ES2206571T3 - Agentes de amidino ciclico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa. - Google Patents

Agentes de amidino ciclico utiles como inhibidores de la oxido nitrico sintasa.

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ES2206571T3 ES96910833T ES96910833T ES2206571T3 ES 2206571 T3 ES2206571 T3 ES 2206571T3 ES 96910833 T ES96910833 T ES 96910833T ES 96910833 T ES96910833 T ES 96910833T ES 2206571 T3 ES2206571 T3 ES 2206571T3
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Donald W. Hansen, Jr.
E. Ann Hallinan
Timothy J. Hagen
Steven W. Kramer
Suzanne Metz
Karen B. Peterson
Dale P. Spangler
Mihaly V. Toth
Kam F. Fok
Arija A. Bergmanis
R. Keith Webber
Mahima Trivedi
Foe S. Tjoeng
Barnett S. Pitzele
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE DERIVADOS DE AMIDINO DE FORMULA (I) QUE RESULTAN UTILES COMO INHIBIDORES DE LA OXIDO NITRICO SINTASA, EN LA CUAL R1 SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR CICLOALQUILO, HETEROCICLILO Y ARILO, QUE PUEDEN ESTAR OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS; L SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR ALQUINILENO INFERIOR, Y (CH2)M LECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR O, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7SO2, NR8, POOR7, PON(R7)2, POOR7NR7, NR7POOR7, C(O), C(O)O; B SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR (CH2)V, CH=CH; A SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR O, NR7, (CH2)Q, CH=CH; X SE SELECCIONA ENTRE EL GRUPO FORMADO POR NH, O, S, (CH2)P Y CH=CH.

Description

Agentes de amidino cíclico útiles como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos derivados de amidino, a composiciones farmacéuticas que contienen estos nuevos compuestos y a su uso en terapia, en particular a su uso como inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
Antecedentes de la invención
Desde principios de los años 80 se sabe que la relajación vascular inducida por acetilcolina depende de la presencia del endotelio, y esta actividad se atribuyó a un factor humoral lábil denominado factor de relajación derivado del endotelio (EDRF). La actividad del óxido nítrico (NO) como vasodilatador se conoce desde hace más de 100 años y el NO es el componente activo del amilnitrito, del gliceriltrinitrito y de otros nitrovasodilatadores. La reciente identificación del EDRF como NO ha coincidido con el descubrimiento de una ruta bioquímica por medio de la cual se sintetiza NO a partir del aminoácido L-arginina por el enzima NO sintasa.
El NO es el estimulador endógeno de la guanilato ciclasa soluble y está implicado en varias acciones biológicas además de la relajación dependiente del endotelio, incluyendo la citotoxicidad de células fagocíticas y la comunicación entre células en el sistema nervioso central (véase Moncada et al, Biochemical Pharmacology, 38, 1709-1715 (1989) y Moncada et al, Pharmacological Reviews, 43, 109-142 (1991).
Actualmente se cree que el exceso de producción de NO puede estar implicado en varias afecciones, particularmente en afecciones que implican hipotensión sistémica, tal como el choque tóxico y la terapia con ciertas citoquinas.
La síntesis de NO a partir de L-arginina puede inhibirse por el análogo de L-arginina, L-N-monometilarginina (L-NMMA) y se ha propuesto el uso terapéutico de L-NMMA para el tratamiento del choque tóxico y de otros tipos de hipotensión sistémica (documentos WO 91/04024 y GB-A-2240041). También se ha propuesto para el mismo fin el uso terapéutico de ciertos inhibidores de la NO sintasa distintos, aparte de la L-NMMA, en los documentos WO 91/04024 y EP-A-0446699.
Recientemente, se ha demostrado que existen al menos los tres tipos de NO sintasa que se indican a continuación:
(i) un enzima constitutivo dependiente de Ca^{++}/calmodulina, localizado en el endotelio, que libera NO en respuesta a la estimulación del receptor o a una estimulación física;
(ii) un enzima constitutivo dependiente de Ca^{++}/calmodulina, localizado en el cerebro, que libera NO en respuesta a la estimulación del receptor o a una estimulación física; y
(iii) un enzima independiente de Ca^{++} que se induce después de la activación del músculo liso vascular, macrófagos, células endoteliales y varias células distintas, por endotoxinas y citoquinas. Una vez expresada, esta NO sintasa inducible sintetiza NO durante largos períodos.
El NO liberado por los enzimas constitutivos actúa como un mecanismo de transducción subyacente a varias respuestas fisiológicas. El NO producido por el enzima inducible es una molécula citotóxica para células tumorales y microorganismos invasores. También parece ser que los efectos adversos de la producción excesiva de NO, en particular una vasodilatación patológica y lesiones tisulares, pueden deberse en gran medida a los efectos del NO sintetizado por la NO sintasa inducible.
También existen cada vez más indicios de que el NO puede estar implicado en la degeneración del cartílago que tiene lugar en ciertas afecciones tales como la artritis y también se sabe que la síntesis de NO está aumentada en la artritis reumatoide. Por consiguiente, otras afecciones en las que es ventajoso inhibir la producción de NO a partir de L-arginina incluyen afecciones autoinmunes y/o inflamatorias que afectan a las articulaciones, por ejemplo artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, isquemia cardiovascular, diabetes, hiperalgesia (alodinia), isquemia cerebral (isquemia focal, ataque trombótico e isquemia global, secundaria a un paro cardíaco), y otros trastornos del SNC mediados por NO.
Otras afecciones en las que es ventajoso inhibir la producción de NO a partir de L-arginina incluyen la hipotensión sistémica asociada con el choque séptico y/o tóxico inducido por una amplia diversidad de agentes; la terapia con citoquinas tales como TNF, IL-1 e IL-2; y como un adyuvante para la inmunosupresión a corto plazo en la terapia de transplantes. Otras afecciones en las que es ventajoso inhibir la producción de NO a partir de L-arginina incluyen enfermedades autoinmunes y/o afecciones inflamatorias tales como las que afectan a las articulaciones, por ejemplo artritis o ARDS o enfermedad inflamatoria del intestino, o asma, isquemia cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis, arterosclerosis, migraña, esofagitis de reflujo, diarrea, síndrome del intestino irritable, fibrosis quística, enfisema, diabetes, hiperalgesia (alodinia), isquemia cerebral (isquemia focal, ataque trombótico e isquemia global, secundaria a un paro cardíaco) y otros trastornos del SNC mediados por NO, incluyendo la tolerancia a opiáceos en pacientes que necesitan analgésicos opiáceos durante un período prolongado, tolerancia a benzodiazepina en pacientes que toman benzodiazepinas, y otros comportamientos adictivos, por ejemplo la adicción a la nicotina y trastornos de la alimentación.
Algunos de los inhibidores de la NO sintasa propuestos para uso terapéutico hasta ahora, y en particular la L-NMMA, no son selectivos, ya que inhiben tanto la NO sintasa constitutiva como la inducible. Con el uso de tal inhibidor de NO sintasa no selectivo es necesario tener mucho cuidado para evitar las consecuencias potencialmente graves de un exceso de inhibición de la NO sintasa constitutiva, incluyendo hipertensión y posible trombosis y lesiones tisulares. En particular, en el caso del uso terapéutico de L-NMMA para el tratamiento del choque tóxico, se ha recomendado someter al paciente a un control continuo de la presión sanguínea durante todo el tratamiento. De esta manera, aunque los inhibidores de la NO sintasa no selectivos tienen utilidad terapéutica siempre que se tomen las precauciones apropiadas, los inhibidores de la NO sintasa que son selectivos en el sentido de que inhiben la NO sintasa inducible en una medida considerablemente mayor que las isoformas constitutivas de la NO sintasa, proporcionarían un efecto terapéutico beneficioso incluso mayor y serían más fáciles de usar.
Los documentos WO94/12165, WO94/14780, WO93/13055, EP0446699A1 y la Patente de Estados Unidos Nº 5.132.453 describen compuestos que inhiben la síntesis de óxido nítrico e inhiben preferiblemente la isoforma inducible de la óxido nítrico sintasa. Las descripciones de estos documentos se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad como si estuvieran escritas.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporcionan nuevos derivados de amidino. Estos nuevos compuestos inhibidores pueden representarse por la siguiente fórmula química (I):
1
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tiol, tioalcoxi inferior, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi inferior;
L se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior y
-(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
D se selecciona entre el grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NR^{7}, NR^{7}SO_{2}, NR^{8}, POOR^{7}, PON(R^{7})_{2}, POOR^{7}
NR^{7}, NR^{7}POOR^{7}, C(O), C(O)O;
R^{7} es hidrógeno, alquilo inferior o arilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo inferior, COR^{9} o CO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo inferior o arilo;
m = 0 a 7;
n = 0 a 5
con la condición de que m y n no sean 0 al mismo tiempo,
donde L puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tiol, tioalcoxi inferior, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, lactonilo, lactamilo, amidino, isourea, isotiourea, guanidino, guanidino sustituido, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido y
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH, O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 4;
A se selecciona entre el grupo compuesto por O, NR^{7} y (CH_{2})_{q};
q = 1 a 2;
B se selecciona entre el grupo compuesto por (CH_{2})_{v};
v = 1 a 2;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tiol, tioalcoxi inferior, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi inferior, y
R^{2}, R^{3} opcionalmente pueden tomarse juntos para formar un doble enlace exocíclico, hidrocarburo alicíclico, heterociclilo o hidrocarburo aromático y dicha unidad formada opcionalmente puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes:
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior que puede estar opcionalmente sustituido con carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboxialquilariloxi y alcoxi inferior; y
R^{5}, R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y alquiloxi.
En otro aspecto amplio, la presente invención se refiere a la inhibición de la síntesis de óxido nítrico en un sujeto en necesidad de tal inhibición o tratamiento por medio de la administración de un compuesto de fórmula (I) que preferiblemente inhibe la isoforma inducible de la óxido nítrico sintasa con respecto a la isoforma constitutiva de la óxido nítrico sintasa, en una cantidad de inhibición de la síntesis de óxido nítrico a tal sujeto.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos y composiciones definidos anteriormente tienen utilidad como inhibidores de la óxido nítrico sintasa. Estos compuestos también inhiben preferiblemente la forma inducible.
Las situaciones en las que es ventajosa la inhibición de la producción de NO a partir de L-arginina en trastornos mediados por óxido nítrico incluyen, entre otras, hipotensión sistémica asociada con choque séptico y/o tóxico inducido por una amplia diversidad de agentes; terapia con citoquinas tales como TNF, IL-1 e IL-2; y como un adyuvante para la inmunosupresión a corto plazo en la terapia de transplantes. Otras situaciones en las que es ventajosa la inhibición de la producción de NO a partir de L-arginina incluyen enfermedades autoinmunes y/o afecciones inflamatorias tales como las que afectan a las articulaciones, por ejemplo artritis o enfermedad inflamatoria del intestino, isquemia cardiovascular, diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis, arterosclerosis, migraña, esofagitis de reflujo, diarrea, síndrome del intestino irritable, fibrosis quística, enfisema, hiperalgesia (alodinia), isquemia cerebral (isquemia focal, infarto trombótico e isquemia global, secundaria a un paro cardíaco) y otros trastornos del SNC mediados por NO, incluyendo tolerancia a opiáceos en pacientes que necesitan analgésicos opiáceos durante períodos prolongados, tolerancia a benzodiazepina en pacientes que toman benzodiazepinas, y otros comportamientos adictivos, por ejemplo la adicción a la nicotina y trastornos de la alimentación.
La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales, en particular, en forma de sales de adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácidos normalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. De esta manera, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico y similares. (Véase, por ejemplo, S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19). Las sales de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse haciendo reaccionar el compuesto apropiado en forma de la base libre con el ácido apropiado.
Aunque es posible administrar los compuestos de fórmula (I) como el compuesto químico de partida, es preferible presentarlos como una formulación farmacéutica. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos distintos. El (los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor del (de los) 
\hbox{mismo(s).}
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo ("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, transformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos obtenidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o marcarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo presente en su interior.
Las formulaciones para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor en cuestión; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en forma de recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales cerrados herméticamente, y pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con los vehículos habituales, tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica en la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen grageas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones para administración por inhalación pueden prepararse para uso como medicamentos aerosolizados tales como de la manera descrita en los documentos US 5.458.135 y US 5.447.150.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se indica más adelante en este documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que además de los ingredientes mencionados de forma particular anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o por inyección a una dosis de 0,001 a 2500 mg/kg por día. El intervalo de dosificación para seres humanos adultos es generalmente de 0,005 mg a 10 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la invención que sea eficaz a tal dosis o un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, normalmente de aproximadamente 10 mg a 200 mg.
Los compuestos de fórmula (I) se administran preferiblemente por vía oral o por inyección (intravenosa o subcutánea). La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico a cargo del caso. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de varios factores, incluyendo la edad y el sexo del paciente, el trastorno preciso que se trate y su gravedad. También puede variar la vía de administración dependiendo de la afección y de su gravedad.
Como se utiliza en este documento, la expresión "alquilo inferior", sola o en combinación, significa un radical alquilo acíclico que contiene de 1 a aproximadamente 10, preferiblemente de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares.
La expresión "alquenilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado en tanto que contiene al menos un doble enlace. Tales radicales contienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo adecuados incluyen propilenilo, buten-1-ilo, isobutenilo, pentenilen-1-ilo, 2-2-metilbuten-1-ilo, 3-metilbuten-1-ilo, hexen-1-ilo, hepten-1-ilo, y octen-1-ilo, y similares.
La expresión "alquinilo inferior" se refiere a un radical hidrocarburo acíclico insaturado en tanto que contiene uno o más triples enlaces, conteniendo tales radicales de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono, teniendo preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono y teniendo más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo adecuados incluyen radicales etinilo, propinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, pentin-2-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-1-ilo, hexin-2-ilo, hexin-3-ilo, 3,3-dimetilbutin-1-ilo y similares.
La expresión "hidrocarburo alicíclico" o "cicloalquilo" significa un radical alifático en un anillo con 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, y preferiblemente de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alicíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares
La expresión "radical hidrocarburo aromático" significa de 4 a aproximadamente 16 átomos de carbono, preferiblemente de 6 a aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales hidrocarburo aromático adecuados incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "arilo", como se usa en este documento, significa radicales aromáticos individuales de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos. Los arilos representativos incluyen fenilo, tienilo, furanilo, piridinilo, (is)oxazolilo y similares.
El término DCM significa diclorometano.
El término DEAD significa azodicarboxilato de dietilo.
El término DIBAL-H significa hidruro de diisobutilaluminio.
El término DMAP significa dietilaminopiridina.
El término DMSO significa dimetilsulfóxido.
El término EDC significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La expresión "radical heterociclilo" significa un radical hidrocarburo cíclico saturado o insaturado que incluye sistemas aromáticos con 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 6; donde de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono se han reemplazado por nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo. El "radical heterocíclico" puede condensarse con un radical hidrocarburo aromático. Los ejemplos adecuados incluyen pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, 1,3,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo y similares.
El término HOBT significa N-hidroxibenzotriazol.
La expresión "alcoxi inferior", sola o en combinación, significa un radical alquil éter donde el término alquilo es como se ha definido anteriormente y más preferiblemente contiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquil éter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "tioalcoxi inferior", solo o en combinación, significa un radical alquil tioéter donde el término alquilo es como se ha definido anteriormente y más preferiblemente contiene de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquil tioéter adecuados incluyen tiometoxi, tioetoxi, tio-n-propoxi, tio-i-propoxi, tio-n-butoxi, tio-iso-butoxi, tio-sec-butoxi, tio-terc-butoxi y similares.
El término alcoxicarbonilo, como se usa en este documento, significa un grupo alcoxi, como se ha definido anteriormente, que tiene un grupo carbonilo (C=O) unido.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término mcpba significa ácido m-cloroperbenzoico.
El término NMM significa N-metilmorfolina.
El término NMMO significa N-óxido de 4-metilmorfolina.
El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se vuelve más activo in vivo.
El término sulfinilo significa SO.
El término sulfonilo significa SO_{2}.
El término TEA significa trietilamina.
El término TMSN_{3} significa azidotrimetilsilano.
Como se usa en este documento, la referencia al "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis.
Todas las referencias, patentes o solicitudes, de Estados Unidos o extranjeras, citadas en la solicitud se incorporan en la misma como referencia como si estuvieran escritas.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluyendo los isómeros geométricos cis y trans, los isómeros geométricos E y Z, los enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros d, isómeros l, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que se incluyen dentro del alcance de la invención.
Se describen diecinueve procesos de síntesis generales útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
2
a) Mg, THF; b) CuI, -30ºC; c) de -30ºC a 0ºC o t.a.; d) DMSO, cloruro de oxalilo, CH_{2}Cl_{2}, -70ºC; e) Et_{3}N, de -70ºC a 0ºC; f) NH_{2}OH, NaOAc, EtOH; g) PhSO_{2}Cl, NaOH, H_{2}O, acetona [seguido de resolución y/o H_{2}, reducción con Pd/C donde R^{1} = fenilo]; h) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; i) NH_{4}Cl; j) K_{2}CO_{3} o NaH, DMF; k) NaCN, DMSO, H_{2}O, calor; l) DMF, L-R^{1} (donde L'-R^{1} es CH_{2}=CHCO-R^{1}); m) LiOH 1 N, MeOH.
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Esquema 2
3
a) NH_{2}OH, NaOAc, EtOH; b) PhSO_{2}Cl, NaOH, H_{2}O, acetona; c) ácido m-cloroperbenzoico, CH_{2}Cl_{2}; d) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; e) NH_{4}Cl, MeOH.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
4
a) NaH, DMF; b) Ph_{3}P, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), THF; c) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; d) NH_{4}Cl, MeOH; e) anhídrido acético, piridina.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
5
a) Pd(OAc)_{2}, tri-O-tolilfosfina, Et_{3}N, MeCN, donde R^{1} = aromático o heteroaromático substituido o sin substituir; b) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; c) NH_{4}Cl, MeOH; d) H_{2}, Pd/C.
Esquema 5
6
a) Cl_{3}CN, NaH, xileno, D; b) catalizador de Ru; c) Bu_{3}SNH; d) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; e) NH_{4}Cl, MeOH.
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Esquema 6
7
a) Base; b) H_{2}/RaNi, 55ºC; c) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; d) NH_{4}Cl, MeOH
Esquema 7
8
a) R^{2}COR^{3}; b) Base, R^{4}CH_{2}CO_{2}Me; c) H_{2}/RaNi, 55ºC; d) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; e) NH_{4}Cl
Esquema 8
9
a) HCl; b) Zn/BrCH_{2}Heterociclilo; c) Et_{3}SiH; d) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; e) NH_{4}Cl, MeOH
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Esquema 9
10
a) HCl; b) Zn/BrCH_{2}Heterociclilo-CO_{2}Et; c) NaOH, MeOH; d) cloruro de t-butildimetilsililo (TBDMSCl); e) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; f) NH_{4}Cl, MeOH; f) HCl.
Esquema 10
11
a) H_{2}, Rh/C, HOAc o H_{2}, PtO_{2}/C, HOAc
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 11
12
Y = Arilo, CF_{3}, alcoxicarbonilo
Z = anillo heterocíclico de 5 miembros (que contiene 1-4 N, y/u O, y/o S),
fenilo o piridilo substituido con 1-3 grupos definidos tales como: CO_{2}H,
alcoxicarbonilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, alquilsulfonamidas y nitro.
a) Et_{3}N, tolueno; b) Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; c) NH_{4}Cl, CH_{3}OH; d) DDQ, Benceno.
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Esquema 12
13
Y = Arilo, CF_{3}, alcoxicarbonilo
a) Et_{3}N, éter dietílico (o tolueno); b) Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; c) NH_{4}Cl, CH_{3}OH; d) MnO_{2}, benceno/dioxano.
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Esquema 13
14
Y = Arilo, CF_{3}, alcoxicarbonilo
Z = anillo heterocíclico de 5 miembros (que contiene 1-4 N, y/u O, y/o S),
fenilo o piridilo substituido con 1-3 grupos definidos tales como: CO_{2}H, alcoxicarbonilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, alquilsulfonamidas, nitro.
a) Et_{3}N, tolueno; b) Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; c) NH_{4}Cl, CH_{3}OH.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 14
15
R = Hidrógeno, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, éster, fenilo, halógeno, alcoxi, radicales heterocíclicos o carbocíclicos, pudiendo estar dichos radicales opcionalmente substituidos:
E = Ciano, carboxilo, éster, nitro, heterociclilo;
G = Hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carboxilalquilo, carboxilo, éster;
R y G pueden formar un anillo carbocíclico que contiene 4-7 átomos de carbono.
a) DMF, calentar a reflujo, 24 h; añadir H_{2}O, calentar a reflujo, 1 h; b) LiOH N/CH_{3}OH; c) H_{2}N-O-SO_{3}H, HCO_{2}H, calentar a reflujo, 3 h; d) Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; e) NH_{4}Cl, CH_{3}OH; f) (t-butilOCO)_{2}O, DMAP, THF; g) hexametildisilazida de Li, THF, PhSeCl; h) H_{2}O_{2} al 30%, THF; i) HCl 4 N, HOAc.
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Esquema 15
16
a) O_{3}/Ph_{3}P; b) Ph_{3}P=CH-CO_{2}CH_{3}; c) (alil)_{2}CuLi d)CF_{3}CO_{2}H; e) Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; f) OsO_{4}, NMO; g) NH_{4}Cl, MeOH, h) ácido diluido, calentar.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 16
17
a) dicarbonato de di-t-butilo, DMAP, THF; b) O_{3}; c) HNheterociclilo = heterociclilo que contiene NH como parte del anillo, H_{2}, catalizador de Pd; d) HCl, MeOH; e) Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}, CH_{2}Cl_{2}; f) NH_{4}Cl, MeOH; g) base de organoLi, TMS_{2}O_{2}; h) Ac_{2}O, piridina
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 17
18
a) 1,4-dioxano; b) H_{3}O^{+}; c) Redisposición de Beckmann; d) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; d) NH_{3}; f) hidrogenación catalítica; g) véase la estructura (Z = grupo saliente; Y = CH_{2}, N, O, S) donde "n" tiene un valor entre 1 y 4.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 18
19
a) 1,4-dioxano; b) Me_{3}O^{+}; c) Redisposición de Beckmann; d) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; e) NH_{3}; f) hidrogenación catalítica; g) véase la estructura (Z = grupo saliente; Y = CH_{2}, N, O, S) donde "n" tiene un valor entre 1 y 4.
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 19
20
a) TBDMSCl, Et_{3}N; b) LiHMDS, ClCO_{2}Me; c) Me_{3}O^{+} BF_{4}^{-}; d) NH_{4}Cl, MeOH; e) hidrogenación catalítica; f) H_{3}O^{+}.
Sin elaboración adicional, se cree que un especialista en la técnica puede, usando la descripción anterior, usar la presente invención en toda su extensión. Por lo tanto, las siguientes realizaciones específicas preferidas deben considerarse meramente ilustrativas y de ninguna manera deben considerarse limitantes del resto de la descripción.
Todos los experimentos se realizaron en una atmósfera de nitrógeno seco o argón. Todos los disolventes y reactivos se usaron sin purificación adicional a menos que se indique otra cosa. El tratamiento rutinario de las reacciones implicó la adición de la mezcla de reacción a una mezcla de soluciones acuosas neutras, ácidas o básicas y disolvente orgánico. La capa acuosa se extrajo n veces (x) con el disolvente orgánico indicado. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron n veces (x) con las soluciones acuosas indicadas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron como se indica. Las separaciones por cromatografía en columna se realizaron en las condiciones descritas por Still. (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925.) Las sales clorhidrato se obtuvieron a partir de HCl 1 N, HCl en etanol (EtOH), HCl 2 N en MeOH o HCl 6 N en dioxano. Los cromatogramas de capa fina se realizaron sobre placas pre-recubiertas EM de 0,25 mm de gel de sílice 60 F254. Los cromatogramas de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se obtuvieron en columnas de fase inversa C-8 o C-18 que se obtuvieron a partir de varios vendedores. Las muestras analíticas se secaron en un aparato Abderhalden a 56ºC o a 78ºC. Los espectros de ^{1}H RMN se obtuvieron en un espectrómetro General Electric QE-300 o Varian VXR 400 MHz con tetrametilsilano como patrón interno. Las ^{13}C RMN se obtuvieron en un espectrómetro Varian a 125,8 MHz con tetrametilsilano como patrón interno.
Ejemplo 1 2-(fenilmetil)ciclohexanona, oxima
21
Una muestra de 2-bencilciclohexanona (Aldrich, 9,3 g, 49,7 mmol) se combinó con clorhidrato de hidroxilamina (NH_{2}OH \cdot HCl, 4,8 g, 69,6 mmol) y acetato sódico (NaOAc, 7,3 g, 89,5 mmol) en una mezcla de etanol (EtOH, 90 ml) y agua (90 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 15 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de que la reacción se enfriase a temperatura ambiente, todo el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (EtOAc) y agua y la fase orgánica se lavó con 1 x 75 ml de NaCl saturado (salmuera), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se destiló de todo el disolvente a presión reducida. Esto proporcionó 9,7 g (97%) del compuesto del título en forma de un sólido de color crema. Este material mostró un tiempo de retención de 17,3 min (pureza del 100% por integración de área de pico) sobre un cromatógrafo de gas Shimadzu GC-14A (GC) con una columna de 0,25 mm x 25 M de metilo, fenilsilicona al 5%. En idénticas condiciones, la cetona de partida tuvo un tiempo de retención de 14,9 min. Los espectros de RMN e IR del producto fueron coherentes con la estructura asignada.
Ejemplo 2 Hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-ona, mezcla con hexahidro-3-(fenilmetil)-2H-azepin-2-ona
22
Una muestra de 2,7 g (13,5 mmol) del material del título del ejemplo 1 se añadió a un embudo de goteo que contenía 2,4 ml de H_{2}SO_{4} al 80%. Después de usar una barra de agitación para obtener una solución turbia, esta mezcla se añadió gota a gota (30 min) a 1 ml de N_{2}SO_{4} al 80% agitado magnéticamente y mantenido a 120ºC con un baño de aceite externo. Después de 5 minutos del inicio de la adición se observó una exotermia y la temperatura de la reacción se incrementó a 150ºC antes de enfriarse de nuevo a 120ºC. Diez minutos después de que se completase la adición, el matraz se retiró del baño y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de producto se diluyó con agua (20 ml) y se llevó a pH 6 con NH_{4}OH concentrado. Esta solución se diluyó de nuevo con 75 ml de agua y se extrajo con 2 x 35 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica combinada se lavó con 1 x 35 ml de salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se destiló de todo el disolvente a presión reducida. El sólido bruto (980 mg, 36%) se separó en sus componentes del título, Isómero-A e Isómero-B, por cromatografía en columna. En condiciones idénticas a las descritas en el ejemplo 1, los componentes Isómero-A e Isómero-B tuvieron tiempos de retención de GC de 20,7 y 17,2 minutos respectivamente. Los espectros de RMN e IR de los productos fueron coherentes con sus estructuras asignadas.
El material Isómero-A (1,1 g) se cromatografió sobre una columna Chiralpak AD eluyendo con isopropanol al 3% (IPA)/hexano para producir 275 mg (50%) del enantiómero (+)Isómero-A y 254 mg (46%) del enantiómero
(-)Isómero-A. Los espectros de RMN e IR de estos dos compuestos fueron idénticos en todos los aspectos a los del isómero-A racémico.
Enantiómero (+)Isómero-A:
[a]_{D} (1,0, CHCl_{3}) = +16,4 \pm 3,9
Análisis elemental: C_{13}H_{17}NO (PM = 203,28)
C H N
Calculado: 76,81 8,43 6,89
Encontrado: 76,55 8,69 6,63
Enantiómero (-)Isómero-A:
[a]_{D} (1,0, CHCl_{3}) = -13,5 \pm 2,7
Análisis elemental: C_{13}H_{17}NO (PM = 203,28)
C H N
Calculado: 76,81 8,43 6,89
Encontrado: 76,53 8,50 6,61
Ejemplo 3 4,5,6,7-tetrahidro-2-metoxi-7-(fenilmetil)-2H-azepina
23
A una suspensión agitada magnéticamente de tetrafluoroborato de trimetiloxonio (Lancaster, 0,30 g, 2,0 mmol) y tamices moleculares de 3A (2 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en una atmósfera de argón (Ar) se le añadió el isómero-A producto del ejemplo 2 (0,31 g, 1,5 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días antes de que se diluyese con 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se repartió entre 40 ml de KHCO_{3} saturado y 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se destiló de todo el disolvente a presión reducida para proporcionar el producto del título bruto en forma de un aceite amarillo pálido. Este material se cromatografió sobre gel de sílice Merck usando las condiciones descritas por W. T. Still J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 y eluyendo con EtOAc/n-hexano (1:1). El producto líquido amarillo pálido del título (308 mg, 93%) tuvo un tiempo de retención de GC de 15,5 min (100%) en las condiciones del ejemplo 1 y los espectros de RMN e IR fueron coherentes con el producto indicado.
Ejemplo 4 4,5,6,7-tetrahidro-2-metoxi-3-(fenilmetil)-2H-azepina
24
El isómero-B producto del ejemplo 2 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 5 Hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
25
El producto del título del ejemplo 3 (0,30 g, 1,4 mmol) y 0,06 g (1,1 mmol) de cloruro amónico (NH_{4}Cl) se calentaron a reflujo en 13 ml de metanol (MeOH) en una atmósfera de nitrógeno durante 19 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, se filtró, se destiló de todo el disolvente a presión reducida y se repartió entre 15 ml de agua y 7 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánica y acuosa se separaron y la fase acuosa se lavó con una porción de 25 ml de EtOAc antes de liofilizarse para proporcionar 0,24 g (92%) del material del título en forma de un sólido blanco.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{18}N_{2} m/e 202,147, encontrado m/e 202,147. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): d 7,20-7,35 (m, 5H), 3,96 (m, 1H), 2,99 (dd, 1H, J = 14,8 Hz), 2,89 (dd, 1H, J = 14,8 Hz), 2,82 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,05-1,86 (m, 3H), 1,71-1,36 (m, 3H).
Análisis elemental: C_{13}H_{18}N_{2} \cdot HCl \cdot 0,15 H_{2}O (PM = 241,46)
C H N Cl
Calculado: 64,67 8,06 11,60 14,68
Encontrado: 64,86 8,45 11,54 14,60
Ejemplo 6 Hexahidro-3-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
26
El producto del título del ejemplo 4 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 7 7-(ciclohexilmetil)hexahidro-2H-azepin-2-ona
27
El producto del título Isómero-A del ejemplo 2 (0,80 g, 3,9 mmol) disuelto en MeOH se puso en matraz con agitador de hidrogenación Parr convencional junto con Rh al 5%/C. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H_{2} a una presión de 60 psi (413,685 kPa) a 60ºC durante 22 h. Después, todo el disolvente se retiró a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y esta solución se filtró y se destiló de todo el disolvente para producir 875 mg del material del título. El producto del título, en forma de un semi-sólido incoloro, tuvo un tiempo de retención de GC de 15,5 min (100%) en las condiciones del ejemplo 1 y los espectros de RMN e IR fueron coherentes con el producto del título.
Ejemplo 8 2-(ciclohexilmetil)-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
28
El producto del título del ejemplo 7 (0,87 g, 4,2 mmol) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,80 g, 5,4 mmol) por el método del ejemplo 3 para producir 0,76 g (82%) del material del título. El producto del título en forma de un aceite amarillo pálido tuvo un tiempo de retención de GC de 14,9 min (100%) en las condiciones del ejemplo 1 y los espectros de RMN e IR fueron coherentes con el producto del título.
Ejemplo 9 7-(ciclohexilmetil)hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
29
El producto del ejemplo 8 (0,76 g, 3,4 mmol) en 20 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (144 mg, 2,7 mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 258 mg (30,4%) del material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{24}N_{2} m/e 208,194, encontrado m/e 208,195. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): d 3,70 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,86-1,62 (m, 7H), 1,62-1,13 (m, 8H).
Análisis elemental: C_{13}H_{24}N_{2} \cdot HCl \cdot 0,33 H_{2}O (PM = 250,81).
C H N Cl
Calculado: 62,27 10,31 11,17 14,14
Encontrado: 62,23 10,09 10,83 13,52
Ejemplo 10 3-(cliclohexilmetil)hexahidro-2H-azepin-2-ona, monoclorhidrato
30
El isómero-B producto del título del ejemplo 2 se convirtió en el material del título por el método del ejemplo 7.
Ejemplo 11 6-(ciclohexilmetil)-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
31
El producto del ejemplo 10 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 12 3-(ciclohexilmetil)hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
32
El producto del título del ejemplo 11 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 13 (+)-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-(fenilmetil)-2H-azepina
33
El enantiómero (+)Isómero-A producto del ejemplo 2 (0,24 g, 1,2 mmol) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,23 g, 1,6 mmol) por el método del ejemplo 3 para producir 0,25 g (95%) del material del título. El producto del título, en forma de un aceite amarillo pálido, tuvo un tiempo de retención de GC de 15,4 min (100%) en las condiciones del ejemplo 1 y los espectros de RMN e IR fueron idénticos a los productos del título de los ejemplos 3 y 15.
Ejemplo 14 (+)-hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
34
El producto del ejemplo 13 (0,25 g, 1,1 mmol) en 19 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (50 mg, 0,93 mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 200 mg (88%) del material del título. Los espectros de RMN e IR del compuesto del título fueron idénticos a los de los productos del título de los ejemplos 5 y 16.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{18}N_{2} m/e 202,147, encontrado m/e 202,147. [a]_{D} (0,095, CHCl_{3}) = +35,6 \pm 2,8
Análisis elemental: C_{13}H_{24}N_{2} \cdot 0,95 HCl \cdot 0,45 H_{2}O (PM = 245,04)
C H N Cl
Calculado: 63,72 8,17 11,43 13,74
Encontrado: 64,05 8,70 11,15 13,91
Ejemplo 15 (-)-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-(fenilmetil)-2H-azepina
35
El enantiómero (-)Isómero-A producto del ejemplo 2 (0,23 g, 1,1 mmol) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,21 g, 1,4 mmol) por el método del ejemplo 3 para producir 0,21 g (88%) del material del título. El compuesto del título, en forma de un aceite amarillo pálido, tuvo un tiempo de retención de GC de 15,4 min (100%) en las condiciones del ejemplo 1 y los espectros de RMN e IR fueron idénticos a los de los productos del título de los ejemplos 3 y 13.
Ejemplo 16 (-)-hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
36
El producto del ejemplo 15 (0,21 g, 1,0 mmol) en 18 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (43 mg, 0,80 mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 173 mg (89%) del material del título. Los espectros de RMN e IR del compuesto del título fueron idénticos a los de los compuestos del título de los ejemplos 5 y 14.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{18}N_{2} m/e 202,147, encontrado m/e 202,147.
[a]_{D} (0,149, CHCl_{3}) = -35,6 \pm 2,8
Análisis elemental: C_{13}H_{24}N_{2} \cdot HCl \cdot 0,2 H_{2}O (PM = 242,36)
C H N Cl
Calculado: 64,43 8,07 11,56 14,63
Encontrado: 64,43 8,31 11,15 14,88
Ejemplo 17 2-(2-propenil)-ciclohexanona, oxima
37
Una muestra de 2-alilciclohexanona (Frinton, 2,0 g, 14,5 mmol) se convirtió en el compuesto del título por el método del ejemplo 1 usando 1,5 g (21,7 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 2,0 g (24,6 mmol) de NaOAc en una mezcla de 25 ml de EtOH y 25 ml de agua. El procedimiento produjo 2,6 g del compuesto del título bruto.
Ejemplo 18 Hexahidro-3-(2-propenil)-2H-azepin-2-ona, mezcla con hexahidro-7-(2-propenil)-2H-azepin-2-ona
38
El producto del ejemplo 17 (2,0 g, 13,0 mmol) en 15 ml de acetona que contenía NaOH 1 N (14,3 ml, 52,4 mmol) se hizo reaccionar con sulfonilcloruro de benceno (2,3 g, 13,1 mmol) por el método descrito en el ejemplo 67. La mezcla de reacción bruta se separó en sus componentes Isómero-A e Isómero-B por cromatografía sobre gel de sílice.
Ejemplo 19 Hexahidro-7-[(oxiran-2-il)metil]-2H-azepin-2-ona
39
El isómero B producto del título del ejemplo 18 (2,99 g, 19,5 mmol) en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} se calentó a reflujo con ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA, 5,05 g, 29,3 mmol) durante 3 h. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se añadió 1,0 g más (5,8 mmol) de MCPBA y la reacción se calentó de nuevo a reflujo durante 6 h más. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en EtOAc (150 ml). Después de que esta solución se lavase con 3 x 50 ml de NaHCO_{3} saturado y se secase (Na_{2}SO_{4}), todo el disolvente se retiró para proporcionar el producto deseado bruto. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 100% y gel de sílice desactivado produjo 2,25 g (68%) del compuesto del título.
Ejemplo 20 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[(oxiran-2-il)metil]-2H-azepina
40
El producto del ejemplo 19 (2,0 g, 13 mmol) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (2,49 g, 16,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) por el método del ejemplo 3 para producir 1,8 g (83%) del material del título después de la cromatografía.
Ejemplo 21 Hexahidro-7-[(oxiran-2-il)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
41
El producto del ejemplo 20 en MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para producir el material del título.
Ejemplo 22 Hexahidro-7-[(2-hidroxi-3-(2-hidroxifenoxi)propil]-2H-azepin-2-ona
42
Se lava hidruro sódico (al 52,4% en aceite mineral, 66,5 mmol, 3,05 g) con hexano en un matraz de 500 ml. El hexano-aceite mineral se decanta y se añade DMF (35 ml). El matraz se equipa con un embudo de goteo, manteniendo el flujo de nitrógeno a lo largo del sistema de reacción. A la mezcla en agitación agitada se le añade CUIDADOSAMENTE gota a gota 1,2-dihidroxibenceno (63,6 mmol, 7,0 mmol) disuelto en DMF (150 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante una hora. El compuesto del título del ejemplo 19 (58 mmol) se disuelve en DMF (100 ml) y se añade rápidamente a la mezcla de reacción. La mezcla en agitación se sumerge en un baño de aceite a 75ºC y se deja reaccionar durante 24 h. La mezcla se retira del baño de aceite, se deja que alcance la temperatura ambiente y se vierte en una solución de 150 ml de KHSO_{4}. Esta mezcla se diluye con agua hasta 500 ml y se extrae tres veces con porciones de 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas se combinan, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se destilan a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
Ejemplo 23 7-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
43
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1000 ml equipado con un agitador magnético, termómetro, embudo de goteo y tubo en Y (entrada de nitrógeno, salida del tubo de secado) se carga con el compuesto del título del ejemplo 22 (21,6 mmol), trifenilfosfina (5,67 g, 21,6 mmol) y THF (300 ml). La temperatura se reduce a 2ºC (baño de hielo) y se añade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 3,77 g, 3,4 ml, 21,6 mmol) en 50 ml de THF, manteniendo la temperatura de reacción a o por debajo de 4ºC. Después de que se complete la adición, la reacción se agita durante 45 minutos más en el baño de hielo; el baño de refrigeración se retira y la mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se destila al vacío hasta un residuo que se aplica a una columna de gel de sílice para la purificación con hexano/acetato de etilo como eluyentes para dar el compuesto del título.
Ejemplo 24 2-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
44
El compuesto del título del ejemplo 23 se trata por el método descrito en el ejemplo 3 para producir el presente compuesto del título.
Ejemplo 25 7-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
45
El compuesto del título del ejemplo 24 se trata por el método descrito en el ejemplo 5 para producir el presente compuesto del título.
Ejemplo 26 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[2-metoxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-2H-azepina
46
El compuesto del título del ejemplo 22 se trata por el método descrito en el ejemplo 3 para producir el presente compuesto del título.
Ejemplo 27 Hexahidro-7-[2-metoxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
47
El compuesto del título del ejemplo 26 se trata por el método descrito en el ejemplo 5 para producir el presente compuesto del título.
Ejemplo 28 7-[2-acetiloxi-3-(2-acetiloxifenoxi)propil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
48
El compuesto del título del ejemplo 22 (20 mmol) se disuelve en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a -5ºC (baño de hielo-metanol). La solución se protege de la humedad y se le añade piridina seca. Se añade lentamente una solución de 50 mmol de anhídrido acético en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, manteniendo la temperatura de reacción a o por debajo de 0ºC. La mezcla se deja en agitación durante 2 h más y después se destila al vacío hasta un residuo. Este residuo se reparte entre KHSO_{4} 0,1 M y éter. La fase acuosa se lava con éter, las fases orgánicas se combinan, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se destilan al vacío para dar el compuesto del título.
Ejemplo 29 Acetato (éster) de a-[(2-acetiloxifenoxi)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina-2-etanol
49
El compuesto del título del ejemplo 28 se trata por el método descrito en el ejemplo 3 para producir el presente compuesto del título.
Ejemplo 30 Hexahidro-a-[(2-hidroxifenoxi)metil]-7-imino-1H-azepina-2-etanol, monoclorhidrato
50
El compuesto del título del ejemplo 29 se trata por el método descrito en el ejemplo 5 para producir el presente compuesto del título parcialmente acetilado. Los grupos acetilo se retiran con HCl 0,5 N a reflujo (1 h), seguido de concentración al vacío hasta un tercio del volumen. La solución acuosa resultante se liofiliza para dar el compuesto del título.
Ejemplo 31 Acetato (éster) de a-[(2-acetiloxifenoxi)metil]-hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-etanol, monoclorhidrato
51
El compuesto del título secado del ejemplo 30 se trata con un exceso de tres veces de cloruro de acetilo en CH_{2}Cl_{2}, seguido de destilación al vacío. El residuo resultante se disuelve en agua y se liofiliza para dar el compuesto del título.
Ejemplo 32 Hexahidro-7-(3-fenil-2-propenil)-2H-azepin-2-ona
52
Una mezcla de acetato de paladio (Johnson Matthey, 65 mg, 0,29 mmol), tri-o-tolilfosfina (Aldrich, 176 mg, 0,6 mmol), bromobenceno (Aldrich, 2,50 g, 16,0 mmol) y trietilamina (Aldrich, 1,62 g, 16 mmol) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Después de enfriar esta mezcla a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le añadió el isómero B del material del título del ejemplo 18 (2,2 g, 14,5 mmol) en 6 ml de acetonitrilo. La reacción se calentó a reflujo durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y se destiló de todo el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre NaHCO_{3} saturado y EtOAc y los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto. Este material se cromatografió (HPLC) sobre gel de sílice eluyendo con acetona/hexano (1:1) para dar 1,06 g (32%) del material del título.
Análisis elemental: C_{15}H_{19}NO (PM = 229,32)
C H N
Calculado: 78,57 8,35 6,11
Encontrado: 78,14 8,31 5,89
Ejemplo 33 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-(3-fenil-2-propenil)-2H-azepina
53
El material del título del ejemplo 32 (0,50 g, 2,2 mol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y en presencia de tamices moleculares de 3A (1,0 g) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,39 g, 2,6 mmol) por el método del ejemplo 3 para producir 0,53 g (99%) del material del título.
Ejemplo 34 Hexahidro-7-(3-fenil-2-propenil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
54
El producto del ejemplo 33 (0,50 g, 2,05 mmol) en 18 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (144 mg, 2,7 mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 258 mg (30%) del material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{15}H_{20}N_{2} m/e 228,163, encontrado m/e 228,163. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): d 7,40-7,17 (m, 5H), 6,59 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,26 (dt, 1H, J = 16, 7 Hz), 3,80 (m, 1H), 2,80 (td, 1H, J = 15, 2 Hz), 2,55 (m, 2H), 2,64 (dd, 1H, J = 15, 6 Hz), 2,03-1,92 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 2H).
Análisis elemental: C_{15}H_{20}N_{2} \cdot HCl \cdot 0,8 H_{2}O \cdot 0,05 NH_{4}Cl (PM = 281,88)
C H N Cl
Calculado: 63,91 8,15 10,19 13,21
Encontrado: 63,86 8,10 9,97 13,42
Ejemplo 35 Hexahidro-7-(3-fenilpropil)-2H-azepin-2-ona
55
El material del título del ejemplo 32 (0,46 g, 2,0 mmol) en MeOH y Pd al 4% sobre carbono (0,10 g) se combinaron en un aparato Parr convencional (frasco de 125 ml). La hidrogenación se realizó a temperatura ambiente a una presión de H_{2} de 5 psi (34,47 kPa) durante 1 h. Después, todos los disolventes se retiraron a presión reducida para producir 0,50 g (99%) del material del título en forma de un semi-sólido blanco.
Análisis elemental: C_{15}H_{21}NO (PM = 231,33)
C H N
Calculado: 77,28 9,17 6,01
Encontrado: 77,15 8,97 5,89
Ejemplo 36 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-(3-fenilpropil)-2H-azepina
56
El material del título del ejemplo 35 (0,47 g, 2,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y en presencia de tamices moleculares de 3A (1,0 g) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,35 g, 2,4 mmol) por el método del ejemplo 3 para producir 0,42 g (87%) del material del título en forma de un aceite amarillo pálido.
Ejemplo 37 Hexahidro-7-(3-fenilpropil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
57
El producto del ejemplo 36 (0,41 g, 1,65 mmol) en 18 ml de EtOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (75 mg, 1,4 mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 195 mg (63%) del material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{15}H_{22}N_{2} m/e 230,178, encontrado m/e 230,178. ^{1}H RMN (CD_{3}OD): d 7,28-7,13 (m, 5H), 3,57 (m, 1H), 2,73 (ddd, 1H, J = 15, 12, 2 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,57 (dd, 1H, J = 15, 7 Hz), 1,96 (m, 2H), 1,85-1,57 (m, 6H), 1,47 (m, 1H), 1,35 (m, 1H).
Análisis elemental: C_{15}H_{22}N_{2} \cdot HCl \cdot 0,25 H_{2}O (PM = 271,32)
C H N Cl
Calculado: 66,40 8,73 10,32 13,07
Encontrado: 66,31 8,91 10,10 13,06
Ejemplo 38 2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]ciclohexanona
58
Se combinan 2-carboetoxiciclohexanona (1 mmol), carbonato potásico en polvo finamente dividido (2 mmol), 2-bromometiltetrahidrofurano (1,5 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (10 mg/mmol) en DMF seca (1,25 ml/mmol) y se agitan en una atmósfera de N_{2} a 55-60ºC durante de 16 a 18 horas. La mezcla de reacción a temperatura ambiente se vierte en agua y se extrae con Et_{2}O y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan y se destilan de todo el disolvente a presión reducida para proporcionar 2-tetrahidrofuranilmetil-2-carboetoxiciclohexanona. Este material se combina con cloruro de litio (5 mmol), agua (1,05 mmol) y dimetilsulfóxido (5 ml/mmol) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 4 h. La mezcla se vierte en agua y se extrae con Et_{2}O y EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan y se destilan de todo el disolvente a presión reducida para generar el material del título.
Ejemplo 39 2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]ciclohexanona, oxima
59
El producto del ejemplo 38 se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y NaOAc en una mezcla de EtOH y agua, por el método del ejemplo 1 para producir el material del título.
Ejemplo 40 Hexahidro-7-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepin-2-ona, mezcla con hexahidro-3-[(2-tetrahidrofuranil)metil]-2H-azepin-2-ona
60
El producto del ejemplo 39 se hace reaccionar con H_{2}SO_{4} al 80%, por el método del ejemplo 2, para producir los materiales del título.
Ejemplo 41 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepina
61
El isómero-A producto del ejemplo 40 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 42 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-6-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepina
62
El isómero-B producto del ejemplo 40 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 43 Hexahidro-7-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
63
El producto del título del ejemplo 40 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 44 Hexahidro-3-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
64
El producto del título del ejemplo 42 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 45 2-[(2-furanil)metil]ciclohexanona
65
Se hacen reaccionar 2-carboetoxiciclohexanona, carbonato potásico en polvo finamente dividido, 2-bromometilfurano y yoduro de tetrabutilamonio por el método del ejemplo 38, para generar el material del título.
Ejemplo 46 2-[(2-furanil)metil]ciclohexanona, oxima
66
El producto del ejemplo 45 se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y NaOAc en una mezcla de EtOH y agua, por el método del ejemplo 1, para producir el material del título.
Ejemplo 47 7-[(2-furanil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona, mezcla con 3-[(2-furanil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
67
El producto del ejemplo 46 se hace reaccionar con H_{2}SO_{4} al 80%, por el método del ejemplo 2 paraproducir los materiales del título.
Ejemplo 48 2-[(2-furanil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
68
El isómero-A producto del ejemplo 47 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 49 6-[(2-furanil)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
69
El isómero-B producto del ejemplo 47 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 50 7-[(2-furanil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
70
El producto del título del ejemplo 48 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 51 3-[(2-furanil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
71
El producto del título del ejemplo 49 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 52 2-[(2-tienil)metil]ciclohexanona
72
Se hacen reaccionar 2-carboetoxiciclohexanona, carbonato potásico en polvo finamente dividido, 2-bromometiltiofeno y yoduro de tetrabutilamonio por el método del ejemplo 38 para generar el material del título.
Ejemplo 53 2-[(2-tienil)metil]ciclohexanona, oxima
73
El producto del ejemplo 52 se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y NaOAc en una mezcla de EtOH y agua, por el método del ejemplo 1 para producir el material del título.
Ejemplo 54 Hexahidro-7-[(2-tienil)metil]-2H-azepin-2-ona, mezcla con hexahidro-3-[(2-tienil)metil]-2H-azepin-2-ona
74
El producto del ejemplo 53 se hace reaccionar con H_{2}SO_{4} al 80% por el método del ejemplo 2 para producir los materiales del título.
Ejemplo 55 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[(2-tienil)metil]-2H-azepina
75
El isómero-A producto del ejemplo 54 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 56 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-6-[(2-tienil)metil]-2H-azepina
76
El isómero-B producto del ejemplo 54 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 57 Hexahidro-7-[(2-tienil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
77
El producto del título del ejemplo 55 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 58 Hexahidro-3-[(2-tienil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
78
El producto del título del ejemplo 56 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 59 4-fenil-2-buten-1-ol
79
A una solución a -10ºC de bromuro de fenilmagnesio, 3 M en éter (68 ml) se le añadió una solución de acetato de cobre (5,6 g) y monóxido de butadieno (6,43 ml) en THF (200 ml) durante 20 min mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -5ºC. La reacción se agitó a -10ºC durante 1 h, a temperatura ambiente durante 16 h, a temperatura de reflujo durante 15 min y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (10%, 100 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con HCl acuoso (10%), NaHCO_{3} (saturado) y salmuera (saturada), se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir un líquido azul. El residuo se cromatografió para producir el compuesto del título (6,3 g, 30%).
Análisis elemental: C_{10}H_{12}O (PM = 146,21)
C H
Calculado: 82,15 8,27
Encontrado: 82,18 8,61
Ejemplo 60 2,2,2-tricloro-N-[1-(fenilmetil)-2-propenil]acetamida
80
Una solución del producto del ejemplo 59 (5,15 g) en éter (20 ml) se añadió a una suspensión deNaH (0,1 equivalentes) en éter (40 ml). La solución se enfrió a -15ºC y se trató con tricloroacetonitrilo (3,6 ml) durante 30 min, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se trató con una solución de pentano (100 ml) y metanol (0,4 ml), se filtró y se concentró. Después, el residuo se disolvió en xileno (500 ml) y se calentó a reflujo durante 12 h. La concentración de la mezcla de reacción seguido de la cromatografía produjeron el material del título (6,9 g, 69%).
Análisis elemental: C_{12}H_{12}NOCl_{3} (PM = 292,59)
C H N
Calculado: 49,26 4,13 4,79
Encontrado: 48,88 4,07 4,76
Ejemplo 61 Trans-3,3-dicloro-4-(clorometil)-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-ona
81
Una solución del producto del ejemplo 60 (2,7 g, 9,3 mmol) en xileno (100 ml) se hizo reaccionar con dicloruro de bis-trifenilfosfina-rutenio (300 mg) y se calentó a reflujo durante 8 h. La concentración de la mezcla de reacción seguido de la cromatografía produjeron el material del título (1,5 g, 55%).
Ejemplo 62 Trans-4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-ona
82
Una solución del producto del ejemplo 61 (1,3 g), hidruro de tributilestaño (3,85 g) y AIBN (16 mg) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución de KF (20%, 40 ml) y acetato de etilo (100 ml), se filtró, se concentró y se cromatografió para producir el material del título (270 mg).
Análisis elemental: C_{12}H_{15}NO \cdot 0,1 CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5} (PM = 198,06)
C H N
Calculado: 75,19 8,04 7,07
Encontrado: 74,84 7,92 7,15
Ejemplo 63 Trans-3,4-dihidro-5-metoxi-3-metil-2-(fenilmetil)-2H-pirrol
83
Una solución del producto del ejemplo 62 (400 mg, 2,0 mmol) en cloruro de metileno (25 ml) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (361 mg, 2,4 mmol) por el método del ejemplo 3 para producir el material del título (300 mg, 40%).
Ejemplo 64 (\pm)(trans) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
84
Una solución del producto del título del ejemplo 63 (300 mg, 1,4 mmol) en MeOH (20 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico (77 mg, 1,6 mmol) por el método del ejemplo 5 seguido de cromatografía para generar el material del título (240 mg, 75%).
MS (CI) para C_{12}H_{17}N_{2} (PM = 188): m+ 189 (100%).
Pureza por HPLC analítica del 97%.
Ejemplo 65 2-(2-propenil)cicloheptanona
85
A una mezcla agitada magnéticamente de t-butóxido potásico (Aldrich, 67,0 g, 6,0 mol) en benceno (600 ml) enfriada a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota cicloheptanona (Aldrich, 56,1 g, 0,5 mol) durante 15 minutos. Diez minutos después de que se completase la adición, se añadió gota a gota bromuro de alilo (Aldrich, 61,6 g, 0,51 mol) durante 20 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se calentó a reflujo durante 7 h, se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se diluyó con KHSO_{4} 0,5 N (300 ml). Esta mezcla se diluyó adicionalmente con Et_{2}O (600 ml), KHSO_{4} 0,5 N y H_{2}O (200 ml) antes de que los extractos orgánicos se separasen, se lavasen con H_{2}O (200 ml) y salmuera (200 ml), se secasen (Na_{2}SO_{4}), se filtrasen y se destilasen de todo el disolvente a presión reducida. El producto bruto (76,1 g) se destiló para producir 24,4 g (32%) del material del título (p.e. = 104-108ºC, 25 mm de Hg).
Análisis elemental: C_{10}H_{16}O (PM = 152,24)
C H
Calculado: 78,90 10,59
Encontrado: 78,96 10,36
Ejemplo 66 2-(2-propenil)cicloheptanona, oxima
86
El material del título del ejemplo 65 (15,0 g, 98,5 mmol) se convirtió en el compuesto del título por el método del ejemplo 1 usando 10,3 g (98,5 mol) de clorhidrato de hidroxilamina y 14,5 g (180,0 mmol) de NaOAc en una mezcla de 90 ml de EtOH y 60 ml de agua. El procedimiento produjo 16,4 g (97%) del compuesto del título.
Análisis elemental: C_{10}H_{17}NO \cdot 0,25 H_{2}O (PM = 171,75)
C H N
Calculado: 69,93 10,27 8,16
Encontrado: 69,67 10,08 8,03
Ejemplo 67 Octahidro-8-(2-propenil)azocin-2-ona, mezcla con octahidro-3-(2-propenil)azocin-2-ona
87
Al producto del título del ejemplo 66 (16,2 g, 96,9 mmol) en 115 ml de acetona que contenía NaOH 1 N (110 ml, 110 mmol) enfriado a 0ºC se le añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (17,6 g, 100 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de retirar la acetona a presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc (300 ml) y agua (75 ml). La capa acuosa (pH = 1) se separó y la capa orgánica se lavó con 2 x 100 ml de KHCO_{3} al 5% y 2 x 75 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se destiló de todo el disolvente a presión reducida. El residuo bruto (15,6 g) se separó en sus componentes Isómero-A (5,6 g, 34%) e Isómero-B (4,8 g, 29%) mediante cromatografía sobre gel de sílice.
Isómero-A:
Análisis elemental: C_{10}H_{17}NO \cdot 0,125 H_{2}O (PM = 169,50)
C H N
Calculado: 70,86 10,26 8,26
Encontrado: 70,68 10,22 8,19
Isómero-B:
Análisis elemental: C_{10}H_{17}NO \cdot 0,25 H_{2}O (PM = 171,75)
C H N
Calculado: 69,93 10,27 8,16
Encontrado: 70,15 10,19 8,06
Ejemplo 68 Octahidro-8-(3-fenil-2-propenil)azocin-2-ona
88
El isómero A del material del título del ejemplo 67 en acetonitrilo se acopla a bromobenceno en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del título.
Ejemplo 69 2,3,4,5,6,7-hexahidro-8-metoxi-2-(3-fenil-2-propenil)azocina
89
El producto del ejemplo 68 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 70 Octahidro-8-(3-fenil-2-propenil)azocin-2-imina, monoclorhidrato
90
El producto del título del ejemplo 69 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 71 Octahidro-8-(3-fenilpropil)azocin-2-ona
91
El material del título del ejemplo 68 en MeOH se hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
Ejemplo 72 2,3,4,5,6,7-hexahidro-8-metoxi-2-(3-fenilpropil)azocina
92
El producto del ejemplo 71 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 73 Octahidro-8-(3-fenilpropil)azocin-2-imina, monoclorhidrato
93
El producto del título del ejemplo 72 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 74 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-6-carboxilato de etilo
94
A 2-clorohexanonacarboxilato de etilo (Aldrich, 169,5 g, 1,0 mol) y etilenglicol (Sigma, 166,7 g, 2,7 mol) en benceno (1,5 l) se le añadió tosilato de piridinio (50,2 g, 0,2 mol). La reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno y el agua generada se retiró usando un purgador Dean-Stark. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, la mitad del benceno se retiró a presión reducida y el residuo se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 25%, se destiló de todo el disolvente, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se destiló de nuevo de todo el disolvente a presión reducida para proporcionar 213 g del material del título.
Ejemplo 75 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-6-carboxaldehído
95
Al producto del ejemplo 74 (10,0 g, 46,7 mmol) en 150 ml de tolueno enfriado a -78ºC se le añadieron gota a gota en una atmósfera de argón (Ar) 93,5 ml (93,5 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) en tolueno durante un periodo de 15 min. Después de agitar esta reacción durante 45 min, se añadió gota a gota MeOH (40 ml) seguido de 200 ml de una solución saturada de sales de Rochelle (tartrato de potasio y sodio tetrahidrato). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una hora y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con EtOAc y la capa orgánica se destiló de todo el tolueno. El residuo y el extracto de EtOAc se combinaron, se diluyeron con EtOAc, se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se destilaron de todo el disolvente para producir el producto bruto deseado. Este material se cromatografió a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:1 de EtOAc y hexano para producir 6,4 g del material del título en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 76 2-etenilciclohexanona
96
A una suspensión enfriada de bromuro de metilfosfonio en Et_{2}O en una atmósfera de Ar se le añade una solución en Et_{2}O de hexametildisililazida potásica (KHMDS). Después de agitar esta mezcla durante una hora, el material del título del ejemplo 75, disuelto en Et_{2}O, se añade gota a gota a la mezcla de reacción agitada. La reacción se deja en agitación en frío, se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente. Después de interrumpir la reacción con agua, ésta se extrae con Et_{2}O, se seca y se destila del disolvente a presión reducida para producir el producto bruto. El material del título se aísla del producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice. Como alternativa, el material del título se sintetiza por el método descrito por S. Kim y S. Lee, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 6575-6578.
Ejemplo 77 2-etenilciclohexanona, oxima
97
El producto del ejemplo 76 se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y NaOAc en una mezcla de EtOH y agua, por el método del ejemplo 1 para producir el material del título.
Ejemplo 78 7-etenilhexahidro-2H-azepin-2-ona, mezcla con 3-etenilhexahidro-2H-azepin-2-ona
98
El producto del título del ejemplo 77 en acetona que contenía NaOH 1 N se hace reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo por el método descrito en el ejemplo 67 para generar los materiales del título Isómero-A e Isómero-B.
Ejemplo 79 2-[2-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)etenil]benzoato de metilo
99
El isómero A del material del título del ejemplo 78 en acetonitrilo se acopla con 2-bromobenzoato de metilo (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32, para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 80 2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)etenil]benzoato de metilo
100
El producto del ejemplo 79 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2}por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 81 2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etenil]benzoato de metilo, monoclorhidrato
101
El producto del título del ejemplo 80 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 82 2-[2-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)etil]benzoato de metilo
102
El material del título del ejemplo 79 en MeOH se hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
Ejemplo 83 2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)etil]benzoato de metilo
103
El producto del ejemplo 82 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 84 2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]benzoato de metilo, monoclorhidrato
104
El producto del título del ejemplo 83 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 85 2-[2-(hexahidro-2-oxo-1H-azepin-3-il)etenil]benzoato de metilo
105
El isómero B del material del título del ejemplo 78 en acetonitrilo se acopla a 2-bromobenzoato de metilo (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 86 2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-6-il)etenil]benzoato de metilo
106
El producto del ejemplo 85 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 87 2-[2-(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)etenil]benzoato de metilo, monoclorhidrato
107
El producto del título del ejemplo 86 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 88 2-[2-(hexahidro-2-oxo-1H-azepin-3-il)etil]benzoato de metilo
108
El material del título del ejemplo 85 en MeOH se hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
Ejemplo 89 2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-6-il)etil]benzoato de metilo
109
El producto del ejemplo 88 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 90 2-[2-(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)etil]benzoato de metilo, monoclorhidrato
110
El producto del título del ejemplo 89 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 91 3-[2-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)etenil]bencenoacetato de metilo
111
El isómero A del material del título del ejemplo 78 en acetonitrilo se acopla a 3-bromobencenoacetato de metilo (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 92 2-[2-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-6-il)etenil]bencenoacetato de metilo
112
El producto del ejemplo 91 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 93 3-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etenil]bencenoacetato de metilo, monoclorhidrato
113
El producto del título del ejemplo 92 en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el material del título.
Ejemplo 94 6-(fenilmetil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato
114
Se calentaron a reflujo 2-bencilpiridina (Aldrich, 2,5 g, 0,015 mol), amida sódica (780 mg, 0,02 mol) y N,N-dimetilanilina (25 ml) durante una noche. Los contenidos se dejaron enfriar y se repartieron entre éter (Et_{2}O) y agua. La capa de éter se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía. El material purificado se disolvió en HCl 1 N, se liofilizó y se trituró con EtOAc para dar 2-amino-6-bencilpiridina en forma de un sólido blanco. Esta 2-amino-6-bencilpiridina (470 mg), rodio al 5%/carbono (250 mg) y ácido acético glacial (30 ml) se agitaron a 55 psi (379,211 kPa) de hidrógeno en un aparato de hidrogenación Parr durante una noche. Se añadió más catalizador (300 mg) y los contenidos se agitaron de nuevo a 55 psi (379,211 kPa) de hidrógeno durante una noche. Los contenidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío dejando un aceite viscoso (500 mg). El producto se purificó por cromatografía de fase inversa C-18 para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en HCl 1 N, se liofilizó y se recristalizó en EtOH/EtOAc para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco. Se descubrió que el análisis del producto era coherente con la estructura propuesta.
MH+ = 189.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 9,85 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 7,40-7,10 (m, 5H); 3,80-3,60 (m, 1H); 3,20-3,00 (m, 1H); 2,90-2,70 (m, 2H); 2,65-2,45 (m, 1H); 2,42-2,25 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,50-1,35 (m, 1H).
Ejemplo 95 6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato
115
La 2-amino-6-bencilpiridina se redujo como en el ejemplo 94, con la excepción de que se usó óxido de platino como catalizador. El producto se obtuvo en forma de un aceite que se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para dar un sólido blanco. El sólido se recristalizó en EtOAc para dar el compuesto del título deseado en forma de cristales blancos. Se descubrió que el análisis del producto era coherente con la estructura propuesta.
MH+ = 195.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 9,60 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 3,60-3,40 (m, 1H); 2,90-2,70 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H); 2,10-1,80 (m, 2H); 1,80-1,00 (m, 13H); 1,00-0,80 (m, 2H).
Ejemplo 96 6-(3-fenil-2-propenil)piperidin-2-ona
116
Se hace reaccionar 6-alil valerolactama con bromobenceno por el método del ejemplo 32 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 97 2,3,4,5-tetrahidro-6-metoxi-2-(3-fenil-2-propenil)piridina
117
El producto del ejemplo 96 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 98 6-(3-fenil-2-propenil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato
118
El producto del ejemplo 97 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 99 6-(3-fenilpropil)piperidin-2-ona
119
El producto del ejemplo 96 se hidrogena por el método del ejemplo 35 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 100 2,3,4,5-tetrahidro-6-metoxi-2-(3-fenilpropil)piridina
120
El producto del ejemplo 99 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 101 8-(3-fenilpropil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato
121
El producto del ejemplo 100 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 102 1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-2-oxociclohexanocarboxilato de metilo
122
Una solución de 2-carbometoxiciclohexanona (2,0 g, 12,8 mmol) en 50 ml de DMF se hizo reaccionar a 70ºC durante 15 h con 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (4,6 g, 25 mmol) y carbonato potásico (4,8 g, 34,8 mmol). La mezcla de reacción se diluyó hasta 500 ml con agua y se extrajo con éter etílico/acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó para generar el compuesto del título en forma de un aceite.
FAB-MS: m/z 263 (M+Li).
Ejemplo 103 2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]ciclohexanona
123
El producto del ejemplo 102 se hizo reaccionar con cianuro sódico (0,69 g, 14,1 mmol) en 25 ml de DMSO a 160ºC durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó hasta 700 ml con agua y se extrajo con acetato de etilo/hexano (1:1). El disolvente se retiró de los extractos para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
FAB-MS: m/z 205,7 (M+Li).
Ejemplo 104 2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]ciclohexanona, oxima
124
El producto del ejemplo 103 se hizo reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina (1,25 g, 18 mmol) y acetato sódico trihidrato (2,9 g, 21 mmol) en 30 ml de etanol/agua (2:1) durante 4 h con calentamiento suave a reflujo. El disolvente se evaporó y el sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró por destilación para dar el compuesto del título en forma de un aceite.
FAB-MS: m/z 214,1 (M+H).
Ejemplo 105 7-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
125
El producto del ejemplo 104 se hace reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo e hidróxido sódico en acetona/agua por el método del ejemplo 67 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 106 2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
126
El producto del ejemplo 105 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 107 7-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
127
El producto del ejemplo 106 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 108 1-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]-2-oxociclohexanocarboxilato de metilo
128
Una solución de 2-carbometoxiciclohexanona en DMF se hace reaccionar con 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano y carbonato potásico por el método del ejemplo 102 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 109 2-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]ciclohexanona
129
El producto de Ejemplo 108 se hace reaccionar con cianuro sódico en DMSO a 160ºC por el método del ejemplo 103 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 110 2-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]ciclohexanona, oxima
130
El producto del ejemplo 109 se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y acetato sódico en etanol/agua por el método del ejemplo 1 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 111 7-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
131
El producto del ejemplo 110 se hace reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo e hidróxido sódico en acetona/agua por el método del ejemplo 67 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 112 2-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
132
El producto del ejemplo 111 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 113 7-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
133
El producto del ejemplo 112 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 114 7-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona, mezcla con 7-[[4,5-dihidro-3-(tri-fluorometil)isoxazol-4-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
134
El isómero B producto del título del ejemplo 18 (7-alil caprolactama) se hace reaccionar con cloruro de trifluorometiloximoílo y trietilamina en tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2 (10), 562, para generar una mezcla de los dos compuestos del título. Los materiales Isómero-A e Isómero-B se separan por HPLC.
Ejemplo 115 2-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
135
El isómero-A del título del ejemplo 114 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 116 7-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
136
El producto del ejemplo 115 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 117 2-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
137
El isómero B del título del ejemplo 114 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 118 7-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
138
El producto del título del ejemplo 117 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 119 hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-ona
139
El isómero-A del título del ejemplo 114 se hace reaccionar con dióxido de manganeso en benceno/dioxano por el método de A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219, para generar el compuesto del título.
Ejemplo 120 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[[3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]-2H-azepina
140
El producto del título del ejemplo 119 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 121 Hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
141
El producto del título del ejemplo 120 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 122 Hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil]-2H-azepin-2-ona
142
El isómero-B del título del ejemplo 114 se hace reaccionar con dióxido de manganeso en benceno/dioxano por el método de A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 218, para generar el compuesto del título.
Ejemplo 123 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[[3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil]-2H-azepina
143
El producto del título del ejemplo 122 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 124 Hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
144
El producto del título del ejemplo 123 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 125 7-[(4,5-dihidro-3-fenilisoxazol-4-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona, mezcla con 7-[(4,5-dihidro-3-fenilisoxazol-5-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
145
El isómero-B producto del título del ejemplo 18 (7-alilcaprolactama) se hace reaccionar con cloruro de benzaldehidooximinoílo y trietilamina en tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2 (10), 562: A una solución de 2 g (0,013 mol) de cloruro de benzaldehidooximinoílo y 1 g (0,006 mol) de 7-alilcaprolactama en 30 ml de éter etílico se le añadieron gota a gota 1,3 g (0,013 mol) de trietilamina. Esta mezcla se agitó a 25ºC durante 18 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl diluido, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir un semi-sólido blanquecino. La trituración con éter etílico y la filtración produjeron 1,1 g de un sólido blanquecino. La cromatografía en columna (acetato de etilo) produjo una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido blanco, p.f. = 118-128ºC, M+H = 273. Los materiales del título Isómero-A e Isómero-B se separan por HPLC.
Ejemplo 126 Hexahidro-7-[(3-fenilisoxazol-4-il)metil]-2H-azepin-2-ona
146
El material Isómero-A del ejemplo 125 se hace reaccionar con dióxido de manganeso en benceno/dioxano por el método de A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219, para generar el compuesto del título.
Ejemplo 127 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[(3-fenilisoxazol-4-il)metil]-2H-azepina
147
El producto del título del ejemplo 126 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 128 Hexahidro-7-[(3-fenilisoxazol-4-il)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
148
El producto del título del ejemplo 127 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 129 Hexahidro-7-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]-2H-azepin-2-ona
149
El material Isómero-B del título del ejemplo 125 se hace reaccionar con dióxido de manganeso en benceno/dioxano por el método de A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 129, para generar el compuesto del título.
Ejemplo 130 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]-2H-azepina
150
El producto del ejemplo 129 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 131 Hexahidro-7-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
151
El producto del ejemplo 130 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 132 7-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-2H-pirazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona, mezcla con 7-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-2H-pirazol-4-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona
152
El isómero B producto del título del ejemplo 18 (7-alilcaprolactama) se hace reaccionar con cloruro de trifluoroacetaldehidobencenohidrazonoílo y trietilamina en tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2 (10), 562, para generar una mezcla de los dos compuestos del título. Los materiales del título Isómero-A e Isómero-B se separan por HPLC.
Ejemplo 133 2-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
153
El material Isómero-A del título del ejemplo 132 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 134 7-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
154
El producto del título del ejemplo 133 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 135 2-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
155
El material Isómero-B del título del ejemplo 132 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 136 7-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
156
El producto del título del ejemplo 135 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 137 Hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-ona
157 
\newpage
El material Isómero-A del título del ejemplo 132 se hace reaccionar con DDQ en benceno por el método de E. W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208, para generar el compuesto del título.
Ejemplo 138 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-2H-azepina
158
El material del título del ejemplo 137 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 139 Hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
159
El material del título del ejemplo 138 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 140 Hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-2H-azepin-2-ona
160
El material Isómero-B del título del ejemplo 132 se hace reaccionar con DDQ en benceno por el método de E. W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208, para generar el compuesto del título.
Ejemplo 141 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazoil-4-il]metil]-2H-azepina.
161
El material del título del ejemplo 140 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 142 Hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
162
El material del título del ejemplo 141 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 143 7-[(4,5-dihidro-1,3-difenil-1H-pirazol-4-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona, mezcla con 7-[(4,5-dihidro-1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
163
El producto del título Isómero B del ejemplo 18 (7-alilcaprolactama) se hace reaccionar con benzaldehído, cloruro de bencenohidrazonoílo y trietilamina en tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2 (10), 562, para generar una mezcla de los dos compuestos del título. Los materiales Isómero-A e Isómero-B del título se separan por HPLC.
Ejemplo 144 2-[(4,5-dihidro-1,3-difenil-1H-pirazol-4-il)metil]3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
164
El material Isómero-A del título del ejemplo 143 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 145 7-[(4,5-dihidro-1,3-difenil-1H-pirazol-4-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
165
El material del título del ejemplo 144 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 146 7-[(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
166
El material Isómero-B del título del ejemplo 143 se hace reaccionar con DDQ en benceno por el método de E. W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208, para generar el compuesto del título.
Ejemplo 147 2-[(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
167
El producto del título del ejemplo 146 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 148 7-[(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
168
El material del título del ejemplo 147 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 149 2-oxociclohexanoacetonitrilo
169
Se hace reaccionar ciclohexanona con bromoacetonitrilo por el método del ejemplo 65 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 150 2-(hidroxiimino)ciclohexanoacetonitrilo
170
El producto del ejemplo 149 se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y acetato sódico en etanol/agua por el método del ejemplo 1 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 151 Hexahidro-7-oxo-1H-azepina-2-acetonitrilo
171
El producto del ejemplo 150 se hace reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo e hidróxido sódico en acetona/agua por el método del ejemplo 67 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 152 Hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-ona
172
El producto del ejemplo 151 se hace reaccionar con trifluoroacetaldehído, cloruro de bencenohidrazonoílo y trietilamina en tolueno por el método de R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2 (10), 562, para generar el compuesto del título.
Ejemplo 153 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]-2H-azepina
173
El producto del ejemplo 152 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 154 Hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
174
El producto del ejemplo 153 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 155 Hexahidro-7-[2-(2-nitrofenil)etenil]-2H-azepin-2-ona
175
El material del título Isómero A del ejemplo 78 en acetonitrilo se acopla a 1-bromo-2-nitrobenceno (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 156 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[2-(2-nitrofenil)etenil]-2H-azepina
176
El producto del ejemplo 155 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 157 Hexahidro-7-[2-(2-nitrofenil)etenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
177
El producto del ejemplo 156 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 158 2-[2-(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)etil]bencenamina, diclorhidrato
178
El material del título del ejemplo 157 en MeOH se hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35 reduciendo las fracciones nitro y doble enlace para generar el compuesto del título.
Ejemplo 159 2-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-nitrobenzoato de metilo
179
El material del título Isómero B del ejemplo 18 en acetonitrilo se acopla a 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32, para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 160 5-nitro-2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)-1-propenil]benzoato de metilo
180
El producto del ejemplo 159 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 161 2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-nitrobenzoato de metilo, monoclorhidrato
181
El producto del ejemplo 160 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 162 5-amino-2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]benzoato de metilo, diclorhidrato
182
El material del título del ejemplo 161 en MeOH se hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional reduciendo selectivamente la función nitro para generar el producto del título.
Ejemplo 163 Hexahidro-7-[2-(3-metoxifenil)etenil]-2H-azepin-2-ona
183
El material del título Isómero A del ejemplo 78 en acetonitrilo se acopla a 3-bromo-anisol (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32, para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 164 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[2-(3-metoxifenil)etenil]-2H-azepina
184
El producto del ejemplo 163 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 165 Hexahidro-7-[2-(3-metoxifenil)etenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
185
El producto del ejemplo 164 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 166 Hexahidro-7-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-azepin-2-ona
186
El material del título del ejemplo 163 en MeOH se hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
Ejemplo 167 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-azepina
187
El producto del ejemplo 166 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 168 Hexahidro-7-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
188
El producto del ejemplo 167 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 169 7-[2-(3-furanil)etenil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
189
El material del título Isómero A del ejemplo 78 en acetonitrilo se acopla a 3-bromo-furano (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 170 7-[2-(3-furanil)etil]hexahidro-2H-azepin-2-ona
190
El material del título del ejemplo 169 en MeOH se hidrogena sobre Pd sobre carbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
Ejemplo 171 3,4,5,6-tetrahidro-2-[2-(3-furanil)etil]-7-metoxi-2H-azepina
191
El producto del ejemplo 170 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 172 7-[2-(3-furanil)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
192
El producto del ejemplo 171 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 173 Hexahidro-7-[2-(2-tienil)etenil]-2H-azepin-2-ona
193
El material del título Isómero A del ejemplo 78 en acetonitrilo se acopla a 2-bromotiofeno (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 174 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[2-(2-tienil)etil]-2H-azepina
194
El producto del ejemplo 173 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 175 Hexahidro-7-[2-(2-tienil)etenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
195
El producto del ejemplo 175 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 176 Hexahidro-7-[2-(2-tienil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
196
El material del título del ejemplo 175 en EtOH se hidrogena sobre catalizador de Pd al 10% sobre carbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
Ejemplo 177 5-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]furan-2-carboxilato de metilo
197 
\newpage
El material del título Isómero B del ejemplo 18 en acetonitrilo se acopla a 5-bromo-furanato de metilo, preparado a partir de ácido 5-bromofuroico (Aldrich) y cloruro de tionilo en metanol, en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 178 5-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)-1-propenil]furan-2-carboxilato de metilo
198
El producto del ejemplo 177 se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 179 5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]furan-2-carboxilato de metilo, monoclorhidrato
199
El producto del ejemplo 178 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 180 5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)propil]furan-2-carboxilato de metilo, monoclorhidrato
200
El material del título del ejemplo 179 en EtOH se hidrogena sobre catalizador de Pd al 10% sobrecarbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35, para generar el producto del título.
Ejemplo 181 Hexahidro-7-[2-(2-tiazolil)etenil]-2H-azepin-2-ona
201 
\newpage
El material del título Isómero A del ejemplo 78 en acetonitrilo se acopla a 2-bromotiazol (Aldrich) en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar el material del título en forma de los isómeros Z y E.
Ejemplo 182 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[2-(2-tiazolil)etenil]-2H-azepina
202
El producto del ejemplo 181 se hace reaccionar con un equivalente de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir una mezcla del material del título y la sal de tiazolio N-metilada que se isomeriza tras calentamiento para dar el material del título.
Ejemplo 183 Hexahidro-7-[2-(2-tiazolil)etenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
203
El producto del ejemplo 182 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 184 Hexahidro-7-[2-(2-tiazolil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
204
El material del título del ejemplo 183 en EtOH se hidrogena sobre catalizador de Pd al 10% sobre carbono en un aparato Parr convencional por el método del ejemplo 35 para generar el producto del título.
Ejemplo 185 Hexahidro-2-oxo-7-(fenilmetil)-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
205
Al producto del título Isómero A del ejemplo 2 en THF seco mantenido en una atmósfera de Ar se le añade dimetilaminopiridina (DMAP). Después, se añade dicarbonato de di-t-butilo en THF y la mezcla de reacción se lleva a reflujo. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, todo el disolvente se retira a presión reducida y el material del título se aísla por HPLC.
Ejemplo 186 Hexahidro-2-oxo-7(fenilmetil)-3-(fenilseleno)-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
206
A una solución en agitación del producto del ejemplo 185 en THF a -78ºC se le añade hexametildisilazida de litio en THF. Después de agitar la solución a -78ºC, se añade cloruro de bencenoselenilo. La reacción se agita fría, se calienta a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura. Después, la mezcla se diluye con Et_{2}O, se reparte entre agua y salmuera y el producto del título se aísla de la capa orgánica por HPLC.
Ejemplo 187 1,5,6,7-tetrahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-ona
207
187 A)
El producto del ejemplo 186 en THF se trata con peróxido de hidrógeno al 30% (H_{2}O_{2}). Todo el disolvente se retira a presión reducida y el producto insaturado, 1,5,6,7-tetrahidro-2-oxo-7-(fenilmetil)-2H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, se purifica por métodos de HPLC.
187)
El producto protegido con Boc de este ejemplo parte A se disuelve en ácido acético y se trata con una solución 4 N de HCl en dioxano. Todo el disolvente se retira a presión reducida y el material del título se purifica por métodos de HPLC.
Ejemplo 188 3,4-dihidro-7-metoxi-2-(fenilmetil)-2H-azepina
208
El producto del ejemplo 187 se hace reaccionar con un equivalente de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para producir el material del título.
Ejemplo 189 1,5,6,7-tetrahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
209
El producto del ejemplo 188 se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar el compuesto del título.
Ejemplo 190 2-[(4,5-dihidro-3-fenilisoxazolil-5-il)metil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina
210
A una suspensión agitada magnéticamente de tetrafluoroborato de trimetiloxonio (Sigma, 0,13 g, 0,9 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) se le añadió el isómero-B producto del ejemplo 125 (0,22 g, 0,81 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de diluirse con 30 ml de EtOAc y repartirse entre la capa orgánica y 40 ml de NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se destiló de todo el disolvente a presión reducida para proporcionar 0,17 g (73%) del producto del título bruto en forma de un aceite amarillo pálido. Este material se usó tal cual en el siguiente Ejemplo 191.
Ejemplo 191 7-[(4,5-dihidro-3-fenilisoxazolil-5-il)metil]hexahidro-2H-azepina-2-imina, sal del ácido monotrifluoroacético
211
El producto del título del ejemplo 190 (0,17 g, 0,6 mmol) y 0,035 g (0,65 mmol) de NH_{4}Cl se calentaron a reflujo en 10 ml de MeOH en una atmósfera de N_{2} durante 18 h. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, ésta se filtró y se repartió entre 15 ml de agua y 7 ml de EtOAc. Las fases orgánica y acuosa se separaron y la fase acuosa se extrajo con una porción de 15 ml de EtOAc antes de liofilizarse para proporcionar 0,13 g (71%) de un material sólido naranja. La cromatografía de 0,1 g sobre una columna C-18 preparativa eluyendo con acetonitrilo/agua produjo, después de la liofilización en ácido trifluoroacético (TFA)/agua, 0,04 g del compuesto del título en forma de un material sólido blanquecino.
^{1}H RMN (D_{2}O). d 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 4,85 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,6 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,0-1,3 (m, 8H). M+H = 272.
Ejemplo 192
Los siguientes haluros de metilo aromáticos funcionalizados y sus equivalentes se hacen reaccionar con ciclohexanona mediante el proceso descrito en el ejemplo 65. La 2-[(aromático substituido)metilo]ciclohexanona se trata con hidroxilamina como se ha descrito en el ejemplo 1 para producir la correspondiente oxima, que después se trata como se ha descrito en el ejemplo 2 para dar una mezcla de caprolactamas substituidas en las posiciones 3 y 7. Éstas se separan también como se ha descrito en el ejemplo 2 y después se tratan individualmente como se ha descrito en el ejemplo 3 para producir el correspondiente imino éter. Este imino éter se trata con cloruro amónico en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar las amidinas producto deseadas:
Haluro de partida Producto correspondiente
\alpha-bromo-2,6-diclorotolueno 7-[(2,6-diclorofenil)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-ona
\alpha-bromo-4-fluorotolueno 7-[(4-fluorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina
\alpha-bromo-2,4-difluorotolueno 7-[(2,4-difluorofenil)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina
\alpha-bromo-2,3,4,5,6-pentafluoro-tolueno 7-[(2,3,4,5-pentafluorofenil)-metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina
\alpha-bromo-4-trifluorometil-tolueno hexahidro-7-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina
\alpha-bromo-3-trifluorometil-tolueno hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina
2-(bromometil)bifenilo 7-[(2-bifenilil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina
\alpha-bromo-2-nitrotolueno hexahidro-7-[(2-nitrofenil)-metil]-2H-azepin-2-imina
\alpha-bromo-4-nitrotolueno hexahidro-7-[(4-nitrofenil)-metil]-2H-azepin-2-imina
\alpha-bromo-4-carboximetil-tolueno ácido 4-[(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)metil]bencenoacético
2-cloro-5-(clorometil)tiofeno 7-[(5-clorotien-2-il)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina
4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazol 7-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina
Ejemplo 193 2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]ciclohexanol
212
A una solución en THF agitada del reactivo de Grignard (formado a partir de 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, 16 mmol, y magnesio en polvo, 2 átomo miligramo) y enfriada a -30ºC, se le añade CuI en forma de un bolo. Después de aprox. 10 min., se añade lentamente una solución de óxido de ciclohexeno (10 mol), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de -25ºC hasta que se completa la adición. Después, la mezcla se agita a 0ºC durante 2 horas y se comprueba por TLC y/o GC. La reacción se interrumpe vertiéndola en una solución concentrada de NH_{4}Cl (si queda material de partida, la reacción puede calentarse a t.a. y controlarse por TLC o GC hasta que no se observe material de partida). Además, la adición de una solución parcialmente concentrada de NH_{4}OH combinada con agitación vigorosa puede usarse para retirar el CuI suspendido de la mezcla. Después, esta mezcla se extrae con 2 porciones de éter o 1:1 de EA-hexano. Después, los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan (MgSO_{4}). El producto puede ser suficientemente puro en este punto para el uso en la siguiente reacción. De no ser así, éste puede purificarse por destilación o cromatografía en columna.
Ejemplo 194 2-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]ciclohexanona
213
Se añade lentamente DMSO seco puro (4 equivalentes) a una solución en CH_{2}Cl_{2} de cloruro de oxalilo (1,25 equivalentes) enfriada a -70ºC en una atmósfera de N_{2}. Después de agitar durante aproximadamente 15 min, se añade lentamente el producto del ejemplo 193 (1 equivalente) en CH_{2}Cl_{2}. Después, se añade trietilamina pura (4 equivalentes) y la mezcla se calienta a 0ºC. Después de 30 min, la mezcla se vierte en agua enfriada con hielo agitada y se neutraliza con HCl diluido. Después, la mezcla se separa y la capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Después, los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera diluida, se secan (MgSO_{4}) y se destilan de todo el disolvente a presión reducida. El compuesto del título bruto se purifica por cromatografía en columna.
Ejemplo 195 Monoclorhidrato de hexahidro-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-1H-azepin-2-imina
214
El producto del ejemplo 194 se convierte en la correspondiente oxima mediante los métodos mostrados en el ejemplo 39, y después en la correspondiente mezcla de lactamas como se ha mostrado en el ejemplo 67. La mezcla de lactamas se separa también como se ha descrito en el ejemplo 67. La caprolactama sustituida en la posición 3 resultante se reserva para el uso como se describe en el ejemplo 196 (vide infra), y la caprolactama sustituida en la posición 7 se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio como se ha descrito en el ejemplo 3 para dar el correspondiente imino éter. Este imino éter se trata con NH_{4}Cl en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 196 Hexahidro-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-2H-azepin-2-imina
215
La 3-[(2-tetrahidropiranil)metil]caprolactama aislada en el ejemplo 195 se trata como se ha descrito en el ejemplo 3 para dar el correspondiente imino éter y después con NH_{4}Cl en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 197
216
Los haluros de etilo aromáticos mostrados a continuación como HALURO DE PARTIDA se hacen reaccionar con óxido de ciclohexeno mediante el proceso descrito en el ejemplo 193. Después, los 2-(etil-aromático)ciclohexanoles resultantes se oxidan en las respectivas 2-(etil-aromático)hexanonas por el método del ejemplo 194. Las 2-(etil-aromático)ciclohexanonas se tratan con hidroxilamina como se ha mostrado en el ejemplo 1 para producir la correspondiente oxima, que después se trata como se ha descrito en el ejemplo 2 para dar una mezcla de caprolactamas sustituidas en las posiciones 3 y 7. Esta mezcla también se separa como se ha descrito en el ejemplo 2 y después se trata individualmente como se ha mostrado en el ejemplo 3, para producir el correspondiente imino éter. Los imino éteres se tratan con cloruro amónico en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar las amidinas producto deseadas descritas a continuación:
Haluro de partida Producto correspondiente
A) (2-bromometil)benceno hexahidro-7-(2-feniletil)-1H-azepin-2-imina,monoclorhidrato
B) (2-bromoetil)-4-nitrobenceno hexahidro-7-[2-(4-nitrofenil)etil-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
C) (2-bromoetil)-4-metoxibenceno hexahidro-7-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
Ejemplo 198 7-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il)-2-propenil]hexahidro-2H-azepina-2-imina, monoclorhidrato
217
Ejemplo 198 A)
El material del título Isómero B del ejemplo 18 en acetonitrilo se acopla a 2-(5-bromo-2-tienil)dioxolano en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32, para proporcionar 7-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il]-2-propenil]hexahidro-1H-azepin-2-ona primariamente en forma del isómero E.
Ejemplo 198 B)
El producto de la parte A anterior se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 67 para producir el imino éter, 2-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il]propil]-3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepina.
Ejemplo 198)
El producto bruto de la parte B anterior se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol por el método del ejemplo 5 para dar el material del título después de la purificación cromatográfica de fase inversa.
Ejemplo 199 5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxamida, monoclorhidrato
218
Ejemplo 199 A)
Una muestra del producto de la parte A, ejemplo 198, 7-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il]-2-propenil]hexahidro-1H-azepin-2-ona, se trata con HCl diluido para generar un aldehído, 5-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxaldehído.
Ejemplo 199 B)
El producto de este ejemplo, parte A anterior, se oxida para dar ácido 5-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxílico usando permanganato potásico solubilizado en benceno con diciclohexil-18-corona-6 por el método descrito por D. J. Sam et al J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4024.
Ejemplo 199 C)
A una solución enfriada de cloruro de tionilo en metanol se le añade el producto de este ejemplo, parte B anterior. El producto éster metílico, 5-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo, se aísla después de interrumpir la reacción con KHCO_{3}, extraerla con EtOAc y purificarla por cromatografía en columna.
Ejemplo 199 D)
El producto de este ejemplo, parte C anterior, se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 67 para producir un iminoéster, 5-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo.
Ejemplo 199 E)
El producto bruto de este ejemplo, parte D anterior, se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol por el método del ejemplo 5 para dar la amidina, 5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxilato de metilo, monoclorhidrato.
Ejemplo 199 F)
El producto de este ejemplo, parte E anterior, se hidroliza para dar su ácido libre, ácido 5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxílico, monoclorhidrato, usando HCl.
Ejemplo 199)
El producto de este ejemplo, etapa F anterior, se hace reaccionar con cloroformiato de isobutilo en presencia de N-metilmorfolina seguido de cloruro amónico, para proporcionar el producto del título después de la purificación cromatográfica de fase inversa.
Ejemplo 200 2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-metoxibenzoato de metilo, monoclorhidrato
219
Ejemplo 200 A)
El material del título isómero B del ejemplo 18 en acetonitrilo se acopla a 2-bromo-5-metoxibenzoato de metilo en presencia de acetato de paladio, tri-o-tolilfosfina y trietilamina por el método del ejemplo 32 para proporcionar 2-[3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-metoxibenzoato de metilo primariamente en forma de su isómero E.
Ejemplo 200 B)
El producto de este ejemplo, parte A anterior, se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 67 para producir un imino éter, 2-[3-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-metoxibenzoato de metilo.
Ejemplo 200)
El producto bruto de este ejemplo, parte B anterior, se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol por el método del ejemplo 5 para dar el material del título después de la purificación cromatográfica de fase inversa.
Ejemplo 201 Ácido \beta-(2-oxociclohexil)-4-metilbencenopropanoico
220 
\newpage
Se calienta a reflujo 1-pirrolidino-1-ciclohexeno con a-(2-oxociclohexil)bencenopropanoato de metilo en dimetilformamida (DMF) durante 24 horas y el calentamiento a reflujo se continúa durante una hora más después de la adición de agua. La DMF se retira a presión reducida y el residuo se diluye con agua y se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavan con HCl 1 N y después con salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar b-(2-oxociclohexil)-4-metilbencenopropanoato de metilo bruto. Este material se trata con LiOH 1 N/metanol para dar el material del título.
Ejemplo 202
Isómero A: ácido hexahidro-b-(4-metilfenil)-7-oxo-1H-azepina-2-propanoico
Isómero B: ácido hexahidro-b-(4-metilfenil)-2-oxo-1H-azepina-3-propanoico
221
El material del título del ejemplo 201 en ácido fórmico se añade a una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico en ácido fórmico durante un periodo de 5 min con agitación en una atmósfera de N_{2}. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas y después se enfría a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe con agua fría y la solución se neutraliza con NaOH 6 N. Después, ésta se extrae tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira en un evaporador rotatorio. Los productos deseados se purifican y se aíslan por HPLC para dar los productos del título substituidos en las posiciones 3 y 7.
Ejemplo 203
Isómero A: hexahidro-7-imino-b-(4-metilfenil)-1H-azepina-2-propanoato de metilo, monoclorhidrato
Isómero B: hexahidro-2-imino-b-(4-metilfenil)-1H-azepina-3-propanoato de metilo, monoclorhidrato
222
Cada uno de las caprolactamas del título del ejemplo 202 se tratan independientemente como se ha descrito en el ejemplo 3 para producir los correspondientes imino éteres. Después, los imino éteres se tratan con cloruro amónico en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar las amidinas deseadas.
Ejemplo 204
Los siguientes derivados de vinilo activados se hacen reaccionar con 1-pirrolidino-1-ciclohexeno siguiendo el método descrito en el ejemplo 201. La ciclohexanona substituida en posición 2 resultante se trata con una solución de ácido hidroxilamina-O-sulfónico en ácido fórmico como se ha descrito en el ejemplo 202 para dar una mezcla de caprolactamas substituidas en las posiciones 3 y 7. Estas lactamas se tratan como se ha descrito en el ejemplo 3 para producir el correspondiente imino éter. Este imino éter se trata con cloruro amónico en metanol como se ha descrito en el ejemplo 5 para dar los productos de amidina deseados mostrados a continuación.
Ejemplo 204 A)
3-[4-(trifluorometil)fenil]propenoato de metilo hexahidro-7-imino-b-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-azepina-2-propanoato de metilo, monoclorhidrato
223
Ejemplo 204 B)
(2-nitroetenil)benceno hexahidro-7-(2-nitro-1-feniletil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
224
Ejemplo 204 C)
3-(2-furanil)propenonitrilo b-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanonitrilo, monoclorhidrato
225
Ejemplo 204 D)
3-82-furanil)propenoato de metilo \beta-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanoato de metilo, monoclorhidrato
226 
\newpage
Ejemplo 204 E)
(etenilsulfonil)benceno hexahidro-7-[2-(fenilsulfonil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
227
Ejemplo 205 hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
228
El producto del ejemplo 253 (350 mg; 1,3 mmol) se redujo mediante hidrogenación catalítica para producir 230 mg (rendimiento del 75%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{21}N_{3}: M^{+}H = 232
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,40-7,20 (m, 5H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,50-3,35 (m, 1H); 3,30-3,05 (m, 2H); 2,80-2,40 (m, 2H); 1,80-1,00 (m, 6H).
Ejemplo 206 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-feniletil]metanosulfonamida, monoclorhidrato
229
Ejemplo 206 A)
La función nitro de la lactama substituida en posición 7 generada en el ejemplo 204, reacción B, hexahidro-7-(2-nitro-1-feniletil)-1H-azepin-2-ona, se reduce hasta una amina, 7-(2-amino-1-feniletil)hexahidro-1H-azepin-2-ona, monoclorhidrato, por el método del ejemplo 205.
Ejemplo 206 B)
El producto de este ejemplo, parte A se trata con un equivalente de cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina para producir su derivado de sulfonamida, N-[2-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)-2-fenil]metanosulfonamida.
\newpage
Ejemplo 206 C)
El material sulfonamida de este ejemplo, parte B, se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,5 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} siguiendo el método del ejemplo 3 para dar el imino éter intermedio, N-[2-fenil-2-(3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2H-azepin-2-il)etil]metanosulfonamida.
Ejemplo 206)
Después, el producto bruto de este ejemplo, parte C, se trata con cloruro amónico en metanol siguiendo el método del ejemplo 5, para dar el compuesto del título.
Ejemplo 207 \gamma-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanamina, diclorhidrato
230
El producto del ejemplo 204, reacción C, b-(furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanonitrilo, monoclorhidrato, se reduce con H_{2} en un aparato de hidrogenación Parr convencional usando un catalizador de Pd sobre un soporte de carbono por el método descrito por J. A. Secrist et al J. Org. Chem. 1972, 37, 335.
Ejemplo 208 N-[3-(2-furanil)-3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)propil]metanosulfonamida, monoclorhidrato
231
Ejemplo 208 A)
La función ciano de la lactama substituida en la posición 7 generada en el ejemplo 204, reacción C, b-(2-furanil)hexahidro-7-oxo-1H-azepinapropanonitrilo, se reduce hasta su amina, g-(2-furanil)hexahidro-7-oxo-1H-azepinapropanamina, monoclorhidrato, por el método del ejemplo 207.
Ejemplo 208 B)
El producto de este ejemplo, parte A se trata con un equivalente de cloruro de metanosulfonilo en presencia de trietilamina para producir su derivado de sulfonamida, N-[3-(2-furanil)-3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-1-il)propil]metanosulfonamida.
Ejemplo 208 C)
El material sulfonamida de este ejemplo, parte B, se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,5 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} siguiendo el método del ejemplo 3, para dar el imino éter intermedio, N-[3-(2-furanil)-3-(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-1-il)propil]metanosulfonamida.
Ejemplo 208)
Después, el producto bruto de este ejemplo, parte C, se trata con cloruro amónico en metanol siguiendo el método del ejemplo 5 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 209 Hexahidro-2-(4-metoxi-4-oxo-2-butenil)-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
232
Ejemplo 209 A)
El material del título del ejemplo 18, isómero B, se convierte en su Boc derivado, hexahidro-2-oxo-7-(2-propenil)-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, por el método del ejemplo 185.
Ejemplo 209 B)
La Boc alil lactama de este ejemplo, parte A anterior, se disuelve en CH_{2}Cl_{2}, se enfría por debajo de -70ºC y se trata con ozono hasta que se observa un color azul persistente. Después de rociar con oxígeno para retirar el exceso de ozono, se añade trifenilfosfina (1,5 equivalentes) y la mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentra y el residuo se tritura con varios volúmenes de pentano para retirar las sales de fósforo, se filtra y se destila para dar un aldehído bruto, hexahidro-2-(2-oxoetil)-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, que se usa sin purificación adicional en la parte C siguiente.
Ejemplo 209)
El aldehído bruto de este ejemplo, parte B anterior, se disuelve en tolueno y se trata con 1,2 equivalentes de (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo. La mezcla se calienta a reflujo durante cuatro horas. Después de enfriar, la mezcla se concentra y el residuo se tritura con varios volúmenes de pentano para retirar las sales de fósforo. Los extractos se filtran y se destilan de todo el disolvente. Después, el residuo bruto se purifica por cromatografía en columna para dar el producto del título.
Ejemplo 210 1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]hexahidro-7-oxo-\beta-(2-propenil)-1H-azepina-2-butanoato de metilo
233
Se añaden cuatro equivalentes de alil litio a una suspensión en agitación de 2 equivalentes de yoduro de cobre (I) en THF a -50ºC en una atmósfera de argón. Después de que la mezcla se vuelva homogénea (aprox. 20 minutos), a la mezcla enfriada se le añade una solución del éster del título del ejemplo 209 (1 equivalente) en THF y se agita por debajo de -50ºC durante aprox. 30 minutos. Después, la mezcla se reparte entre éter y agua y la capa orgánica se lava con agua y salmuera antes de secarse (Na_{2}SO_{4}). Después, la mezcla se filtra y se destila de todo el disolvente. Después, el material del título se purifica por cromatografía en columna.
Ejemplo 211 7-etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-\beta-(2-propenil)-2H-azepina-2-butanoato de metilo
234
Ejemplo 211 A)
El grupo Boc se retira del compuesto del título del ejemplo 210 por el método del ejemplo 199, parte A, para generar hexahidro-7-oxo-b-(2-propenil)-1H-azepina-2-butanoato de metilo.
Ejemplo 211)
Después, este producto bruto del ejemplo 211, parte A, se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,5 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} siguiendo el método del ejemplo 3 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 212 \beta-(2,3-dihidroxipropil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-butanoato de metilo, monoclorhidrato
235
Ejemplo 212 A)
El producto del título del ejemplo 211 disuelto en una mezcla 1:1 de acetona y agua y tratado con tetraóxido de osmio (2,5 equivalentes %) y óxido de 4-metilmorfolina (2 equivalentes) a temperatura ambiente se deja en agitación durante una noche. Después, la mezcla se neutraliza cuidadosamente con HCl diluido, se concentra en un evaporador rotatorio y se extrae con 3 porciones de EtOAc. Después, los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}), se destilan y se purifican por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir b-(2,3-dihidroxipropil)-7-etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepina-2-butanoato de metilo.
Ejemplo 212)
El producto del ejemplo 211 parte A se trata con cloruro amónico en metanol siguiendo el método del ejemplo 5 para dar el compuesto del título.
Ejemplo 214 Hexahidro-7-[(4-morfolinil)metil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato
236
Ejemplo 214 A)
El producto del título del ejemplo 78, Isómero A, se convierte en su Boc derivado, 2-etenilhexahidro-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, por el método del ejemplo 185.
Ejemplo 214 B)
El tratamiento del producto de este ejemplo, parte A anterior, con ozono como se ha descrito en el ejemplo 209, parte B, genera un producto de aldehído, 2-formilhexahidro-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.
Ejemplo 214 C)
El producto de este ejemplo, parte B anterior, en THF se hace reaccionar con morfolina en presencia de H_{2} y un catalizador metálico para producir hexahidro-2-[(4-morfolinil)metil]-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.
Ejemplo 214 D)
El grupo Boc se retira del producto de este ejemplo, parte C anterior, por el método del ejemplo 199, parte A, para generar hexahidro-7-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 214 E)
Después, el producto de este ejemplo, parte D anterior se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,1 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} siguiendo el método del ejemplo 3 para dar 7-etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2-[(4-morfolinil)metil]-2H-azepina.
Ejemplo 214)
Después, el producto bruto de este ejemplo, parte E anterior, se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol siguiendo el método del ejemplo 5 y después con HCl diluido para producir el compuesto del título.
Ejemplo 215 hexahidro-2-imino-7-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-3-ol, diclorhidrato
237
Ejemplo 215 A)
El producto del ejemplo 214, parte A, 2-etenilhexahidro-7-oxo-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, se trata con una base de organolitio a una baja temperatura para generar el enolato, que posteriormente se hace reaccionar con bis(trimetilsilil)peróxido por los métodos de F. A. Davis et al Tettrahodron Lett. 1988, 29, 4269 y L. Camici et al Tettrahodron Lett. 1988, 29, 4197, para producir hexahidro-3-hidroxi-7-[(4-morfolinil)metil]-2-oxo-1H-azepina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo.
Ejemplo 215 B)
La retirada del grupo protector Boc por tratamiento del producto de este ejemplo, parte A anterior con HCl diluido da la hexahidro-3-hidroxi-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-2-ona lactama.
Ejemplo 215 C)
El producto del ejemplo 215, parte B se trata con anhídrido acético en presencia de piridina para generar 3-acetiloxihexahidro-7-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 215 D)
Después, el producto de este ejemplo, parte C anterior se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,5 equivalentes) en CH_{2}Cl_{2} por el método del ejemplo 3 para dar acetato de 3,4,5,6-tetrahidro-7-metoxi-2-[(4-morfolinil)metil]-2H-azepin-3-ol.
Ejemplo 215)
Después, el producto bruto de este ejemplo, parte D anterior, se hace reaccionar con cloruro amónico en metanol siguiendo el método del ejemplo 5 y después con HCl diluido, para producir el compuesto del título.
Ejemplo 216 5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]4,5-dihidroisoxazol-3-amina, diclorhidrato
238
216 A)
El producto del título isómero B del ejemplo 18 (7-alilcaprolactama) se hace reaccionar con clorooximinoil acetato de etilo en tolueno por el método de P. Caldirola, et. a., Heterocycles 1985, 23 (10), 2479, para generar 5-[(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo.
216 B)
El producto bruto de este ejemplo, parte A anterior, se hidroliza en HCl acuoso para generar ácido 5-[(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-caboxílico.
216 C)
El producto bruto de este ejemplo, parte B anterior, se hace reaccionar con azida de difenilfosforilo y trietilamina en benceno para generar 7-[(3-amino-4,5-dihidroisoxazol-5-il)metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona, monoclorhidrato.
216 D)
El producto bruto de este ejemplo, parte C anterior, es hace reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en hidróxido sódico acuoso para generar [5-[(hexahidro-7-oxo-1H-azepin-2-il)metil]-4,5-dihidroisoazol-3-il]carbamato de 1,1-dimetiletilo.
216 E)
El producto bruto de este ejemplo, parte D anterior, se hace reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio por el método del ejemplo 3 para generar el imino éter. El imino éter se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5 para generar [5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-il]carbamato de 1,1-dimetiletilo.
216)
El producto bruto de este ejemplo, parte E anterior, se hace reaccionar con HCl/dioxano para generar el compuesto del título.
Ejemplo 219 y Ejemplo 64
Isómero A: (\pm) (cis) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
Isómero B: (\pm) (trans) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
239
Ejemplo 219 A)
Se hizo reaccionar trans-b-nitroestireno (63,0 g, 0,42 mol) con benzaldehído (53,4 g, 0,5 mol) y 1,2-diaminobenceno (54,4 g, 0,5 mol), de acuerdo con el procedimiento de Chikashita et. al. (Synth. Commun. 1985, 15 (6), 527), para producir (2-nitroetil)benceno (60,0 g, 95%) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 219 B)
Se mezcló crotonato de metilo (6,4 g, 64 mmol) con el producto del ejemplo 219 A (9,7 g, 64 mmol), carbonato potásico (8,9 g, 64 mmol) y Aliquat 336 (20 gotas). La mezcla se sonicó a temperatura ambiente. Cuando la reacción, controlada por G.C., se completó, la mezcla se acidificó con HCl (1 N) y la fase acuosa se extrajo con éter. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se destiló del disolvente a presión reducida para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo b-metil-g-nitrobencenopentanoato de metilo (14,7 g, 91%).
Ejemplo 219 C)
El material producto del ejemplo 219 B (5,0 g, 20 mmol) en MeOH absoluto se hidrogenó sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi (413,685 kPa) durante 24 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna para producir 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-ona (2,4 g, 62%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 219 D)
Los productos del ejemplo 219 C (1,35 g, 7,0 mmol) se trataron con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,26 g, 8,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (DCM, 20 ml) por el método del ejemplo 3 para producir 3,4-dihidro-5-metoxi-3-metil-2-(fenilmetil)-2H-pirrol (1,0 g, 67%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 219 y Ejemplo 64)
Una solución del producto del ejemplo 219 D (1,0 g, 4,7 mmol) en MeOH (30 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico (200 mg, 3,8 mmol) por el método del ejemplo 5, seguido de cromatografía sobre HPLC de fase inversa para generar los materiales cis y trans del título 219 (300 mg) y 64 (220 mg). La muestra del isómero trans obtenida mediante este método fue idéntica a la obtenida en el método del ejemplo 64.
DSC: 142,1ºC
Análisis elemental: C_{12}H_{16}N_{2} \cdot 1,09 HCl (PM = 228,01)
C H N Cl
Calculado: 63,21 7,55 12,29 16,95
Encontrado: 63,53 7,56 12,11 17,29
Ejemplos 220
Isómero A: (\pm) (cis) 5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
Isómero B: (\pm) (trans) 5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
240
Ejemplo 220 A)
Se hicieron reaccionar 4,4,4-trifluorometilcrotonato de etilo (5,5 g, 33 mmol) y el producto del ejemplo 219 A (5,0 g, 33 mmol) con carbonato potásico (4,6 g, 33 mmol) y Aliquat 336 (10 gotas), por el método del ejemplo 219 B. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el producto g-nitro-b-(trifluorometil)bencenopentanoato de etilo (4,4 g, 42%).
Análisis elemental: C_{14}H_{16}NO_{4}F_{3} (PM = 359,28)
C H N
Calculado: 52,67 5,05 4,39
Encontrado: 52,81 5,40 4,31
Ejemplo 220 B)
El material de 220 A (4,3 g, 13,5 mmol) en MeOH absoluto se hidrogenó sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi (413,685 kPa) durante 16 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna para producir 5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona (2,3 g, 71%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 220 C)
El material producto del ejemplo 220 B (0,74 g, 3 mmol) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,54 g, 3,7 mmol) en DCM (20 ml) por el método del ejemplo 3 para producir 3,4-dihidro-5-metoxi-2-(fenilmetil)-3-(trifluorometil)-2H-pirrol (0,58 g, 76%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 220)
Una solución del producto del ejemplo 220 C (0,6 g, 2,3 mmol) en MeOH (20 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico (134 mg, 2,3 mmol) por el método del ejemplo 5, seguido de la cromatografía sobre HPLC de fase inversa para generar los materiales cis y trans del título 220 Isómero A (240 mg) y 220 Isómero B (250 mg).
Ejemplo 220 Isómero A
Análisis elemental: C_{12}H_{13}N_{2}F_{3} \cdot 1 HCl \cdot 1,1 NH_{4}Cl \cdot 0,67 H_{2}O (PM = 349,62)
C H N Cl
Calculado: 41,23 5,69 12,42 21,30
Encontrado: 41,01 5,34 12,65 21,67
Ejemplo 220 Isómero B
Análisis elemental: C_{12}H_{13}N_{2}F_{3} \cdot 1 HCl \cdot 0,1 AcOH (PM = 284,71)
C H N
Calculado: 51,47 5,10 9,84
Encontrado: 51,87 5,20 9,59
Ejemplo 221 4,4-dimetil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
241
Ejemplo 221 A)
Se mezcló dimetilacrilato de etilo (10,75 g, 84 mmol) con el producto del ejemplo 219 A (12,68 g, 84 mmol) en fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (84 ml, 1 M) y se calentó a 40ºC. Cuando la reacción, controlada por G.C., se completó, la mezcla se trató con salmuera (saturada) y la fase acuosa se extrajo con éter. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el producto b,b-dimetil-g-nitrobencenopentanoato de etilo (9,04 g, 34%).
Análisis elemental: C_{15}H_{21}NO_{4} (PM = 279,34)
C H N
Calculado: 64,50 7,58 5,01
Encontrado: 64,60 7,96 4,96
Ejemplo 221 B)
El material producto del ejemplo 221 A (3,5 g, 12,5 mmol) en MeOH absoluto se hidrogenó sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi (413,685 kPa) durante 6 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna para producir 4,4-dimetil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-ona (2,41 g, 95%).
Ejemplo 221 C)
El material producto del ejemplo 221 B (1,04 g, 5,1 mmol) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,91 g, 6,2 mmol) en DCM (25 ml) por el método del ejemplo 3, para producir 3,4-dihidro-5-metoxi-3,3-dimetil-2-(fenilmetil)-2H-pirrol (0,83 g, 75%).
Ejemplo 221)
Una solución del producto del ejemplo 221 C (0,8 g, 3,5 mmol) en MeOH (60 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico (187 mg, 3,5 mmol) por el método del ejemplo 5, seguido de cromatografía sobre HPLC de fase inversa, para generar el material del título (570 mg, 68%).
Análisis elemental: C_{13}H_{18}N_{2} \cdot 1,0 HCl (PM = 238,76)
C H N Cl
Calculado: 65,40 8,02 11,73 14,85
Encontrado: 65,04 7,78 11,85 14,75
Ejemplo 222 5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
242
Ejemplo 222 A)
Se mezcló acrilato de metilo (28 g, 33 mmol) con el producto del ejemplo 219 A (5,0 g, 33 mmol), carbonato potásico (4,6 g, 33 mmol) y Aliquat 336 (10 gotas) por el método del ejemplo 219 B. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo 4,0 g (55%) de g-nitrobencenopentanoato de metilo.
Análisis elemental: C_{12}H_{16}NO_{4} \cdot 0,05 hexano (PM = 242,57)
C H N
Calculado: 61,16 6,55 5,80
Encontrado: 61,54 6,52 6,16
Ejemplo 222 B)
El material producto del ejemplo 222 A (4,0 g, 18 mmol) se hidrogenó sobre Pd/C (4%) a 55ºC y a 5 psi (34,47 kPa) durante 40 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna para producir 5-(fenilmetil)pirrolidin-2-ona (0,6 g, 29%).
\newpage
Ejemplo 222 C)
El material producto de Ejemplo 222 B (0,5 g, 3,1 mmol) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,55 g, 3,7 mmol) en DCM (25 ml) por el método del ejemplo 3, para producir 3,4-dihidro-5-metoxi-2-(fenilmetil)-2H-pirrol (0,5 g, 78%).
Ejemplo 222)
Una solución del producto del título del ejemplo 222 C (0,5 g, 2,4 mmol) en MeOH (20 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico (0,14 g, 2,7 mmol) por el método del ejemplo 5. El residuo del producto bruto después de la retirada del disolvente se sometió a HPLC de fase inversa para generar el material del título (0,31 g, 55%).
Análisis elemental: C_{11}H_{14}N_{2} \cdot 1 HCl \cdot 0,35 NH_{4}Cl \cdot 0,25 H_{2}O (PM = 233,93)
C H N Cl
Calculado: 56,48 7,28 14,07 20,46
Encontrado: 56,43 7,48 14,38 20,83
Ejemplos 223
Isómero A: (\pm) (cis) 5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
Isómero B: (\pm) (trans) 5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
243
Ejemplo 223 A)
Se hacen reaccionar 4,4,4-trifluorometilcrotonato de etilo (10 mmol) y 2-(2-nitroetil)-1,3-dioxolano (12 mmol) con carbonato potásico (5 mmol) y Aliquat 336 (3 gotas) por el método del ejemplo 219 B. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produce g-nitro-b-(trifluorometil)-1,3-dioxolano-2-pentanoato de etilo.
Ejemplo 223 B)
El material producto del ejemplo 223 A en MeOH se hidrogena sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi (413,685 kPa) durante 6 h. El producto de reacción se purifica por cromatografía en columna para producir 5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 223 C)
El material producto del ejemplo 223 B se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en DCM por el método del ejemplo 3 para producir 2-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-3,4-dihidro-5-metoxi-3-(trifluorometil)-2H-pirrol en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 223)
Una solución de los productos del título del ejemplo 223 C en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5, seguido de cromatografía sobre HPLC de fase inversa, para generar los materiales cis y trans del título 223 Isómero A y 223 Isómero B.
Ejemplo 224
Isómero A: ácido (\pm) (trans) 2-[2-hidroxi-3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxí-
lico, monoclorhidrato
Isómero B: ácido (\pm) (cis) 2-[2-hidroxi-3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxíli-
co, monoclorhidrato
244
Ejemplo 224 A)
El producto del ejemplo 223 B en MeOH se trata con HCl (1 N) para producir 5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-acetaldehído, que se usa directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 224 B)
Como se describe por Helquist et al. en J. Org. Chem., 1992, 57, 4799-4802, a una suspensión agitada de Zn (7,5 átomo miligramo) y el producto de 224 A (5,5 mmol) en 10 ml de THF a 0ºC se le añade gota a gota 2-bromometiloxazol-4-carboxilato de etilo (Patente de Estados Unidos 5.395.932) (5,0 mmol) en 10 ml de THF. Después de agitar durante 2 h, la reacción se interrumpe con NH_{4}Cl saturado y se extrae con Et_{2}O. La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna para dar 2-[2-hidroxi-3-[5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo 224 C)
A una solución en agitación de 224 B (5 mmol) en 10 ml de MeOH se le añaden 10 ml de NaOH 1 N. Después de 2 h, la mezcla de reacción se ajusta a pH 3 con KHSO_{4} 1 M. La mezcla de reacción se extrae con 3 x 50 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se destilan para dar ácido 2-[2-hidroxi-3-[5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico.
Ejemplo 224 D)
A una solución agitada del producto del ejemplo 224 C (5 mmol) e imidazol (6 mmol) y 10 ml de DMF se le añade cloruro de t-butildimetilsililo (12 mmol). Después de 16 h, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna, para proporcionar 2-[2-[(1,1-dimetiletil)dimetilsililoxi]-3-[5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de (1,1-dimetiletil)dimetilsililo.
Ejemplo 224 E)
El producto del ejemplo 224 C se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en DCM por el método del ejemplo 3 para producir 2-[3-[3,4-dihidro-5-metoxi-3-(trifluorometil)-2H-pirrol-2-il]-2-[(1,1-dimetiletil)dimetil-sililoxi]propil]oxazol-4-carboxilato de (1,1-dimetiletil)dimetilsililo en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 224)
Una solución de los productos del título del ejemplo 224 D en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5. El material se disuelve en HCl (2 N) y se calienta a reflujo durante 2 h. Después de la retirada del disolvente, el residuo del producto bruto se sometió a HPLC de fase inversa para generar los materiales cis y trans del título 224 Isómero A y 224 Isómero B.
Ejemplo 225
Isómero A: (\pm) (trans) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo,
monoclorhidrato
Isómero B: (\pm) (cis) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo,
monoclorhidrato
245
Ejemplo 225 A)
A una solución agitada del producto del ejemplo 224 B (5 mmol) en 10 ml de TFA al 10%/DCM se le añade Et_{3}SiH (7,5 mmol). Después de agitar durante 30 min, el disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar 2-[3-[5-oxo-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo.
Ejemplo 225 B)
El material producto del ejemplo 225 A se trata con tetrafluoroborato de trimetiloxonio en DCM por el método del ejemplo 3, para producir 2-[3-[3,4-dihidro-5-metoxi-3-(trifluorometil)-2H-pirrol-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 225)
Una solución del producto del ejemplo 225 B en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5. Después de la retirada del disolvente, el residuo del producto bruto se sometió a HPLC de fase inversa para generar los materiales cis y trans del título 225 Isómero A y 225 Isómero B.
Ejemplo 226
Isómero A: ácido (\pm) (trans) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico,
monoclorhidrato
Isómero B: ácido (\pm) (cis) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico,
monoclorhidrato
246
Una solución de la mezcla del producto del título del ejemplo 225 en HCl (2 N) se hace reaccionar por el método del ejemplo 224 E. Después de la retirada del disolvente, el residuo del producto bruto se sometió a HPLC de fase inversa para generar el material del título para generar los materiales cis y trans del título 226 Isómero A y 226 Isómero B.
Ejemplos 227
Isómero A: (\pm) (cis) 5-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
Isómero B: (\pm) (trans) 5-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidin-2-imina, monoclorhidrato
247
Ejemplo 227 A)
Se hizo reaccionar 4-metoxi-\beta-nitroestireno (25,0 g, 0,15 mol) con benzaldehído (19,1 g, 0,18 mol) y 1,2-diaminobenceno (19,8 g, 0,18 mol) de acuerdo con el procedimiento de Chikashita et. al. (Synth. Commun. 1985, 15 (6), 527) para producir metoxi-4-(2-nitroetil)benceno (25,0 g, 93%) en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 227 B)
Se mezcló crotonato de metilo (6,1 g, 61 mmol) con el producto del ejemplo 227 A (10 g, 61 mmol), carbonato potásico (8,4 g, 61 mmol) y Aliquat 336 (10 gotas). La mezcla se sonicó a temperatura ambiente. Cuando la reacción, controlada por G.C., se completó la mezcla se acidificó con HCl (1 N) y la fase acuosa se extrajo con éter. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice dio 4-metoxi-b-metil-g-nitrobencenopentanoato de metilo (6,7 g, 39%).
Ejemplo 227 C)
El producto del ejemplo 227 B (6,7 g, 24 mmol) en MeOH se hidrogenó sobre RaNi a 55ºC y a 60 psi (413,685 kPa) durante 16 h. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna para producir 5-[(4-metoxifenil)metil]-4-metilpirrolidin-2-ona (3,3 g, 67%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 227 D)
El producto del ejemplo 227 C (1,4 g, 6,6 mmol) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,2 g, 7,5 mmol) en DCM por el método del ejemplo 3, para producir 3,4-dihidro-5-metoxi-2-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2H-pirrol (1,4 g, 95%) en forma de una mezcla de diastereómeros.
Ejemplo 227)
Una solución del producto del título del ejemplo 227 D en MeOH se hace reaccionar con cloruro amónico por el método del ejemplo 5. Después de la retirada del disolvente, el residuo del producto bruto se sometió a HPLC de fase inversa para generar los materiales cis y trans del título 227 Isómero A y 227 Isómero B.
Ejemplo 228 Hexahidro-3-[[(metoxifenil)metil]tio]-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato
248
Ejemplo 228 A)
A una solución de 10 g (0,088 mol) de caprolactama en 200 ml de THF anhidro se le añadieron 38,2 g (0,177 mol) de Boc-anhídrido y 0,2 g de DMAP. Esta mezcla se agitó a reflujo durante 4 días, se dejó enfriar a 25ºC, se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir el N-Boc-caprolactama en forma de un aceite amarillo. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos) produjo 14 g de la caprolactama protegida con Boc en forma de un aceite amarillo.
Ejemplo 228 B)
A una solución de 1 g (0,0047 mol) de esta Boc-caprolactama producto del ejemplo 228 A en 10 ml de THF anhidro a -78ºC se le añadieron 0,005 mol de LiHMDS. Después de agitar durante 30 minutos, se añadieron 1,2 g (0,005 mol) de hexacloroetano en 5 ml de THF anhidro. La mezcla se dejó calentar a 0ºC y se inactivó con HCl diluido. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con HCl al 5%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir un aceite amarillo. El aceite residual se disolvió en 40 ml de 1,4-dioxano (saturado con HCl anhidro), se agitó durante 40 minutos y se concentró para producir 0,9 g de 3-clorocaprolactama en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 228 C)
Una solución de 0,45 g (0,003 mol) de la 3-clorocaprolactama producto del ejemplo 228 B en 5 ml de cloruro de metileno se trató con 0,5 g (0,0033 mol) de Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}. Esta mezcla se agitó durante 18 horas a 25ºC. La solución se diluyó con EtOAc antes de que la fracción orgánica se lavase con bicarbonato sódico acuoso, se secase (MgSO_{4}), se filtrase y se concentrase para producir 0,3 g del imino éter en forma de un aceite amarillo. Este imino éter se disolvió en 5 ml de metanol y se le añadieron 0,1 g (0,0019 mol) de cloruro amónico. La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 días. El disolvente se retiró al vacío y el residuo, disuelto en agua, se lavó con EtOAc. La cromatografía (C-18, acetonitrilo/agua) seguido de liofilización produjeron 2-imino, 3-clorohexametilenoimina en forma de un sólido.
Ejemplo 228)
A una solución de 4-metoxibencilmercaptano en 50 ml de THF anhidro se le añadieron 0,55 g (0,0135 mol) de hidruro sódico. Después de agitar a 25ºC durante quince minutos, se añadieron 1,6 g (0,006 mol) del 2-imino, 3-clorohexametilenoimina producto del ejemplo 228 C. Esta mezcla se agitó a reflujo durante 6 horas y después a 25ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con HCl diluido y se concentró para producir un sólido pegajoso blanquecino. El residuo se disolvió en agua, se lavó con EtOAc y se cromatografió (C-18, acetonitrilo/agua) para producir 1,6 g del producto del título en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{18}N_{2}S_{1}: M^{+}H = 265.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,2-2,0 (m, 6H), 3,2 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,65 (s a, 5H), 3,7 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Ejemplo 229 Cloruro de 2-[2-(2-iminohexahidro-1H-azepin-3-il)etil-1-metilpiridinio, monoclorhidrato
249
El material del título se preparó por el método del ejemplo 291 usando hexahidro-3-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona (preparado en el ejemplo 290).
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{22}N_{3}: M^{+}H = 232.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,35 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,75 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,2 (s, 3H); 3,42-3,30 (m, 2H); 3,22-3,00 (m, 2H); 3,00-2,80 (m, 1H); 2,30-2,00 (m, 2H); 1,90-1,50 (m, 6H).
Ejemplo 230 Hexahidro-3-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato
250
El material del título se preparó por el método del ejemplo 292 a partir del producto del ejemplo 229.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{27}N_{3}: M^{+}H = 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,40-3,20 (m, 3H); 3,20-2,05 (m, 3H); 2,80-2,60 (m, 4H); 1,90-1,20 (m, 15H)
Ejemplo 231 5-[(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo, sal trifluoroacetato
251
Ejemplo 231 A)
El isómero A producto del título del ejemplo 18 (3-alilcaprolactama, 5 g, 0,033 mol) se hizo reaccionar con 10 g (0,066 mol) de clorooximidoacetato de etilo en 500 ml de tolueno. Esta mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejo enfriar y después se concentró para producir un aceite pardo. La cromatografía de este aceite (gel de sílice, EtOAc) produjo 7 g de 3-[[4,5-dihidro-3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona en forma de un aceite amarillo.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{20}N_{2}O_{4}: M^{+}H = 269.
Ejemplo 231)
A una suspensión agitada magnéticamente de 3 g (0,021 mol) de Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} y 60 ml de CH_{2}Cl_{2} en una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) se le añadieron 5 g (0,019 mol) de la 3-[[4,5-dihidro-3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona producto del ejemplo 231 A. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de diluirse con 30 ml de EtOAc y de repartirse entre la capa orgánica y 40 ml de NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 5,3 g del imino éter en forma de un aceite rojo. Este imino éter y 1,1 g (0,021 mol) de cloruro amónico (NH_{4}Cl) se calentaron a reflujo en 25 ml de metanol (MeOH) en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, ésta se concentró para dar un residuo oscuro que se filtró y se repartió entre agua y EtOAc. Las fases orgánica y acuosa se separaron y la fase acuosa se lavó con una porción de 15 ml de EtOAc. La cromatografía de la capa acuosa (C-18, acetonitrilo/agua) produjo 2,5 g del producto del título en forma de un aceite rojo.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{21}N_{3}O_{3}: M^{+}H = 268
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,2 (t, 3H), 1,4-2,2 (m, 8H), 2,9 (m, 2H), 3,35 (m, 3H), 4,2 (c, 2H), 4,9 (m, 1H).
Ejemplo 232 Hexahidro-7-iminoazepina-2-carboxilato de ciclohexilo, monoclorhidrato
252
Una solución de 0,1 g de la 2-imino, 3-carbometoxihexametilenoimina producto del ejemplo 233d en 5 ml de ciclohexanol se trató con 5 gotas de cloruro de acetilo y se agitó a reflujo durante dieciocho horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, ésta se concentró al vacío para producir un aceite pegajoso. La liofilización produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{22}N_{2}O_{2}: M^{+}H = 239.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,1-1,85 (m, 15H), 2,05 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 4,35 (dd, 1H), 4,75 (h, 1H).
Ejemplo 233 Hexahidro-7-iminoazepina-2-carboxilato de fenilmetilo, monoclorhidrato
253
Ejemplo 233 A)
Se burbujeó HCl anhidro en una mezcla de 25 g (0,14 mol) de ácido 2-aminopimélico en 500 ml de metanol hasta que el sólido se disolvió. Después de reposar durante 18 horas, la reacción se concentró para producir 33,5 g (rendimiento del 100%) de la sal del bis-metil éster en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 233 B)
La sal HCl producto del ejemplo 233 A se neutralizó mediante la adición de una pequeña cantidad de agua que contenía 1 equivalente de bicarbonato sódico. Esta solución se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir 22 g de la base libre.
Ejemplo 233 C)
Una solución de 17 g (0,084 mol) de la base libre producto del ejemplo 233 B en 900 ml de p-cimeno se agitó a reflujo durante dos días. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recristalizó en ciclohexano para producir 12,2 g (rendimiento del 85%) de 7-(metoxicarbonil)caprolactama en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo 233 D)
Una solución de 0,3 g (0,0018 mol) de la lactama producto del ejemplo 233 C en 10 ml de cloruro de metileno se trató con 0,3 g (0,002 mol) de Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}. Esta mezcla se agitó durante 18 horas a 25ºC. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con bicarbonato sódico acuoso, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir 0,25 g del imino éter en forma de un aceite amarillo. El imino éter se disolvió en 10 ml de metanol y a la solución se le añadieron 0,08 g (0,0014 mol) de cloruro amónico. Esta mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo disuelto en agua se lavó con EtOAc y se liofilizó para producir 2-imino, 3-carbometoxihexametilenoimina en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 233)
Una solución de 0,1 g de la 2-imino, 3-carbometoxihexametilenoimina producto del ejemplo 233 D en 5 ml de alcohol bencílico se trató con 5 gotas de cloruro de acetilo y se agitó a reflujo durante dieciocho horas. Se retiró el calor y se concentró al vacío para producir un aceite pegajoso. La liofilización produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,2-1,95 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,5 (m, 2H), 4,4 (dd, 1H), 5,2 (c, 2H), 7,3 (s, 5H)
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{18}N_{2}O_{2}: M^{+}H = 247
Ejemplo 234 Hexahidro-7-[3-(fenilmetoxi)propil]-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato
254
Ejemplo 234 A)
A una mezcla agitada mecánicamente de KOt-Bu (10,1 g, 104 mmol) en benceno (100 ml), enfriada a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota ciclohexanona (7,4 g, 83 mmol) durante 20 min. Diez minutos después de que se completase la adición, se añadió 3-bromo-propil éter (20 g, 87 mmol) durante un periodo de veinte minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se calentó a reflujo durante siete horas, se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas y se diluyó con hidrogenosulfato potásico 0,5 N (200 ml). La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con Et_{2}O, hidrogenosulfato potásico 0,5 N y agua, hasta que se formaron dos fases. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 19,2 g de la 2-(3-benciloxipropil)-ciclohexan-1-ona.
Análisis del espectro de masas C_{16}H_{22}O_{2}: M^{+}H = 247.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,8-2,5 (m, 13H), 3,40-3,45 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Ejemplo 234 B)
Al producto del ejemplo 234 A (4,9 g, 20 mmol) en 40 ml de EtOH y 30 ml de agua se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (2,1 g, 30 mmol) y acetato sódico (3,3 g, 40 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, seguido de agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. El EtOH se evaporó al vacío y la solución se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío, produciendo 5,7 g de la oxima de 2-(3-benciloxipropil)-ciclohexanona en forma de un aceite.
Ejemplo 234 C)
La oxima de 2-(3-benciloxipropil)-ciclohexanona producto del ejemplo 234 B se disolvió en 20 ml de acetona y se hizo reaccionar con cloruro de bencenosulfonilo (3,5 g, 20 mmol) a 0ºC en presencia de 20 ml de NaOH 1 N. La mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente y la acetona se evaporó, se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se concentró al vacío para producir 4,3 g de una mezcla de los isómeros 3 y 7 de benciloxipropilcaprolactama. El material bruto se purificó por cromatografía HPLC sobre gel de sílice usando acetona al 30% en hexano para obtener 1,3 g de la 7-(benciloxipropil)caprolactama en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas C_{16}H_{23}N_{1}O_{2}: M^{+}H = 262.
Ejemplo 234 D)
Al producto del ejemplo 234 C (1,3 g, 5,0 mmol) disuelto en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (0,8 g, 1,1 equiv.) y la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el aceite resultante se disolvió en 50 ml de MeOH. Esta solución se saturó con gas amoniaco a 0ºC durante 20 minutos. El matraz se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró por evaporación y el residuo se sometió a HPLC de fase inversa (C-18), para dar 0,87 g del producto del título en forma de un polvo blanco.
Análisis del espectro de masas C_{16}H_{24}N_{2}O: M^{+}H = 261.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 1,37-1,55 (m, 3H), 1,65-1,83 (m, 5H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,40-2,63 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,26-7,34 (m, 5H).
Ejemplo 235 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenimidamida, sal bis(trifluoroacetato)
255
Ejemplo 235 A)
Una muestra de 2-nitroetanol (10 g, 110 mmol) se añadió durante un periodo de 30 minutos a una mezcla de acetato sódico (2,5 g) y anhídrido acético (13 g, 127 mmol) enfriada en un baño de hielo y mantenida en una atmósfera de N_{2}. Después de 1 hora de agitación, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 200 ml de agua y se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, retirando de todo el disolvente al vacío, para producir acetato de 2-nitroetilo en forma de un aceite transparente.
Ejemplo 235 B)
El acetato de 2-nitroetilo producto del ejemplo 235 A (13,3 g, 100 mmol) se disolvió en 15 ml de acetonitrilo (AcN) que se añadió a una solución de ciclohexeno de 1-morfolino (18,4 g, 110 mmol) en 30 ml de AcN a -20ºC en una atmósfera de N_{2}. Después de que se completase la adición, la agitación se continuó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, a la solución se le añadieron 40 ml de HCl 1 N y la agitación se continuó durante 4 horas más. La mezcla se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 3 x 100 ml de EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para producir 14,5 g de 2-(2-nitroetil)ciclohexanona en forma de un aceite oscuro (rendimiento del 85%).
Análisis del espectro de masas C_{8}H_{13}NO_{3}: M^{+}H = 172 y M^{+}Li = 178.
Ejemplo 235 C)
La 2-(2-nitroetil)ciclohexanona producto del ejemplo 235 B (3,42 g, 20 mmol) en 25 ml de ácido fórmico se calentó a reflujo durante 30 minutos en presencia de H_{2}N-OSO_{3}H (2,48 g, 22 mmol). El ácido fórmico se retiró al vacío. El aceite residual se disolvió en una mezcla de agua (40 ml) y AcN (10 ml) y los isómeros se separaron por HPLC preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (TFA al 0,05%) (AcN al 10-25% en 30 minutos), para producir 7-(2-nitroetil)caprolactama: 1,95 g (rendimiento del 52%) y 3-(2-nitroetil)caprolactama: 0,55 g (rendimiento del 15%).
Análisis del espectro de masas C_{8}H_{14}N_{2}O_{3}: M^{+}H = 187.
Ejemplo 235 D)
La 7-(2-nitroetil)caprolactama producto del ejemplo 235 C (2 g, 10,7 mmol) se disolvió en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se hizo reaccionar con Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (2,2 g, 15 mmol) durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en 30 ml de MeOH. Esta solución se saturó con NH_{3} a 0ºC durante 15 minutos y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Todo el disolvente se retiró al vacío y el producto se aisló por HPLC preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (TFA al 0,05%) (AcN al 0-25% en 30 minutos) produciendo 1,85 g (rendimiento del 93%) de 2-imino, 7-(nitroetil)hexametilenoimina en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{8}H_{15}N_{3}O_{2}: M^{+}H = 186.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 4,60-4,4 5(t, J = 7 Hz, 2H); 3,70-3,55 (m, 1H); 2,70-2,40 (m, 2H); 2,30-2,15 (m, 2H); 1,90-1,25 (m, 6H).
Ejemplo 235 E)
El producto del ejemplo 235 D (420 mg, 2,2 mmol) se disolvió en 30 ml de EtOH (HCl al 1%) y se hidrogenó a 55 psi (379,211 kPa) durante 12 horas en presencia de 0,5 g de Pd/carbono. Después de que el catalizador se retirase por filtración y todo el disolvente se retirase al vacío, el residuo se purificó por HPLC preparativa usando H_{2}O como disolvente, produciendo 210 mg (rendimiento del 62%) de 2-imino, 7-(aminoetil)hexametilenoimina en forma de un material vidrioso transparente.
Análisis del espectro de masas C_{8}H_{17}N_{3}: M^{+}H = 156.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,70-3,55 (m, 1H); 3,05-2,90 (m, 2H); 2,70-2,40 (m, 2H); 2,00-1,25 (m, 8H).
Ejemplo 235)
El producto del ejemplo 235 E (383 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con bencimidato de metilo (343 mg; 2 mmol) en 5 ml de DMF en presencia de DIPEA (0,35 ml; 2 mmol). La purificación produjo 160 mg (rendimiento del 33%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 259.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,65-7,40 (m, 5H); 3,70-3,60 (m, 1H); 3,50-3,40 (m, 2H); 2,70-2,40 (m, 2H); 2,05-1,30 
\hbox{(m, 8H).}
Ejemplo 236 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-amina, sal bis(trifluoroacetato)
256
El producto del ejemplo 235 E (383 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con 1-aza-2-metoxi-1-ciclohepteno (254 mg; 1 mmol) en 5 ml de MeOH durante 16 horas a temperatura ambiente. El MeOH se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (AcN al 0-30% en 30 minutos), produciendo 470 mg (rendimiento del 98%) del producto del título en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{26}N_{4}: M^{+}H = 251.
Ejemplo 237 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina, sal bis(trifluoroacetato)
257
El producto del ejemplo 235 E (328 mg; 0,85 mmol) se calentó a reflujo con clorhidrato de 1-aza-2-metil-tio-1-ciclohexeno (211 mg; 1 mmol) en 20 ml de MeOH en presencia de DIPEA (0,35 ml; 2 mmol) durante 1 hora. La mezcla se diluyó con 50 ml de H_{2}O y se purificó como se ha descrito en el ejemplo 235, produciendo 260 mg (rendimiento del 88%) del producto del título en forma de un material higroscópico.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{24}N_{4}. M^{+}H = 237.
Ejemplo 238 N-[2-hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato)
258
El producto del ejemplo 235 E (383 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con 2-metoxipirrolidina (198 mg; 2 mmol) en 20 ml de MeOH durante 16 horas y el producto se aisló como se ha descrito en el ejemplo 235, para producir 311 mg (rendimiento del 69%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 223.
Ejemplo 239 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenosulfonamida, sal trifluoroacetato
259
Al producto del ejemplo 235 E (0,11 g, 0,6 mmol) en 5 ml de DMF se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,12 g, 1,1 equiv.) y la mezcla de reacción se mantuvo a pH neutro mediante la adición gota a gota de N-metilmorfolina. La reacción se interrumpió después de 30 minutos mediante la adición de 1 ml de agua. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se aisló por HPLC de fase inversa (C-18) para dar 0,046 g del material del título en forma de un polvo blanco.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{21}N_{3}O_{2}S: M^{+}H = 296.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,13-1,52 (m, 3H), 1,53-1,69 (m, 3H), 1,73-1,77 (m, 2H), 2,30-2,46 (m, 2H), 2,82-2,99 (m, 2H), 3,37-4,51 (m, 1H), 7,48-7,61 (m, 3H), 7,74-7,78 (m, 2H).
Ejemplo 240 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenometanosulfonamida, sal trifluoroacetato
260
Al producto del ejemplo 235 E (0,27 g, 0,7 mmol) en 5 ml de DMF se le añadió cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (0,15 g, 1,1 equiv.) y la solución resultante se ajustó a pH 7 con 20 gotas de N-metilmorfolina y se agitó durante 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo bruto se sometió a HPLC de fase inversa (C-18) para dar 0,015 g del producto del título en forma de un sólido cristalino.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{23}N_{3}O_{2}S: M^{+}H = 310.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,29-1,92 (m, 8H), 2,55-2,67 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,56-3,64 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 5H).
Ejemplo 241 N-[2-(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)etil]morfolin-4-amina, sal bis(trifluoroacetato)
261
Ejemplo 241 A)
A una mezcla agitada mecánicamente de KOt-Bu (87 g, 0,9 mol) en benceno (700 ml), enfriada a 0ºC en una atmósfera de N_{2}, se le añadió gota a gota ciclohexanona (67 g, 0,75 mol) durante 15 minutos. Diez minutos después de que se completase la adición, se añadió gota a gota bromoetil metil éter (90 g, 0,78 mol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, a reflujo durante 7 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con hidrogenosulfato potásico 0,5 N (300 ml). La mezcla se diluyó adicionalmente con Et_{2}O (600 ml), hidrogenosulfato potásico 0,5 N (200 ml) y agua (200 ml) antes de que la fase orgánica se separase. La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se destiló para producir 41 g (rendimiento del 25%) de 2-(2-metoxietil)ciclohexanona.
Análisis del espectro de masas C_{9}H_{16}O_{2}: M^{+}H = 157.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 2H), 1,30-2,15 (m, 8H).
Ejemplo 241 B)
El material del título del ejemplo 241 A (10 g, 64 mmol) se combinó con clorhidrato de hidroxilamina (8,9 g, 128 mmol) y acetato sódico (13 g, 160 mmol) en una mezcla de EtOH y agua. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas en una atmósfera de N_{2}. Después de que la reacción se enfriase a temperatura ambiente y se agitase durante 18 horas más, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y la fase orgánica se lavó con 100 ml de cloruro sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se concentró de todo el disolvente a presión reducida. Esto proporcionó 10,2 g (rendimiento del 94%) de oxima de 2-(2-metoxietil)ciclohexanona.
Análisis del espectro de masas C_{9}H_{17}N_{1}O_{2}: M^{+}H = 172.
Ejemplo 241 C)
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron la oxima (10 g, 71 mmol) producto del ejemplo 241 B, 60 ml de acetona y 78 ml de NaOH 1 N. Esta mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo (10,5 g, 74 mmol). La mezcla se agitó a 25ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir 4 g de un residuo oleoso amarillo. El residuo oleoso se separó por HPLC sobre gel de sílice con una mezcla de hexanos y acetona (8/3, v/v) para producir 7-(2-metoxietil)caprolactama.
Análisis del espectro de masas C_{9}H_{17}N_{1}O_{2}: M^{+}H = 172.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,38-3,50 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,18-1,82 (m, 8H).
Ejemplo 241 D)
A una suspensión agitada magnéticamente de MeO^{+}BF_{4}^{-} en cloruro de metileno en una atmósfera de nitrógeno se le añadió la 7-(2-metoxietil)caprolactama producto del ejemplo 241 C. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se concentró, se añadió metanol saturado con amoniaco y enfriado con hielo y se agitó durante 12 horas. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. El pH de esta solución acuosa se ajustó a pH 3 y el producto 2-imino, 7-metoxietilhexametilenoimina se purificó por HPLC de fase inversa C-18.
Análisis del espectro de masas C_{9}H_{18}N_{2}O_{1}: M^{+}H = 171.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,30-1,82 (m, 8H), 2,35-2,67 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,42 (t, 3H), 3,52 (m, 1H).
Ejemplo 241 E)
La 2-imino, 7-metoxietilhexametilenoimina producto del ejemplo 241 D (1,8 g, 6,6 mmol) se disolvió en ácido acético (80 ml). Se añadió ácido bromhídrico (48%, 8,9 M, 7 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas en una atmósfera de N_{2}. Después de la retirada de todo el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en agua y se purificó por HPLC de fase inversa C-18 para proporcionar 1,0 g (rendimiento del 70%) de la 2-imino, 7-bromoetilhexametilenoimina.
Análisis del espectro de masas C_{8}H_{15}Br_{1}N_{2}: M^{+}H = 219.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 3,68-3,75 (m, 1H), 3,36-3,56 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 8H).
Ejemplo 241)
El producto del ejemplo 241 E (200 mg, 0,60 mmol) y N-aminomorfolina (300 mg, 3 mmol) se disolvieron en 1 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) y se incubaron a 25ºC durante 7 días. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria a presión reducida. El residuo se disolvió en 1 ml de agua y el pH se ajustó a pH 3,0. La solución se purificó por cromatografía de fase inversa C-18 para dar el producto de título (40 mg).
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{24}N_{4}O_{1}: M^{+}H = 241.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,70-3,76 (t, 4H), 3,55-3,66 (m, 1H), 3,10-3,20 (t, 2H), 3.-2-3,08 (m, 4H), 2,40-2,65 (m, 2H), 1,30-1,90 (m, 8H).
Ejemplo 242 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-2-metanamina, sal tris(trifluoroacetato)
262
El producto del ejemplo 235 E (383 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con 2-piridinaaldehído en 10 ml de DMF (que contenía 0,1 ml de AcOH) en presencia de NaCNBH_{3} durante 16 horas a temperatura ambiente. La DMF se evaporó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (AcN al 0-30% en 30 minutos), produciendo 170 mg (rendimiento del 55%) del producto del título en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 247.
Ejemplo 243 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-3-metanamina, sal tris(trifluoroacetato)
263
Una muestra de 3-piridinaaldehído (107 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con el producto del ejemplo 235 E como se ha descrito en el ejemplo 242, para producir 175 mg (rendimiento del 30%) del producto del título en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 247.
Ejemplo 244 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-4-metanamina, sal tris(trifluoroacetato)
264
Una muestra de 4-piridinaaldehído (107 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con el producto del ejemplo 235 E por el método del ejemplo 242, para producir 210 mg (rendimiento del 36%) del producto del título en forma de un aceite.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{22}N_{4}: M^{+}H = 247.
Ejemplo 245 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-imidazol, sal bis(trifluoroacetato)
265
El producto del ejemplo 241 E (240 mg, 0,72 mmol) e imidazol (700 mg, 10,2 mmol) se disolvieron en 0,5 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) y se incubaron a 50ºC durante 1 día. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria a presión reducida. El residuo se disolvió en 1 ml de agua y el pH se ajustó a pH 3,0. La solución se purificó por cromatografía de fase inversa C-18 para dar el producto del título (200 mg).
Análisis del espectro de masas C_{11}H_{18}N_{4}: M^{+}H : 207.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,20-4,25 (t, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,40-2,65 (m, 2H), 1,30-2,20 (m, 8H).
Ejemplo 246 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-1,2,4-triazol, sal bis(trifluoroacetato)
266
El producto del ejemplo 241 E y 1,2,4-triazol se hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar 65 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas C_{10}H_{17}O_{5}: M^{+}H : 208.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 9,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,25-4,40 (t, 2H), 3,90-3,94 (t, 1H), 3,40-3,60 (m, 2H), 1,10-2,60 (m, 8H).
Ejemplo 247 4-[2-(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)etil]-4H-1,2,4-triazol, sal bis(trifluoroacetato)
267
El producto del ejemplo 241 E y 1,2,4-triazol se hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar 32 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas C_{10}H_{17}N_{5}: M^{+}H : 208.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 9,02 (s, 2H), 4,20-4,26 (t, 2H), 3,50-3,62 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 1H), 1,20-2,60 (m, 8H).
Ejemplo 248 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol, sal trifluoroacetato
268
El producto del ejemplo 241 E y 1H-tetrazol se hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar 50 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas C_{9}H_{16}N_{6}: M^{+}H : 209.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,60 (s, 1H), 4,72-4,80 (m, 3H), 3,40-3,47 (m, 2H), 1,20-2,60 (m, 8H).
Ejemplo 249 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo, sal bis(trifluoroacetato)
269
El producto del ejemplo 241 E y clorhidrato del éster metílico de L-prolina se hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar 30 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{25}N_{3}O_{2}: M^{+}H : 268.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 4,22-4,32 (t, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 2,96-3,05 (m, 2H), 2,40-2,62 (m, 2H), 1,15-2,05 (m, 12H).
Ejemplo 250 4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]morfolina, sal bis(trifluoroacetato)
270
El producto del ejemplo 241 E y morfolina se hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar 12 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{23}N_{3}O_{1}: M^{+}H : 226.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,95-4,02 (m, 2H), 3,52-3,72 (m, 3H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,00-3,19 (4H), 2,40-2,65 (m, 2H), 1,30-2,05 (m, 8H).
Ejemplo 251 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piperazina, sal bis(trifluoroacetato)
271
El producto del ejemplo 241 E y piperazina se hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar 370 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{24}N_{4}O: M^{+}H : 225.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,55-3,65 (m, 1H), 3,45-3,54 (m, 8H), 3,22-3,30 (t, 2H), 2,40-2,65 (m, 2H), 1,30-2,10 (m, 8H).
Ejemplo 252 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4-metilpiperazina, sal tris(trifluoroacetato)
272
El producto del ejemplo 241 E y 1-metilpiperazina se hicieron reaccionar por el método del ejemplo 245 para proporcionar 60 mg del producto del título.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{26}N_{4}: M^{+}H : 239.
Ejemplo 253 Hexahidro-7-(2-nitro-1-fenil)-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato
273
Ejemplo 253 A)
Una muestra de 2-nitroestireno (2 g; 13,4 mmol) en 5 ml de AcN se enfrió a -10ºC y a la solución se le añadió 1-morfolinociclohexeno en una atmósfera de N_{2}. La temperatura se incrementó a 25ºC durante un periodo de 1 hora y después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en 15 ml de MeOH y a la solución se le añadieron 5 ml de HCl 1 N y se calentó a reflujo suavemente durante 15 minutos. El producto precipitó, se filtró y se secó, produciendo 1,6 g (rendimiento del 54%) de 2-(2-nitro-1-feniletil)ciclohexanona en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{17}N_{1}O_{3}: M^{+}H = 248 y M^{+}Li = 254.
Ejemplo 253 B)
La 2-(2-nitro-1-feniletil)ciclohexanona producto del ejemplo 253 A (2,47 g; 10 mmol) experimentó una redisposición de Beckmann cuando se dejó reaccionar con H_{2}N-OSO_{3}H (1,24 g; 11 mmol) en 20 ml de ácido fórmico. La purificación produjo 2,1 g (rendimiento del 80%) de 7-[(2-nitro-1-fenil)etil]caprolactama en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{18}N_{2}O_{3}: M^{+}H = 263.
Ejemplo 253)
La 7-[(2-nitro-1-fenil)etil]caprolactama producto del ejemplo 253 B se convirtió en la amidina por el método del ejemplo 228 C para producir 0,85 g (rendimiento del 78%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}: M^{+}H : 262.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,40-7,20 (m, 5H); 5,00-4,70 (m, 2H); 3,95-3,85 (m, 1H); 2,80-2,45 (m, 2H); 1,85-1,05 (m, 6H).
Ejemplo 254 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-feniletil]guanidina, sal bis(trifluoroacetato)
274
El producto del ejemplo 205 (459 mg; 1 mmol) se hizo reaccionar con ácido sulfónico de formamidina (124 mg; 1 mmol) en 15 ml de MeOH en presencia de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,38 ml, 2 mmol) durante 18 horas. El disolvente de MeOH se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (AcN al 0-30% en 30 minutos), produciendo 380 mg (rendimiento del 75%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{23}N_{5}: M^{+}H = 274.
Ejemplo 255 Hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
275
El producto del ejemplo 205 se dejó reaccionar con 1-aza-2-metoxi-1-ciclohepteno por el método del ejemplo 236 para producir 320 mg (rendimiento del 58%) del producto del título en forma de un material sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{20}H_{30}N_{4}: M^{+}H : 327.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,40-7,10 (m, 5H); 3,95-3,85 (t, J = 7 Hz, 1H); 3,60-3,35 (m, H); 3,20-3,00 (m, 3H); 2,80-2,60 (m, 1H); 2,55-2,40 (m, 1H); 2,35-2,10 (m, 2H); 1,85-1,00 (m, 12H).
Ejemplo 256 Hexahidro-7-(2-nitro-1-fenilpropil)-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato
276
Una muestra de 2-metil-2-nitroestireno se hizo reaccionar con 1-morfolinociclohexeno por el método del ejemplo 253 A y el intermedio resultante se convirtió mediante los siguientes procedimientos del ejemplo 253 en 600 mg (rendimiento del 68%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{21}N_{3}O_{2}: M^{+}H : 276.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,40-7,05 (m, 5H); 4,22-4,10, 4,00-3,90, 3,80-3,70, 3,50-3,30 (m, 2H); 2,80-2,45 (m, 2H); 1,90-1,10 (m, 9H).
Ejemplo 257 Hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
277
El producto del ejemplo 256 (600 mg; 2,2 mmol) se redujo mediante hidrogenación catalítica en 25 ml de EtOH. El producto bruto se purificó como se ha descrito en el ejemplo 205 para producir dos diastereómeros. El pico Nº. 1, que eluyó en primer lugar, produjo 135 mg (rendimiento del 31%) del isómero-1 del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{23}N_{3}: M^{+}H : 246.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,40-7,17 (m, 5H); 4,10-4,00 (m, 1H); 3,85-3,70 (m, 1H); 3,07-2,96 (m, 1H); 2,80-2,65 (m, 1H); 2,50-2,35 (m, 1H); 1,90-1,70 (m, 3H); 1,60-1,00 (m, 6H).
Ejemplo 258 Hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
278
El producto del ejemplo 256 (600 mg; 2,2 mmol) se redujo por hidrogenación catalítica en 25 ml de MeOH. El producto bruto se purificó como se ha descrito en el ejemplo 257 para producir dos diastereómeros. El pico de Nº. 2, que eluyó en segundo lugar, produjo 120 mg (rendimiento del 22%) del isómero-2 del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{23}N_{3}: M^{+}H : 246.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,40-7,15 (m, 5H); 4,10-4,00 (m, 1H); 3,85-3,70 (m, 1H); 3,30-3,20 (m, 1H); 2,85-2,70 (m, 1H); 2,60-2,45 (m, 1H); 1,90-1,55 (m, 2H); 1,50-1,30 (m, 3H); 1,30-1,05 (m, 4H).
Ejemplo 259 Hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-ciclohexil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
279
El producto del ejemplo 253 (240 mg; 0,88 mmol) se hidrogenó en 20 ml de EtOH (HCl al 5%) durante dos días en presencia de 300 mg de PtO_{2}. El tratamiento y la purificación produjeron 110 mg (rendimiento del 53%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{27}N_{3}: M^{+}H = 238.
Ejemplo 260 7-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-nitropropil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato
280
Una muestra de 3,4-dioxometileno-1-nitroestireno (3,86 g; 20 mmol) se hizo reaccionar con 1-morfolin-1-ciclohexeno en 25 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio resultante se convirtió mediante los siguientes procedimientos del ejemplo 253 en 1,25 g (rendimiento del 74%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{19}N_{3}O_{4}: M^{+}H : 306.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 6,80-6,65 (m, 3H); 5,85 (s, 2H); 4,95-4,70 (m, 2H); 3,90-3,80 (m, 1H), 3,70-3,60 (m, 1H); 2,70-2,45 (m, 2H); 1,80-1,10 (m, 6H).
Ejemplo 261 \beta-(1,3-benzodioxol-5-il)hexahidro-7-imino-\alpha-metil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
281
El producto del ejemplo 260 (600 mg; 1,43 mmol) se redujo y se purificó como se ha descrito en el ejemplo 205. La purificación del producto bruto produjo 420 mg (rendimiento del 58%) del material del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{15}H_{21}N_{3}O_{2}: M^{+}H : 276.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 6,85-6,70 (m, 3H); 5,90 (s, 2H); 3,82-3,70 (m, 1H); 3,42-3,30 (m, 1H); 3,20-3,00 (m, 2H); 2,80-2,40 (m, 2H); 1,85-1,05 (m, 6H).
Ejemplo 262 Hexahidro-7-[2-nitro-1-(2-tienil)etil]-2H-azepina, sal trifluoroacetato
282
Una muestra de 2-(2-nitrovinil)tiofeno (3,1 g; 20 mmol) se hizo reaccionar con 1-morfolino-1-ciclohexeno en 20 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio resultante se convirtió mediante los siguientes procedimientos del ejemplo 253 en 1,1 g (rendimiento del 47%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{17}N_{3}O_{2}S: M^{+}H : 268.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 10,00 (a, 1H); 9,85 (a, 1H); 8,45 (a, 1H); 7,35-6,95 (m, 3H); 5,20-5,00 (m, 1H); 4,90-4,75 (m, 1H); 4,30-4,10 (m, 1H); 3,70-3,50 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H);2,40-2,25 (m, 1H); 2,10-1,90 (m, 2H); 1,85-1,25 (m, 4H).
Ejemplo 263 Hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
283
El producto del ejemplo 262 (600 mg; 1,57 mmol) se redujo y se purificó como se ha descrito en el ejemplo 205 para producir 390 mg (rendimiento del 73%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{19}N_{3}S: M^{+}H : 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,45-7,32 (m, 1H); 7,10-7,05 (m, 1H); 7,05-6,95 (m, 1H); 3,95-3,40 (m, 4H); 2,70-2,20 (m, 2H); 2,00-1,20 (m, 6H).
Ejemplo 264 Hexahidro-7-imino-\beta-(3-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
284
Una muestra de 3-(2-nitrovinil)tiofeno (3,1 g; 20 mmol) se hizo reaccionar con 1-morfolino-1-ciclohexeno en 10 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio resultante se convirtió mediante los siguientes procedimientos del ejemplo 253 y de los ejemplos 205, produciendo 380 mg (rendimiento del 78%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{19}N_{3}S: M^{+}H : 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,50-7,40 (m, 1H); 7,40-7,30 (m, 1H); 7,05-7,00 (m, 1H); 3,90-3,75 (m, 1H); 3,60-3,50 (m, 3H); 2,75-2,40 (m, 2H); 1,85-1,60 (m, 2H); 1,60-1,30 (m, 3H); 1,30-1,05 (m, 1H).
Ejemplo 265 Hexahidro-7-imino-\beta-(2-furanil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
285 
\newpage
Se hizo reaccionar 2-(2-nitrovinil)furano (1,39 g; 10 mmol) con 1-morfolino-1-ciclohexeno en 25 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio resultante se convirtió, mediante los siguientes procedimientos del ejemplo 253 y de los ejemplos 205, en 140 mg (rendimiento del 48%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{19}N_{3}O_{1}: M^{+}H : 222.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,42 (s, 1H); 6,45-6,30 (m, 2H); 3,90-3,80 (m, 1H); 3,40-3,22 (m, 3H); 2,70-2,40 (m, 2H); 1,90-1,70 (m, 2H); 1,60-1,10 (m, 4H).
Ejemplo 266 Hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
286
El producto del ejemplo 263 (23 mg; 0,5 mmol) se hizo reaccionar con 1-aza-2-metoxi-1-ciclohepteno (127 mg; 0,5 mmol) y el producto se aisló como se ha descrito en el ejemplo 236 para producir 225 mg (rendimiento del 80%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{18}H_{28}N_{4}S: M^{+}H : 333.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,35-7,25 (m, 1H); 7,00-6,90 (m, 2H); 4,25-3,75 (m,2 H); 3,60-3,40 (m, 1H); 3,35-3,15 (m, 2H); 2,80-2,60 (m, 1H); 2,60-2,05 (m, 4H); 1,90-1,10 (m, 12H).
Ejemplo 267 Hexahidro-7-imino-N-(2-pirrolidinilideno)-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
287
El producto del ejemplo 263 (100 mg; 0,21 mmol) se hizo reaccionar con 2-metoxi-pirrolidina (99 mg; 1 mmol) como se ha descrito en el ejemplo 236 para producir 80 mg (rendimiento del 71%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{16}H_{24}N_{4}S: M^{+}H = 305.
Ejemplo 268 Hexahidro-7-[1-(1H-indol-3-il)-2-nitroetil]-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato
288
Se hizo reaccionar 3-(2-nitrovinil)indol (500 mg; 2,6 mmol) con 1-morfolino-1-ciclohexeno (0,5 g; 3 mmol) en 5 ml de AcN por el método del ejemplo 253 A y el intermedio resultante se convirtió mediante los siguientes procedimientos del ejemplo 253 para producir 255 mg (rendimiento del 65%) del producto del título en forma de un sólido amarillo claro.
Análisis del espectro de masas C_{16}H_{20}N_{4}O_{2}: M^{+}H : 301.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,18-7,00 (m, 2H); 5,00-4,80 (m, 2H); 4,08-3,90 (m, 2H); 2,70-2,40 (m, 2H); 1,80-1,15 (m, 6H).
Ejemplo 269 Hexahidro-7-imino-\beta-(1H-indol-3-il)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
289
Una muestra del ejemplo 268 (255 mg; 0,62 mmol) se redujo y se purificó como se ha descrito en el ejemplo 205. La purificación produjo 120 mg (rendimiento del 52%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{16}H_{22}N_{4}: M^{+}H : 271.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,22-7,00 (m, 2H); 4,10-3,95 (m, 1H); 3,60-3,30 (m, 2H); 3,20-3,00 (m, 1H); 2,80-2,35 (m, 2H); 2,00-1,00 (m, 6H).
Ejemplo 270 Hexahidro-7-[(2-nitrofenil)metil]-2H-azepina-2-imina, monoclorhidrato
290 
\newpage
Ejemplo 270 A)
Se disolvió 7-(2-nitrobencil)caprolactama (0,50 g, 2,01 mmol) disponible en el mercado (Shanghai Institute of Organic Chemistry) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml, solución 0,1 M) y se trató con tetrafluoruro de trietiloxonio (0,57 g, 3,02 mmol) por el método del ejemplo 3 para dar 0,68 g del producto etil imino éter bruto.
Ejemplo 270)
El producto del ejemplo 270 A se disolvió en metanol (25 ml, solución 0,1 M) y se trató con cloruro amónico (0,20 g, 3,73 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 0,36 g del material del título.
Análisis elemental: C_{13}H_{17}N_{3}O_{3} \cdot 1,05 HCl \cdot 0,50 H_{2}O (PM = 294,59).
C H N Cl
Calculado: 53,00 6,52 14,26 12,64
Encontrado: 53,22 6,45 13,94 12,61
Ejemplo 271 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina, diclorhidrato
291
El producto del ejemplo 270 (0,150 g, 0,59 mmol) se disolvió en etanol y se trató con Paladio al 5% sobre Carbono a 5 psi (34,47 kPa) de hidrógeno para dar el producto del título (141 mg, 0,46 mmol).
Análisis elemental: C_{13}H_{19}N_{3} \cdot 2,00 HCl \cdot 1,00 H_{2}O (PM = 308,25).
C H N Cl
Calculado: 50,65 7,52 13,63 23,00
Encontrado: 50,99 7,47 13,44 22,90
Ejemplo 272 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato
292
El producto del ejemplo 270 (0,262 g, 0,9 mmol) se disolvió en etanol, se trató con rodio al 5% sobre carbono a 60 psi (413,685 kPa) de hidrógeno y se calentó a 60ºC para dar el producto del título (66 mg, 0,22 mmol).
Análisis elemental: C_{13}H_{25}N_{3} \cdot 2,00 HCl \cdot 1,00 H_{2}O (PM = 308,25).
C H N Cl
Calculado: 46,28 8,64 12,12 24,16
Encontrado: 46,25 8,24 12,30 24,25
Ejemplo 273 Hexahidro-7-[(4-nitrofenil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
293
Ejemplo 273 A)
Se trató 7-(p-nitrobencil)caprolactama (1,1 g, 4,6 mmol) disponible en el mercado (Shanghai Institute of Organic Chemistry) disuelta en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (0,7 g, 4,6 mmol) por el método del ejemplo 3 para dar 850 mg de su imino éter.
Ejemplo 273)
El imino éter producto del ejemplo 273 A (0,83 g, 3,2 mmol) en 50 ml de MeOH se hizo reaccionar con NH_{4}Cl (0,15 g, 2,9 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 0,77 g (87%) del material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{17}N_{3}O m/e 247,132, encontrado m/e 247,132
Análisis elemental: C_{13}H_{17}N_{3}O_{2} \cdot 1,2 HCl \cdot 0,9 H_{2}O (PM = 307,26).
C H N Cl
Calculado: 50,82 6,56 13,68 13,85
Encontrado: 50,54 6,33 13,85 14,14
Ejemplo 274 4-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina, diclorhidrato
294
El producto del ejemplo 273 (0,55 g, 1,8 mmol) en 30 ml de EtOH se redujo con paladio al 5% sobre carbono a 5 psi (34,47 kPa) de hidrógeno. La retirada del disolvente al vacío seguido de liofilización en agua dieron 0,46 g (97%) del material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{13}H_{19}N_{3} m/e 217,158, encontrado m/e 127,158
Análisis elemental: C_{13}H_{19}N_{3} \cdot 1,1 HCl \cdot 0,4 H_{2}O (PM = 266,45).
C H N Cl
Calculado: 58,60 7,93 15,77 15,30
Encontrado: 58,46 7,54 15,72 15,17
Ejemplo 275 Hexahidro-7-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
295
Ejemplo 275 A)
Se trató 7-(p-trifluorometilbencil)caprolactama (0,9 g, 3,4 mmol) disponible en el mercado (Shanghai institute of Organic Chemistry) disuelta en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (0,5 g, 3,4 mmol) por el método del ejemplo 3 para dar 835 mg de su iminioéter.
Ejemplo 275)
El imino éter producto del ejemplo 275 A (0,78 g, 2,7 mmol) en 50 ml de MeOH se hizo reaccionar con NH_{4}Cl (0,13 g, 2,5 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 0,45 g (56%) del material del título.
HRMS (EI) calculado para C_{14}H_{17}N_{2}F_{3} m/e 270,139, encontrado m/e 270,137
Análisis elemental: C_{14}H_{17}N_{2}F_{3} \cdot 1,0 HCl \cdot 0,75 H_{2}O (PM = 320,27).
C H N Cl
Calculado: 52,50 6,14 8,75 11,56
Encontrado: 52,31 6,18 8,71 11,36
Ejemplo 276 7-[(4-fluorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
296
Ejemplo 276 A)
Se trató 7-(p-fluorobencil)caprolactama (1,3 g, 6,0 mmol) disponible en el mercado (Shanghai institute of Organic Chemistry) disuelta en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (1,2 g, 7,8 mmol) por el método del ejemplo 3 para dar 1,3 g de su imino éter.
Ejemplo 276)
El imino éter producto del ejemplo 276 A (1,2 g, 5,1 mmol) en 25 ml de MeOHse hizo reaccionar con NH_{4}Cl (0,26 g, 4,9 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 1,1 g del material del título.
Análisis elemental: C_{13}H_{17}N_{2}F \cdot 1,0 HCl \cdot 0,75 H_{2}O (PM = 270,26).
C H N Cl
Calculado: 57,77 7,27 10,37 13,12
Encontrado: 57,80 7,39 10,34 13,43
Ejemplo 277 Hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
297
Ejemplo 277 A)
Se trató 7-(3-trifluorometilfenilmetil)caprolactama disponible comercialmente (Shanghai Institute of Organic Chemistry, 1,12 g, 3,5 mmol) con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1,11 g, 5,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) por el método del ejemplo 3, para producir su derivado de imino éter (1,23 g) en forma de un aceite grueso.
Ejemplo 277)
Una solución del imino éter producto del ejemplo 277A (1,20 g, 3,5 mmol) en MeOH (12 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico (0,17 g, 3,1 mmol) por el método del ejemplo 5. Después de la retirada del disolvente, el residuo se sometió a liofilización en agua para generar el material del título (1,27 g).
Análisis elemental: C_{14}H_{17}N_{2}F_{3} \cdot 1 HCl \cdot 0,55 H_{2}O (PM = 316,36)
C H N Cl
Calculado: 53,10 6,08 8,85 11,20
Encontrado: 53,18 6,00 8,46 11,33
Ejemplo 278 7-[(2,4-difluorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
298
Ejemplo 278 A)
Se disolvió 7-(2'-4'-difluorobencil)caprolactama (Shanghai Institute of Organic Chemistry, 1,24 g, 5,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) en una atmósfera de argón. A esto se le añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-}) y la reacción se realizó por el método del ejemplo 3. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexano al 80%/acetona) para generar 950 mg (72%) del imino éter del título limpio.
Ejemplo 278 B)
El imino éter producto del ejemplo 278 A (910 mg, 3,6 mmol) y NH_{4}Cl en MeOH (10 ml) se hizo reaccionar por el método del ejemplo 5. Después de la retirada del disolvente al vacío, el residuo se disolvió en H_{2}O (40 ml) y se lavó una vez con EtOAc (20 ml). Después, la capa acuosa se liofilizó dos veces en agua para dar el compuesto del título.
Análisis elemental: C_{13}H_{16}N_{2}F_{2} \cdot 1 HCl \cdot 0,5 H_{2}O (PM = 283,75).
C H N
Calculado: 55,03 6,39 9,87
Encontrado: 55,08 6,57 9,66
Ejemplo 279 7-[(2,6-diclorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
299
Ejemplo 279 A)
Se disolvió 7-(2,6-diclorobencil)caprolactama (0,50 g, 1,84 mmol) disponible en el mercado (Shanghai Institute of Organic Chemistry) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml, solución 0,1 M) y se trató con tetrafluoroborato de trietiloxonio (0,52 g, 2,76 mmol) por el método del ejemplo 3 para dar 0,56 g del producto etil imino éter bruto.
Ejemplo 279 B)
El etil imino éter producto del ejemplo 276 A se disolvió en metanol (25 ml, solución 0,1 M) y se trató con cloruro amónico (0,150 g, 2,79 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar 0,58 g del material del título.
Análisis elemental: C_{13}H_{16}N_{2}Cl_{2} \cdot 0,9 HCl \cdot 0,75 H_{2}O (PM = 317,52).
C H N Cl
Calculado: 49,18 5,84 8,82 32,38
Encontrado: 49,47 5,64 8,57 32,32
Ejemplo 280 Hexahidro-7-[3-(2-tienil)-2-propenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
300
Ejemplo 280 A)
Se combinaron acetato de paladio (0,063 g, 0,28 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,170 g, 0,56 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml en una atmósfera de nitrógeno. A esto se le añadieron trietilamina (1,62 g, 1 6 mmol) y 2-bromotiofeno (2,55 g, 15,6 mol). Después de que esta mezcla se agitase durante 5 min, se añadió el isómero B producto del título del ejemplo 18 (7-alilcaprolactama, 2,17 g, 14,2 mmol) junto con 5 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h antes de que se añadiesen 10 ml de acetonitrilo y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla enfriada se repartió entre 75 ml de NaHCO_{3} saturado y 100 ml de EtOAc y después se cromatografió para producir 1,7 g (67 mmol) de producto.
Ejemplo 280 B)
El producto del ejemplo 280 A (1,0 g, 4,26 mmol) se disolvió en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,82 g, 5,5 mmol) por el método del ejemplo 3. Esto produjo 1,11 g del metil imino éter.
Ejemplo 280)
El metil imino éter producto del ejemplo 280 B (0,88 g, 3,53 mmol) se trató con cloruro amónico (0,17 g, 3,18 mol) y metanol (50 ml, solución 0,05 M) por el método del ejemplo 4 para producir 0,68 g (71%) del producto de título.
Análisis elemental: C_{13}H_{18}N_{2}S \cdot 1,1 HCl \cdot 0,4 H_{2}O \cdot 0,3 NH_{4}Cl (PM = 297,72).
C H N Cl
Calculado: 52,45 7,14 10,82 16,67
Encontrado: 52,21 7,02 11,10 16,40
Ejemplo 281 \alpha-[[(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)amino]metil]hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-acetato de metilo, sal bis(trifluoroacetato)
301
Ejemplo 281 A)
Se deja reaccionar 2-yodo-3-nitropropionato de metilo (preparado como se describe en Org. Synth. VI, 799 (1988)) con la morfolinoenamina de ciclohexanona para producir. después de la hidrólisis media, 2-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]ciclohexanona.
Ejemplo 281 B)
La 2-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]ciclohexanona del ejemplo 281 A se convierte mediante redisposición de Beckmann en una caprolactama substituida. El aislamiento y la purificación producen la 7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]caprolactama.
Ejemplo 281 C)
La 7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]caprolactama producto del ejemplo 281 B se convierte en la correspondiente amidina por el método del ejemplo 288c para producir 7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 281 D)
La 7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]homoiminopiperidina producto del ejemplo 281 C se reduce por hidrogenación catalítica como en el método del ejemplo 205 para producir 7-[1-metoxicarbonil-2-aminoetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 281)
La 7-[1-metoxicarbonil-2-aminoetil]homoiminopiperidina producto del ejemplo 281 D se deja reaccionar con 2-metoxipirrolina por el método del ejemplo 236 para producir el producto de título.
Ejemplo 282 Ácido 4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxílico, monoclorhidrato
302
Una solución de 0,2 g (0,00048 mol) del producto del ejemplo 283 en 18,5 ml de agua, 25 ml de acetona y 7,5 ml de HCl conc., se calentó a reflujo durante 44 horas. Después de que todo el disolvente se retirase al vacío, el residuo se disolvió en agua y se liofilizó para producir el producto del título en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,25-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H).
Análisis del espectro de masas C_{11}H_{17}N_{3}O_{3}: M^{+}H = 240.
Ejemplo 283 4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxilato de etilo, sal trifluoroacetato
303
Ejemplo 283 A)
El isómero B producto del título del ejemplo 18 (7-alilcaprolactama, 7 g, 0,046 mol) se hizo reaccionar con 13,9 g (0,092 mol) de clorooximidoacetato de etilo en 700 ml de tolueno. Esta mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se concentró para producir 13 g de un aceite pardo. La cromatografía (gel de sílice, EtOAc) produjo 10,5 g de 7-[[4,5-dihidro-3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona en forma de un sólido blanquecino.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{20}N_{2}O_{4}: M^{+}H = 269
Ejemplo 283)
A una suspensión agitada magnéticamente de 1,16 g (0,0078 mol) de Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} y 20 ml de CH_{2}Cl_{2} en una atmósfera de nitrógeno (N_{2}) se le añadieron 2 g (0,0075 mol) de la 7-[[4,5-dihidro-3-(etoxicarbonil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-1H-azepin-2-ona producto del ejemplo 283A. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que se diluyese con 30 ml de EtOAc y se repartiese entre la capa orgánica y 40 ml de NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,6 g del imino éter en forma de un aceite amarillo. El imino éter (1,6 g, 0,0057 mol) y 0,3 g (0,0057 mol) de cloruro amónico (NH_{4}Cl) se calentaron a reflujo en 235 ml de metanol (MeOH) en una atmósfera de nitrógeno durante 22 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, ésta se filtró y se repartió entre 25 ml de agua y 7 ml de EtOAc. La fase acuosa se lavó con una porción de 15 ml de EtOAc antes de la liofilización, para proporcionar 1,3 g de una espuma oscura. La purificación cromatográfica de este material sobre una columna C-18 preparativa con acetonitrilo/agua produjo, después de la liofilización, 1,1 g del compuesto del título en forma de un aceite oscuro.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{21}N_{3}O_{3}: M^{+}H = 268.
Las separaciones cromatográficas adicionales (C-18, acetonitrilo/agua) tuvieron éxito en la separación de los dos diastereómeros.
(diastereómero de elución lenta)
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,15 (t, 3H), 1,25-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (c, 2H), 4,9 (m, 1H).
(diastereómero de elución rápida)
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,15 (t, 3H), 1,25-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,2 (c, 2H), 4,95 (m, 1H).
Ejemplo 284 4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxamida, sal trifluoroacetato
304 
\newpage
Una solución de 0,1 g (0,00024 mol) del producto del ejemplo 283 en 10 ml de metanol (saturado con amoniaco anhidro) se tapó y se calentó a 60ºC durante 18 horas. Después de que todo el disolvente se retirase al vacío, el residuo se disolvió en agua y se liofilizó para producir el producto del título en forma de una espuma amarilla.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,25-2,0 (m, 8H), 2,4-2,7 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H).
Análisis del espectro de masas C_{11}H_{18}N_{4}O_{1}: M^{+}H = 239.
Ejemplo 286 7-[2-(2,2-dimetildioxolan-4-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
305
Ejemplo 286 A)
Se lavó hidruro sódico, al 60% en aceite mineral (8,3 g, 200 mmol) con 2 porciones de hexano y después se secó con una corriente de N_{2}. Este material se suspendió en DMF y se le añadió lentamente 2-ciclohexanonacarboxilato de etilo (34,1 g, 200 mmol) en una atmósfera de N_{2} con refrigeración con un baño de agua a 25ºC. Después de que se completase la adición, la mezcla se agitó a 25ºC durante \sim1 hora y se le añadieron 4-bromo-1-buteno (35,1 g, 260 mol) y yoduro de tetrabutilamonio (2,0 g). La mezcla en agitación se calentó a 50ºC durante 18 horas (durante una noche). Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla entera se vertió en agua, se neutralizó con HCl diluido y se extrajo con dos porciones de 1:1 de éter-hexano. Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con dos porciones de agua y salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se destilaron, dando 41,8 g de una mezcla impura de productos. La purificación del producto por cromatografía (gel de sílice, metil t-butil éter al 5%/hexano al 90%) dio 28,4 g de 2-(1-butenil)-2-carboetoxiciclohexanona.
Ejemplo 286 B)
El producto del ejemplo 286 A (11,2 g, 50 mmol), cloruro de litio (10,6 g, 250 mmol), agua (0,99 g, 55 mmol) y DMSO (250 ml) se combinaron en una atmósfera de N_{2} y se calentaron a reflujo durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió a 25ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con dos porciones de 1:1 de éter-hexano. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con dos porciones de agua seguido de salmuera saturada y después se secaron sobre MgSO_{4}. Después de filtrar y destilar, el producto se purificó por destilación fraccionada a 1,5 mg de Hg. (El producto tiene un punto de ebullición de 65-70ºC en 1-2 mm de Hg), dando 5,5 g de 2-(1-butenil)ciclohexanona.
Ejemplo 286 C)
La 2-(1-butenil)ciclohexanona producto del ejemplo 286 B (7,70 g, 51 mmol) se convirtió en su oxima por el método del ejemplo 1 usando 5,3 g (76 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 7,0 g (85 mmol) de NaOAc en una mezcla de 70 ml de etanol y 70 ml de agua. El procedimiento produjo 8,48 g de la 2-(1-butenil)ciclohexanona, oxima, en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 286 D)
El producto del ejemplo 286 C (4,2 g, 25 mmol) se convirtió en el compuesto de título mezcla de dos regioisómeros por el método del ejemplo 18 usando 4,6 g (26 mmol) de cloruro de bencenosulfonilo. La mezcla producto bruto se trituró con Et_{2}O para dar 1,8 g de 7-(1-butenil)-hexahidro-1H-azepin-2-ona (isómero A). El filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de isómeros, pero predominantemente el isómero A. Esta mezcla se separó en sus componentes isómero-A e isómero-B (3-(1-butenil)-hexahidro-1H-azepin-2-ona) por cromatografía.
Ejemplo 286 E)
El isómero-A producto del título del ejemplo 286 D (15,2 g, 91 mol) se hizo reaccionar con dicarbonato de di-t-butilo (25,8 g, 118 mmol) y DMAP (1,55 g, 12,6 mmol) en 350 ml de THF para dar 20,9 g (86%) del derivado de N-BOC por el método del ejemplo 285.
\newpage
Ejemplo 286 F)
El producto del ejemplo 286 E (3,46 g, 13 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de acetona y agua y se trató con tetraóxido de osmio (3,0 ml, 2,5 equiv.%) y oxima de 4-metilmorfolina (3,1 g, 26,4 mmol) por el método del ejemplo 212 A. Después, los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se destilaron y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir (2,98 g, 76%) de (3,4-dihidroxibutil)-hexahidro-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 286 G)
El producto del ejemplo 286 F (2,18 g) se trató con 2 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 30 min. y se destiló al vacío. Después, se añadieron 25 ml de tolueno junto con 12 ml de 2,2-dimetoxipropano y 100 mg de ácido p-toluenosulfónico y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre éter y bicarbonato sódico acuoso diluido. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico), se destiló y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir (0,98 g) de (3,4-dihidroxiacetonilbutil)-hexahidro-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 286 H)
El producto del ejemplo 286 G (0,44 g, 1,3 mmol) se hizo reaccionar con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,27 g, 1,8 mmol) mediante le método del ejemplo 3 para producir 0,46 g (100%) de su derivado de metil imino éter.
Ejemplo 286)
El producto del ejemplo 286 H (0,31 g, 0,87 mmol) en 3 ml de MeOH se hizo reaccionar con cloruro amónico (43 mg, 0,8 mmol) por el método del ejemplo 5 para producir 0,38 g de hexahidro-7-(1,2-acetonilbutil)-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 4,2-4,0 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (t, 1H), 2,85-2,55 (m, 2H), 2,1-1,5 (m, 10H), 1,4-1,3 (d, 6H)
Ejemplo 287 Hexahidro-7-[2-(4-piridinil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
306
El compuesto del título se preparó a partir de 4-vinilpiridina y ciclohexanona mediante los métodos descritos en el ejemplo 290.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{19}N_{3}: M^{+}H = 218.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,52 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H); 3,60-3,45 (m, 1H); 3,00-2,80 (m, 2H); 2,68-2,38 (m, 2H); 2,00-1,63 (m, 5H); 1,60-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 288 4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridinio-1-óxido, sal bis(trifluoroacetato)
307 
\newpage
Al producto del ejemplo 287 (500 mg, 1,7 mmol) disuelto en un tampón fosfato pH 5 (50 ml) y etanol (50 ml) se le añadió oxone (2,1 g, 3,5 mmol). Los contenidos de la reacción se agitaron durante 3 días y se liofilizaron. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa C-18 eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar el material del título en forma de un sólido blanco (350 mg, rendimiento del 60%).
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{19}N_{3}O: M^{+}H = 234.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,20 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,45 (d, J = 7 Hz, 2H); 3,50-3,40 (m, 1H); 2,80-2,60 (m, 2H); 2,60-2,35 (m, 2H); 2,00-1,60 (m, 5H); 1,60-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 289 Cloruro de 4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1-metilpiridinio, sal monoclorhidrato
308
Se preparó hexahidro-7-[2-(4-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona como se describe en el ejemplo 290 mediante la condensación de 4-vinilpiridina con ciclohexanona. El material del título se preparó a partir de esta hexahidro-7-[2-(4-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona como se describe en el ejemplo 291.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{22}N_{3}: M^{+}H = 232.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,48 (d, J = 7 Hz, 2H); 7,75 (d, J = 7 Hz, 2H); 4,20 (s, 3H); 3,60-3,40 (m, 1H); 3,00-2,80 (m, 2H); 2,65-2,40 (m, 2H); 2,00-1,65 (m, 5H); 1,60-1,20 (m, 3H).
Ejemplo 290 Hexahidro-7-[2-(2-piridinil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato
309
Ejemplo 290 A)
Una muestra de 1-pirrolidino-1-ciclohexeno (7,1 ml, 44 mmol) y 2-vinilpiridina (4,3 ml, 40 mmol) se calentaron a reflujo durante una noche en diglima (100 ml). Después se añadió agua y la mezcla se agitó durante 2 horas más antes de extraerla con Et_{2}O. La capa de éter se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío dejando un aceite. El aceite residual se destiló sobre un aparato kugelrohr a 60-80ºC (0,1 mm) para dar 2-(2-piridil)etil-2-ciclohexanona en forma de un aceite amarillo (6,5 g).
Ejemplo 290 B)
La 2-(2-piridil)etil-2-ciclohexanona producto del ejemplo 290 A (6,6 g, 32 mmol) en ácido fórmico (99%, 200 ml) se añadió gota a gota a ácido hidroxilamina-O-sulfónico (2,0 g, 36 mmol) en ácido fórmico (200 ml). La reacción exotérmica se agitó durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa acuosa se neutralizó a pH 5,5 con NaOH al 50% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío dejando un aceite (3,5 g) que solidificó. El sólido se recristalizó en EtOAc para dar hexahidro-7-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona en forma de un sólido ámbar claro (1,6 g). El filtrado contenía una mezcla de hexahidro-7-[2-(2-piperidil)etil]-1H-azepin-2-ona y hexahidro-3-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona. Los isómeros se separaron por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 60%/hexanos. El primer componente en eluir fue hexahidro-3-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona y el segundo en eluir fue hexahidro-7-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona.
Ejemplo 290)
Al componente hexahidro-7-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona producto del ejemplo 290 A (684 mg, 3 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) se le añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (0,6 ml, 6 mmol). Los contenidos se agitaron durante una noche y después se concentraron al vacío. El residuo se recogió en metanol (10 ml) y se burbujeó amoniaco anhidro en la solución. La reacción se interrumpió y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó. El material liofilizado se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar un sólido. Este sólido se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para proporcionar el material del título en forma de un sólido blanco (220 mg).
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{19}N_{3}: M^{+}H = 218.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,50 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,40 (t, J = 7 Hz, 1H); 8,75-7,75 (m, 2H); 3,60-3,50 (m, 1H); 3,10-3,00 (m, 2H); 2,70-2,40 (m, 2H); 2,10-1,70 (m, 5H); 1,60-1,25 (m, 3H).
Ejemplo 291 Cloruro de 2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1-metilpiridinio, sal bis(trifluoroacetato)
310
El componente hexahidro-7-[2-(2-piperidil)etil]-1H-azepin-2-ona producto del ejemplo 290 A (1,7 g, 8 mmol) se convirtió en la amidina por el método del ejemplo 228C, para producir un sólido blanco. El sólido se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para producir el material del título en forma de un sólido blanco (1,1 g, rendimiento del 45%).
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{22}N_{3}: M^{+}H = 232.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 8,60 (d, J = 7 Hz, 1H); 8,32 (t, J = 7 Hz, 1H); 7,82 (d, J = 7 Hz, 1H); 7,77 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,20 (s, 3H), 3,75-3,60 (m, 1H); 3,20-3,00 (m, 2H); 2,75-2,40 (m, 2H); 2,15-1,95 (m, 2H); 1,95-1,75 (m, 3H); 1,70-1,30 (m, 3H).
Ejemplo 292 Hexahidro-7-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato
311
El producto del ejemplo 291 (300 mg, 1 mmol), óxido de platino (200 mg), H_{2}O (5 ml) y HOAc (30 ml) se agitaron sobre un hidrogenador Parr a 55 psi (379,211 kPa) de hidrógeno durante una noche. La filtración y la concentración al vacío dieron un aceite incoloro (490 mg). El aceite se purificó por cromatografía de fase inversa C-18 eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para producir el material del título en forma de un sólido blanco (285 mg, rendimiento del 92%).
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{27}N_{3}: M^{+}H = 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,55-3,40 (m, 1H); 3,40-3,25 (m, 1H), 3,15-2,80 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,65-2,35 (m, 2H); 2,00-1,20 (m, 16H).
Ejemplo 293 Hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato
312
El producto del ejemplo 290 (138 mg, 0,5 mmol), óxido de platino (100 mg), HCl conc. (0,5 ml) y etanol (30 ml) se agitaron en un hidrogenador Parr a 55 psi (379,211 kPa) de hidrógeno durante una noche. La filtración y la concentración al vacío dieron un aceite incoloro. El aceite se purificó por cromatografía de fase inversa C-18 eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para producir el producto del título en forma de una espuma incolora (81 mg, rendimiento de 55%).
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{25}N_{3}: M^{+}H = 224.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,60-3,40 (m, 1H), 3,35-3,20 (m, 1H); 3,05-2,92 (m, 1H); 2,90-2,75 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H); 2,50-2,40 (m, 1H); 2,00-1,00 (m, 16H).
Ejemplo 294 Hexahidro-7-[2-(4-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato
313
El material del título se preparó por el método del ejemplo 293 a partir del producto del ejemplo 287.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{25}N_{3}: M^{+}H = 224.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,45-3,35 (m, 1H); 3,30-3,15 (m, 2H); 2,85-2,70 (m, 2H); 2,60-2,30 (m, 2H); 1,90-1,10 (m, 15H).
Ejemplo 295 Hexahidro-7-[2-(4-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato
314
El material del título se preparó mediante el procedimiento del ejemplo 292 a partir del producto del ejemplo 289.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{27}N_{3}: M^{+}H = 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,50-3,25 (m, 3H); 2,90-2,70 (m, 2H); 2,67 (s, 3H); 2,65-2,32 (m, 2H); 1,90-1,60 (m, 5H); 1,60-1,10 (m, 10H).
Ejemplo 296 Hexahidro-7-[2-[1-(metilsulfonil)piperidin-2-il]etil]-2H-azepina-2-imina, sal trifluoroacetato
315
Ejemplo 296 A)
Una muestra de la hexahidro-7-[2-(2-piridil)etil]-1H-azepin-2-ona producto del ejemplo 290B (2,4 g, 11 mmol), óxido de platino (500 mg) y ácido acético glacial (30 ml) se agitaron sobre un hidrogenador Parr a 55 psi (379,211 kPa) de hidrógeno durante una noche. Los contenidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua y se ajustó a pH 9 con NaOH 2,5 N. La solución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío, dando hexahidro-7-[2-(2-piperidil)etil]-1H-azepin-2-ona en forma de un sólido blanco (2,3 g).
Ejemplo 296 B)
A la hexahidro-7-[2-(2-piperidil)etil]-1H-azepin-2-ona producto del ejemplo 296 A (2,3 g, 10 mmol) en piridina anhidra (8 ml) y CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,74 ml) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Los contenidos se agitaron durante una noche, se concentraron al vacío y se repartieron entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de fase inversa C18 eluyendo con un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar hexahidro-7-[2-(2-metilsulfonilpiperidil)etil]-1H-azepina-2-ona (1,5 g).
Ejemplo 296)
El producto del título se preparó a partir de la hexahidro-7-[2-(2-metilsulfonilpiperidil)etil]-1H-azepin-2-ona producto del ejemplo 296 B por el método descrito en el ejemplo 291.
Análisis del espectro de masas C_{14}H_{27}N_{3}O_{2}S: M^{+}H = 302.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,85-3,70 (m, 1H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,05-2,90 (m, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,70-2,35 (m, 2H); 1,90-1,20 (m, 16H).
Ejemplo 297 3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-(4-morfolinil)propan-1-ona, sal trifluoroacetato
316
Ejemplo 297 A)
Una muestra de ácido ciclohexanona-2-propiónico se acopló con morfolina en presencia de TBTU (76,4 g; 20 mmol) y 3,5 ml (20 mmol) de DIPEA en 25 ml de DMF durante 2 horas. La DMF se retiró al vacío y el producto (4,4 g; 18,4 mmol) se aisló sobre HPLC preparativa usando un gradiente de AcN/H_{2}O (AcN al 10-50% en 30 minutos).
Ejemplo 297 B)
El producto del ejemplo 297 A se convirtió en su lactama por el método del ejemplo 253B para producir 1,3 g (rendimiento del 28%) de la lactama en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 297)
Esta lactama producto del ejemplo 297 B se convirtió, por el método del ejemplo 228C, en 810 mg (rendimiento del 62%) del producto de amidina del título en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{23}N_{3}O_{2}: M^{+}H = 254.
Ejemplo 298 6-(fenilmetil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato
317
Ejemplo 298 A)
Una muestra de 2-bencilpiridina (Aldrich, 2,5 g, 0,015 mol), amida sódica (780 mg, 0,02 mol) y N,N-dimetilanilina (25 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Los contenidos se dejaron enfriar y se repartieron entre éter y agua. La capa de éter se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío dejando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía. El material purificado se disolvió en HCl 1 N, se liofilizó y se trituró con EtOAc para dar 2-amino-6-bencilpiridina en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 298)
Una muestra de la 2-amino-6-bencilpiridina producto del ejemplo 298 A se redujo en ácido acético en una atmósfera de hidrógeno utilizando catalizador de Rh al 5%/C para producir 2-imino-6-bencilpiperidina en forma de un aceite. El aceite se purificó por cromatografía de fase inversa C-18 para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en HCl 1 N, se liofilizó y se recristalizó en EtOH/EtOAc para dar el producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{16}N_{2}: M^{+}H = 189.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 9,85 (s, 1H); 8,95 (s, 1H), 8,62 (s, 1H); 7,40- 7,10 (m, 5H); 3,80-3,60 (m, 1H); 3,20-3,00 (m, 1H); 2,90-2,70 (m, 2H); 2,65-2,45 (m, 1H); 2,42-2,25 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 1,75 (m, 1H); 1,50-1,35 (m, 1H).
Ejemplo 299 6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato
318
La 2-amino-6-bencilpiridina producto del ejemplo 298 A se redujo en ácido acético en una atmósfera de hidrógeno utilizando catalizador de óxido de platino, para producir 2-imino-6-ciclohexilmetilpiperidina en forma de un aceite. El aceite se disolvió en HCl 1 N y se liofilizó para dar un sólido blanco. El sólido se recristalizó en EtOAc para dar el producto del título en forma de cristales blancos.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{22}O_{2}: M^{+}H = 195.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 9,60 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 3,60-3,40 (m, 1H); 2,90-2,70 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H); 2,10-1,80 (m, 2H); 1,80-1,00 (m, 13H); 1,00-0,80 (m, 2H).
Ejemplo 300 trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)etil]fenilmetilamina, diclorhidrato
319
Ejemplo 300 A)
Se preparó cis y trans-5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona de la forma descrita (R. Ohrlein, W. Schwab, R. Ehrler, V. Jager, Synthesis 1986, 535-538) partiendo con 1,1-dimetoxi-3-nitropropano y crotonato de metilo.
Ejemplo 300 B)
A una solución agitada del producto del ejemplo 300A (1,0 g, 5,3 mmol) en 40 ml de CHCl_{3} se le añadieron 20 ml de H_{2}O y 10 ml de TFA. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se lavó con una cantidad mínima de NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para recuperar 0,75 g de aldehído bruto.
Ejemplo 300 C y D)
A una solución agitada del producto del ejemplo 300 B (0,75 g, 5,3 mmol) y bencilamina (0,62 g, 5,8 mmol), en 20 ml de MeOH, se le añadió NaBH_{3}CN (0,17 g, 2,7 mmol). La reacción se mantuvo a pH 4 mediante la adición de HOAc. Después de agitar durante tres días, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se le añadieron HCl 1 N y EtOAc. Después de separar las capas, la fase acuosa se neutralizó con NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. Después de concentrar la fase orgánica, el residuo se trató con HCl 1 N y se liofilizó. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de fase inversa sobre una columna C-18. Las lactamas cis (300 C) y trans (300 D) se separaron.
Ejemplo 300 E)
El producto del ejemplo 300 D (0,28 g, 1,2 mmol) se trató con tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0,21 g, 1,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (DCM, 10 ml) por el método del ejemplo 3 para producir 0,19 g.
Ejemplo 300)
Una solución del producto del ejemplo 300 E (0,19 g, 0,78 mmol) en MeOH (10 ml) se hizo reaccionar con cloruro amónico (0,05 g, 0,93 mmol) por el método del ejemplo 5, seguido de cromatografía sobre HPLC de fase inversa, para generar el material del título 300 (0,10 g).
Análisis elemental: C_{14}H_{21}N_{3} \cdot 1,86 HCl \cdot 1 H_{2}O (PM = 317,17)
C H N Cl
Calculado: 53,02 7,90 13,25 20,79
Encontrado: 52,67 7,87 12,90 20,44
Ejemplo 301 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina, sal bis(trifluoroacetato)
320
Se combinó N-Boc-2-metiltio-2-imidazolina (0,46 g; 2 mmol) con la 7-(2-aminoetil)homoiminopiperidina producto del ejemplo 235 E (0,383 g; 1 mmol) en 20 ml de MeOH y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}/TFA (1:1). Después de 30 minutos de agitación, los disolventes se evaporaron al vacío y el compuesto del título se aisló sobre HPLC preparativa para producir 320 mg (rendimiento del 71%) del producto del título en forma de un sólido blanco.
Análisis del espectro de masas C_{11}H_{21}N_{5}: M^{+}H = 224.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,58 (m, 5H); 3,16 (m, 2H); 2,72-2,40 (m, 2H); 1,90-1,20 (m, 8H)
Ejemplo 302 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina, sal bis(trifluoroacetato)
321
Se hizo reaccionar N-Boc-(3,4,5,6-tetrahidro)-2-metiltio-2-pirimidina (0,46 g; 2 mmol) con la 7-(2-aminoetil)homoiminopiperidina producto del ejemplo 235 E (0,383 g; 1 mmol) en 20 ml de MeOH por el método del ejemplo 301 para producir 280 mg (rendimiento del 60%) del producto del título en forma de un sólido higroscópico blanco.
Análisis del espectro de masas C_{12}H_{23}N_{5}: M^{+}H = 238.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 3,56 (m, 1H); 3,18 (m, 4H); 3,06 (m, 2H); 2,68-2,38 (m, 2H); 1,96-1,20 (m, 10H).
Ejemplo 303 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-4-metil-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato)
322
Ejemplo 303 A)
Una muestra de 3-metil-2-pirrolidinona (Aldrich, 5 g, 50 mmol) y reactivo de Lawesson (10 g, 25 mmol) se añadió a 120 ml de tolueno y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 3-metil-2-pirrolidinationa en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas C_{5}H_{9}N_{1}S_{1}: M^{+}H = 116.
Ejemplo 303 B)
La 3-metil-2-pirrolidinationa producto del ejemplo 303 A (1,7 g, 17 mmol) y yoduro de metilo (3,3 g, 20 mmol) se disolvieron en acetona y se agitaron a 25ºC durante 12 horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en EtOAc y se extrajo con agua. La fracción de EtOAc se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con hexanos para producir 3-metil-2-metiltiopirrolina en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas C_{6}H_{11}N_{1}S_{1}: M^{+}H = 130.
Ejemplo 303)
La 7-(2-aminoetil)homoiminopiperidina producto del ejemplo 235 E (0,6 g, 4,3 mmol) y la 3-metil, 2-metiltio-pirrolina producto del ejemplo 303 B (0,3 g, 2,2 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en agua y se lavó con Et_{2}O. La fracción acuosa se liofilizó y le residuo se disolvió en TFA al 0,05% y se purificó por HPLC de fase inversa C-18.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{24}N_{4}: M^{+}H = 237.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,10-1,20 (d, 3H), 1,30-2,65 (m, 13H), 2,90-3,70 (m, 5H).
Ejemplo 304 N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2-metil-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato)
323
Ejemplo 304 A)
Una muestra de 5-metil-2-pirrolidinona (Aldrich, 5 g, 50 mmol) y reactivo de Lawesson (10 g, 25 mmol) se añadieron a 120 ml de tolueno y se calentaron a reflujo durante 3 horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en cloruro de metileno y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 5-metil-2-pirrolidinationa en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas C_{5}H_{9}N_{1}S_{1}: M^{+}H = 116.
Ejemplo 304 B)
La 5-metil-2-pirrolidinationa producto del ejemplo 304 A (1,7 g, 17 mmol) y yoduro de metilo (3,3 g, 20 mmol) se disolvieron en acetona y se agitaron a 25ºC durante 12 horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La fracción de EtOAc se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con hexanos para producir 5-metil-2-metiltiopirrolina en forma de un sólido.
Análisis del espectro de masas C_{6}H_{11}N_{1}S_{1}: M^{+}H = 130.
Ejemplo 304)
Una muestra de la 7-(2-aminoetil)homoiminopiperidina producto del ejemplo 235e (0,6 g, 4,3 mmol) y la 5-metil, 2-metiltiopirrolina producto del ejemplo 304 B (0,3 g, 2,2 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 ml) y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Después de la evaporación rotatoria, el residuo se disolvió en agua y se lavó con Et_{2}O. La fracción acuosa se liofilizó y el residuo se disolvió en TFA al 0,05% y se purificó por HPLC de fase inversa C-18 para proporcionar el producto del título.
Análisis del espectro de masas C_{13}H_{24}N_{4}: M^{+}H = 237.
^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 1,05-1,10 (m, 3H), 1,14-2,85 (m, 13H), 3,08-4,03 (m, 5H).
Ejemplo 305 (\pm) cis-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
324
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el producto del ejemplo 300 C.
Ejemplo 306 (\pm) trans-5-imino-N-(fenilmetil)-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
325
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el producto del ejemplo 223 B.
Ejemplo 307 (\pm) cis-5-imino-N-(fenilmetil)-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
326
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el ejemplo 223 B.
Ejemplo 308 (\pm) trans-5-imino-3-metil-N-[(2-tienil)metil]pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
327
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el ejemplo 300 C.
Ejemplo 309 (\pm) trans-5-imino-N-[(2-tienil)metil]-3-(trifluorometil)(pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
328
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el ejemplo 223 B.
Ejemplo 310 (\pm) cis-5-imino-3-metil-N-[(2-tienil)metil]pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
329
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el ejemplo 300 C.
Ejemplo 311 (\pm) cis-5-imino-N-[(2-tienil)metil]-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
330
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con el ejemplo 223 B.
Ejemplo 312 (\pm) trans-5-imino-3-metil-\alpha-fenilpirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
331
Ejemplo 312 A)
A una solución agitada de fenilnitrometano y DBU en CH_{3}CN se le añade el producto del ejemplo 300 B. Después de 16 h, la reacción se concentra al vacío. El residuo se reparte entre salmuera y EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se destila para obtener la nitroolefina.
Ejemplo 312 B)
La nitroamidina se prepara de la misma manera que se ha descrito en los ejemplos 300 E y 300 a partir del ejemplo 312 A.
Ejemplo 312)
Una solución del producto del ejemplo 312 B se reduce en condiciones de hidrogenación catalítica usando negro de Pd. El producto se purifica por cromatografía de fase inversa sobre una columna C-18 usando un gradiente de H_{2}O y CH_{3}CN como eluyente.
Ejemplo 313 (\pm) cis-5-imino-3-metil-\alpha-fenilpirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato
332
El material del título se obtiene a partir de la separación por cromatografía de fase inversa del ejemplo 312.
Ejemplo 314 (\pm) trans-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina, diclorhidrato
333
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con cis y trans-5-[(1,3-dioxolan-2-il)etil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona.
Ejemplo 315 (\pm) cis-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina, diclorhidrato
334
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con cis y trans-5-[(1,3-dioxolan-2-il)etil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona.
Ejemplo 316 (\pm) trans-5-imino-a,3-dimetil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina, diclorhidrato
335
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con cis y trans-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)propil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona.
Ejemplo 317 (\pm) cis-5-imino-a,3-dimetil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina, diclorhidrato
336
El material del título se prepara de la misma manera que se ha descrito en el ejemplo 300 partiendo con cis y trans-5-[2-(1,3-dioxolan-2-il)propil]-4-(metil)pirrolidin-2-ona.
Ejemplo 318 Hexahidro-7-imino-\alpha-[[(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)amino]metil]-1H-azepina-2-acetamida, sal bis(trifluoroacetato)
337
Ejemplo 318 A)
La 7-[1-metoxicarbonil-2-aminoetil]homoiminopiperidina producto del ejemplo 281 D se deja reaccionar con una solución etanólica de amoniaco para producir 7-[1-carboxamida-2-aminoetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 318)
La 7-[1-carboxamida-2-aminoetil]homoiminopiperidina producto del ejemplo 318 A se deja reaccionar con 2-metoxipirrolina por el método del ejemplo 236 para producir el producto del título.
Ejemplo 319 \beta-ciclopropilhexahidro-7-imino-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
338
Ejemplo 319 A)
A ciclopropil carboxaldehído en MeOH se le añaden nitrometano y trietilamina. Después de agitar, el disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. El 2-nitro-1-ciclopropiletanol se aísla de la solución de cloruro de metileno y se añade a una mezcla de acetato sódico y anhídrido acético en una atmósfera de N_{2}. Después de agitar, la mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. El 2-nitroetenilciclopropano se usa sin purificación adicional.
Ejemplo 319 B)
La reacción del 2-nitroetenilciclopropano producto del ejemplo 319 A con 1-morfolino-1-ciclohexeno seguido de hidrólisis moderada produce 2-[1-ciclopropil-2-nitroetil]ciclohexanona.
Ejemplo 319 C)
La redisposición de Beckmann de la 2-[1-ciclopropil-2-nitroetil]ciclohexanona producto del ejemplo 319 B produce 7-[1-ciclopropil-2-nitroetil]caprolactama.
Ejemplo 319 D)
La 7-[1-ciclopropil-2-nitroetil]caprolactama producto del ejemplo 319 C se convierte en la correspondiente amidina por el método del ejemplo 228 C, para producir 7-[1-ciclopropil-2-nitroetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 319)
La 7-[1-ciclopropil-2-nitroetil]homoiminopiperidina producto del ejemplo 319 D se disuelve en ácido acético y se reduce mediante hidrogenación catalítica como se ha descrito en el método del ejemplo 205, para producir el producto del título.
Ejemplo 320 Hexahidro-7-imino-\alpha-(1H-imidazol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
339
Ejemplo 320 A)
A 2-imidazol carboxaldehído en MeOH se le añaden nitrometano y trietilamina. Después de agitar, el disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. El 2-nitro-1-(2-imidazol)etanol se aísla de la solución de cloruro de metileno y se añade a una mezcla de acetato sódico y anhídrido acético en una atmósfera de N_{2}. después de agitar, la mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. El producto 4-(2-nitroetenil)imidazol se usa sin purificación adicional.
Ejemplo 320 B)
La reacción del 4-(2-nitroetenil)imidazol, producto del ejemplo 320 A, con 1-morfolino-1-ciclohexeno, seguido de hidrólisis media produce 2-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]ciclohexanona.
Ejemplo 320 C)
La Redisposición de Beckmann de la 2-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]ciclohexanona producto del ejemplo 320 B produce 7-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]caprolactama.
Ejemplo 320 D)
La 7-[1-(4-imidazol)(-2-nitroetil]caprolactama producto del ejemplo 320 C se convierte en la amidina correspondiente por el método del ejemplo 228 C para producir 7-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 320)
La 7-[1-(4-imidazol)-2-nitroetil]homoiminopiperidina producto del ejemplo 320 D se disuelve en ácido acético y se reduce mediante hidrogenación catalítica por el método del ejemplo 205 para producir el producto del título.
Ejemplo 321 4-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato
340
El producto del ejemplo 274 (0,31 g, 1,2 mmol) en 30 ml de EtOH se reduce con Rodio sobre carbono a 60 psi (413,685 kPa) de hidrógeno a 60ºC. La retirada del disolvente al vacío seguido de la liofilización en agua, dieron 0,3 g del material del título.
Ejemplo 322 Ácido \alpha-aminohexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-propanoico, diclorhidrato
341
Ejemplo 322 A)
El producto del ejemplo 253 (2,4 g, 9 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se hizo reaccionar con Et_{3}N (1,9 ml, 14 mmol) y TBDMSCl (1,5 g, 10 mmol) durante 16 h a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. Después, la mezcla de reacción se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. El secado (Na_{2}SO_{4}) de la capa orgánica seguido de la retirada del disolvente dieron 3,3 g (98%) de la lactama sililada deseada.
Ejemplo 322 B)
El producto del ejemplo 322 A (2,3 g, 6,0 mmol) en 80 ml de THF anhidro se hizo reaccionar con LiHMDS (9,6 ml, 9,6 mmol) a -75ºC en una atmósfera de N_{2}. El calentamiento gradual (45 min) hasta -30ºC se continuó por la adición de cloroformiato de metilo (1,0 g, 11 mmol), después de lo cual la mezcla de reacción se agitó durante una hora a una temperatura comprendida entre -30 y -20ºC. La inactivación con 20 ml de HCl 4 N en dioxano se continuó por la extracción con agua. El secado (Na_{2}SO_{4}) de la capa orgánica, la retirada del disolvente y la purificación cromatográfica (sílice: AE del 100%) dieron 1,24 g (64%) de la 7-(2-carbometoxi-2-nitro-1-feniletil)caprolactama deseada.
Análisis elemental: C_{16}H_{20}N_{2}O_{5} \cdot 0,8 H_{2}O (PM = 334,75).
C H N
Calculado: 57,41 6,50 8,37
Encontrado: 57,34 6,11 8,01
Ejemplo 322 C)
El producto del ejemplo 322 B (1,1 g, 3,6 mmol) disuelto en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} se trató con Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (0,6 g, 4,3 mmol) por el método del ejemplo 3 para dar 850 mg de su imino éter.
Ejemplo 322 D)
El producto del ejemplo 322 C (0,85 g, 2,5 mmol) en 50 ml de EtOH se calentó a reflujo con NH_{4}Cl (0,13 g, 2,5 mmol) por el método del ejemplo 4 para dar su clorhidrato de amidina.
Ejemplo 322 E)
El producto bruto del ejemplo 322 D en AcOH se trató con negro de paladio al 20% a 5 psi (34,47 kPa) de hidrógeno por el método del ejemplo 205 para reducir el grupo nitro. Después, la mezcla bruta se destiló del disolvente al vacío, se disolvió de nuevo en HCl 2 N y se calentó a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de N_{2} con el fin de hidrolizar el grupo éster. La purificación cromatográfica dio el material del título.
Ejemplo 323 Ácido \alpha-aminohexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-propanoico, diclorhidrato
342
Ejemplo 323 A)
El precursor de nitro lactama producto del título del ejemplo 262 se trata con TBDMSCl (1,1 equiv.) y Et_{3}N (1,5 equiv.) por el método del ejemplo 322 A para dar la lactama sililada deseada.
Ejemplo 323 B)
El producto del ejemplo 323 A se convierte en la 7-(2-carbometoxi-2-nitro-1-tiofeniletil)caprolactama deseada siguiendo el método del ejemplo 322 B.
Ejemplo 323 C)
El producto del ejemplo 323 B en CH_{2}Cl_{2} se trata con Me_{3}O^{+}BF_{4}^{-} (1,0 equiv.) por el método del ejemplo 3 para dar su imino éter.
Ejemplo 323 D)
El producto del ejemplo 323 C en EtOH se calienta a reflujo con NH_{4}Cl (1,1 equiv.) por el método del ejemplo 4 para dar su clorhidrato de amidina.
Ejemplo 323)
El producto bruto del ejemplo 323 D en AcOH se trata con negro de paladio al 20% a 5 psi (34,47 kPa) de hidrógeno por el método del ejemplo 205 para reducir el grupo nitro. Después, la mezcla bruta se destila del disolvente al vacío, se disuelve de nuevo en HCl 2 N y se calienta a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de N_{2} con el fin de hidrolizar el grupo éster. La purificación cromatográfica da el material del título.
Ejemplo 324 \alpha-(aminometil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-acetonitrilo, sal bis(trifluoroacetato)
343
Ejemplo 324 A)
Una muestra de 7-[1-metoxicarbonil-2-nitroetil]caprolactama producto del ejemplo 281 C se deja reaccionar con amoniaco etanólico para producir la 7-[1-carboxamida-2-nitroetil]caprolactama.
Ejemplo 324 B)
La 7-[1-carboxamida-2-nitroetil]caprolactama producto del ejemplo 324 A se reduce por hidrogenación catalítica para producir la 7-[1-carboxamida-2-aminoetil]caprolactama.
Ejemplo 324 C)
La 7-[1-carboxamida-2-aminoetil]caprolactama producto del ejemplo 324 B se protege con un grupo protector Fmoc sobre el grupo amino primario para producir 7-[1-carboxamida-2-(Fmoc-amino)etil]caprolactama.
Ejemplo 324 D)
La 7-[1-carboxamida-2-(Fmoc-amino)etil]caprolactama producto del ejemplo 324 C se deja reaccionar con anhídrido trifluoroacético y piridina para producir, después de una hidrólisis moderada, 7-[1-ciano-2-(Fmoc-amino)etil]caprolactama.
Ejemplo 324 E)
La 7-[1-ciano-2-(Fmoc-amino)etil]caprolactama producto del ejemplo 324 D se convierte en la correspondiente amidina por el método del ejemplo 228 C, para producir la 7-[1-ciano-2-(Fmoc-amino)etil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 324 F)
La desprotección de 7-[1-ciano-2-(Fmoc-amino)etil]homoiminopiperidina producto del ejemplo 324 E con dietilamina produce 7-[1-ciano-2-aminoetil]homoiminopiperidina.
Ejemplo 324)
La 7-[1-ciano-2-aminoetil]homoiminopiperidina producto del ejemplo 324 F se deja reaccionar con 2-metoxipirrolidina por el método del ejemplo 236 para producir el producto del título.
Los siguientes Ejemplos se preparan mediante modificaciones adecuadas de los métodos aplicables descritos en esta solicitud.
Ejemplo 325 5-imino-3-metileno-N_(fenilmetil)pirrolidina-2S-etanamina, diclorhidrato
344
Ejemplo 326 \beta-etinilhexahidro-7-imino-N-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
345
Ejemplo 327 Hexahidro-\beta-(1H-imidazol-1-il)-7-imino-N-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato)
346
Ejemplo 328 3-[[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-(2-tienil)etil]amino]alanina, triclorhidrato
347
Datos biológicos
La actividad de los compuestos indicados anteriormente como inhibidores de la NO sintasa se ha determinado en los siguientes ensayos:
Ensayo de óxido nítrico sintasa con citrulina
Se midió la actividad óxido nítrico sintasa (NOS) controlando la conversión de [3H]-arginina en [3H]-citrulina (Bredt y Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos, 87, 682-685, 1990 y Misko et al., Eur. J. Pharm., 233, 119-125, 1993). Se clonaron la NOS inducible humana (hiNOS), la NOS constitutiva endotelial humana (hecNOS) y la NOS constitutiva neurol humana (hncNOS) a partir de ARN extraído de tejido humano. El ADNc para la NOS inducible humana (hiNOS) se aisló a partir de una biblioteca de ADNc \lambda obtenida a partir ARN extraído de una muestra de colon de un paciente con colitis ulcerosa. El ADNc para la NOS constitutiva endotelial humana (hecNOS) se aisló a partir de un biblioteca de ADNc \lambda obtenida a partir de ARN extraído de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) y el ADNc para la NOS constitutiva neuronal humana (hncNOS) se aisló a partir de una biblioteca de ADNc \lambda obtenida a partir de ARN extraído de cerebelo humano obtenido de un cadáver. Las enzimas recombinantes se expresaron en células de insecto Sf9 usando un vector de baculovirus (Rodi et al., en The Biology of Nitric Oxide, Pt. 4: Enzymology, Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds., Portland Press Ltd.: Londres, 1995; pág. 447-450). La actividad enzimática se aisló a partir de extractos celulares solubles y se purificó parcialmente por cromatografía en DEAE-Sepharose. Para medir la actividad NOS, se añadieron 10 \mul de enzima a 40 \mul de Tris 50 mM (pH 7,6) en presencia o ausencia de compuestos de ensayo y la reacción se inició por la adición de 50 \mul de una mezcla de reacción que contenía Tris 50 mM (pH 7,6), 2,0 mg/ml de albúmina de suero bovino, DTT 2,0 mM, CaCl_{2} 4,0 mM, FAD 20 \muM, tetrahidrobiopterina 100 \muM, NADPH 0,4-2,0 mM y L-arginina 60 \muM que contenía 0,9 \muCi de L-[2,3-^{3}H]-arginina. La concentración final de L-arginina en el ensayo fue de 30 \muM. Para hecNOS y hncNOS, se incluyó calmodulina a una concentración final de 40-100 nM. Después de la incubación a 37ºC durante 15 minutos, la reacción se terminó por la adición de 300 \mul de tampón de detención frío que contenía EGTA 10 mM, HEPES 100 mM, pH 5,5 y citrulina 1 mM. La [3H]-citrulina se separó por cromatografía en una resina de intercambio catiónico Dowex 50W X-8 y la radiactividad se determinó con un contador de centelleo líquido. Los resultados se presentan en la tabla I como los valores de IC_{50} de los compuestos para hiNOS, hecNOS y hncNOS. Los compuestos que proporcionaron una inhibición menor que el 50% a 100 \muM se consideraron compuestos que tenían valores de IC_{50} >100 \muM y los compuestos que proporcionaron una inhibición mayor que el 50% a 100 \muM se consideraron compuestos que tenían valores de IC_{50} < 100 \muM.
Ensayo de nitrito en células RAW
Se cultivan células RAW 264.7 hasta la confluencia en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se dejan crecer durante una noche (17 h) en presencia de LPS para inducir NOS. Una fila de 3-6 pocillos se deja sin tratar y sirve como control para restar el efecto de fondo no específico. Se retira el medio de cada pocillo y las células se lavan dos veces con Krebs-Ringers-Hepes (25 mM, pH 7,4) con 2 mg/ml de glucosa. Las células después se ponen en hielo y se incuban con 50 \mul de tampón que contiene N-arginina (30 \muM) +/- inhibidores durante 1 hora. El ensayo se inicia calentando la placa a 37ºC en un baño de agua durante 1-2 horas. La producción de nitrito por iNOS intracelular es lineal con el tiempo. Para terminar el ensayo celular, la placa de células se pone en hielo y el tampón que contiene nitrito se retira y se analiza para el nitrito (Misko et al., Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993). Todos los valores son la media de pocillos por triplicado y se comparan con una serie inducida de células en las que se ha restado el efecto de fondo (valor del 100%). Los valores de IC_{50} de los compuestos con NOS inducible de ratón de células RAW se presentan en la tabla I.
Los siguientes ejemplos se ensayaron con los siguientes resultados.
TABLA I Los compuestos que proporcionaron una inhibición menor que el 50% a 100 \muM se consideraron compuestos que tenía valores de IC_{50} >100 \muM y los compuestos que proporcionaron una inhibición mayor que el 50% a 100 \muM se consideraron compuestos con valores de IC_{50} < 100 \muM
348
349
350
Ensayo in vivo
Se trataron ratas con una inyección intraperitoneal de 10-12,5 mg/kg de endotoxina (LPS) para inducir la expresión sistémica de la óxido nítrico sintasa inducible, obteniéndose niveles plasmáticos muy elevados de nitrito/nitrato. Los compuestos se administraron por vía oral una hora antes de la administración del LPS y los niveles plasmáticos de nitrito/nitrato se determinaron 5 horas después de la administración de LPS. Como se muestra en la tabla 2, los dos compuestos inhibían el aumento de los niveles plasmáticos de nitrito/nitrato inducidos por LPS, demostrando la capacidad de inhibir la actividad de la óxido nítrico sintasa inducible in vivo.
TABLA II % de inhibición de niveles plasmáticos de nitrito/nitrato en ratas tratadas con LPS
Ejemplo Número % de Inhibición (10 mg/kg, p.o.)
64 35
5 37
A partir de la descripción anterior, un especialista en la técnica puede averiguar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (24)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
351
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, amidino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono;
L se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10 átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono y -(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
D se selecciona entre el grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, SO_{2}NR^{7}, NR^{7}SO_{2}, NR^{8}, POOR^{7}, PON(R^{7})_{2}, POOR^{7}
NR^{7}, NR^{7}POOR^{7}, C(O), C(O)O;
R^{7} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o arilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, COR^{9} o CO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o arilo;
m = 0 a 7;
n = 0 a 5;
con la condición de que m y n no sean 0 al mismo tiempo;
donde L puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo con 4 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, lactonilo, lactamilo, amidino, isourea, isotiourea, guanidino, guanidino sustituido, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido, isourea, isotiourea y
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH, O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 4;
A se selecciona entre el grupo compuesto por O, NR^{7} y (CH_{2})_{q};
q = 1 a 2;
B se selecciona entre el grupo compuesto por (CH_{2})_{v};
v = 1 a 2;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, halógeno, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilamino, aminoarilo, alquilaminoarilo, acilamino, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboarilalquiloxi, ciano, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, aminocarbonilaminoalquilo, haloalquilo, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{2}, R^{3} opcionalmente pueden tomarse juntos para formar un doble enlace exocíclico, hidrocarburo alicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo con 4 a 10 átomos de carbono o hidrocarburo aromático y dicha unidad formada opcionalmente puede estar opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes:
alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboxialquilariloxi y alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono; y
R^{5}, R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y alquilalcoxi, donde arilo, dondequiera que aparezca, significa un solo radical aromático de 5 o 6 miembros que puede incluir de 0 a 4 heteroátomos,
donde alquilo, dondequiera que aparezca, significa un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y donde el compuesto no es monoclorhidrato de 6-(fenilmetil)piperidin-2-imina o monoclorhidrato de 6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina.
2. El compuesto mencionado en la reivindicación 1, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino, amidino, alquilamino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10 átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono y -(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
D es O, S, SO, SO_{2}, NR^{8}, C(O), C(O)O o POOR^{7};
R^{7} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o arilo;
R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, COR^{9} o CO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o arilo;
m = 0 a 4;
n = 0 a 3;
con la condición de que m y n no sean 0 al mismo tiempo;
donde L puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino, aminoalquilo, arilamino, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, lactonilo, amidino, isourea, isotiourea, guanidino, guanidino sustituido, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido, isourea, isotiourea y
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH, O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
A se selecciona entre el grupo compuesto por O, NR^{7} y (CH_{2})_{q};
q = 1 a 2;
B se selecciona entre el grupo compuesto por (CH_{2})_{v};
v = 1 a 2;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino, alquilamino, aminoalquilo, arilamino, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, carboalquilariloxi, hidroxi y alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{2}, R^{3} opcionalmente pueden tomarse juntos para formar un doble enlace exocíclico, hidrocarburo alicíclico con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo con 4 a 10 átomos de carbono o hidrocarburo aromático;
R^{5}, R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y alquiloxi.
3. El compuesto mencionado en la reivindicación 1, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10 átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono y -(CH_{2})_{m}-D-(CH_{2})_{n}-;
D se selecciona entre el grupo compuesto por O, S, SO, SO_{2}, NR^{8}, C(O), C(O)O;
R^{7} es H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o arilo;
R^{8} es H, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, COR^{9} o CO_{2}R^{9};
R^{9} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o arilo;
m = 0 a 4;
n = 0 a 3;
con la condición de que m y n no sean 0 al mismo tiempo;
donde L puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9}, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo con 4 a 10 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, lactonilo, amidino, guanidino, guanidino sustituido, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido;
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH, O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
A se selecciona entre el grupo compuesto por O, NR^{7} y (CH_{2})_{q};
q = 1;
B se selecciona entre el grupo compuesto por (CH_{2})_{v};
v = 1;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, S(O)R^{9}, S(O)_{2}R^{9}, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, SO_{2}NR^{7}R^{9}, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{5}, R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y alquiloxi.
4. El compuesto mencionado en la reivindicación 1, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10 átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido;
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH, O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
A se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2};
B se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2};
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{5}, R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y alquiloxi.
5. El compuesto mencionado en la reivindicación 1, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por un grupo enlazador tal como alquileno, alquenileno, alquinileno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido y
X se selecciona entre el grupo compuesto por (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
A se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2};
B se selecciona entre el grupo compuesto por CH_{2};
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi y alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono; y
R^{5}, R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y alquiloxi.
6. El compuesto mencionado en la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por
hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-3-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-(ciclohexilmetil)hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
3-(ciclohexilmetil)hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
(+)-hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
(-)-hexahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(oxiran-2-il)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[(1,4-benzodioxan-2-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-metoxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-a-[(2-hidroxifenoxi)metil]-7-imino-1H-azepina-2-etanol, monoclorhidrato;
a-[(2-acetiloxifenoxi)metil]hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-etanol acetato(éster), monoclorhidrato;
hexahidro-7-(3-fenil-2-propenil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-(3-fenilpropil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-3-[(tetrahidro-2-furanil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[(2-furanil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
3-[(2-furanil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(2-tienil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-3-[(2-tienil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
(\pm) (trans) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
octahidro-8-(3-fenil-2-propenil)azocin-2-imina, monoclorhidrato;
octahidro-8-(3-fenilpropil)azocin-2-imina, monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etenil]benzoato de metilo, monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]benzoato de metilo, monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)etenil]benzoato de metilo, monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)etil]benzoato de metilo, monoclorhidrato;
3-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etenil]bencenoacetato de metilo, monoclorhidrato;
6-(3-fenil-2-propenil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato;
6-(3-fenilpropil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[2-(1,3-dioxan-2-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[[4,5-dihidro-3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)isoxazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[3-(trifluorometil)isoxazol-4-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(3-fenilisoxazol-4-il)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(3-fenilisoxazol-5-il)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[[4,5-dihidro-1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[(4,5-dihidro-1,3-difenil-1H-pirazol-2-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[(1,3-difenil-1H-pirazol-5-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-nitrofenil)etenil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
2-[2-(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)etil]bencenamina, diclorhidrato;
2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-nitrobenzoato de metilo, monoclorhidrato;
5-amino-2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]benzoato de metilo, diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(3-metoxifenil)etenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(3-metoxifenil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[2-(3-furanil)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-tienil)etenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-tienil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]furan-2-carboxilato de metilo, monoclorhidrato;
5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)propil]furan-2-carboxilato de metilo, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-tiazolil)etenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-tiazolil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
1,5,6,7-tetrahidro-7-(fenilmetil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[(4,5-dihidro-3-fenilisoxazolil-5-il)metil]hexahidro-2H-azepina-2-imina, sal del ácido monotrifluoroacético;
7-[(2,6-diclorofenil)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(4-fluorofenil)metil]hexa-hidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(4-fluorofenil)metil]hexa-hidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(2,4-difluorofenil)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(2,3,4,5-pentafluorofenil)-metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[[4-(trifluoro-metil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[[3-(trifluoro-metil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina;
7-[(2-bifenilil)metil]hexa-hidro-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[(2-nitrofenil)-metil]-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[(4-nitrofenil)-metil]-2H-azepin-2-imina;
ácido 4-[(hexahidro-7-imino-2H-azepin-2-il)metil]bencenoacético;
7-[(5-clorotien-2-il)metil]-hexahidro-2H-azepin-2-imina;
7-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]-2H-azepin-2-imina;
hexahidro-7-(2-feniletil)-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-nitrofenil)etil]-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[3-[5-(1,3-dioxolan-2-il)tien-2-il)-2-propenil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
5-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]tiofeno-2-carboxamida, monoclorhidrato;
2-[3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-propenil]-5-metoxibenzoato de metilo, monoclorhidrato;
hexahidro-7-imino-b-(4-metilfenil)-1H-azepina-2-propanoato de metilo, monoclorhidrato;
hexahidro-2-imino-b-(4-metilfenil)-1H-azepina-3-propanoato de metilo, monoclorhidrato;
metil 3-[4-(trifluorometil)fenil]propenoato metil hexahidro-7-imino-b-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-azepina-2-propanoato, monoclorhidrato;
(2-nitroetenil)benceno hexahidro-7-(2-nitro-1-feniletil)-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
3-(2-furanil)propenonitrilo b-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanonitrilo, monoclorhidrato;
metil 3-(2-furanil)propenoato metil \beta-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanoato, monoclorhidrato;
(etenilsulfonil)benceno hexahidro-7-[2-(fenilsulfonil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-feniletil]metanosulfonamida, monoclorhidrato;
\gamma-(2-furanil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-propanamina, diclorhidrato;
N-[3-(2-furanil)-3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)propil]metanosulfonamida, monoclorhidrato;
\beta-(2,3-dihidroxipropil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-butanoato de metilo, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(4-morfolinil)metil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato;
hexahidro-2-imino-7-[(4-morfolinil)metil]-1H-azepin-3-ol, diclorhidrato;
5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]4,5-dihidroisoxazol-3-amina, diclorhidrato;
(\pm) (cis) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
(\pm) (trans) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
(\pm) (cis) 5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
(\pm) (trans) 5-(fenilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
4,4-dimetil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
(\pm) (cis) 5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
(\pm) (trans) 5-[(1,3-dioxolan-2-il)metil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
ácido (\pm) (trans) 2-[2-hidroxi-3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico, monoclorhidrato;
ácido (\pm) (cis) 2-[2-hidroxi-3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico, monoclorhidrato;
(\pm) (trans) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo, monoclorhidrato;
(\pm) (cis) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxilato de etilo, monoclorhidrato;
ácido (\pm) (trans) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico, monoclorhidrato;
ácido (\pm) (cis) 2-[3-[5-imino-3-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]propil]oxazol-4-carboxílico, monoclorhidrato;
(\pm) (cis) 5-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
(\pm) (trans) 5-[(4-metoxifenil)metil]-3-metilpirrolidin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-3-[[(metoxifenil)metil]tio]-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato;
cloruro de 2-[2-(2-iminohexahidro-1H-azepin-3-il)etil-1-metilpiridinio, monoclorhidrato;
hexahidro-3-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato;
5-[(hexahidro-2-imino-1H-azepin-3-il)metil]-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo, sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-[3-(fenilmetoxi)propil]-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenimidamida, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-amina, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenosulfonamida, sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]bencenometanosulfonamida, sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]morfolin-4-amina, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-2-metanamina, sal tris(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-3-metanamina, sal tris(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridin-4-metanamina, sal tris(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-imidazol, sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-1,2,4-triazol, sal bis(trifluoroacetato);
4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4H-1,2,4-triazol, sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol, sal trifluoroacetato;
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]pirrolidina-2-carboxilato de metilo, sal bis(trifluoroacetato);
4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]morfolina, sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piperazina, sal bis(trifluoroacetato);
1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4-metilpiperazina, sal tris(trifluoroacetato);
hexahidro-7-(2-nitro-1-fenil)-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-feniletil]guanidina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-(2-nitro-1-fenilpropil)-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\alpha-metil-\beta-ciclohexil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
7-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-nitropropil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato;
\beta-(1,3-benzodioxol-5-il)hexahidro-7-imino-\alpha-metil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-[2-nitro-1-(2-tienil)etil]-2H-azepina, sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-(3-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\beta-(2-furanil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-N-(2-pirrolidinilideno)-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-[1-(1H-indol-3-il)-2-nitroetil]-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato;
hexahidro-7-imino-\beta-(1H-indol-3-il)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-[(2-nitrofenil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina, diclorhidrato;
2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato;
hexahidro-7-[(4-nitrofenil)metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
4-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina, diclorhidrato;
hexahidro-7-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[(4-fluorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[(3-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[(2,4-difluorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
7-[(2,6-diclorofenil)metil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[3-(2-tienil)-2-propenil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
\alpha-[[(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)amino]metil]hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-acetato de metilo, sal bis(trifluoroacetato);
ácido 4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxílico, monoclorhidrato;
4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxilato de etilo, sal trifluoroacetato;
4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxamida, sal trifluoroacetato;
7-[2-(2,2-dimetildioxolan-4-il)etil]hexahidro-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-piridinil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
1-óxido de 4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]piridinio, sal bis(trifluoroacetato);
cloruro de 4-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1-metilpiridinio, sal monoclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-piridinil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato;
cloruro de 2-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1-metilpiridinio, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(4-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato;
hexahidro-7-[2-(1-(metilsulfonil)piperidin-2-il]etil]-2H-azepin-2-imina, sal trifluoroacetato;
3-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-1-(4-morfolinil)propan-1-ona, sal trifluoroacetato;
6-(fenilmetil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato;
6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina, monoclorhidrato;
trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)etil]fenilmetilamina, diclorhidrato;
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-4-metil-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato);
N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2-metil-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato);
(\pm) cis-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) trans-5-imino-N-(fenilmetil)-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) cis-5-imino-N-(fenilmetil)-3-(trifluorometil)pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) trans-5-imino-3-metil-N-[(2-tienil)metil]pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) cis-5-imino-N-[(2-tienil)metil]-3-(trifluorometil)-pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) cis-5-imino-3-metil-N-[(2-tienil)metil]pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) trans-5-imino-N-[(2-tienil)metil]-3-(trifluorometil)-pirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) trans-5-imino-3-metil-\alpha-fenilpirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) cis-5-imino-3-metil-\alpha-fenilpirrolidina-2-etanamina, diclorhidrato;
(\pm) trans-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina, diclorhidrato;
(\pm) cis-5-imino-3-metil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina, diclorhidrato;
(\pm) trans-5-imino-a,3-dimetil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina, diclorhidrato;
(\pm) cis-5-imino-a,3-dimetil-N-(fenilmetil)pirrolidina-2-propanamina, diclorhidrato;
hexahidro-7-imino-\alpha-[[(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)amino]metil]-1H-azepina-2-acetamida, sal bis(trifluoroacetato);
\beta-ciclopropilhexahidro-7-imino-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-7-imino-\alpha-(1H-imidazol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
4-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato;
ácido \alpha-aminohexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-propanoico, diclorhidrato;
ácido \alpha-aminohexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-propanoico, diclorhidrato;
\alpha-(aminometil)hexahidro-7-imino-1H-azepina-2-acetonitrilo, sal bis(trifluoroacetato);
5-imino-3-metileno-N-(fenilmetil)pirrolidina-2S-etanamina, diclorhidrato;
\beta-etinilhexahidro-7-imino-N-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
hexahidro-\beta-(1H-imidazol-1-il)-7-imino-N-(3,4-dihidro-2H-pirrol-5-il)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato);
3-[[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-(2-tienil)etil]amino]alanina, triclorhidrato.
7. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de la reivindicación 1, donde X es (CH_{2})_{p}, p = 1, A es (CH_{2})_{q}, B es (CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, para preparar un medicamento para inhibir la síntesis de óxido nítrico en un sujeto en necesidad de tal inhibición.
8. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de la reivindicación 1, donde X es (CH_{2})_{p}, A es (CH_{2})_{q}, B es (CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, para preparar un medicamento para inhibir selectivamente la síntesis de óxido nítrico producido por la NO sintasa inducible con respecto al NO producido por las formas constitutivas de la NO sintasa en un sujeto en necesidad de tal inhibición.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de la reivindicación 1, donde X es (CH_{2})_{p}, p = 1, A es (CH_{2})_{q}, B es (CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, para preparar un medicamento para reducir los niveles de óxido nítrico en un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
10. Uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de la reivindicación 1, donde X es (CH_{2})_{p}, p = 1, A es (CH_{2})_{q}, B es (CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, y junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y no tóxico, para preparar un medicamento para reducir los niveles de nítrico en un sujeto ennecesidad de tal tratamiento.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 o un compuesto de la reivindicación 1, donde X es (CH_{2})_{p}, p = 1, A es (CH_{2})_{q}, B es (CH_{2})_{v}, q, v = 1, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{6} son H, L es CH_{2}, y R^{1} es fenilo, y junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y no tóxico.
12. Un compuesto que tiene la fórmula:
352
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10 átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de lossiguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido,
X se selecciona entre el grupo compuesto por NH, O y (CH_{2})_{p};
p = 0 a 3;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{5}, R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y alquiloxi; donde alquilo, dondequiera que aparezca, significa un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y donde el compuesto no es monoclorhidrato de 6-(fenilmetil)piperidin-2-imina o monoclorhidrato de 6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina.
13. Un compuesto que tiene la fórmula
353
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, heterociclilo de 4-10 miembros y arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
L se selecciona entre el grupo compuesto por alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 a 10 átomos de carbono, alquinileno con 2 a 10 átomos de carbono, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estar opcionalmente sustituidas con uno o más de lossiguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amidino, guanidino, guanidino sustituido;
X se selecciona entre el grupo compuesto por (CH_{2})_{p};
p = 1 a 3;
R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, tiol, tioalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoarilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi,aminocarbonilalcoxi, aminocarbonilamino, donde todas dichas sustituciones pueden estaropcionalmente sustituidas con uno o más de los siguientes: alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, amino, aminoalquilo, aminoacilo, carboxilo, carboalcoxi, carboariloxi, hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, y
R^{5}, R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, hidroxi y alquiloxi; y donde alquilo, dondequiera que aparezca, significa un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y donde el compuesto no es monoclorhidrato de 6-(fenilmetil)piperidin-2-imina o monoclorhidrato de 6-(ciclohexilmetil)piperidin-2-imina.
14. El compuesto definido en la reivindicación 13, donde el compuesto se selecciona entre un grupo preferido compuesto por N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato); hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); hexahidro-7-imino-\beta-(3-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); hexahidro-7-imino-\beta-(2-furanil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)-2-feniletil]guanidina, sal bis(trifluoroacetato); ácido 4,5-dihidro-5-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]isoxazol-3-carboxílico, monoclorhidrato; 7-[(4,5-dihidro-3-fenilisoxazolil-5-il)metil]hexahidro-2H-azepina-2-imina, sal del ácido monotrifluoroacético; hexahidro-7-[2-(4-piridinil)etil]-2H-azepin-2-imina, monoclorhidrato; hexahidro-7-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato; hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato; 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol, sal trifluoroacetato; N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-amina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina, sal bis(trifluoroacetato); hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); hexahidro-N-
(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexa-
hidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-amina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-amina, sal bis(trifluoroacetato); 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]bencenamina, diclorhidrato; N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2-metil-2H-pi-
rrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato); N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-4-metil-2H-pirrol-5-amina sal bis(trifluoroacetato); 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato; (\pm)(trans) 4-metil-5-(fenilmetil)pirrolidin-2-imina, monoclorhidrato; trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)propil]bencenamina, diclorhidrato.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde el compuesto se selecciona entre un grupo más preferido compuesto por hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato; N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato); hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol, sal trifluoroacetato; hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)etil]fenilmetilamina, diclorhidrato; hexahidro-7-imino-N-(2-pirrolidinilideno)-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato); y 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es hexahidro-7-[2-(2-piperidinil)etil]-2H-azepin-2-imina, diclorhidrato.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es N-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina, sal bis(trifluoroacetato).
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es hexahidro-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato).
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es 1-[2-(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)etil]-1H-tetrazol, sal trifluoroacetato.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es trans-N-[3-(5-imino-3-metilpirrolidin-2-il)etil]fenilmetilamina, diclorhidrato.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es hexahidro-7-imino-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis (trifluoroacetato).
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es hexahidro-N-(hexahidro-1H-azepin-2-ilideno)-7-imino-\beta-fenil-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato).
\newpage
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es hexahidro-7-imino-N-(2-pirrolidinilideno)-\beta-(2-tienil)-1H-azepina-2-etanamina, sal bis(trifluoroacetato).
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde el compuesto es 2-[(hexahidro-7-imino-1H-azepin-2-il)metil]ciclohexanamina, diclorhidrato.
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