KR100191050B1 - 산화질소의 생합성 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 산화질소의 생합성 억제제로서 유용한 하기 일반식 (Ia-c)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염과 그 제조 방법 및 그를 함유한 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 각 식에서, A는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -CH=CH-를 나타내고, X는 시아노, 시클로프로필, 2-프로핀, 2,3-부타디엔 또는 NHR2(여기서, R2는 H, -CH3, -CH2CH3또는 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고, R은 아미노산 또는 OM(여기서, M은 H, C1-6알킬, 벤질, 페닐 도는 피보일 메틸 에트르임)을 나타내고, Z는 O 또는 NR1(여기서, R1은 H, -CF3, -CH2CH3또는 C1-6알킬기임)을 나타내고, W는 -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -NH-NH-, -CH2-NH-NH, -CH2-O-NH- 및 -O-NH- 중에서 선택된 치환기를 나타내되, 다만 1) W가 -NH-NH 또는 -(CH2)2-NH-일 때, Z는 반드시 O이고, 2) Z가 O이고 X가 NR1일 때, W는 반드시 -CH2-NH- 또는 -(CH2)2-NH-이고, 3) W가 -CH2-NH-이고 Z가 NH2이고 X가 NHR2일 때, R2는 H를 제외한 기이다.

Description

산화질소의 생합성 억제제
본 발명은 L-아르기닌으로부터 산화질소의생합성을 억제시키는데 유용한 신규 아르기닌 유도체류에 관한 것이다. 본 발명의 다른 국면은 여러 가지 질병 상태, 예를 들면, 저혈압 관련 증상, 염증성 질병 및 발작증의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 국면은 아르기닌 유도체를 함유한 조성물에 관한 것이다.
최근에 산화질소가 여러가지 생리적 반응의 매개물로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 산화질소는 중추 신경계에서 신호 변환 메카니즘으로서 제공되며, 혈압 조절과 밀접하게 관련되어 있고, 병적 염증을 나타내는 활성화된 염증 세포에 의해 생성된다. 갈스와이트(Garthwaite) 등과 스티븐스(Stevens)는 NMDA 수용체 복합체의 글루타메이트 부위의 자극이 산화질소의 방출을 유도하는 것으로 보고하였다. 산화질소는 중추 신경계 내에 있는 구아닐레이트 순환 효소를 자극하여 사이클릭 GMP의 농도 증가를 유도한다. 흥분성 아미노산 수용체는 학습 및 발육과 관련이 있는 것으로 생각되기 때문에 상당한 관심의 촛점이 되어 왔다. 또한, 이러한 수용체의 과도한 자극은 여러가지 질병, 예를 들면 간질, 발작 및 노인성 치매와 같은 신경변성 질병과 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다(Nature, 336, 308-309 및 385-388 페이지, 1988년 11월).
놀즈(Knowles) 등은 산화질소를 형성하는 메카니즘을 보고하였다. 효소 반응에 의해서 L-아르기닌은 산화질소 및 시트룰린으로 전환된다. 또한, 놀즈 등은 N-모노메틸-L-아르기닌이 존재할 경우 상기 효소적 변형이 억제되는 것으로 보고하였다(Proc. Natl. Acad Sce., USA, 86, 5159-5161 페이지, 1989년 7월).
몬카다(Moncada) 등은 현재까지 공표된 산화질소의 생리학적 역할에 관한 정보를 재검토하여 발표하였다. 몬카다 등은 중추 신경계에서 산화질소의 역할에 관한 놀즈와 갈스와이트의 연구를 기재하였고, 산화질소가 졸증 및, 과도한 신경전달 자극으로 인한 기타 질병 상태에 연루되는 것으로 가정하였다(Biochemical Pharmacology, 38, 제11호, 1705-1715 페이지, 1989년).
몬카다 등은 산화질소가 혈압 조절에 영향을 미치는 것으로 보고하였다. 몬카다 등은 혈관계 내에 존재하는 효소 반응 통로에 의해 L-아르기닌이 산화질소로 전환되는 것으로 보고하였다(Nature, 333, 664-666 페이지, 1988년). 산화질소는 혈관계의 평활근을 이완시켜 혈관 팽창을 유도함으로써 혈압을 저하시킨다. 시험 동물에 있어서 N-모노메틸-L-아르기닌 투여에 의한 산화질소의 합성 억제는 혈압을 현저히 상승시켰다(Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 86, 3375-3378페이지 1989년).
또한, 몬카다 등은 이보다 이전의 문헌들에서, 산화질소가 대식세포와 다형핵 백혈구(PMN)에 의해 다량 생성될 수 있으며, 이는 상기 세포의 작동제로서의 기능과 관련되어 있는 것으로 보고하였다. N-모노메틸-L-아르기닌은 상기 세포에 의한 산화질소의 합성을 억제시킨다.
산화질소의 생합성을 억제시킬 수 있는 화합물의 발견은 여러 가지 질병 증상에 새로운 치료를 제공하게 될 것이다. 이러한 화합물들은 저혈압과 관련된 증상, 예를 들면 쇼크의 치료에 사용될 수 있을 것이다. 또한, 이들 화합물은 NMDA 수용체 복합체의 과도한 활성으로 유발된 증상, 예를 들면 간질, 발작, 신경 변성 질병 등의 치료에도 사용될 수 있을 것이다. 또한, 이들 화합물은 대식세포와 다형핵 백혈구에 의한 산화질소의 과다 생성과 관련된 증상, 예를 들면 관절염, 경변증, 이식조직 거부 반응 등의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 산화질소의 생합성이 다음 아르기닌 유도체류 및 그의 제약상 허용되는 염에 의해 억제될 수 있음을 발견하였다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기 식 중, ⒜ 일반식(Ia)에 있어서, A는 -(CH2)2-, -(CH2)3-또는 -CH=CH-를 나타내고, X는 시아노, 시클로프로필, 2-프로핀, 2,3-부타디엔 또는 NHR2(여기서, R2는 H, -CF3, -CH2CF3또는 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고, R은 아미노산 또는 OM(여기서, M은 H, C1-6알킬, 벤질, 페닐, 피보일 메틸 에테르를 나타냄)을 나타내고, ⒝ 일반식(Ib)에 있어서, R과 X는 상기 정의한 바와 같고, Z는 O 도는 NR1(여기서, R1은 H, -CF3, -CH2CF3또는 C1-6알킬기를 나타냄)을 나타내고, ⒞ 일반식(Ic)에 있어서, W는 -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -CH2-NH-NH-, -CH2-O-NH-, -NH-NH- 및 -O-NH-로 구성된 군 중에서 선택된 치환기를 나타내고, R, Z 및 X는 상기 정의한 바와 같고, 다만 1) W가 -NH-NH- 또는 -CH2-NH-NH-인 경우, Z는 반드시 O를 나타내고, 2) Z가 O를 나타내고 X가 NR1을 나타내는 경우, W는 반드시 -CH2-NH- 또는 -(CH2)2-NH-이고, 3) W가 -CH2-NH-를 나타내고, Z가 NH를 나타내고, Z가 NHR2인 경우, R2는 H 이외의 기를 나타낸다.
일반식(Ia)-(Ic)에 포함되는 화합물은 산화질소의 생합성을 억제한다. 이들 물질은 L-아르기닌이 산화질소 및 시트룰린으로의 생체내 전환을 방해한다. 따라서, 상기 화합물은 과량의 산화질소와 관련된 여러 질병 상태의 치료에 유용할 것이다.
본 명세서에 사용된 영어 가운데.
⒜ 시아노는 -CN기를 의미하며,
⒝ 시클로프로필은
Figure kpo00005
기를 의미하고,
⒞ 2-프로핀은 -CH2-C≡CH기를 의미하고,
⒟ 2,3-부타디엔은 -CH2-CH=C=CH2기를 의미하고,
⒠ C1-6알킬은 탄소수 6 이하의 직쇄형, 분지쇄형 또는 사이클릭 알킬기를 의미한다. 적당한 알킬의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필 및 시클로펜틸기가 있다.
⒡ 피보일 메틸 에테르는 -CH2-O-CO-C-(CH3)3기를 의미하고, ⒢ 아미노산은 천연 아미노산, 더욱 바람직하기로는 아스파르트산 또는 글루타민산을 의미한다. 본 발명에 포함되는 아미노산을 다음 표(I)에 기재하였다. 이러한 아미노산 중 L-배열이 바람직하다. 이러한 아미노산의 구조는 공지된 문헌「Lehniger's Biochemistry]에 잘 기재되어 있다. 이러한 아미노산의 아민 관능기는 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물의 R기에 인접한 카르보닐기에 결합된다.
Figure kpo00006
일반식(I)의 화합물이 아미노산 아르기닌의 유도체이기 때문에, 이 물질은 산부가염, 염기 부가염, 쯔비터 이온, 또는 이들의 유리 염기로서 존재할 수 있다. 따라서, 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산 부가염, 제약상 허용되는 염기 부가염 또는 분자의 쯔비터 이온 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 일반식(Ia)-(Ic)로 표시되는 염기 화합물 또는 그의 임의의 중간체의비독성 유기 또는 무기 산 부가염을 의미한다. 적당한 염을 형성하는 무기 산의 예로서, 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산이 있으며, 산 금속 염의 예로서 오르토인산 일수소 나트륨 및 황산 수소 칼륨이 있다. 적당한 염을 형성하는 유기 산의 예로서는 모노, 디 및 트리카르복실산이 있다. 이러한 산의예에는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, p-톨루엔술폰산 및 술폰산(예, 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산)이 있다. 상기 염은 수화물 형태나 또는 실질적으로 무수물인 형태로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 일반식(Ia)-(Ic)로 표시되는 화합물 또는 그의 모든 중간체의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가염을 의미한다. 적당한 염을 형성하는 염기의 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 또는 수산화 바륨), 암모니아 및, 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민(예, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린)이 포함된다.
일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 모두 광학 이성질체가 존재한다. 또한, X가 부타디엔을 나타내는 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 입체 이성질체가 존재하게 된다. 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물 중 L-배열의 화합물은 그의 탁월한 효능 때문에 더욱 바람직하다. 그러나, 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물 또는 그의 모든 중간체에 대한 모든 관련 내용은 광학 이성질체, 에난티오머 또는 라세미형 혼합물에도 해당되는 것으로 이해되어야 한다. 특정 광학 이성질체 및 에난티오머는 키랄 정지 상의 크로마토그라피 또는 키랄 염 형성에 의한 분해 및 선택적 결정화에 의한 후속 분리와 같은 당 업계에 공지된 기술에 의해 분리 및 회수될 수 있다. 별법으로, 출발 물질로서 특정 광학 이성질체 또는 에난티오머를 사용하여 최종 생성물로서 대응하는 이성질체 또는 에난티오머를 생성한다.
A가 에틸렌기를 나타내는 일반식(Ia)의 화합물 및 모든 일반식(Ib)의 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 대한 모든내용은 그의 시스 또는 트란스형 이성질체에도 해당하는 것으로 이해되어야 한다.
Z가 NR인 일반식(Ib)의 화합물과, Z가 NR이고 W가 -CH-NH- 또는 -(CH)-NH-인 일반식(Ic)의 화합물은 호변 이성질체로서 존재한다. 이중 결합된 질수 원자는 한 쌍의 전자를 공유하는 평형 상태로 존재하게 된다. 일반식(Ib) 또는 (Ic)의 화합물에 대한 모든 내용은 이들의 모든 호변 이성질체에도 해당되는 것으로서 이해되어야 한다.
일반식(Ia)-(Ic)에 포함되는 화합물의 예는 다음과 같다.
1) N -(히드라지노-이미노메틸)-2,5-디아미노-3-펜텐산
2) N -「이미노-(시클로프로필아노미노)메틸」-L-오르니틴
3) N -「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-L-오르니틴
4) O-「히드라지노-이미노메틸」호모세린
5) N -「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-2,5-디아미노-3-펜텐산
6) N -「이미노-시클로프로필아미노)메틸」-2,5-디아미노-3-펜텐산
7) N -「히드라지노-카르보닐)-L-오르니틴
8) O-「히드라지노-카르보닐」-호모세린
9) N -「히드라지노-카르보닐)-2,5-디아미노-3-펜텐산
10) N -「히드라지노-이미노메틸)-2,5-디아미노-3-펜테닐-N-L-아스파르테이트
11) N -「히드라지노-이미노메틸)-2,5-디아미노-3-펜테닐-N-L-글루타메이트
12) N -「이미노-(시클로프로필아미노)메틸」-L-오르니티닐-N-L-글루타메이트
13) N -「이미노-(시클로프로필아미노)메틸」-L-오르니티닐-N-L-아스파르테이트
14) N -「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-L-오르니티닐-N-L-글루타메이트
15) N -「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-L-오르니티닐-N-L-아스파르테이트
16) N -「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-2,5-디아미노-3-펜테닐-N-L-아스파르테이트
17) N -「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-2,5-디아미노-3-펜테닐-N-L-글루타메이트
18) N -「이미노-(2-시클로프로필아미노)메틸」-L-오르니티네이트 메틸 에스테르
19) N -「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-2,5-디아미노-3-펜테노에이트 메틸 에스테르
20) O-「히드라지노-카르보닐」-5-히드록시노르발린
21) O-(시클로프로필아민-카르보닐)-6-히드록시노르로이신
22) O-(히드라지노-카르보닐」-2-아미노-5-히드록시-3-펜텐산
23) N -「히드라지노-메틸이미노메틸」-L-오르니틴, 플라비네이트
24) N -「히드라지노-이미노메틸」-L-카날린, 플라비네이트
25) N -「히드라지노-이미노메틸」-L-리신, 플라비네이트
26) N -「히드라지노-이미노메틸」-2-아미노-5-아미노옥시-펜텐산, 플라비네이트
27) N -「히드라지노-카르보닐」-리신
28) N -「시클로프로필아미노-카르보닐」-2-아미노-4-히드라지노-부탄산
29) N -「시클로프로필아미노-카르보닐」-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산
본 발명자들은 X 자리에 위치하는 치환기가 본 발명의 화합물의 상대적 활성에 영향을 미칠 수 있음을 발견하였다. X가 2-프로핀, 시클로프로필 또는 2,3-부타디엔과 같이 큰 치환체인 화합물은 중추 신경계내 산화질소의 생성을 억제하는데 있어서 탁월한 활성을 나타낸다.
일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 당 업계의 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일반식(Ia)로 표시할 수 있는 화합물은 다음 반응 도식(I)에 개요된 합성 반응을 사용하여 제조될 수 있다.
[반응도식 Ⅰ]
단계(A) : 치환반응
Figure kpo00007
단계(B) : 아미드화반응
Figure kpo00008
단계(C) : 보호기 제거반응
Figure kpo00009
단계(D) : 임의의 관능화 반응
Figure kpo00010
반응 도식(I)의단계(A)에서는, 일반식(2)의 포스겐(Y=Cl) 또는 트리포스겐(Y=OCCl3)과 일반식(I)의 화합물(식 중, A는 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, Pr은 t-부틸옥시카르보닐기인 반면, Pr'는 t-부틸기임)인 관능화된 아미노산 사이에 치환 반응이 수행된다. 이러한 치환 반응으로 Pr, Pr'및 A가 상기 정의한 바와 같은 일반식(3)으로 표시되는 클로로포르메이트 또는 트리클로로메틸우레탄이 생성된다. 단계(B)에서는, 일반식(3)의 클로로포르메이트(Y=Cl) 또는 트리클로로메틸우레탄(Y=OCC13)을 X가 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같은 일반식(4)로 표시되는 아미노 유도체와 아미드화 반응시킴으로써 일반식(Ia')의 보호된 화합물이 생성된다. 단계(C)에서는, 보호기 Pr과 Pr'를 제거하여 일반식(Ia)의 화합물을 생성한다. 단계(D)에서는 임의로 관능화 반응을 수행함으로써 상기 보호기 제거된 자리에 적절한 R기를 도입할 수 있다.
단계(A)의 치환 반응은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 출발 물질로서 사용된 일반식(1)의 관능화된 특정 아미노산은 A 위치에 일반식(Ia)의 최종 생성물에서 목적하는 것과 동일한 관능기를 가져야 한다. 전형적으로, 거의 등가량의 일반식(1)의 아미노산과 포스겐 또는 트리포스겐을 약 -10℃ 내지 60℃의 온도 범위에서, 벤젠, 톨루엔 또는 이염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 전형적으로 치환 반응은 약 0.5 내지 2시간 범위의 기간 동안 진행시킨다.
이어서, 일반식(4)의 아미노 유도체의 과몰량을 치환 반응이 수행된 반응 매질에 첨가한다. 이어서, 단계(B)의 아미드화 반응을 약 0.5 내지 8시간 범위의 기간 동안 진행시킨다. 이 아미드화 반응은 약 0-40℃의 온도 범위에서 실시된다. 아미드화 반응 완료 후, 추출 또는 농축에 의해 반응 매질로부터 목적 생성물을 회수할 수 있다. 상기 목적 생성물은 당 업계에 공지된 플래쉬 크로마토그라피에 의해 임의로 정제될 수 있다. 반응물로서 사용되는 특정 아미노 유도체인 일반식(4)의 화합물은, X 위치에 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 치환기와 동일한 기를 가져야 한다.
단계(C)의 보호기 제거 반응은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 보호기 제거 반응으로 R이 히드록실기를 나타내는 일반식(Ia)의 화합물을 생성한다. 일반식(Ia')의 보호된 화합물은 통상적으로 염산과 같은 무기산으로 온화하게 산성 가수분해시킨다. 사용하는 산의 농도는 그렇게 중요하지 않으며 통상적으로 약 1-4M의 범위를 갖는다. 통상적으로 보호기 제거 반응은 약 0.25-4시간 범위의 기간 동안 0-60℃의 온도 범위에서 실시된다. 일반식(Ia)의 화합물은 당 업계에 공지된 농축 또는 추출에 의해 반응 매질로부터 회수될 수 있다. 이어서, 당 업계에 공지된 이온 교환 크로마토그라피 또는 정제용 C18역상 크로마토그라피에 의해 정제될 수 있다.
R이 히드록실기 이외의 기를 나타낼 경우, 반드시 단계(D)의 임의의 관능화반응을 수행해야 한다. 일반식(Ia)의 여러가지 에스테르 유도체는 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면 에스테르가 바람직할 경우, 일반식(Ia)의보호기 제거된 화합물을 무기산의 존재하에 목적 치환기에 상응하는 알코올과 접촉시킬 수 있다. R이 아미노산을 나타낼 경우, 이는 당 업게에 공지된 펩티드 커플링 기술을 사용하여 일반식(I)의 화합물에 첨가될 수 있다. 예로서 문헌「Meldal 등, Synthesis of a Proposed Antigenic Hexapeptide from Escheria Coli K88 Protein Fimbriae-Acta Chem. Scand. B40 : 235-241]을 참조한다.
일반식(1)의 관능화된 아미노산의 제조 방법은 당 업게에 공지되어 있다. 예를 들면, 5-히드록시노프발린의 제조는 문헌 「J. Chem. Soc., Chem. Commun., 20, 1583-1584(1987)]에 기재되어 있으며, 6-히드록시노르로이신의 제조는 문헌 「Agric. Biol. Chem., 42(6), 1275-1278(1979)]에 기재되어 있다. 일반식(4)의 아미노 유도체의 제조 방법도 당 업계에 공지되어 있다.
다음 실시예는 일반식(Ia)의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이해해야 하며, 결코 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다.
[실시예 1]
0-「히드라지노-카르보닐」-5-히드록시노르발린의 제조
단계(A) : 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-(0-플로로포르메이트)-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르
5-히드록시노르발린 13.3g(0.1물)을 1N 수산화나트륨 200㎖(0.2 몰) 중에 용해시켰다. 물 50㎖ 중의 CuSO4·5H2O 12.5g(0.05 몰) 용액을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 브롬화 벤질 17.1g(0.1 몰)으로 처리하고, 실온에서 반응이 종료될 때까지 교반시켰다. 흡인 여과하고, 잔류물을 메탄올-물(1:3.5)로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 구리 착물을 얻었다.구리 착물을 물에 현탁시키고, 과량의 황화수소로 처리하고, 비점가지 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 이를 1N 수산화 나트륨과 혼합하고 여과하였다. 여액을 다소 과량의 1N 염산과 함게 교반시키고, 여과시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 0-벤질-5-히드록시노르발린을 얻었다.
0-벤질-5-히드록시노르발린 67g(0.3 몰)을 t-부틸 아세테이트 250㎖ 중에 현탁시키고, 10℃로 냉각시켰다. p-톨루엔술폰산 57g(0.3몰)을 첨가하고, 진한 황산 80㎖를 적가하였다. 반응이 종료될 때까지 10℃에서 교반시키고, 물 중의 중탄산 나트륨 현탁액을 첨가하여 pH 8로염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4사용) 및 증발시켜 0-벤질-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르를 얻었다.
0-벤질-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르 2.79g(10 밀리몰)을 디옥산/물(50/50) 25㎖ 중에 용해시키고, 완충제로서 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 10℃에서 t-부틸 아지도포르메이트 1.58g(11 밀리몰)의 에테르 용액을 적가하였다. 이를 실온으로 가온시키고, 종종 상기 완충제를 가하여 pH 10으로 유지시켰다. 시트르산 나트륨/시트르산 완충액을 사용해 pH 5로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 잔류물에 질소 기류를 유입시켜 N-t-부틸옥시카르보닐-O-벤질-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-O-벤질-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르 2.0g(5.3 밀리몰)과 10% 팔라듐/탄소 0.5g을 95% 에탄올 40㎖ 중에 혼합시켰다. 여기에, 대기압 하에 실온에서 수소 첨가시켰다. 이것을 여과하고, 여액을 진공중에서 증발시켜 N-t-부틸옥시-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테를 얻었다.
N-t-부틸옥시-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르 2.89g(10 밀리몰)을 이염화메틸렌 50㎖ 중에 용해시키고, 이를 질소 분위기 하에 둔 후, 0℃로 냉각시켰다. 포스겐 1.0g(10 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반시켜 조 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : N-t-부틸-5-(히드라지노아미드)-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르
2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-(0-클로로포르메이트)-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르 3.51g(10 밀리몰)에 히드라진 0.5g(15 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세케이트로 2회 추출시키고, 한데 합한 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 실리가겔크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계(C) : 0-[히드라지노-카르보닐]-5-히드록시노르발린
N-t-부틸-5-히드라지노아미드-5-히드록시노르발린, t-부틸 에스테르 3.47g(10 밀리몰)과 1N 염산 50㎖를 혼합하고, 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르에 붓고, 수성상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 에티르로 2회 세척하고, 5N 수산화 나트륨으로 중화시켰다. 진공 중에서 물을 증발시킨 후, 이온 교환 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
0-(시클로프로필아미노-카르보닐)-6-히드록시노르로이신의 제조
단계(A) : 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노(-6-(O-클로로포르메이트)-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르
6-히드록시노르로이신 14.7g(0.1 몰)을 1N 수산화나트륨 200㎖(0.2 몰) 중중에 용해시켰다. 여기에 물 50㎖ 중의 CuSO4·5H2O 12.5g(0.05 몰) 용액을 첨가하였다. 용해가 종료될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 이를 브롬화 벤질 17.1g(0.1 몰)으로 처리하고, 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반시켰다. 흡인 여과하고, 잔류물을 메탄올-물(1:3.5)로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 구리 착물을 얻었다. 구리 착물을 물에 현탁시키고, 과량의 황화수소로 처리하고, 비점까지 가열한후, 실온으로 냉각시켰다. 1N 수산화 나트륨을 혼합하고, 여과하였다. 여액을 다소 과량의 1N 염산과 함께 교반시키고, 여과시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 0-벤질-6-히드록시노르로이신을 얻었다.
0-벤질-6-히드록시노르로이신 71.2g(0.3 몰)을 t-부틸 아세테이트 250㎖ 중에서 현탁시키고, 10℃로 냉각하였다. p-톨루엔술폰산 57g(0.3 몰)을 첨가하고, 진한 황산 80㎖를 적가하였다. 반응이 종료될 때까지 10℃에서 교반시키고, 물중의 중탄산 나트륨 현탁액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 O-벤질-5-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르를 얻었다.
O-벤질-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르 2.93 g(10 밀리몰)을 디옥산/물(50/50) 25㎖ 중에 용해시키고, 완충제로서 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 10℃에서 t-부틸 아지도포르메이트 1.58 g(11 밀리몰)의 에테르 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 종종 상기 완충제를 가하여 pH 10으로 유지시켰다. 시트르산 나트륨/시트르산 완충액을 사용해 pH 5로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 잔류물에 질소 기류를 유입시켜 N-t-부틸옥시카르보닐-O-벤질-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-O-벤질-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르 2.0 g(5.1 밀리몰)과 10% 팔라듐/탄소 0.5 g을 95% 에탄올 40㎖ 중에 혼합시켰다. 대기압 하에 실온에서 수소 첨가시켰다. 이를 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 N-t-부틸옥시-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르 3.03g(10 밀리몰)을 이염화메틸렌 50㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓고 0℃로 냉각시켰다. 포스겐 1.0g(10 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반시켜 조 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : N-t-부틸-6-(시클로프로필아미드)-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르
단계(B) : (N-t-부틸-6-(시클로로프로필아미드)-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르
2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-6-(0-클로로포르메이트)-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르 3.65g(10 밀리몰)에 시클로프로필아민 0.86g(15 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시키고, 한데 합한 유기상을 포화염화 나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중 증발시키고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계(C) : O-(시클로프로필아미노-카르보닐)-6-히드록시노르로이신
단계(C) : 0-(시클로프로필아미노-카르보닐)-6-히드록시노르로이신
N-t-부틸-6-(시클로프로필아미드)-6-히드록시노르로이신, t-부틸 에스테르 3.86g(10 밀리몰)과 1N 염산 50㎖를 혼합하고, 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르에 붓고, 수성상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 에티르로 2회 세척하고, 5N 수산화 나트륨으로 증화시켰다. 진공 중에서 물을 증발시킨 후, 이온 교환 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
O-「히드라지노-카르보닐」-2-아미노-5-히드록시-3-펜텐산의 제조」
단계(A) : 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-(O-클로로포르메이트)-3-펜텐산, t- 부틸 에스테르
디메틸 2-아세트이미도-2-(3-히드롯시-1-프로펜) 말로네이트「TETRAHEDRON. lETT., 29(47), 6183-6184(1988)] 2,45g(10 밀리몰)을 테트라히드로푸란 30㎖ 중에 용해시켰다. 이를 1N 수산화나트륨으로 처리하고, 에스테르의 가수분해가 종료될 때까지 실온에서 교반시켰다. 5N 염산으로 산성화시키고, 탈카르복실화가 완결될 때까지 50℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 염화메틸렌에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 2회 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 5-히드록시-2-(아세트아미도)-3-펜텐산을 얻었다.
5-히드록시-2-(아세트아미도)-3-펜텐산 1.73g(10 밀리몰)과 아실라제(I)(Merck)를 pH 7.2의 완충액 중에서 혼합하고, 37℃에서 가수분해가 종료될 때까지 교반시켰다. 이온 교환 크로마토그라피로 정제시켜 5-히드록시-2-아미노-3-펜텐산을 얻었다.
5-히드록시-2-아미노-3-펜텐산 13.1g(0.1 몰)을 1N 수산화나트륨 200㎖(0.2몰) 중에 용해시켰다. 물 50㎖ 중의 CuSO4·5H2O 12.5g(0.05 몰)의 용액을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 브롬화 벤질 17.1g(0.1 몰)으로 처리하고, 실온에서 반응이 종료될 때까지 교반시켰다. 흡인 여과하고, 잔류물을 메탄올-물(1:3.5)로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 구리 착물을 얻었다. 구리 착물을 물 중에 현탁시키고, 과량의 황화수소로 처리하고, 비점까지 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 1N 수산화 나트륨을 혼합하고 여과하였다. 여액을 다소 과량의 1N 염산과 함께 교반시키고, 여과시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 O-벤질-5-히드록시-2-아미노-3-펜텐산을 얻었다.
O-벤질-5-히드록시-2-아미노-3-펜텐산 66.4g(0.3 몰)을 t-부틸 아세테이트 250㎖ 중에 현탁시키고, 10℃로 냉각하였다. p-톨루엔술폰산 57g(0.3 몰)을 첨가하고, 진한 황산 80㎖를 적가하였다. 반응이 종료될 때까지 10℃에서 교반시키고, 물 중의 중탄산 나트륨 현탄액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 건조(MgSO4) 및 증발시켜 O-벤질-5-히드록시-2-아미노-3-펜텐산, t-부틸 에스테르를 얻었다.
O-벤질-5-히드록시-2-아미노-3-펜텐산, t-부틸 에스테르 2.77g(10 밀리몰)을 디옥산/물(50/50)25㎖ 중에 용해시키고, 완충제로서 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 10℃에서, t-부틸 아지도포르메이트 1.58g(11 밀리몰)의 에테르 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 종종 상기 완충제를 가하여 pH 10으로 유지시켰다. 시트르산 나트륨/시트르산 완충액을 가하여 pH 5로 산성화시키고, 에테르로 3회로 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 잔류물에 질소 기류를 유입시켜 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-(O-벤질옥시)-3-펜텐산, t-부틸 에스테르를 얻었다.
2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-(O-벤질옥시)-3-펜텐산, t-부틸 에스테르 2.0g(5.3 밀리몰)과 10% 팔라듐/탄소 0.5g을 95% 에탄올 40㎖ 중에서 혼합시켰다. 대기압 하에 실온에서 수소 첨가시켰다. 이를 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-히드록시-3-펜텐산, t-부틸 에스테르를 얻었다. 2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-히드록시-3-펜텐산, t-부틸 에스테르 2.87g(10 밀리몰)을 이염화메틸렌 50㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓고 0℃로 냉각시켰다. 포스겐 1.0g(10 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : 5-(O-히드라지노아미드)-2-(N-t-부틸옥시아미노)-5-히드록시-3-펜텐산, t-부틸에스테르
2-(N-t-부틸옥시카르보닐아미노)-5-(0-클로포르메이트)-3-펜텐산, t-부틸에스테르 3.5g(10 밀리몰)에 히드라진 0.5g(15 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시키고, 한데 합한 유기상을 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계(C) : O-「히드라지노-카르보닐」-2-아미노-5-히드록시-3-펜텐산
5-(O-히드라지노아미드)-2-(N-t-부틸옥시아미노)-5-히드록시-3-펜텐산, t-부틸 에스테르 3.45g(10 밀리몰)과 1N 염산 50㎖를 혼합하고, 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르에 붓고, 수성상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 에테르로 2회 세척하고, 5N 수산화 나트륨으로 중화시켰다. 진공 중에서 물을 증발시킨 후, 이온 교환 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
Z가 NR1인 일반식(Ib)의 화합물은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 다음 반응 도식(Ⅱ)는 이러한 일반식(Ib)의 화합물을 제조할 수 있는 한가지 방법을 보여준다.
[반응도식 Ⅱ]
단계(A) : 치환반응
Figure kpo00011
단계(B) : 보호기 제거 반응
Figure kpo00012
단계(C) : 임의의 관능화 반응
Figure kpo00013
단계(A)에서 일반식(5)의 관능화된 아미노산과 일반식(6)의 아미디노 유도체 사이에 치환 반응이 수행된다. 일반식(6)의 아미딘에서 A1k는 C1-4알킬기를 나타내고, R1과 X는 일반식(Ia)에서 정의한 바와 같다. 이러한 치환 반응으로 일반식(Ib')의 임의로 보호된 화합물이 생성된다. 단계(B)에서, 보호기가 존재하는 경우 이는 산성 가수분해를 거쳐 제거되며, 단계(C)에서, 적절한 R 치환기가 반응식에 기재된 바와 같이 분자상에 도입된다.
단계(A)의 치환 반응은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. Pr과 Pr'에 대한 정의는 상보성을 가져야 한다(즉, 두 기가 모두 수소, 유기 잔기 또는 구리이어야 함). 아미딘(6)은 X가 최종 생성물에 목적하는 치환기를 나타내는 것이 적절하다. A1k로 표시된 선형 C1-4알킬기는 최종 생성물에 남지 않기 때문에, 이 기의 동일함은 중요하지 않다.
치환 반응을 수행하는 특정 방법은 Pr 및 Pr' 위치에 존재하는 특정 치환기에 따라 달라진다. Pr과 Pr'가 유기 보호기를 나타낼 경우, 반응은 실온 내지 약 80℃의 범위의 온도로 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서, 거의 등량의 관능화된 아미노산과 아미디노 유도체를 접촉시켜 수행된다. 통상적으로, 반응은 약 8-120시간 범위의 기간 동안 진행시킨다. 반응 종료 후, 일반식(Ib')의 관능화된 아미노산은 당 업계에 공지된 농축 또는 추출에 의해 회수될 수 있다. 이어서, 관능화된 아미노산은 플래쉬 크로마토그라피에 의해 임의로 정제될 수 있다. 단계(B)에서 상기 보호기는 산성 가수분해 반응으로 제거될 수 있다. 일반식(Ib)의 보호기 제거된 화합물은 이온 교환 크로마토그라피 또는 정제용 C18역상 크로마토그라피에 의해 정제될 수 있다. 마찬가지로, 적당한 R 치환기를 반응 도식(I)에 기재한 바와 동일한 방법을 사용하여 일반식(Ib)의 화합물에 도입시킬 수 있다.
Pr과 Pr'가 수소 원자 또는 구리 착물을 나타낼 경우, 치환 반응은 다음 방법으로 실시된다. 거의 등량의 일반식(5)의 관능화된 아미노산과 일반식(6)의 아미디노 유도체를 수산화나트륨과 같은 무기 염기의 희석 용액 중에서 접촉시킨다. 치환 반응은 약 8-120시간 범위의 기간 동안 약 40℃에서 실시된다. 이어서, 이 반응으로부터 당 업계에 공지된 추출 또는 농축에 의해서 일반식(Ib)의 목적 생성물을 회수할 수 있다. 이어서, 상기 조생성물은 이온 교환 크로마토그라피 또는 정제용 C18역상 크로마토그라피에 의해 정제될 수있다.
일반식(5)의 관능화된 아미노산의 제조 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 5-아미노-2-(N-아세틸아미노)-3-펜탄산의 제법은 문헌「Tetrahedron Letters, 29 (47), 6183-6184 페이지(1988년)」에 기재되어 있다. 또한, 일반식(6)의 아미디노 유도체의 제법 역시 당 업계의 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌「G.V. Nair, Ind. J. Chem., 4, 516(1966년)」 참고.
다음 실시예는 상기 반응 도식(Ⅱ)에 기재한 바와 같은 전형적인 합성을 예시하고 있다. 이 실시예는 본 발명을 예시하는 것에 불과하며, 결코 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다.
[실시예 4]
N5-[히드라지노-이미노메틸」-2,5-디아미노-3-펜텐산의 제조
단계(A) : N5-[히드라지노-이미노메틸」-2-(아세틸아미노)-5-아미노-3-펜텐산
5-아미노-2-(N-아세틸아미노)-3-펜텐산 HC1 4.16g(20 밀리몰)과 S-메틸이소티오세미카르바지드 2.11 g(20 밀리몰)을 1N NaOH 40㎖ 중에서 혼합시키고, N2분위기 하에 40℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N HC1로 중화시키고, 잔류물에 N2기류를 유입시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : N5-[히드라지노-이미노메틸」-2,5-디아미노-3-펜텐산
N5-[히드라지노-이미노메틸」-2-(아세틸아미노)-아미노-3-펜텐산 4.6g(20 밀리몰)과 아실라제(I)(머크)를 pH 7.2의 완충액 중에서 혼합시키고, 37℃에서 가수분해가 완료될 때까지 교반시켰다. 이온 교환 크로마토그라피로 정제시켜 표제화합물을 얻었다.
별법으로, Z가 0인 일반식(Ib)의 화합물은 반응 도식(IV)에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 한 가지 다른 것은 출발 물질 중 하나인 관능화된 아미노산이 α와 β 탄소 원자를 연결하는 이중 결합을 가져야 한다는 것이다. 이러한 출발 물질은 다음 식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00014
식 중, Pr과 Pr'는 상기 정의한 바와 같다.
Z가 NR1을 나타내는 일반식(Ic)의 화합물은 당 업계에 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 다음 반응 도식(Ⅲ)은 이러한 화합물을 제조할 수 있는 한 가지 방법을 나타내고 있다.
[반응도식 Ⅲ]
단계(A) : 치환반응
Figure kpo00015
단계(B) : 보호기 제거 반응
Figure kpo00016
단계(C) : 임의의 관능화 반응
Figure kpo00017
단계(A)에서는 일반식(7)의 관능화된 아미노산과 일반식(6)의 아미디노 유도체 사이의 치환 반응이 수행된다. 일반식(7)에서, W'는 -CH2-NH2, -NH-NH2, -CH2-O-NH2, -CH2-NH-NH2, -(CH2)2-NH2또는 -O-NH2를 나타낸다. W'가 -CH2-NH2를 나타낼 경우, Pr과 Pr'는 모두 수소 또는 구리일 수 있다. 별법으로, Pr'는 t-부틸기인 반면 Pr은 t-부틸옥시카르보닐기이다. W'가 NH2-NH2-, -CH2-O-NH2, -CH2-NH-NH2또는 O-NH2-인 경우, Pr과 Pr'는 모두 구리이거나, 또는 Pr'가 에틸기이고, Pr이 벤질옥시카르보닐기이다. 일반식(6)에서, A1k는 C1-C4알킬기를 나타내고, R1과 X는 일반식(Ic)에서 정의한 바와 같다. 이러한 치환 반응으로(Ic')로 표시된 임의로 보호된 화합물이 생성된다. 단계(B)에서, 보호기는 필요에 따라서 산성 가수분해를 거쳐 제거되며, 단계(C)에서 적당한 R기는 반응식에 기재된 바와 같이 분자상에 도입될 수 있다.
단계(A)의 치환 반응은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 일반식(7)의 관능화된 아미노산은 W'가 그 위치에 배치되는 최종 생성물의 목적 치환기와 일치하는 아미노산은 W'가 그 위치에 배치되는 최종 생성물의 목적 치환기와 일치하는 아미노산이 적절하다(즉, W가 -CH2-NH-일 경우, W'는 -CH2-NH2이어야 한다). Pr과 Pr'는 상보성이 있어야 한다(즉, 두 기 모두 수소, 유기 잔기 또는 구리어야 한다). 적당한 아미딘은 X가 최종 생성물의 목적 치환기를 나타내는 아미딘이다. Alk로 표시된 선형 C1-4알킬기는 최종 생성물에 남지 않으므로, 이 기의 동일함은 별로 중요하지 않다.
Pr과 Pr' 자리에 위치하는 특정 치환기에 따라서 치환 반응을 실시하는 방법이 달라진다. Pr과 Pr'가 유기 보호기를 나타낼 경우, 반응은 실온 내지 약 80℃의 온도 범위에서 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서, 거의 등량의 관능화된 아미노산과 아미디노 유도체를 접촉시킴으로서 수행된다. 통상적으로, 반응은 약 8 내지 120시간 범위의 기간 동안 진행시킨다. 반응 종료 후, 일반식(Ic')의 관능화된 아미노산은 당 업계에 공지된 농축 또는 추출에 의해서 회수될 수 있다. 이어서, 플래쉬 크로마토그라피에 의해 임의로 정제될 수 있다. 단계(B)에서 보호기들은 산성 가수분해 반응에 의해 제거된다. 이러한 가수분해는 반응 도식(I)의 보호기 제거 반응과 동일한 방법으로 실시될 수 있다. 일반식(Ic)의 보호기 제거된 화합물은 이온 교환 크로마토그라피 또는 정제용 C18역상 크로마토 그라피에 의해 정제될 수 있다. 마찬가지로, 반응 도식(I)에 기재한 바와 동일한 방법을 사용하여 적절한 R 치환기를 일반식(Ic)의 화합물 상에 도입시킬 수 있다.
Pr과 Pr'가 수소 원자 또는 구리 착물을 나타낼 경우, 치환 반응은 다음 방법으로 수행된다. 거의 등량의 일반식(7)의 관능화된 아미노산과 일반식(6)의 아미디노 유도체를 수산화나트륨과 같은 무기 염기의 희석 용액 중에서 접촉시킨다. 이 치환 반응은 약 40℃에서 약 8-120시간 범위의 기간 동안 실시된다. 당 업계에 공지된 추출 또는 농축법에 의해 반응물로부터 일반식(Ic)의 목적 생성물을 회수할 수 있다. 이러한 조 생성물은 이온 교환 크로마토그라피 또는 정제용 C18역상 크로마토그라피에 의해 정제될 수 있다.
일반식(7)의 관능화된 아미노산의 제조 방법은 당 업계에 공지되어 있다. 예를 들면 문헌 「J. Am. Chem. Soc., 79, 1222(1957)]에는 카날린의 제법이 기재되어 있다.
다음 실시예는 상기 반응 도식(III)의 전형적인 합성을 나타낸다. 다음 실시예는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이며, 결코 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다.
[실시예 5]
N5-[히드라지노-메틸이미노메틸」-L-오르니틴, 플라비네이트의 제조
본 실시예는 반응 도식(III)의 방법을 사용하여 Z가 N인 일반식(Ic)의 화합물의 제조를 설명하고 있다.
L-오르니틴 HC1 3.36g(20 밀리몰)과 S-메틸-4-메틸이소티오세미카르바지드 히드로요오다이드 5.00 g(20 밀리몰)을 1M NaOH 40㎖ 중에서 혼합하고, N2분위기하에 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응을 1M HC1로 중화시키고, 잔류물에 N2기류를 유입시켰다. 잔류물을 도웩스(Dowex) AG50-X8 칼럼에 가하고, 0.2M NH40H로 용출시켰다. 바람직한 생성물을 함유한 분획물을 동결 건조시키고, 생성된 고상물을 물 20㎖에 용해시켰다. 물 20㎖ 중의 플라비안산 3.2g 첨가하고, 용액을 16시간 동안 4℃로 냉각시켰다. 생성된 고상물을 여과하고, 물로부터 결정화시켜 황색 고상물로서 표제 화합물 1.3g을 얻었다.
Figure kpo00018
[실시예 6]
N5-[이미노(시클로프로필)메틸」-L-오르니틴, 플라비네이트의 제조
이 실시예 역시 반응 도식(III)의 방법을 설명한 것이다.
t-부틸 이소티오시아네이트 11.6㎖(0.1 몰)와 시클로프로필아민 6.9㎖(0.1 몰)를 톨루엔 200㎖ 중에서 혼합하고 실온에서 철야 교반시켰다. 생성된 혼합물 증발시켜 잔류물을 얻고, 시클로헥산으로부터 결정화시켜 N-시클로프로필-N-부틸 티오우레아를 얻었다. N-시클로프로필-N-t-부틸 티오우레아 5g을 5M HC1 50㎖중에 현탁시키고, 10분간 가열하여 80℃로 상승시켰다. 생성된 용액을 냉각시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 250㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 125㎖로 2회 추출시켰다. 용액을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 백색 고상의 시클로프로필 티오우레아 110㎎을 얻었다.
시클로프로필 티오우레아 0.65g(0.0056 몰)과 요오도메탄 1.2g(0.0085 몰)을 아세톤 중에서 혼합하고, 비점까지 가열하고, 15분간 환류시켰다. 반응물을 냉각하고, 유입시켜 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트 10㎖를 첨가하고, 생성된 혼합물을 유입시켜 백색 고상물을 얻었다. L-오르니틴·HC1 0.94g(0.0056 몰)과 1M NaOH 15㎖를 첨가하고, 생성된 반응물을 40℃로 가온시키고, N2분위기하에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 산성화시키고, N2기류를 유입시켜 1/2 부피가 되게 하였다. 물 100㎖ 중의 플라비안산 1g을 첨가하고, 생성된 고상물을 여과하고, 건저시키고, 끓는 물로부터 재결정시켜 표제 화합물 1.4g을 황색 고상물로서 얻었다.
Figure kpo00019
[실시예 7]
N5-[히드라지노-이미노메틸」-카날린, 플라비네이트의제조
카날린 2.65g(20 밀리몰)과 S-메틸-이소티오세미카르바지드 히드로요오다이드 4.66g(20 밀리몰)을 1M NAOH 40㎖ 중에서 혼합하고, N2 분위기 하에 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 1M CH1로 반응물을 중화시키고, 잔류물에 N2기류를 유입시켰다. 잔류물을 도웩스 AG50-X8 칼럼을 가하고, 0.2M NH40H로 용출시켰다. 목적생성물을 함유한 분획물을 동결 건조시키고, 생성된 고상물을 물 20㎖ 중에 용해시켰다. 물 20㎖ 중의 플라비안산 3.2g을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 4℃로 냉각시켰다. 생성된 고상물을 여과하고, 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 8]
N6-(히드라지노-이미노메틸)-리신, 플라비네이트의 제조
리신 HC1 3.65g(20 밀리몰)과 S-메틸-이소티오세미카르바지드 히드로요오다이드 4.66g(20 밀리몰)을 혼합하고, 1M NaOH를 가하여 pH 10으로 조정하였다. N2분위기 하에 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1M HC1로 중화시키고, 잔류물에 N2기류를 유입시켰다. 잔류물을 도웩스 AG50-X8 칼럼에 가하고 0.2M NH4OH로 용출시켰다. 목적 생성물을 함유한 분획물을 동결 건조시키고, 생성된 고상물을 물 200㎖중에 용해시켰다. 여기에, 물 20㎖ 중의 플라비안산 3.2g의 용액을 첨가하고 16시간에 걸쳐 냉각시켜 4℃가 되게 하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 물로부터 결정화시켜 표제 화합물 1.2g을 얻었다.
Figure kpo00020
[실시예 9]
N7-(히드라지노-이미노메틸)-2-아미노-5-아미노옥시-펜탄산의 제조
5-히드록시노르발린 20g(0.15 몰)을 물 90㎖ 중에 용해시키고, 교반시키면서 무수 탄산칼륨 10.4g(0.075몰)을 첨가하였다. 약 알칼리성 용액을 중기조에서 수분간 가열하고, 물 50㎖ 중의 시안산 칼륨 13.0g(0.16 몰)의 용액을 첨가하였다. 최종 용액을 증기조에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 48% 브롬화수소산 100㎖로 처리하고, 증기조에서 추가로 2시간 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 고온 아세톤 150㎖로 온침시키고, 여과하였다. 브롬화칼륨 잔류물을 백색으로 변할 때까지 고온 아세톤으로 세척하였다. 아세톤 여액을 증발시키고, 잔류물 추가 48% 브롬화 수소산과 함께 증기조에서 2시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 고온의 물 75㎖ 중에 용해시키고, 진한 암모니아를 가하여 pH를 5-6으로 되게 하고, 여과 및 냉각시켜 5-(3-브로모프로필)-히단토인을 수집하였다.
85% 수산화칼륨 3.96g(60 밀리몰)을 무수 에탄올 60㎖ 중에 용해시켰다. 여기에, 무수 에탄올 40㎖ 중의 5-(3-브로모프로필)히단토인 6.63g(30 밀리몰)과 히드록시우레탄 6.30g(60 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 3시간 동안 환류시키고, 냉각 및 여과하여 브롬화칼륨을 제거하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 물 30㎖ 중에 용해시키고, 묽은 염산으로 중화시키고, 냉각시켜 5-「3-(카르브에톡시아미노옥시)-프로필」-히단토인을 수집하였다.
5-「3-(카르브에톡시아미노옥시)-피로필」-히단토인 2.45g(10 밀리몰), 수산화바륨 8수화물 18.15g(10 밀리몰)과 물 55㎖를 혼합하였다. 12시간 동안 환류시키고, 여과하여 백색 고상물을 제거하고, 필터를 끓는 물 25㎖로 추출시키고, 마지막으로 고온 수 25㎖로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고, 탄산 암모늄 5.7g으로 처리하고, 교반시키면서 가열하였다. 탄산 바륨을 여과하여 제거하고, 필터케이크를 고온 수로 세척하고, 여액과 세척액을 진공 중에서 증발시켜 2-아미노-5-아미노옥시펜탄산을 얻었다.
2-아미노-5-아미노옥시-펜탄산 2.97g(20 밀리몰)과 S-메틸-이소티오세미카르바지드 히드로요오다이드 4.66g(20 밀리몰)을 1M NaOH 40㎖ 중에서 혼합하고, 질소 분위기 하에 40℃에서 48시간 교반시켰다. 반응물을 1M HC1로 중화시키고, 잔류물에 N2기류를 유입시켰다. 잔류물을 도웩스 AG50-X8 칼럼에 가하고, 0.2M NH4OH로 용출시켰다. 목적 생성물을 함유한 분획물을 동결 건조시키고, 생성된 고상물을 물 20㎖ 중에 용해시켰다. 물 20㎖ 중의 플라비안산 3.2g을 첨가하고, 용액을 16시간에 결쳐 냉각시켜 4℃가 되게 하였다. 생성된 고상물을 여과하고, 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다.
Z가 NR1을 나타내고, R1이 수소인 일반식 (Ic)의 화합물의 별도의 제조 방법은, 일반식(7)의 관능화된 아미노산(여기서, Pr과 Pr'는 보호기를 나타냄)과 일반식 X-NH-CN의 아미노 니트릴(여기서, X는 일반식(Ic)에서 정의한 바와 동일함) 사이의 치환 반응을 수행하는 것이다. 이 치환 반응으로 반응 도식(III)에 기재된 바와 같은 일반식(Ic')의 보호된 화합물이 얻어진다. 이 치환 반응은 등량의 반응물을 약 -5℃ 내지 환류의 온도에서 약 1-16시간 범위의 기간 동안 톨루엔 또는 벤젠과 같은 비양성자성 용매 중에서 접촉시킴으로써 수행될 수 있다. 일반시기(Ic')의 화합물을 추출 또는 농축법에 의해서 회수될 수 있다. 이어서, 이온 교환 크로마토그라피 또는 정제용 C18역상 크로마토그라피에 의해 정제시킬 수 있다. 이어서, 반응 도식 (II)의 단계 (B)와 (C)에 기재된 보호기 제거 반응 빛 임의의 관능화 반응을 거쳐서 일반식(Ic)의 목적 화합물을 제조할 수 있다.
또한, Z가 O를 나타내는 일반식(Ic)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법 중 한 가지를 아래 반응 도식(IV)에 기재한다.
[반응도식 Ⅳ]
단계(A) : 부가반응
Figure kpo00021
단계(B) : 보호기 제거 반응
Figure kpo00022
단계(C) : 임의의 관능화 반응
Figure kpo00023
단계 (A)에서, 부가 반응은 Pr, Pr' 및 W'가 반응 도식(III)에서 정의한 바와 같은 일반식(7)의 관능화된 아미노산과 X가 일반식(Ic)에서 정의한 바와 같고, Z가 0인 일반식(8)의 이소시아네이트 유도체 사이에서 실시된다. 이 부가 반응으로 일반식 (Ic')의 보호된 화합물이 생성된다. 단계(B)의 보호기 제거 반응으로 일반식(Ic)의 목적 화합물이 생성된다. 필요에 따라서, 이 화합물은 단계(C)의 임의의 관능화 반응을 실시할 수 있다.
적절한 이소시아네이트 유도체는 X가 일반식 (Ic)의 최종 생성물에서의 목적하는 치환기와 동일한 화합물이다. 단계(A)의 부가 반응은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 실시될 수 있다. 통상적으로, 거의 등량의 반응물을 톨루엔, 벤젠 도는 이염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서, 약 -10℃ 내지 80℃ 범위의 온도로, 약 1-16시간 범위의 기간 동안 접촉시킨다. 당 업계에 공지된 농축 또는 추출법에 의해 반응물로부터 일반식 (Ic')의 보호된 화합물을 회수할 수 있다. 이어서, 이를 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제할 수 있다. 단계 (B)의 보호기 제거반응과 단계(C)의 임의의 관능화 반응은 상기 반응 도식에서 설명한 방법들을 사용하여 수행할 수 있다.
Z가 0를 나타내고, W가 -CH2-NH- 도는 -(CH2)2-NH-를 나타내는 일반식 (Ic)의 화합물은 다음 별도의 방법으로 제조될 수 있다. 치환 반응은 포스겐(상기 반응도식(I)의 일반식 (2), Y=C1) 또는 트리포스겐(상기 반응 도식 (I)의 일반식 (2), Y=OCC13)과 아래 일반식의 관능화된 아미노산 사이에서 실시된다.
Figure kpo00024
(식 중, W'는 -CH2-NH2또는 -(CH2)2-NH2이고, Pr과 Pr'는 상기 반응 도식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 동일함). 상기 치환 반응은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 통상적으로, 거의 등량의 반응물을 톨루엔, 벤젠 또는 염화 메틸렌과 같은 유기 용매 중 -10℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 약 1-16시간 범위의 기간 동안 접촉시킨다. 이 때, X가 일반식 (Ic)에서 정의한 바와 동일한 일반식 NH2X의 아민 과몰량을 반응물에 첨가한다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 1 내지 16시간 범위의 기간 동안 가열한다. 이 반응으로 W가 CH2-NH이고, X, Pr 및 Pr'가 상기 정의한 바와 같고, Z가 0인 반응 도식 (III)의 일반식(Ic')에 해당하는 생성물을 얻는다. 이후, 이 화합물은 반응 도식(III)에 기재된 것과 동일한 방법으로 보호기 제거 반응 및 선택적 관능화 반응을 수행할 수 있다.
다음 실시예는 Z가 0이고, W가 -(CH2)2NH-이고, X가 NH2인 일반식 (Ic)이 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이며, 결코 본 발명의 범위를 제한하기 위한 의도가 아니다.
[실시예 10]
N5-(히드라지노-카르보닐)-오르니틴의 제조
단계 A : N-t-부틸옥시카르보닐-N5-(트리클로로메틸카르보네이트)-오르니틴, t-부틸 에스테르
오르니틴 13.3g(0.1 몰)을 1N 수산화나트륨 200㎖ (0.2 몰) 중에 용해시켰다. 물 50㎖ 중의 CuSO4·5H2O 12.5g(0.05 몰)의 용액을 첨가하였다. 용해가 완료될 때가지 혼합물을 교반시켰다. 벤질 클로로포르메이트 17.1g(0.1 몰)으로 처리하고, 실온에서 반응이 종료될 때까지 교반시켰다. 이를 흡인 여과하고, 잔류물을 메탄올-물(1:3.5)로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 구리 착물을 얻었다. 구리 착물을 물에 현탁시키고, 과량의 황화수소로 처리하고 비점까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 1N 수산화나트륨과 혼합하고, 여과시켰다. 여액을 소량의 1N 염산과 함께 교반시키고, 여과시켰다. 잔류물을 물로 세척하도, 건조시켜 N5-벤질 옥시카르보닐-오르니틴을 얻었다.
N5-벤질옥시카르보닐-오르니틴 80g(0.3 몰)을 t-부틸 아세테이트 250㎖ 중에 현탁시키고, 10℃로 냉각시켰다. P-톨루엔술폰산 57g(0.3 몰)을 첨가하고, 진한 황산 80㎖를 적가하였다. 10℃에서 반응이 종료될 때가지 교반시키고 물중의 중탄산나트륨의 현탁액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 N5-벤질옥시카르보닐-오르니틴, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N5-벤질옥시카르보닐-오르니틴, t-부틸 에스테르 3.22g(10 밀리몰)을 디옥산/물(50/50) 25㎖ 중에 용해시키고, 완충제로서 1N 수산화나트륨을 가하여 pH 10으로 조정하였다. 10℃에서 t-부틸 아지도포르메이트 1.58g(11 밀리몰)의 에테르 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 종종 상기 완충제를 가하여 pH를 10으로 유지시켰다. 시트르산나트륨/시트르산 완충액을 가하여 pH 5로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 잔류물에 질소 기류를 유입시켜 N-t-부틸옥시카르보닐-N5-벤질옥시카르보닐-오르니틴, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-N5-벤질옥시카르보닐-오르니틴, t-부틸 에스테르 2.0g(5.0 밀리몰)과 10% 팔라듐/탄소 0.5g을 95% 에탄올 40㎖ 중에서 혼합시켰다. 대기압하에 실온에서 수소첨가 반응시켰다. 이를 여과하고 여액을 진공 중에서 증발시켜 N-t-부틸옥시카르보닐-오르니틴, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-오르니틴, t-부틸 에스테르 2.88g(10 밀리몰)을 이염화메틸렌 30㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓고, 0℃로 냉각시켰다. 트리포스겐 2.81g(10 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켜 조 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : N2-t-부틸-N5-히드라지노아미드-오르니틴, t-부틸 에스테르
N-t-부틸옥시카르보닐-N5-(트리클로로메틸카르보네이트)-오르니틴, t-부틸 에스테르 4.5g(10 밀리몰)에 히드라진 0.5g(15 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시키고, 합한 유기상을 포화된 염화 나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계(C) : N2-(히드라지노-카르보닐)-오르니틴
N2-t-부틸-N5-히드라지노아미드-오르니틴, t-부틸 에스테르 3.46g(10 밀리몰)과 1N 염산 30㎖를 혼합하고, 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르에 붓고, 수성상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 에테르로 2회 세척하고, 5N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 진공 중에서 물을 증발시킨 후, 이온 교환 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
단계(A) : N-t-부틸옥시카르보닐-N6-(트리클로로메틸카르보네이트)-리신, t-부틸 에스테르
리신 14.6g(0.1 몰)을 1N 수산화나트륨 200㎖(0.2 몰) 중에 용해시켰다. 여기에, 물 50㎖ 중의 CuSO4·5H2O 12.5g(0.05 몰)의 용액을 첨가하였다. 용해가 종료될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 벤질 클로로포르메이트 17.1g(0.1 몰)으로 처리하고, 실온에서 반응이 완료될 때까지 교반시켰다. 흡인 여과하고, 잔류물을 메탄올-물(1:3.5)로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 구리 착물을 얻었다. 구리 착물을 물 중에 현탁시키고, 과량의 황화수소로 처리하고, 비점까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 1N 수산화나트륨과 혼합시키고, 여과하였다. 여액을 약간 과량의 1N 염산과 함께 교반시키고, 여과시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 거조시켜 N5-벤질옥시카르보닐-리신을 얻었다.
N5-벤질옥시카르보닐-리신 8.41g(0.3 몰)을 t-부틸 아세테이트 250㎖ 중에 현탁시키고, 10℃로 냉각시켰다. p-톨루엔술폰산 57g(0.3 몰)을 첨가하고, 진한 황산 80㎖를 적가하였다. 반응이 종료될 때까지 10℃에서 교반시키고, 물 중의 중탄산나트륨의 현탁액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 이를 에틸 아세테이트로 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 즐발시켜 N5-벤질옥시카르보닐-리신, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N5-벤질옥시카르보닐-리신, t-부틸 에스테르 3.36g(10 밀리몰)을 디옥산/물(50/50) 25㎖ 중에서 용해시키고, 완충제로서 1N 수산화 나트륨을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 10℃에서 t-부틸 아지도포르메이트 1.58g(11 밀리몰)의 에테르 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 종종 상기 완충제를 가하여 pH를 10으로 유지시켰다. 시트르산 나트륨/시트르산 완충액을 가하여 pH 5로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 잔류물에 질소 기류를 유입시켜 N-t-부틸옥시카르보닐-N5-벤질옥시카르보닐-리신, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-N5-벤질옥시카르보닐-리신, t-부틸 에스테르 2.0g(4.6 밀리몰)과 10% 팔라듐/탄소 0.5g을 95% 에탄올 40㎖ 중에서 혼합시켰다. 실온에서 대기압 하에 수소 첨가 반응시켰다. 이를 여과시키고, 진공 중에서 증발시켜 N-t-부틸옥시카르보닐-리신, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-리신, t-부틸 에스테르 3.02g(10 밀리몰)을 염화 메틸렌 30㎖ 중에서 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓고, 0℃로 냉각시켰다. 트리포스겐 2.81g(10 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켜 조 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : N2-t-부틸-N5-히드라지노아미드-리신, t-부틸 에스테르
히드라진 0.5g(15 밀리몰)을 N-t-부틸옥시카르보닐-N6-(트리클로로메틸-카르보네이트)-리신, t-부틸 에스테르 4.64g(10 밀리몰)에 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계(C) : N6-(히드라지노-카르보닐)-리신
N2-t-부틸-N5-히드라지노아미드-리신, t-부틸 에스테르 3.60g(10 밀리몰)과 1N 염산 30㎖를 혼합하고 질소 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르에 붓고, 수성상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 에테르로 2회 세척하고, 5N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 물을 진공 중에서 증발시킨 후, 이온 교환 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 12]
N5-「시클로프로필아미노-카르보닐」-2-아미노-4-히드라지노-부탄산의 제조
단계(A) : N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-4-[(트리클로로메틸카르보네이트)히드라지노]-부탄산, t-부틸 에스테르
호모세린 17.9g(0.15 몰)을 물 90㎖ 중에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 10.4g(0.075 몰)을 교반시키면서 첨가하였다. 약 알칼리성 용액을 증기조에서 수분간 가열한 후, 물 50㎖ 중의 시안산칼륨 13.0g(0.16 몰)의 용액을 첨가하였다. 최종 용액을 증기조 상에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 48% 브롬화수소산 100㎖로 처리하고, 증기조에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 고온 아세톤 150㎖로 온침시키고, 여과하였다. 브롬화칼륨 잔류물을 백색이 될 때까지 고온 아세톤으로 세척하였다. 아세톤 여액을 증발시키고, 잔류물을 48% 브롬화수소산으로추가 처리하고, 증기조 상에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 고운 수 75㎖ 중에 용해시키고, 여과 및 냉각시켜 5-(2-브로모에틸)-히단토인을 얻었다.
85% 수산화칼륨 3.96g(60 밀리몰)을 무수 에탄올 60㎖ 중에 용해시켰다. 5-(2-브로모에틸)히단토인 6.21g(30 밀리몰)과 무수 에탄올 40㎖ 중의 에틸 카르바제이트 6.3g(60 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이를 3시간 동안 환류시키고, 냉각 및 여과하여 브롬화 칼륨을 제거하였다. 용매를 진공 중에서증발시키고, 잔류물을 물 30㎖ 중에 용해시키고, 묽은 염산으로 중화시키고, 냉각시켜 5-(2-카르브에톡시히드라지노)-에틸)-히단토인을 얻었다.
5-「(2-(카르브에톡시히드라지노)-에틸)」-히단토인 2.3g(10 밀리몰), 수산화 바륨 8수화물 18.15G(10 밀리몰) 및 물 55㎖를 혼합시켰다. 이를 12시간 동안 환류시키고, 여과하여 백색 고상물을 제거하고, 필터 케이크를 끓는 물 25㎖로 추출시키고, 최종적으로 고온 수 25㎖로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고 탄산암모늄 5.7g으로 처리하고, 교반시키면서 가열하였다. 탄산바륨을 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 고온 수로 세척하고, 여액과 세척액을 진공 중에서 증발시켜 2-아미노-4-히드라지노부탄산을 얻었다.
2-아미노-4-히드라지노-부탄산 13.3g(0.1 몰)을 1N 수산화나트륨 200㎖(0.2 몰) 중에 용해시켰다. 물 50㎖ 중의 CuSO4·5H2O 12.5g(0.05 몰)의 용액을 첨가하였다. 용해가 완료될 때까지 혼합물을 교반시켰다. 벤질 클로로포르메이트 17.1g(0.1 몰)으로 처리하고, 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반시켰다. 흡인여과시키고, 잔류물을 메탄올-물(1:3.5)로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 구리 착물을 얻었다. 구리 착물을 물 중에 현탁시키고, 과량의 황화수소로 처리하고, 비점가지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이를 1N 수산화나트륨과 혼합하고, 여과시켰다. 여액을 약간 과량의 1N 염산과 함께 교반시키고 여과하였다. 잔류들을 물로 세척하고, 건조하여 N5-벤질옥시카르보닐-2-아미노-4-히드라지노부탄산을 얻었다.
N5-벤질옥시카르보닐-2-아미노-4-히드라지노-부탄산 80.2g(0.3몰)을 t-부틸아세테이트 250㎖ 중에 현탁시키고, 10℃로 냉각시켰다. p-톨루엔술폰산 57g(0.3몰)을 첨가하고, 진한 황산 80㎖를 적가하였다. 10℃에서 반응이 완료될 때까지 교반시키고, 물 중의 중탄산나트륨 현탁액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 N5-벤질옥시카로보닐-2-아미노-4-히드라지노-부탄산, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N5-벤질옥시카로보닐-2-아미노-4-히드라지노-부탄산, t-부틸 에스테르 3.23g(10 밀리몰)을 디옥산/물(50/50) 25㎖ 중에 용해시키고, 완충제로서 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 10℃에서 t-부틸 아지도포르메이트 1.58g(11 밀리몰)의 에테르 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 종종 상기 완충제를 가하여 pH 10으로 유지시켰다. 여기에 시트르산 나트륨/시트르산 완충액을 가하여 pH 5로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 잔류물에 질소 기류를 유입시켜 N-tert-부틸옥시카르보닐-N5-벤질옥시카르보닐-2-아미노-4-히드라지노-부탄산, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-N5-벤질옥시카르보닐-2-아미노-4-히드라지노-부탄산, t-부틸 에스테르 2.11g(5.0 밀리몰) 및 10% 팔라듐/탄소 0.5g을 95% 에탄올 40㎖ 중에서 혼합시켰다. 대기압하 실온에서 수소첨가 반응시켰다. 여과시키고 여액을 진공 중에서 증발시켜 N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-4-히드라지노부탄산, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-4-히드라지노-부탄산, t-부틸 에스테르2.88g(10 밀리몰)을 염화메틸렌 30㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 놓고, 0℃로 냉각시켰다. 트리포스겐 2.81g(10 밀리몰)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켜 조 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : N2-t-부틸옥시카르보닐-N6-(시클로프로필아미노카르보닐)-2-아미노-4-히드라지노-부탄산, t-부틸 에스테르
시클로프로필아민 0.86g(15 밀리몰)을 N-t-부틸 에스테르 4.5g(10 밀리몰)에 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계(C) : N5-[시클로프로필아미노-카르보닐]-2-아미노-4-히드라지노 부탄산 N2-t-부틸옥시카르보닐-N6-(시클로프로필아미노-카르보닐)-2-아미노-4-히드라지노-부탄산, t-부틸 에스테르 3.72g(10 밀리몰)과 1N 염산 30㎖를 혼합하고, 질소 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르에 붓고, 수성상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 에테르로 2회 세척하고, 5N 수산화나트륨으로 중화시켰다. 물을 진공 중에서 증발시킨 후, 이온 교환 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 13]
N7-(시클로프로필아미노-카르보닐)-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산의 제조
단계(A) : N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-5-[(트리클로로메틸카르보네이트)히드라지노]-펜탄산, t-부틸 에스테르
85% 수산화칼륨 3.96g(60 밀리몰)을 무수 에탄올 60㎖ 중에 용해시켰다. 여기에 5-(3-브로모프로필)히단토인 (실시예 9 참조) 6.63g (30 밀리몰)과 무수 에탄올 40㎖ 중의 에틸 카르바제이트 6.3g (60 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이를 3시간 동안 환류시키고, 냉각 및 여과시켜 브롬화칼륨을 제거하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 물 30㎖ 중에 용해시키고, 묽은 염산으로 중화시키고, 냉각시켜 5-「3「(카르브에톡시아미노옥시)-프로필」-히단토인을 얻었다.
5-「3-(카르브에톡시히드라지노)-프로필」-히단토인 2.44g (10 밀리몰), 수산화바륨 8수화물 18.15g(10 밀리몰) 및 물 55㎖를 혼합하였다. 12시간 동안 환류시키고, 여과에 의해 백색 고상물을 제거하고, 필터 케이크를 끓는 물 25㎖로 추출시키고, 마지막으로 고온 수 25㎖로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하고, 탄산암모늄 5.7g으로 처리하고, 교반시키면서 가열하였다. 탄산바륨을 여과하여 제거하고, 필터 케이크를 고온 수로 세척하고, 여액과 세척액을 진공 중에서 증발시켜 2-아미노-5-히드라지노펜탄산을 얻었다.
2-아미노-5-히드라지노-펜탄산 14.7g(0.1 몰)을 1n 수산화나트륨 200㎖(0.2몰) 중에 용해시켰다. 여기에 물 50㎖ 중의 CuSO4·5H2O 12.5g(0.05 몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 용해가 완료될 때까지 실온에서 교반시켰다. 벤질 클로로포르메이트 17.1g(0.1몰)으로 처리하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반시켰다. 이를 흡인 여과시키고, 잔류물을 메탄올-물 (1:3.5)로 세척하고, 60℃에서 건조시켜 구리 착물을 얻었다. 구리 착물을 물 중에서 현탁시키고, 과량의 황화수소로 처리하고, 비점까지 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 1N 수산화나트륨을 혼합하고 여과시켰다. 여액을 약간 과량의 1N 염산과 함께 교반시키고, 여과시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 건조시켜 N7-벤질옥시카브보닐-2-아미노-5-히드라지노펜탄산을 얻었다.
N7-벤질옥시카브보닐-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산 84.4g (0.3 몰)을 t-부틸아세테이트 250㎖ 중에 현탁시키고, 10℃로 냉각시켰다. p-톨루엔술폰산 57g(0.3몰)을 첨가하고, 진한 황산 80㎖를 적가하였다. 10℃에서, 반응이 완료될 때까지 교반시키고, 물 중의 중탄산나트륨 현탁액을 첨가하여 pH 8로 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 N7-벤질옥시카르보닐-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N7-벤질옥시카르보닐-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산, t-부틸 에스테르 3.37g(10 밀리몰)을 디옥산/물 (50/50) 25㎖ 중에 용해시키고, 완충제로서 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 조절하였다. 10℃에서 t-부틸 아지도포르메이트 1.58g(11 밀리몰)의 에테르 용액을 적가하였다. 실온으로 가온시키고, 종종 완충액을 가해 pH 10으로 유지시켰다. 시트르산 나트륨/시트르산 완충액을 가하여 pH 5로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출시키고, 건조(MgSO4)시키고, 잔류물에 질소 기류를 유입시켜 N-tert-부틸옥시카르보닐-N7-벤질옥시카르보닐-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-tert-부틸옥시카르보닐-N7-벤질옥시카르보닐-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산, t-부틸 에스테르 2.18g(5.0 밀리몰)과 10% 팔라듐/탄소 0.5g을 95% 에탄올 40㎖ 중에서 혼합시켰다. 대기압하에 실온에서 수소첨가 반응시켰다. 여과시키고, 여액을 진공 중에 증발시켜 N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산, t-부틸 에스테르를 얻었다.
N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산, t-부틸 에스테르 2.91g(10 밀리몰)을 이염화메틸렌 30㎖ 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 방치시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리포스겐 2.81g(10 밀리몰)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켜 조 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : N2-t-부틸옥시카르보닐-N7-(시클로프로필아미노카르보닐)-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산, t-부틸 에스테르
시클로프로필아민 0.86g (15 밀리몰)을 N-t-부틸옥시카르보닐-2-아미노-5-[(트리클로로메틸카르보네이트)히드라지노]-펜탄산, t-부틸 에스테르 4.56g(10 밀리몰)에 첨가하고 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출시키고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계(C) : N7-(시클로프로필아미노-카르보닐)-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산
N2-t-부틸옥시카르보닐-N7-(시클로프로필아미노-카르보닐)-2-아미노-5-히드라지노-펜탄산, t-부틸 에스테르 3.86g(10 밀리몰)과 1N 염산 30㎖를 혼합하고, 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에테르에 붓고, 수성상을 분리시켰다. 수성상을 에틸 에테르로 2회 세척하고, 5N 수산화 나트륨으로 중화시켰다. 물을 진공 하에서 증발시킨 후, 이온 교환 크로마토그라피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
X가 2-프로핀 잔기인 일반식 (Ia-c)의 화합물은 전형적으로 다음 방법으로 제조된다. 먼저, X가 소소인 일반식 (Ia'-c')의 보호된 화합물 중 어느 하나를 제조한다. 이는 반응 도식(I-IV)에 설명된 방법을 사용하여 실시될 수 있다. 한가지 변화는 일반식 (4)의 아미노 화합물, 일반식 (6)의 아미디노 화합물 및 일반식 (8)의 이소시아네이트에서 X가 수소를 나타내여야 한다는 것이다.
일반식 (Ia'-c')의 적절한 화합물이 제조되었을 때, 이 화합물을 1-브로모-2-프로핀(즉, 식 Br-CH2-C≡CH의 화합물)과 N-알킬화 반응시킨다. 이러한 N-알킬화 반응은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 실시될 수 있다. 실온 내지 환류 온도의 범위에서 당업계에 공지된 기술을 사용하여 실시될 수 있다. 실온 내지 환류 온도의 범위에서 톨루엔, 벤젠 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 거의 등량의 반응물들을 접촉시킨다. 이 반응은 1-16시간 범위의 기간 동안 진행시킨다. 이어서, 추출 또는 농축법에 의해 목적 생성물을 회수할 수 있다. 이어서, 사용되는 특정 보호기에 따라서 이온 교환 크로마토그라피, 정제용 C18역상 크로마토그라피 또는 플래쉬 크로마토그라피를 사용하여 정제시킬 수 있다. 이어서, 화합물을 반응식 (I-IV)에서 설명된 보호기 제거 및 선택적 관능화 반응을 실시할 수 있다.
다음 실시예는 W가 CH2NH2이고, X가 2-프로핀이고 Z가 NH인 일반식 (Ic)의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸 것이다. 다음 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 결코 본 발명을 제한하기 위한 의도가 아니다.
[실시예 14]
N5-「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-오르니틴의 제조
단계(A) : N2-t-부틸옥시카르보닐-N5-「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-오르니틴
N2-t-부틸옥시카르보닐-L-아르기닌 HC1 3.10g (10 밀리몰), 무수 탄산 칼륨 1.38g, 디메틸포름아미드 50㎖ 및 브롬화 프로파르길 1.1㎖를 혼합하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 8시간에 걸쳐 가열하여 60℃로 만든 후, 16시간 가열하여 90℃로 되게 하였다. 산성화시키고, 잔류물에 질소 기류를 유입시키고, 잔류물을 도웩스 AG50-X8 칼럼에 가하고, 0.2M NH40H로 용출시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계(B) : N5-「이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-오르니틴
N2-t-부틸옥시카르보닐-N5-[이미노-(2-프로핀아미노)메틸」-오르니틴 1.44g(4.6 밀리몰)과 10% 팔라듐/탄소 0.5g을 95% 에탄올 40㎖ 중에서 혼합시켰다. 대기압하 실온에서 수소첨가 반응시켰다. 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
상기한 바와 같이, 일반식 (Ia-c) 화합물은 산화질소의 생합성을 억제함으로써 산화질소의 농도 과다가 유해하게 영향을 미치는 여러 질병 상태에 치료에 유용하다. 이러한 병 증상에는 저혈압증, 염증성 질병 및 중추 신경계 장해와 관련된 증상들이 포함된다.
상기한 바와 같이 산화질소는 혈관계의 평활근을 이완시킴으로써 현관 확장 효과를 유도하여 혈압을 감소시킨다. 일반식 (Ia)-(Ic)의 화합물이 산화질소의 생합성을 억제시키기 때문에, 일반식 (Ia)-(Ic)의 화합물의 투여는 혈압을 상승시키고, 따라서 저혈압 관련 증상 치료에 사용될 수 있다. 이러한 증상에는 쇼크, 내독소성 쇼크, 혈액량 감소성 쇼크, 심원성 쇼크가 포함된다.
승압 효과를 얻기 위해서는 반드시 본 발명의 화합물을 산화질소의 생합성을 억제시키는데 충분한 양으로 투여하여야 한다. 본 발명의 화합물이 승압 효과를 나타내는 투여량 범위는 치료하고자 하는 특정 질병, 환자의 질병의 심도, 환자, 투여하고 있는 특정 화합물, 투여 경로 및 환자에 있어서 기초 질환의 존재 등에 따라서 폭넓게 변화될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.1-500㎎/㎏/일 투여량 범위에서 승압 효과를 나타낸다. 일일 연속 투여가 바람직하며 투여 횟수는 상기한 조건들에 따라서 달라진다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 1-4회/1일로투여된다.
본 발명의 화합물의 산화질소 생합성 억제 능력은 시험관 내에서 당 업계에 공지된 분석법으로 증명될 수 있다. 문헌「Igengar 등, Proc. Nat'1. Acad. Sci., 84, 6369-6373 페이지(1987년 9월)」 참고. 상기 분석에 있어서, 대식세포를 세균성 리포폴리사카라이드 및 γ-인터페론에 노출시켜 대식세포가 산화질소를 생성하도록 자극한다. 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 대식세포에 의한 산화질소의 생성을 억제 또는 감소시킨다.
대식세포의 과도한 활성이 여러가지 염증성 질병, 예를 들면 류마티스성 관절염, 염증성 사구체 질병, 다발성 경화증, 간 및 폐의 경변증, 유육종증 및 육아종성 병변과 관련되는 것으로 당 업계에 공지되어 있다. 최근에, 콜리어(Collier)등은 대식세포의 세포 독소 활성이 그의 산화질소 생성 능력에 기인하는 것이라 언급하였다. 문헌 「Trends in Pharmacological Sciences, 10(11), 123 페이지(1989년)」 참고. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 대식세포에 의해 생성되는 산화질소의 양을 억제 또는 감소시키므로, 대식세포의 과도한 활성과 관련된 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 대식세포에 의한 이식조직 거부반응을 방지하는데도 유용하다.
염증성 질병에서 유리한 효과를 얻기 위해서 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 반드시 대식세포에 의한 산화질소의 생성을 억제하는데 충분한 양으로 투여되어야 한다. 상기 화합물이 염증성 질벙에서 유리한 효과를 나타내는 투여량 범위는 치료하고자 하는 특정 질병, 환자의 질병 심도, 환자, 투여하고 있는 특정 화합물, 투여 경로 및 환자에 있어 다른 기초 질환의 존재 여부 등에 따라 달라진다. 전형적으로 본 발명의 화합물은 약 0.1 ㎎/㎏/일의 투여량 범위에서 상기 모든 질병 및 증상에 대해 치료 효과를 나타냈다. 일일 반복 투여가 바람직하며, 횟수는 상기된 조건들에 따라 달라진다.
본 발명의 화합물의 중추 신경계 내 사이클릭 GMP의 발생을 억제하는 능력은 당 업계에 공지된 방법(예, Baron 등의 Journal of Pharmacol. and Exp. Therap., 250, 162-169 페이지(1989년) 참고)에 의해 입증할 수 있다. 이 시험에서, 중추신경계의 소뇌에서 사이클릭 CMP의 농도를 상승시키는 하말린을 생쥐에 투여하였다. 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 전형적으로 하말린 투여와 관련되어 있는 사이클릭 GMP의 농도 상승을 차단시킬 것이다.
NMDA 수용체 복합체의 자극은 산화질소의 방출을 유도하며, 산화질소는 사이클릭 GMP의 농도를 상승시키는 구아닐레이트 사이클라제를 자극하는 것으로 입증되었다. 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 사이클릭(GMP)의 생성을 억제하므로, 전형적으로 NMDA 수용체 복합체의 자극과 관련되 생리적 효과를 무효로 하며, 이들 화합물은 흥분성 뉴우런의 과도한 자극과 관련된 질병 상태의 치료에 유용하게 된다. NMDA 수용체 복합체의 과도한 자극은 발작과 연관되므로, 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 진경성을 나타내고, 간질의 치료에 유용하다. 이들 화합물은 대발작, 소발작, 신경 운동 발작 및 자율 신경 발작의 치료에 유용하다.
또한, NMDA 수용체 복합체의 과도한 자극은 허혈, 저산소증, 외상 또는 저혈당증과 관련된 신경 독성과 관련되어 있다. 이러한 허혈, 저산소증 또는 저혈당증의 대표적인 예에는 졸증, 뇌혈관 발작, 일산화탄소 중독, 과인슐린증, 심박정지, 익사, 질식 및 신생아 무산소 손상이 포함된다. 본 발명의 화합물은 환자의 중추신경계 손상을 효과적으로 최소화하기 위해 저산소증, 허혈 또는 저혈당증의 개시 24시간 이내에 환자에 투여하여야 한다.
또한, 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 신경 변성 질병, 예를 들면 헌팅톤병, 알쯔하이머병, 노인성 치매, I형 글루타르산혈증, 다발 경변성 치매 및 비조절성 발작으로 인한 신경 손상의 치료에 유용하다. 상기 증상의 환자에 대한 상기 본 발명의 화합물의 투여는 추가 신경 변성으로부터 환자를 예방하는 것을 돕거나, 신경변성의 발생 속도를 감소시킬 것이다.
당 업계에 숙련된 사람에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 질병 또는, 산소 또는 당의 결핍으로 인해 이미 발생된 중추 신경계 손상은 전혀 치료하지 않는다. 본 명세서에 기재된 치료는 본 발명의 화합물이 추가 손상을 예방하거나, 또는 임의의 추가 손상의 발생 속도를 지연시키는 능력을 의미한다.
본 발명의 화합물이 흥분성 신경 전달에 영향을 미치는 투여량의 범위는 치료하고자 하는 특정 질병, 환자의 질병 심도, 환자, 투여하는 특정 화합물, 투여 경로 및 환자내 다른 기초 질환의 존재 등에 다라 폭넓게 변화할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 상기한 모든 질병 또는 증상에 대해 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 500 ㎎/㎏/일 범위의 투여량에서 그의 치료 효과를 나타낸다. 일일 반복 투여가 바람직하며, 투여 횟수는 상기 증상에 따라서 달라진다.
본 명세서에서 사용된 용어중
⒜ 환자는 온혈 동물, 예를 들면 기니아픽, 생쥐, 쥐, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬치 및 사람을 의미하고 :
⒝ 치료는 본 발명의 화합물이 환자의 질병 진행을 완화, 경감 또는 지연시키는 능력을 의미하고 :
⒞ 신경 변성은 특정 질병 증상 발행시키고 뇌손상을 유도하는 신경 세포군의 점진적 소멸 및 소실을 의미하고 :
⒟ 염증성 질병은 백혈구의 활성이 정상적인 생리 기능의 손상을 유도하는 증상을 의미한다. 이러한 증상의 대표적인 예에는 류마티스성 관절염, 염증성 사구체 질병, 패혈증 및 송인 호흡 관란 증후군이 포함되고 :
⒠ 저혈압 증상은 정상적인 생리 기능을 해칠 정도로 혈압이 저하되는 증상을 의미한다.
본 발명의 화합물은 여러 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구로 투여하는 것이 효과적이다. 또한, 본 발명의 화합물은 비경구 (즉, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 협막내)로 투여될 수 있다.
제약 조성물은 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 억제 유효량의 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 적당한 담체와 배합한다.
경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 고상 또는 액상 제제, 예를 들면 캡슐제, 환제, 정제, 함담정제, 멜트제, 분제, 현탁액제 또는 유제로 제형될 수 있다. 고상 단위 투여 제형에는, 예를 들면 계면 활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예, 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분)를 함유한 통상의 젤라틴형 캡슐제 또는 지속 방출 제제가 있을 수 있다. 별도의 실시태양에 있어서, 일반식(Ia)-(Ic)의 화합물은 통상의 정제 기재인 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분과 함께, 아카시아, 옥수수 전분 도는 젤라틴과 같은 결합제, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제 및 스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 혼합하여 정제될 수 있다. 액상 제제는 활성 성분을 수성 도는 비수성의 제약상 허용되는 용매 중에 용해시켜 제조할 수 있으며, 당 업계에 공지된 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물은 생리학적으로 허용되는 제약 담체에 용해시킬 수 있으며, 액제 또는 현탁액제로서 투여될 수 있다. 적당한 제약 담체의 예로는 물, 염수, 포도당 용액, 과당 용액, 에탄올 또는 동물유, 식물유, 합성유이 있다. 또한, 제약 담체는 당 업계에 공지된 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 화합물이 협막 내로 투여될 때, 화합물은 또한 당 업계에 공지된 수액중에 용해시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 당 업계에 공지된 바와 같이 불활성 담체와 혼합하며, 실험실 분석법을 사용하여 환자의 혈청, 뇨 등에 있어 화합물의 농도을 측정할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ia) 내지 (Ic) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure kpo00025
    상기 각 식 중,A는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -CH=CH-를 나타내고,X는 시아노, 시클로프로필, 2-프로핀, 2,3-부타디엔 또는 -NHR2(여기서, R2는 H, -CH3, -CH2CH3또는 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고, R은 아미노산 도는 OM(여기서, M은 H, C1-6알킬, 벤질, 페닐 또는 피보일 메틸 에테르임)을 나타내고, Z는 O 또는 NR1(여기서, R1은 H, -CH3, -CH2CF3또는 C1-6알킬기임)을 나타내고, W는 -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -NH-NH-, -CH2-NH-NH-, -CH2-O-NH- 및 -O-NH- 중에서 선택된 치환기를 나타내되, 1) W가 -NH-NH- 또는 -(CH2)2-NH-일 때, Z는 반드시 0이고, 2) Z가 0이고 X가 NR1일 때, W는 반드시 -CH2-NH- 또는 -(CH2)2-NH-이고, 3) W가 -CH2-NH-이고 Z가 NH이고 X가 -NHR2일 때, R2는 H를 제외한 기이다.
  2. 제1항에 있어서 W가 -CH2-NH-, -NH-NH-, -O-NH-, -(CH2)2-NH-, -CH2-NH-NH- 또는 -CH2-O-NH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 치료 유효량의 치료 유효량의 하기 일반식(Ia) 내지 (Ic) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의제약상 허용되는 염과, 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 산화질소의 생합성을 억제시키는 데 유용한 제약 조성물.
    Figure kpo00026
    상기 각 식 중, A는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -CH=CH-를 나타내고, X는 시아노, 시클로프로필, 2-프로핀, 2,3-부타디엔 또는 -NHR2(여기서, R2는 H, -CH3, -CH2CH3또는 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고, R은 아미노산 또는 OM(여기서, M은 H, C1-6알킬, 벤질, 페닐 또는 피보일 메틸 에테르임)을 나타내고, Z는 O 또는 NR1(여기서, R1은 H, -CF3, -CH2CF3또는 C1-6알킬기임)을 나타내고, W는 -CH2-NH-, -(CH2)2-NH-, -NH-NH-, -CH2-NH-NH-, -CH2-O-NH- 및 -O-NH- 중에서 선택된 치환기를 나타내되, 1) W가 -NH-NH- 또는 -(CH2)2-NH-일 때, Z는 반드시 0이고, 2) Z가 0이고 X가 NR1일 때, W는 반드시 -CH2-NH- 또는 -(CH2)2-NH-이고, 3) W가 -CH2-NH-이고 Z가 NH이고, X가 -NHR2일 때, R2는 H를 제외한 기이다.
  4. 치료유효량의 제1항에 기재된 화합물 치료 유효량과 제약상 허용되는 담체 또는 부형체를 함유하는, 저혈압증; 염증성 질병; 간질; 허혈, 저산소증,외상 또는 저혈당증과 관련된 신경독성; 또는 신경 변성 질병의 치료에 유용한 제약 조성물.
  5. (Ⅰ)일반식(Ia)의 화합물을 제조하기 위하여 하기 반응 도식 (I)에서와같이, (A) 하기 일반 (2)의 포스겐(Y=C1) 또는 트리포스겐(Y=OCCL3)과 하기 일반식 (1)의 관능화 아미노산을 치환 반응시켜 하는 일반식 (3)의 클로로포르메이트 또는 트리클로로메틸우레탄을 생성하고, (B) 하기 일반식 (3) 클로로포르메이트(Y=C1) 또는 트리클로로메틸우레탄(Y=OCC13)을 하기 일반식 (4)의 아미노 유도체와 아미드화 반응시켜 하기 일반식 (Ia')의 보호된 화합물을 얻고, (C) 일반식 (Ia')의 화합물의 보호기를 제거하여 일반식 (Ia)의 화합물을 얻고, (D) 일반식(Ia)의 화합물에 적합한 R 치환체를 분자내의 지정 위치로 도입하기 위해 임의의 관능화 반응을 행하는 것으로 이루어지는, 일반식 (Ia)의 화합물의 제조방법.
    [반응도식 Ⅰ]
    Figure kpo00027
    (상기 각 식 중, A, X 및 R은 제 1항에서 정의한 바와 같고, Pr은 t-부틸옥시카르보닐기이고, Pr'은 t-부틸기이며, Y= C1, OCC13이다)
  6. 하기 반응 도식(II)에 따라, (A) 하기 일반식 (5)의 관능화 아미노산을 하기 일반식 (6)의 아미디노 유도제체와 치환 반응시켜하기 일반식 (Ib')의 임의로 보호된 화합물을 얻고, (B) 상기 일반식 (Ib')의 화합물의 보호기를 제거하고, (C) 임의의 관능화 반응을 행하는 것으로 이루어지는, Z가 NR1인 일반식(Ib)의 화합물의 제조 방법.
    반응 도식(Ⅱ)
    Figure kpo00028
    (상기 각 식 중, Pr 및 Pr'은 수소 또는 보호기이고, Alk는 C1-4알킬기이고, R1및 X는 제1항에서 정의한 바와 같음)
  7. 하기 반응 도식(III)에 따라, (A) 하기 일반식 (7)의 관능화 아미노산을 하기 일반식 (6)의 아미디노 유도체와 치환 반응시켜 하기 일반식 (Ic')의 화합물을 생성하고, (B) 보호기가 있는 경우 산성 가수분해를 통해 그 보호기를 제거하고, (C) 임의로 적합한 R 치환체를 분자의 지정된 위치에 도입시키는 것으로 이루어지는, Z가 NR1인 일반식 (Ic)의 화합물의 제조 방법.
    [반응도식 Ⅲ]
    Figure kpo00029
    (상기 각 식 중, W'은 -CH2-NH2, -NH-NH2, -CH2-O-NH2, -CH2-NH-NH2, -(CH2)2-NH2또는 -O-NH2이고, Pr 및 Pr'은 수소 또는 보호기이며, Alk, R1, W 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같음)
  8. 하기 반응 도식 (IV)에 따라, (A) 하기 일반식 (7)의 관능화 아미노산을 하기 일반식(8)의 이소시아네이트 유도체와 부가 반응시켜 일반식 (Ic')의 보호된 화합물을 얻고, (B) 이 일반식 (Ic')의 화합물에서 보호기를 제거하고, (C) 임의로, 추가로 관능화시키는 것으로 이루어지는, Z가 O인 일반식 (Ic)의 화합물의 제조 방법.
    [반응도식 Ⅳ]
    Figure kpo00030
    (상기 각 식 중, Pr, Pr' 및 W'은 제15항 기재의 반응 도식 (III)에서 정의한 바와 같고, W 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
  9. 제8항 기재의 반응 도식 (IV)와 동일하게 행하되, 일반식 (7)의 아미노산 대신 하기 일반식 (5)이 화합물을 사용하는 것으로 이루어지는, Z가 O인 일반식 (Ib)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00031
    (식 중, R 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.)
    Figure kpo00032
    (식 중, Pr 및 Pr'은 수소 또는 보호기이다.)
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009619A2 (en) * 1993-10-04 1995-04-13 The Wellcome Foundation Limited Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US5132453A (en) * 1991-03-22 1992-07-21 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
US5273875A (en) * 1991-03-22 1993-12-28 Cornell Research Foundation, Inc. N6 -(hydrazinoiminomethyl)lysine and method of inhibiting nitric oxide formation in body
ES2173874T3 (es) * 1991-11-05 2002-11-01 Gillette Co Alteracion de la velocidad y caracter del crecimiento del pelo.
GB9127376D0 (en) * 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
US5877176A (en) * 1991-12-26 1999-03-02 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
US5281627A (en) * 1992-05-28 1994-01-25 Cornell Research Foundation, Inc. Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof
US5356873A (en) * 1992-11-05 1994-10-18 Clintec Nutrition Co. Method for providing nutritional requirements to patients having a chronic inflammation reaction
US5449688A (en) * 1993-03-30 1995-09-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method of treating chronic inflammatory diseases
GB9312204D0 (en) * 1993-06-14 1993-07-28 Zeneca Ltd Therapeutic composition
GB9312761D0 (en) * 1993-06-21 1993-08-04 Wellcome Found Amino acid derivatives
US5519035A (en) * 1993-07-02 1996-05-21 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of stroke or in anticipation of the occurrence of brain ischemia
CA2169280A1 (en) * 1993-08-12 1995-02-23 Robert James Gentile Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities
US5523323A (en) * 1993-09-14 1996-06-04 Maccecchini; Maria-Luisa Use of partial agonists of the NMDA receptor to reduce opiate induced tolerance and dependence
US6297276B1 (en) 1993-10-04 2001-10-02 Glaxosmithkline Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US6225305B1 (en) 1993-10-04 2001-05-01 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors
US6090846A (en) * 1994-06-01 2000-07-18 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
CA2173468A1 (en) 1993-10-21 1995-04-27 Donald W. Hansen, Jr. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP0724435B1 (en) * 1993-10-21 2002-08-14 G.D. Searle & Co. Amidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5502050A (en) * 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
GB9404400D0 (en) * 1994-03-07 1994-04-20 Wood Pauline J Potentiation of bioreductive agents
EP0749418B1 (en) * 1994-03-10 2000-08-30 G.D. Searle & Co. L-n6 -(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5468476A (en) * 1994-03-16 1995-11-21 Ahluwalia; Gurpreet S. Reduction of hair growth
US6458762B1 (en) 1994-03-28 2002-10-01 Baxter International, Inc. Therapeutic use of hemoglobin for preserving tissue viability and reducing restenosis
ATE182889T1 (de) * 1994-05-07 1999-08-15 Astra Ab Bicyclische amidinderivate als no-synthetase inhibitoren
US5684008A (en) 1994-11-09 1997-11-04 G. D. Searle & Co. Aminotetrazole derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5932737A (en) * 1994-12-02 1999-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for treatment of no-mediated diseases
JPH08333258A (ja) 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
WO1996021445A1 (en) * 1995-01-13 1996-07-18 The General Hospital Corporation Methods of inhibiting neurodegenerative diseases
EP0767675A4 (en) * 1995-04-10 1998-08-05 Baxter Int USE OF CROSS-LINKED HEMOGLOBIN IN THE TREATMENT OF SUBARACHNOIDAL BLEEDING
ES2206571T3 (es) * 1995-04-20 2004-05-16 G.D. SEARLE & CO. Agentes de amidino ciclico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.
US5830917A (en) * 1995-09-11 1998-11-03 G. D. Searle & Co. L-N6 -(1-iminoethyl) lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5733869A (en) * 1995-10-06 1998-03-31 Baxter International, Inc. Therapeutic administration of hemoglobin in cardiac arrest
US5945408A (en) * 1996-03-06 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Hydroxyanidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5981511A (en) * 1996-03-06 1999-11-09 G.D. Searle & Co. Hydroxyamidino derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6150415A (en) * 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US6369272B1 (en) 1997-01-13 2002-04-09 Glaxosmithkline Nitric oxide synthase inhibitors
US6620848B2 (en) 1997-01-13 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Nitric oxide synthase inhibitors
US5981556A (en) * 1997-07-22 1999-11-09 G.D. Searle & Co. 1,3-diazolino and 1,3-diazolidino heterocycles as useful nitric oxide synthase inhibitors
JPH11217330A (ja) 1998-01-30 1999-08-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 神経栄養因子分泌促進剤
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6552052B2 (en) 1998-06-10 2003-04-22 Monsanto/G.D. Searle Pyrrolo[2,1-c][1,2,4] thiadiazoles and Pyrollo[2,1-c][1,12,4]oxadiazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
CA2333691A1 (en) 1998-06-10 1999-12-16 G.D. Searle & Co. Heterobicyclic and tricyclic nitric oxide synthase inhibitors
NZ520813A (en) 2000-03-24 2004-05-28 Pharmacia Corp Amidino compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6956131B2 (en) 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR030416A1 (es) 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
US6344473B1 (en) 2000-08-07 2002-02-05 G.D. Searle & Co. Imidazoles useful as nitric oxide synthase inhibitors
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
FR2828884B1 (fr) * 2001-08-27 2005-09-09 Centre Nat Rech Scient Hydrazinopeptoides et leurs utilisations dans le traitement des cancers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
IT1201511B (it) * 1985-12-23 1989-02-02 Italfarmaco Spa Derivati citoprotettivi in patologie a base ischemica,loro preparazione e composizioni che li cntengono
IT1216865B (it) * 1987-02-03 1990-03-14 Eniricerche Spa Derivato argininico, procedimento per la sua preparazione e suo impiego nelle sintesi peptidiche.
US5059712A (en) * 1989-09-13 1991-10-22 Cornell Research Foundation, Inc. Isolating aminoarginine and use to block nitric oxide formation in body
US5055594A (en) * 1990-07-19 1991-10-08 Becton, Dickinson And Company Fluorogenic trypotophanase substrates

Also Published As

Publication number Publication date
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