ES2206571T3 - Agentes de amidino ciclico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa. - Google Patents
Agentes de amidino ciclico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE DERIVADOS DE AMIDINO DE FORMULA (I) QUE RESULTAN UTILES COMO INHIBIDORES DE LA OXIDO NITRICO SINTASA, EN LA CUAL R1 SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR CICLOALQUILO, HETEROCICLILO Y ARILO, QUE PUEDEN ESTAR OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; L SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR ALQUINILENO INFERIOR, Y (CH2)M LECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR O, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7SO2, NR8, POOR7, PON(R7)2, POOR7NR7, NR7POOR7, C(O), C(O)O; B SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR (CH2)V, CH=CH; A SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR O, NR7, (CH2)Q, CH=CH; X SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR NH, O, S, (CH2)P Y CH=CH.
Description
Agentes de amidino cíclico útiles como
inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
La presente invención se refiere a compuestos
derivados de amidino, a composiciones farmacéuticas que contienen
estos nuevos compuestos y a su uso en terapia, en particular a su
uso como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
Desde principios de los años 80 se sabe que la
relajación vascular inducida por acetilcolina depende de la
presencia del endotelio, y esta actividad se atribuyó a un factor
humoral lábil denominado factor de relajación derivado del endotelio
(EDRF). La actividad del óxido nítrico (NO) como vasodilatador se
conoce desde hace más de 100 años y el NO es el componente activo
del amilnitrito, del gliceriltrinitrito y de otros
nitrovasodilatadores. La reciente identificación del EDRF como NO ha
coincidido con el descubrimiento de una ruta bioquímica por medio de
la cual se sintetiza NO a partir del aminoácido
L-arginina por el enzima NO sintasa.
El NO es el estimulador endógeno de la guanilato
ciclasa soluble y está implicado en varias acciones biológicas
además de la relajación dependiente del endotelio, incluyendo la
citotoxicidad de células fagocíticas y la comunicación entre células
en el sistema nervioso central (véase Moncada et al, Biochemical
Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) y Moncada
et al, Pharmacological Reviews, 43, 109-142
(1991).
Actualmente se cree que el exceso de producción
de NO puede estar implicado en varias afecciones, particularmente
en afecciones que implican hipotensión sistémica, tal como el
choque tóxico y la terapia con ciertas citoquinas.
La síntesis de NO a partir de
L-arginina puede inhibirse por el análogo de
L-arginina,
L-N-monometilarginina
(L-NMMA) y se ha propuesto el uso terapéutico de
L-NMMA para el tratamiento del choque tóxico y de
otros tipos de hipotensión sistémica (documentos WO 91/04024 y
GB-A-2240041). También se ha
propuesto para el mismo fin el uso terapéutico de ciertos
inhibidores de la NO sintasa distintos, aparte de la
L-NMMA, en los documentos WO 91/04024 y
EP-A-0446699.
Recientemente, se ha demostrado que existen al
menos los tres tipos de NO sintasa que se indican a
continuación:
(i) un enzima constitutivo dependiente de
Ca^{++}/calmodulina, localizado en el endotelio, que libera NO en
respuesta a la estimulación del receptor o a una estimulación
física;
(ii) un enzima constitutivo dependiente de
Ca^{++}/calmodulina, localizado en el cerebro, que libera NO en
respuesta a la estimulación del receptor o a una estimulación
física; y
(iii) un enzima independiente de Ca^{++} que se
induce después de la activación del músculo liso vascular,
macrófagos, células endoteliales y varias células distintas, por
endotoxinas y citoquinas. Una vez expresada, esta NO sintasa
inducible sintetiza NO durante largos períodos.
El NO liberado por los enzimas constitutivos
actúa como un mecanismo de transducción subyacente a varias
respuestas fisiológicas. El NO producido por el enzima inducible es
una molécula citotóxica para células tumorales y microorganismos
invasores. También parece ser que los efectos adversos de la
producción excesiva de NO, en particular una vasodilatación
patológica y lesiones tisulares, pueden deberse en gran medida a
los efectos del NO sintetizado por la NO sintasa inducible.
También existen cada vez más indicios de que el
NO puede estar implicado en la degeneración del cartílago que tiene
lugar en ciertas afecciones tales como la artritis y también se
sabe que la síntesis de NO está aumentada en la artritis reumatoide.
Por consiguiente, otras afecciones en las que es ventajoso inhibir
la producción de NO a partir de L-arginina incluyen
afecciones autoinmunes y/o inflamatorias que afectan a las
articulaciones, por ejemplo artritis, enfermedad inflamatoria del
intestino, isquemia cardiovascular, diabetes, hiperalgesia
(alodinia), isquemia cerebral (isquemia focal, ataque trombótico e
isquemia global, secundaria a un paro cardíaco), y otros trastornos
del SNC mediados por NO.
Otras afecciones en las que es ventajoso inhibir
la producción de NO a partir de L-arginina incluyen
la hipotensión sistémica asociada con el choque séptico y/o tóxico
inducido por una amplia diversidad de agentes; la terapia con
citoquinas tales como TNF, IL-1 e
IL-2; y como un adyuvante para la inmunosupresión a
corto plazo en la terapia de transplantes. Otras afecciones en las
que es ventajoso inhibir la producción de NO a partir de
L-arginina incluyen enfermedades autoinmunes y/o
afecciones inflamatorias tales como las que afectan a las
articulaciones, por ejemplo artritis o ARDS o enfermedad
inflamatoria del intestino, o asma, isquemia cardiovascular,
insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis, arterosclerosis,
migraña, esofagitis de reflujo, diarrea, síndrome del intestino
irritable, fibrosis quística, enfisema, diabetes, hiperalgesia
(alodinia), isquemia cerebral (isquemia focal, ataque trombótico e
isquemia global, secundaria a un paro cardíaco) y otros trastornos
del SNC mediados por NO, incluyendo la tolerancia a opiáceos en
pacientes que necesitan analgésicos opiáceos durante un período
prolongado, tolerancia a benzodiazepina en pacientes que toman
benzodiazepinas, y otros comportamientos adictivos, por ejemplo la
adicción a la nicotina y trastornos de la alimentación.
Algunos de los inhibidores de la NO sintasa
propuestos para uso terapéutico hasta ahora, y en particular la
L-NMMA, no son selectivos, ya que inhiben tanto la
NO sintasa constitutiva como la inducible. Con el uso de tal
inhibidor de NO sintasa no selectivo es necesario tener mucho
cuidado para evitar las consecuencias potencialmente graves de un
exceso de inhibición de la NO sintasa constitutiva, incluyendo
hipertensión y posible trombosis y lesiones tisulares. En
particular, en el caso del uso terapéutico de
L-NMMA para el tratamiento del choque tóxico, se ha
recomendado someter al paciente a un control continuo de la presión
sanguínea durante todo el tratamiento. De esta manera, aunque los
inhibidores de la NO sintasa no selectivos tienen utilidad
terapéutica siempre que se tomen las precauciones apropiadas, los
inhibidores de la NO sintasa que son selectivos en el sentido de que
inhiben la NO sintasa inducible en una medida considerablemente
mayor que las isoformas constitutivas de la NO sintasa,
proporcionarían un efecto terapéutico beneficioso incluso mayor y
serían más fáciles de usar.
Los documentos WO94/12165, WO94/14780,
WO93/13055, EP0446699A1 y la Patente de Estados Unidos Nº 5.132.453
describen compuestos que inhiben la síntesis de óxido nítrico e
inhiben preferiblemente la isoforma inducible de la óxido nítrico
sintasa. Las descripciones de estos documentos se incorporan en el
presente documento como referencia en su totalidad como si
estuvieran escritas.
De acuerdo con la presente invención se
proporcionan nuevos derivados de amidino. Estos nuevos compuestos
inhibidores pueden representarse por la siguiente fórmula química
(I):
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes:
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi,
alcoxi inferior, tiol, tioalcoxi inferior,
S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9},
halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo,
acilamino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi,
ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino,
aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9},
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo
inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo,
aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi inferior;
L se selecciona entre el grupo compuesto por
alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior
y
-(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
-(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
D se selecciona entre el grupo compuesto por O,
S, SO, SO_{2}, SO_{2}NR^{7}, NR^{7}SO_{2}, NR^{8},
POOR^{7}, PON(R^{7})_{2},
POOR^{7}
NR^{7}, NR^{7}POOR^{7}, C(O), C(O)O;
NR^{7}, NR^{7}POOR^{7}, C(O), C(O)O;
R^{7} es hidrógeno, alquilo inferior o
arilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior, COR^{9}
o CO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo inferior o arilo;
m = 0 a 7;
n = 0 a 5
con la condición de que m y n no sean 0 al mismo
tiempo,
donde L puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más de los siguientes: alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tiol, tioalcoxi
inferior, S(O)R^{9},
S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo,
haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, cicloalquilo, heterociclilo,
arilo, heteroarilo, lactonilo, lactamilo, amidino, isourea,
isotiourea, guanidino, guanidino sustituido, donde todas dichas
sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más
de los siguientes: alquilo inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi,
carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi inferior, nitro,
amidino, guanidino, guanidino sustituido y
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH,
O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 4;
A se selecciona entre el grupo compuesto por O,
NR^{7} y (CH_{2})_{q};
q = 1 a 2;
B se selecciona entre el grupo compuesto por
(CH_{2})_{v};
v = 1 a 2;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tiol,
tioalcoxi inferior, S(O)R^{9},
S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo,
haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas
sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más
de los siguientes: halógeno, alquilo inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi,
carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi inferior, y
R^{2}, R^{3} opcionalmente pueden tomarse
juntos para formar un doble enlace exocíclico, hidrocarburo
alicíclico, heterociclilo o hidrocarburo aromático y dicha unidad
formada opcionalmente puede estar opcionalmente sustituida con uno
o más de los siguientes:
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo
inferior que puede estar opcionalmente sustituido con carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, carboxialquilariloxi y alcoxi inferior;
y
R^{5}, R^{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi
y alquiloxi.
En otro aspecto amplio, la presente invención se
refiere a la inhibición de la síntesis de óxido nítrico en un
sujeto en necesidad de tal inhibición o tratamiento por medio de la
administración de un compuesto de fórmula (I) que preferiblemente
inhibe la isoforma inducible de la óxido nítrico sintasa con
respecto a la isoforma constitutiva de la óxido nítrico sintasa, en
una cantidad de inhibición de la síntesis de óxido nítrico a tal
sujeto.
La invención también se refiere a una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos y composiciones definidos
anteriormente tienen utilidad como inhibidores de la óxido nítrico
sintasa. Estos compuestos también inhiben preferiblemente la forma
inducible.
Las situaciones en las que es ventajosa la
inhibición de la producción de NO a partir de
L-arginina en trastornos mediados por óxido nítrico
incluyen, entre otras, hipotensión sistémica asociada con choque
séptico y/o tóxico inducido por una amplia diversidad de agentes;
terapia con citoquinas tales como TNF, IL-1 e
IL-2; y como un adyuvante para la inmunosupresión a
corto plazo en la terapia de transplantes. Otras situaciones en las
que es ventajosa la inhibición de la producción de NO a partir de
L-arginina incluyen enfermedades autoinmunes y/o
afecciones inflamatorias tales como las que afectan a las
articulaciones, por ejemplo artritis o enfermedad inflamatoria del
intestino, isquemia cardiovascular, diabetes, insuficiencia
cardíaca congestiva, miocarditis, arterosclerosis, migraña,
esofagitis de reflujo, diarrea, síndrome del intestino irritable,
fibrosis quística, enfisema, hiperalgesia (alodinia), isquemia
cerebral (isquemia focal, infarto trombótico e isquemia global,
secundaria a un paro cardíaco) y otros trastornos del SNC mediados
por NO, incluyendo tolerancia a opiáceos en pacientes que necesitan
analgésicos opiáceos durante períodos prolongados, tolerancia a
benzodiazepina en pacientes que toman benzodiazepinas, y otros
comportamientos adictivos, por ejemplo la adicción a la nicotina y
trastornos de la alimentación.
La presente invención incluye compuestos de
fórmula (I) en forma de sales, en particular, en forma de sales de
adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas con
ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de
ácidos normalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque las
sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la
preparación y purificación del compuesto en cuestión. De esta
manera, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico,
fosfórico, láctico, acético, succínico, fumárico, maleico,
metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico,
bencenosulfónico y similares. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge et
al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19). Las sales de los compuestos de fórmula (I)
pueden obtenerse haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma
de la base libre con el ácido apropiado.
Aunque es posible administrar los compuestos de
fórmula (I) como el compuesto químico de partida, es preferible
presentarlos como una formulación farmacéutica. De acuerdo con un
aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y opcionalmente
uno o más ingredientes terapéuticos distintos. El (los)
vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en
el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de
la formulación y no perjudiciales para el receptor del (de los)
\hbox{mismo(s).}
Las formulaciones incluyen las adecuadas para
administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea,
intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y
tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular),
aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la
afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden
presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria
y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en
la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de
asociar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo ("ingrediente activo") con el
vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En
general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario,
transformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral pueden presentarse como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que
contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una
suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como
una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de
agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse
como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los
comprimidos obtenidos por compresión pueden prepararse comprimiendo
en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida
tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo
o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando
en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden
recubrirse o marcarse opcionalmente y pueden formularse para
proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente
activo presente en su interior.
Las formulaciones para la administración
parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no
acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos
y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre
del receptor en cuestión; y suspensiones estériles acuosas y no
acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes
espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en forma de
recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo
ampollas y viales cerrados herméticamente, y pueden almacenarse en
un estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la
adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o
agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y
suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir
de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito
previamente.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con los vehículos
habituales, tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica
en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen
grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada
tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones para administración por
inhalación pueden prepararse para uso como medicamentos
aerosolizados tales como de la manera descrita en los documentos US
5.458.135 y US 5.447.150.
Las formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se indica
más adelante en este documento, o una fracción apropiada de la
misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes
mencionados de forma particular anteriormente, las formulaciones de
esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la
técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo, las adecuadas para la administración oral pueden incluir
agentes aromatizantes.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse por vía oral o por inyección a una dosis de 0,001 a
2500 mg/kg por día. El intervalo de dosificación para seres humanos
adultos es generalmente de 0,005 mg a 10 g/día. Los comprimidos u
otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas
pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la
invención que sea eficaz a tal dosis o un múltiplo de la misma, por
ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, normalmente de
aproximadamente 10 mg a 200 mg.
Los compuestos de fórmula (I) se administran
preferiblemente por vía oral o por inyección (intravenosa o
subcutánea). La cantidad precisa de compuesto administrado a un
paciente será responsabilidad del médico a cargo del caso. Sin
embargo, la dosis empleada dependerá de varios factores, incluyendo
la edad y el sexo del paciente, el trastorno preciso que se trate y
su gravedad. También puede variar la vía de administración
dependiendo de la afección y de su gravedad.
Como se utiliza en este documento, la expresión
"alquilo inferior", sola o en combinación, significa un
radical alquilo acíclico que contiene de 1 a aproximadamente 10,
preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono y más
preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
La expresión "alquenilo inferior" se refiere
a un radical hidrocarburo acíclico insaturado en tanto que contiene
al menos un doble enlace. Tales radicales contienen de
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de
carbono y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen
propilenilo, buten-1-ilo,
isobutenilo, pentenilen-1-ilo,
2-2-metilbuten-1-ilo,
3-metilbuten-1-ilo,
hexen-1-ilo,
hepten-1-ilo, y
octen-1-ilo, y similares.
La expresión "alquinilo inferior" se refiere
a un radical hidrocarburo acíclico insaturado en tanto que contiene
uno o más triples enlaces, conteniendo tales radicales de
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, teniendo
preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de
carbono y teniendo más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6
átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo adecuados
incluyen radicales etinilo, propinilo,
butin-1-ilo,
butin-2-ilo,
pentin-1-ilo,
pentin-2-ilo,
3-metilbutin-1-ilo,
hexin-1-ilo,
hexin-2-ilo,
hexin-3-ilo,
3,3-dimetilbutin-1-ilo
y similares.
La expresión "hidrocarburo alicíclico" o
"cicloalquilo" significa un radical alifático en un anillo con
3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y preferiblemente de 3 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales
alicíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares
La expresión "radical hidrocarburo
aromático" significa de 4 a aproximadamente 16 átomos de
carbono, preferiblemente de 6 a aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los ejemplos de radicales hidrocarburo aromático adecuados
incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "arilo", como se usa en este
documento, significa radicales aromáticos individuales de 5 y 6
miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos. Los
arilos representativos incluyen fenilo, tienilo, furanilo,
piridinilo, (is)oxazolilo y similares.
El término DCM significa diclorometano.
El término DEAD significa azodicarboxilato de
dietilo.
El término DIBAL-H significa
hidruro de diisobutilaluminio.
El término DMAP significa
dietilaminopiridina.
El término DMSO significa dimetilsulfóxido.
El término EDC significa clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La expresión "radical heterociclilo"
significa un radical hidrocarburo cíclico saturado o insaturado que
incluye sistemas aromáticos con 4 a aproximadamente 10 átomos de
carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6;
donde de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono se han reemplazado
por nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo. El "radical
heterocíclico" puede condensarse con un radical hidrocarburo
aromático. Los ejemplos adecuados incluyen pirrolilo, piridinilo,
pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tienilo, furanilo,
tetrazolilo, 2-pirrolinilo,
3-pirrolinilo, pirrolidinilo,
1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo,
imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo,
isoxazolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo,
2H-piranilo, 4H-piranilo,
piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo,
1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo,
piperazinilo, triazinilo, 1,3,5-tritianilo,
benzo(b)tiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo y
similares.
El término HOBT significa
N-hidroxibenzotriazol.
La expresión "alcoxi inferior", sola o en
combinación, significa un radical alquil éter donde el término
alquilo es como se ha definido anteriormente y más preferiblemente
contiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales alquil éter adecuados incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi y similares.
El término "tioalcoxi inferior", solo o en
combinación, significa un radical alquil tioéter donde el término
alquilo es como se ha definido anteriormente y más preferiblemente
contiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales alquil tioéter adecuados incluyen tiometoxi, tioetoxi,
tio-n-propoxi,
tio-i-propoxi,
tio-n-butoxi,
tio-iso-butoxi,
tio-sec-butoxi,
tio-terc-butoxi y similares.
El término alcoxicarbonilo, como se usa en este
documento, significa un grupo alcoxi, como se ha definido
anteriormente, que tiene un grupo carbonilo (C=O) unido.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término mcpba significa ácido
m-cloroperbenzoico.
El término NMM significa
N-metilmorfolina.
El término NMMO significa N-óxido de
4-metilmorfolina.
El término "profármaco" se refiere a un
compuesto que se vuelve más activo in vivo.
El término sulfinilo significa SO.
El término sulfonilo significa SO_{2}.
El término TEA significa trietilamina.
El término TMSN_{3} significa
azidotrimetilsilano.
Como se usa en este documento, la referencia al
"tratamiento" de un paciente pretende incluir la
profilaxis.
Todas las referencias, patentes o solicitudes, de
Estados Unidos o extranjeras, citadas en la solicitud se incorporan
en la misma como referencia como si estuvieran escritas.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir en formas geométricas o estereoisoméricas. La presente
invención contempla todos estos compuestos, incluyendo los isómeros
geométricos cis y trans, los isómeros geométricos E y Z, los
enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros d, isómeros l, las
mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que
se incluyen dentro del alcance de la invención.
Se describen diecinueve procesos de síntesis
generales útiles en la preparación de los compuestos de la presente
invención.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
a) Mg, THF; b) CuI, -30ºC; c) de -30ºC a 0ºC o
t.a.; d) DMSO, cloruro de oxalilo, CH_{2}Cl_{2}, -70ºC; e)
Et_{3}N, de -70ºC a 0ºC; f) NH_{2}OH, NaOAc, EtOH; g)
PhSO_{2}Cl, NaOH, H_{2}O, acetona [seguido de resolución y/o
H_{2}, reducción con Pd/C donde R^{1} = fenilo]; h)
Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; i) NH_{4}Cl; j) K_{2}CO_{3} o
NaH, DMF; k) NaCN, DMSO, H_{2}O, calor; l) DMF,
L-R^{1} (donde L'-R^{1} es
CH_{2}=CHCO-R^{1}); m) LiOH 1 N,
MeOH.
\newpage
Esquema
2
a) NH_{2}OH, NaOAc, EtOH; b) PhSO_{2}Cl,
NaOH, H_{2}O, acetona; c) ácido
m-cloroperbenzoico, CH_{2}Cl_{2}; d)
Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; e) NH_{4}Cl,
MeOH.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
a) NaH, DMF; b) Ph_{3}P, azodicarboxilato de
dietilo (DEAD), THF; c) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-},
CH_{2}Cl_{2}; d) NH_{4}Cl, MeOH; e) anhídrido acético,
piridina.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
a) Pd(OAc)_{2},
tri-O-tolilfosfina, Et_{3}N, MeCN,
donde R^{1} = aromático o heteroaromático substituido o sin
substituir; b) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; c)
NH_{4}Cl, MeOH; d) H_{2},
Pd/C.
Esquema
5
a) Cl_{3}CN, NaH, xileno, D; b) catalizador de
Ru; c) Bu_{3}SNH; d) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-},
CH_{2}Cl_{2}; e) NH_{4}Cl,
MeOH.
\newpage
Esquema
6
a) Base; b) H_{2}/RaNi, 55ºC; c)
Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; d) NH_{4}Cl,
MeOH
Esquema
7
a) R^{2}COR^{3}; b) Base,
R^{4}CH_{2}CO_{2}Me; c) H_{2}/RaNi, 55ºC; d)
Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; e)
NH_{4}Cl
Esquema
8
a) HCl; b) Zn/BrCH_{2}Heterociclilo; c)
Et_{3}SiH; d) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; e) NH_{4}Cl,
MeOH
\newpage
Esquema
9
a) HCl; b)
Zn/BrCH_{2}Heterociclilo-CO_{2}Et; c) NaOH,
MeOH; d) cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMSCl);
e) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; f) NH_{4}Cl,
MeOH; f)
HCl.
Esquema
10
a) H_{2}, Rh/C, HOAc o H_{2}, PtO_{2}/C,
HOAc
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
11
Y = Arilo, CF_{3}, alcoxicarbonilo
Z = anillo heterocíclico de 5 miembros (que
contiene 1-4 N, y/u O, y/o S),
fenilo o piridilo substituido con
1-3 grupos definidos tales como: CO_{2}H,
alcoxicarbonilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
alquilsulfonamidas y nitro.
a) Et_{3}N, tolueno; b)
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; c) NH_{4}Cl,
CH_{3}OH; d) DDQ, Benceno.
\newpage
Esquema
12
Y = Arilo, CF_{3}, alcoxicarbonilo
a) Et_{3}N, éter dietílico (o tolueno); b)
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; c) NH_{4}Cl,
CH_{3}OH; d) MnO_{2}, benceno/dioxano.
\newpage
Esquema
13
Y = Arilo, CF_{3}, alcoxicarbonilo
Z = anillo heterocíclico de 5 miembros (que
contiene 1-4 N, y/u O, y/o S),
fenilo o piridilo substituido con
1-3 grupos definidos tales como: CO_{2}H,
alcoxicarbonilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, alquilsulfonamidas,
nitro.
a) Et_{3}N, tolueno; b)
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; c) NH_{4}Cl,
CH_{3}OH.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
14
R = Hidrógeno, amino, alquilo, alquenilo,
alquinilo, carboxilo, éster, fenilo, halógeno, alcoxi, radicales
heterocíclicos o carbocíclicos, pudiendo estar dichos radicales
opcionalmente substituidos:
E = Ciano, carboxilo, éster, nitro,
heterociclilo;
G = Hidrógeno, alquilo, haloalquilo,
carboxilalquilo, carboxilo, éster;
R y G pueden formar un anillo carbocíclico que
contiene 4-7 átomos de carbono.
a) DMF, calentar a reflujo, 24 h; añadir
H_{2}O, calentar a reflujo, 1 h; b) LiOH N/CH_{3}OH; c)
H_{2}N-O-SO_{3}H, HCO_{2}H,
calentar a reflujo, 3 h; d) Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-},
CH_{2}Cl_{2}; e) NH_{4}Cl, CH_{3}OH; f)
(t-butilOCO)_{2}O, DMAP, THF; g)
hexametildisilazida de Li, THF, PhSeCl; h) H_{2}O_{2} al 30%,
THF; i) HCl 4 N, HOAc.
\newpage
Esquema
15
a) O_{3}/Ph_{3}P; b)
Ph_{3}P=CH-CO_{2}CH_{3}; c)
(alil)_{2}CuLi d)CF_{3}CO_{2}H; e)
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; f) OsO_{4}, NMO;
g) NH_{4}Cl, MeOH, h) ácido diluido,
calentar.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
16
a) dicarbonato de
di-t-butilo, DMAP, THF; b) O_{3};
c) HNheterociclilo = heterociclilo que contiene NH como parte del
anillo, H_{2}, catalizador de Pd; d) HCl, MeOH; e)
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; f) NH_{4}Cl,
MeOH; g) base de organoLi, TMS_{2}O_{2}; h) Ac_{2}O,
piridina
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
17
a) 1,4-dioxano; b)
H_{3}O^{+}; c) Redisposición de Beckmann; d) Me_{3}O^{+}
BF_{4}^{-}; d) NH_{3}; f) hidrogenación catalítica; g) véase
la estructura (Z = grupo saliente; Y = CH_{2}, N, O, S) donde
"n" tiene un valor entre 1 y
4.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
18
a) 1,4-dioxano; b)
Me_{3}O^{+}; c) Redisposición de Beckmann; d) Me_{3}O^{+}
BF_{4}^{-}; e) NH_{3}; f) hidrogenación catalítica; g) véase
la estructura (Z = grupo saliente; Y = CH_{2}, N, O, S) donde
"n" tiene un valor entre 1 y
4.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
19
a) TBDMSCl, Et_{3}N; b) LiHMDS, ClCO_{2}Me;
c) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; d) NH_{4}Cl, MeOH; e)
hidrogenación catalítica; f)
H_{3}O^{+}.
Sin elaboración adicional, se cree que un
especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior,
usar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, las
siguientes realizaciones específicas preferidas deben considerarse
meramente ilustrativas y de ninguna manera deben considerarse
limitantes del resto de la descripción.
Todos los experimentos se realizaron en una
atmósfera de nitrógeno seco o argón. Todos los disolventes y
reactivos se usaron sin purificación adicional a menos que se
indique otra cosa. El tratamiento rutinario de las reacciones
implicó la adición de la mezcla de reacción a una mezcla de
soluciones acuosas neutras, ácidas o básicas y disolvente orgánico.
La capa acuosa se extrajo n veces (x) con el disolvente orgánico
indicado. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron n veces (x)
con las soluciones acuosas indicadas, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío y
se purificaron como se indica. Las separaciones por cromatografía en
columna se realizaron en las condiciones descritas por Still.
(Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique
for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org.
Chem. 1978, 43, 2923-2925.) Las
sales clorhidrato se obtuvieron a partir de HCl 1 N, HCl en etanol
(EtOH), HCl 2 N en MeOH o HCl 6 N en dioxano. Los cromatogramas de
capa fina se realizaron sobre placas pre-recubiertas
EM de 0,25 mm de gel de sílice 60 F254. Los cromatogramas de
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se obtuvieron en
columnas de fase inversa C-8 o C-18
que se obtuvieron a partir de varios vendedores. Las muestras
analíticas se secaron en un aparato Abderhalden a 56ºC o a 78ºC.
Los espectros de ^{1}H RMN se obtuvieron en un espectrómetro
General Electric QE-300 o Varian VXR 400 MHz con
tetrametilsilano como patrón interno. Las ^{13}C RMN se
obtuvieron en un espectrómetro Varian a 125,8 MHz con
tetrametilsilano como patrón interno.
Una muestra de
2-bencilciclohexanona (Aldrich, 9,3 g, 49,7 mmol) se
combinó con clorhidrato de hidroxilamina (NH_{2}OH \cdot HCl,
4,8 g, 69,6 mmol) y acetato sódico (NaOAc, 7,3 g, 89,5 mmol) en una
mezcla de etanol (EtOH, 90 ml) y agua (90 ml). Esta mezcla se
calentó a reflujo durante 15 h en una atmósfera de nitrógeno.
Después de que la reacción se enfriase a temperatura ambiente, todo
el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió
entre acetato de etilo (EtOAc) y agua y la fase orgánica se lavó
con 1 x 75 ml de NaCl saturado (salmuera), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se destiló de todo el disolvente a presión
reducida. Esto proporcionó 9,7 g (97%) del compuesto del título en
forma de un sólido de color crema. Este material mostró un tiempo de
retención de 17,3 min (pureza del 100% por integración de área de
pico) sobre un cromatógrafo de gas Shimadzu GC-14A
(GC) con una columna de 0,25 mm x 25 M de metilo, fenilsilicona al
5%. En idénticas condiciones, la cetona de partida tuvo un tiempo
de retención de 14,9 min. Los espectros de RMN e IR del producto
fueron coherentes con la estructura asignada.
Una muestra de 2,7 g (13,5 mmol) del material del
título del ejemplo 1 se añadió a un embudo de goteo que contenía
2,4 ml de H_{2}SO_{4} al 80%. Después de usar una barra de
agitación para obtener una solución turbia, esta mezcla se añadió
gota a gota (30 min) a 1 ml de N_{2}SO_{4} al 80% agitado
magnéticamente y mantenido a 120ºC con un baño de aceite externo.
Después de 5 minutos del inicio de la adición se observó una
exotermia y la temperatura de la reacción se incrementó a 150ºC
antes de enfriarse de nuevo a 120ºC. Diez minutos después de que se
completase la adición, el matraz se retiró del baño y se dejó
enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de producto se diluyó con
agua (20 ml) y se llevó a pH 6 con NH_{4}OH concentrado. Esta
solución se diluyó de nuevo con 75 ml de agua y se extrajo con 2 x
35 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se lavó con 1
x 35 ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
destiló de todo el disolvente a presión reducida. El sólido bruto
(980 mg, 36%) se separó en sus componentes del título,
Isómero-A e Isómero-B, por
cromatografía en columna. En condiciones idénticas a las descritas
en el ejemplo 1, los componentes Isómero-A e
Isómero-B tuvieron tiempos de retención de GC de
20,7 y 17,2 minutos respectivamente. Los espectros de RMN e IR de
los productos fueron coherentes con sus estructuras asignadas.
El material Isómero-A (1,1 g) se
cromatografió sobre una columna Chiralpak AD eluyendo con
isopropanol al 3% (IPA)/hexano para producir 275 mg (50%) del
enantiómero (+)Isómero-A y 254 mg (46%) del
enantiómero
(-)Isómero-A. Los espectros de RMN e IR de estos dos compuestos fueron idénticos en todos los aspectos a los del isómero-A racémico.
(-)Isómero-A. Los espectros de RMN e IR de estos dos compuestos fueron idénticos en todos los aspectos a los del isómero-A racémico.
Enantiómero (+)Isómero-A:
[a]_{D} (1,0, CHCl_{3}) = +16,4 \pm
3,9
Análisis elemental: C_{13}H_{17}NO (PM =
203,28)
| C | H | N | |
| Calculado: | 76,81 | 8,43 | 6,89 |
| Encontrado: | 76,55 | 8,69 | 6,63 |
Enantiómero (-)Isómero-A:
[a]_{D} (1,0, CHCl_{3}) = -13,5 \pm
2,7
Análisis elemental: C_{13}H_{17}NO (PM =
203,28)
| C | H | N | |
| Calculado: | 76,81 | 8,43 | 6,89 |
| Encontrado: | 76,53 | 8,50 | 6,61 |
A una suspensión agitada magnéticamente de
tetrafluoroborato de trimetiloxonio (Lancaster, 0,30 g, 2,0 mmol) y
tamices moleculares de 3A (2 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en una
atmósfera de argón (Ar) se le añadió el isómero-A
producto del ejemplo 2 (0,31 g, 1,5 mmol). Esta mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días antes de que se diluyese con 10
ml de CH_{2}Cl_{2} y se repartió entre 40 ml de KHCO_{3}
saturado y 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se destiló de todo el disolvente a
presión reducida para proporcionar el producto del título bruto en
forma de un aceite amarillo pálido. Este material se cromatografió
sobre gel de sílice Merck usando las condiciones descritas por W.
T. Still J. Org. Chem. 1978, 43,
2923-2925 y eluyendo con
EtOAc/n-hexano (1:1). El producto líquido amarillo
pálido del título (308 mg, 93%) tuvo un tiempo de retención de GC de
15,5 min (100%) en las condiciones del ejemplo 1 y los espectros de
RMN e IR fueron coherentes con el producto indicado.
El isómero-B producto del ejemplo
2 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 3 (0,30 g, 1,4
mmol) y 0,06 g (1,1 mmol) de cloruro amónico (NH_{4}Cl) se
calentaron a reflujo en 13 ml de metanol (MeOH) en una atmósfera de
nitrógeno durante 19 horas. Después de enfriar la reacción a
temperatura ambiente, se filtró, se destiló de todo el disolvente a
presión reducida y se repartió entre 15 ml de agua y 7 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánica y acuosa se separaron y la
fase acuosa se lavó con una porción de 25 ml de EtOAc antes de
liofilizarse para proporcionar 0,24 g (92%) del material del título
en forma de un sólido blanco.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{18}N_{2}
m/e 202,147, encontrado m/e 202,147. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): d
7,20-7,35 (m, 5H), 3,96 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H, J =
14,8 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 14,8 Hz), 2,82 (m, 1H), 2,64 (m, 1H),
2,05-1,86 (m, 3H), 1,71-1,36 (m,
3H).
Análisis elemental: C_{13}H_{18}N_{2}
\cdot HCl \cdot 0,15 H_{2}O (PM = 241,46)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 64,67 | 8,06 | 11,60 | 14,68 |
| Encontrado: | 64,86 | 8,45 | 11,54 | 14,60 |
El producto del título del ejemplo 4 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5
para generar el material del título.
El producto del título Isómero-A
del ejemplo 2 (0,80 g, 3,9 mmol) disuelto en MeOH se puso en matraz
con agitador de hidrogenación Parr convencional junto con Rh al
5%/C. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H_{2} a
una presión de 60 psi (413,685 kPa) a 60ºC durante 22 h. Después,
todo el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y esta solución se filtró y se
destiló de todo el disolvente para producir 875 mg del material del
título. El producto del título, en forma de un
semi-sólido incoloro, tuvo un tiempo de retención de
GC de 15,5 min (100%) en las condiciones del ejemplo 1 y los
espectros de RMN e IR fueron coherentes con el producto del
título.
El producto del título del ejemplo 7 (0,87 g, 4,2
mmol) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio
(0,80 g, 5,4 mmol) por el método del ejemplo 3 para producir 0,76 g
(82%) del material del título. El producto del título en forma de un
aceite amarillo pálido tuvo un tiempo de retención de GC de 14,9
min (100%) en las condiciones del ejemplo 1 y los espectros de RMN e
IR fueron coherentes con el producto del título.
El producto del ejemplo 8 (0,76 g, 3,4 mmol) en
20 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (144 mg, 2,7
mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 258 mg (30,4%) del
material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{24}N_{2}
m/e 208,194, encontrado m/e 208,195. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): d
3,70 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,06-1,93
(m, 2H), 1,86-1,62 (m, 7H),
1,62-1,13 (m, 8H).
Análisis elemental: C_{13}H_{24}N_{2}
\cdot HCl \cdot 0,33 H_{2}O (PM = 250,81).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 62,27 | 10,31 | 11,17 | 14,14 |
| Encontrado: | 62,23 | 10,09 | 10,83 | 13,52 |
El isómero-B producto del título
del ejemplo 2 se convirtió en el material del título por el método
del ejemplo 7.
El producto del ejemplo 10 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3
para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 11 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5
para generar el material del título.
El enantiómero (+)Isómero-A
producto del ejemplo 2 (0,24 g, 1,2 mmol) se hizo reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,23 g, 1,6 mmol) por el método
del ejemplo 3 para producir 0,25 g (95%) del material del título.
El producto del título, en forma de un aceite amarillo pálido, tuvo
un tiempo de retención de GC de 15,4 min (100%) en las condiciones
del ejemplo 1 y los espectros de RMN e IR fueron idénticos a los
productos del título de los ejemplos 3 y 15.
El producto del ejemplo 13 (0,25 g, 1,1 mmol) en
19 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (50 mg, 0,93
mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 200 mg (88%) del
material del título. Los espectros de RMN e IR del compuesto del
título fueron idénticos a los de los productos del título de los
ejemplos 5 y 16.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{18}N_{2}
m/e 202,147, encontrado m/e 202,147. [a]_{D} (0,095,
CHCl_{3}) = +35,6 \pm 2,8
Análisis elemental: C_{13}H_{24}N_{2}
\cdot 0,95 HCl \cdot 0,45 H_{2}O (PM = 245,04)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 63,72 | 8,17 | 11,43 | 13,74 |
| Encontrado: | 64,05 | 8,70 | 11,15 | 13,91 |
El enantiómero (-)Isómero-A
producto del ejemplo 2 (0,23 g, 1,1 mmol) se hizo reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,21 g, 1,4 mmol) por el método
del ejemplo 3 para producir 0,21 g (88%) del material del título.
El compuesto del título, en forma de un aceite amarillo pálido,
tuvo un tiempo de retención de GC de 15,4 min (100%) en las
condiciones del ejemplo 1 y los espectros de RMN e IR fueron
idénticos a los de los productos del título de los ejemplos 3 y
13.
El producto del ejemplo 15 (0,21 g, 1,0 mmol) en
18 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (43 mg, 0,80
mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 173 mg (89%) del
material del título. Los espectros de RMN e IR del compuesto del
título fueron idénticos a los de los compuestos del título de los
ejemplos 5 y 14.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{18}N_{2}
m/e 202,147, encontrado m/e 202,147.
[a]_{D} (0,149, CHCl_{3}) = -35,6
\pm 2,8
Análisis elemental: C_{13}H_{24}N_{2}
\cdot HCl \cdot 0,2 H_{2}O (PM = 242,36)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 64,43 | 8,07 | 11,56 | 14,63 |
| Encontrado: | 64,43 | 8,31 | 11,15 | 14,88 |
Una muestra de
2-alilciclohexanona (Frinton, 2,0 g, 14,5 mmol) se
convirtió en el compuesto del título por el método del ejemplo 1
usando 1,5 g (21,7 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 2,0 g
(24,6 mmol) de NaOAc en una mezcla de 25 ml de EtOH y 25 ml de agua.
El procedimiento produjo 2,6 g del compuesto del título bruto.
El producto del ejemplo 17 (2,0 g, 13,0 mmol) en
15 ml de acetona que contenía NaOH 1 N (14,3 ml, 52,4 mmol) se hizo
reaccionar con sulfonilcloruro de benceno (2,3 g, 13,1 mmol) por el
método descrito en el ejemplo 67. La mezcla de reacción bruta se
separó en sus componentes Isómero-A e
Isómero-B por cromatografía sobre gel de sílice.
El isómero B producto del título del ejemplo 18
(2,99 g, 19,5 mmol) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} se calentó a
reflujo con ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA, 5,05 g,
29,3 mmol) durante 3 h. Después de agitar a temperatura ambiente
durante una noche, se añadió 1,0 g más (5,8 mmol) de MCPBA y la
reacción se calentó de nuevo a reflujo durante 6 h más. El
disolvente se retiró y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml).
Después de que esta solución se lavase con 3 x 50 ml de NaHCO_{3}
saturado y se secase (Na_{2}SO_{4}), todo el disolvente se
retiró para proporcionar el producto deseado bruto. La purificación
por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 100% y gel
de sílice desactivado produjo 2,25 g (68%) del compuesto del
título.
El producto del ejemplo 19 (2,0 g, 13 mmol) se
hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,49 g,
16,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) por el método del ejemplo 3
para producir 1,8 g (83%) del material del título después de la
cromatografía.
El producto del ejemplo 20 en MeOH se hizo
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
producir el material del título.
Se lava hidruro sódico (al 52,4% en aceite
mineral, 66,5 mmol, 3,05 g) con hexano en un matraz de 500 ml. El
hexano-aceite mineral se decanta y se añade DMF (35
ml). El matraz se equipa con un embudo de goteo, manteniendo el
flujo de nitrógeno a lo largo del sistema de reacción. A la mezcla
en agitación agitada se le añade CUIDADOSAMENTE gota a gota
1,2-dihidroxibenceno (63,6 mmol, 7,0 mmol) disuelto
en DMF (150 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se deja en
agitación a temperatura ambiente durante una hora. El compuesto del
título del ejemplo 19 (58 mmol) se disuelve en DMF (100 ml) y se
añade rápidamente a la mezcla de reacción. La mezcla en agitación se
sumerge en un baño de aceite a 75ºC y se deja reaccionar durante 24
h. La mezcla se retira del baño de aceite, se deja que alcance la
temperatura ambiente y se vierte en una solución de 150 ml de
KHSO_{4}. Esta mezcla se diluye con agua hasta 500 ml y se extrae
tres veces con porciones de 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las
fracciones orgánicas se combinan, se secan (MgSO_{4}), se filtran
y se destilan a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto
del título.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1000
ml equipado con un agitador magnético, termómetro, embudo de goteo
y tubo en Y (entrada de nitrógeno, salida del tubo de secado) se
carga con el compuesto del título del ejemplo 22 (21,6 mmol),
trifenilfosfina (5,67 g, 21,6 mmol) y THF (300 ml). La temperatura
se reduce a 2ºC (baño de hielo) y se añade gota a gota
azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 3,77 g, 3,4 ml, 21,6 mmol) en 50
ml de THF, manteniendo la temperatura de reacción a o por debajo de
4ºC. Después de que se complete la adición, la reacción se agita
durante 45 minutos más en el baño de hielo; el baño de
refrigeración se retira y la mezcla se deja en agitación a
temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de
reacción se destila al vacío hasta un residuo que se aplica a una
columna de gel de sílice para la purificación con hexano/acetato de
etilo como eluyentes para dar el compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 23 se trata
por el método descrito en el ejemplo 3 para producir el presente
compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 24 se trata
por el método descrito en el ejemplo 5 para producir el presente
compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 22 se trata
por el método descrito en el ejemplo 3 para producir el presente
compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 26 se trata
por el método descrito en el ejemplo 5 para producir el presente
compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 22 (20 mmol)
se disuelve en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a -5ºC (baño
de hielo-metanol). La solución se protege de la
humedad y se le añade piridina seca. Se añade lentamente una
solución de 50 mmol de anhídrido acético en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}, manteniendo la temperatura de reacción a o por
debajo de 0ºC. La mezcla se deja en agitación durante 2 h más y
después se destila al vacío hasta un residuo. Este residuo se
reparte entre KHSO_{4} 0,1 M y éter. La fase acuosa se lava con
éter, las fases orgánicas se combinan, se secan (MgSO_{4}), se
filtran y se destilan al vacío para dar el compuesto del
título.
El compuesto del título del ejemplo 28 se trata
por el método descrito en el ejemplo 3 para producir el presente
compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 29 se trata
por el método descrito en el ejemplo 5 para producir el presente
compuesto del título parcialmente acetilado. Los grupos acetilo se
retiran con HCl 0,5 N a reflujo (1 h), seguido de concentración al
vacío hasta un tercio del volumen. La solución acuosa resultante se
liofiliza para dar el compuesto del título.
El compuesto del título secado del ejemplo 30 se
trata con un exceso de tres veces de cloruro de acetilo en
CH_{2}Cl_{2}, seguido de destilación al vacío. El residuo
resultante se disuelve en agua y se liofiliza para dar el compuesto
del título.
Una mezcla de acetato de paladio (Johnson
Matthey, 65 mg, 0,29 mmol),
tri-o-tolilfosfina (Aldrich, 176 mg,
0,6 mmol), bromobenceno (Aldrich, 2,50 g, 16,0 mmol) y trietilamina
(Aldrich, 1,62 g, 16 mmol) se calentó a reflujo en una atmósfera de
nitrógeno durante 30 minutos. Después de enfriar esta mezcla a
temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió el
isómero B del material del título del ejemplo 18 (2,2 g, 14,5 mmol)
en 6 ml de acetonitrilo. La reacción se calentó a reflujo durante
24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se destiló de todo el
disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre
NaHCO_{3} saturado y EtOAc y los extractos orgánicos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el
producto bruto. Este material se cromatografió (HPLC) sobre gel de
sílice eluyendo con acetona/hexano (1:1) para dar 1,06 g (32%) del
material del título.
Análisis elemental: C_{15}H_{19}NO (PM =
229,32)
| C | H | N | |
| Calculado: | 78,57 | 8,35 | 6,11 |
| Encontrado: | 78,14 | 8,31 | 5,89 |
El material del título del ejemplo 32 (0,50 g,
2,2 mol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y en presencia de tamices
moleculares de 3A (1,0 g) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato
de trimetiloxonio (0,39 g, 2,6 mmol) por el método del ejemplo 3
para producir 0,53 g (99%) del material del título.
El producto del ejemplo 33 (0,50 g, 2,05 mmol) en
18 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (144 mg, 2,7
mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 258 mg (30%) del
material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{15}H_{20}N_{2}
m/e 228,163, encontrado m/e 228,163. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): d
7,40-7,17 (m, 5H), 6,59 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,26
(dt, 1H, J = 16, 7 Hz), 3,80 (m, 1H), 2,80 (td, 1H, J = 15, 2 Hz),
2,55 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H, J = 15, 6 Hz), 2,03-1,92
(m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 2H).
Análisis elemental: C_{15}H_{20}N_{2}
\cdot HCl \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 0,05 NH_{4}Cl (PM =
281,88)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 63,91 | 8,15 | 10,19 | 13,21 |
| Encontrado: | 63,86 | 8,10 | 9,97 | 13,42 |
El material del título del ejemplo 32 (0,46 g,
2,0 mmol) en MeOH y Pd al 4% sobre carbono (0,10 g) se combinaron
en un aparato Parr convencional (frasco de 125 ml). La
hidrogenación se realizó a temperatura ambiente a una presión de
H_{2} de 5 psi (34,47 kPa) durante 1 h. Después, todos los
disolventes se retiraron a presión reducida para producir 0,50 g
(99%) del material del título en forma de un
semi-sólido blanco.
Análisis elemental: C_{15}H_{21}NO (PM =
231,33)
| C | H | N | |
| Calculado: | 77,28 | 9,17 | 6,01 |
| Encontrado: | 77,15 | 8,97 | 5,89 |
El material del título del ejemplo 35 (0,47 g,
2,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y en presencia de tamices
moleculares de 3A (1,0 g) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato
de trimetiloxonio (0,35 g, 2,4 mmol) por el método del ejemplo 3
para producir 0,42 g (87%) del material del título en forma de un
aceite amarillo pálido.
El producto del ejemplo 36 (0,41 g, 1,65 mmol) en
18 ml de EtOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (75 mg, 1,4
mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 195 mg (63%) del
material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{15}H_{22}N_{2}
m/e 230,178, encontrado m/e 230,178. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): d
7,28-7,13 (m, 5H), 3,57 (m, 1H), 2,73 (ddd, 1H, J =
15, 12, 2 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,57 (dd, 1H, J = 15, 7 Hz),
1,96 (m, 2H), 1,85-1,57 (m, 6H), 1,47 (m, 1H), 1,35
(m, 1H).
Análisis elemental: C_{15}H_{22}N_{2}
\cdot HCl \cdot 0,25 H_{2}O (PM = 271,32)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 66,40 | 8,73 | 10,32 | 13,07 |
| Encontrado: | 66,31 | 8,91 | 10,10 | 13,06 |
Se combinan
2-carboetoxiciclohexanona (1 mmol), carbonato
potásico en polvo finamente dividido (2 mmol),
2-bromometiltetrahidrofurano (1,5 mmol) y yoduro de
tetrabutilamonio (10 mg/mmol) en DMF seca (1,25 ml/mmol) y se
agitan en una atmósfera de N_{2} a 55-60ºC durante
de 16 a 18 horas. La mezcla de reacción a temperatura ambiente se
vierte en agua y se extrae con Et_{2}O y EtOAc. Los extractos
orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan y se destilan
de todo el disolvente a presión reducida para proporcionar
2-tetrahidrofuranilmetil-2-carboetoxiciclohexanona.
Este material se combina con cloruro de litio (5 mmol), agua (1,05
mmol) y dimetilsulfóxido (5 ml/mmol) y la mezcla se calienta a
reflujo durante aproximadamente 4 h. La mezcla se vierte en agua y
se extrae con Et_{2}O y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados
se lavan con salmuera, se secan y se destilan de todo el disolvente
a presión reducida para generar el material del título.
El producto del ejemplo 38 se hace reaccionar con
clorhidrato de hidroxilamina y NaOAc en una mezcla de EtOH y agua,
por el método del ejemplo 1 para producir el material del
título.
El producto del ejemplo 39 se hace reaccionar con
H_{2}SO_{4} al 80%, por el método del ejemplo 2, para producir
los materiales del título.
El isómero-A producto del ejemplo
40 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El isómero-B producto del ejemplo
40 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 40 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
El producto del título del ejemplo 42 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
Se hacen reaccionar
2-carboetoxiciclohexanona, carbonato potásico en
polvo finamente dividido, 2-bromometilfurano y
yoduro de tetrabutilamonio por el método del ejemplo 38, para
generar el material del título.
El producto del ejemplo 45 se hace reaccionar con
clorhidrato de hidroxilamina y NaOAc en una mezcla de EtOH y agua,
por el método del ejemplo 1, para producir el material del
título.
El producto del ejemplo 46 se hace reaccionar con
H_{2}SO_{4} al 80%, por el método del ejemplo 2 paraproducir los
materiales del título.
El isómero-A producto del ejemplo
47 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por
el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El isómero-B producto del ejemplo
47 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 48 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
El producto del título del ejemplo 49 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
Se hacen reaccionar
2-carboetoxiciclohexanona, carbonato potásico en
polvo finamente dividido, 2-bromometiltiofeno y
yoduro de tetrabutilamonio por el método del ejemplo 38 para generar
el material del título.
El producto del ejemplo 52 se hace reaccionar con
clorhidrato de hidroxilamina y NaOAc en una mezcla de EtOH y agua,
por el método del ejemplo 1 para producir el material del
título.
El producto del ejemplo 53 se hace reaccionar con
H_{2}SO_{4} al 80% por el método del ejemplo 2 para producir los
materiales del título.
El isómero-A producto del ejemplo
54 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El isómero-B producto del ejemplo
54 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 55 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
El producto del título del ejemplo 56 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
A una solución a -10ºC de bromuro de
fenilmagnesio, 3 M en éter (68 ml) se le añadió una solución de
acetato de cobre (5,6 g) y monóxido de butadieno (6,43 ml) en THF
(200 ml) durante 20 min mientras se mantenía la temperatura de
reacción por debajo de -5ºC. La reacción se agitó a -10ºC durante 1
h, a temperatura ambiente durante 16 h, a temperatura de reflujo
durante 15 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió
HCl acuoso (10%, 100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. La solución orgánica se lavó con HCl acuoso (10%),
NaHCO_{3} (saturado) y salmuera (saturada), se secó (MgSO_{4}) y
se concentró para producir un líquido azul. El residuo se
cromatografió para producir el compuesto del título (6,3 g,
30%).
Análisis elemental: C_{10}H_{12}O (PM =
146,21)
| C | H | |
| Calculado: | 82,15 | 8,27 |
| Encontrado: | 82,18 | 8,61 |
Una solución del producto del ejemplo 59 (5,15 g)
en éter (20 ml) se añadió a una suspensión deNaH (0,1 equivalentes)
en éter (40 ml). La solución se enfrió a -15ºC y se trató con
tricloroacetonitrilo (3,6 ml) durante 30 min, la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, se trató con una solución de
pentano (100 ml) y metanol (0,4 ml), se filtró y se concentró.
Después, el residuo se disolvió en xileno (500 ml) y se calentó a
reflujo durante 12 h. La concentración de la mezcla de reacción
seguido de la cromatografía produjeron el material del título (6,9
g, 69%).
Análisis elemental: C_{12}H_{12}NOCl_{3}
(PM = 292,59)
| C | H | N | |
| Calculado: | 49,26 | 4,13 | 4,79 |
| Encontrado: | 48,88 | 4,07 | 4,76 |
Una solución del producto del ejemplo 60 (2,7 g,
9,3 mmol) en xileno (100 ml) se hizo reaccionar con dicloruro de
bis-trifenilfosfina-rutenio (300 mg)
y se calentó a reflujo durante 8 h. La concentración de la mezcla
de reacción seguido de la cromatografía produjeron el material del
título (1,5 g, 55%).
Una solución del producto del ejemplo 61 (1,3 g),
hidruro de tributilestaño (3,85 g) y AIBN (16 mg) en tolueno (50 ml)
se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató
con una solución de KF (20%, 40 ml) y acetato de etilo (100 ml), se
filtró, se concentró y se cromatografió para producir el material
del título (270 mg).
Análisis elemental: C_{12}H_{15}NO \cdot
0,1 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5} (PM = 198,06)
| C | H | N | |
| Calculado: | 75,19 | 8,04 | 7,07 |
| Encontrado: | 74,84 | 7,92 | 7,15 |
Una solución del producto del ejemplo 62 (400 mg,
2,0 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se trató con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio (361 mg, 2,4 mmol) por el método
del ejemplo 3 para producir el material del título (300 mg,
40%).
Una solución del producto del título del ejemplo
63 (300 mg, 1,4 mmol) en MeOH (20 ml) se hizo reaccionar con cloruro
amónico (77 mg, 1,6 mmol) por el método del ejemplo 5 seguido de
cromatografía para generar el material del título (240 mg, 75%).
MS (CI) para C_{12}H_{17}N_{2} (PM = 188):
m+ 189 (100%).
Pureza por HPLC analítica del 97%.
A una mezcla agitada magnéticamente de
t-butóxido potásico (Aldrich, 67,0 g, 6,0 mol) en
benceno (600 ml) enfriada a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le
añadió gota a gota cicloheptanona (Aldrich, 56,1 g, 0,5 mol)
durante 15 minutos. Diez minutos después de que se completase la
adición, se añadió gota a gota bromuro de alilo (Aldrich, 61,6 g,
0,51 mol) durante 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura
ambiente, se calentó a reflujo durante 7 h, se agitó a temperatura
ambiente durante 18 h y se diluyó con KHSO_{4} 0,5 N (300 ml).
Esta mezcla se diluyó adicionalmente con Et_{2}O (600 ml),
KHSO_{4} 0,5 N y H_{2}O (200 ml) antes de que los extractos
orgánicos se separasen, se lavasen con H_{2}O (200 ml) y salmuera
(200 ml), se secasen (Na_{2}SO_{4}), se filtrasen y se
destilasen de todo el disolvente a presión reducida. El producto
bruto (76,1 g) se destiló para producir 24,4 g (32%) del material
del título (p.e. = 104-108ºC, 25 mm de Hg).
Análisis elemental: C_{10}H_{16}O (PM =
152,24)
| C | H | |
| Calculado: | 78,90 | 10,59 |
| Encontrado: | 78,96 | 10,36 |
El material del título del ejemplo 65 (15,0 g,
98,5 mmol) se convirtió en el compuesto del título por el método del
ejemplo 1 usando 10,3 g (98,5 mol) de clorhidrato de hidroxilamina y
14,5 g (180,0 mmol) de NaOAc en una mezcla de 90 ml de EtOH y 60 ml
de agua. El procedimiento produjo 16,4 g (97%) del compuesto del
título.
Análisis elemental: C_{10}H_{17}NO \cdot
0,25 H_{2}O (PM = 171,75)
| C | H | N | |
| Calculado: | 69,93 | 10,27 | 8,16 |
| Encontrado: | 69,67 | 10,08 | 8,03 |
Al producto del título del ejemplo 66 (16,2 g,
96,9 mmol) en 115 ml de acetona que contenía NaOH 1 N (110 ml, 110
mmol) enfriado a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de
bencenosulfonilo (17,6 g, 100 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una
noche. Después de retirar la acetona a presión reducida, el residuo
se diluyó con EtOAc (300 ml) y agua (75 ml). La capa acuosa (pH = 1)
se separó y la capa orgánica se lavó con 2 x 100 ml de KHCO_{3} al
5% y 2 x 75 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se destiló de todo el disolvente a presión reducida. El
residuo bruto (15,6 g) se separó en sus componentes
Isómero-A (5,6 g, 34%) e Isómero-B
(4,8 g, 29%) mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Isómero-A:
Análisis elemental: C_{10}H_{17}NO \cdot
0,125 H_{2}O (PM = 169,50)
| C | H | N | |
| Calculado: | 70,86 | 10,26 | 8,26 |
| Encontrado: | 70,68 | 10,22 | 8,19 |
Isómero-B:
Análisis elemental: C_{10}H_{17}NO \cdot
0,25 H_{2}O (PM = 171,75)
| C | H | N | |
| Calculado: | 69,93 | 10,27 | 8,16 |
| Encontrado: | 70,15 | 10,19 | 8,06 |
El isómero A del material del título del ejemplo
67 en acetonitrilo se acopla a bromobenceno en presencia de acetato
de paladio, tri-o-tolilfosfina y
trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el
material del título.
El producto del ejemplo 68 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 69 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
El material del título del ejemplo 68 en MeOH se
hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por
el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
El producto del ejemplo 71 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 72 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
A 2-clorohexanonacarboxilato de
etilo (Aldrich, 169,5 g, 1,0 mol) y etilenglicol (Sigma, 166,7 g,
2,7 mol) en benceno (1,5 l) se le añadió tosilato de piridinio (50,2
g, 0,2 mol). La reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de
nitrógeno y el agua generada se retiró usando un purgador
Dean-Stark. Después de enfriar la reacción a
temperatura ambiente, la mitad del benceno se retiró a presión
reducida y el residuo se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 25%, se
destiló de todo el disolvente, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se destiló de nuevo de todo el
disolvente a presión reducida para proporcionar 213 g del material
del título.
Al producto del ejemplo 74 (10,0 g, 46,7 mmol) en
150 ml de tolueno enfriado a -78ºC se le añadieron gota a gota en
una atmósfera de argón (Ar) 93,5 ml (93,5 mmol) de hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL) en tolueno durante un periodo de 15 min.
Después de agitar esta reacción durante 45 min, se añadió gota a
gota MeOH (40 ml) seguido de 200 ml de una solución saturada de
sales de Rochelle (tartrato de potasio y sodio tetrahidrato). La
reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una
hora y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con EtOAc
y la capa orgánica se destiló de todo el tolueno. El residuo y el
extracto de EtOAc se combinaron, se diluyeron con EtOAc, se lavaron
con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se destilaron de
todo el disolvente para producir el producto bruto deseado. Este
material se cromatografió a través de gel de sílice eluyendo con una
mezcla 1:1 de EtOAc y hexano para producir 6,4 g del material del
título en forma de un aceite incoloro.
A una suspensión enfriada de bromuro de
metilfosfonio en Et_{2}O en una atmósfera de Ar se le añade una
solución en Et_{2}O de hexametildisililazida potásica (KHMDS).
Después de agitar esta mezcla durante una hora, el material del
título del ejemplo 75, disuelto en Et_{2}O, se añade gota a gota a
la mezcla de reacción agitada. La reacción se deja en agitación en
frío, se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura
ambiente. Después de interrumpir la reacción con agua, ésta se
extrae con Et_{2}O, se seca y se destila del disolvente a presión
reducida para producir el producto bruto. El material del título se
aísla del producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Como alternativa, el material del título se sintetiza por el método
descrito por S. Kim y S. Lee, Tetrahedron Letters,
1991, 32, 6575-6578.
El producto del ejemplo 76 se hace reaccionar con
clorhidrato de hidroxilamina y NaOAc en una mezcla de EtOH y agua,
por el método del ejemplo 1 para producir el material del
título.
El producto del título del ejemplo 77 en acetona
que contenía NaOH 1 N se hace reaccionar con cloruro de
bencenosulfonilo por el método descrito en el ejemplo 67 para
generar los materiales del título Isómero-A e
Isómero-B.
El isómero A del material del título del ejemplo
78 en acetonitrilo se acopla con 2-bromobenzoato de
metilo (Aldrich) en presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32, para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 79 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2}por el método
del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 80 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
El material del título del ejemplo 79 en MeOH se
hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por
el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
El producto del ejemplo 82 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 83 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
El isómero B del material del título del ejemplo
78 en acetonitrilo se acopla a 2-bromobenzoato de
metilo (Aldrich) en presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 85 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 86 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
El material del título del ejemplo 85 en MeOH se
hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por
el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
El producto del ejemplo 88 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 89 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
El isómero A del material del título del ejemplo
78 en acetonitrilo se acopla a
3-bromobencenoacetato de metilo (Aldrich) en
presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 91 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del título del ejemplo 92 en MeOH se
hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el material del título.
Se calentaron a reflujo
2-bencilpiridina (Aldrich, 2,5 g, 0,015 mol), amida
sódica (780 mg, 0,02 mol) y N,N-dimetilanilina (25
ml) durante una noche. Los contenidos se dejaron enfriar y se
repartieron entre éter (Et_{2}O) y agua. La capa de éter se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite
se purificó por cromatografía. El material purificado se disolvió en
HCl 1 N, se liofilizó y se trituró con EtOAc para dar
2-amino-6-bencilpiridina
en forma de un sólido blanco. Esta
2-amino-6-bencilpiridina
(470 mg), rodio al 5%/carbono (250 mg) y ácido acético glacial (30
ml) se agitaron a 55 psi (379,211 kPa) de hidrógeno en un aparato de
hidrogenación Parr durante una noche. Se añadió más catalizador (300
mg) y los contenidos se agitaron de nuevo a 55 psi (379,211 kPa) de
hidrógeno durante una noche. Los contenidos se filtraron y el
filtrado se concentró al vacío dejando un aceite viscoso (500 mg).
El producto se purificó por cromatografía de fase inversa
C-18 para dar un sólido blanco. El sólido se
disolvió en HCl 1 N, se liofilizó y se recristalizó en EtOH/EtOAc
para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. Se
descubrió que el análisis del producto era coherente con la
estructura propuesta.
MH+ = 189.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 9,85 (s, 1H); 8,95
(s, 1H); 8,62 (s, 1H); 7,40-7,10 (m, 5H);
3,80-3,60 (m, 1H); 3,20-3,00 (m,
1H); 2,90-2,70 (m, 2H); 2,65-2,45
(m, 1H); 2,42-2,25 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,75 (m,
1H); 1,50-1,35 (m, 1H).
La
2-amino-6-bencilpiridina
se redujo como en el ejemplo 94, con la excepción de que se usó
óxido de platino como catalizador. El producto se obtuvo en forma de
un aceite que se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para dar un
sólido blanco. El sólido se recristalizó en EtOAc para dar el
compuesto del título deseado en forma de cristales blancos. Se
descubrió que el análisis del producto era coherente con la
estructura propuesta.
MH+ = 195.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 9,60 (s, 1H); 8,90
(s, 1H); 8,70 (s, 1H); 3,60-3,40 (m, 1H);
2,90-2,70 (m, 1H); 2,70-2,50 (m,
1H); 2,10-1,80 (m, 2H); 1,80-1,00
(m, 13H); 1,00-0,80 (m, 2H).
Se hace reaccionar 6-alil
valerolactama con bromobenceno por el método del ejemplo 32 para
generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 96 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para
generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 97 se hace reaccionar con
cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El producto del ejemplo 96 se hidrogena por el
método del ejemplo 35 para generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 99 se hace reaccionar con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para
generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 100 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
Una solución de
2-carbometoxiciclohexanona (2,0 g, 12,8 mmol) en 50
ml de DMF se hizo reaccionar a 70ºC durante 15 h con
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano
(4,6 g, 25 mmol) y carbonato potásico (4,8 g, 34,8 mmol). La mezcla
de reacción se diluyó hasta 500 ml con agua y se extrajo con éter
etílico/acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato sódico y el disolvente se evaporó para generar el compuesto
del título en forma de un aceite.
FAB-MS: m/z 263 (M+Li).
El producto del ejemplo 102 se hizo reaccionar
con cianuro sódico (0,69 g, 14,1 mmol) en 25 ml de DMSO a 160ºC
durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó hasta 700 ml
con agua y se extrajo con acetato de etilo/hexano (1:1). El
disolvente se retiró de los extractos para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite.
FAB-MS: m/z 205,7 (M+Li).
El producto del ejemplo 103 se hizo reaccionar
con clorhidrato de hidroxilamina (1,25 g, 18 mmol) y acetato sódico
trihidrato (2,9 g, 21 mmol) en 30 ml de etanol/agua (2:1) durante 4
h con calentamiento suave a reflujo. El disolvente se evaporó y el
sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con cloruro sódico
saturado, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró por
destilación para dar el compuesto del título en forma de un
aceite.
FAB-MS: m/z 214,1 (M+H).
El producto del ejemplo 104 se hace reaccionar
con cloruro de bencenosulfonilo e hidróxido sódico en acetona/agua
por el método del ejemplo 67 para generar el compuesto del
título.
El producto del ejemplo 105 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3
para generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 106 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
Una solución de
2-carbometoxiciclohexanona en DMF se hace reaccionar
con
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano
y carbonato potásico por el método del ejemplo 102 para generar el
compuesto del título.
El producto de Ejemplo 108 se hace reaccionar con
cianuro sódico en DMSO a 160ºC por el método del ejemplo 103 para
generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 109 se hace reaccionar
con clorhidrato de hidroxilamina y acetato sódico en etanol/agua por
el método del ejemplo 1 para generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 110 se hace reaccionar
con cloruro de bencenosulfonilo e hidróxido sódico en acetona/agua
por el método del ejemplo 67 para generar el compuesto del
título.
El producto del ejemplo 111 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3
para generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 112 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El isómero B producto del título del ejemplo 18
(7-alil caprolactama) se hace reaccionar con cloruro
de trifluorometiloximoílo y trietilamina en tolueno por el método de
R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2 (10), 562,
para generar una mezcla de los dos compuestos del título. Los
materiales Isómero-A e Isómero-B se
separan por HPLC.
El isómero-A del título del
ejemplo 114 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de
trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto
del título.
El producto del ejemplo 115 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El isómero B del título del ejemplo 114 se hace
reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del
ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
El producto del título del ejemplo 117 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
El isómero-A del título del
ejemplo 114 se hace reaccionar con dióxido de manganeso en
benceno/dioxano por el método de A. Barco, Synth. Commun.
1978, 8, 219, para generar el compuesto del título.
El producto del título del ejemplo 119 se hace
reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del
ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
El producto del título del ejemplo 120 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
El isómero-B del título del
ejemplo 114 se hace reaccionar con dióxido de manganeso en
benceno/dioxano por el método de A. Barco, Synth. Commun.
1978, 8, 218, para generar el compuesto del título.
El producto del título del ejemplo 122 se hace
reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del
ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
El producto del título del ejemplo 123 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
El isómero-B producto del título
del ejemplo 18 (7-alilcaprolactama) se hace
reaccionar con cloruro de benzaldehidooximinoílo y trietilamina en
tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed.
1963, 2 (10), 562: A una solución de 2 g (0,013 mol) de
cloruro de benzaldehidooximinoílo y 1 g (0,006 mol) de
7-alilcaprolactama en 30 ml de éter etílico se le
añadieron gota a gota 1,3 g (0,013 mol) de trietilamina. Esta mezcla
se agitó a 25ºC durante 18 horas. Después, la mezcla se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con HCl diluido, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró para producir un semi-sólido
blanquecino. La trituración con éter etílico y la filtración
produjeron 1,1 g de un sólido blanquecino. La cromatografía en
columna (acetato de etilo) produjo una mezcla de los compuestos del
título en forma de un sólido blanco, p.f. =
118-128ºC, M+H = 273. Los materiales del título
Isómero-A e Isómero-B se separan por
HPLC.
El material Isómero-A del ejemplo
125 se hace reaccionar con dióxido de manganeso en benceno/dioxano
por el método de A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8,
219, para generar el compuesto del título.
El producto del título del ejemplo 126 se hace
reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del
ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
El producto del título del ejemplo 127 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
El material Isómero-B del título
del ejemplo 125 se hace reaccionar con dióxido de manganeso en
benceno/dioxano por el método de A. Barco, Synth. Commun.
1978, 8, 129, para generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 129 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3
para generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 130 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El isómero B producto del título del ejemplo 18
(7-alilcaprolactama) se hace reaccionar con cloruro
de trifluoroacetaldehidobencenohidrazonoílo y trietilamina en
tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed.
1963, 2 (10), 562, para generar una mezcla de los dos
compuestos del título. Los materiales del título
Isómero-A e Isómero-B se separan por
HPLC.
El material Isómero-A del título
del ejemplo 132 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de
trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto
del título.
El producto del título del ejemplo 133 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
El material Isómero-B del título
del ejemplo 132 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de
trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto
del título.
El producto del título del ejemplo 135 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
\newpage
El material Isómero-A del título
del ejemplo 132 se hace reaccionar con DDQ en benceno por el método
de E. W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208, para
generar el compuesto del título.
El material del título del ejemplo 137 se hace
reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del
ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
El material del título del ejemplo 138 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
El material Isómero-B del título
del ejemplo 132 se hace reaccionar con DDQ en benceno por el método
de E. W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208, para
generar el compuesto del título.
El material del título del ejemplo 140 se hace
reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método
del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
El material del título del ejemplo 141 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
El producto del título Isómero B del ejemplo 18
(7-alilcaprolactama) se hace reaccionar con
benzaldehído, cloruro de bencenohidrazonoílo y trietilamina en
tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed.
1963, 2 (10), 562, para generar una mezcla de los dos
compuestos del título. Los materiales Isómero-A e
Isómero-B del título se separan por HPLC.
El material Isómero-A del título
del ejemplo 143 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de
trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto
del título.
El material del título del ejemplo 144 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
El material Isómero-B del título
del ejemplo 143 se hace reaccionar con DDQ en benceno por el método
de E. W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208, para
generar el compuesto del título.
El producto del título del ejemplo 146 se hace
reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del
ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
El material del título del ejemplo 147 se hace
reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para
generar el compuesto del título.
Se hace reaccionar ciclohexanona con
bromoacetonitrilo por el método del ejemplo 65 para generar el
compuesto del título.
El producto del ejemplo 149 se hace reaccionar
con clorhidrato de hidroxilamina y acetato sódico en etanol/agua por
el método del ejemplo 1 para generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 150 se hace reaccionar
con cloruro de bencenosulfonilo e hidróxido sódico en acetona/agua
por el método del ejemplo 67 para generar el compuesto del
título.
El producto del ejemplo 151 se hace reaccionar
con trifluoroacetaldehído, cloruro de bencenohidrazonoílo y
trietilamina en tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem.
Int. Ed. 1963, 2 (10), 562, para generar el compuesto del
título.
El producto del ejemplo 152 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3
para generar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 153 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título Isómero A del ejemplo 78
en acetonitrilo se acopla a
1-bromo-2-nitrobenceno
(Aldrich) en presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 155 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del ejemplo 156 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título del ejemplo 157 en MeOH se
hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por
el método del ejemplo 35 reduciendo las fracciones nitro y doble
enlace para generar el compuesto del título.
El material del título Isómero B del ejemplo 18
en acetonitrilo se acopla a
2-bromo-5-nitrobenzoato
de metilo (Aldrich) en presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32, para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 159 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del ejemplo 160 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título del ejemplo 161 en MeOH se
hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional
reduciendo selectivamente la función nitro para generar el producto
del título.
El material del título Isómero A del ejemplo 78
en acetonitrilo se acopla a
3-bromo-anisol (Aldrich) en
presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32, para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 163 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del ejemplo 164 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título del ejemplo 163 en MeOH se
hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por
el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
El producto del ejemplo 166 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del ejemplo 167 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título Isómero A del ejemplo 78
en acetonitrilo se acopla a
3-bromo-furano (Aldrich) en
presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El material del título del ejemplo 169 en MeOH se
hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional
por el método del ejemplo 35 para generar el producto del
título.
El producto del ejemplo 170 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del ejemplo 171 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título Isómero A del ejemplo 78
en acetonitrilo se acopla a 2-bromotiofeno (Aldrich)
en presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 173 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del ejemplo 175 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título del ejemplo 175 en EtOH se
hidrogena sobre catalizador de Pd al 10% sobre carbono en un aparato
Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el
producto del título.
\newpage
El material del título Isómero B del ejemplo 18
en acetonitrilo se acopla a
5-bromo-furanato de metilo,
preparado a partir de ácido 5-bromofuroico (Aldrich)
y cloruro de tionilo en metanol, en presencia de acetato de
paladio, tri-o-tolilfosfina y
trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el
material del título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 177 se hace reaccionar
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el
método del ejemplo 3 para producir el material del título.
El producto del ejemplo 178 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título del ejemplo 179 en EtOH se
hidrogena sobre catalizador de Pd al 10% sobrecarbono en un aparato
Parr convencional por el método del ejemplo 35, para generar el
producto del título.
\newpage
El material del título Isómero A del ejemplo 78
en acetonitrilo se acopla a 2-bromotiazol (Aldrich)
en presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del
título en forma de los isómeros Z y E.
El producto del ejemplo 181 se hace reaccionar
con un equivalente de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en
CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir una
mezcla del material del título y la sal de tiazolio
N-metilada que se isomeriza tras calentamiento para
dar el material del título.
El producto del ejemplo 182 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
El material del título del ejemplo 183 en EtOH se
hidrogena sobre catalizador de Pd al 10% sobre carbono en un aparato
Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el
producto del título.
Al producto del título Isómero A del ejemplo 2 en
THF seco mantenido en una atmósfera de Ar se le añade
dimetilaminopiridina (DMAP). Después, se añade dicarbonato de
di-t-butilo en THF y la mezcla de
reacción se lleva a reflujo. Después de enfriar la reacción a
temperatura ambiente, todo el disolvente se retira a presión
reducida y el material del título se aísla por HPLC.
A una solución en agitación del producto del
ejemplo 185 en THF a -78ºC se le añade hexametildisilazida de litio
en THF. Después de agitar la solución a -78ºC, se añade cloruro de
bencenoselenilo. La reacción se agita fría, se calienta a
temperatura ambiente y se agita a esta temperatura. Después, la
mezcla se diluye con Et_{2}O, se reparte entre agua y salmuera y
el producto del título se aísla de la capa orgánica por HPLC.
187
A)
El producto del ejemplo 186 en THF se trata con
peróxido de hidrógeno al 30% (H_{2}O_{2}). Todo el disolvente
se retira a presión reducida y el producto insaturado,
1,5,6,7-tetrahidro-2-oxo-7-(fenilmetil)-2H-azepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, se purifica por métodos de
HPLC.
187)
El producto protegido con Boc de este ejemplo
parte A se disuelve en ácido acético y se trata con una solución 4
N de HCl en dioxano. Todo el disolvente se retira a presión
reducida y el material del título se purifica por métodos de
HPLC.
El producto del ejemplo 187 se hace reaccionar
con un equivalente de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en
CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el
material del título.
El producto del ejemplo 188 se hace reaccionar
con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el
compuesto del título.
A una suspensión agitada magnéticamente de
tetrafluoroborato de trimetiloxonio (Sigma, 0,13 g, 0,9 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) se
le añadió el isómero-B producto del ejemplo 125
(0,22 g, 0,81 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas antes de diluirse con 30 ml de EtOAc y repartirse
entre la capa orgánica y 40 ml de NaHCO_{3} saturado. La fase
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se destiló
de todo el disolvente a presión reducida para proporcionar 0,17 g
(73%) del producto del título bruto en forma de un aceite amarillo
pálido. Este material se usó tal cual en el siguiente Ejemplo
191.
El producto del título del ejemplo 190 (0,17 g,
0,6 mmol) y 0,035 g (0,65 mmol) de NH_{4}Cl se calentaron a
reflujo en 10 ml de MeOH en una atmósfera de N_{2} durante 18 h.
Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, ésta se
filtró y se repartió entre 15 ml de agua y 7 ml de EtOAc. Las fases
orgánica y acuosa se separaron y la fase acuosa se extrajo con una
porción de 15 ml de EtOAc antes de liofilizarse para proporcionar
0,13 g (71%) de un material sólido naranja. La cromatografía de 0,1
g sobre una columna C-18 preparativa eluyendo con
acetonitrilo/agua produjo, después de la liofilización en ácido
trifluoroacético (TFA)/agua, 0,04 g del compuesto del título en
forma de un material sólido blanquecino.
^{1}H RMN (D_{2}O). d 7,6 (d, 2H), 7,4 (m,
3H), 4,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,65
(m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,0-1,3 (m, 8H). M+H =
272.
Los siguientes haluros de metilo aromáticos
funcionalizados y sus equivalentes se hacen reaccionar con
ciclohexanona mediante el proceso descrito en el ejemplo 65. La
2-[(aromático substituido)metilo]ciclohexanona se
trata con hidroxilamina como se ha descrito en el ejemplo 1 para
producir la correspondiente oxima, que después se trata como se ha
descrito en el ejemplo 2 para dar una mezcla de caprolactamas
substituidas en las posiciones 3 y 7. Éstas se separan también como
se ha descrito en el ejemplo 2 y después se tratan individualmente
como se ha descrito en el ejemplo 3 para producir el
correspondiente imino éter. Este imino éter se trata con cloruro
amónico en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar las
amidinas producto deseadas:
| Haluro de partida | Producto correspondiente |
| \alpha-bromo-2,6-diclorotolueno | 7-[(2,6-diclorofenil)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-ona |
| \alpha-bromo-4-fluorotolueno | 7-[(4-fluorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina |
| \alpha-bromo-2,4-difluorotolueno | 7-[(2,4-difluorofenil)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina |
| \alpha-bromo-2,3,4,5,6-pentafluoro-tolueno | 7-[(2,3,4,5-pentafluorofenil)-metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina |
| \alpha-bromo-4-trifluorometil-tolueno | hexahidro-7-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina |
| \alpha-bromo-3-trifluorometil-tolueno | hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina |
| 2-(bromometil)bifenilo | 7-[(2-bifenilil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina |
| \alpha-bromo-2-nitrotolueno | hexahidro-7-[(2-nitrofenil)-metil]-2H-azepin-2-imina |
| \alpha-bromo-4-nitrotolueno | hexahidro-7-[(4-nitrofenil)-metil]-2H-azepin-2-imina |
| \alpha-bromo-4-carboximetil-tolueno | ácido 4-[(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)metil]bencenoacético |
| 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno | 7-[(5-clorotien-2-il)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina |
| 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol | 7-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina |
A una solución en THF agitada del reactivo de
Grignard (formado a partir de
2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano,
16 mmol, y magnesio en polvo, 2 átomo miligramo) y enfriada a
-30ºC, se le añade CuI en forma de un bolo. Después de aprox.
10 min., se añade lentamente una solución de óxido de ciclohexeno
(10 mol), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de
-25ºC hasta que se completa la adición. Después, la mezcla se agita
a 0ºC durante 2 horas y se comprueba por TLC y/o GC. La reacción se
interrumpe vertiéndola en una solución concentrada de NH_{4}Cl
(si queda material de partida, la reacción puede calentarse a t.a. y
controlarse por TLC o GC hasta que no se observe material de
partida). Además, la adición de una solución parcialmente
concentrada de NH_{4}OH combinada con agitación vigorosa puede
usarse para retirar el CuI suspendido de la mezcla. Después, esta
mezcla se extrae con 2 porciones de éter o 1:1 de
EA-hexano. Después, los extractos combinados se
lavan con salmuera y se secan (MgSO_{4}). El producto puede ser
suficientemente puro en este punto para el uso en la siguiente
reacción. De no ser así, éste puede purificarse por destilación o
cromatografía en columna.
Se añade lentamente DMSO seco puro (4
equivalentes) a una solución en CH_{2}Cl_{2} de cloruro de
oxalilo (1,25 equivalentes) enfriada a -70ºC en una atmósfera de
N_{2}. Después de agitar durante aproximadamente 15 min, se añade
lentamente el producto del ejemplo 193 (1 equivalente) en
CH_{2}Cl_{2}. Después, se añade trietilamina pura (4
equivalentes) y la mezcla se calienta a 0ºC. Después de 30 min, la
mezcla se vierte en agua enfriada con hielo agitada y se neutraliza
con HCl diluido. Después, la mezcla se separa y la capa acuosa se
extrae con CH_{2}Cl_{2}. Después, los extractos orgánicos se
combinan, se lavan con salmuera diluida, se secan (MgSO_{4}) y se
destilan de todo el disolvente a presión reducida. El compuesto del
título bruto se purifica por cromatografía en columna.
El producto del ejemplo 194 se convierte en la
correspondiente oxima mediante los métodos mostrados en el ejemplo
39, y después en la correspondiente mezcla de lactamas como se ha
mostrado en el ejemplo 67. La mezcla de lactamas se separa también
como se ha descrito en el ejemplo 67. La caprolactama sustituida en
la posición 3 resultante se reserva para el uso como se describe en
el ejemplo 196 (vide infra), y la caprolactama sustituida en la
posición 7 se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio como se
ha descrito en el ejemplo 3 para dar el correspondiente imino éter.
Este imino éter se trata con NH_{4}Cl en metanol como se ha
descrito en el ejemplo 5 para dar el compuesto del título.
La
3-[(2-tetrahidropiranil)metil]caprolactama
aislada en el ejemplo 195 se trata como se ha descrito en el
ejemplo 3 para dar el correspondiente imino éter y después con
NH_{4}Cl en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar
el compuesto del título.
Los haluros de etilo aromáticos mostrados a
continuación como HALURO DE PARTIDA se hacen reaccionar con óxido
de ciclohexeno mediante el proceso descrito en el ejemplo 193.
Después, los 2-(etil-aromático)ciclohexanoles
resultantes se oxidan en las respectivas
2-(etil-aromático)hexanonas por el método del
ejemplo 194. Las
2-(etil-aromático)ciclohexanonas se tratan
con hidroxilamina como se ha mostrado en el ejemplo 1 para producir
la correspondiente oxima, que después se trata como se ha descrito
en el ejemplo 2 para dar una mezcla de caprolactamas sustituidas en
las posiciones 3 y 7. Esta mezcla también se separa como se ha
descrito en el ejemplo 2 y después se trata individualmente como se
ha mostrado en el ejemplo 3, para producir el correspondiente imino
éter. Los imino éteres se tratan con cloruro amónico en metanol
como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar las amidinas producto
deseadas descritas a continuación:
| Haluro de partida | Producto correspondiente |
| A) (2-bromometil)benceno | hexahidro-7-(2-feniletil)-1H-azepin-2-imina,monoclorhidrato |
| B) (2-bromoetil)-4-nitrobenceno | hexahidro-7-[2-(4-nitrofenil)etil-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato |
| C) (2-bromoetil)-4-metoxibenceno | hexahidro-7-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato |
Ejemplo 198
A)
El material del título Isómero B del ejemplo 18
en acetonitrilo se acopla a
2-(5-bromo-2-tienil)dioxolano
en presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32, para proporcionar
7-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il]-2-propenil]hexahidro-1H-azepin-2-ona
primariamente en forma del isómero E.
Ejemplo 198
B)
El producto de la parte A anterior se hace
reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método
del ejemplo 67 para producir el imino éter,
2-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il]propil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina.
Ejemplo
198)
El producto bruto de la parte B anterior se hace
reaccionar con cloruro amónico en metanol por el método del ejemplo
5 para dar el material del título después de la purificación
cromatográfica de fase inversa.
Ejemplo 199
A)
Una muestra del producto de la parte A, ejemplo
198,
7-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il]-2-propenil]hexahidro-1H-azepin-2-ona,
se trata con HCl diluido para generar un aldehído,
5-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxaldehído.
Ejemplo 199
B)
El producto de este ejemplo, parte A anterior, se
oxida para dar ácido
5-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxílico
usando permanganato potásico solubilizado en benceno con
diciclohexil-18-corona-6
por el método descrito por D. J. Sam et al J. Am. Chem. Soc.
1972, 94, 4024.
Ejemplo 199
C)
A una solución enfriada de cloruro de tionilo en
metanol se le añade el producto de este ejemplo, parte B anterior.
El producto éster metílico,
5-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxilato
de metilo, se aísla después de interrumpir la reacción con
KHCO_{3}, extraerla con EtOAc y purificarla por cromatografía en
columna.
Ejemplo 199
D)
El producto de este ejemplo, parte C anterior, se
hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el
método del ejemplo 67 para producir un iminoéster,
5-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxilato
de metilo.
Ejemplo 199
E)
El producto bruto de este ejemplo, parte D
anterior, se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol por el
método del ejemplo 5 para dar la amidina,
5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxilato
de metilo, monoclorhidrato.
Ejemplo 199
F)
El producto de este ejemplo, parte E anterior, se
hidroliza para dar su ácido libre, ácido
5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxílico,
monoclorhidrato, usando HCl.
Ejemplo
199)
El producto de este ejemplo, etapa F anterior, se
hace reaccionar con cloroformiato de isobutilo en presencia de
N-metilmorfolina seguido de cloruro amónico, para
proporcionar el producto del título después de la purificación
cromatográfica de fase inversa.
Ejemplo 200
A)
El material del título isómero B del ejemplo 18
en acetonitrilo se acopla a
2-bromo-5-metoxibenzoato
de metilo en presencia de acetato de paladio,
tri-o-tolilfosfina y trietilamina
por el método del ejemplo 32 para proporcionar
2-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-metoxibenzoato
de metilo primariamente en forma de su isómero E.
Ejemplo 200
B)
El producto de este ejemplo, parte A anterior, se
hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el
método del ejemplo 67 para producir un imino éter,
2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-metoxibenzoato
de metilo.
Ejemplo
200)
El producto bruto de este ejemplo, parte B
anterior, se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol por el
método del ejemplo 5 para dar el material del título después de la
purificación cromatográfica de fase inversa.
\newpage
Se calienta a reflujo
1-pirrolidino-1-ciclohexeno
con a-(2-oxociclohexil)bencenopropanoato de
metilo en dimetilformamida (DMF) durante 24 horas y el calentamiento
a reflujo se continúa durante una hora más después de la adición de
agua. La DMF se retira a presión reducida y el residuo se diluye
con agua y se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc
combinados se lavan con HCl 1 N y después con salmuera. La fase
orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar
b-(2-oxociclohexil)-4-metilbencenopropanoato
de metilo bruto. Este material se trata con LiOH 1 N/metanol para
dar el material del título.
| Isómero A: | ácido hexahidro-b-(4-metilfenil)-7-oxo-1H-azepina-2-propanoico |
| Isómero B: | ácido hexahidro-b-(4-metilfenil)-2-oxo-1H-azepina-3-propanoico |
El material del título del ejemplo 201 en ácido
fórmico se añade a una solución de ácido
hidroxilamina-O-sulfónico en ácido
fórmico durante un periodo de 5 min con agitación en una atmósfera
de N_{2}. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y
después se enfría a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe
con agua fría y la solución se neutraliza con NaOH 6 N. Después,
ésta se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira en
un evaporador rotatorio. Los productos deseados se purifican y se
aíslan por HPLC para dar los productos del título substituidos en
las posiciones 3 y 7.
| Isómero A: | hexahidro-7-imino-b-(4-metilfenil)-1H-azepina-2-propanoato de metilo, monoclorhidrato |
| Isómero B: | hexahidro-2-imino-b-(4-metilfenil)-1H-azepina-3-propanoato de metilo, monoclorhidrato |
Cada uno de las caprolactamas del título del
ejemplo 202 se tratan independientemente como se ha descrito en el
ejemplo 3 para producir los correspondientes imino éteres. Después,
los imino éteres se tratan con cloruro amónico en metanol como se ha
descrito en el ejemplo 5 para dar las amidinas deseadas.
Los siguientes derivados de vinilo activados se
hacen reaccionar con
1-pirrolidino-1-ciclohexeno
siguiendo el método descrito en el ejemplo 201. La ciclohexanona
substituida en posición 2 resultante se trata con una solución de
ácido hidroxilamina-O-sulfónico en
ácido fórmico como se ha descrito en el ejemplo 202 para dar una
mezcla de caprolactamas substituidas en las posiciones 3 y 7. Estas
lactamas se tratan como se ha descrito en el ejemplo 3 para producir
el correspondiente imino éter. Este imino éter se trata con cloruro
amónico en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar los
productos de amidina deseados mostrados a continuación.
Ejemplo 204
A)
Ejemplo 204
B)
Ejemplo 204
C)
Ejemplo 204
D)
\newpage
Ejemplo 204
E)
El producto del ejemplo 253 (350 mg; 1,3 mmol) se
redujo mediante hidrogenación catalítica para producir 230 mg
(rendimiento del 75%) del producto del título en forma de un sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{21}N_{3}: M^{+}H = 232
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,40-7,20 (m, 5H); 3,90-3,80 (m,
1H); 3,50-3,35 (m, 1H); 3,30-3,05
(m, 2H); 2,80-2,40 (m, 2H);
1,80-1,00 (m, 6H).
Ejemplo 206
A)
La función nitro de la lactama substituida en
posición 7 generada en el ejemplo 204, reacción B,
hexahidro-7-(2-nitro-1-feniletil)-1H-azepin-2-ona,
se reduce hasta una amina,
7-(2-amino-1-feniletil)hexahidro-1H-azepin-2-ona,
monoclorhidrato, por el método del ejemplo 205.
Ejemplo 206
B)
El producto de este ejemplo, parte A se trata con
un equivalente de cloruro de metanosulfonilo en presencia de
trietilamina para producir su derivado de sulfonamida,
N-[2-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-2-fenil]metanosulfonamida.
\newpage
Ejemplo 206
C)
El material sulfonamida de este ejemplo, parte B,
se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,5 equivalentes)
en CH_{2}Cl_{2} siguiendo el método del ejemplo 3 para dar el
imino éter intermedio,
N-[2-fenil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)etil]metanosulfonamida.
Ejemplo
206)
Después, el producto bruto de este ejemplo, parte
C, se trata con cloruro amónico en metanol siguiendo el método del
ejemplo 5, para dar el compuesto del título.
El producto del ejemplo 204, reacción C,
b-(furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanonitrilo,
monoclorhidrato, se reduce con H_{2} en un aparato de
hidrogenación Parr convencional usando un catalizador de Pd sobre
un soporte de carbono por el método descrito por J. A. Secrist et al
J. Org. Chem. 1972, 37, 335.
Ejemplo 208
A)
La función ciano de la lactama substituida en la
posición 7 generada en el ejemplo 204, reacción C,
b-(2-furanil)hexahidro-7-oxo-1H-azepinapropanonitrilo,
se reduce hasta su amina,
g-(2-furanil)hexahidro-7-oxo-1H-azepinapropanamina,
monoclorhidrato, por el método del ejemplo 207.
Ejemplo 208
B)
El producto de este ejemplo, parte A se trata con
un equivalente de cloruro de metanosulfonilo en presencia de
trietilamina para producir su derivado de sulfonamida,
N-[3-(2-furanil)-3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-1-il)propil]metanosulfonamida.
Ejemplo 208
C)
El material sulfonamida de este ejemplo, parte B,
se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,5 equivalentes)
en CH_{2}Cl_{2} siguiendo el método del ejemplo 3, para dar el
imino éter intermedio,
N-[3-(2-furanil)-3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-1-il)propil]metanosulfonamida.
Ejemplo
208)
Después, el producto bruto de este ejemplo, parte
C, se trata con cloruro amónico en metanol siguiendo el método del
ejemplo 5 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 209
A)
El material del título del ejemplo 18, isómero B,
se convierte en su Boc derivado,
hexahidro-2-oxo-7-(2-propenil)-1H-azepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, por el método del ejemplo
185.
Ejemplo 209
B)
La Boc alil lactama de este ejemplo, parte A
anterior, se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se enfría por debajo de
-70ºC y se trata con ozono hasta que se observa un color azul
persistente. Después de rociar con oxígeno para retirar el exceso de
ozono, se añade trifenilfosfina (1,5 equivalentes) y la mezcla se
agita a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla se concentra y el residuo se tritura
con varios volúmenes de pentano para retirar las sales de fósforo,
se filtra y se destila para dar un aldehído bruto,
hexahidro-2-(2-oxoetil)-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, que se usa sin purificación
adicional en la parte C siguiente.
Ejemplo
209)
El aldehído bruto de este ejemplo, parte B
anterior, se disuelve en tolueno y se trata con 1,2 equivalentes de
(trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. La mezcla se
calienta a reflujo durante cuatro horas. Después de enfriar, la
mezcla se concentra y el residuo se tritura con varios volúmenes de
pentano para retirar las sales de fósforo. Los extractos se filtran
y se destilan de todo el disolvente. Después, el residuo bruto se
purifica por cromatografía en columna para dar el producto del
título.
Se añaden cuatro equivalentes de alil litio a una
suspensión en agitación de 2 equivalentes de yoduro de cobre (I) en
THF a -50ºC en una atmósfera de argón. Después de que la mezcla se
vuelva homogénea (aprox. 20 minutos), a la mezcla enfriada se le
añade una solución del éster del título del ejemplo 209 (1
equivalente) en THF y se agita por debajo de -50ºC durante aprox. 30
minutos. Después, la mezcla se reparte entre éter y agua y la capa
orgánica se lava con agua y salmuera antes de secarse
(Na_{2}SO_{4}). Después, la mezcla se filtra y se destila de
todo el disolvente. Después, el material del título se purifica por
cromatografía en columna.
Ejemplo 211
A)
El grupo Boc se retira del compuesto del título
del ejemplo 210 por el método del ejemplo 199, parte A, para generar
hexahidro-7-oxo-b-(2-propenil)-1H-azepina-2-butanoato
de metilo.
Ejemplo
211)
Después, este producto bruto del ejemplo 211,
parte A, se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,5
equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} siguiendo el método del ejemplo 3
para dar el compuesto del título.
Ejemplo 212
A)
El producto del título del ejemplo 211 disuelto
en una mezcla 1:1 de acetona y agua y tratado con tetraóxido de
osmio (2,5 equivalentes %) y óxido de
4-metilmorfolina (2 equivalentes) a temperatura
ambiente se deja en agitación durante una noche. Después, la mezcla
se neutraliza cuidadosamente con HCl diluido, se concentra en un
evaporador rotatorio y se extrae con 3 porciones de EtOAc. Después,
los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), se
destilan y se purifican por cromatografía en columna sobre gel de
sílice para producir
b-(2,3-dihidroxipropil)-7-etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepina-2-butanoato
de metilo.
Ejemplo
212)
El producto del ejemplo 211 parte A se trata con
cloruro amónico en metanol siguiendo el método del ejemplo 5 para
dar el compuesto del título.
Ejemplo 214
A)
El producto del título del ejemplo 78, Isómero A,
se convierte en su Boc derivado,
2-etenilhexahidro-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, por el método del ejemplo
185.
Ejemplo 214
B)
El tratamiento del producto de este ejemplo,
parte A anterior, con ozono como se ha descrito en el ejemplo 209,
parte B, genera un producto de aldehído,
2-formilhexahidro-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo.
Ejemplo 214
C)
El producto de este ejemplo, parte B anterior, en
THF se hace reaccionar con morfolina en presencia de H_{2} y un
catalizador metálico para producir
hexahidro-2-[(4-morfolinil)metil]-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo.
Ejemplo 214
D)
El grupo Boc se retira del producto de este
ejemplo, parte C anterior, por el método del ejemplo 199, parte A,
para generar
hexahidro-7-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 214
E)
Después, el producto de este ejemplo, parte D
anterior se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,1
equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} siguiendo el método del ejemplo 3
para dar
7-etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2-[(4-morfolinil)metil]-2H-azepina.
Ejemplo
214)
Después, el producto bruto de este ejemplo, parte
E anterior, se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol
siguiendo el método del ejemplo 5 y después con HCl diluido para
producir el compuesto del título.
Ejemplo 215
A)
El producto del ejemplo 214, parte A,
2-etenilhexahidro-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo, se trata con una base de
organolitio a una baja temperatura para generar el enolato, que
posteriormente se hace reaccionar con
bis(trimetilsilil)peróxido por los métodos de F. A.
Davis et al Tettrahodron Lett. 1988, 29, 4269 y L.
Camici et al Tettrahodron Lett. 1988, 29, 4197, para
producir
hexahidro-3-hidroxi-7-[(4-morfolinil)metil]-2-oxo-1H-azepina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo.
Ejemplo 215
B)
La retirada del grupo protector Boc por
tratamiento del producto de este ejemplo, parte A anterior con HCl
diluido da la
hexahidro-3-hidroxi-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-2-ona
lactama.
Ejemplo 215
C)
El producto del ejemplo 215, parte B se trata con
anhídrido acético en presencia de piridina para generar
3-acetiloxihexahidro-7-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 215
D)
Después, el producto de este ejemplo, parte C
anterior se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,5
equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para
dar acetato de
3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[(4-morfolinil)metil]-2H-azepin-3-ol.
Ejemplo
215)
Después, el producto bruto de este ejemplo, parte
D anterior, se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol
siguiendo el método del ejemplo 5 y después con HCl diluido, para
producir el compuesto del título.
216
A)
El producto del título isómero B del ejemplo 18
(7-alilcaprolactama) se hace reaccionar con
clorooximinoil acetato de etilo en tolueno por el método de P.
Caldirola, et. a., Heterocycles 1985, 23 (10), 2479, para
generar
5-[(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato
de etilo.
216
B)
El producto bruto de este ejemplo, parte A
anterior, se hidroliza en HCl acuoso para generar ácido
5-[(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-caboxílico.
216
C)
El producto bruto de este ejemplo, parte B
anterior, se hace reaccionar con azida de difenilfosforilo y
trietilamina en benceno para generar
7-[(3-amino-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona,
monoclorhidrato.
216
D)
El producto bruto de este ejemplo, parte C
anterior, es hace reaccionar con dicarbonato de
di-terc-butilo en hidróxido sódico
acuoso para generar
[5-[(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)metil]-4,5-dihidroisoazol-3-il]carbamato
de 1,1-dimetiletilo.
216
E)
El producto bruto de este ejemplo, parte D
anterior, se hace reaccionar con tetrafluoroborato de
trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el imino
éter. El imino éter se hace reaccionar con cloruro amónico por el
método del ejemplo 5 para generar
[5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il]carbamato
de 1,1-dimetiletilo.
216)
El producto bruto de este ejemplo, parte E
anterior, se hace reaccionar con HCl/dioxano para generar el
compuesto del título.
Ejemplo 219 y Ejemplo
64
| Isómero A: | (\pm) (cis) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato |
| Isómero B: | (\pm) (trans) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato |
Ejemplo 219
A)
Se hizo reaccionar
trans-b-nitroestireno (63,0 g, 0,42 mol) con
benzaldehído (53,4 g, 0,5 mol) y 1,2-diaminobenceno
(54,4 g, 0,5 mol), de acuerdo con el procedimiento de Chikashita
et. al. (Synth. Commun. 1985, 15 (6), 527), para
producir (2-nitroetil)benceno (60,0 g, 95%)
en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 219
B)
Se mezcló crotonato de metilo (6,4 g, 64 mmol)
con el producto del ejemplo 219 A (9,7 g, 64 mmol), carbonato
potásico (8,9 g, 64 mmol) y Aliquat 336 (20 gotas). La mezcla se
sonicó a temperatura ambiente. Cuando la reacción, controlada por
G.C., se completó, la mezcla se acidificó con HCl (1 N) y la fase
acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se destiló del disolvente a presión
reducida para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite.
La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo
b-metil-g-nitrobencenopentanoato
de metilo (14,7 g, 91%).
Ejemplo 219
C)
El material producto del ejemplo 219 B (5,0 g, 20
mmol) en MeOH absoluto se hidrogenó sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi
(413,685 kPa) durante 24 h. El producto de reacción se purificó por
cromatografía en columna para producir
4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-ona
(2,4 g, 62%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 219
D)
Los productos del ejemplo 219 C (1,35 g, 7,0
mmol) se trataron con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,26 g,
8,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (DCM, 20 ml) por el método del
ejemplo 3 para producir
3,4-dihidro-5-metoxi-3-metil-2-(fenilmetil)-2H-pirrol
(1,0 g, 67%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 219 y Ejemplo
64)
Una solución del producto del ejemplo 219 D (1,0
g, 4,7 mmol) en MeOH (30 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico
(200 mg, 3,8 mmol) por el método del ejemplo 5, seguido de
cromatografía sobre HPLC de fase inversa para generar los materiales
cis y trans del título 219 (300 mg) y 64 (220 mg). La muestra del
isómero trans obtenida mediante este método fue idéntica a la
obtenida en el método del ejemplo 64.
DSC: 142,1ºC
Análisis elemental: C_{12}H_{16}N_{2}
\cdot 1,09 HCl (PM = 228,01)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 63,21 | 7,55 | 12,29 | 16,95 |
| Encontrado: | 63,53 | 7,56 | 12,11 | 17,29 |
Ejemplos 220
| Isómero A: | (\pm) (cis) 5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato |
| Isómero B: | (\pm) (trans) 5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato |
Ejemplo 220
A)
Se hicieron reaccionar
4,4,4-trifluorometilcrotonato de etilo (5,5 g, 33
mmol) y el producto del ejemplo 219 A (5,0 g, 33 mmol) con carbonato
potásico (4,6 g, 33 mmol) y Aliquat 336 (10 gotas), por el método
del ejemplo 219 B. La purificación por cromatografía sobre gel de
sílice produjo el producto
g-nitro-b-(trifluorometil)bencenopentanoato
de etilo (4,4 g, 42%).
Análisis elemental:
C_{14}H_{16}NO_{4}F_{3} (PM = 359,28)
| C | H | N | |
| Calculado: | 52,67 | 5,05 | 4,39 |
| Encontrado: | 52,81 | 5,40 | 4,31 |
Ejemplo 220
B)
El material de 220 A (4,3 g, 13,5 mmol) en MeOH
absoluto se hidrogenó sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi (413,685 kPa)
durante 16 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía
en columna para producir
5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona
(2,3 g, 71%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 220
C)
El material producto del ejemplo 220 B (0,74 g, 3
mmol) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,54 g, 3,7
mmol) en DCM (20 ml) por el método del ejemplo 3 para producir
3,4-dihidro-5-metoxi-2-(fenilmetil)-3-(trifluorometil)-2H-pirrol
(0,58 g, 76%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo
220)
Una solución del producto del ejemplo 220 C (0,6
g, 2,3 mmol) en MeOH (20 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico
(134 mg, 2,3 mmol) por el método del ejemplo 5, seguido de la
cromatografía sobre HPLC de fase inversa para generar los materiales
cis y trans del título 220 Isómero A (240 mg) y 220 Isómero B (250
mg).
Ejemplo 220 Isómero
A
Análisis elemental:
C_{12}H_{13}N_{2}F_{3} \cdot 1 HCl \cdot 1,1 NH_{4}Cl
\cdot 0,67 H_{2}O (PM = 349,62)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 41,23 | 5,69 | 12,42 | 21,30 |
| Encontrado: | 41,01 | 5,34 | 12,65 | 21,67 |
Ejemplo 220 Isómero
B
Análisis elemental:
C_{12}H_{13}N_{2}F_{3} \cdot 1 HCl \cdot 0,1 AcOH (PM =
284,71)
| C | H | N | |
| Calculado: | 51,47 | 5,10 | 9,84 |
| Encontrado: | 51,87 | 5,20 | 9,59 |
Ejemplo 221
A)
Se mezcló dimetilacrilato de etilo (10,75 g, 84
mmol) con el producto del ejemplo 219 A (12,68 g, 84 mmol) en
fluoruro de tetra-n-butilamonio en
THF (84 ml, 1 M) y se calentó a 40ºC. Cuando la reacción,
controlada por G.C., se completó, la mezcla se trató con salmuera
(saturada) y la fase acuosa se extrajo con éter. La purificación por
cromatografía sobre gel de sílice produjo el producto
b,b-dimetil-g-nitrobencenopentanoato
de etilo (9,04 g, 34%).
Análisis elemental: C_{15}H_{21}NO_{4} (PM
= 279,34)
| C | H | N | |
| Calculado: | 64,50 | 7,58 | 5,01 |
| Encontrado: | 64,60 | 7,96 | 4,96 |
Ejemplo 221
B)
El material producto del ejemplo 221 A (3,5 g,
12,5 mmol) en MeOH absoluto se hidrogenó sobre RaNi a 55ºC y a 60
psi (413,685 kPa) durante 6 h. El producto de reacción se purificó
por cromatografía en columna para producir
4,4-dimetil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-ona
(2,41 g, 95%).
Ejemplo 221
C)
El material producto del ejemplo 221 B (1,04 g,
5,1 mmol) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,91 g,
6,2 mmol) en DCM (25 ml) por el método del ejemplo 3, para producir
3,4-dihidro-5-metoxi-3,3-dimetil-2-(fenilmetil)-2H-pirrol
(0,83 g, 75%).
Ejemplo
221)
Una solución del producto del ejemplo 221 C (0,8
g, 3,5 mmol) en MeOH (60 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico
(187 mg, 3,5 mmol) por el método del ejemplo 5, seguido de
cromatografía sobre HPLC de fase inversa, para generar el material
del título (570 mg, 68%).
Análisis elemental: C_{13}H_{18}N_{2}
\cdot 1,0 HCl (PM = 238,76)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 65,40 | 8,02 | 11,73 | 14,85 |
| Encontrado: | 65,04 | 7,78 | 11,85 | 14,75 |
Ejemplo 222
A)
Se mezcló acrilato de metilo (28 g, 33 mmol) con
el producto del ejemplo 219 A (5,0 g, 33 mmol), carbonato potásico
(4,6 g, 33 mmol) y Aliquat 336 (10 gotas) por el método del ejemplo
219 B. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo
4,0 g (55%) de g-nitrobencenopentanoato de
metilo.
Análisis elemental: C_{12}H_{16}NO_{4}
\cdot 0,05 hexano (PM = 242,57)
| C | H | N | |
| Calculado: | 61,16 | 6,55 | 5,80 |
| Encontrado: | 61,54 | 6,52 | 6,16 |
Ejemplo 222
B)
El material producto del ejemplo 222 A (4,0 g, 18
mmol) se hidrogenó sobre Pd/C (4%) a 55ºC y a 5 psi (34,47 kPa)
durante 40 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía
en columna para producir
5-(fenilmetil)pirrolidin-2-ona
(0,6 g, 29%).
\newpage
Ejemplo 222
C)
El material producto de Ejemplo 222 B (0,5 g, 3,1
mmol) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,55 g, 3,7
mmol) en DCM (25 ml) por el método del ejemplo 3, para producir
3,4-dihidro-5-metoxi-2-(fenilmetil)-2H-pirrol
(0,5 g, 78%).
Ejemplo
222)
Una solución del producto del título del ejemplo
222 C (0,5 g, 2,4 mmol) en MeOH (20 ml) se hizo reaccionar con
cloruro amónico (0,14 g, 2,7 mmol) por el método del ejemplo 5. El
residuo del producto bruto después de la retirada del disolvente se
sometió a HPLC de fase inversa para generar el material del título
(0,31 g, 55%).
Análisis elemental: C_{11}H_{14}N_{2}
\cdot 1 HCl \cdot 0,35 NH_{4}Cl \cdot 0,25 H_{2}O (PM =
233,93)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 56,48 | 7,28 | 14,07 | 20,46 |
| Encontrado: | 56,43 | 7,48 | 14,38 | 20,83 |
Ejemplos
223
| Isómero A: | (\pm) (cis) 5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato |
| Isómero B: | (\pm) (trans) 5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato |
Ejemplo 223
A)
Se hacen reaccionar
4,4,4-trifluorometilcrotonato de etilo (10 mmol) y
2-(2-nitroetil)-1,3-dioxolano
(12 mmol) con carbonato potásico (5 mmol) y Aliquat 336 (3 gotas)
por el método del ejemplo 219 B. La purificación por cromatografía
sobre gel de sílice produce
g-nitro-b-(trifluorometil)-1,3-dioxolano-2-pentanoato
de etilo.
Ejemplo 223
B)
El material producto del ejemplo 223 A en MeOH se
hidrogena sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi (413,685 kPa) durante 6 h. El
producto de reacción se purifica por cromatografía en columna para
producir
5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona
en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 223
C)
El material producto del ejemplo 223 B se trata
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en DCM por el método del
ejemplo 3 para producir
2-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-3,4-dihidro-5-metoxi-3-(trifluorometil)-2H-pirrol
en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo
223)
Una solución de los productos del título del
ejemplo 223 C en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el
método del ejemplo 5, seguido de cromatografía sobre HPLC de fase
inversa, para generar los materiales cis y trans del título 223
Isómero A y 223 Isómero B.
| Isómero A: | ácido (\pm) (trans) 2-[2-hidroxi-3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxí- |
| lico, monoclorhidrato | |
| Isómero B: | ácido (\pm) (cis) 2-[2-hidroxi-3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxíli- |
| co, monoclorhidrato |
Ejemplo 224
A)
El producto del ejemplo 223 B en MeOH se trata
con HCl (1 N) para producir
5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-acetaldehído,
que se usa directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 224
B)
Como se describe por Helquist et al. en J.
Org. Chem., 1992, 57, 4799-4802,
a una suspensión agitada de Zn (7,5 átomo miligramo) y el producto
de 224 A (5,5 mmol) en 10 ml de THF a 0ºC se le añade gota a gota
2-bromometiloxazol-4-carboxilato
de etilo (Patente de Estados Unidos 5.395.932) (5,0 mmol) en 10 ml
de THF. Después de agitar durante 2 h, la reacción se interrumpe
con NH_{4}Cl saturado y se extrae con Et_{2}O. La fase orgánica
se seca sobre MgSO_{4}, se concentra al vacío y se purifica por
cromatografía en columna para dar
2-[2-hidroxi-3-[5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato
de etilo.
Ejemplo 224
C)
A una solución en agitación de 224 B (5 mmol) en
10 ml de MeOH se le añaden 10 ml de NaOH 1 N. Después de 2 h, la
mezcla de reacción se ajusta a pH 3 con KHSO_{4} 1 M. La mezcla
de reacción se extrae con 3 x 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se
destilan para dar ácido
2-[2-hidroxi-3-[5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico.
Ejemplo 224
D)
A una solución agitada del producto del ejemplo
224 C (5 mmol) e imidazol (6 mmol) y 10 ml de DMF se le añade
cloruro de t-butildimetilsililo (12 mmol). Después
de 16 h, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica
por cromatografía en columna, para proporcionar
2-[2-[(1,1-dimetiletil)dimetilsililoxi]-3-[5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato
de (1,1-dimetiletil)dimetilsililo.
Ejemplo 224
E)
El producto del ejemplo 224 C se trata con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio en DCM por el método del ejemplo
3 para producir
2-[3-[3,4-dihidro-5-metoxi-3-(trifluorometil)-2H-pirrol-2-il]-2-[(1,1-dimetiletil)dimetil-sililoxi]propil]oxazol-4-carboxilato
de (1,1-dimetiletil)dimetilsililo en forma de
una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo
224)
Una solución de los productos del título del
ejemplo 224 D en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el
método del ejemplo 5. El material se disuelve en HCl (2 N) y se
calienta a reflujo durante 2 h. Después de la retirada del
disolvente, el residuo del producto bruto se sometió a HPLC de fase
inversa para generar los materiales cis y trans del título 224
Isómero A y 224 Isómero B.
| Isómero A: | (\pm) (trans) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo, |
| monoclorhidrato | |
| Isómero B: | (\pm) (cis) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo, |
| monoclorhidrato |
Ejemplo 225
A)
A una solución agitada del producto del ejemplo
224 B (5 mmol) en 10 ml de TFA al 10%/DCM se le añade Et_{3}SiH
(7,5 mmol). Después de agitar durante 30 min, el disolvente se
retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en
columna para proporcionar
2-[3-[5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato
de etilo.
Ejemplo 225
B)
El material producto del ejemplo 225 A se trata
con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en DCM por el método del
ejemplo 3, para producir
2-[3-[3,4-dihidro-5-metoxi-3-(trifluorometil)-2H-pirrol-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato
de etilo en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo
225)
Una solución del producto del ejemplo 225 B en
MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del
ejemplo 5. Después de la retirada del disolvente, el residuo del
producto bruto se sometió a HPLC de fase inversa para generar los
materiales cis y trans del título 225 Isómero A y 225 Isómero
B.
| Isómero A: | ácido (\pm) (trans) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico, |
| monoclorhidrato | |
| Isómero B: | ácido (\pm) (cis) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico, |
| monoclorhidrato |
Una solución de la mezcla del producto del título
del ejemplo 225 en HCl (2 N) se hace reaccionar por el método del
ejemplo 224 E. Después de la retirada del disolvente, el residuo
del producto bruto se sometió a HPLC de fase inversa para generar el
material del título para generar los materiales cis y trans del
título 226 Isómero A y 226 Isómero B.
Ejemplos 227
| Isómero A: | (\pm) (cis) 5-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidin-2-imina, monoclorhidrato |
| Isómero B: | (\pm) (trans) 5-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidin-2-imina, monoclorhidrato |
Ejemplo 227
A)
Se hizo reaccionar
4-metoxi-\beta-nitroestireno
(25,0 g, 0,15 mol) con benzaldehído (19,1 g, 0,18 mol) y
1,2-diaminobenceno (19,8 g, 0,18 mol) de acuerdo con
el procedimiento de Chikashita et. al. (Synth. Commun.
1985, 15 (6), 527) para producir
metoxi-4-(2-nitroetil)benceno
(25,0 g, 93%) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 227
B)
Se mezcló crotonato de metilo (6,1 g, 61 mmol)
con el producto del ejemplo 227 A (10 g, 61 mmol), carbonato
potásico (8,4 g, 61 mmol) y Aliquat 336 (10 gotas). La mezcla se
sonicó a temperatura ambiente. Cuando la reacción, controlada por
G.C., se completó la mezcla se acidificó con HCl (1 N) y la fase
acuosa se extrajo con éter. La purificación por cromatografía sobre
gel de sílice dio
4-metoxi-b-metil-g-nitrobencenopentanoato
de metilo (6,7 g, 39%).
Ejemplo 227
C)
El producto del ejemplo 227 B (6,7 g, 24 mmol) en
MeOH se hidrogenó sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi (413,685 kPa)
durante 16 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía
en columna para producir
5-[(4-metoxifenil)metil]-4-metilpirrolidin-2-ona
(3,3 g, 67%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 227
D)
El producto del ejemplo 227 C (1,4 g, 6,6 mmol)
se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,2 g, 7,5 mmol)
en DCM por el método del ejemplo 3, para producir
3,4-dihidro-5-metoxi-2-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2H-pirrol
(1,4 g, 95%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo
227)
Una solución del producto del título del ejemplo
227 D en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método
del ejemplo 5. Después de la retirada del disolvente, el residuo
del producto bruto se sometió a HPLC de fase inversa para generar
los materiales cis y trans del título 227 Isómero A y 227 Isómero
B.
Ejemplo 228
A)
A una solución de 10 g (0,088 mol) de
caprolactama en 200 ml de THF anhidro se le añadieron 38,2 g (0,177
mol) de Boc-anhídrido y 0,2 g de DMAP. Esta mezcla
se agitó a reflujo durante 4 días, se dejó enfriar a 25ºC, se
diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir el
N-Boc-caprolactama en forma de un
aceite amarillo. La cromatografía (gel de sílice, acetato de
etilo/hexanos) produjo 14 g de la caprolactama protegida con Boc en
forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 228
B)
A una solución de 1 g (0,0047 mol) de esta
Boc-caprolactama producto del ejemplo 228 A en 10
ml de THF anhidro a -78ºC se le añadieron 0,005 mol de LiHMDS.
Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 1,2 g (0,005
mol) de hexacloroetano en 5 ml de THF anhidro. La mezcla se dejó
calentar a 0ºC y se inactivó con HCl diluido. La mezcla se extrajo
con EtOAc y la capa orgánica se lavó con HCl al 5%, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir un aceite
amarillo. El aceite residual se disolvió en 40 ml de
1,4-dioxano (saturado con HCl anhidro), se agitó
durante 40 minutos y se concentró para producir 0,9 g de
3-clorocaprolactama en forma de un sólido
blanquecino.
Ejemplo 228
C)
Una solución de 0,45 g (0,003 mol) de la
3-clorocaprolactama producto del ejemplo 228 B en 5
ml de cloruro de metileno se trató con 0,5 g (0,0033 mol) de
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}. Esta mezcla se agitó durante 18 horas
a 25ºC. La solución se diluyó con EtOAc antes de que la fracción
orgánica se lavase con bicarbonato sódico acuoso, se secase
(MgSO_{4}), se filtrase y se concentrase para producir 0,3 g del
imino éter en forma de un aceite amarillo. Este imino éter se
disolvió en 5 ml de metanol y se le añadieron 0,1 g (0,0019 mol) de
cloruro amónico. La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 días. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo, disuelto en agua, se
lavó con EtOAc. La cromatografía (C-18,
acetonitrilo/agua) seguido de liofilización produjeron
2-imino, 3-clorohexametilenoimina en
forma de un sólido.
Ejemplo
228)
A una solución de
4-metoxibencilmercaptano en 50 ml de THF anhidro se
le añadieron 0,55 g (0,0135 mol) de hidruro sódico. Después de
agitar a 25ºC durante quince minutos, se añadieron 1,6 g (0,006
mol) del 2-imino,
3-clorohexametilenoimina producto del ejemplo 228
C. Esta mezcla se agitó a reflujo durante 6 horas y después a 25ºC
durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con HCl diluido y
se concentró para producir un sólido pegajoso blanquecino. El
residuo se disolvió en agua, se lavó con EtOAc y se cromatografió
(C-18, acetonitrilo/agua) para producir 1,6 g del
producto del título en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{18}N_{2}S_{1}: M^{+}H = 265.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,2-2,0 (m, 6H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (s
a, 5H), 3,7 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
El material del título se preparó por el método
del ejemplo 291 usando
hexahidro-3-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona
(preparado en el ejemplo 290).
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{22}N_{3}: M^{+}H = 232.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,60 (d, J = 7
Hz, 1H); 8,35 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,75 (t, J
= 7 Hz, 1H); 4,2 (s, 3H); 3,42-3,30 (m, 2H);
3,22-3,00 (m, 2H); 3,00-2,80 (m,
1H); 2,30-2,00 (m, 2H); 1,90-1,50
(m, 6H).
El material del título se preparó por el método
del ejemplo 292 a partir del producto del ejemplo 229.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{27}N_{3}: M^{+}H = 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,40-3,20 (m, 3H); 3,20-2,05 (m,
3H); 2,80-2,60 (m, 4H); 1,90-1,20
(m, 15H)
Ejemplo 231
A)
El isómero A producto del título del ejemplo 18
(3-alilcaprolactama, 5 g, 0,033 mol) se hizo
reaccionar con 10 g (0,066 mol) de clorooximidoacetato de etilo en
500 ml de tolueno. Esta mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas.
La mezcla de reacción se dejo enfriar y después se concentró para
producir un aceite pardo. La cromatografía de este aceite (gel de
sílice, EtOAc) produjo 7 g de
3-[[4,5-dihidro-3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona
en forma de un aceite amarillo.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{20}N_{2}O_{4}: M^{+}H = 269.
Ejemplo
231)
A una suspensión agitada magnéticamente de 3 g
(0,021 mol) de Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} y 60 ml de
CH_{2}Cl_{2} en una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) se le
añadieron 5 g (0,019 mol) de la
3-[[4,5-dihidro-3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona
producto del ejemplo 231 A. Esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas antes de diluirse con 30 ml de EtOAc y de
repartirse entre la capa orgánica y 40 ml de NaHCO_{3} saturado.
La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a presión reducida para proporcionar 5,3 g del imino éter
en forma de un aceite rojo. Este imino éter y 1,1 g (0,021 mol) de
cloruro amónico (NH_{4}Cl) se calentaron a reflujo en 25 ml de
metanol (MeOH) en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas.
Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, ésta se
concentró para dar un residuo oscuro que se filtró y se repartió
entre agua y EtOAc. Las fases orgánica y acuosa se separaron y la
fase acuosa se lavó con una porción de 15 ml de EtOAc. La
cromatografía de la capa acuosa (C-18,
acetonitrilo/agua) produjo 2,5 g del producto del título en forma
de un aceite rojo.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{21}N_{3}O_{3}: M^{+}H = 268
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,2 (t, 3H),
1,4-2,2 (m, 8H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 4,2 (c,
2H), 4,9 (m, 1H).
Una solución de 0,1 g de la
2-imino,
3-carbometoxihexametilenoimina producto del ejemplo
233d en 5 ml de ciclohexanol se trató con 5 gotas de cloruro de
acetilo y se agitó a reflujo durante dieciocho horas. Después de
enfriar la reacción a temperatura ambiente, ésta se concentró al
vacío para producir un aceite pegajoso. La liofilización produjo el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{22}N_{2}O_{2}: M^{+}H = 239.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,1-1,85 (m, 15H), 2,05 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 4,35
(dd, 1H), 4,75 (h, 1H).
Ejemplo 233
A)
Se burbujeó HCl anhidro en una mezcla de 25 g
(0,14 mol) de ácido 2-aminopimélico en 500 ml de
metanol hasta que el sólido se disolvió. Después de reposar durante
18 horas, la reacción se concentró para producir 33,5 g
(rendimiento del 100%) de la sal del bis-metil
éster en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 233
B)
La sal HCl producto del ejemplo 233 A se
neutralizó mediante la adición de una pequeña cantidad de agua que
contenía 1 equivalente de bicarbonato sódico. Esta solución se
extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
para producir 22 g de la base libre.
Ejemplo 233
C)
Una solución de 17 g (0,084 mol) de la base libre
producto del ejemplo 233 B en 900 ml de p-cimeno se
agitó a reflujo durante dos días. El disolvente se retiró al vacío
y el residuo se recristalizó en ciclohexano para producir 12,2 g
(rendimiento del 85%) de 7-(metoxicarbonil)caprolactama en
forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 233
D)
Una solución de 0,3 g (0,0018 mol) de la lactama
producto del ejemplo 233 C en 10 ml de cloruro de metileno se trató
con 0,3 g (0,002 mol) de Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}. Esta mezcla
se agitó durante 18 horas a 25ºC. La solución se diluyó con EtOAc,
se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró para producir 0,25 g del imino éter en forma
de un aceite amarillo. El imino éter se disolvió en 10 ml de
metanol y a la solución se le añadieron 0,08 g (0,0014 mol) de
cloruro amónico. Esta mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas. El
disolvente se retiró al vacío y el residuo disuelto en agua se lavó
con EtOAc y se liofilizó para producir 2-imino,
3-carbometoxihexametilenoimina en forma de una
espuma blanquecina.
Ejemplo
233)
Una solución de 0,1 g de la
2-imino,
3-carbometoxihexametilenoimina producto del ejemplo
233 D en 5 ml de alcohol bencílico se trató con 5 gotas de cloruro
de acetilo y se agitó a reflujo durante dieciocho horas. Se retiró
el calor y se concentró al vacío para producir un aceite pegajoso.
La liofilización produjo el compuesto del título en forma de un
sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,2-1,95 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 4,4
(dd, 1H), 5,2 (c, 2H), 7,3 (s, 5H)
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{18}N_{2}O_{2}: M^{+}H = 247
Ejemplo 234
A)
A una mezcla agitada mecánicamente de
KOt-Bu (10,1 g, 104 mmol) en benceno (100 ml),
enfriada a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a
gota ciclohexanona (7,4 g, 83 mmol) durante 20 min. Diez minutos
después de que se completase la adición, se añadió
3-bromo-propil éter (20 g, 87 mmol)
durante un periodo de veinte minutos. La mezcla de reacción se
calentó a temperatura ambiente, se calentó a reflujo durante siete
horas, se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas y se
diluyó con hidrogenosulfato potásico 0,5 N (200 ml). La mezcla de
reacción se diluyó adicionalmente con Et_{2}O, hidrogenosulfato
potásico 0,5 N y agua, hasta que se formaron dos fases. La fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico,
se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar
19,2 g de la
2-(3-benciloxipropil)-ciclohexan-1-ona.
Análisis del espectro de masas
C_{16}H_{22}O_{2}: M^{+}H = 247.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
0,8-2,5 (m, 13H), 3,40-3,45 (m, 2H),
4,5 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Ejemplo 234
B)
Al producto del ejemplo 234 A (4,9 g, 20 mmol) en
40 ml de EtOH y 30 ml de agua se le añadieron clorhidrato de
hidroxilamina (2,1 g, 30 mmol) y acetato sódico (3,3 g, 40 mmol).
La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, seguido de agitación
durante 18 horas a temperatura ambiente. El EtOH se evaporó al
vacío y la solución se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío, produciendo 5,7 g de la oxima
de
2-(3-benciloxipropil)-ciclohexanona
en forma de un aceite.
Ejemplo 234
C)
La oxima de
2-(3-benciloxipropil)-ciclohexanona
producto del ejemplo 234 B se disolvió en 20 ml de acetona y se
hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo (3,5 g, 20 mmol) a
0ºC en presencia de 20 ml de NaOH 1 N. La mezcla se agitó durante 18
h a temperatura ambiente y la acetona se evaporó, se diluyó con 100
ml de agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con
salmuera y se concentró al vacío para producir 4,3 g de una mezcla
de los isómeros 3 y 7 de benciloxipropilcaprolactama. El material
bruto se purificó por cromatografía HPLC sobre gel de sílice usando
acetona al 30% en hexano para obtener 1,3 g de la
7-(benciloxipropil)caprolactama en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas
C_{16}H_{23}N_{1}O_{2}: M^{+}H = 262.
Ejemplo 234
D)
Al producto del ejemplo 234 C (1,3 g, 5,0 mmol)
disuelto en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (0,8 g, 1,1 equiv.) y la mezcla se
agitó durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida
y el aceite resultante se disolvió en 50 ml de MeOH. Esta solución
se saturó con gas amoniaco a 0ºC durante 20 minutos. El matraz se
tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La reacción se concentró por evaporación y el residuo se
sometió a HPLC de fase inversa (C-18), para dar
0,87 g del producto del título en forma de un polvo blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{16}H_{24}N_{2}O: M^{+}H = 261.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
1,37-1,55 (m, 3H), 1,65-1,83 (m,
5H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,40-2,63
(m, 2H), 3,34-3,43 (m, 1H),
3,43-3,52 (m, 2H), 4,49 (s, 2H),
7,26-7,34 (m, 5H).
Ejemplo 235
A)
Una muestra de 2-nitroetanol (10
g, 110 mmol) se añadió durante un periodo de 30 minutos a una
mezcla de acetato sódico (2,5 g) y anhídrido acético (13 g, 127
mmol) enfriada en un baño de hielo y mantenida en una atmósfera de
N_{2}. Después de 1 hora de agitación, el baño de hielo se retiró
y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La
reacción se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con 3 x 100 ml
de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, retirando de todo el
disolvente al vacío, para producir acetato de
2-nitroetilo en forma de un aceite transparente.
Ejemplo 235
B)
El acetato de 2-nitroetilo
producto del ejemplo 235 A (13,3 g, 100 mmol) se disolvió en 15 ml
de acetonitrilo (AcN) que se añadió a una solución de ciclohexeno de
1-morfolino (18,4 g, 110 mmol) en 30 ml de AcN a
-20ºC en una atmósfera de N_{2}. Después de que se completase la
adición, la agitación se continuó durante 16 horas a temperatura
ambiente. Después, a la solución se le añadieron 40 ml de HCl 1 N y
la agitación se continuó durante 4 horas más. La mezcla se diluyó
con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. La fase
orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó al vacío para producir 14,5 g de
2-(2-nitroetil)ciclohexanona en forma de un
aceite oscuro (rendimiento del 85%).
Análisis del espectro de masas
C_{8}H_{13}NO_{3}: M^{+}H = 172 y M^{+}Li = 178.
Ejemplo 235
C)
La
2-(2-nitroetil)ciclohexanona producto del
ejemplo 235 B (3,42 g, 20 mmol) en 25 ml de ácido fórmico se
calentó a reflujo durante 30 minutos en presencia de
H_{2}N-OSO_{3}H (2,48 g, 22 mmol). El ácido
fórmico se retiró al vacío. El aceite residual se disolvió en una
mezcla de agua (40 ml) y AcN (10 ml) y los isómeros se separaron por
HPLC preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (TFA al 0,05%)
(AcN al 10-25% en 30 minutos), para producir
7-(2-nitroetil)caprolactama: 1,95 g
(rendimiento del 52%) y
3-(2-nitroetil)caprolactama: 0,55 g
(rendimiento del 15%).
Análisis del espectro de masas
C_{8}H_{14}N_{2}O_{3}: M^{+}H = 187.
Ejemplo 235
D)
La
7-(2-nitroetil)caprolactama producto del
ejemplo 235 C (2 g, 10,7 mmol) se disolvió en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se hizo reaccionar con
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (2,2 g, 15 mmol) durante 16 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 30 ml de MeOH.
Esta solución se saturó con NH_{3} a 0ºC durante 15 minutos y la
mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Todo el
disolvente se retiró al vacío y el producto se aisló por HPLC
preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (TFA al 0,05%) (AcN
al 0-25% en 30 minutos) produciendo 1,85 g
(rendimiento del 93%) de 2-imino,
7-(nitroetil)hexametilenoimina en forma de un sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{8}H_{15}N_{3}O_{2}: M^{+}H = 186.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
4,60-4,4 5(t, J = 7 Hz, 2H);
3,70-3,55 (m, 1H); 2,70-2,40 (m,
2H); 2,30-2,15 (m, 2H); 1,90-1,25
(m, 6H).
Ejemplo 235
E)
El producto del ejemplo 235 D (420 mg, 2,2 mmol)
se disolvió en 30 ml de EtOH (HCl al 1%) y se hidrogenó a 55 psi
(379,211 kPa) durante 12 horas en presencia de 0,5 g de Pd/carbono.
Después de que el catalizador se retirase por filtración y todo el
disolvente se retirase al vacío, el residuo se purificó por HPLC
preparativa usando H_{2}O como disolvente, produciendo 210 mg
(rendimiento del 62%) de 2-imino,
7-(aminoetil)hexametilenoimina en forma de un material
vidrioso transparente.
Análisis del espectro de masas
C_{8}H_{17}N_{3}: M^{+}H = 156.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,70-3,55 (m, 1H); 3,05-2,90 (m,
2H); 2,70-2,40 (m, 2H); 2,00-1,25
(m, 8H).
Ejemplo
235)
El producto del ejemplo 235 E (383 mg; 1 mmol) se
hizo reaccionar con bencimidato de metilo (343 mg; 2 mmol) en 5 ml
de DMF en presencia de DIPEA (0,35 ml; 2 mmol). La purificación
produjo 160 mg (rendimiento del 33%) del producto del título en
forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 259.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,65-7,40 (m, 5H); 3,70-3,60 (m,
1H); 3,50-3,40 (m, 2H); 2,70-2,40
(m, 2H); 2,05-1,30
\hbox{(m, 8H).}
El producto del ejemplo 235 E (383 mg; 1 mmol) se
hizo reaccionar con
1-aza-2-metoxi-1-ciclohepteno
(254 mg; 1 mmol) en 5 ml de MeOH durante 16 horas a temperatura
ambiente. El MeOH se evaporó y el residuo se purificó por HPLC
preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (AcN al
0-30% en 30 minutos), produciendo 470 mg
(rendimiento del 98%) del producto del título en forma de un
aceite.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{26}N_{4}: M^{+}H = 251.
El producto del ejemplo 235 E (328 mg; 0,85 mmol)
se calentó a reflujo con clorhidrato de
1-aza-2-metil-tio-1-ciclohexeno
(211 mg; 1 mmol) en 20 ml de MeOH en presencia de DIPEA (0,35 ml; 2
mmol) durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 50 ml de H_{2}O y se
purificó como se ha descrito en el ejemplo 235, produciendo 260 mg
(rendimiento del 88%) del producto del título en forma de un
material higroscópico.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{24}N_{4}. M^{+}H = 237.
El producto del ejemplo 235 E (383 mg; 1 mmol) se
hizo reaccionar con 2-metoxipirrolidina (198 mg; 2
mmol) en 20 ml de MeOH durante 16 horas y el producto se aisló como
se ha descrito en el ejemplo 235, para producir 311 mg (rendimiento
del 69%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 223.
Al producto del ejemplo 235 E (0,11 g, 0,6 mmol)
en 5 ml de DMF se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,12 g,
1,1 equiv.) y la mezcla de reacción se mantuvo a pH neutro mediante
la adición gota a gota de N-metilmorfolina. La
reacción se interrumpió después de 30 minutos mediante la adición
de 1 ml de agua. El disolvente se retiró a presión reducida y el
producto se aisló por HPLC de fase inversa (C-18)
para dar 0,046 g del material del título en forma de un polvo
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{21}N_{3}O_{2}S: M^{+}H = 296.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,13-1,52 (m, 3H), 1,53-1,69 (m,
3H), 1,73-1,77 (m, 2H), 2,30-2,46
(m, 2H), 2,82-2,99 (m, 2H),
3,37-4,51 (m, 1H), 7,48-7,61 (m,
3H), 7,74-7,78 (m, 2H).
Al producto del ejemplo 235 E (0,27 g, 0,7 mmol)
en 5 ml de DMF se le añadió cloruro de
\alpha-toluenosulfonilo (0,15 g, 1,1 equiv.) y la
solución resultante se ajustó a pH 7 con 20 gotas de
N-metilmorfolina y se agitó durante 3 horas. El
disolvente se retiró a presión reducida y el residuo bruto se
sometió a HPLC de fase inversa (C-18) para dar 0,015
g del producto del título en forma de un sólido cristalino.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{23}N_{3}O_{2}S: M^{+}H = 310.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,29-1,92 (m, 8H), 2,55-2,67 (m,
2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,56-3,64
(m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H),
7,33-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 241
A)
A una mezcla agitada mecánicamente de
KOt-Bu (87 g, 0,9 mol) en benceno (700 ml),
enfriada a 0ºC en una atmósfera de N_{2}, se le añadió gota a gota
ciclohexanona (67 g, 0,75 mol) durante 15 minutos. Diez minutos
después de que se completase la adición, se añadió gota a gota
bromoetil metil éter (90 g, 0,78 mol) durante 20 minutos. La mezcla
de reacción se calentó a temperatura ambiente, a reflujo durante 7
horas, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó
con hidrogenosulfato potásico 0,5 N (300 ml). La mezcla se diluyó
adicionalmente con Et_{2}O (600 ml), hidrogenosulfato potásico
0,5 N (200 ml) y agua (200 ml) antes de que la fase orgánica se
separase. La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera
(200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
presión reducida. El producto bruto se destiló para producir 41 g
(rendimiento del 25%) de
2-(2-metoxietil)ciclohexanona.
Análisis del espectro de masas
C_{9}H_{16}O_{2}: M^{+}H = 157.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,35 (m, 2H),
3,25 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 2H),
1,30-2,15 (m, 8H).
Ejemplo 241
B)
El material del título del ejemplo 241 A (10 g,
64 mmol) se combinó con clorhidrato de hidroxilamina (8,9 g, 128
mmol) y acetato sódico (13 g, 160 mmol) en una mezcla de EtOH y
agua. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas en una
atmósfera de N_{2}. Después de que la reacción se enfriase a
temperatura ambiente y se agitase durante 18 horas más, el
disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió
entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con 100 ml de cloruro
sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se concentró de todo
el disolvente a presión reducida. Esto proporcionó 10,2 g
(rendimiento del 94%) de oxima de
2-(2-metoxietil)ciclohexanona.
Análisis del espectro de masas
C_{9}H_{17}N_{1}O_{2}: M^{+}H = 172.
Ejemplo 241
C)
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le
añadieron la oxima (10 g, 71 mmol) producto del ejemplo 241 B, 60
ml de acetona y 78 ml de NaOH 1 N. Esta mezcla se enfrió a 0ºC y se
le añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (10,5 g, 74 mmol).
La mezcla se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua y esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró para producir 4 g de un residuo oleoso amarillo. El
residuo oleoso se separó por HPLC sobre gel de sílice con una mezcla
de hexanos y acetona (8/3, v/v) para producir
7-(2-metoxietil)caprolactama.
Análisis del espectro de masas
C_{9}H_{17}N_{1}O_{2}: M^{+}H = 172.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,38-3,50 (m, 3H), 3,20 (s, 3H),
2,42-2,52 (m, 1H), 2,10-2,20 (m,
1H), 1,18-1,82 (m, 8H).
Ejemplo 241
D)
A una suspensión agitada magnéticamente de
MeO^{+}BF_{4}^{-} en cloruro de metileno en una atmósfera de
nitrógeno se le añadió la
7-(2-metoxietil)caprolactama producto del
ejemplo 241 C. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3
días. El disolvente se concentró, se añadió metanol saturado con
amoniaco y enfriado con hielo y se agitó durante 12 horas. La
reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. El pH de
esta solución acuosa se ajustó a pH 3 y el producto
2-imino,
7-metoxietilhexametilenoimina se purificó por HPLC
de fase inversa C-18.
Análisis del espectro de masas
C_{9}H_{18}N_{2}O_{1}: M^{+}H = 171.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,30-1,82 (m, 8H), 2,35-2,67 (m,
2H), 3,18 (s, 3H), 3,42 (t, 3H), 3,52 (m, 1H).
Ejemplo 241
E)
La 2-imino,
7-metoxietilhexametilenoimina producto del ejemplo
241 D (1,8 g, 6,6 mmol) se disolvió en ácido acético (80 ml). Se
añadió ácido bromhídrico (48%, 8,9 M, 7 ml) y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 12 horas en una atmósfera de N_{2}.
Después de la retirada de todo el disolvente a presión reducida, el
residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC de fase inversa
C-18 para proporcionar 1,0 g (rendimiento del 70%)
de la 2-imino,
7-bromoetilhexametilenoimina.
Análisis del espectro de masas
C_{8}H_{15}Br_{1}N_{2}: M^{+}H = 219.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
3,68-3,75 (m, 1H), 3,36-3,56 (m,
2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,42-2,35
(m, 8H).
Ejemplo
241)
El producto del ejemplo 241 E (200 mg, 0,60 mmol)
y N-aminomorfolina (300 mg, 3 mmol) se disolvieron
en 1 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) y se incubaron
a 25ºC durante 7 días. El disolvente se retiró por evaporación
rotatoria a presión reducida. El residuo se disolvió en 1 ml de
agua y el pH se ajustó a pH 3,0. La solución se purificó por
cromatografía de fase inversa C-18 para dar el
producto de título (40 mg).
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{24}N_{4}O_{1}: M^{+}H = 241.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,70-3,76 (t, 4H), 3,55-3,66 (m,
1H), 3,10-3,20 (t, 2H), 3.-2-3,08
(m, 4H), 2,40-2,65 (m, 2H),
1,30-1,90 (m, 8H).
El producto del ejemplo 235 E (383 mg; 1 mmol) se
hizo reaccionar con 2-piridinaaldehído en 10 ml de
DMF (que contenía 0,1 ml de AcOH) en presencia de NaCNBH_{3}
durante 16 horas a temperatura ambiente. La DMF se evaporó al vacío
y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente
de AcN/H_{2}O (AcN al 0-30% en 30 minutos),
produciendo 170 mg (rendimiento del 55%) del producto del título en
forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 247.
Una muestra de 3-piridinaaldehído
(107 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con el producto del ejemplo 235
E como se ha descrito en el ejemplo 242, para producir 175 mg
(rendimiento del 30%) del producto del título en forma de un
aceite.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 247.
Una muestra de 4-piridinaaldehído
(107 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con el producto del ejemplo 235
E por el método del ejemplo 242, para producir 210 mg (rendimiento
del 36%) del producto del título en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 247.
El producto del ejemplo 241 E (240 mg, 0,72 mmol)
e imidazol (700 mg, 10,2 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de
N,N-dimetilformamida (DMF) y se incubaron a 50ºC
durante 1 día. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria a
presión reducida. El residuo se disolvió en 1 ml de agua y el pH se
ajustó a pH 3,0. La solución se purificó por cromatografía de fase
inversa C-18 para dar el producto del título (200
mg).
Análisis del espectro de masas
C_{11}H_{18}N_{4}: M^{+}H : 207.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,62 (s, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,20-4,25 (t, 1H),
3,20-3,40 (m, 2H), 2,40-2,65 (m,
2H), 1,30-2,20 (m, 8H).
El producto del ejemplo 241 E y
1,2,4-triazol se hicieron reaccionar por el método
del ejemplo 245 para proporcionar 65 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas
C_{10}H_{17}O_{5}: M^{+}H : 208.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 9,02 (s, 1H),
8,30 (s, 1H), 4,25-4,40 (t, 2H),
3,90-3,94 (t, 1H), 3,40-3,60 (m,
2H), 1,10-2,60 (m, 8H).
El producto del ejemplo 241 E y
1,2,4-triazol se hicieron reaccionar por el método
del ejemplo 245 para proporcionar 32 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas
C_{10}H_{17}N_{5}: M^{+}H : 208.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 9,02 (s, 2H),
4,20-4,26 (t, 2H), 3,50-3,62 (m,
2H), 3,00-3,05 (m, 1H), 1,20-2,60
(m, 8H).
El producto del ejemplo 241 E y
1H-tetrazol se hicieron reaccionar por el método
del ejemplo 245 para proporcionar 50 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas
C_{9}H_{16}N_{6}: M^{+}H : 209.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,60 (s, 1H),
4,72-4,80 (m, 3H), 3,40-3,47 (m,
2H), 1,20-2,60 (m, 8H).
El producto del ejemplo 241 E y clorhidrato del
éster metílico de L-prolina se hicieron reaccionar
por el método del ejemplo 245 para proporcionar 30 mg del producto
del título.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{25}N_{3}O_{2}: M^{+}H : 268.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
4,22-4,32 (t, 1H), 3,70 (s, 3H),
3,50-3,60 (m, 2H), 2,96-3,05 (m,
2H), 2,40-2,62 (m, 2H), 1,15-2,05
(m, 12H).
El producto del ejemplo 241 E y morfolina se
hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar
12 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{23}N_{3}O_{1}: M^{+}H : 226.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,95-4,02 (m, 2H), 3,52-3,72 (m,
3H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,00-3,19
(4H), 2,40-2,65 (m, 2H), 1,30-2,05
(m, 8H).
El producto del ejemplo 241 E y piperazina se
hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar
370 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{24}N_{4}O: M^{+}H : 225.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,55-3,65 (m, 1H), 3,45-3,54 (m,
8H), 3,22-3,30 (t, 2H), 2,40-2,65
(m, 2H), 1,30-2,10 (m, 8H).
El producto del ejemplo 241 E y
1-metilpiperazina se hicieron reaccionar por el
método del ejemplo 245 para proporcionar 60 mg del producto del
título.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{26}N_{4}: M^{+}H : 239.
Ejemplo 253
A)
Una muestra de 2-nitroestireno (2
g; 13,4 mmol) en 5 ml de AcN se enfrió a -10ºC y a la solución se
le añadió 1-morfolinociclohexeno en una atmósfera de
N_{2}. La temperatura se incrementó a 25ºC durante un periodo de
1 hora y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se
disolvió en 15 ml de MeOH y a la solución se le añadieron 5 ml de
HCl 1 N y se calentó a reflujo suavemente durante 15 minutos. El
producto precipitó, se filtró y se secó, produciendo 1,6 g
(rendimiento del 54%) de
2-(2-nitro-1-feniletil)ciclohexanona
en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{17}N_{1}O_{3}: M^{+}H = 248 y M^{+}Li =
254.
Ejemplo 253
B)
La
2-(2-nitro-1-feniletil)ciclohexanona
producto del ejemplo 253 A (2,47 g; 10 mmol) experimentó una
redisposición de Beckmann cuando se dejó reaccionar con
H_{2}N-OSO_{3}H (1,24 g; 11 mmol) en 20 ml de
ácido fórmico. La purificación produjo 2,1 g (rendimiento del 80%)
de
7-[(2-nitro-1-fenil)etil]caprolactama
en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{18}N_{2}O_{3}: M^{+}H = 263.
Ejemplo
253)
La
7-[(2-nitro-1-fenil)etil]caprolactama
producto del ejemplo 253 B se convirtió en la amidina por el método
del ejemplo 228 C para producir 0,85 g (rendimiento del 78%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}: M^{+}H : 262.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,40-7,20 (m, 5H); 5,00-4,70 (m,
2H); 3,95-3,85 (m, 1H); 2,80-2,45
(m, 2H); 1,85-1,05 (m, 6H).
El producto del ejemplo 205 (459 mg; 1 mmol) se
hizo reaccionar con ácido sulfónico de formamidina (124 mg; 1 mmol)
en 15 ml de MeOH en presencia de
N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,38 ml, 2 mmol)
durante 18 horas. El disolvente de MeOH se evaporó y el residuo se
purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O
(AcN al 0-30% en 30 minutos), produciendo 380 mg
(rendimiento del 75%) del producto del título en forma de un sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{23}N_{5}: M^{+}H = 274.
El producto del ejemplo 205 se dejó reaccionar
con
1-aza-2-metoxi-1-ciclohepteno
por el método del ejemplo 236 para producir 320 mg (rendimiento del
58%) del producto del título en forma de un material sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{20}H_{30}N_{4}: M^{+}H : 327.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,40-7,10 (m, 5H); 3,95-3,85 (t, J =
7 Hz, 1H); 3,60-3,35 (m, H);
3,20-3,00 (m, 3H); 2,80-2,60 (m,
1H); 2,55-2,40 (m, 1H); 2,35-2,10
(m, 2H); 1,85-1,00 (m, 12H).
Una muestra de
2-metil-2-nitroestireno
se hizo reaccionar con 1-morfolinociclohexeno por el
método del ejemplo 253 A y el intermedio resultante se convirtió
mediante los siguientes procedimientos del ejemplo 253 en 600 mg
(rendimiento del 68%) del producto del título en forma de un sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{21}N_{3}O_{2}: M^{+}H : 276.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,40-7,05 (m, 5H); 4,22-4,10,
4,00-3,90, 3,80-3,70,
3,50-3,30 (m, 2H); 2,80-2,45 (m,
2H); 1,90-1,10 (m, 9H).
El producto del ejemplo 256 (600 mg; 2,2 mmol) se
redujo mediante hidrogenación catalítica en 25 ml de EtOH. El
producto bruto se purificó como se ha descrito en el ejemplo 205
para producir dos diastereómeros. El pico Nº. 1, que eluyó en primer
lugar, produjo 135 mg (rendimiento del 31%) del
isómero-1 del título en forma de un sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{23}N_{3}: M^{+}H : 246.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,40-7,17 (m, 5H); 4,10-4,00 (m,
1H); 3,85-3,70 (m, 1H); 3,07-2,96
(m, 1H); 2,80-2,65 (m, 1H);
2,50-2,35 (m, 1H); 1,90-1,70 (m,
3H); 1,60-1,00 (m, 6H).
El producto del ejemplo 256 (600 mg; 2,2 mmol) se
redujo por hidrogenación catalítica en 25 ml de MeOH. El producto
bruto se purificó como se ha descrito en el ejemplo 257 para
producir dos diastereómeros. El pico de Nº. 2, que eluyó en segundo
lugar, produjo 120 mg (rendimiento del 22%) del
isómero-2 del título en forma de un sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{23}N_{3}: M^{+}H : 246.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,40-7,15 (m, 5H); 4,10-4,00 (m,
1H); 3,85-3,70 (m, 1H); 3,30-3,20
(m, 1H); 2,85-2,70 (m, 1H);
2,60-2,45 (m, 1H); 1,90-1,55 (m,
2H); 1,50-1,30 (m, 3H); 1,30-1,05
(m, 4H).
El producto del ejemplo 253 (240 mg; 0,88 mmol)
se hidrogenó en 20 ml de EtOH (HCl al 5%) durante dos días en
presencia de 300 mg de PtO_{2}. El tratamiento y la purificación
produjeron 110 mg (rendimiento del 53%) del producto del título en
forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{27}N_{3}: M^{+}H = 238.
Una muestra de
3,4-dioxometileno-1-nitroestireno
(3,86 g; 20 mmol) se hizo reaccionar con
1-morfolin-1-ciclohexeno
en 25 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio
resultante se convirtió mediante los siguientes procedimientos del
ejemplo 253 en 1,25 g (rendimiento del 74%) del producto del título
en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{19}N_{3}O_{4}: M^{+}H : 306.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
6,80-6,65 (m, 3H); 5,85 (s, 2H);
4,95-4,70 (m, 2H); 3,90-3,80 (m,
1H), 3,70-3,60 (m, 1H); 2,70-2,45
(m, 2H); 1,80-1,10 (m, 6H).
El producto del ejemplo 260 (600 mg; 1,43 mmol)
se redujo y se purificó como se ha descrito en el ejemplo 205. La
purificación del producto bruto produjo 420 mg (rendimiento del
58%) del material del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{15}H_{21}N_{3}O_{2}: M^{+}H : 276.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
6,85-6,70 (m, 3H); 5,90 (s, 2H);
3,82-3,70 (m, 1H); 3,42-3,30 (m,
1H); 3,20-3,00 (m, 2H); 2,80-2,40
(m, 2H); 1,85-1,05 (m, 6H).
Una muestra de
2-(2-nitrovinil)tiofeno (3,1 g; 20 mmol) se
hizo reaccionar con
1-morfolino-1-ciclohexeno
en 20 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio
resultante se convirtió mediante los siguientes procedimientos del
ejemplo 253 en 1,1 g (rendimiento del 47%) del producto del título
en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}S: M^{+}H : 268.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 10,00 (a, 1H);
9,85 (a, 1H); 8,45 (a, 1H); 7,35-6,95 (m, 3H);
5,20-5,00 (m, 1H); 4,90-4,75 (m,
1H); 4,30-4,10 (m, 1H); 3,70-3,50
(m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H);2,40-2,25
(m, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H);
1,85-1,25 (m, 4H).
El producto del ejemplo 262 (600 mg; 1,57 mmol)
se redujo y se purificó como se ha descrito en el ejemplo 205 para
producir 390 mg (rendimiento del 73%) del producto del título en
forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{19}N_{3}S: M^{+}H : 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,45-7,32 (m, 1H); 7,10-7,05 (m,
1H); 7,05-6,95 (m, 1H); 3,95-3,40
(m, 4H); 2,70-2,20 (m, 2H);
2,00-1,20 (m, 6H).
Una muestra de
3-(2-nitrovinil)tiofeno (3,1 g; 20 mmol) se
hizo reaccionar con
1-morfolino-1-ciclohexeno
en 10 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio
resultante se convirtió mediante los siguientes procedimientos del
ejemplo 253 y de los ejemplos 205, produciendo 380 mg (rendimiento
del 78%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{19}N_{3}S: M^{+}H : 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,50-7,40 (m, 1H); 7,40-7,30 (m,
1H); 7,05-7,00 (m, 1H); 3,90-3,75
(m, 1H); 3,60-3,50 (m, 3H);
2,75-2,40 (m, 2H); 1,85-1,60 (m,
2H); 1,60-1,30 (m, 3H); 1,30-1,05
(m, 1H).
\newpage
Se hizo reaccionar
2-(2-nitrovinil)furano (1,39 g; 10 mmol) con
1-morfolino-1-ciclohexeno
en 25 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio
resultante se convirtió, mediante los siguientes procedimientos del
ejemplo 253 y de los ejemplos 205, en 140 mg (rendimiento del 48%)
del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{19}N_{3}O_{1}: M^{+}H : 222.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,42 (s, 1H);
6,45-6,30 (m, 2H); 3,90-3,80 (m,
1H); 3,40-3,22 (m, 3H); 2,70-2,40
(m, 2H); 1,90-1,70 (m, 2H);
1,60-1,10 (m, 4H).
El producto del ejemplo 263 (23 mg; 0,5 mmol) se
hizo reaccionar con
1-aza-2-metoxi-1-ciclohepteno
(127 mg; 0,5 mmol) y el producto se aisló como se ha descrito en
el ejemplo 236 para producir 225 mg (rendimiento del 80%) del
producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{18}H_{28}N_{4}S: M^{+}H : 333.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
7,35-7,25 (m, 1H); 7,00-6,90 (m,
2H); 4,25-3,75 (m,2 H); 3,60-3,40
(m, 1H); 3,35-3,15 (m, 2H);
2,80-2,60 (m, 1H); 2,60-2,05 (m,
4H); 1,90-1,10 (m, 12H).
El producto del ejemplo 263 (100 mg; 0,21 mmol)
se hizo reaccionar con
2-metoxi-pirrolidina (99 mg; 1 mmol)
como se ha descrito en el ejemplo 236 para producir 80 mg
(rendimiento del 71%) del producto del título en forma de un sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{16}H_{24}N_{4}S: M^{+}H = 305.
Se hizo reaccionar
3-(2-nitrovinil)indol (500 mg; 2,6 mmol) con
1-morfolino-1-ciclohexeno
(0,5 g; 3 mmol) en 5 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el
intermedio resultante se convirtió mediante los siguientes
procedimientos del ejemplo 253 para producir 255 mg (rendimiento
del 65%) del producto del título en forma de un sólido amarillo
claro.
Análisis del espectro de masas
C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}: M^{+}H : 301.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,60 (d, J = 8
Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,22 (s, 1H);
7,18-7,00 (m, 2H); 5,00-4,80 (m,
2H); 4,08-3,90 (m, 2H); 2,70-2,40
(m, 2H); 1,80-1,15 (m, 6H).
Una muestra del ejemplo 268 (255 mg; 0,62 mmol)
se redujo y se purificó como se ha descrito en el ejemplo 205. La
purificación produjo 120 mg (rendimiento del 52%) del producto del
título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{16}H_{22}N_{4}: M^{+}H : 271.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,60 (d, J = 8
Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,33 (s, 1H);
7,22-7,00 (m, 2H); 4,10-3,95 (m,
1H); 3,60-3,30 (m, 2H); 3,20-3,00
(m, 1H); 2,80-2,35 (m, 2H);
2,00-1,00 (m, 6H).
\newpage
Ejemplo 270
A)
Se disolvió
7-(2-nitrobencil)caprolactama (0,50 g, 2,01
mmol) disponible en el mercado (Shanghai Institute of Organic
Chemistry) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml, solución 0,1 M) y se trató
con tetrafluoruro de trietiloxonio (0,57 g, 3,02 mmol) por el método
del ejemplo 3 para dar 0,68 g del producto etil imino éter
bruto.
Ejemplo
270)
El producto del ejemplo 270 A se disolvió en
metanol (25 ml, solución 0,1 M) y se trató con cloruro amónico
(0,20 g, 3,73 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 0,36 g del
material del título.
Análisis elemental:
C_{13}H_{17}N_{3}O_{3} \cdot 1,05 HCl \cdot 0,50
H_{2}O (PM = 294,59).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 53,00 | 6,52 | 14,26 | 12,64 |
| Encontrado: | 53,22 | 6,45 | 13,94 | 12,61 |
El producto del ejemplo 270 (0,150 g, 0,59 mmol)
se disolvió en etanol y se trató con Paladio al 5% sobre Carbono a
5 psi (34,47 kPa) de hidrógeno para dar el producto del título (141
mg, 0,46 mmol).
Análisis elemental: C_{13}H_{19}N_{3}
\cdot 2,00 HCl \cdot 1,00 H_{2}O (PM = 308,25).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 50,65 | 7,52 | 13,63 | 23,00 |
| Encontrado: | 50,99 | 7,47 | 13,44 | 22,90 |
El producto del ejemplo 270 (0,262 g, 0,9 mmol)
se disolvió en etanol, se trató con rodio al 5% sobre carbono a 60
psi (413,685 kPa) de hidrógeno y se calentó a 60ºC para dar el
producto del título (66 mg, 0,22 mmol).
Análisis elemental: C_{13}H_{25}N_{3}
\cdot 2,00 HCl \cdot 1,00 H_{2}O (PM = 308,25).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 46,28 | 8,64 | 12,12 | 24,16 |
| Encontrado: | 46,25 | 8,24 | 12,30 | 24,25 |
Ejemplo 273
A)
Se trató
7-(p-nitrobencil)caprolactama (1,1 g, 4,6
mmol) disponible en el mercado (Shanghai Institute of Organic
Chemistry) disuelta en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (0,7 g, 4,6 mmol) por el método del
ejemplo 3 para dar 850 mg de su imino éter.
Ejemplo
273)
El imino éter producto del ejemplo 273 A (0,83 g,
3,2 mmol) en 50 ml de MeOH se hizo reaccionar con NH_{4}Cl (0,15
g, 2,9 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 0,77 g (87%) del
material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O
m/e 247,132, encontrado m/e 247,132
Análisis elemental:
C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} \cdot 1,2 HCl \cdot 0,9 H_{2}O
(PM = 307,26).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 50,82 | 6,56 | 13,68 | 13,85 |
| Encontrado: | 50,54 | 6,33 | 13,85 | 14,14 |
El producto del ejemplo 273 (0,55 g, 1,8 mmol) en
30 ml de EtOH se redujo con paladio al 5% sobre carbono a 5 psi
(34,47 kPa) de hidrógeno. La retirada del disolvente al vacío
seguido de liofilización en agua dieron 0,46 g (97%) del material
del título.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{19}N_{3}
m/e 217,158, encontrado m/e 127,158
Análisis elemental: C_{13}H_{19}N_{3}
\cdot 1,1 HCl \cdot 0,4 H_{2}O (PM = 266,45).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 58,60 | 7,93 | 15,77 | 15,30 |
| Encontrado: | 58,46 | 7,54 | 15,72 | 15,17 |
Ejemplo 275
A)
Se trató
7-(p-trifluorometilbencil)caprolactama (0,9
g, 3,4 mmol) disponible en el mercado (Shanghai institute of
Organic Chemistry) disuelta en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (0,5 g, 3,4 mmol) por el método del
ejemplo 3 para dar 835 mg de su iminioéter.
Ejemplo
275)
El imino éter producto del ejemplo 275 A (0,78 g,
2,7 mmol) en 50 ml de MeOH se hizo reaccionar con NH_{4}Cl (0,13
g, 2,5 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 0,45 g (56%) del
material del título.
HRMS (EI) calculado para
C_{14}H_{17}N_{2}F_{3} m/e 270,139, encontrado m/e
270,137
Análisis elemental:
C_{14}H_{17}N_{2}F_{3} \cdot 1,0 HCl \cdot 0,75
H_{2}O (PM = 320,27).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 52,50 | 6,14 | 8,75 | 11,56 |
| Encontrado: | 52,31 | 6,18 | 8,71 | 11,36 |
Ejemplo 276
A)
Se trató
7-(p-fluorobencil)caprolactama (1,3 g, 6,0
mmol) disponible en el mercado (Shanghai institute of Organic
Chemistry) disuelta en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (1,2 g, 7,8 mmol) por el método del
ejemplo 3 para dar 1,3 g de su imino éter.
Ejemplo
276)
El imino éter producto del ejemplo 276 A (1,2 g,
5,1 mmol) en 25 ml de MeOHse hizo reaccionar con NH_{4}Cl (0,26
g, 4,9 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 1,1 g del
material del título.
Análisis elemental: C_{13}H_{17}N_{2}F
\cdot 1,0 HCl \cdot 0,75 H_{2}O (PM = 270,26).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 57,77 | 7,27 | 10,37 | 13,12 |
| Encontrado: | 57,80 | 7,39 | 10,34 | 13,43 |
Ejemplo 277
A)
Se trató
7-(3-trifluorometilfenilmetil)caprolactama
disponible comercialmente (Shanghai Institute of Organic Chemistry,
1,12 g, 3,5 mmol) con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,11 g,
5,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) por el método del ejemplo 3,
para producir su derivado de imino éter (1,23 g) en forma de un
aceite grueso.
Ejemplo
277)
Una solución del imino éter producto del ejemplo
277A (1,20 g, 3,5 mmol) en MeOH (12 ml) se hizo reaccionar con
cloruro amónico (0,17 g, 3,1 mmol) por el método del ejemplo 5.
Después de la retirada del disolvente, el residuo se sometió a
liofilización en agua para generar el material del título (1,27
g).
Análisis elemental:
C_{14}H_{17}N_{2}F_{3} \cdot 1 HCl \cdot 0,55 H_{2}O
(PM = 316,36)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 53,10 | 6,08 | 8,85 | 11,20 |
| Encontrado: | 53,18 | 6,00 | 8,46 | 11,33 |
Ejemplo 278
A)
Se disolvió
7-(2'-4'-difluorobencil)caprolactama
(Shanghai Institute of Organic Chemistry, 1,24 g, 5,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) en una atmósfera de argón. A esto se le
añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio
(Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}) y la reacción se realizó por el
método del ejemplo 3. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (hexano al 80%/acetona) para generar 950 mg
(72%) del imino éter del título limpio.
Ejemplo 278
B)
El imino éter producto del ejemplo 278 A (910 mg,
3,6 mmol) y NH_{4}Cl en MeOH (10 ml) se hizo reaccionar por el
método del ejemplo 5. Después de la retirada del disolvente al
vacío, el residuo se disolvió en H_{2}O (40 ml) y se lavó una vez
con EtOAc (20 ml). Después, la capa acuosa se liofilizó dos veces
en agua para dar el compuesto del título.
Análisis elemental:
C_{13}H_{16}N_{2}F_{2} \cdot 1 HCl \cdot 0,5 H_{2}O
(PM = 283,75).
| C | H | N | |
| Calculado: | 55,03 | 6,39 | 9,87 |
| Encontrado: | 55,08 | 6,57 | 9,66 |
Ejemplo 279
A)
Se disolvió
7-(2,6-diclorobencil)caprolactama (0,50 g,
1,84 mmol) disponible en el mercado (Shanghai Institute of Organic
Chemistry) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml, solución 0,1 M) y se trató
con tetrafluoroborato de trietiloxonio (0,52 g, 2,76 mmol) por el
método del ejemplo 3 para dar 0,56 g del producto etil imino éter
bruto.
Ejemplo 279
B)
El etil imino éter producto del ejemplo 276 A se
disolvió en metanol (25 ml, solución 0,1 M) y se trató con cloruro
amónico (0,150 g, 2,79 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar
0,58 g del material del título.
Análisis elemental:
C_{13}H_{16}N_{2}Cl_{2} \cdot 0,9 HCl \cdot 0,75
H_{2}O (PM = 317,52).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 49,18 | 5,84 | 8,82 | 32,38 |
| Encontrado: | 49,47 | 5,64 | 8,57 | 32,32 |
Ejemplo 280
A)
Se combinaron acetato de paladio (0,063 g, 0,28
mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,170
g, 0,56 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml en una
atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadieron trietilamina (1,62
g, 1 6 mmol) y 2-bromotiofeno (2,55 g, 15,6 mol).
Después de que esta mezcla se agitase durante 5 min, se añadió el
isómero B producto del título del ejemplo 18
(7-alilcaprolactama, 2,17 g, 14,2 mmol) junto con 5
ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 2 h antes de que se añadiesen 10 ml de acetonitrilo y la
mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla enfriada
se repartió entre 75 ml de NaHCO_{3} saturado y 100 ml de EtOAc y
después se cromatografió para producir 1,7 g (67 mmol) de
producto.
Ejemplo 280
B)
El producto del ejemplo 280 A (1,0 g, 4,26 mmol)
se disolvió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con
tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,82 g, 5,5 mmol) por el
método del ejemplo 3. Esto produjo 1,11 g del metil imino éter.
Ejemplo
280)
El metil imino éter producto del ejemplo 280 B
(0,88 g, 3,53 mmol) se trató con cloruro amónico (0,17 g, 3,18 mol)
y metanol (50 ml, solución 0,05 M) por el método del ejemplo 4 para
producir 0,68 g (71%) del producto de título.
Análisis elemental: C_{13}H_{18}N_{2}S
\cdot 1,1 HCl \cdot 0,4 H_{2}O \cdot 0,3 NH_{4}Cl (PM =
297,72).
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 52,45 | 7,14 | 10,82 | 16,67 |
| Encontrado: | 52,21 | 7,02 | 11,10 | 16,40 |
Ejemplo 281
A)
Se deja reaccionar
2-yodo-3-nitropropionato
de metilo (preparado como se describe en Org. Synth. VI, 799 (1988))
con la morfolinoenamina de ciclohexanona para producir. después de
la hidrólisis media,
2-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]ciclohexanona.
Ejemplo 281
B)
La
2-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]ciclohexanona
del ejemplo 281 A se convierte mediante redisposición de Beckmann en
una caprolactama substituida. El aislamiento y la purificación
producen la
7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]caprolactama.
Ejemplo 281
C)
La
7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]caprolactama
producto del ejemplo 281 B se convierte en la correspondiente
amidina por el método del ejemplo 288c para producir
7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 281
D)
La
7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]homoiminopiperidina
producto del ejemplo 281 C se reduce por hidrogenación catalítica
como en el método del ejemplo 205 para producir
7-[1-metoxicarbonil-2-aminoetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo
281)
La
7-[1-metoxicarbonil-2-aminoetil]homoiminopiperidina
producto del ejemplo 281 D se deja reaccionar con
2-metoxipirrolina por el método del ejemplo 236
para producir el producto de título.
Una solución de 0,2 g (0,00048 mol) del producto
del ejemplo 283 en 18,5 ml de agua, 25 ml de acetona y 7,5 ml de
HCl conc., se calentó a reflujo durante 44 horas. Después de que
todo el disolvente se retirase al vacío, el residuo se disolvió en
agua y se liofilizó para producir el producto del título en forma
de una espuma amarilla.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,25-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (m, 2H),
2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H).
Análisis del espectro de masas
C_{11}H_{17}N_{3}O_{3}: M^{+}H = 240.
Ejemplo 283
A)
El isómero B producto del título del ejemplo 18
(7-alilcaprolactama, 7 g, 0,046 mol) se hizo
reaccionar con 13,9 g (0,092 mol) de clorooximidoacetato de etilo en
700 ml de tolueno. Esta mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se concentró para
producir 13 g de un aceite pardo. La cromatografía (gel de sílice,
EtOAc) produjo 10,5 g de
7-[[4,5-dihidro-3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona
en forma de un sólido blanquecino.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{20}N_{2}O_{4}: M^{+}H = 269
Ejemplo
283)
A una suspensión agitada magnéticamente de 1,16 g
(0,0078 mol) de Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} y 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} en una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) se le
añadieron 2 g (0,0075 mol) de la
7-[[4,5-dihidro-3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona
producto del ejemplo 283A. Esta mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas antes de que se diluyese con 30 ml de
EtOAc y se repartiese entre la capa orgánica y 40 ml de NaHCO_{3}
saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,6 g del
imino éter en forma de un aceite amarillo. El imino éter (1,6 g,
0,0057 mol) y 0,3 g (0,0057 mol) de cloruro amónico (NH_{4}Cl) se
calentaron a reflujo en 235 ml de metanol (MeOH) en una atmósfera de
nitrógeno durante 22 horas. Después de enfriar la reacción a
temperatura ambiente, ésta se filtró y se repartió entre 25 ml de
agua y 7 ml de EtOAc. La fase acuosa se lavó con una porción de 15
ml de EtOAc antes de la liofilización, para proporcionar 1,3 g de
una espuma oscura. La purificación cromatográfica de este material
sobre una columna C-18 preparativa con
acetonitrilo/agua produjo, después de la liofilización, 1,1 g del
compuesto del título en forma de un aceite oscuro.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{21}N_{3}O_{3}: M^{+}H = 268.
Las separaciones cromatográficas adicionales
(C-18, acetonitrilo/agua) tuvieron éxito en la
separación de los dos diastereómeros.
(diastereómero de elución lenta)
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,15 (t, 3H),
1,25-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (m, 2H),
2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (c, 2H), 4,9 (m,
1H).
(diastereómero de elución rápida)
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,15 (t, 3H),
1,25-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (m, 2H),
2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (c, 2H), 4,95 (m,
1H).
\newpage
Una solución de 0,1 g (0,00024 mol) del producto
del ejemplo 283 en 10 ml de metanol (saturado con amoniaco anhidro)
se tapó y se calentó a 60ºC durante 18 horas. Después de que todo
el disolvente se retirase al vacío, el residuo se disolvió en agua y
se liofilizó para producir el producto del título en forma de una
espuma amarilla.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,25-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (m, 2H),
2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H).
Análisis del espectro de masas
C_{11}H_{18}N_{4}O_{1}: M^{+}H = 239.
Ejemplo 286
A)
Se lavó hidruro sódico, al 60% en aceite mineral
(8,3 g, 200 mmol) con 2 porciones de hexano y después se secó con
una corriente de N_{2}. Este material se suspendió en DMF y se le
añadió lentamente 2-ciclohexanonacarboxilato de
etilo (34,1 g, 200 mmol) en una atmósfera de N_{2} con
refrigeración con un baño de agua a 25ºC. Después de que se
completase la adición, la mezcla se agitó a 25ºC durante \sim1
hora y se le añadieron
4-bromo-1-buteno
(35,1 g, 260 mol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,0 g). La mezcla
en agitación se calentó a 50ºC durante 18 horas (durante una noche).
Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla
entera se vertió en agua, se neutralizó con HCl diluido y se
extrajo con dos porciones de 1:1 de éter-hexano.
Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con dos
porciones de agua y salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se destilaron, dando 41,8 g de una mezcla impura de
productos. La purificación del producto por cromatografía (gel de
sílice, metil t-butil éter al 5%/hexano al 90%) dio
28,4 g de
2-(1-butenil)-2-carboetoxiciclohexanona.
Ejemplo 286
B)
El producto del ejemplo 286 A (11,2 g, 50 mmol),
cloruro de litio (10,6 g, 250 mmol), agua (0,99 g, 55 mmol) y DMSO
(250 ml) se combinaron en una atmósfera de N_{2} y se calentaron
a reflujo durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió a 25ºC. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con dos porciones
de 1:1 de éter-hexano. Las fases orgánicas se
combinaron y se lavaron con dos porciones de agua seguido de
salmuera saturada y después se secaron sobre MgSO_{4}. Después de
filtrar y destilar, el producto se purificó por destilación
fraccionada a 1,5 mg de Hg. (El producto tiene un punto de
ebullición de 65-70ºC en 1-2 mm de
Hg), dando 5,5 g de
2-(1-butenil)ciclohexanona.
Ejemplo 286
C)
La
2-(1-butenil)ciclohexanona producto del
ejemplo 286 B (7,70 g, 51 mmol) se convirtió en su oxima por el
método del ejemplo 1 usando 5,3 g (76 mmol) de clorhidrato de
hidroxilamina y 7,0 g (85 mmol) de NaOAc en una mezcla de 70 ml de
etanol y 70 ml de agua. El procedimiento produjo 8,48 g de la
2-(1-butenil)ciclohexanona, oxima, en forma
de un sólido blanco.
Ejemplo 286
D)
El producto del ejemplo 286 C (4,2 g, 25 mmol) se
convirtió en el compuesto de título mezcla de dos regioisómeros por
el método del ejemplo 18 usando 4,6 g (26 mmol) de cloruro de
bencenosulfonilo. La mezcla producto bruto se trituró con Et_{2}O
para dar 1,8 g de
7-(1-butenil)-hexahidro-1H-azepin-2-ona
(isómero A). El filtrado se concentró para proporcionar una mezcla
de isómeros, pero predominantemente el isómero A. Esta mezcla se
separó en sus componentes isómero-A e
isómero-B
(3-(1-butenil)-hexahidro-1H-azepin-2-ona)
por cromatografía.
Ejemplo 286
E)
El isómero-A producto del título
del ejemplo 286 D (15,2 g, 91 mol) se hizo reaccionar con
dicarbonato de di-t-butilo (25,8 g,
118 mmol) y DMAP (1,55 g, 12,6 mmol) en 350 ml de THF para dar 20,9
g (86%) del derivado de N-BOC por el método del
ejemplo 285.
\newpage
Ejemplo 286
F)
El producto del ejemplo 286 E (3,46 g, 13 mmol)
se disolvió en una mezcla 1:1 de acetona y agua y se trató con
tetraóxido de osmio (3,0 ml, 2,5 equiv.%) y oxima de
4-metilmorfolina (3,1 g, 26,4 mmol) por el método
del ejemplo 212 A. Después, los extractos orgánicos combinados se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se destilaron y se purificaron por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir (2,98 g,
76%) de
(3,4-dihidroxibutil)-hexahidro-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 286
G)
El producto del ejemplo 286 F (2,18 g) se trató
con 2 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}
durante 30 min. y se destiló al vacío. Después, se añadieron 25 ml
de tolueno junto con 12 ml de 2,2-dimetoxipropano y
100 mg de ácido p-toluenosulfónico y se calentó a
reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre
éter y bicarbonato sódico acuoso diluido. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó (sulfato sódico), se destiló y se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir (0,98 g)
de
(3,4-dihidroxiacetonilbutil)-hexahidro-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 286
H)
El producto del ejemplo 286 G (0,44 g, 1,3 mmol)
se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,27 g,
1,8 mmol) mediante le método del ejemplo 3 para producir 0,46 g
(100%) de su derivado de metil imino éter.
Ejemplo
286)
El producto del ejemplo 286 H (0,31 g, 0,87 mmol)
en 3 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (43 mg, 0,8
mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 0,38 g de
hexahidro-7-(1,2-acetonilbutil)-1H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 4,2-4,0
(m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (t, 1H), 2,85-2,55 (m,
2H), 2,1-1,5 (m, 10H), 1,4-1,3 (d,
6H)
El compuesto del título se preparó a partir de
4-vinilpiridina y ciclohexanona mediante los
métodos descritos en el ejemplo 290.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{19}N_{3}: M^{+}H = 218.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,52 (d, J = 7
Hz, 2H); 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H); 3,60-3,45 (m, 1H);
3,00-2,80 (m, 2H); 2,68-2,38 (m,
2H); 2,00-1,63 (m, 5H); 1,60-1,20
(m, 3H).
\newpage
Al producto del ejemplo 287 (500 mg, 1,7 mmol)
disuelto en un tampón fosfato pH 5 (50 ml) y etanol (50 ml) se le
añadió oxone (2,1 g, 3,5 mmol). Los contenidos de la reacción se
agitaron durante 3 días y se liofilizaron. El residuo se purificó
por cromatografía de fase inversa C-18 eluyendo con
un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar el
material del título en forma de un sólido blanco (350 mg,
rendimiento del 60%).
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{19}N_{3}O: M^{+}H = 234.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,20 (d, J = 7
Hz, 2H); 7,45 (d, J = 7 Hz, 2H); 3,50-3,40 (m, 1H);
2,80-2,60 (m, 2H); 2,60-2,35 (m,
2H); 2,00-1,60 (m, 5H); 1,60-1,20
(m, 3H).
Se preparó
hexahidro-7-[2-(4-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona
como se describe en el ejemplo 290 mediante la condensación de
4-vinilpiridina con ciclohexanona. El material del
título se preparó a partir de esta
hexahidro-7-[2-(4-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona
como se describe en el ejemplo 291.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{22}N_{3}: M^{+}H = 232.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,48 (d, J = 7
Hz, 2H); 7,75 (d, J = 7 Hz, 2H); 4,20 (s, 3H);
3,60-3,40 (m, 1H); 3,00-2,80 (m,
2H); 2,65-2,40 (m, 2H); 2,00-1,65
(m, 5H); 1,60-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 290
A)
Una muestra de
1-pirrolidino-1-ciclohexeno
(7,1 ml, 44 mmol) y 2-vinilpiridina (4,3 ml, 40
mmol) se calentaron a reflujo durante una noche en diglima (100 ml).
Después se añadió agua y la mezcla se agitó durante 2 horas más
antes de extraerla con Et_{2}O. La capa de éter se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró al vacío dejando un aceite. El aceite
residual se destiló sobre un aparato kugelrohr a
60-80ºC (0,1 mm) para dar
2-(2-piridil)etil-2-ciclohexanona
en forma de un aceite amarillo (6,5 g).
Ejemplo 290
B)
La
2-(2-piridil)etil-2-ciclohexanona
producto del ejemplo 290 A (6,6 g, 32 mmol) en ácido fórmico (99%,
200 ml) se añadió gota a gota a ácido
hidroxilamina-O-sulfónico (2,0 g, 36
mmol) en ácido fórmico (200 ml). La reacción exotérmica se agitó
durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa acuosa se neutralizó a pH 5,5
con NaOH al 50% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y después se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío dejando un aceite (3,5 g)
que solidificó. El sólido se recristalizó en EtOAc para dar
hexahidro-7-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona
en forma de un sólido ámbar claro (1,6 g). El filtrado contenía una
mezcla de
hexahidro-7-[2-(2-piperidil)etil]-1H-azepin-2-ona
y
hexahidro-3-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona.
Los isómeros se separaron por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetona al 60%/hexanos. El primer componente en eluir
fue
hexahidro-3-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona
y el segundo en eluir fue
hexahidro-7-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo
290)
Al componente
hexahidro-7-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona
producto del ejemplo 290 A (684 mg, 3 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se
le añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,6 ml, 6 mmol). Los
contenidos se agitaron durante una noche y después se concentraron
al vacío. El residuo se recogió en metanol (10 ml) y se burbujeó
amoniaco anhidro en la solución. La reacción se interrumpió y se
agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío
y el residuo se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó. El material
liofilizado se purificó por cromatografía de fase inversa C18
eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para
dar un sólido. Este sólido se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó
para proporcionar el material del título en forma de un sólido
blanco (220 mg).
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{19}N_{3}: M^{+}H = 218.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,50 (d, J = 7
Hz, 1H); 8,40 (t, J = 7 Hz, 1H); 8,75-7,75 (m, 2H);
3,60-3,50 (m, 1H); 3,10-3,00 (m,
2H); 2,70-2,40 (m, 2H); 2,10-1,70
(m, 5H); 1,60-1,25 (m, 3H).
El componente
hexahidro-7-[2-(2-piperidil)etil]-1H-azepin-2-ona
producto del ejemplo 290 A (1,7 g, 8 mmol) se convirtió en la
amidina por el método del ejemplo 228C, para producir un sólido
blanco. El sólido se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para
producir el material del título en forma de un sólido blanco (1,1
g, rendimiento del 45%).
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{22}N_{3}: M^{+}H = 232.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,60 (d, J = 7
Hz, 1H); 8,32 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,77 (t, J
= 7 Hz, 1H); 4,20 (s, 3H), 3,75-3,60 (m, 1H);
3,20-3,00 (m, 2H); 2,75-2,40 (m,
2H); 2,15-1,95 (m, 2H); 1,95-1,75
(m, 3H); 1,70-1,30 (m, 3H).
El producto del ejemplo 291 (300 mg, 1 mmol),
óxido de platino (200 mg), H_{2}O (5 ml) y HOAc (30 ml) se
agitaron sobre un hidrogenador Parr a 55 psi (379,211 kPa) de
hidrógeno durante una noche. La filtración y la concentración al
vacío dieron un aceite incoloro (490 mg). El aceite se purificó por
cromatografía de fase inversa C-18 eluyendo con un
gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar un sólido
blanco. El sólido se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para
producir el material del título en forma de un sólido blanco (285
mg, rendimiento del 92%).
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{27}N_{3}: M^{+}H = 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,55-3,40 (m, 1H); 3,40-3,25 (m,
1H), 3,15-2,80 (m, 2H); 2,70 (s, 3H);
2,65-2,35 (m, 2H); 2,00-1,20 (m,
16H).
El producto del ejemplo 290 (138 mg, 0,5 mmol),
óxido de platino (100 mg), HCl conc. (0,5 ml) y etanol (30 ml) se
agitaron en un hidrogenador Parr a 55 psi (379,211 kPa) de
hidrógeno durante una noche. La filtración y la concentración al
vacío dieron un aceite incoloro. El aceite se purificó por
cromatografía de fase inversa C-18 eluyendo con un
gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar un sólido
blanco. El sólido se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para
producir el producto del título en forma de una espuma incolora (81
mg, rendimiento de 55%).
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{25}N_{3}: M^{+}H = 224.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,60-3,40 (m, 1H), 3,35-3,20 (m,
1H); 3,05-2,92 (m, 1H); 2,90-2,75
(m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H);
2,50-2,40 (m, 1H); 2,00-1,00 (m,
16H).
El material del título se preparó por el método
del ejemplo 293 a partir del producto del ejemplo 287.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{25}N_{3}: M^{+}H = 224.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,45-3,35 (m, 1H); 3,30-3,15 (m,
2H); 2,85-2,70 (m, 2H); 2,60-2,30
(m, 2H); 1,90-1,10 (m, 15H).
El material del título se preparó mediante el
procedimiento del ejemplo 292 a partir del producto del ejemplo
289.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{27}N_{3}: M^{+}H = 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,50-3,25 (m, 3H); 2,90-2,70 (m,
2H); 2,67 (s, 3H); 2,65-2,32 (m, 2H);
1,90-1,60 (m, 5H); 1,60-1,10 (m,
10H).
Ejemplo 296
A)
Una muestra de la
hexahidro-7-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona
producto del ejemplo 290B (2,4 g, 11 mmol), óxido de platino (500
mg) y ácido acético glacial (30 ml) se agitaron sobre un
hidrogenador Parr a 55 psi (379,211 kPa) de hidrógeno durante una
noche. Los contenidos se filtraron y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en agua y se ajustó a pH 9 con NaOH
2,5 N. La solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío, dando
hexahidro-7-[2-(2-piperidil)etil]-1H-azepin-2-ona
en forma de un sólido blanco (2,3 g).
Ejemplo 296
B)
A la
hexahidro-7-[2-(2-piperidil)etil]-1H-azepin-2-ona
producto del ejemplo 296 A (2,3 g, 10 mmol) en piridina anhidra (8
ml) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió gota a gota cloruro de
metanosulfonilo (0,74 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Los contenidos
se agitaron durante una noche, se concentraron al vacío y se
repartieron entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa de
CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío
dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de fase
inversa C18 eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA
al 0,05%) para dar
hexahidro-7-[2-(2-metilsulfonilpiperidil)etil]-1H-azepina-2-ona
(1,5 g).
Ejemplo
296)
El producto del título se preparó a partir de la
hexahidro-7-[2-(2-metilsulfonilpiperidil)etil]-1H-azepin-2-ona
producto del ejemplo 296 B por el método descrito en el ejemplo
291.
Análisis del espectro de masas
C_{14}H_{27}N_{3}O_{2}S: M^{+}H = 302.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
3,85-3,70 (m, 1H); 3,60-3,40 (m,
2H); 3,05-2,90 (m, 1H); 2,95 (s, 3H);
2,70-2,35 (m, 2H); 1,90-1,20 (m,
16H).
Ejemplo 297
A)
Una muestra de ácido
ciclohexanona-2-propiónico se acopló
con morfolina en presencia de TBTU (76,4 g; 20 mmol) y 3,5 ml (20
mmol) de DIPEA en 25 ml de DMF durante 2 horas. La DMF se retiró al
vacío y el producto (4,4 g; 18,4 mmol) se aisló sobre HPLC
preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (AcN al
10-50% en 30 minutos).
Ejemplo 297
B)
El producto del ejemplo 297 A se convirtió en su
lactama por el método del ejemplo 253B para producir 1,3 g
(rendimiento del 28%) de la lactama en forma de un sólido
blanco.
Ejemplo
297)
Esta lactama producto del ejemplo 297 B se
convirtió, por el método del ejemplo 228C, en 810 mg (rendimiento
del 62%) del producto de amidina del título en forma de un
sólido.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{23}N_{3}O_{2}: M^{+}H = 254.
Ejemplo 298
A)
Una muestra de 2-bencilpiridina
(Aldrich, 2,5 g, 0,015 mol), amida sódica (780 mg, 0,02 mol) y
N,N-dimetilanilina (25 ml) se calentó a reflujo
durante una noche. Los contenidos se dejaron enfriar y se
repartieron entre éter y agua. La capa de éter se secó (MgSO_{4})
y se concentró al vacío dejando un aceite. El aceite se purificó
por cromatografía. El material purificado se disolvió en HCl 1 N,
se liofilizó y se trituró con EtOAc para dar
2-amino-6-bencilpiridina
en forma de un sólido blanco.
Ejemplo
298)
Una muestra de la
2-amino-6-bencilpiridina
producto del ejemplo 298 A se redujo en ácido acético en una
atmósfera de hidrógeno utilizando catalizador de Rh al 5%/C para
producir
2-imino-6-bencilpiperidina
en forma de un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de
fase inversa C-18 para dar un sólido blanco. El
sólido se disolvió en HCl 1 N, se liofilizó y se recristalizó en
EtOH/EtOAc para dar el producto del título en forma de un sólido
blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{16}N_{2}: M^{+}H = 189.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 9,85 (s, 1H);
8,95 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); 7,40- 7,10 (m, 5H);
3,80-3,60 (m, 1H); 3,20-3,00 (m,
1H); 2,90-2,70 (m, 2H); 2,65-2,45
(m, 1H); 2,42-2,25 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,75 (m,
1H); 1,50-1,35 (m, 1H).
La
2-amino-6-bencilpiridina
producto del ejemplo 298 A se redujo en ácido acético en una
atmósfera de hidrógeno utilizando catalizador de óxido de platino,
para producir
2-imino-6-ciclohexilmetilpiperidina
en forma de un aceite. El aceite se disolvió en HCl 1 N y se
liofilizó para dar un sólido blanco. El sólido se recristalizó en
EtOAc para dar el producto del título en forma de cristales
blancos.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{22}O_{2}: M^{+}H = 195.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 9,60 (s, 1H);
8,90 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 3,60-3,40 (m, 1H);
2,90-2,70 (m, 1H); 2,70-2,50 (m,
1H); 2,10-1,80 (m, 2H); 1,80-1,00
(m, 13H); 1,00-0,80 (m, 2H).
Ejemplo 300
A)
Se preparó cis y
trans-5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona
de la forma descrita (R. Ohrlein, W. Schwab, R. Ehrler, V. Jager,
Synthesis 1986, 535-538) partiendo con
1,1-dimetoxi-3-nitropropano
y crotonato de metilo.
Ejemplo 300
B)
A una solución agitada del producto del ejemplo
300A (1,0 g, 5,3 mmol) en 40 ml de CHCl_{3} se le añadieron 20 ml
de H_{2}O y 10 ml de TFA. Después de agitar durante 2 h, la
mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se
disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con una cantidad mínima
de NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a presión reducida para recuperar 0,75 g de aldehído
bruto.
Ejemplo 300 C y
D)
A una solución agitada del producto del ejemplo
300 B (0,75 g, 5,3 mmol) y bencilamina (0,62 g, 5,8 mmol), en 20 ml
de MeOH, se le añadió NaBH_{3}CN (0,17 g, 2,7 mmol). La reacción
se mantuvo a pH 4 mediante la adición de HOAc. Después de agitar
durante tres días, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Al
residuo se le añadieron HCl 1 N y EtOAc. Después de separar las
capas, la fase acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con
EtOAc. Después de concentrar la fase orgánica, el residuo se trató
con HCl 1 N y se liofilizó. El sólido resultante se purificó por
cromatografía en columna de fase inversa sobre una columna
C-18. Las lactamas cis (300 C) y trans (300 D) se
separaron.
Ejemplo 300
E)
El producto del ejemplo 300 D (0,28 g, 1,2 mmol)
se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,21 g, 1,4 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (DCM, 10 ml) por el método del ejemplo 3 para
producir 0,19 g.
Ejemplo
300)
Una solución del producto del ejemplo 300 E (0,19
g, 0,78 mmol) en MeOH (10 ml) se hizo reaccionar con cloruro
amónico (0,05 g, 0,93 mmol) por el método del ejemplo 5, seguido de
cromatografía sobre HPLC de fase inversa, para generar el material
del título 300 (0,10 g).
Análisis elemental: C_{14}H_{21}N_{3}
\cdot 1,86 HCl \cdot 1 H_{2}O (PM = 317,17)
| C | H | N | Cl | |
| Calculado: | 53,02 | 7,90 | 13,25 | 20,79 |
| Encontrado: | 52,67 | 7,87 | 12,90 | 20,44 |
Se combinó
N-Boc-2-metiltio-2-imidazolina
(0,46 g; 2 mmol) con la
7-(2-aminoetil)homoiminopiperidina producto
del ejemplo 235 E (0,383 g; 1 mmol) en 20 ml de MeOH y la mezcla
se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se
retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}/TFA (1:1). Después de 30 minutos de agitación, los
disolventes se evaporaron al vacío y el compuesto del título se
aisló sobre HPLC preparativa para producir 320 mg (rendimiento del
71%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{11}H_{21}N_{5}: M^{+}H = 224.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,58 (m, 5H);
3,16 (m, 2H); 2,72-2,40 (m, 2H);
1,90-1,20 (m, 8H)
Se hizo reaccionar
N-Boc-(3,4,5,6-tetrahidro)-2-metiltio-2-pirimidina
(0,46 g; 2 mmol) con la
7-(2-aminoetil)homoiminopiperidina producto
del ejemplo 235 E (0,383 g; 1 mmol) en 20 ml de MeOH por el método
del ejemplo 301 para producir 280 mg (rendimiento del 60%) del
producto del título en forma de un sólido higroscópico blanco.
Análisis del espectro de masas
C_{12}H_{23}N_{5}: M^{+}H = 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,56 (m, 1H);
3,18 (m, 4H); 3,06 (m, 2H); 2,68-2,38 (m, 2H);
1,96-1,20 (m, 10H).
Ejemplo 303
A)
Una muestra de
3-metil-2-pirrolidinona
(Aldrich, 5 g, 50 mmol) y reactivo de Lawesson (10 g, 25 mmol) se
añadió a 120 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 3 horas.
Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en
cloruro de metileno y se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice para producir
3-metil-2-pirrolidinationa
en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas
C_{5}H_{9}N_{1}S_{1}: M^{+}H = 116.
Ejemplo 303
B)
La
3-metil-2-pirrolidinationa
producto del ejemplo 303 A (1,7 g, 17 mmol) y yoduro de metilo (3,3
g, 20 mmol) se disolvieron en acetona y se agitaron a 25ºC durante
12 horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se
disolvió en EtOAc y se extrajo con agua. La fracción de EtOAc se
secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó y
el residuo se trituró con hexanos para producir
3-metil-2-metiltiopirrolina
en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas
C_{6}H_{11}N_{1}S_{1}: M^{+}H = 130.
Ejemplo
303)
La
7-(2-aminoetil)homoiminopiperidina producto
del ejemplo 235 E (0,6 g, 4,3 mmol) y la 3-metil,
2-metiltio-pirrolina producto del
ejemplo 303 B (0,3 g, 2,2 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5
ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas.
Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en agua
y se lavó con Et_{2}O. La fracción acuosa se liofilizó y le
residuo se disolvió en TFA al 0,05% y se purificó por HPLC de fase
inversa C-18.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{24}N_{4}: M^{+}H = 237.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,10-1,20 (d, 3H), 1,30-2,65 (m,
13H), 2,90-3,70 (m, 5H).
Ejemplo 304
A)
Una muestra de
5-metil-2-pirrolidinona
(Aldrich, 5 g, 50 mmol) y reactivo de Lawesson (10 g, 25 mmol) se
añadieron a 120 ml de tolueno y se calentaron a reflujo durante 3
horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió
en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice para producir
5-metil-2-pirrolidinationa
en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas
C_{5}H_{9}N_{1}S_{1}: M^{+}H = 116.
Ejemplo 304
B)
La
5-metil-2-pirrolidinationa
producto del ejemplo 304 A (1,7 g, 17 mmol) y yoduro de metilo (3,3
g, 20 mmol) se disolvieron en acetona y se agitaron a 25ºC durante
12 horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fracción de EtOAc se secó
sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó y el
residuo se trituró con hexanos para producir
5-metil-2-metiltiopirrolina
en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas
C_{6}H_{11}N_{1}S_{1}: M^{+}H = 130.
Ejemplo
304)
Una muestra de la
7-(2-aminoetil)homoiminopiperidina producto
del ejemplo 235e (0,6 g, 4,3 mmol) y la 5-metil,
2-metiltiopirrolina producto del ejemplo 304 B (0,3
g, 2,2 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron en
una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después de la
evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en agua y se lavó con
Et_{2}O. La fracción acuosa se liofilizó y el residuo se disolvió
en TFA al 0,05% y se purificó por HPLC de fase inversa
C-18 para proporcionar el producto del título.
Análisis del espectro de masas
C_{13}H_{24}N_{4}: M^{+}H = 237.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta
1,05-1,10 (m, 3H), 1,14-2,85 (m,
13H), 3,08-4,03 (m, 5H).
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el
producto del ejemplo 300 C.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el
producto del ejemplo 223 B.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el
ejemplo 223 B.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el
ejemplo 300 C.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el ejemplo
223 B.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el ejemplo
300 C.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el ejemplo
223 B.
Ejemplo 312
A)
A una solución agitada de fenilnitrometano y DBU
en CH_{3}CN se le añade el producto del ejemplo 300 B. Después de
16 h, la reacción se concentra al vacío. El residuo se reparte
entre salmuera y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se destila para obtener la
nitroolefina.
Ejemplo 312
B)
La nitroamidina se prepara de la misma manera que
se ha descrito en los ejemplos 300 E y 300 a partir del ejemplo 312
A.
Ejemplo
312)
Una solución del producto del ejemplo 312 B se
reduce en condiciones de hidrogenación catalítica usando negro de
Pd. El producto se purifica por cromatografía de fase inversa sobre
una columna C-18 usando un gradiente de H_{2}O y
CH_{3}CN como eluyente.
El material del título se obtiene a partir de la
separación por cromatografía de fase inversa del ejemplo 312.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con cis
y
trans-5-[(1,3-dioxolan-2-il)etil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con cis
y
trans-5-[(1,3-dioxolan-2-il)etil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con cis
y
trans-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)propil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona.
El material del título se prepara de la misma
manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con cis
y
trans-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)propil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona.
Ejemplo 318
A)
La
7-[1-metoxicarbonil-2-aminoetil]homoiminopiperidina
producto del ejemplo 281 D se deja reaccionar con una solución
etanólica de amoniaco para producir
7-[1-carboxamida-2-aminoetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo
318)
La
7-[1-carboxamida-2-aminoetil]homoiminopiperidina
producto del ejemplo 318 A se deja reaccionar con
2-metoxipirrolina por el método del ejemplo 236 para
producir el producto del título.
Ejemplo 319
A)
A ciclopropil carboxaldehído en MeOH se le añaden
nitrometano y trietilamina. Después de agitar, el disolvente se
retira al vacío y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. El
2-nitro-1-ciclopropiletanol
se aísla de la solución de cloruro de metileno y se añade a una
mezcla de acetato sódico y anhídrido acético en una atmósfera de
N_{2}. Después de agitar, la mezcla se diluye con agua y se
extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se
secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. El
2-nitroetenilciclopropano se usa sin purificación
adicional.
Ejemplo 319
B)
La reacción del
2-nitroetenilciclopropano producto del ejemplo 319 A
con
1-morfolino-1-ciclohexeno
seguido de hidrólisis moderada produce
2-[1-ciclopropil-2-nitroetil]ciclohexanona.
Ejemplo 319
C)
La redisposición de Beckmann de la
2-[1-ciclopropil-2-nitroetil]ciclohexanona
producto del ejemplo 319 B produce
7-[1-ciclopropil-2-nitroetil]caprolactama.
Ejemplo 319
D)
La
7-[1-ciclopropil-2-nitroetil]caprolactama
producto del ejemplo 319 C se convierte en la correspondiente
amidina por el método del ejemplo 228 C, para producir
7-[1-ciclopropil-2-nitroetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo
319)
La
7-[1-ciclopropil-2-nitroetil]homoiminopiperidina
producto del ejemplo 319 D se disuelve en ácido acético y se reduce
mediante hidrogenación catalítica como se ha descrito en el método
del ejemplo 205, para producir el producto del título.
Ejemplo 320
A)
A 2-imidazol carboxaldehído en
MeOH se le añaden nitrometano y trietilamina. Después de agitar, el
disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en
CH_{2}Cl_{2}. El
2-nitro-1-(2-imidazol)etanol
se aísla de la solución de cloruro de metileno y se añade a una
mezcla de acetato sódico y anhídrido acético en una atmósfera de
N_{2}. después de agitar, la mezcla se diluye con agua y se
extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se
secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. El
producto 4-(2-nitroetenil)imidazol se usa sin
purificación adicional.
Ejemplo 320
B)
La reacción del
4-(2-nitroetenil)imidazol, producto del
ejemplo 320 A, con
1-morfolino-1-ciclohexeno,
seguido de hidrólisis media produce
2-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]ciclohexanona.
Ejemplo 320
C)
La Redisposición de Beckmann de la
2-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]ciclohexanona
producto del ejemplo 320 B produce
7-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]caprolactama.
Ejemplo 320
D)
La
7-[1-(4-imidazol)(-2-nitroetil]caprolactama
producto del ejemplo 320 C se convierte en la amidina
correspondiente por el método del ejemplo 228 C para producir
7-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo
320)
La
7-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]homoiminopiperidina
producto del ejemplo 320 D se disuelve en ácido acético y se reduce
mediante hidrogenación catalítica por el método del ejemplo 205
para producir el producto del título.
El producto del ejemplo 274 (0,31 g, 1,2 mmol) en
30 ml de EtOH se reduce con Rodio sobre carbono a 60 psi (413,685
kPa) de hidrógeno a 60ºC. La retirada del disolvente al vacío
seguido de la liofilización en agua, dieron 0,3 g del material del
título.
Ejemplo 322
A)
El producto del ejemplo 253 (2,4 g, 9 mmol) en 50
ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar con Et_{3}N (1,9 ml, 14
mmol) y TBDMSCl (1,5 g, 10 mmol) durante 16 h a temperatura
ambiente en una atmósfera de N_{2}. Después, la mezcla de reacción
se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. El secado
(Na_{2}SO_{4}) de la capa orgánica seguido de la retirada del
disolvente dieron 3,3 g (98%) de la lactama sililada deseada.
Ejemplo 322
B)
El producto del ejemplo 322 A (2,3 g, 6,0 mmol)
en 80 ml de THF anhidro se hizo reaccionar con LiHMDS (9,6 ml, 9,6
mmol) a -75ºC en una atmósfera de N_{2}. El calentamiento gradual
(45 min) hasta -30ºC se continuó por la adición de cloroformiato de
metilo (1,0 g, 11 mmol), después de lo cual la mezcla de reacción
se agitó durante una hora a una temperatura comprendida entre -30 y
-20ºC. La inactivación con 20 ml de HCl 4 N en dioxano se continuó
por la extracción con agua. El secado (Na_{2}SO_{4}) de la capa
orgánica, la retirada del disolvente y la purificación
cromatográfica (sílice: AE del 100%) dieron 1,24 g (64%) de la
7-(2-carbometoxi-2-nitro-1-feniletil)caprolactama
deseada.
Análisis elemental:
C_{16}H_{20}N_{2}O_{5} \cdot 0,8 H_{2}O (PM =
334,75).
| C | H | N | |
| Calculado: | 57,41 | 6,50 | 8,37 |
| Encontrado: | 57,34 | 6,11 | 8,01 |
Ejemplo 322
C)
El producto del ejemplo 322 B (1,1 g, 3,6 mmol)
disuelto en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con
Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (0,6 g, 4,3 mmol) por el método del
ejemplo 3 para dar 850 mg de su imino éter.
Ejemplo 322
D)
El producto del ejemplo 322 C (0,85 g, 2,5 mmol)
en 50 ml de EtOH se calentó a reflujo con NH_{4}Cl (0,13 g, 2,5
mmol) por el método del ejemplo 4 para dar su clorhidrato de
amidina.
Ejemplo 322
E)
El producto bruto del ejemplo 322 D en AcOH se
trató con negro de paladio al 20% a 5 psi (34,47 kPa) de hidrógeno
por el método del ejemplo 205 para reducir el grupo nitro. Después,
la mezcla bruta se destiló del disolvente al vacío, se disolvió de
nuevo en HCl 2 N y se calentó a reflujo durante 3 horas en una
atmósfera de N_{2} con el fin de hidrolizar el grupo éster. La
purificación cromatográfica dio el material del título.
Ejemplo 323
A)
El precursor de nitro lactama producto del título
del ejemplo 262 se trata con TBDMSCl (1,1 equiv.) y Et_{3}N (1,5
equiv.) por el método del ejemplo 322 A para dar la lactama sililada
deseada.
Ejemplo 323
B)
El producto del ejemplo 323 A se convierte en la
7-(2-carbometoxi-2-nitro-1-tiofeniletil)caprolactama
deseada siguiendo el método del ejemplo 322 B.
Ejemplo 323
C)
El producto del ejemplo 323 B en CH_{2}Cl_{2}
se trata con Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (1,0 equiv.) por el
método del ejemplo 3 para dar su imino éter.
Ejemplo 323
D)
El producto del ejemplo 323 C en EtOH se calienta
a reflujo con NH_{4}Cl (1,1 equiv.) por el método del ejemplo 4
para dar su clorhidrato de amidina.
Ejemplo
323)
El producto bruto del ejemplo 323 D en AcOH se
trata con negro de paladio al 20% a 5 psi (34,47 kPa) de hidrógeno
por el método del ejemplo 205 para reducir el grupo nitro. Después,
la mezcla bruta se destila del disolvente al vacío, se disuelve de
nuevo en HCl 2 N y se calienta a reflujo durante 3 horas en una
atmósfera de N_{2} con el fin de hidrolizar el grupo éster. La
purificación cromatográfica da el material del título.
Ejemplo 324
A)
Una muestra de
7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]caprolactama
producto del ejemplo 281 C se deja reaccionar con amoniaco etanólico
para producir la
7-[1-carboxamida-2-nitroetil]caprolactama.
Ejemplo 324
B)
La
7-[1-carboxamida-2-nitroetil]caprolactama
producto del ejemplo 324 A se reduce por hidrogenación catalítica
para producir la
7-[1-carboxamida-2-aminoetil]caprolactama.
Ejemplo 324
C)
La
7-[1-carboxamida-2-aminoetil]caprolactama
producto del ejemplo 324 B se protege con un grupo protector Fmoc
sobre el grupo amino primario para producir
7-[1-carboxamida-2-(Fmoc-amino)etil]caprolactama.
Ejemplo 324
D)
La
7-[1-carboxamida-2-(Fmoc-amino)etil]caprolactama
producto del ejemplo 324 C se deja reaccionar con anhídrido
trifluoroacético y piridina para producir, después de una hidrólisis
moderada,
7-[1-ciano-2-(Fmoc-amino)etil]caprolactama.
Ejemplo 324
E)
La
7-[1-ciano-2-(Fmoc-amino)etil]caprolactama
producto del ejemplo 324 D se convierte en la correspondiente
amidina por el método del ejemplo 228 C, para producir la
7-[1-ciano-2-(Fmoc-amino)etil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 324
F)
La desprotección de
7-[1-ciano-2-(Fmoc-amino)etil]homoiminopiperidina
producto del ejemplo 324 E con dietilamina produce
7-[1-ciano-2-aminoetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo
324)
La
7-[1-ciano-2-aminoetil]homoiminopiperidina
producto del ejemplo 324 F se deja reaccionar con
2-metoxipirrolidina por el método del ejemplo 236
para producir el producto del título.
Los siguientes Ejemplos se preparan mediante
modificaciones adecuadas de los métodos aplicables descritos en esta
solicitud.
La actividad de los compuestos indicados
anteriormente como inhibidores de la NO sintasa se ha determinado en
los siguientes ensayos:
Se midió la actividad óxido nítrico sintasa (NOS)
controlando la conversión de [3H]-arginina en
[3H]-citrulina (Bredt y Snyder, Proc. Natl. Acad.
Sci. Estados Unidos, 87, 682-685, 1990 y
Misko et al., Eur. J. Pharm., 233,
119-125, 1993). Se clonaron la NOS inducible humana
(hiNOS), la NOS constitutiva endotelial humana (hecNOS) y la NOS
constitutiva neurol humana (hncNOS) a partir de ARN extraído de
tejido humano. El ADNc para la NOS inducible humana (hiNOS) se aisló
a partir de una biblioteca de ADNc \lambda obtenida a partir ARN
extraído de una muestra de colon de un paciente con colitis
ulcerosa. El ADNc para la NOS constitutiva endotelial humana
(hecNOS) se aisló a partir de un biblioteca de ADNc \lambda
obtenida a partir de ARN extraído de células endoteliales de vena
umbilical humana (HUVEC) y el ADNc para la NOS constitutiva
neuronal humana (hncNOS) se aisló a partir de una biblioteca de
ADNc \lambda obtenida a partir de ARN extraído de cerebelo humano
obtenido de un cadáver. Las enzimas recombinantes se expresaron en
células de insecto Sf9 usando un vector de baculovirus (Rodi et
al., en The Biology of Nitric Oxide, Pt. 4: Enzymology,
Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse,
R., Higgs, E., Eds., Portland Press Ltd.: Londres, 1995; pág.
447-450). La actividad enzimática se aisló a partir
de extractos celulares solubles y se purificó parcialmente por
cromatografía en DEAE-Sepharose. Para medir la
actividad NOS, se añadieron 10 \mul de enzima a 40 \mul de Tris
50 mM (pH 7,6) en presencia o ausencia de compuestos de ensayo y la
reacción se inició por la adición de 50 \mul de una mezcla de
reacción que contenía Tris 50 mM (pH 7,6), 2,0 mg/ml de albúmina de
suero bovino, DTT 2,0 mM, CaCl_{2} 4,0 mM, FAD 20 \muM,
tetrahidrobiopterina 100 \muM, NADPH 0,4-2,0 mM y
L-arginina 60 \muM que contenía 0,9 \muCi de
L-[2,3-^{3}H]-arginina. La
concentración final de L-arginina en el ensayo fue
de 30 \muM. Para hecNOS y hncNOS, se incluyó calmodulina a una
concentración final de 40-100 nM. Después de la
incubación a 37ºC durante 15 minutos, la reacción se terminó por la
adición de 300 \mul de tampón de detención frío que contenía EGTA
10 mM, HEPES 100 mM, pH 5,5 y citrulina 1 mM. La
[3H]-citrulina se separó por cromatografía en una
resina de intercambio catiónico Dowex 50W X-8 y la
radiactividad se determinó con un contador de centelleo líquido. Los
resultados se presentan en la tabla I como los valores de IC_{50}
de los compuestos para hiNOS, hecNOS y hncNOS. Los compuestos que
proporcionaron una inhibición menor que el 50% a 100 \muM se
consideraron compuestos que tenían valores de IC_{50} >100
\muM y los compuestos que proporcionaron una inhibición mayor que
el 50% a 100 \muM se consideraron compuestos que tenían valores
de IC_{50} < 100 \muM.
Se cultivan células RAW 264.7 hasta la
confluencia en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se
dejan crecer durante una noche (17 h) en presencia de LPS para
inducir NOS. Una fila de 3-6 pocillos se deja sin
tratar y sirve como control para restar el efecto de fondo no
específico. Se retira el medio de cada pocillo y las células se
lavan dos veces con
Krebs-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7,4)
con 2 mg/ml de glucosa. Las células después se ponen en hielo y se
incuban con 50 \mul de tampón que contiene
N-arginina (30 \muM) +/- inhibidores durante 1
hora. El ensayo se inicia calentando la placa a 37ºC en un baño de
agua durante 1-2 horas. La producción de nitrito por
iNOS intracelular es lineal con el tiempo. Para terminar el ensayo
celular, la placa de células se pone en hielo y el tampón que
contiene nitrito se retira y se analiza para el nitrito (Misko et
al., Anal. Biochem., 214, 11-16,
1993). Todos los valores son la media de pocillos por triplicado y
se comparan con una serie inducida de células en las que se ha
restado el efecto de fondo (valor del 100%). Los valores de
IC_{50} de los compuestos con NOS inducible de ratón de células
RAW se presentan en la tabla I.
Los siguientes ejemplos se ensayaron con los
siguientes resultados.
Se trataron ratas con una inyección
intraperitoneal de 10-12,5 mg/kg de endotoxina
(LPS) para inducir la expresión sistémica de la óxido nítrico
sintasa inducible, obteniéndose niveles plasmáticos muy elevados de
nitrito/nitrato. Los compuestos se administraron por vía oral una
hora antes de la administración del LPS y los niveles plasmáticos de
nitrito/nitrato se determinaron 5 horas después de la
administración de LPS. Como se muestra en la tabla 2, los dos
compuestos inhibían el aumento de los niveles plasmáticos de
nitrito/nitrato inducidos por LPS, demostrando la capacidad de
inhibir la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible in
vivo.
| Ejemplo Número | % de Inhibición (10 mg/kg, p.o.) |
| 64 | 35 |
| 5 | 37 |
A partir de la descripción anterior, un
especialista en la técnica puede averiguar fácilmente las
características esenciales de esta invención, y sin apartarse del
espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y
modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y
condiciones.
Claims (24)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono,
heterociclilo de 4-10 miembros y arilo, que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes:
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de
carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con
1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9},
halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo,
acilamino, amidino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
carboarilalquiloxi, ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino,
aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9},
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo con 1
a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono;
L se selecciona entre el grupo compuesto por
alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10
átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono y
-(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
D se selecciona entre el grupo compuesto por O,
S, SO, SO_{2}, SO_{2}NR^{7}, NR^{7}SO_{2}, NR^{8},
POOR^{7}, PON(R^{7})_{2},
POOR^{7}
NR^{7}, NR^{7}POOR^{7}, C(O), C(O)O;
NR^{7}, NR^{7}POOR^{7}, C(O), C(O)O;
R^{7} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono o arilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, COR^{9} o CO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
arilo;
m = 0 a 7;
n = 0 a 5;
con la condición de que m y n no sean 0 al mismo
tiempo;
donde L puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol,
tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9},
S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo,
arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo,
haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, cicloalquilo con 3 a 10 átomos
de carbono, heterociclilo con 4 a 10 átomos de carbono, arilo,
heteroarilo, lactonilo, lactamilo, amidino, isourea, isotiourea,
guanidino, guanidino sustituido, donde todas dichas sustituciones
pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los
siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1
a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino
sustituido, isourea, isotiourea y
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH,
O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 4;
A se selecciona entre el grupo compuesto por O,
NR^{7} y (CH_{2})_{q};
q = 1 a 2;
B se selecciona entre el grupo compuesto por
(CH_{2})_{v};
v = 1 a 2;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9},
halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo,
dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo,
acilamino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi,
ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino,
aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9},
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo con
1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
y
R^{2}, R^{3} opcionalmente pueden tomarse
juntos para formar un doble enlace exocíclico, hidrocarburo
alicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo con 4 a 10
átomos de carbono o hidrocarburo aromático y dicha unidad formada
opcionalmente puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de
los siguientes:
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo
con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono
que puede estar opcionalmente sustituido con carboxilo, carboalcoxi,
carboariloxi, carboxialquilariloxi y alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono; y
R^{5}, R^{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y
alquilalcoxi, donde arilo, dondequiera que aparezca, significa un
solo radical aromático de 5 o 6 miembros que puede incluir de 0 a 4
heteroátomos,
donde alquilo, dondequiera que aparezca,
significa un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y donde el
compuesto no es monoclorhidrato de
6-(fenilmetil)piperidin-2-imina
o monoclorhidrato de
6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina.
2. El compuesto mencionado en la reivindicación
1, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de
4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo
con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino,
amidino, alquilamino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino,
SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden
estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes:
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
y
L se selecciona entre el grupo compuesto por
alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10
átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono y
-(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
D es O, S, SO, SO_{2}, NR^{8}, C(O),
C(O)O o POOR^{7};
R^{7} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono o arilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, COR^{9} o CO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
arilo;
m = 0 a 4;
n = 0 a 3;
con la condición de que m y n no sean 0 al mismo
tiempo;
donde L puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol,
tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9},
S(O)_{2}R^{9}, amino, aminoalquilo, arilamino,
aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9},
cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, lactonilo, amidino,
isourea, isotiourea, guanidino, guanidino sustituido, donde todas
dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno
o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
amino, alquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1
a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino
sustituido, isourea, isotiourea y
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH,
O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
A se selecciona entre el grupo compuesto por O,
NR^{7} y (CH_{2})_{q};
q = 1 a 2;
B se selecciona entre el grupo compuesto por
(CH_{2})_{v};
v = 1 a 2;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino,
alquilamino, aminoalquilo, arilamino, aminoarilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino,
SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden
estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes:
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
carboalquilariloxi, hidroxi y alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
y
R^{2}, R^{3} opcionalmente pueden tomarse
juntos para formar un doble enlace exocíclico, hidrocarburo
alicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo con 4 a 10
átomos de carbono o hidrocarburo aromático;
R^{5}, R^{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi
y alquiloxi.
3. El compuesto mencionado en la reivindicación
1, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de
4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo
con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino,
aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9},
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por
alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10
átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono y
-(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
D se selecciona entre el grupo compuesto por O,
S, SO, SO_{2}, NR^{8}, C(O), C(O)O;
R^{7} es H, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono o arilo;
R^{8} es H, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, COR^{9} o CO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
arilo;
m = 0 a 4;
n = 0 a 3;
con la condición de que m y n no sean 0 al mismo
tiempo;
donde L puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos
de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol,
tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9},
S(O)_{2}R^{9}, amino, aminoalquilo, aminoarilo,
carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi,
aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9}, cicloalquilo con 3 a 10
átomos de carbono, heterociclilo con 4 a 10 átomos de carbono,
arilo, heteroarilo, lactonilo, amidino, guanidino, guanidino
sustituido, donde todas dichas sustituciones pueden estar
opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo,
carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10
átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino
sustituido;
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH,
O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
A se selecciona entre el grupo compuesto por O,
NR^{7} y (CH_{2})_{q};
q = 1;
B se selecciona entre el grupo compuesto por
(CH_{2})_{v};
v = 1;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino,
aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9},
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, y
R^{5}, R^{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi
y alquiloxi.
4. El compuesto mencionado en la reivindicación
1, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de
4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo
con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas
sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más
de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por
alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10
átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono, que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los
siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a
10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1
a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino,
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido;
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH,
O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
A se selecciona entre el grupo compuesto por
CH_{2};
B se selecciona entre el grupo compuesto por
CH_{2};
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo,
aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas
sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más
de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{5}, R^{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi
y alquiloxi.
5. El compuesto mencionado en la reivindicación
1, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de
4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo
con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo con 1
a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por un
grupo enlazador tal como alquileno, alquenileno, alquinileno, que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los
siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a
10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1
a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, carboxilo, carboalcoxi,
carboariloxi, donde todas dichas sustituciones pueden estar
opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo,
carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10
átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido
y
X se selecciona entre el grupo compuesto por
(CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
A se selecciona entre el grupo compuesto por
CH_{2};
B se selecciona entre el grupo compuesto por
CH_{2};
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo,
carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, donde todas dichas
sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más
de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
hidroxi y alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono; y
R^{5}, R^{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi
y alquiloxi.
6. El compuesto mencionado en la reivindicación
1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto
por
hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-3-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-(ciclohexilmetil)hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
3-(ciclohexilmetil)hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
(+)-hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
(-)-hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(oxiran-2-il)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-metoxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-a-[(2-hidroxifenoxi)metil]-7-imino-1H-azepina-2-etanol,
monoclorhidrato;
a-[(2-acetiloxifenoxi)metil]hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-etanol
acetato(éster), monoclorhidrato;
hexahidro-7-(3-fenil-2-propenil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-(3-fenilpropil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-3-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[(2-furanil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
3-[(2-furanil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(2-tienil)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-3-[(2-tienil)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
(\pm) (trans)
4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
octahidro-8-(3-fenil-2-propenil)azocin-2-imina,
monoclorhidrato;
octahidro-8-(3-fenilpropil)azocin-2-imina,
monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etenil]benzoato
de metilo, monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]benzoato
de metilo, monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)etenil]benzoato
de metilo, monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)etil]benzoato
de metilo, monoclorhidrato;
3-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etenil]bencenoacetato
de metilo, monoclorhidrato;
6-(3-fenil-2-propenil)piperidin-2-imina,
monoclorhidrato;
6-(3-fenilpropil)piperidin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(3-fenilisoxazol-4-il)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[(4,5-dihidro-1,3-difenil-1H-pirazol-2-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-nitrofenil)etenil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)etil]bencenamina,
diclorhidrato;
2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-nitrobenzoato
de metilo, monoclorhidrato;
5-amino-2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]benzoato
de metilo, diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(3-metoxifenil)etenil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[2-(3-furanil)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-tienil)etenil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-tienil)etil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]furan-2-carboxilato
de metilo, monoclorhidrato;
5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)propil]furan-2-carboxilato
de metilo, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-tiazolil)etenil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-tiazolil)etil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
1,5,6,7-tetrahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[(4,5-dihidro-3-fenilisoxazolil-5-il)metil]hexahidro-2H-azepina-2-imina,
sal del ácido monotrifluoroacético;
7-[(2,6-diclorofenil)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(4-fluorofenil)metil]hexa-hidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(4-fluorofenil)metil]hexa-hidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(2,4-difluorofenil)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(2,3,4,5-pentafluorofenil)-metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[[4-(trifluoro-metil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[[3-(trifluoro-metil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina;
7-[(2-bifenilil)metil]hexa-hidro-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[(2-nitrofenil)-metil]-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[(4-nitrofenil)-metil]-2H-azepin-2-imina;
ácido
4-[(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)metil]bencenoacético;
7-[(5-clorotien-2-il)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-1H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-(2-feniletil)-1H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-nitrofenil)etil]-1H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il)-2-propenil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxamida,
monoclorhidrato;
2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-metoxibenzoato
de metilo, monoclorhidrato;
hexahidro-7-imino-b-(4-metilfenil)-1H-azepina-2-propanoato
de metilo, monoclorhidrato;
hexahidro-2-imino-b-(4-metilfenil)-1H-azepina-3-propanoato
de metilo, monoclorhidrato;
metil
3-[4-(trifluorometil)fenil]propenoato metil
hexahidro-7-imino-b-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-azepina-2-propanoato,
monoclorhidrato;
(2-nitroetenil)benceno
hexahidro-7-(2-nitro-1-feniletil)-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
3-(2-furanil)propenonitrilo
b-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanonitrilo,
monoclorhidrato;
metil
3-(2-furanil)propenoato metil
\beta-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanoato,
monoclorhidrato;
(etenilsulfonil)benceno
hexahidro-7-[2-(fenilsulfonil)etil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-feniletil]metanosulfonamida,
monoclorhidrato;
\gamma-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanamina,
diclorhidrato;
N-[3-(2-furanil)-3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)propil]metanosulfonamida,
monoclorhidrato;
\beta-(2,3-dihidroxipropil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-butanoato
de metilo, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(4-morfolinil)metil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
hexahidro-2-imino-7-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-3-ol,
diclorhidrato;
5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]4,5-dihidroisoxazol-3-amina,
diclorhidrato;
(\pm) (cis)
4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
(\pm) (trans)
4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
(\pm) (cis)
5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
(\pm) (trans)
5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
4,4-dimetil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
(\pm) (cis)
5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
(\pm) (trans)
5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
ácido (\pm) (trans)
2-[2-hidroxi-3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico,
monoclorhidrato;
ácido (\pm) (cis)
2-[2-hidroxi-3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico,
monoclorhidrato;
(\pm) (trans)
2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato
de etilo, monoclorhidrato;
(\pm) (cis)
2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato
de etilo, monoclorhidrato;
ácido (\pm) (trans)
2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico,
monoclorhidrato;
ácido (\pm) (cis)
2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico,
monoclorhidrato;
(\pm) (cis)
5-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
(\pm) (trans)
5-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-3-[[(metoxifenil)metil]tio]-2H-azepin-2-imina,
sal trifluoroacetato;
cloruro de
2-[2-(2-iminohexahidro-1H-azepin-3-il)etil-1-metilpiridinio,
monoclorhidrato;
hexahidro-3-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
5-[(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato
de etilo, sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-[3-(fenilmetoxi)propil]-2H-azepin-2-imina,
sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenimidamida,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenosulfonamida,
sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenometanosulfonamida,
sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]morfolin-4-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-2-metanamina,
sal tris(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-3-metanamina,
sal tris(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-4-metanamina,
sal tris(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-imidazol,
sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-1,2,4-triazol,
sal bis(trifluoroacetato);
4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4H-1,2,4-triazol,
sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol,
sal trifluoroacetato;
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]pirrolidina-2-carboxilato
de metilo, sal bis(trifluoroacetato);
4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]morfolina,
sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piperazina,
sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4-metilpiperazina,
sal tris(trifluoroacetato);
hexahidro-7-(2-nitro-1-fenil)-2H-azepin-2-imina,
sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-feniletil]guanidina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-(2-nitro-1-fenilpropil)-2H-azepin-2-imina,
sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-ciclohexil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
7-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-nitropropil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
sal trifluoroacetato;
\beta-(1,3-benzodioxol-5-il)hexahidro-7-imino-\alpha-metil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-[2-nitro-1-(2-tienil)etil]-2H-azepina,
sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-(3-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-(2-furanil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-N-(2-pirrolidinilideno)-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-[1-(1H-indol-3-il)-2-nitroetil]-2H-azepin-2-imina,
sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-imino-\beta-(1H-indol-3-il)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-[(2-nitrofenil)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina,
diclorhidrato;
2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-[(4-nitrofenil)metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
4-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[(4-fluorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(3-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[(2,4-difluorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
7-[(2,6-diclorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[3-(2-tienil)-2-propenil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
\alpha-[[(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)amino]metil]hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-acetato
de metilo, sal bis(trifluoroacetato);
ácido
4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxílico,
monoclorhidrato;
4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxilato
de etilo, sal trifluoroacetato;
4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxamida,
sal trifluoroacetato;
7-[2-(2,2-dimetildioxolan-4-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-piridinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
1-óxido de
4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridinio,
sal bis(trifluoroacetato);
cloruro de
4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1-metilpiridinio,
sal monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-piridinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
cloruro de
2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1-metilpiridinio,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(1-(metilsulfonil)piperidin-2-il]etil]-2H-azepin-2-imina,
sal trifluoroacetato;
3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-(4-morfolinil)propan-1-ona,
sal trifluoroacetato;
6-(fenilmetil)piperidin-2-imina,
monoclorhidrato;
6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina,
monoclorhidrato;
trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)etil]fenilmetilamina,
diclorhidrato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-4-metil-2H-pirrol-5-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2-metil-2H-pirrol-5-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
(\pm)
cis-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
trans-5-imino-N-(fenilmetil)-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
cis-5-imino-N-(fenilmetil)-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
trans-5-imino-3-metil-N-[(2-tienil)metil]pirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
cis-5-imino-N-[(2-tienil)metil]-3-(trifluorometil)-pirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
cis-5-imino-3-metil-N-[(2-tienil)metil]pirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
trans-5-imino-N-[(2-tienil)metil]-3-(trifluorometil)-pirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
trans-5-imino-3-metil-\alpha-fenilpirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
cis-5-imino-3-metil-\alpha-fenilpirrolidina-2-etanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
trans-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
cis-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
trans-5-imino-a,3-dimetil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina,
diclorhidrato;
(\pm)
cis-5-imino-a,3-dimetil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-imino-\alpha-[[(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)amino]metil]-1H-azepina-2-acetamida,
sal bis(trifluoroacetato);
\beta-ciclopropilhexahidro-7-imino-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\alpha-(1H-imidazol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
4-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina,
diclorhidrato;
ácido
\alpha-aminohexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-propanoico,
diclorhidrato;
ácido
\alpha-aminohexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-propanoico,
diclorhidrato;
\alpha-(aminometil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-acetonitrilo,
sal bis(trifluoroacetato);
5-imino-3-metileno-N-(fenilmetil)pirrolidina-2S-etanamina,
diclorhidrato;
\beta-etinilhexahidro-7-imino-N-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-\beta-(1H-imidazol-1-il)-7-imino-N-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
3-[[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-(2-tienil)etil]amino]alanina,
triclorhidrato.
7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de la reivindicación 1, donde X es
(CH_{2})_{p}, p = 1, A es (CH_{2})_{q}, B es
(CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, para preparar un
medicamento para inhibir la síntesis de óxido nítrico en un sujeto
en necesidad de tal inhibición.
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de la reivindicación 1, donde X es
(CH_{2})_{p}, A es (CH_{2})_{q}, B es
(CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, para preparar un
medicamento para inhibir selectivamente la síntesis de óxido nítrico
producido por la NO sintasa inducible con respecto al NO producido
por las formas constitutivas de la NO sintasa en un sujeto en
necesidad de tal inhibición.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de la reivindicación 1, donde X es
(CH_{2})_{p}, p = 1, A es (CH_{2})_{q}, B es
(CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, para preparar un
medicamento para reducir los niveles de óxido nítrico en un sujeto
en necesidad de tal tratamiento.
10. Uso de una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un
compuesto de la reivindicación 1, donde X es
(CH_{2})_{p}, p = 1, A es (CH_{2})_{q}, B es
(CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, y junto con al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y no tóxico, para
preparar un medicamento para reducir los niveles de nítrico en un
sujeto ennecesidad de tal tratamiento.
11. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de
la reivindicación 1, donde X es (CH_{2})_{p}, p = 1, A es
(CH_{2})_{q}, B es (CH_{2})_{v}, q, v = 1,
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1}
es fenilo, y junto con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable y no tóxico.
12. Un compuesto que tiene la fórmula:
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
del mismo,
donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de
4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo
con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas
sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más
de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por
alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10
átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono, que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los
siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a
10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1
a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino,
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de lossiguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido,
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH,
O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo,
aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi,
carboariloxi,aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas
dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno
o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi,
carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{5}, R^{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y
alquiloxi; donde alquilo, dondequiera que aparezca, significa un
grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y donde el compuesto no
es monoclorhidrato de
6-(fenilmetil)piperidin-2-imina
o monoclorhidrato de
6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina.
13. Un compuesto que tiene la fórmula
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables
del mismo,
donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de
4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente
sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo
con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas
sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más
de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por
alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10
átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono, que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los
siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a
10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1
a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino,
donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente
sustituidas con uno o más de lossiguientes: alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo,
carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido;
X se selecciona entre el grupo compuesto por
(CH_{2})_{p};
p = 1 a 3;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a
10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo,
aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi,
carboariloxi,aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas
dichas sustituciones pueden estaropcionalmente sustituidas con uno o
más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino,
aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{5}, R^{6} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi
y alquiloxi; y donde alquilo, dondequiera que aparezca, significa un
grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y donde el compuesto no
es monoclorhidrato de
6-(fenilmetil)piperidin-2-imina
o monoclorhidrato de
6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina.
14. El compuesto definido en la reivindicación
13, donde el compuesto se selecciona entre un grupo preferido
compuesto por
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-(3-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-(2-furanil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-feniletil]guanidina,
sal bis(trifluoroacetato); ácido
4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxílico,
monoclorhidrato;
7-[(4,5-dihidro-3-fenilisoxazolil-5-il)metil]hexahidro-2H-azepina-2-imina,
sal del ácido monotrifluoroacético;
hexahidro-7-[2-(4-piridinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol,
sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-N-
(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexa-
hidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina, sal bis(trifluoroacetato); 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina, diclorhidrato; N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2-metil-2H-pi-
rrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-4-metil-2H-pirrol-5-amina sal bis(trifluoroacetato); 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato; (\pm)(trans) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato; trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)propil]bencenamina, diclorhidrato.
(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexa-
hidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina, sal bis(trifluoroacetato); 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina, diclorhidrato; N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2-metil-2H-pi-
rrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-4-metil-2H-pirrol-5-amina sal bis(trifluoroacetato); 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato; (\pm)(trans) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato; trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)propil]bencenamina, diclorhidrato.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
13, donde el compuesto se selecciona entre un grupo más preferido
compuesto por
hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol,
sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)etil]fenilmetilamina,
diclorhidrato;
hexahidro-7-imino-N-(2-pirrolidinilideno)-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato); y
2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina,
diclorhidrato.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina,
diclorhidrato.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina,
sal bis(trifluoroacetato).
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato).
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol,
sal trifluoroacetato.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)etil]fenilmetilamina,
diclorhidrato.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis (trifluoroacetato).
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato).
\newpage
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
hexahidro-7-imino-N-(2-pirrolidinilideno)-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina,
sal bis(trifluoroacetato).
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, donde el compuesto es
2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina,
diclorhidrato.
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