JPH04270255A - 酸化窒素生合成の抑制剤 - Google Patents

酸化窒素生合成の抑制剤

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JPH04270255A
JPH04270255A JP3053199A JP5319991A JPH04270255A JP H04270255 A JPH04270255 A JP H04270255A JP 3053199 A JP3053199 A JP 3053199A JP 5319991 A JP5319991 A JP 5319991A JP H04270255 A JPH04270255 A JP H04270255A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｌ−アルギニンからの
酸化窒素の生合成を抑制するのに有用な、新しい種類の
アルギニン誘導体に関する。本発明のもう一つの面は、
例えば低血圧と関連する症状のような幾つかの病状の処
置、及び炎症性疾患と卒中の処置に関する。本発明の更
に一つの面は、これらのアルギニン誘導体類を含有する
組成物類に関する。
【０００２】
【従来の技術】酸化窒素が幾つかの生理学的過程を媒介
することが、最近発見された。これは、中枢神経系の信
号変換機構として作用し、血圧調整に密接に関与し、活
性化された炎症細胞によってつくられ、病理学的な炎症
症状に役目を果たす。
【０００３】ガースウェイト（Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ）
ら、及びスチーブンス（Ｓｔｅｖｅｎｓ）は、ＮＭＤＡ
受容体複合体のグルタメート部位を刺激すると、酸化窒
素の放出に至ることを報告した。酸化窒素は中枢神経系
に存在するグアニレートサイクラーゼを刺激し、これが
次に環式ＧＭＰ水準を上昇させる。これらの興奮性アミ
ノ酸受容体が多大の注目を集めたのは、これらが学習と
発育に関連していると信じられているためである。また
、これらの受容体の過剰刺激が、幾つかの病状、例えば
てんかん、卒中、及び老人性痴呆のような神経変性疾患
と関連していることも考えられる。Ｎａｔｕｒｅ　３３
６巻３０８−３０９頁及び３８５−３８８頁（１９８８
年１１月）。
【０００４】ノウルズ（Ｋｎｏｗｌｅｓ）らは、酸化窒
素の生成機構を報告した。Ｌ−アルギニンが酸化窒素と
シトルリンへ転化される酵素反応が起こる。またノウル
ズらは、Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニンの存在がこの
酵素的変換を抑制することも報告した。Ｐｒｏｃ．Ｎａ
ｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ　８６巻５１５
９−５１６１頁（１９８９年７月）。
【０００５】モンカダ（Ｍｏｎｃａｄａ）らは、酸化窒
素の生理学的役割に関して、これまで発表された情報に
検討を加えた。モンカダらは、中枢神経系における酸化
窒素の役割に関するノウルズとガースウェイトの研究に
ついて述べ、酸化窒素が発作や、過剰な興奮性神経伝達
と関連するその他の病状に関与していると仮定した。Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　３
８巻１１号１７０９−１７１５頁（１９８９年）。
【０００６】モンカダらは、酸化窒素が血圧調整に関連
していると報告した。これらの著者らは、Ｌ−アルギニ
ンが酸化窒素へ転化される酵素的経路が、脈管系に存在
すると報告した。Ｎａｔｕｒｅ　３３３巻６６４−６６
６頁（１９８８年）。酸化窒素は脈管系の平滑筋を弛緩
させて、血管拡張を引き起こし、それが血圧低下をもた
らす。Ｎ−モノメチル−Ｌ−アルギニン投与による酸化
窒素合成の抑制は、試験動物で血圧の著しい上昇を起こ
す。Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　
ＵＳＡ　８６巻３３７５−３３７８頁（１９８９年）。
【０００７】またモンカダらは初期の文献を検討したが
、これは酸化窒素が大食細胞と多形核球（ＰＭＮ）によ
って多量につくられ、細胞のエフェクター機能と関連し
ていることを報告した文献である。Ｎ−モノメチル−Ｌ
−アルギニンは、これらの細胞による酸化窒素の合成を
抑制する。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】酸化窒素生合成を抑制
できる化合物類の発見は、幾つかの病状に対する新しい
処置を提供するものである。これらは例えばショックの
ような低血圧関連の症状の処置に利用できる。これらは
また、てんかん、卒中、神経変性病等のようなＮＭＤＡ
受容体複合体の過剰活動によって起こる症状の処置に使
用できる。またこれらは、大食細胞や多形核球による酸
化窒素の過剰生産と関連する症状、例えば関節炎、肝硬
変、移植拒絶等の処置に使用できる。
【０００９】
【課題を解決する手段】本発明に従って、酸化窒素の生
合成が次の部類のアルギニン誘導体によって抑制できる
ことが発見された。
【化１１】
【００１０】式中： ａ）　　式Ｉａで、Ａは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２
）３−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし；Ｘはシアノ、シ
クロプロピル、２−プロピン、２，３−ブタジエン又は
ＮＨＲ２を表わし、ここでＲ２はＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ
２ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ６アルキルを表わし；またＲは
アミノ酸又はＯＭを表わし、ここでＭはＨ、Ｃ１−Ｃ６
アルキル、ベンジル、フェニル、ピボイルメチルエーテ
ル、及び製薬上受入れられるその塩類を表わす。
【００１１】ｂ）　　式１ｂで、ＲとＸは上に定義され
たとおりであり、ＺはＯ又はＮＲ１を表わし、ここでＲ
１はＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ６ア
ルキル；及び薬学的に受け入れられるその塩類を表わし
；また
【００１２】ｃ）　　式１ｃで、Ｗは−ＣＨ２−ＮＨ−
、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−、
−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、及び−Ｏ−Ｎ
Ｈ−からなる群から選ばれ；またＲ、Ｚ、及びＸは上で
定義されたとおりであり；また製薬上受入れられるその
塩類を表わすが、但し
【００１３】１）　　Ｗが−ＮＨ−ＮＨ又は−ＣＨ２−
ＮＨ−ＮＨ−の時には、ＺはＯを表わなければならず；
【００１４】２）　　ＺがＯ、及びＸがＮＲ１で表わす
時は、Ｗは−ＣＨ２−ＮＨ又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−
でなければならず；また
【００１５】３）　　ＷがＣＨ
２−ＮＨ、ＺがＮＨ２、及びＸがＮＨＲ２を表わす時は
、Ｒ２がＨを表わさない。
【００１６】式Ｉａ−ｃに包含される化合物類は、酸化
窒素の生合成を抑制する。これらはＬ−アルギニンの酸
化窒素とシトルリンへの転化を予防する。このため、こ
れらの化合物は酸化窒素の過剰水準と密接に関連する幾
つかの病状の処置に有用であろう。
【００１７】本出願で使用される用語について：ａ）　
　「シアノ」は次の置換基：すなわち−ＣＮのことであ
る。
【００１８】ｂ）　　「シクロプロピル」とは、次の置
換基：すなわち
【化１２】 のことである。
【００１９】ｃ）　　「２−プロピン」とは、次の置換
基：すなわちＣＨ２−Ｃ≡Ｃ＝ＣＨのことである。
【００２０】ｄ）　　「２，３−ブタジエン」とは、次
の置換基：すなわち−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ２のこと
である。
【００２１】ｅ）　　「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、６
個までの炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖、又は環式ア
ルキル基のことである。適当なアルキル基の代表的な例
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル
、及びシクロペンチルを包含する。
【００２２】ｆ）　　「ピボイルメチルエーテル」とは
次の置換基：すなわち−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ｃ−（ＣＨ
３）３のことである。
【００２３】ｇ）　　「アミノ酸」とは、天然のアミノ
酸の一つ、より好ましくはアスパラギン酸又はグルタミ
ン酸のことである。本発明に包括されるアミノ酸は、下
の表１に列挙されている。これらのアミノ酸がＬ立体配
置にあるのが好ましい。これらの構造は、周知のテキス
ト「レーニンジャー生化学」に明らかにされている。式
Ｉａ−ｃの化合物で、これらのアミノ酸のアミン官能基
は、Ｒに隣接するカルボニル基に結合されている。
【００２４】
【表１】
【００２５】式Ｉ化合物類はアミノ酸のアルギニンの誘
導体であるから、これらは酸付加塩、塩基付加塩、双性
イオン、又はそれらの遊離塩基として存在しうる。この
ため、用語「製薬上受入れられる塩類」は、製薬上受入
れられる酸付加塩、製薬上受入れられる塩基付加塩、又
は双性イオン型の分子として考慮されるべきである。
【００２６】「製薬上受入れられる酸付加塩」という表
現は、式Ｉａ−ｃで表わされる塩基化合物類又はその中
間体の任意の無毒性有機又は無機酸付加塩に適用される
ことを意図している。適当な塩類を形成する例示的な無
機酸類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並びに
オルト燐酸一水素ナトリウムや硫酸水素カリウムのよう
な酸金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例示的
な有機酸類は、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸を包
含する。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルター
ル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息
香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サ
リチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、及びメタンスルホン酸と２−ヒドロキシエタン
スルホン酸のようなスルホン酸類である。このような塩
類は水和型又は実質的に無水型で存在しうる。
【００２７】「製薬上受入れられる塩基付加塩」という
表現は、式Ｉａ−ｃで表わされる化合物類又はその中間
体類の任意のものの無毒性有機又は無機塩基付加塩に当
てはめる意図がある。適当な塩類を形成する例示的な塩
基類は水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウム又はバリウムのようなアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属水酸化物；アンモニア、及びメチルアミン、
ジメチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリンのよ
うな脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミン類を包含す
る。
【００２８】式Ｉａ−ｃの化合物類の全部が光学異性体
として存在する。Ｘがブタジエンを表わす場合の式Ｉａ
−ｃ化合物類は、立体異性体としても存在しよう。Ｌ立
体配置にある式Ｉａ−ｃ化合物類が、その優れた効力ゆ
えに好ましい。しかし、式Ｉａ−ｃ化合物類又はその中
間体への任意の言及は、光学異性体、エナンチオマー、
又はラセミ混合物を指すものと考えられるべきである。 特定的な光学異性体及びエナンチオマーは、キラル静止
相でのクロマトグラフィやキラル塩形成を経由する分割
とその後の選択的結晶化による分離のような、この技術
で知られた手法によって分離、回収できる。特定的な光
学異性体又はエナンチオマーを出発材料として代わりに
利用すると、最終生成物として、対応する異性体又はエ
ナンチオマーがつくられる。
【００２９】Ａがエチレン部分を表わす場合の式Ｉａ化
合物類、及び式Ｉｂ化合物類の全部は、幾何学的異性体
として存在しよう。式Ｉａ又はＩｂの化合物類への任意
の言及は、シス又はトランス異性体を包括するものと考
慮すべきである。
【００３０】ＺがＮＲ２を表わす場合の式Ｉｂ化合物類
、並びにＺがＮＲ２であって、Ｗが−ＣＨ２−ＮＨ又は
−（ＣＨ２）２−ＮＨ−である場合の式Ｉｃ化合物類は
、互変異性体として存在しよう。対合する窒素原子は、
一対の電子を共有する平衡状態で存在しよう。式Ｉｂ又
はＩｃ化合物類への任意の言及は、これらの互変異性体
の任意のものを包括するものとして考慮すべきである。
【００３１】式Ｉａ−ｃで包括される化合物類の例は以
下を包含する。 １）　　Ｎ５−（ヒドラジノ−イミノメチル）−２，５
−ジアミノ−３−ペンテン酸 ２）　　Ｎ５−［イミノ−（シクロプロピルアミノ）メ
チル］−Ｌ−オルニチン ３）　　Ｎ５−［イミノ−（２−プロピンアミノ）メチ
ル］−Ｌ−オルニチン ４）　　Ｏ−［ヒドラジノ−イミノメチル］−ホモセリ
ン５）　　Ｎ５−［イミノ−（２−プロピンアミノ）メ
チル］−２，５−ジアミノ−３−ペンテン酸 ６）　　Ｎ５−［（イミノ−シクロプロピルアミノ）メ
チル］−２，５−ジアミノ−３−ペンテン酸 ７）　　Ｎ５−（ヒドラジノ−カルボニル）−Ｌ−オル
ニチン８）　　Ｏ−［ヒドラジノ−カルボニル］−ホモ
セリン９）　　Ｎ５−（ヒドラジノ−カルボニル）−２
，５−ジアミノ−３−ペンテン酸 １０）　Ｎ５−（ヒドラジノ−イミノメチル）−２，５
−ジアミノ−３−ペンテニル−Ｎ−Ｌ−アスパルテート １１）　Ｎ５−（ヒドラジノ−イミノメチル）−２，５
−ジアミノ−３−ペンテニル−Ｎ−Ｌ−グルタメート １２）　Ｎ５−［イミノ−（シクロプロピルアミノ）メ
チル］−Ｌ−オルニチニル−Ｎ−Ｌ−グルタメート １３）　Ｎ５−［イミノ−（シクロプロピルアミノ）メ
チル］−Ｌ−オルニチニル−Ｎ−Ｌ−アスパルテート １４）　Ｎ５−［イミノ−（２−プロピンアミノ）メチ
ル］−Ｌ−オルニチニル−Ｎ−Ｌ−グルタメート １５）　Ｎ５−［イミノ−（２−プロピンアミノ）メチ
ル］−Ｌ−オルニチニル−Ｎ−Ｌ−アスパルテート １６）　Ｎ５−［イミノ−（２−プロピンアミノ）メチ
ル］−２，５−ジアミノ−３−ペンテニル−Ｎ−Ｌ−ア
スパルテート１７）　Ｎ５−［イミノ−（２−プロピン
アミノ）メチル］−２，５−ジアミノ−３−ペンテニル
−Ｎ−Ｌ−グルタメート１８）　Ｎ５−［イミノ−（シ
クロプロピルアミノ）メチル］−Ｌ−オルニチネートメ
チルエステル １９）　Ｎ５−［イミノ−（２−プロピンアミノ）メチ
ル］−２，５−ジアミノ−３−ペンテノエートメチルエ
ステル２０）　Ｏ−［ヒドラジノ−カルボニル］−５−
ヒドロキシノルバリン ２１）　Ｏ−（シクロプロピルアミノ−カルボニル）−
６−ヒドロキシノルロイシン ２２）　Ｏ−［ヒドラジノ−カルボニル］−２−アミノ
−５−ヒドロキシ−３−ペンテン酸 ２３）　Ｎ５−［ヒドラジノ−メチルイミノメチル］−
Ｌ−オルニチンフラビネート ２４）　Ｎ５−［ヒドラジノ−イミノメチル］−Ｌ−カ
ナリンフラビネート ２５）　Ｎ６−［ヒドラジノ−イミノメチル］−Ｌ−リ
ジンフラビネート ２６）　Ｎ７−［ヒドラジノ−イミノメチル］−２−ア
ミノ−５−アミノオキシ−ペンテン酸フラビネート ２７）　Ｎ６−［ヒドラジノ−カルボニル］−リジン２
８）　Ｎ５−［シクロプロピルアミノ−カルボニル］−
２−アミノ−４−ヒドラジノ−ブタン酸 ２９）　Ｎ７−（シクロプロピルアミノ−カルボニル）
−２−アミノ−５−ヒドラジノ−ペンタン酸
【００３２】Ｘ位置に存在する置換基が、化合物類の相
対的活性に影響しうることが発見された。Ｘが２−プロ
ピン、シクロプロピル、又は２，３−ブタジエンのよう
なかさばった置換基である場合の化合物類は、中枢神経
系内で酸化窒素の生産を抑制する優れた活性を示す。
【００３３】式Ｉａ−ｃ化合物類は、この技術で周知の
手法を用いてつくることができる。式Ｉａで記述される
化合物類は、下の反応経路Ｉに略述された合成を用いて
つくることができる。
【００３４】反応経路Ｉ
【化１３】
【００３５】反応経路Ｉの段階Ａで、ホスゲン（構造２
、Ｙ＝Ｃｌ）又はトリホスゲン（構造２、Ｙ＝ＯＣＣｌ
３）と、構造１［ここでＡは式Ｉのとおりで、Ｐｒはｔ
−ブチロキシカルボニル基であるが、Ｐｒ’はｔ−ブチ
ル基である］で記述される官能基導入されたアミノ酸と
の間で、置換反応が実施される。この置換反応は構造３
［ここでＰｒ、Ｐｒ’及びＡは上で定義されたとおり］
で記述されるクロロフォルメート又はトリクロロメチル
ウレタンを生ずる。 段階Ｂで、クロロフォルメート（構造３、Ｙ＝Ｃｌ）又
はトリクロロメチルウレタン（構造３、Ｙ＝ＯＣＣｌ３
）を、構造４［ここでＸは式Ｉａで定義されたとおり］
で記述されるアミノ誘導体とのアミド化反応にかけて、
式Ｉａ’の保護された化合物をつくる。段階Ｃで、保護
基Ｐｒ及びＰｒ’を除くと、式Ｉａ化合物を生ずる。段
階Ｄで、分子の指定位置に適当なＲ置換基を導入するた
めに、任意付加的の官能基導入反応を実施できる。
【００３６】段階Ａの置換反応は、この技術で周知の手
法を用いて実施できる。出発材料として利用できる構造
１の特定の官能基導入されたアミノ酸は、式Ｉａの最終
生成物中に所望されるものと同じ官能基をＡ位置にもつ
べきである。典型的には、構造１のアミノ酸とホスゲン
又はトリホスゲンのほぼ同じ当量をベンゼン、トルエン
又は二塩化メチレンのような有機溶媒中で、約−１０℃
ないし約６０℃の温度範囲で接触させる。置換反応は、
典型的には約０．５〜２時間にわたって進められる。
【００３７】次に、構造４のアミノ酸のモル過剰量を、
置換反応が行なわれている反応媒体中に添加する。段階
Ｂのアミド化反応は、約０．８〜８時間にわたって進め
られる。アミド化反応は約０−４０℃の温度範囲で実施
される。 アミド化反応の終了後、所望の生成物を抽出又は濃縮に
よって反応媒体から回収できる。これを任意にこの技術
で知られたように、フラッシュ・クロマトグラフィで精
製できる。反応体として利用される構造４の特定アミノ
誘導体は、式Ｉの最終生成物中に所望されるものと同じ
置換基をＸ位置にもつべきである。
【００３８】段階Ｃの脱保護反応は、この技術で周知の
手法を用いて、実施できる。この脱保護反応は、Ｒが描
かれたとおりにヒドロキシル基で表わされる場合の式Ｉ
ａ化合物を生ずる。式Ｉａ’の保護された化合物は、典
型的には塩酸のような鉱酸での温和な酸性加水分解にか
けられる。利用される酸濃度は決定的ではなく、典型的
には約１−４Ｍの範囲にある。脱保護反応は、典型的に
は０−６０℃の温度範囲で約０．２５−４時間にわたっ
て実施される。式Ｉａ化合物は、この技術で知られたと
おりに、濃縮又は抽出によって、反応媒体から回収でき
る。次に、この技術で知られたとおりに、イオン交換ク
ロマトグラフィ又は分離用Ｃ１８逆相クロマトグラフィ
によって、これを精製できる。
【００３９】Ｒがヒドロキシル基以外のものを表わす場
合は、段階Ｄの任意付加的の官能基導入反応を行なう必
要がある。式Ｉａの種々のエステル誘導体類は、この技
術で周知の手法を用いて調製できる。例えば、エステル
を所望する場合は、式Ｉａの脱保護化合物を、鉱酸の存
在下に所望の置換基に対応するアルコールと接触させる
ことができる。Ｒがアミノ酸で表わされる場合は、この
技術で知られたペプチドカップリング手法を利用して、
これを式Ｉ化合物類に付加できる。例えば、メルダル（
Ｍｅｌｄａｌ）ら、「大腸菌Ｋ８８蛋白フィムブリエ（
Ｆｉｍｂｒｉａｅ）からの、提案の抗原ヘキサペプチド
の合成」［Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ．　Ｓｃａｎｄ．　Ｂ４
０巻２３５−２４１頁］を参照。
【００４０】構造１の官能基導入されたアミノ酸の製法
は、この技術で周知である。例えば、５−ヒドロキシノ
ルバリンの調製はＪ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　Ｃｈ
ｅｍ．　Ｃｏｍｍｕｎ．，　２０巻１５８３−４頁（１
９８７年）に記述されており、また６−ヒドロキシノル
ロイシンの調製はＡｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．
４２巻（６号）１２７５−８頁（１９７９年）に記述さ
れている。構造４のアミノ誘導体の製法も、この技術で
周知である。
【００４１】
【実施例】以下の実施例は、式Ｉａ化合物類の典型的な
合成を提示している。これらの実施例は例示的なものに
すぎず、いかなる形においても本発明の範囲を制限する
意図のものではない。
【００４２】実施例１　　Ｏ−［ヒドラジノ−カルボニ
ル］−５−ヒドロキシノルバリンの調製 段階Ａ：　　２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミ
ノ）−５−（Ｏ−クロロフォルメート）−５−ヒドロキ
シノルバリンｔ−ブチルエステル １Ｎ水酸化ナトリウム（２００　ｍｌ、０．２モル）中
に５−ヒドロキシノルバリン（１３．３ｇ，０．１モル
）を溶解する。水５０　ｍｌ中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ
（１２．５　ｇ，　０．０５モル）の溶液を添加する。 完全な溶液となるまで、混合物をかきまぜる。臭化ベン
ジル（１７．１　ｇ，　０．１モル）で処理し、反応が
終了するまで、室温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物
をメタノール／水（１：３．５）で洗い、６０℃で乾燥
すると銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫
化水素で処理し、沸騰するまで加熱し、次いで室温まで
冷却する。１Ｎ水酸化ナトリウムと混合し、濾過する。 濾液をやや過剰の１Ｎ塩酸と一緒にかきまぜて濾過する
。残留物を水洗、乾燥すると、Ｏ−ベンジル−５−ヒド
ロキシノルバリンを生ずる。
【００４３】ｔ−ブチルアセテート２５０　ｍｌ中にＯ
−ベンジル−５−ヒドロキシノルバリン（６７　ｇ，０
．３モル）を懸濁し、１０℃に冷却する。ｐ−トルエン
スルホン酸（５７　ｇ，　０．３モル）を加え、濃硫酸
８０　ｍｌを滴加する。１０℃で、反応が終了するまで
かきまぜ、水中の重炭酸ナトリウムの懸濁液を添加して
、ｐＨ　８まで塩基性にする。酢酸エチルで抽出し、乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させるとＯ−ベンジル−５−
ヒドロキシノルバリンｔ−ブチルエステルを生ずる。５
０／５０ジオキサン／水（２５　ｍｌ）にＯ−ベンジル
−５−ヒドロキシノルバリンｔ−ブチルエステル（２．
７９　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）を溶解し、１Ｎ水酸化ナト
リウムでｐＨ　１０まで緩衝する。１０℃でｔ−ブチル
アジドフォルメート（１．５８　ｇ，　１１ｍｍｏｌ）
のエーテル溶液を滴加する。室温まで暖め、ｐＨ　１０
に保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウ
ム／クエン酸緩衝液でｐＨ　５まで酸性化し、エーテル
（３Ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、窒素流を残
留物に吹き込むと、Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ
−ベンジル−５−ヒドロキシノルバリンｔ−ブチルエス
テルを生ずる。
【００４４】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−ベン
ジル−５−ヒドロキシノルバリンｔ−ブチルエステル（
２．０　ｇ，　５．３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／
炭素（０．５　ｇ）を９５％エタノール４０ｍｌ中で混
合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過し、濾液を
真空中で蒸発させると、Ｎ−ｔ−ブチロキシ−５−ヒド
ロキシノルバリンｔ−ブチルエステルを生ずる。
【００４５】Ｎ−ｔ−ブチロキシ−５−ヒドロキシノル
バリンｔ−ブチルエステル（２．８９　ｇ，　１０ｍｍ
ｏｌ）を二塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気
下に置き、０℃に冷却する。ホスゲン（１．０　ｇ，　
１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間かきまぜると粗製
表題化合物を生ずる。
【００４６】段階Ｂ：　　Ｎ−ｔ−ブチル−５−（ヒド
ラジノアミド）−５−ヒドロキシノルバリンｔ−ブチル
エステル２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）
−５−（Ｏ−クロロフォルメート）−５−ヒドロキシノ
ルバリンｔ−ブチルエステル（３．５１　ｇ，１０ｍｍ
ｏｌ）にヒドラジン（０．５　ｇ，　１５ｍｍｏｌ）を
加え、室温で８時間かきまぜる。反応混合物を水中に注
ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル（２Ｘ）で抽
出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い、
乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させ、シ
リカゲル・クロマトグラフィによって精製すると表題化
合物を生ずる。
【００４７】段階Ｃ：　　Ｏ−［ヒドラジノ−カルボニ
ル］−５−ヒドロキシノルバリン Ｎ−ｔ−ブチル−５−（ヒドラジノアミド）−５−ヒド
ロキシノルバリンｔ−ブチルエステル（３．４７　ｇ，
　１０ｍｍｏｌ）と１Ｎ塩酸５０　ｍｌを混合し、窒素
雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。 反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ、水相を分離する
。水相をエチルエーテル（２Ｘ）で洗い、５Ｎ水酸化ナ
トリウムで中和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交
換クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【００４８】実施例２　　Ｏ−（シクロプロピルアミノ
−カルボニル）−６−ヒドロキシノルロイシンの調製段
階Ａ：　　２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ
）−６−（Ｏ−クロロフォルメート）−６−ヒドロキシ
ノルロイシンｔ−ブチルエステル ６−ヒドロキシノルロイシン（１４．７　ｇ，　０．１
モル）を１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ，０．２モ
ル）に溶解する。水５０　ｍｌ中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２
Ｏ（１２．５　ｇ，　０．０５モル）の溶液を加える。 溶液ができるまで、混合物をかきまぜる。臭化ベンジル
（１７．１　ｇ，　０．１モル）で処理し、反応が終了
するまで、室温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物を１
：３．５メタノール／水で洗い、６０℃で乾燥すると銅
錯体を生ずる。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で
処理し、沸騰するまで加熱し、次いで室温に冷却する。 １Ｎ水酸化ナトリウムと混合し、濾過する。濾液をやや
過剰の１Ｎ塩酸と一緒にかきまぜて濾過する。残留物を
水洗、乾燥するとＯ−ベンジル−６−ヒドロキシノルロ
イシンを生ずる。
【００４９】ｔ−ブチルアセテート２５０　ｍｌにＯ−
ベンジル−６−ヒドロキシノルロイシン（７１．２ｇ，
０．３モル）を懸濁し、１０℃に冷却する。ｐ−トルエ
ンスルホン酸（５７　ｇ，　０．３モル）を加え、濃硫
酸８０　ｍｌを滴加する。１０℃で反応が終了するまで
かきまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液を加えて、ｐ
Ｈ　８まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、蒸発させるとＯ−ベンジル−６−ヒド
ロキシノルロイシンｔ−ブチルエステルを生ずる。
【００５０】Ｏ−ベンジル−６−ヒドロキシノルロイシ
ンｔ−ブチルエステル（２．９３　ｇ，　１０ｍｍｏｌ
）を５０／５０ジオキサン／水２５　ｍｌに溶解し、１
Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ　１０に緩衝する。１０℃で
ｔ−ブチルアジドフォルメート（１．５８　ｇ，　１１
ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、ｐ
Ｈ　１０を保持するために、時おり緩衝する。クエン酸
ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ５に酸性化し、エー
テル（３Ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残留物
まで窒素流を吹き込むと、Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニ
ル−Ｏ−ベンジル−６−ヒドロキシノルロイシンｔ−ブ
チルエステルを生ずる。
【００５１】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｏ−ベン
ジル−６−ヒドロキシノルロイシンｔ−ブチルエステル
（２．０　ｇ，　５．１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム
／炭素０．５　ｇを９５％エタノール４０　ｍｌ中で混
合する。室温、大気圧で水素添加する。濾過し、濾液を
真空中で蒸発させると、Ｎ−ｔ−ブチロキシ−６−ヒド
ロキシノルロイシンｔ−ブチルエステルを生ずる。
【００５２】Ｎ−ｔ−ブチロキシ−６−ヒドロキシノル
ロイシンｔ−ブチルエステル（３．０３　ｇ，１０ｍｍ
ｏｌ）を二塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気
下に置き、０℃に冷却する。ホスゲン（１．０　ｇ，１
０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間かきまぜると粗製表
題化合物を生ずる。
【００５３】段階Ｂ：　　Ｎ−ｔ−ブチル−６−（シク
ロプロピルアミド）−６−ヒドロキシノルロイシンｔ−
ブチルエステル２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルア
ミノ）−６−（Ｏ−クロロフォルメート）−６−ヒドロ
キシノルロイシンｔ−ブチルエステル（３．６５　ｇ，
　１０ｍｍｏｌ）にシクロプロピルアミン（０．８６　
ｇ，　１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間かきまぜる
。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢
酸エチル（２Ｘ）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩
化ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を
真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製すると、表題化合物を生ずる。
【００５４】段階Ｃ：　　Ｏ−（シクロプロピルアミノ
−カルボニル）−６−ヒドロキシノルロイシンＮ−ｔ−
ブチル−６−（シクロプロピルアミド）−６−ヒドロキ
シノルロイシンｔ−ブチルエステル（３．８６　ｇ，　
１０ｍｍｏｌ）と１Ｎ塩酸５０　ｍｌを混合し、窒素雰
囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合物をエチル
エーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相をエチルエー
テル（２Ｘ）で洗い、５Ｎ水酸化ナトリウムで中和する
。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグラフィ
で精製すると表題化合物を生ずる。
【００５５】実施例３　　Ｏ−［ヒドラジノ−カルボニ
ル］−２−アミノ−５−ヒドロキシ−３−ペンテン酸の
調製段階Ａ：　　２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル
アミノ）−５−（Ｏ−クロロフォルメート）−３−ペン
テン酸ｔ−ブチルエステルジメチル２−アセトイミド−
２−（３−ヒドロキシ−１−プロペン）マロネート［Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄ−ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．　２９巻（４７号
）６１８３−４頁（１９８８年）（２．４５　ｇ，　１
０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解する
。１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、エステルの加水分解
が終了するまで、室温でかきまぜる。５Ｎ塩酸で酸性化
し、５０℃で脱カルボキシル化が終了するまでかきまぜ
る。室温に冷却し、塩化メチレン中に注ぎ、有機相を分
離する。水相を塩化メチレン（２Ｘ）で抽出し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で蒸発させると、５−ヒ
ドロキシ−２−（アセトアミド）−３−ペンテン酸を生
ずる。
【００５６】５−ヒドロキシ−２−（アセトアミド）−
３−ペンテン酸（１．７３　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）とア
シラーゼ（Ｉ）（メルク）をｐＨ　７．２の緩衝液中で
混合し、３７℃で加水分解が終了するまでかきまぜる。 イオン交換クロマトグラフィで精製すると、５−ヒドロ
キシ−２−アミノ−３−ペンテン酸を生ずる。
【００５７】５−ヒドロキシ−２−アミノ−３−ペンテ
ン酸（１３．１　ｇ，　０．１モル）を１Ｎ水酸化ナト
リウム（２００ｍｌ，　０．２モル）に溶解する。水５
０　ｍｌ中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１２．５　ｇ，　
０．０５モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混
合物をかきまぜる。臭化ベンジル（１７．１　ｇ，　０
．１モル）で処理し、反応が終了するまで、室温でかき
まぜる。吸引濾過し、残留物を１：３．５メタノール／
水で洗い、６０℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。銅錯体
を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰するまで
加熱し、次いで室温に冷却する。１Ｎ水酸化ナトリウム
と混合し、濾過する。濾液をやや過剰の１Ｎ塩酸と一緒
にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥するとＯ−
ベンジル−５−ヒドロキシ−２−アミノ−３−ペンテン
酸を生ずる。
【００５８】ｔ−ブチルアセテート２５０　ｍｌにＯ−
ベンジル−５−ヒドロキシ−２−アミノ−３−ペンテン
酸（６６．４ｇ，　０．３モル）を懸濁し、１０℃に冷
却する。ｐ−トルエンスルホン酸（５７　ｇ，　０．３
モル）を加え、濃硫酸８０　ｍｌを滴加する。１０℃で
反応が終了するまでかきまぜ、水中の重炭酸ナトリウム
懸濁液を加えて、ｐＨ　８まで塩基性化する。酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させるとＯ−
ベンジル−５−ヒドロキシ−２−アミノ−３−ペンテン
酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【００５９】Ｏ−ベンジル−５−ヒドロキシ−２−アミ
ノ−３−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル（２．７７　ｇ
，１０ｍｍｏｌ）を５０／５０ジオキサン／水２５　ｍ
ｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ　１０に緩衝
する。１０℃で、ｔ−ブチルアジドフォルメート（１．
５８　ｇ，　１１ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を加える。 室温に暖め、ｐＨ　１０を保持するために、時おり緩衝
する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ　５
に酸性化し、エーテル（３Ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、残留物に窒素流を吹き込むと、２−（Ｎ−ｔ
−ブチロキシカルボニルアミノ）−５−（Ｏ−ベンジロ
キシ）−３−ペンテン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【００６０】２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミ
ノ）−５−（Ｏ−ベンジロキシ）−３−ペンテン酸ｔ−
ブチルエステル（２．０　ｇ，　５．３ｍｍｏｌ）と１
０％パラジウム／炭素０．５　ｇを９５％エタノール４
０　ｍｌ中で混合する。室温、大気圧で水素添加する。 濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、２−（Ｎ−ｔ−
ブチロキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−３−
ペンテン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【００６１】２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミ
ノ）−５−ヒドロキシ−３−ペンテン酸ｔ−ブチルエス
テル（２．８７　ｇ，１０ｍｍｏｌ）を二塩化メチレン
５０　ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却
する。ホスゲン（１．０　ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、
室温で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ずる。
【００６２】段階Ｂ：　　５−（Ｏ−ヒドラジノアミド
）−２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシアミノ）−５−ヒドロキ
シ−３−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル ２−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルアミノ）−５−（
Ｏ−クロロフォルメート）−３−ペンテン酸ｔ−ブチル
エステル（３．５　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）にヒドラジン
（０．５　ｇ，　１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間
かきまぜる。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離する
。水相を酢酸エチル（２Ｘ）で抽出し、一緒にした有機
相を飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグ
ラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
【００６３】段階Ｃ：　　Ｏ−［ヒドラジノ−カルボニ
ル］−２−アミノ−５−ヒドロキシ−３−ペンテン酸５
−（Ｏ−ヒドラジノアミド）−２−（Ｎ−ｔ−ブチロキ
シアミノ）−５−ヒドロキシ−３−ペンテン酸ｔ−ブチ
ルエステル（３．４５　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）と１Ｎ塩
酸５０　ｍｌを混合し、窒素雰囲気下に室温で４時間か
きまぜる。反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ、水相
を分離する。水相をエチルエーテル（２Ｘ）で洗い、５
Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。水を真空中で蒸発させ
、イオン交換クロマトグラフィで精製すると表題化合物
を生ずる。
【００６４】ＺがＮＲ１で表わされる場合の式Ｉｂ化合
物類も、この技術で知られた手法を用いてつくられる。 反応経路ＩＩは、これらの化合物をつくる一つの方法を
示している。
【００６５】
【化１４】
【００６６】段階Ａで、構造５で記述される官能基導入
されたアミノ酸と、構造６で記述されるアミジノ誘導体
との間で置換反応が行なわれる。アミジン構造６で、Ａ
ｌｋはＣ１−Ｃ４アルキルを表わし、Ｒ１とＸは式Ｉａ
で定義されたとおりである。この置換反応はＩｂ’とし
て描かれた任意に保護された化合物を生ずる。段階Ｂで
、保護基が存在する場合は、酸性加水分解を経てこれら
を除き、また段階Ｃで、適当なＲ置換基を、描かれたと
おりに分子上に置くことができる。
【００６７】段階Ａの置換反応は、この技術で周知の手
法を用いて実施できる。ＰｒとＰｒ’の意味は補足的と
すべきである（すなわち両者とも水素、有機残基又は銅
とすべきである）。適当なアミジン６は、Ｘが最終生成
物中に所望される置換基を表わす場合のアミジンである
。 Ａｌｋで表わされる線状Ｃ１−Ｃ４アルキルは、最終生
成物中に保持されず、その中身は重要ではない。
【００６８】置換反応実施の特定の方法は、ＰｒとＰｒ
’位置に存在する特定置換基に依存している。ＰｒとＰ
ｒ’が有機保護基を表わす場合は、ジメチルホルムアミ
ドのような非プロトン性溶媒中で、官能基導入されたア
ミノ酸とアミジノ誘導体のほぼ同じ当量を室温ないし約
８０℃の温度範囲で接触させて反応を実施する。反応は
、典型的には約８〜約１２０時間にわたって進められる
。反応が終了したら、式Ｉｂ’の官能基導入されたアミ
ノ酸は、この技術で知られるとおりに、濃縮又は抽出に
よって回収できる。次に、これを任意にフラッシュ・ク
ロマトグラフィで精製できる。段階Ｂで、これらの保護
基は酸性加水分解によって除去される。この加水分解は
反応経路Ｉの脱保護反応と同じ方法で実施できる。式Ｉ
ｂの脱保護化合物は、イオン交換クロマトグラフィ又は
分離用Ｃ１８逆相クロマトグラフィによって精製できる
。同様に、適当なＲ置換基は、反応経路Ｉに教示された
ものと同じ方法を利用して、式Ｉｂ化合物上に置くこと
ができる。
【００６９】ＰｒとＰｒ’が水素原子又は銅錯体を表わ
す場合は、置換反応は次のように行なわれる。構造５の
官能基導入されたアミノ酸と構造６のアミジノ誘導体の
ほぼ同じ当量を、水酸化ナトリウムのような無機塩基の
希溶液中で接触させる。置換反応は約４０℃で約８〜約
１２０時間にわたって実施される。次に、所望の式Ｉｂ
生成物は、この技術で知られるとおりに、抽出又は濃縮
によって反応から回収できる。この粗生成物は、イオン
交換クロマトグラフィ又は分離用Ｃ１８逆相クロマトグ
ラフィによって精製できる。
【００７０】構造５の官能基導入されたアミノ酸類の製
法は、この技術で周知である。例えば、５−アミノ−２
−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−ペンテン酸がＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２９巻（４７号）６
１８３−４頁（１９８８年）に記述されている。構造６
のアミジノ誘導体の製法も、この技術で周知である。 例えば、ジー・ヴィ・ネア（Ｇ．Ｖ．　Ｎａｉｒ）、Ｉ
ｎｄ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　４巻５１６頁（１９６６年
）を参照のこと。
【００７１】次の実施例は反応経路ＩＩで上に述べた典
型的な合成を提示している。この実施例は例示的なもの
として理解されるべきであり、いかなる形でも本発明の
範囲を限定することを意図したものではない。
【００７２】実施例４　　Ｎ５−［ヒドラジノ−イミノ
メチル］−２，５−ジアミノ−３−ペンテン酸の調製段
階Ａ：　　Ｎ５−［ヒドラジノ−イミノメチル］−２−
（アセチルアミノ）−５−アミノ−３−ペンテン酸５−
アミノ−２−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−ペンテン酸
ＨＣｌ（４．１６　ｇ，　２０ｍｍｏｌ）とＳ−メチル
イソチオセミカルバジド（２．１１　ｇ，　２０ｍｍｏ
ｌ）を１Ｎ　ＮａＯＨ（４０　ｍｌ）中で混合し、Ｎ２
ブランケット下に４０℃で４８時間かきまぜる。反応を
室温に冷却し、１Ｎ　ＨＣｌで中和し、残留物になるま
で窒素流を吹き込むと表題化合物を生ずる。
【００７３】段階Ｂ：　　Ｎ５−［ヒドラジノ−イミノ
メチル］−２，５−ジアミノ−３−ペンテン酸 Ｎ５−［ヒドラジノ−イミノメチル］−２−（アセチル
アミノ）−５−アミノ−３−ペンテン酸（４．６　ｇ，
　２０ｍｍｏｌ）とアシラーゼ（Ｉ）（メルク）をｐＨ
　７．２の緩衝液中で混合し、３７℃で加水分解が終了
するまでかきまぜる。イオン交換クロマトグラフィで精
製すると、表題化合物を生ずる。
【００７４】その代わりに、ＺがＯで表わされる場合の
式Ｉｂ化合物類は、反応経路ＩＶに明らかにされた方法
を用いてつくられる。唯一の変更は、出発材料の一つと
して利用される官能基導入されたアミノ酸が、α及びβ
炭素原子をつなぐ二重結合をもつべきことである。この
出発材料は次の式で表わすことができる。
【化１５】 ［式中ＰｒとＰｒ’は上のとおりである］
【００７５】
ＺがＮＲ１で表わされる場合の式Ｉｃ化合物類も、この
技術で知られた手法を用いてつくることができる。反応
経路ＩＩＩはこれらの化合物をつくる一つの製法を示す
。
【００７６】
【化１６】
【００７７】段階Ａで、構造７で記述される官能基導入
されたアミノ酸と構造６で記述されるアミジノ誘導体と
の間で置換反応が実施される。構造７で、Ｗ’は−ＣＨ
２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２、
−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、又
は−Ｏ−ＮＨ２を表わす。Ｗ’が−ＣＨ２−ＮＨを表わ
す場合は、ＰｒとＰｒ’はいずれも水素又は銅である。 又はその代わりに、Ｐｒ’がｔ−ブチルで、Ｐｒがｔ−
ブチロキシカルボニルである。Ｗ’がＮＨ２−ＮＨ２−
、−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、又
はＯ−ＮＨ２−の場合は、ＰｒとＰｒ’はいずれも銅で
あるか、又はＰｒ’がエチルで、Ｐｒがベンジロキシカ
ルボニルである。構造６で、ＡｌｋはＣ１−Ｃ４アルキ
ルを表わし、またＲ１とＸは式Ｉｃで定義されたとおり
である。この置換反応はＩｃ’として描かれた任意に保
護された化合物を生ずる。段階Ｂで、保護基が存在する
場合、これは酸性加水分解を経て除かれ、段階Ｃで適当
なＲ置換基が描かれた分子上に置かれる。
【００７８】段階Ａの置換反応は、この技術で周知の手
法を用いて実施できる。構造７の適当な官能基導入され
たアミノ酸は、Ｗ’が最終生成物中のこの位置に所望さ
れている置換基に対応しているようなアミノ酸である。 （すなわち、Ｗが−ＣＨ２−ＮＨ−で表わされる場合、
Ｗ’は−ＣＨ２−ＮＨ２を表わすべきである。）Ｐｒ及
びＰｒ’に対する意味は補足的なものとすべきである（
すなわち、両方とも水素、有機残留物又は銅とすべきで
ある）。適当なアミジンは、Ｘが最終生成物中に所望さ
れる置換基によって表わされる場合のものである。Ａｌ
ｋで表わされる線状Ｃ１−Ｃ４アルキルは最終生成物中
に保持されず、従ってその中身は重要ではない。
【００７９】置換反応実施の特定の方法は、ＰｒとＰｒ
’位置に存在する特定置換基に依存している。ＰｒとＰ
ｒ’が有機保護基を表わす場合は、ジメチルホルムアミ
ドのような非プロトン性溶媒中で、官能基導入されたア
ミノ酸とアミジノ誘導体のほぼ同じ当量を室温ないし約
８０℃の温度範囲で接触させて反応を実施する。反応は
、典型的には約８〜約１２０時間にわたって進められる
。反応が終了したら、式Ｉｃ’の官能基導入されたアミ
ノ酸は、この技術で知られるとおりに、濃縮又は抽出に
よって回収できる。次に、これを任意にフラッシュ・ク
ロマトグラフィで精製できる。段階Ｂで、これらの保護
基は酸性加水分解によって除去される。この加水分解は
反応経路Ｉの脱保護反応と同じ方法で実施できる。式Ｉ
ｃの脱保護化合物は、イオン交換クロマトグラフィ又は
分離用Ｃ１８逆相クロマトグラフィによって精製できる
。同様に、適当なＲ置換基は、反応経路Ｉに教示された
ものと同じ方法を利用して、式Ｉｃ化合物上に置くこと
ができる。
【００８０】ＰｒとＰｒ’が水素原子又は銅錯体を表わ
す場合は、置換反応は次のように行なわれる。構造７の
官能基導入されたアミノ酸と構造６のアミジノ誘導体の
ほぼ同じ当量を、水酸化ナトリウムのような無機塩基の
希溶液中で接触させる。置換反応は約４０℃で約８〜約
１２０時間にわたって実施される。次に、所望の式Ｉｃ
生成物は、この技術で知られるとおりに、抽出又は濃縮
によって反応から回収できる。この粗生成物は、イオン
交換クロマトグラフィ又は分離用Ｃ１８逆相クロマトグ
ラフィによって精製できる。
【００８１】構造７の官能基導入されたアミノ酸の製法
は、この技術で知られている。例えば、カナリンの調製
はＪ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　７９巻１２２
２頁（１９５７年）に記述されている。
【００８２】以下の実施例は反応経路ＩＩＩで上に述べ
たとおりに、典型的な合成を提示している。これらの実
施例は例示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の
範囲を制限することを意図したものではない。
【００８３】実施例５　　Ｎ５−（ヒドラジノ−メチル
イミノメチル）−Ｌ−オルニチンフラビネートの調製本
実施例は、反応経路ＩＩＩの方法を利用して、ＺがＮで
ある場合の式Ｉｃによる化合物の調製を例示している。
【００８４】１Ｍ　ＮａＯＨ（４０　ｍｌ）中のＬ−オ
ルニチンＨＣｌ（３．３６　ｇ，　２０ｍｍｏｌ）とＳ
−メチル−４−メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水
素塩（５．００　ｇ，　２０ｍｍｏｌ）とを混合し、窒
素ブランケット下に４０℃で４８時間かきまぜた。次に
１Ｍ　ＨＣｌで反応を中和し、残留物になるまで窒素流
を吹き込んだ。残留物をダウエックスＡＧ５０−Ｘ８カ
ラムに装填し、０．２Ｍ　ＮＨ４ＯＨで溶離した。所望
の生成物を含有するフラクションを凍結乾燥し、生ずる
固体を水２０　ｍｌ中に取り上げた。水２０　ｍｌ中の
フラビアン酸３．２　ｇを添加し、溶液を１６時間で４
℃に冷却した。生ずる固体を濾過し、水から結晶化させ
ると、表題化合物１．３　ｇを黄色の油として生じた。 １ＨＮＭＲ（３００　ＭＨ２，　δ６　ＤＭＳＯ）　１
．４５（２，ｍ）、１．７８（２，ｍ）、２．８５（３
，ｓ）、３．１５（２，ｍ）、３．８５（１，ｔ）、７
．８（１，ｍ）、８．６−８．８（２，ｍ）、９．２（
１，ｓ）．分析：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ７Ｏ１０Ｓ：　計算値
　　Ｃ，　３９．４６；Ｈ，　４．４８；　Ｎ，　１８
．９５．　測定値Ｃ，３８．５６；　Ｈ，　４．４８；
　Ｎ，　１８．９５．
【００８５】実施例６　　Ｎ５−
［イミノ（シクロプロピル）メチル］−Ｌ−オルニチン
フラビネートの調製本実施例は、反応経路ＩＩＩの方法
も例証している。
【００８６】ｔ−ブチルイソチオシアネート（１１．６
　ｍｌ，　０．１モル）とシクロプロピルアミン（６．
９　ｍｌ，　０．１モル）をトルエン２００　ｍｌ中で
混合し、室温で一夜かきまぜた。 生ずる混合物を残留物まで蒸発させ、シクロヘキサンか
ら結晶化させると、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ブチルチ
オユリアを生ずる。Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ブチルチ
オユリア（５　ｇ）を５Ｍ　ＨＣｌ（５０　ｍｌ）に懸
濁し、８０℃に１０分間加熱した。生ずる溶液を冷却し
、飽和重炭酸ナトリウム２５０　ｍｌ中に注ぎ、酢酸エ
チル（２ｘ１２５　ｍｌ）で抽出した。溶液を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、残留物まで蒸発させ、酢酸エチルから結
晶化させると、シクロプロピルチオユリアの白色結晶１
１０　ｍｇを生じた。
【００８７】シクロプロピルチオユリア（０．６５　ｇ
，　０．００５６モル）とヨードメタン（１．２　ｇ，
０．００８５モル）をアセトン中で混合し、沸騰するま
で加熱し、１５分還流した。反応を冷却し、油まで濃縮
した。酢酸エチル１０　ｍｌを加え、生ずる混合物を白
色固体まで濃縮した。Ｌ−オルニチンＨＣｌ（０．９４
　ｇ，　０．００５６モル）と１Ｍ　ＮａＯＨ（１５　
ｍｌ）を加え、生ずる反応を４０℃に暖め、窒素ブラン
ケット下に１６時間かきまぜた。反応混合物を室温に冷
却し、酢酸で酸性化し、１／２容量となるまで窒素流を
吹き込んだ。水１０　ｍｌ中のフラビアン酸１　ｇを加
え、生ずる固体を濾過し、乾燥し、沸騰水から再結晶さ
せると、黄色の固体と思われる表題化合物１．４　ｇを
生じた。１ＨＮＭＲ　（ｄ６ＤＭＳＯ）　０．５２（２
，ｍ）、０．８２（２，ｍ）、１．４５（２，ｍ）、１
．７８（２，ｍ）、２．５（１，ｍ）、３．１５（２，
ｍ）、３．８５（１，ｍ）、７．８（１，ｍ）、８．１
−８．８（２，ｍ）、９．２（１，ｓ）．　　分析：Ｃ
９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２・Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｏ８Ｓ・１／２Ｈ２
Ｏの計算値：Ｃ，　４１．９７；　Ｈ，　４．６４；　
Ｎ，　１５．７６．　　測定値：Ｃ，　４２．６７；　
Ｈ，　４．５６；　Ｎ，１５．７６．
【００８８】実施
例７　　Ｎ５−［ヒドラジノ−イミノメチル］−カナリ
ンフラビネートの調製 １Ｎ　ＮａＯＨ（４０　ｍｌ）中でカナリン（２．６５
　ｇ，　２０ｍｍｏｌ）とＳ−メチルイソチオセミカル
バジドヨウ化水素塩（４．６６　ｇ，　２０ｍｍｏｌ）
を混合し、窒素ブランケット下に４０℃で４８時間かき
まぜる。反応を１Ｍ　ＨＣｌで中和し、残留物となるま
で窒素流を吹き込む。残留物をダウエックスＡＧ５０−
Ｘ８カラムに適用し、０．２Ｍ　ＮＨ４ＯＨで溶離する
。所望の生成物を含有するフラクションを凍結乾燥し、
生ずる固体を水２０　ｍｌ中に取り上げる。水２０　ｍ
ｌ中のフラビアン酸３．２　ｇを加え、溶液を１６時間
に４℃に冷却する。生ずる固体を濾過し、結晶化させる
と表題化合物を生ずる。
【００８９】実施例８　　Ｎ６−（ヒドラジノ−イミノ
メチル）−リジンフラビネートの調製 リジンＨＣｌ（３．６５　ｇ，　２０ｍｍｏｌ）とＳ−
メチルイソチオセミカルバジドヨウ化水素塩（４．６６
　ｇ，　２０ｍｍｏｌ）を混合し、１Ｍ　ＮａＯＨでｐ
Ｈ　１０に調整する。窒素ブランケット下に４０℃で４
８時間かきまぜる。反応を１Ｍ　ＨＣｌで中和し、残留
物となるまで窒素流を吹き込む。残留物をダウエックス
ＡＧ５０−Ｘ８カラムに適用し、０．２Ｍ　ＮＨ４ＯＨ
で溶離する。所望の生成物を含有するフラクションを凍
結乾燥し、生ずる固体を水２０ｍｌに溶解する。水２０
　ｍｌ中のフラビアン酸（３．２　ｇ）の溶液を加え、
４℃に１６時間冷却する。生ずる固体を濾過し、水から
結晶化すると、表題化合物１．２　ｇを生ずる。１ＨＮ
ＭＲ　（ｄ６ＤＭＳＯ）１．３−１．６（４，ｍ）、１
．８５（２，ｍ）、３．１５（２，ｍ）、３．９５（１
，ｔ）、８．０５（２，ｍ）、８．８（３，ｍ）、９．
２（１，ｍ）；　１３ＣＮＭＲ　（ｄ６ＤＭＳＯ）２２
．３、２８．７、３０．２、４１．０４、５２．０、５
７．４、１２４．７、１２５．２、１２９．１、１２９
．６、１３０．３、１３０．７、１３２．０、１４４．
５、１５８．８、１６８、１７２．１、１７４．１．
【
００９０】実施例９　　Ｎ７−［ヒドラジノ−イミノメ
チル］−２−アミノ−５−アミノオキシ−ペンテン酸の
調製５−ヒドロキシノルバリン（２０　ｇ，　０．１５
モル）を水（９０ｍｌ）に溶解し、かきまぜながら無水
炭酸カリウム（１０．４　ｇ，　０．０７５モル）を加
える。ややアルカリ性の溶液を水蒸気浴上で数分加熱し
、次いで水５０　ｍｌ中のシアン酸カリウム（１３．０
　ｇ，０．１６モル）の溶液を加える。最終溶液を水蒸
気浴上で２時間加熱する。４８％臭化水素酸（１００　
ｍｌ）で溶液を処理し、水蒸気浴上で更に２時間加熱す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を熱いアセトン１
５０　ｍｌで消化させ、濾過する。臭化カリウム残留物
を熱いアセトンで白くなるまで洗う。アセトン濾液を蒸
発させ、残留物を追加の４８％臭化水素酸と一緒に水蒸
気浴上で２時間加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を熱湯７５　ｍｌに溶解し、濃アンモニアでｐＨ　
５−６にもっていき、濾過、冷却し、５−（３−ブロモ
プロピル）−ヒダントインを集める。
【００９１】無水エタノール６０　ｍｌ中に８５％水酸
化カリウム（３．９６　ｇ，　６０ｍｍｏｌ）を溶解す
る。５−（３−ブロモプロピル）ヒダントイン（６．６
３　ｇ，　３０ｍｍｏｌ）と無水エタノール４０　ｍｌ
中のヒドロキシウレタン（６．３０　ｇ，　６０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加える。３時間還流し、冷却し、臭化カリ
ウムを除くために濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物を水３０　ｍｌに溶解し、希塩酸で中和し、冷却
し、５−［３−（カルベトシキアミノオキシ）−プロピ
ル］−ヒダントインを集める。
【００９２】５−［３−（カルベトシキアミノオキシ）
−プロピル］−ヒダントイン（２．４５　ｇ，　１０ｍ
ｍｏｌ）、水酸化バリウム８水塩（１８．１５　ｇ，　
１０ｍｍｏｌ）及び水５５　ｍｌを混合する。１２時間
還流し、白色固体を濾過によって除き、フィルターケー
キを沸騰水２５　ｍｌで抽出し、最後に熱湯２５　ｍｌ
で洗う。 濾液を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（５．７　
ｇ）で処理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリウム
を濾別し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と洗浄
液を真空中で蒸発させると、２−アミノ−５−アミノオ
キシペンタン酸を生ずる。
【００９３】２−アミノ−５−アミノオキシペンタン酸
（２．９７　ｇ，　２０ｍｍｏｌ）とＳ−メチル−イソ
チオセミカルバジドヨウ化水素酸塩（４．６６　ｇ，　
２０ｍｍｏｌ）を１Ｍ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）中で混合
し、窒素ブランケット下に４０℃で４８時間かきまぜる
。反応を１Ｍ　ＨＣｌで中和し、残留物になるまで窒素
流を吹き込む。残留物をダウエックスＡＧ５０−Ｘ８カ
ラムに適用し、０．２Ｍ　ＮＨ４ＯＨで溶離する。所望
の生成物を含有するフラクションを凍結乾燥し、生ずる
固体を水２０ｍｌ中に取り上げる。水２０　ｍｌ中のフ
ラビアン酸（３．２　ｇ）を加え、溶液を４℃に１６時
間冷却する。生ずる固体を濾過し、結晶化すると、表題
化合物を生ずる。
【００９４】ＺがＮＲ１を表わし、Ｒ１が水素を表わす
場合の式Ｉｃ化合物類の代わりの製法は、構造７［ここ
でＰｒとＰｒ’は保護基を表わす］で記述される官能基
導入されたアミノ酸と式　Ｘ−ＮＨ−ＣＮ［式中Ｘは式
Ｉｃで定義されたとおり］のアミノニトリルとの間で置
換反応を実施することである。この置換反応は反応経路
ＩＩＩで上に明らかにされた式　Ｉｃ’の保護化合物を
生ずる。この置換は、トルエンやベンゼンのような非プ
ロトン性溶媒中で同じ当量の反応体を、約−５℃ないし
還流温度の範囲で約１〜１６時間にわたって接触させる
ことで実施できる。式Ｉｃ’化合物は、抽出又は濃縮に
よって回収できる。次に、イオン交換クロマトグラフィ
又は分離用Ｃ１８逆相クロマトグラフィによって、これ
を精製できる。式Ｉｃの所望の化合物類は、反応経路Ｉ
Ｉの段階Ｂ及びＣに教示された脱保護反応と任意付加的
の官能基導入反応を経てつくることができる。
【００９５】ＺがＯで表わされる場合の式Ｉｃ化合物類
も、この技術で知られた方法によってつくられる。一つ
のこのような方法が、下の反応経路ＩＶに明らかにされ
ている。
【００９６】
【化１７】
【００９７】段階Ａで、構造７［ここでＰｒ、Ｐｒ’、
及びＷ’は反応経路ＩＩＩで定義されたとおり］で記述
される官能基導入されたアミノ酸と構造８［ここでＸは
式Ｉｃで定義されたとおりであり、Ｚは描かれていると
おりＯである］で記述されるイソシアネート誘導体との
間で付加反応が実施される。この付加反応はＩｃ’の保
護された化合物を生ずる。段階Ｂの脱保護反応は、所望
の式Ｉｃ化合物を生ずる。所望により、この化合物を段
階Ｃの任意付加的の官能基導入反応にかけることができ
る。
【００９８】適当なイソシアネート誘導体は、Ｘが式Ｉ
ｃの最終生成物中に所望されるものと同じ置換基を表わ
す場合のイソシアネートである。段階Ａの付加反応は、
この技術で周知の手法を用いて実施できる。典型的には
、反応体のほぼ同じ当量をトルエン、ベンゼン、又は二
塩化メチレンのような有機溶媒中で、−１０℃〜約８０
℃の温度範囲で約１〜１６時間にわたって接触せしめる
。式Ｉｃ’の保護化合物類は、知られているとおり、濃
縮又は抽出によって反応から回収できる。次に、これを
フラッシュ・クロマトグラフィによって精製できる。段
階Ｂの脱保護反応と段階Ｃの任意付加的の官能基導入反
応は、前の反応経路で教示された方法を用いて実施でき
る。
【００９９】ＺがＯで表わされ、Ｗが−ＣＨ２−ＮＨ−
又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−で表わされる場合の式Ｉｃ
化合物類は、次の代わりの方法によってもつくることが
できる。ホスゲン（反応経路Ｉの構造２、Ｙ＝Ｃｌ）又
はトリホスゲン（反応経路Ｉの構造２、Ｙ＝ＯＣＣｌ３
）と、式
【化１８】 ［式中Ｗ’は−ＣＨ２−ＮＨ２−又は−（ＣＨ２）２−
ＮＨ２で表わされ、ＰｒとＰｒ’は反応経路Ｉで上に定
義されたとおり］の官能基導入されたアミノ酸との間で
、置換反応を行なう。この置換反応は、この技術で知ら
れた手法を用いて実施できる。典型的には、反応体のほ
ぼ同じ当量をトルエン、ベンゼン、又は二塩化メチレン
のような有機溶媒中で、　−１０℃〜約６０℃の温度範
囲で接触せしめる。反応は通常、約１〜１６時間にわた
って進められる。この時点で、式ＮＨ２Ｘ［式中Ｘは式
Ｉｃで定義されたとおり］のアミンのモル過剰量を反応
に加える。反応体を−１０〜６０℃の温度範囲で、１−
１６時間にわたって加熱する。この反応は、ＷがＣＨ２
−ＮＨで表わされ、Ｘ、Ｐｒ及びＰｒ’が上のとおりで
あり、Ｚが描かれたとおりにＯで表わされる場合の、反
応経路ＩＩＩで式Ｉｃ’によって記述される生成物を生
ずる。次に、これらの化合物は、反応経路ＩＩＩで明ら
かにされたものと同じ方法で、脱保護反応と任意付加的
の官能基導入反応にかけることができる。
【０１００】以下の実施例は、ＺがＯ、Ｗが−（ＣＨ２
）２ＮＨ−、及びＸがＮＨ２である場合の式Ｉｃ化合物
類について、上に述べた典型的な合成を提示している。 これらの実施例は、例示的であることを意図しており、
いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものでは
ない。
【０１０１】実施例１０　　Ｎ５−（ヒドラジノ−カル
ボニル）−オルニチンの調製 段階Ａ：　　Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ５−（
トリクロロメチルカーボネート）−オルニチンｔ−ブチ
ルエステルオルニチン（１３．３　ｇ，　０．１モル）
を１Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍｌ，０．２モル）に
溶解する。水５０　ｍｌ中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１
２．５　ｇ，　０．０５モル）の溶液を加える。溶液が
できるまで、混合物をかきまぜる。ベンジルクロロフォ
ルメート（１７．１　ｇ，　０．１モル）で処理し、反
応が終了するまで、室温でかきまぜる。吸引濾過し、残
留物を１：３．５メタノール／水で洗い、６０℃で乾燥
すると銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫
化水素で処理し、沸騰するまで加熱し、次いで室温に冷
却する。１Ｎ水酸化ナトリウムと混合し、濾過する。濾
液をやや過剰の１Ｎ塩酸と一緒にかきまぜて濾過する。 残留物を水洗、乾燥するとＮ５−ベンジロキシカルボニ
ル−オルニチンを生ずる。
【０１０２】ｔ−ブチルアセテート２５０　ｍｌにＮ５
−ベンジロキシカルボニル−オルニチン（８０ｇ，　０
．３モル）を懸濁し、１０℃に冷却する。ｐ−トルエン
スルホン酸（５７　ｇ，　０．３モル）を加え、濃硫酸
８０　ｍｌを滴加する。１０℃で反応が終了するまでか
きまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液を加えて、ｐＨ
　８まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、蒸発させるとＮ５−ベンジロキシカルボ
ニル−オルニチンｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１０３】Ｎ５−ベンジロキシカルボニル−オルニチ
ンｔ−ブチルエステル（３．２２　ｇ，　１０ｍｍｏｌ
）を５０／５０ジオキサン／水２５　ｍｌに溶解し、１
Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ　１０に緩衝する。１０℃で
、ｔ−ブチルアジドフォルメート（１．５８ｇ，　１１
ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を加える。室温に暖め、ｐＨ
　１０を保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナ
トリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ　５に酸性化し、エー
テル（３Ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残留物
になるまで窒素流を吹き込むと、Ｎ−ｔ−ブチロキシカ
ルボニル−Ｎ５−ベンジロキシカルボニル−オルニチン
ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１０４】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ５−ベ
ンジロキシカルボニル−オルニチンｔ−ブチルエステル
（２．０　ｇ，　５．０ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム
／炭素０．５　ｇを９５％エタノール４０ｍｌ中で混合
する。室温、大気圧で水素添加する。濾過し、濾液を真
空中で蒸発させると、Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−
オルニチンｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１０５】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−オルニチ
ンｔ−ブチルエステル（２．８８　ｇ，１０ｍｍｏｌ）
を二塩化メチレン３０　ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下に
置き、０℃に冷却する。トリホスゲン（２．８１　ｇ，
１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間かきまぜると粗製
表題化合物を生ずる。
【０１０６】段階Ｂ：　　Ｎ２−ｔ−ブチル−Ｎ５−ヒ
ドラジノアミド−オルニチンｔ−ブチルエステル Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ５−（トリクロロメ
チルカーボネート）−オルニチンｔ−ブチルエステル（
４．５　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）にヒドラジン（０．５　
ｇ，　１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間かきまぜる
。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢
酸エチル（２Ｘ）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩
化ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。 溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフ
ィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
【０１０７】段階Ｃ：　　Ｎ５−（ヒドラジノ−カルボ
ニル）−オルニチン Ｎ２−ｔ−ブチル−Ｎ５−ヒドラジノアミド−オルニチ
ンｔ−ブチルエステル（３．４６　ｇ，　１０ｍｍｏｌ
）と１Ｎ塩酸３０　ｍｌを混合し、窒素雰囲気下に室温
で４時間かきまぜる。反応混合物をエチルエーテル中に
注ぎ、水相を分離する。水相をエチルエーテル（２Ｘ）
で洗い、５Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。水を真空中
で蒸発させ、イオン交換クロマトグラフィで精製すると
表題化合物を生ずる。
【０１０８】実施例１１　　Ｎ６−（ヒドラジノ−カル
ボニル）−リジンの調製 段階Ａ：　　Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ６−（
トリクロロメチルカーボネート）−リジンｔ−ブチルエ
ステルリジン（１４．６　ｇ，　０．１モル）を１Ｎ水
酸化ナトリウム（２００ｍｌ，　０．２モル）に溶解す
る。水５０　ｍｌ中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１２．５
　ｇ，　０．０５モル）の溶液を加える。溶液ができる
まで、混合物をかきまぜる。ベンジルクロロフォルメー
ト（１７．１　ｇ，　０．１モル）で処理し、反応が終
了するまで、室温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物を
１：３．５メタノール／水で洗い、６０℃で乾燥すると
銅錯体を生ずる。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素
で処理し、沸騰するまで加熱し、次いで室温に冷却する
。１Ｎ水酸化ナトリウムと混合し、濾過する。濾液をや
や過剰の１Ｎ塩酸と一緒にかきまぜて濾過する。残留物
を水洗、乾燥するとＮ５−ベンジロキシカルボニル−リ
ジンを生ずる。
【０１０９】ｔ−ブチルアセテート２５０　ｍｌにＮ５
−ベンジロキシカルボニル−リジン（８４．１ｇ，　０
．３モル）を懸濁し、１０℃に冷却する。ｐ−トルエン
スルホン酸（５７　ｇ，　０．３モル）を加え、濃硫酸
８０　ｍｌを滴加する。１０℃で反応が終了するまでか
きまぜ、水中の重炭酸ナトリウム懸濁液を加えて、ｐＨ
　８まで塩基性化する。酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、蒸発させるとＮ５−ベンジロキシカルボ
ニル−リジンｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１１０】Ｎ５−ベンジロキシカルボニル−リジンｔ
−ブチルエステル（３．３６　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）を
５０／５０ジオキサン／水２５　ｍｌに溶解し、１Ｎ水
酸化ナトリウムでｐＨ　１０に緩衝する。１０℃で、ｔ
−ブチルアジドフォルメート（１．５８　ｇ，　１１ｍ
ｍｏｌ）のエーテル溶液を滴加する。室温に暖め、ｐＨ
　１０を保持するために、時おり緩衝する。クエン酸ナ
トリウム／クエン酸緩衝液でｐＨ　５に酸性化し、エー
テル（３Ｘ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残留物
になるまで窒素流を吹き込むと、Ｎ−ｔ−ブチロキシカ
ルボニル−Ｎ５−ベンジロキシカルボニル−リジンｔ−
ブチルエステルを生ずる。
【０１１１】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ５−ベ
ンジロキシカルボニル−リジンｔ−ブチルエステル（２
．０　ｇ，　４．６ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭
素０．５　ｇを９５％エタノール４０　ｍｌ中で混合す
る。室温、大気圧で水素添加する。濾過し、濾液を真空
中で蒸発させると、Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−リ
ジンｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１１２】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−リジンｔ
−ブチルエステル（３．０２　ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン３０　ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下に置き、
０℃に冷却する。トリホスゲン（２．８１　ｇ，１０ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で２時間かきまぜると粗製表題化
合物を生ずる。
【０１１３】段階Ｂ：　　Ｎ２−ｔ−ブチル−Ｎ５−ヒ
ドラジノアミド−リジンｔ−ブチルエステル Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ６−（トリクロロメ
チルカーボネート）−リジンｔ−ブチルエステル（４．
６４　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）にヒドラジン（０．５　ｇ
，　１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間かきまぜる。 反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸
エチル（２Ｘ）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化
ナトリウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。 溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフ
ィによって精製すると、表題化合物を生ずる。
【０１１４】段階Ｃ：　　Ｎ６−（ヒドラジノ−カルボ
ニル）−リジン Ｎ２−ｔ−ブチル−Ｎ５−ヒドラジノアミド−リジンｔ
−ブチルエステル（３．６０　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）と
１Ｎ塩酸３０　ｍｌを混合し、窒素雰囲気下に室温で４
時間かきまぜる。反応混合物をエチルエーテル中に注ぎ
、水相を分離する。水相をエチルエーテル（２Ｘ）で洗
い、５Ｎ水酸化ナトリウムで中和する。 水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグラフィで
精製すると表題化合物を生ずる。
【１１５】実施例１２　　Ｎ５−［シクロプロピルアミ
ノ−カルボニル］−２−アミノ−４−ヒドラジノ−ブタ
ン酸の調製段階Ａ：　　Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル
−２−アミノ−４−［（トリクロロメチルカーボネート
）ヒドラジノ］−ブタン酸ｔ−ブチルエステル ホモセリン（１７．９　ｇ，　０．１５モル）を水（９
０　ｍｌ）に溶解し、かきまぜながら無水炭酸カリウム
（１０．４　ｇ，　０．０７５モル）を加える。ややア
ルカリ性の溶液を水蒸気浴上で数分加熱し、次いで水５
０ｍｌ中のシアン酸カリウム（１３．０　ｇ，０．１６
モル）の溶液を加える。最終溶液を水蒸気浴上で２時間
加熱する。４８％臭化水素酸（１００ｍｌ）で溶液を処
理し、水蒸気浴上で更に２時間加熱する。溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物を熱いアセトン１５０　ｍｌで消化
させ、濾過する。臭化カリウム残留物を熱いアセトンで
白くなるまで洗う。アセトン濾液を蒸発させ、残留物を
追加の４８％臭化水素酸と一緒に水蒸気浴上で２時間加
熱する。 溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を熱湯７５　ｍｌに溶
解し、濃アンモニアでｐＨ　５−６にもっていき、濾過
、冷却し、５−（２−ブロモエチル）−ヒダントインを
集める。
【０１１６】無水エタノール６０　ｍｌ中に８５％水酸
化カリウム（３．９６　ｇ，　６０ｍｍｏｌ）を溶解す
る。５−（２−ブロモエチル）ヒダントイン（６．２１
　ｇ，　３０ｍｍｏｌ）と無水エタノール４０　ｍｌ中
のエチルカルバゼート（６．３　ｇ，　６０ｍｍｏｌ）
の溶液を加える。３時間還流し、冷却し、臭化カリウム
を除くために濾過する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物を水３０　ｍｌに溶解し、希塩酸で中和し、冷却し、
５−［２−（カルベトシキヒドラジノ）−エチル］−ヒ
ダントインを集める。
【０１１７】５−［２−（カルベトシキヒドラジノ）エ
チル］−ヒダントイン（２．３　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）
、水酸化バリウム８水塩（１８．１５　ｇ，　１０ｍｍ
ｏｌ）及び水５５　ｍｌを混合する。１２時間還流し、
白色固体を濾過によって除き、フィルターケーキを沸騰
水２５　ｍｌで抽出し、最後に熱湯２５　ｍｌで洗う。 濾液を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（５．７　
ｇ）で処理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリウム
を濾別し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と洗浄
液を真空中で蒸発させると、２−アミノ−４−ヒドラジ
ノ−ブタン酸を生ずる。
【０１１８】２−アミノ−４−ヒドラジノ−ブタン酸（
１３．３ｇ，　０．１モル）を１Ｎ水酸化ナトリウム（
２００ｍｌ，　０．２モル）に溶解する。水５０　ｍｌ
中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１２．５　ｇ，　０．０５
モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混合物をか
きまぜる。ベンジルクロロフォルメート（１７．１　ｇ
，　０．１モル）で処理し、反応が終了するまで、室温
でかきまぜる。吸引濾過し、残留物を１：３．５メタノ
ール／水で洗い、６０℃で乾燥すると銅錯体を生ずる。 銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸騰す
るまで加熱し、次いで室温に冷却する。１Ｎ水酸化ナト
リウムと混合し、濾過する。濾液をやや過剰の１Ｎ塩酸
と一緒にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥する
とＮ５−ベンジロキシカルボニル−２−アミノ−４−ヒ
ドラジノ−ブタン酸を生ずる。
【０１１９】Ｎ５−ベンジロキシカルボニル−２−アミ
ノ−４−ヒドラジノ−ブタン酸（８０．２ｇ，　０．３
モル）をｔ−ブチルアセテート２５０　ｍｌに懸濁し、
１０℃に冷却する。ｐ−トルエンスルホン酸（５７　ｇ
，　０．３モル）を加え、濃硫酸８０　ｍｌを滴加する
。１０℃で反応が終了するまでかきまぜ、水中の重炭酸
ナトリウム懸濁液を加えて、ｐＨ　８まで塩基性化する
。酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発さ
せるとＮ５−ベンジロキシカルボニル−２−アミノ−４
−ヒドラジノ−ブタン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１２０】Ｎ５−ベンジロキシカルボニル−２−アミ
ノ−４−ヒドラジノ−ブタン酸ｔ−ブチルエステル（３
．２３　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）を５０／５０ジオキサン
／水２５　ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ
　１０に緩衝する。１０℃で、ｔ−ブチルアジドフォル
メート（１．５８　ｇ，　１１ｍｍｏｌ）のエーテル溶
液を滴加する。室温に暖め、ｐＨ　１０を保持するため
に、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩
衝液でｐＨ　５に酸性化し、エーテル（３Ｘ）で抽出し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残留物になるまで窒素流を吹
き込むと、Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ５−ベン
ジロキシカルボニル−２−アミノ−４−ヒドラジノ−ブ
タン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１２１】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ５−ベ
ンジロキシカルボニル−２−アミノ−４−ヒドラジノ−
ブタン酸ｔ−ブチルエステル（２．１１　ｇ，　５．０
ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素０．５ｇを９５％
エタノール４０　ｍｌ中で混合する。室温、大気圧で水
素添加する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、Ｎ
−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−アミノ−４−ヒドラ
ジノ−ブタン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１２２】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−アミ
ノ−４−ヒドラジノ−ブタン酸ｔ−ブチルエステル（２
．８８　ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０　ｍｌ
に溶解し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却する。トリ
ホスゲン（２．８１　ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温
で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ずる。
【０１２３】段階Ｂ：　　Ｎ２−ｔ−ブチロキシカルボ
ニル−Ｎ６−（シクロプロピルアミノカルボニル）−２
−アミノ−４−ヒドラジノ−ブタン酸ｔ−ブチルエステ
ル Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−アミノ−４−［（
トリクロロメチルカーボネート）ヒドラジノ−ブタン酸
ｔ−ブチルエステル（４．５　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）に
シクロプロピルアミン（０．８６　ｇ，　１５ｍｍｏｌ
）を加え、室温で８時間かきまぜる。反応混合物を水に
注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル（２Ｘ）で
抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウムで洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で蒸発させ、
シリカゲル・クロマトグラフィによって精製すると、表
題化合物を生ずる。
【０１２４】段階Ｃ：　　Ｎ５−［シクロプロピルアミ
ノ−カルボニル］−２−アミノ−４−ヒドラジノ−ブタ
ン酸Ｎ２−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ６−（シクロ
プロピルアミノ−カルボニル）−２−アミノ−４−ヒド
ラジノ−ブタン酸ｔ−ブチルエステル（３．７２　ｇ，
　１０ｍｍｏｌ）と１Ｎ塩酸３０　ｍｌを混合し、窒素
雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合物をエチ
ルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相をエチルエ
ーテル（２Ｘ）で洗い、５Ｎ水酸化ナトリウムで中和す
る。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグラフ
ィで精製すると表題化合物を生ずる。
【０１２５】実施例１３　　Ｎ７−（シクロプロピルア
ミノ−カルボニル）−２−アミノ−５−ヒドラジノ−ペ
ンタン酸の調製段階Ａ：　　Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボ
ニル−２−アミノ−５−［（トリクロロメチルカーボネ
ート）ヒドラジノ］−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル 無水エタノール６０　ｍｌ中に８５％水酸化カリウム（
３．９６　ｇ，　６０ｍｍｏｌ）を溶解する。５−（３
−ブロモプロピル）ヒダントイン（実施例９を参照）（
６．６３　ｇ，　３０ｍｍｏｌ）と無水エタノール４０
　ｍｌ中のエチルカルバゼート（６．３　ｇ，　６０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を加える。３時間還流し、冷却し、臭化
カリウムを除くために濾過する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、残留物を水３０　ｍｌに溶解し、希塩酸で中和し、
冷却し、５−［３−（カルベトシキアミノオキシ）−プ
ロピル］−ヒダントインを集める。
【０１２６】５−［３−（カルベトシキヒドラジノ）プ
ロピル］−ヒダントイン（２．４４　ｇ，　１０ｍｍｏ
ｌ）、水酸化バリウム８水塩（１８．１５　ｇ，　１０
ｍｍｏｌ）及び水５５　ｍｌを混合する。１２時間還流
し、白色固体を濾過によって除き、フィルターケーキを
沸騰水２５　ｍｌで抽出し、最後に熱湯２５　ｍｌで洗
う。濾液を洗浄液と一緒にし、炭酸アンモニウム（５．
７　ｇ）で処理し、かきまぜながら加熱する。炭酸バリ
ウムを濾別し、フィルターケーキを熱湯で洗い、濾液と
洗浄液を真空中で蒸発させると、２−アミノ−５−ヒド
ラジノ−ペンタン酸を生ずる。
【０１２７】２−アミノ−５−ヒドラジノ−ペンタン酸
（１４．７　ｇ，　０．１モル）を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（２００ｍｌ，　０．２モル）に溶解する。水５０　
ｍｌ中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１２．５　ｇ，　０．
０５モル）の溶液を加える。溶液ができるまで、混合物
をかきまぜる。ベンジルクロロフォルメート（１７．１
　ｇ，　０．１モル）で処理し、反応が終了するまで、
室温でかきまぜる。吸引濾過し、残留物を１：３．５メ
タノール／水で洗い、６０℃で乾燥すると銅錯体を生ず
る。銅錯体を水に懸濁し、過剰な硫化水素で処理し、沸
騰するまで加熱し、次いで室温に冷却する。１Ｎ水酸化
ナトリウムと混合し、濾過する。濾液をやや過剰の１Ｎ
塩酸と一緒にかきまぜて濾過する。残留物を水洗、乾燥
するとＮ７−ベンジロキシカルボニル−２−アミノ−５
−ヒドラジノ−ペンタン酸を生ずる。
【０１２８】Ｎ７−ベンジロキシカルボニル−２−アミ
ノ−５−ヒドラジノ−ペンタン酸（８４．４ｇ，　０．
３モル）をｔ−ブチルアセテート２５０　ｍｌに懸濁し
、１０℃に冷却する。ｐ−トルエンスルホン酸（５７　
ｇ，　０．３モル）を加え、濃硫酸８０　ｍｌを滴加す
る。１０℃で反応が終了するまでかきまぜ、水中の重炭
酸ナトリウム懸濁液を加えて、ｐＨ　８まで塩基性化す
る。酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発
させるとＮ７−ベンジロキシカルボニル−２−アミノ−
５−ヒドラジノ−ペンタン酸ｔ−ブチルエステルを生ず
る。
【０１２９】Ｎ７−ベンジロキシカルボニル−２−アミ
ノ−５−ヒドラジノ−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル（
３．３７　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）を５０／５０ジオキサ
ン／水２５　ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ　１０に緩衝する。１０℃でｔ−ブチルアジドフォル
メート（１．５８　ｇ，　１１ｍｍｏｌ）のエーテル溶
液を滴加する。室温に暖め、ｐＨ　１０を保持するため
に、時おり緩衝する。クエン酸ナトリウム／クエン酸緩
衝液でｐＨ　５に酸性化し、エーテル（３Ｘ）で抽出し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、残留物になるまで窒素流を吹
き込むと、Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ７−ベン
ジロキシカルボニル−２−アミノ−５−ヒドラジノ−ペ
ンタン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１３０】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ７−ベ
ンジロキシカルボニル−２−アミノ−５−ヒドラジノ−
ペンタン酸ｔ−ブチルエステル（２．１８　ｇ，　５．
０ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素０．５ｇを９５
％エタノール４０　ｍｌ中で混合する。室温、大気圧で
水素添加する。濾過し、濾液を真空中で蒸発させると、
Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−アミノ−５−ヒド
ラジノ−ペンタン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。
【０１３１】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−アミ
ノ−５−ヒドラジノ−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル（
２．９１　ｇ，１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３０　ｍ
ｌに溶解し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却する。ト
リホスゲン（２．８１　ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２時間かきまぜると粗製表題化合物を生ずる。
【０１３２】段階Ｂ：　　Ｎ２−ｔ−ブチロキシカルボ
ニル−Ｎ７−（シクロプロピルアミノカルボニル）−２
−アミノ−５−ヒドラジノ−ペンタン酸ｔ−ブチルエス
テルＮ−ｔ−ブチロキシカルボニル−２−アミノ−５−
［（トリクロロメチルカーボネート）ヒドラジノ］−ペ
ンタン酸ｔ−ブチルエステル（４．６５　ｇ，　１０ｍ
ｍｏｌ）にシクロプロピルアミン（０．８６　ｇ，　１
５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間かきまぜる。反応混
合物を水に注ぎ、有機相を分離する。水相を酢酸エチル
（２Ｘ）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶媒を真空中で
蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィによって精製
すると、表題化合物を生ずる。
【０１３３】段階Ｃ：　　Ｎ７−（シクロプロピルアミ
ノ−カルボニル］−２−アミノ−５−ヒドラジノ−ペン
タン酸Ｎ２−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ７−（シク
ロプロピルアミノ−カルボニル）−２−アミノ−５−ヒ
ドラジノ−ペンタン酸ｔ−ブチルエステル（３．８６　
ｇ，　１０ｍｍｏｌ）と１Ｎ塩酸３０　ｍｌを混合し、
窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜる。反応混合物を
エチルエーテル中に注ぎ、水相を分離する。水相をエチ
ルエーテル（２Ｘ）で洗い、５Ｎ水酸化ナトリウムで中
和する。水を真空中で蒸発させ、イオン交換クロマトグ
ラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【０１３４】Ｘが２−プロピン残基で表わされる場合の
式Ｉａ−ｃ化合物類は、典型的には次の方法でつくられ
る。初めに、Ｘが水素で表わされる場合の式Ｉａ’−ｃ
’による保護された化合物類をつくる。これは、反応経
路Ｉ−ＩＶに教示された方法を利用して行なわれる。唯
一の変更は、構造４のアミノ化合物、構造６のアミジノ
化合物、及び構造８のイソシアネートにおいて、Ｘが水
素で表わされるという点である。
【０１３５】式Ｉａ’−ｃ’の適当な化合物がつくられ
たら、これを１−ブロモ−２−プロピン（すなわち式Ｂ
ｒ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨの化合物）とのＮ−アルキル化反
応にかける。このＮ−アルキル化は、この技術で周知の
手法を用いて実施できる。 トルエン、ベンゼン、又はジメチルホルムアミドのよう
な非プロトン性溶媒中で、室温ないし還流温度の範囲で
、ほぼ同じ当量の反応体を接触せしめる。反応は１−１
６時間にわたって進められる。次に、所望の生成物は抽
出又は濃縮によって回収できる。次に、利用される特定
保護基にもよるが、これをイオン交換クロマトグラフィ
、分離用Ｃ１８逆相クロマトグラフィ、又はフラッシュ
・クロマトグラフィによって精製できる。次に、この化
合物を反応経路Ｉ−ＩＶに述べた脱保護と任意付加的の
官能基導入にかけることができる。
【０１３６】以下の実施例は、ＷがＣＨ２ＮＨ２、Ｘが
２−プロピン、及びＺがＮＨである場合の式Ｉｃ化合物
類の典型である。本実施例は例示的なものにすぎず、い
かなる形でも本発明の範囲を限定する意図のものではな
い。
【０１３７】実施例１４　　Ｎ５−［イミノ−（２−プ
ロピンアミノ）メチル］−オルニチンの調製 段階Ａ：　　　　Ｎ２−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ
５−［イミノ−（２−プロピンアミノ）メチル］−オル
ニチンＮ２−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｌ−アルギニ
ンＨＣｌ（３．１０　ｇ，　１０ｍｍｏｌ）、無水炭酸
カリウム（１．３８　ｇ）、ジメチルホルムアミド（５
０　ｍｌ）、及び臭化プロパルギル（１．１　ｍｌ）を
混合する。室温で２４時間かきまぜる。６０℃で８時間
加熱し、次いで９０℃に１６時間加熱する。酸性化し、
残留物になるまで濃縮し、残留物をダウエックスＡＧ５
０−Ｘ８カラムにかけ、０．２Ｍ　ＮＨ４ＯＨで溶離し
、凍結乾燥すると表題化合物を生ずる。
【０１３８】段階Ｂ：　　　　Ｎ５−［イミノ−（２−
プロピンアミノ）メチル］−オルニチン Ｎ２−ｔ−ブチロキシカルボニル−Ｎ５−［イミノ−（
２−プロピンアミノ）メチル］−オルニチン（１．４４
　ｇ，　４．６ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（
０．５　ｇ）を９５％エタノール４０ｍｌ中で混合する
。室温、大気圧で水素添加する。濾過し、濾液を真空中
で蒸発させると、表題化合物を生ずる。
【０１３９】
【発明の効果】上記のように、式Ｉａ−ｃ化合物類は酸
化窒素の生合成を抑制するため、過剰な水準の酸化窒素
が有害な役割を果たしている幾つかの病状の処置に有用
である。これらは低血圧、炎症性疾患、及び中枢神経系
の障害と関連する症状を包含する。
【０１４０】上記のように、酸化窒素が脈管系の平滑筋
を弛緩させ、これらの血管に拡張効果をつくりだし、血
圧低下をもたらすことが立証された。式Ｉａ−ｃ化合物
類が酸化窒素の生合成を抑制し、式Ｉａ−ｃ化合物類の
投与が血圧上昇をもたらすため、低血圧と関連する症状
の処置に使用できる。このような症状の代表的な例はシ
ョック、内毒素性ショック、血液量減少性ショック、心
臓性ショックを包含する。
【０１４１】この昇圧効果を示すため、酸化窒素の生合
成を抑制するのに十分な量の化合物類を投与する必要が
ある。これらの化合物がこの昇圧効果を示す適量範囲は
、処置される特定疾病、病状の程度、患者、投与される
特定化合物、投与経路、及び患者の根底的なその他の病
状の存在等に応じて、広範囲に及んでいる。典型的には
、化合物類は１日当たり約０．１　ｍｇ／ｋｇないし５
００ｍｇ／ｋｇの適量範囲で昇圧効果を示す。毎日の反
復投与が望ましく、上に挙げた条件によって変わろう。 典型的には、化合物は１日４回投与されよう。
【０１４２】これらの化合物類による酸化窒素生合成の
抑制能力は、この技術で知られた生体外検定によって立
証できる。アイジェンジャー（Ｉｇｅｎｇａｒ）ら、Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．　８４巻６３
６９−６３７３頁（１９８７年９月）。この検定で、大
食細胞は、細菌脂質多糖類と、大食細胞を刺激して酸化
窒素を生産させるインターフェロンγとにかけられる。 式Ｉａ−ｃ化合物類は、大食細胞による酸化窒素の生産
を抑制するか低下させる。
【０１４３】大食細胞の過剰な活動が、幾つかの炎症性
疾患、例えば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性
硬化症、肝硬変と肺硬変、サルコイドーシス、及び肉芽
腫性病変等に深く関わっていることは、この技術で周知
である。最近の論評で、大食細胞の細胞毒活性は、その
酸化窒素生産能力が原因として考えられると、コリアー
（Ｃｏｌｌｉｅｒ）らは述べている。Ｔｒｅｎｄｓ　ｉ
ｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ　１０巻（１１号）１２３頁（１９８９年）。このよ
うに、本発明化合物類は大食細胞でつくられる酸化窒素
を阻止するか、又はその量を低下させるため、大食細胞
の過剰な活動と関連する病状の処置に有用であろう。化
合物類はまた、大食細胞による移植拒絶の予防にも有用
であろう。
【０１４４】炎症性疾患におけるこの有益な効果を示す
ためには、大食細胞による酸化窒素の生産を抑制するの
に十分な量の式Ｉａ−ｃ化合物類を投与する必要がある
。これらの化合物がこの効果を示す適量範囲は、処置さ
れる特定疾病、病状の程度、患者、投与される特定化合
物、投与経路、及び患者の根底的なその他の病状の存在
等に応じて、広範囲に及んでいる。典型的には、上記の
疾患又は症状の任意のものに対して、化合物類は１日当
たり約０．１　ｍｇ／ｋｇないし５００　ｍｇ／ｋｇの
適量範囲で治療効果を示す。毎日の反復投与が望ましく
、上に挙げた条件によって変わろう。
【０１４５】中枢神経系内における環式ＧＭＰの発生を
抑制する化合物類の能力は、バロン（Ｂａ−ｒｏｎ）ら
、Ｊ．　Ｐｈａｒｍｃｏｌ．　ａｎｄ　Ｅｘｐ．　Ｔｈ
ｅｒａｐ．　２５０巻１６２−１６９頁（１９８９年）
のような、この技術で知られた手順によって立証できる
。この試験では、中枢神経系の小脳に環式ＧＭＰ水準の
上昇をもたらすハーマリンが、ハツカネズミに投与され
る。式Ｉａ−ｃ化合物の一つを事前に投与すると、ハー
マリン投与と典型的に関連する環式ＧＭＰ水準の上昇が
阻止されよう。
【０１４６】ＮＭＤＡ受容体複合体の刺激によって酸化
窒素が放出され、これが次にグアニレートサイクラーゼ
を刺激し、環式ＧＭＰ水準上昇をもたらすことが立証さ
れた。 式Ｉａ−ｃ化合物類は環式ＧＭＰ生産を抑制し、ＮＭＤ
Ａ受容体複合体の刺激と典型的に関連する物理的影響を
無効にするから、これらの化合物類はこれらの興奮性ニ
ューロンの過剰刺激と関連する病状の処置に有用であろ
う。ＮＭＤＡ受容体複合体の過剰刺激は、てんかん発作
と関連しており、このため式Ｉａ−ｃ化合物類は抗けい
れん性状を示し、てんかんの処置に有用である。これら
は大発作、小発作、精神運動発作、及び自律性発作の処
置に有用である。
【０１４７】ＮＭＤＡ受容体複合体の過剰刺激は、虚血
性、低酸素性、外傷性、又は低血糖性症状と関連する神
経毒性とも関連していた。このような虚血性、低酸素性
、又は低血糖性症状の代表的な例は卒中や脳血管事故、
一酸化炭素中毒、高インスリン血症、心停止、水難事故
、窒息、及び新生児酸素欠乏性外傷を包含する。患者が
経験する中枢神経系の損傷を化合物類が効果的に最小限
にとどめるためには、虚血性、低酸素性、又は低血糖性
症状の開始後２４時間以内に化合物類を患者に投与すべ
きである。
【０１４８】式Ｉａ−ｃ化合物類は、ハンチントン病、
アルツハイマー病、老人性痴呆、Ｉ型グルタール酸血症
、多発梗塞性痴呆、及び無制御発作と関連する神経細胞
損傷のような神経変性病の処置にも有用である。このよ
うな症状を経験する患者へのこれらの化合物類の投与は
、それ以上の神経変性から患者を守り、また生ずる神経
変性の進行速度を遅らせよう。
【０１４９】当業者に明らかなように、化合物類は病気
又は酸素や糖の欠乏の結果としてすでに生じた中枢神経
系の損傷を正すものではない。本出願で使用される用語
の「処置」とは、今後の損傷を予防し、またはそれ以上
の損傷が起こる速度を遅らせる化合物類の能力のことで
ある。
【０１５０】これらの化合物が興奮性神経伝達に効果を
示す時の適量範囲は、処置される特定疾病、病状の程度
、患者、投与される特定化合物、投与経路、及び患者の
根低的なその他の病状の存在等に応じて、広範囲に及ん
でいる。典型的には、上に列挙された疾患又は症状に対
して、化合物類は１日当たり約０．１　ｍｇ／ｋｇない
し５００　ｍｇ／ｋｇの適量範囲で治療効果を示す。毎
日の反復投与が望ましく、上に挙げた条件によって変わ
ろう。
【０１５１】本出願で使用される用語について：ａ）　
　用語「患者」とは、例えばモルモット、ハツカネズミ
、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー、及びヒトの
ような温血動物のことである。
【０１５２】ｂ）　　用語「処置」とは、患者の疾病を
軽減、緩和、又は進行を鈍化させる化合物の能力を指す
。
【０１５３】ｃ）　　用語「神経変性」とは、特定の病
状に特定的な形で起こり、脳損傷に至る神経細胞集団の
漸進的死及び消滅のことである。
【０１５４】ｄ）　　用語「炎症性疾患」とは、白血球
の活性化が正常な生理学的機能を損うに至る症状を指す
。このような症状の代表的な例は慢性関節リウマチ、炎
症性腸疾患、敗血症、及び成人呼吸困難症侯群を包含す
る。
【０１５５】ｅ）　　用語「低血圧症状」とは、血圧が
正常な生理学的機能を損うほどに低下する症状のことで
ある。
【０１５６】本発明化合物類は、種々の経路で投与でき
る。これらは、経口投与されると効果的である。化合物
類を非経口的（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内
、又は鞘内）に投与できる。
【０１５７】薬学組成物類は、この技術で知られた手法
を用いて製造できる。典型的には、化合物の抑制量を製
薬上受入れられる担体と混合できる。
【０１５８】経口投与には、化合物類をカプセル剤、丸
薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳
濁液のような固体又は液体製剤へ処方できる。固体単位
適量形式は、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶
糖及びコーンスターチのような不活性充填剤を含有する
普通のゼラチン型のカプセルであるか、又は持続放出製
剤でありうる。別の態様で、式Ｉａ−ｃ化合物類はアラ
ビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチンのような結合
剤、ポテトスターチやアルギニン酸のような崩壊剤、及
びステアリン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤
滑剤と組み合わせた、乳糖、庶糖、及びコーンスターチ
のような慣用の錠剤基剤で錠剤化できる。液体製剤は、
この技術に知られたとおりに、懸濁剤、甘み剤、風味剤
、及び防腐剤をも含有する水性又は非水性の製薬上受入
れられる溶媒に活性成分を溶解することによって調製さ
れる。
【０１５９】非経口投与には、化合物類は生理学的に受
入れられる薬学担体中に溶解され、溶液又は懸濁液とし
て投与される。適当な薬学担体の例は水、食塩水、デキ
ストロース溶液、果糖液、エタノール、又は動植物ない
し合成起源の油である。薬学担体は、この技術で知られ
ているとおり、防腐剤、緩衝液等も含有できる。化合物
類は鞘内に投与する時は、これらはこの技術で知られて
いるとおり、脳脊髄液に溶解できる。
【０１６０】この技術で知られているとおりに、患者の
血清、尿ナトリウム内の化合物類の濃度を決定するため
に、化合物類を任意の不活性担体と混合して、実験検定
に利用できる。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ａは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、又は
    −ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｘはシアノ、シクロプロピル、
    ２−プロピン、２，３−ブタジエン、又はＮＨＲ２を表
    し、ここでＲ２はＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は
    Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；Ｒはアミノ酸又はＯＭを表
    し、ここでＭはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、フ
    ェニル、ピボイルメチルエーテルを表し；ＺはＯ又はＮ
    Ｒ１を表し、ここでＲ１はＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ
    ３、又はＣ１−Ｃ６アルキルを表し；またＷは−ＣＨ２
    −ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、
    −ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−、及び
    −Ｏ−ＮＨ−からなる群から選ばれる置換基を表わすが
    ； 但し、１）Ｗが−ＮＨ−ＮＨ又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ
    −の時には、ＺはＯを表さなければならず； ２）ＺがＯを表し、かつＸがＮＲ１を表わす時には、Ｗ
    が−ＣＨ２−ＮＨ−又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−でなけ
    ればならず；また３）Ｗが−ＣＨ２−ＮＨを表し、Ｚが
    ＮＨ２を表し、かつＸがＮＨＲ２である時には、Ｒ２は
    Ｈを表わさない；との条件付きである］の化合物、又は
    製薬上受入れられるその塩類。
  2. 【請求項２】　　式 【化２】 で記述される、請求項１による化合物。
  3. 【請求項３】　　式 【化３】 で記述される、請求項１による化合物。
  4. 【請求項４】　　式 【化４】 で記述される、請求項１による化合物。
  5. 【請求項５】　　式 【化５】 ［式中Ａは−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、又は
    −ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｘはシアノ、シクロプロピル、
    ２−プロピン、２，３−ブタジエン、又はＮＨＲ２を表
    し、ここでＲ２はＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、又は
    Ｃ１−Ｃ６アルキルを表し；Ｒはアミノ酸又はＯＭを表
    し、ここでＭはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、フ
    ェニル、ピボイルメチルエーテル、又はアミノ酸を表し
    ；ＺはＯ又はＮＲ１を表し、ここでＲ１はＨ、−ＣＦ３
    、−ＣＨ２ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ６アルキルを表し；ま
    たＷは−ＣＨ２−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−
    ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ
    −ＮＨ−、及び−Ｏ−ＮＨ−からなる群から選ばれる置
    換基を表すが；但し、１）Ｗが−ＮＨ−ＮＨ又は−ＣＨ
    ２−ＮＨ−ＮＨ−の時には、ＺはＯを表わさなければな
    らず；かつ ２）ＺがＯを表し、かつＸがＮＲ１を表す時には、Ｗが
    −ＣＨ２−ＮＨ−又は−（ＣＨ２）２−ＮＨ−でなけれ
    ばならない；との条件付きである］の化合物、又は製薬
    上受入れられるその塩類を、必要な患者に投与すること
    を含めてなる、酸化窒素の生合成を抑制する方法。
  6. 【請求項６】　　請求項５による化合物を必要な患者に
    投与することを含めてなる、低血圧症状の処置法。
  7. 【請求項７】　　請求項５による化合物を必要な患者に
    投与することを含めてなる、炎症性疾患の処置法。
  8. 【請求項８】　　請求項５の化合物を必要な患者に投与
    することを含めてなる、てんかんの処置法。
  9. 【請求項９】請求項５の化合物の有効量を必要な患者に
    投与することを含めてなる、虚血性、低酸素性、外傷性
    、又は低血糖性症状と関連する神経毒性の処置法。
  10. 【請求項１０】　　請求項５による化合物を必要な患者
    に投与することを含めてなる、神経変性疾患の処置法。
  11. 【請求項１１】　　製薬上受入れられる担体と混合した
    請求項１による化合物を含めてなる薬学組成物。
  12. 【請求項１２】　　請求項１による化合物の製法であっ
    て、 Ｉ）　　式Ｉａ化合物類の場合、下の反応経路Ｉに描か
    れた反応を実施する：　　すなわち； ａ）　　段階Ａで、ホスゲン（２，　Ｙ＝Ｃｌ）又はト
    リホスゲン（２，　Ｙ＝ＯＣＣｌ３）と、構造１［ここ
    でＡは式Ｉのとおりであり、Ｐｒはｔ−ブチロキシカル
    ボニル基であるが、Ｐｒ’はｔ−ブチル基である］で記
    述される官能性アミノ酸との置換反応を実施し、それに
    よって構造３［ここでＰｒ、Ｐｒ’、及びＡは上で定義
    されたとおり］で記述されるクロロフォルメート又はト
    リクロロメチルウレタンをつくり、 ｂ）　　段階Ｂで、クロロフォルメート（構造３，　Ｙ
    ＝Ｃｌ）又はトリクロロメチルウレタン（構造３，　Ｙ
    ＝ＯＣＣｌ３）を構造４［ここでＸは式Ｉａで定義され
    たとおり］で記述されるアミノ誘導体とのアミド化反応
    にかけ、それによって保護された式Ｉａ’化合物をつく
    り、 ｃ）　　段階Ｃで、脱保護反応を行なって、式Ｉａ化合
    物をつくり、そして ｄ）　　段階Ｄで、分子の指定位置に適当なＲ置換基を
    導入するために、任意付加的に官能基導入反応を行なう
    場合もあり； 反応経路Ｉ 【化６】 ＩＩ）　　ＺがＮＲ１で表わす場合の式Ｉｂ化合物類の
    場合、反応経路ＩＩで描かれる反応を実施する： 反応経路ＩＩ 【化７】 ａ）　　すなわち、段階Ａで、構造５［ここでＰｒとＰ
    ｒ’は水素又は保護基である］で記述される官能基導入
    されたアミノ酸と、構造６［ここでＡｌｋはＣ１−Ｃ４
    アルキルを表し、Ｒ１とＸは式Ｉで定義されたとおり］
    で記述されるアミジノ誘導体との置換反応を実施し、そ
    れによってＩｂ’として描かれている任意付加的に保護
    されていてもよい化合物をつくり、 ｂ）　　段階Ｂで、この生成物を脱保護反応にかけ、か
    つｃ）　　任意付加的に行なってもよい段階Ｃで、描か
    れたとおりの官能基導入反応を行なう； ＩＩＩ）　ＺがＮＲ１を表わす場合の式Ｉｃ化合物の場
    合、下の反応経路ＩＩＩに描かれた反応を実施する：反
    応経路ＩＩＩ 【化８】 ａ）　　すなわち段階Ａで、構造７［ここでＷ’はＣＨ
    ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ２、
    −ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、又
    は−Ｏ−ＮＨ２であり、ＰｒとＰｒ’は水素又は保護基
    である］で記述される官能基導入アミノ酸と、構造６［
    ここでＡｌｋ、Ｒ１、及びＸは上で定義されたとおり］
    で記述されるアミジノ誘導体との置換反応を実施し 、　　　　　ｂ）　　段階Ｂで、保護基があれば、これ
    を酸性加水分解によって除き、 ｃ）　　任意付加的に行なってもよい段階Ｃで、描かれ
    た分子上に適当なＲ置換基を置く； ＩＶ）　　ＺがＯを表わす場合の式Ｉｃ化合物類の場合
    、下の反応経路ＩＶに描かれた反応を実施する：反応経
    路ＩＶ【化９】 ａ）　　すなわち段階Ａで、構造７［ここでＰｒ、Ｐｒ
    ’、及びＷは反応経路ＩＩＩで定義されたとおり］で記
    述される官能基導入されたアミノ酸と、構造８［ここで
    Ｘは式Ｉｃで定義されたとおりであり、Ｚは描かれてい
    るとおりＯである］で記述されるイソシアネート誘導体
    との付加反応を実施し、それによって保護された式Ｉｃ
    ’化合物をつくり、 ｂ）　　段階Ｂで、式Ｉｃ’化合物を脱保護反応にかけ
    、かつｃ）　　任意付加的に行なってもよい段階Ｃで、
    これに更に官能基導入する場合もあり得る； Ｖ）　　ＺがＯの場合の式Ｉｂ化合物の場合：ａ）　　
    反応経路ＩＶに描かれた反応を実施するが、構造５のア
    ミノ酸の代わりに次の化合物： 【化１０】 ［式中ＰｒとＰｒ’は上のとおり］を使用する；ＶＩ）
    　　又は、上に記述された反応の任意のもの、又はその
    明白な変法を実施する；以上の段階を含めてなる請求項
    １による化合物類の製法。
  13. 【請求項１３】　　請求項１による化合物の医薬品とし
    ての用途。
  14. 【請求項１４】　　請求項１による化合物の、酸化窒素
    の生合成を抑制する医薬品としての使用。
  15. 【請求項１５】　　Ｗが−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ
    Ｈ−、又は−Ｏ−ＮＨ−である、請求項１による化合物
    。
  16. 【請求項１６】　　Ｗが−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−Ｃ
    Ｈ２−ＮＨ−ＮＨ−、又は−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−である
    、請求項１による化合物。
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