TW401401B - Cyclic amidino agents useful as nitric oxide synthase inhibitors - Google Patents

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TW401401B
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Jr Donald W Hansoen
E Ann Hallinan
Timothy J Hagen
Steven W Kramer
Suzanne Metz
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Description

401401 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明係有關脒基衍生物化合物，含該等新穎化合物之 醫藥組合物，及其用於治療之用途，特別是使用作爲氧化 氮合成酶抑制劑之用途。 發明背景 自1980年初以來已知由乙醯膽鹼引起之血管鬆弛係與内 皮之存在相關且此活性歸因於不安定之體液因子命名之内 皮衍生之鬆弛因子（EDRF)。作爲血管擴張藥之氧化氮（NO) 已悉知超過100年且NO爲戊基亞硝酸鹽，三亞硝酸甘油及 其他硝基血管擴張藥之活性成份。EDRF作爲NO之近來確 認與由酶NO合成酶自胺基酸L-精氨酸合成NO而發現生化 路徑一致。 Ν Ο爲可溶性鳥苷酸酯環酶之内源刺激劑且涉及數種生物 作用，除了於中樞神經系統之内皮依存性鬆弛作用包含致 病細胞之細胞毒性及細胞對細胞相通之外（參見Moncada等 人之生化藥理學，38, 1709-1715(1989)及Moncada等人藥 理學回顧，43，109-142(1991))。現在認爲NO過量產生可 涉及數種狀況，特別是涉及全身性低血壓之狀況如毒性休 克及以某種細胞素治療。 自L-精氨酸合成NO可藉L-精氨酸類似物，L-N-單甲基精 氨酸（L-NMMA)抑制並已提出以L-NMMA用以治療毒性休克 及其他類全身性低血壓之治療用途（WO 91/〇4〇24及GB-A-2240〇41)。亦於 WO 91/04024及 EP-A-0446699中提出與 L-NMMA不同但目的相同之某些其他NO合成酶抑制劑之治療 ---------^裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-、1T 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS)八4規格（210><297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 4〇3 Β7 五、發明説明（2 ) 用途。 近來變得明顯有如下至少三類NO合成酶： (i) 位於内皮中之構成份Ca-/攜鈣素相關酶，其反應於受 體或生理刺激而釋出NO。 (ii) 位於大腦内之構成份Ca，攜鈣素相關酶，其反應於受 體或生理刺激而釋出NO。 (uOCa*不相關酶，其在血管平滑肌、巨噬菌，内皮細胞 ’數種其他細胞受内毒素及細胞素活化後謗發。一旦表現 ’此可謗發之NO合成酶可長期合成NO。 由構成份酶釋出之NO作用作爲在數種生理學反應下之遣 傳因子轉移機制。藉可謗發之酵素產生之NO爲腫瘤細胞與 侵略微生物之細胞毒素分子《亦出現NO過度產生之不良效 果’特別是致病血管鬆弛及組織損傷大多源自由可謗發之 NO合成酶合成之NO之效果。 生長體亦證明NO可涉及在某種病況如關節炎發生之軟骨 退化’亦已知在類風溼性關節炎中NO合成增加。據此，較 好抑制自L-精氨酸產生NO之其他病況包含自動免疫及/或 影響關節之發炎病況，例如關節炎，發炎性腸疾病，心臟 血管絕血，糖尿病，痛覺過敏（all〇dynia)，腦絕血（雙病巢 絕血，栓塞形成中風及球狀絕血，二次心臟停止），及其他 受NO調節之CNS障礙。 較好抑制自L-精氨酸產生NO之其他病況包含以廣泛藥劑 誘發之敗血性及/或毒性休克伴随之全身性低血壓；以細胞 素如TNF，IL-1及IL-2治療；並作爲於移植治療中對短期免 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝— (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（3 ) 疫抑制之佐劑。較好抑制自L_精氨酸產生NO之其他病況包 含自動免疫疾病及/或發炎病況如影響關節者，例如關節炎 或ARDS或發炎性腸疾病，或氣喘，心臟血管絕血，充血性 心臟失調，心肌炎，動脈硬化，偏頭痛，回流食管炎，腹 瀉，刺激性腸徵候群，膀胱纖維變性，氣腫，糖尿病，痛 覺過敏（allodynia)，腦絕血（雙病巢絕血，栓塞形成中風， 及球狀絕血，二次心臟停止）及其他受NO調節之CNS障礙， 包含需要延長雅片劑（opiate)止痛藥之病患之雅片劑容忍度 ，服用苯甲二氮萆之病患之苯甲二氮革容忍度，及其他成 瘾行爲例如煙草及嗜吃障礙。 迄今提出用爲治療用之某些NO合成酶抑制劑，且特別是 L-NMMA爲非選擇性，其同時抑制構成份及可謗發之合成 酶。使用此種非選擇性NO合成酶抑制劑需特別謹愼以避免 過度抑制構成份NO-合成酶產生之潛在嚴重後果，包含高 血壓及可能之栓塞形成及組織損傷。特別是，在用以治療 毒性休克之L-NMMA治療用途之例中，建議病患在治療期 間需接受連續血壓追踪。因而雖然非選擇性NO合成酶抑制 劑具有治療利用性，但需採取適當預防措施，即使在抑制 可謗發NO合成酶至比NO合成酶構成份異態更大之可考慮 程度爲具選擇性之NO合成酶抑制劑對使用者具更大療效且 更易使用。 W094/12165，WO94/14780，WO93/13055，EP0446699A1 及 美國專利5,132,453揭示可抑制氧化氮合成且特別是抑制氧 化氮合成酶之可謗發異態之化合物，其揭示全部併於本文 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40U01 A7 B7 ·*·、發明説明（4 ) 供參考。 董J月概述 本發明提供新穎之脒基衍生物。該等新穎抑制劑化合物 可由下化學式（I)表示： R2
(請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ^ .裝. 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 (I) R1係選自環燒*基’雜環基，芳基及雜芳基，其可視情沉 經一或多個下列基所取代··低碳烷基，低碳烯基，低碳炔 基’輕基，低破燒氧基，鏡基，低碳硫烷氧基，S(0)R9， S(0)2R9，鹵素’硝基，胺基，烷胺基，二烷胺基，胺烷基 ，二烷胺烷基，芳胺基，胺芳基，烷胺芳基，醢胺基，羧 基，羰烷氧基，羰芳氧基，羰芳烷氧基，氰基，胺羰烷氧 基，胺羰胺基，胺羰胺烷基，鹵烷基，SC^NR7!^，其中該 所有取代基可視情況經一或多個下列基取代：南素，低碳 烷基，胺基，烷胺基，二烷胺基，胺烷基，胺醢基，羧基， 羰烷氧基，羰芳氧基，羰烷芳氧基，羥基，低碳烷氧基； L係選自低碳伸烷基，低碳伸缔基，低碳伸块基及 -(CH2)m-D-(CH2)n-; D係選自 0，S，SO，S02，S02NR7，NR7S〇2，NR8， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞） 、π 401401 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) POOR7，PON(R7)2，POORTNR7，NR7POOR7，C(0)，C(0)0 ; R7係氫，低碳烷基，或芳基； R8係氫，低碳烷基，COR9或C02R9; R9係低碳烷基，或芳基； m = 0至約7 ; η = 0至約5 ; 其中L可視情況經一或多個下列基取代··低碳烷基，低碳 晞基，低碳炔基，羥基，低碳烷氧基，疏基，低碳硫烷氧 基，S(0)R9，S(0)2R9，鹵素，硝基，胺基，烷胺基，二烷 胺基，胺烷基，二烷胺基烷基，芳胺基，胺芳基，烷胺芳 基，醯胺基，羧基，羰烷氧基，羰芳氧基，羰芳烷氧基， 氰基，胺羰烷氧基，胺羰胺基，胺羰胺烷基，南烷基， ，環嫁基，雜環基，芳基，雜芳基，内酯基，内 醯胺基，脒基，異脲，異硫脲，胍基，經取代胍基，其中 所有該取代基可視情況經一或多個下列基取代：低碳烷基 ，胺基，烷胺基，二烷胺基，胺烷基，胺醯基，羧基，羰 烷氧基，羰芳氧基，羰烷芳氧基，羥基，低碳烷氧基，硝 基，脒基，胍基，經取代胍基，及 X係選自 NH，0，S，（CH2)p及 CH=CH ; p=0至約4 ; A係選自（CH2)q，CH=CH ; q = 1至約2 ; B係選自（CH2)〆 CH=CH ; v = 1至約2 ; I I I n I It n I I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） g 401401 g 401401 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) R2、R3及R4分別選自氫，低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基 ，羥基，低碳烷氧基，巯基，低碳硫烷氧基，S(0)R9， S(0)2R9，鹵素，硝基，胺基，烷胺基’二烷胺基，胺烷基 ，二烷胺烷基，芳胺基，胺芳基，烷胺芳基，醯胺基，羧 基，羰烷氧基，羰芳氧基，羰芳烷氧基，氰基，胺羰烷氧 基，胺羰胺基，胺羰胺烷基，鹵烷基，SC^NRTR9，其中所 有該取代基可視情況經一或多個下列基取代：_素，低碳 烷基，胺基，烷胺基，二烷胺基，胺烷基，胺醯基，羧基 ，羰烷氧基，羰芳氧基，羰烷芳氧基，羥基，低碳烷氧基 ，及 R2與R3可視情況合而形成環外雙鍵，脂環烴，雜環基或 芳族烴且該情況形成之單元可視情況經一或多個下列基取 代： 低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基，其可視情況經羧基， 羰垸氧基’叛芳氧基，幾烷芳氧基及低碳垸氧基取代；及 R5，R6分別選自氫，羥基及燒氧基。 另一寬廣目標中，本發明係有關於需此種抑制或治療之 個體中抑制氧化氮合成之方法，係對此個體投與氧化氮合 成抑制量之式（I)化合物，該化合物更優先抑制氧化氮合成 酶可誘發異態而非氧化氮合成酶之構成份異態。 本發明又有關一種包括式（I)化合物之醫藥組合物。 上述定義之化合物及組合物可作爲氧化氮合成酶之抑制 劑’該等化合物亦可優先抑制可誘發態。 較好抑制自L-精氨酸產生NO之其他病況爲由氧化氮調節 .H - - - - ^^1 - - -I n^i ϋ I - - - m· ϋ— II —^n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局*:工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) 之障礙，其中包含以廣泛藥劑謗發之敗血性及/或毒性休克 伴随之全身性低血壓；以細胞素如TNF，IL-1，及IL-2治療 ;及作爲於移植治療中對短期免疫抑制之佐劑。較好抑制 自L-精氨酸產生NO之其他病況包含自動免疫疾病及/或發 炎病況如影響關節者，例如關節炎或ARDS或發炎性腸疾病 ，或氣喘，心臟血管絕血，充血性心臟失調，心肌炎，動 脈硬化，偏頭痛，回流食管炎，腹瀉，刺激性腸徵候群， 膀光纖維變性，氣腫，糖尿病，痛覺過敏（allodynia)，腦絕 血（雙病巢絕血，栓塞形成中風及球狀絕血，二次心臟停止） 及其他受NO調節之CNS障礙，包含需要延長雅片劑止痛藥 病患之雅片劑容忍度，服用苯甲二氮萆之病患之苯甲二氮 革容忍度，及其他成瘾行爲例如煙草及嗜吃障礙。 本發明包含呈鹽類之式（I)化合物，特別是酸加成鹽。適 宜鹽類包含與有機及無機酸形成之鹽類。雖然非醫藥可接 受性鹽可用於本發明製劑及純化中，但此種酸加成鹽一般 爲醫藥可接受性者。因此，較好之鹽包含自鹽酸，氫溴酸 ’硫酸’棒檬酸，酒石酸，磷酸，乳酸，乙酸，丁二酸， 反丁烯二酸’順丁烯二酸，甲磧酸，乙磺酸，對-甲苯續酸 ，苯績酸等形成之鹽（參見例如S. M. Berge等人之醫藥鹽類 ，J. Pharm· Sci.，1977, 66, 1-19)。式⑴化合物之鹽類可使 呈游離鹼態之適宜化合物與適宜酸反應而製得。 雖然式（I)化合物可以原化學品投藥，但較好使其呈醫藥 配方。依據另一目的，本發明提供一種包括式（j)化合物或 其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物’與一或多種醫藥可接受 - ...— n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) __ -10- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210x297公着） 經濟部中央標準局®c工消費合作衽印製 A7 _____BT___ 五、發明説明（8 1 側妨!- 性載劑及視情況之一或多種其他治療成份之醫藥配方。載 劑需爲"可接受性"意指可與配方其他成份相容且不損及其 服用者。 配方包含適用於口服，非經腸道（包含皮下、經皮、肌肉 内，靜脈内及動脈内）、直腸内及局部（包含皮膚、頰内、 舌下及眼内）投藥者，但最適宜途徑可視例如服用者之病況 及障礙等而定。配方可方便地呈單位劑型且可依藥界任何 悉知方法製備。所有方法包含之步驟爲使式（I)化合物或其 醫藥可接受性鹽或其溶劑化物（”活性成份”）與構成_或多 種輔助成份之載劑混合《通常，配方係藉由使活性成份與 液體載劑或細粒固體載劑或兩者均勻並緊密混合，接著若 需要則使產物成型成所需配方而製備。 適用於口服投藥之本發明配方可提及不連續單位如膠囊 ’藥片或錠劑’各含有預計量之活性成份；粉劑或顆粒劑 ;水性液體或非水性液體之溶液或懸浮液；或水包油液體 乳液或油包水液體乳液。活性成份亦可製成丸劑、糖果劑 或糊劑。 錠劑可藉視情況與一或多種輔助成份壓縮或模製而製得 。壓縮之錠劑可藉於適宜機器中使呈自由流動態如粉末或 顆粒之活性成份視情況與黏結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、 表面活性劑或分散劑混合後壓縮而製備。模製錠劑可藉於 適宜機器中使粉狀化合物以惰性液體稀釋劑溼潤後之混合 物模製而得。錠劑可視情況予以包衣或刻痕且可調配成提 供其内之活性成份緩慢或控制地釋出。 - _-11 - 本紙張从適用中國國家橾準（c叫以祕（210χ297公翁） ^^^1 n^i nn i . ml —f^i m m 11 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 非經腸道投藥之配方包含水性及非水性無菌注射溶液， 其可含有抗氧化劑、緩衝劑，制菌劑及賦與配方與服用者 血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含 懸浮劑及增稠劑。配方可製成單位劑量或多劑量容器，例 如密封安瓿及小瓶，且可貯存於冷凍乾燥（凍乾）條件，僅 需在使用前添加無菌液載劑例如食鹽水、注射用水即可。 即時使用之注射溶液及懸洋液可由前述類之無菌粉末、顆 粒及鍵劑製備。 直腸投藥之配方可與習用載劑如椰子奶油或聚乙二醇製 成检劑。 口中局部投藥之配方例如頰内或舌下投藥者包含鍵片， 其包括於可口基劑如篇糖及阿拉伯膠或西黃蓍膠中之活性 成份；及含藥錠，其包括於基劑如明膠及甘油或廉糖及阿 拉伯膠中之活性成份。 吸入投藥之配方可製備成以喷霧藥劑使用如述於us 5,458，135 及 US 5,447,250 所述方式。 較佳之單位劑量配方爲含有效劑量（如後述）或其適宜比 例之活性成份者。 需了解除了前述特定成份外，本發明配方可包含其他本 技藝中具有討論中配方之習知藥劑，例如適用於口服投藥 者可包含矯味劑。 本發明化合物可在每天自0.001至2500毫克/公斤之劑量以 口服或注射投藥。成人之劑量範園通常自〇 〇〇5毫克至1〇克 /天。以不連續單位提供之鍵劑或其他劑型可方便地含有在 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1..^-- (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 ^01401 經濟部中央標準局舅工消费合作社印製 A7 ______B7五、發明説明（1〇 ) 此劑量或數劑量下有效量之本發明化合物，例如含5毫克至 500毫克，一般約10毫克至200毫克之單位。 式（I)化合物較好以口服或注射（靜脈内或皮下）投藥。投 與病患之精確量化合物爲伴随生理狀況之反應性。但所用 劑量視數種因素而定，包含病患年齡及性別，欲治療之確 實障礙及其嚴重性。又投藥途徑可視病況及其嚴重性而變 〇 本文所用之單獨或組合存在之"低碳烷基"一詞意指含1至 約1 0，較好自1至約8，且更好1至約6個碳原子之非環狀 烷基；其實例包含甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基 ，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，己基，辛基等。 "低碳烯基"表示含至少一個雙鍵之不飽和非環狀烴基。 此基含有自2至約10，較好自2至約8且更好自2至約6個碳 原子。適宜烯基之實例包含丙晞基，丁烯-1-基，異丁烯基 ，戊烯-1-基，2 -甲基丁烯-1-基，3 -甲基丁烯-1-基，己 烯-1-基，庚#-1-基及辛烯-1-基等。 "低碳炔基"表示含有一或多個叁键之不飽和非環狀烴基 ，其含有約2至約10，較好約2至約8且更好2至約6個碳原子 。適宜炔基實例包含乙炔基，丙炔基，丁炔-1-基，丁炔-2-基，戊炔-1-基，戊炔-2-基，3-甲基丁決-1-基，己炔-1-基 ，己炔-2-基，己炔-3-基，3,3-二甲基丁炔-1-基等。 "脂環烴基"或"環烷基"意指環中含3至約10且較好自3至 約6個碳原子之脂旋基。適宜脂環基實例包含環丙基，環 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ -13- 本紙張Λ度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 401401 五、發明説明（11 ) 丁基，環戊基，環己基，環己烯基等。 "芳族烴基"意指含4至約16，較好6至約^ ,卞 议町〇王杓1 2，更好6至約 10個碳原子者，適宜芳族烴基實例包含苯基、茶基等。 本文所用••芳基"意指可包含自〇至4個雜原子之5及6員 單芳族基。代表性芳基包含苯基，嘍吩基，呋喃基，吡啶 基，（異）哼唑基等。 DCM指二氣甲烷。 DEAD指偶氮二羧酸二乙酯。 DIB AL-H指氫化二異丁基鋁。 DMAP意指二甲胺基吡啶。 DMSO指二甲基亞颯。 EDC-ia 1 -(3-一甲胺基丙基）-3 -乙基碳二酿亞胺鹽酸鹽。 雜環基巧意指包含含4至約4 ’較好約5至約6個碳原 子之芳族系統之飽和或不飽和環狀烴基；其中1至約4個礙 原子以氮、氧、硫或觀基置換。_ "雜環基"可铜合至芳族煙 基。適宜實例包含u比洛基，ρ比咬基，ρ比峻基，三峰基，喊 淀基，塔哨:基，ρ号吐基，異吟咬基，Ρ塞咬基，咪峻基，4 哚基，嘧吩基，呋喃基，四唑基，2 -吡咯啉基，3 _吡咯啉 基，吡咯啶基，1,3 -二号茂烷基，2_咪唑啦基，咪唑啶基 ，2 -峨峻，林基，ρ比咬淀基，異崎咬11林基，異u塞吐基，崎二 唑基，三唑基，噻二唑基，2Η -吡喃基，4Η -吡喃基，六 氮吡啶基，1，4 -二哼己烷基，嗎啉基，1，4 -二嘍己烷基， 硫碼啉基，吡啩基，六氫吡畊基，三畊基，1，3，5 -三嘍己 烷基，苯幷（b)硫苯基，苯幷咪唑基，喹啉基等。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 ^ϋ— (tn ^^^1 f^iv (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装 A7 B7 401401 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（12 ) HOBT指N-羥基苯并三唑。 單獨或組合存在之"低碳烷氧基"意指其中烷基如上述定 義且最好含1至約4個碳原子之燒醚基。適宜垸醚基實例包 含曱氧基’乙氧基，.正丙氧基’異丙氧基，正丁氧基，異 丁氧基，第二丁氧基，第三丁氧基等。 單獨或組合之"低碳硫烷氧基"意指其中烷基如上述定義 且最好含有1至4個碳原子之規硫酸基。適宜烷硫鍵基實例 包含硫甲氧基’硫乙氧基，硫正丙氧基，硫異丙氧基，硫 正丁氧基’硫異丁氧基，硫第二丁氧基，硫第三丁氧基等 〇 本文所用之烷氧羰基意指附接有羰基（〇〇)之上述定義之 燒氧基。 "鹵素"意指氟，氣，溴或碘。 mcpba指間-氣過笨甲酸。 NMM指N-甲基嗎啉。 NMMO指4-曱基嗎啉N-氧化物。 "前藥（prodrug)"意指在活體内更具活性之化合物。 亞磺醯基意指SO。 績醯基意指S02。 TEA意指三乙胺。 丁]^181^3意指疊氮三曱基矽烷。 本文所用之病患之"治療"欲包含預防。 所有參考文獻，專利或申請案包含美國或國外，以載於 此申請案者均併於本文供參考。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------, 袭-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（13 本發明化合物可存在幾何或立體異構態。本發明包含所 有此種化合物，包括順式-及反式·幾何異構物，£_及2 ^ 何異構物，R-及S-對映異構物，非對映立體異構物，d異 構物’ 1-異構物’其消旋混合物及其其他混合物，均落於 本發明範園内。 揭示19種一般之合成方法用於製備本發明化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 16 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（14 ) _反應圖1 : r2*A^-B 'Βγ、』1 .0 R2—A-B L-R1 —- .) Br a，b R2 HO.
N R2 A7 B7
人”1 R2-^b "A-B C〇2Me \,mj L，.Ri公L-R1 Ά-R1 - A ΰ R2^-B R2
OH j^rL-Rl -i
A-B
R
R1 OMe
R2 ^n- ^^^1 «HI I ^^^1 11 ml In-^aJ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
A，BxkL.RJ R2
NH .11(:1 _r^NH 經濟部中央標準局MB：工消費合作社印製
RJ NH hci NH^7
a) Mg ’ THF ; b) Cul，-3(TC ; c) -30°C 至 0*C 或室溫；d) DMSO，草醯氣，CH2C12，-70°C ; e) Et N，-70°C 至 0°C ; f) NH2OH，NaOAc，EtOH ; g) PhS〇2a，NaOH，H20，丙酮[ 接薯解析，及或H2，Pd/C還原，其中ri=苯基];h) Me30+ BF4· ; i) NH4C1 ; j) K2C03或 NaH，DMF ; k) NaCN，DMSO ,H20，加熱；1) DMF，L-R1(其中 L'-Ri爲 CHfCHCO-R1); m) IN LiOH，MeOH。 -17- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210_X297公釐） 五、發明説明（15 ) 反應圖2 : R2-
(CH^ r2_4_ γ ^ (CH2)m I d OMe
A7 B7 HO、 N b
R2 (CH2) OMe <CH2>!
NH f—R2
O (CH2) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 i?H .HC1 o
NH V R2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) NH2OH，NaOAc，EtOH ; b) PhS02Cl，NaOH，H20，丙 酮；c)間-氣過苯甲酸，CH2C12 ; d) Me30+ BF4-，CH2C12 ; e) NH4a，MeOH。 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（16 ) 反應圖3 : A7 B7
— .,^ — 1— l_i 裝.— —II 、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
d NH -HC1 NH 9Ac > R之
(CH2)r
Ac .0
a) NaH，DMF ; b) Ph3P，偶氮二羧酸二乙酯（DEAD)，THF ;c) Me30+ BF4-，CH2C12 ; d) NH4C1，MeOH ; e)乙酸酐，p比淀。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（17 ) 反應圖4 :
NH A 入 ^555^ 'B 人(CH2)m
Br—R1 ρ2_Γ^ NH
RJ R2-
NH A、 Q (CH2)r b
a R
OMe
R1 R1
JjJH .HC1 R2_r^NH _ r] a、b人(cii^ ---------；d------IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 a) Pd(OAc)2，三-鄰-曱苯基膦，Et3N，MeCN，其中R>經取 代或未取代芳族或雜芳基；b) Me30+ BF4_，CH2C12 ; c) ΝΗ4α，MeOH ; d) H2，Pd/C。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（18 反應圖5 : R HO L， a
C13C 义 A7 B7 Η
C! Cl
Cl R" HC1
h r h d, e L
a) C13CN，NaH，二甲苯，D ; d) Ru觸媒；c) Bu3SNH ; d) Me30+ BF4·，CH2C12 ; e) NH4a，MeOH。 反應囷6 : OMc-^ R1 •^A〇Me NCb R4 ^1. n n m I n - I* - n --- n I n T / 0¾ 、T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 、L’ N02 3r
NH
HCI
3R 0
NH -R1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 L-R'
a)鹼；b) H2/RaNi，55°C ; c) Me30+BF4·，CH2C12 ; d) NH4C1，MeOH -21 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（19 反應圖7 : 02N' R1 R1
02N
A7 B7 no2 r4 R3
NH d ,
L—R
NH
NH R3 .HC1 L-R1 a) R2COR3 ; b)鹼，R4CH2C02Me ; c) H2/RaNi，55〇C ； d) Me30+ BF4- ; e) NH4C1 反應圖8 : R2 R3
NH .b, —L^ 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
R2 R3
NH ’雜環 H R2 R3
NH HC1
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雜環 a) HC1 ; b) Zn/BrCH2 雜環；c)Et3SiH ; d) Me30+ BF4· ; e)
NH4a，MeOH -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4014"! A7 B7五、發明説明（20 ) 反應圖9 ·· Ο 0
a) HC1 ; b) Zn/BrCH2雜環-C02Et ; c) NaOH，MeOH ; d)第 三丁基二甲基矽烷基氣（TBDMSC1) ; e) Me30+ BF4_，CH2C12 ;f) NH4C卜 MeOH ; f) HC卜 反應圖1 0 :
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 a) H2, Rh/C，HOAc或 H2, Pt02/C，HOAc -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（21 ) 反應圖11 : r2 0々J (CH2)m
R : (CH2), b# A7 B7 C1 Η ο
d 〇
N y ^^^1 ei^i ·1^— ^^^1 ini alaav I m· ^^^1 \ T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) r2- 义.HC1 γ NH -HCl
經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 Y=芳基，CF3，烷氧羰基 Z=5-員環雜環（含1-4個N及/或O及/或S)， 經1-3個定義之基如C02H，烷氧羰基，S02NH2, so3h，烷 磺醢胺基及硝基取代之苯基或吡啶基。 a) Et3N，甲苯；b) Me30+BF4·，CH3C12 ; c) NH4a，CH3OH ;d) DDQ，苯。 24· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐} B7 401401 五、發明説明（22 ) 反應圖12 :
(CH2)m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Y=芳基，CF3，烷氧羰基 a) Et3N，乙醚（或甲苯）；b) Me30+ BF4-，CH2C12 ; c) NH4C1 ，CH3OH ; d) Mn02，苯 /二哼烷。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（23 ) 反應圖1 3 : C1 (CH2)m Ν b, ΝΗ
Υ=芳基，CF3，烷氧羰基 Z=5-員環雜環（含1_4個N，及/或0，及/或S)，經1-3個定義 之基如C02H，烷氧羰基，S02NH2，S03H，烷磺醯胺，硝 基取代之苯基或吡啶基。 a) Et3N，甲苯；b) Me30+BF4-，CH2C12 ; c) NH4Cn， CH30H。 I. I-- ......_ I----- II ί I I I - ^^1 I X» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η .Ν. 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 五、發明説明（24 ) 反應14 : R2
+ E A7 B7
G
Q R2
|ίΗ . HC1 NH G d, e R 〇 〇
E R NH h, NH Gkvr2 i
E
G
NH ----------—裝------訂------、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 R =氫，胺基，燒基，晞基，炔基，叛基，醋，苯基，由素， 烷氧基，雜環基，碳環基，其中所有該基可視情況經取代； E =氰基，羧基，酯，硝基，雜環基； G=氫，烷基，由烷基，羧烷基，羧基，酯； R及G可形成含4-7個碳原子之碳環。 a) DMF，回流，24小時；加H20，回流1小時；b) N LiOH/CH3OH ; c) H2N-0-S03H，HC02H，回流 3 小時；d) Me30+BF4-，CH2C12 ; e) ΝΗ4α，CH3OH ; f)(第三丁基 0C0)20，DMAP，THF ; g)六甲基二矽胺基鋰，THF，PhSeCl ; h) 30% H202， THF ; i) 4N Ha，HOAc。 * -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 〇
OMe R A I 、B 人(CH2>m 五、發明説明（25 ) 反應圖1 5 : a, b -►
a) 03/Ph3P ; b) Ph3P=CH-C02CH3 ; c)(晞丙基）2CuLi ; d) CF3C02H ； e) Me30+BF4-，CH2CI2 ; f) Os04，NMO ; g) NH4C1，MeOH ; h)烯酸，溫熱 ---------- -裝------訂------二· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（26 ) 反應圖1 6 : 〇
---------.裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 a)二碳酸二第三丁酯，DMAP，THF ; b) 03 ; c) N雜環=含 NH作爲環部份之雜環基，H2，Pd觸媒；d) HC1，MeOH ; e) Et30+ BF4-，CH2C12 ; f) ΝΗ4α，MeOH ; g)有機鋰鹼， TMS202 ; h) Ac2〇，p比咬， -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（27 ) 反應圖17 : R2-^ N〇2 A7 B7 401401 i2^LN〇2
X N02
A
1 I n ϋ ii - 11-I-~~ 訂 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 a) 1，4-二哼烷；b) H3〇+ ; c)貝克曼重排反應；句1^30+3?4-;e) NH3 ; f)催化氫化反應；g)見結構式（Z=離去基； Y=CH2 ’ N ’ 0 ’ S)其中n具有ι_4之値。 -30 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公着） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 at 401401 B7 五、發明説明（28 ) 反應圖1 8 :
a) 1,4-二呤烷；b) H30+ ; c)貝克曼重排 &A;d)Me30+BF4-;e) NH3 ; f)催化氫化反應；g)見結構式（Z=離去基； Y=CH2，N，0，S)其中η具有1-4之値。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐） 五、發明説明（29 ) 反應圖1 9 R2- 9 (由反應圖17) r^i R1
A •B
b N〇2 a A7 B7
R2 a|b " R2. 〇 Λ
NH
a、b〜r1
Me02cr n〇2Ic
R2 r24
OMe N
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Me02CT、n〇2 NH Γ .HC1 A、人 .R1 B、 r Me02C/ 、N02 e f ' NH HC1 A. A .R1 B T ho2(T 、nh2
C
e
a)TBDMSa，Et3N;b)LiHMDS，ClC02Me;c)Me30+BF4-;d) NH4C，MeOH ; e)催 >i匕氮 >i匕反應；f) H30+。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401401 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 不再詳細敘述，相信熟悉本技藝者可使用前述敘述，而 利用本發明至其最完全之程度。因此下列特定具體例僅用 以説明而非以任何方式限制所揭示之其他範圍。 所有實驗均在乾燥氮或氬氣中進行。使用之所有溶劑及 試劑不再進一步純化除非另有説明。反應之慣用操作包含 於中性、或酸性或驗性水溶液及有機溶劑之混合物中添加 反應混合物。水層以所指定有機溶劑萃取η次（X)。合併之 有機萃取液以所指定之水溶液洗滌η次（X)，以無水Na2S04 乾燥，過濾，眞眞中濃縮，並如所指示般純化。以Still所 述條件之管柱層析法達成分離（Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra， A.以適度解析之製備性分離用之快速層析技術，有機化學 期刊，1978，43，2923-2925)。由 IN HCn，HC1於乙醚（EtOH) ，2N於MeOH，或6NHC1於二噚烷中製得鹽酸鹽。薄層層析 法在矽膠60 F254之0.25毫米EM預塗覆片上進行。由得自數 種業者之C-8或C-18逆相管柱獲得高效能液相層析（HPLC) 。分析樣品於56°C或78°C在Abderhalden裝置中乾燥。由通 用電氣QE-300或Varian VXR 400 MHz分光光譜計以四甲基 矽烷作爲内標獲得ΉNMR光譜。在125.8MHz自VaΓian分光 光譜計以四甲基矽烷作爲内標獲得13C NMR光譜。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 2 -(苯甲基）環己酮，肟
-33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 2-苯甲基環己酮樣品（Aldrich，9.3克，49.7毫莫耳）與羥 胺鹽酸鹽（NH2OH . HC1 ’ 4.8克，69.6毫莫耳）及乙酸鈉 (NaOAc，7.3克，89.5毫莫耳）於乙醇（Et〇H，90毫升）與（90 毫升）之混合物中混合。混合物在氮氣中回流i 5小時。反應 冷卻至室溫後，減壓蒸除所有溶劑。殘留物分配於乙酸乙 酯（EtOAc)及水之間且有機相以i X 75毫升飽和NaCl(食鹽水） 洗滌，以Na2S04乾燥，並減壓蒸除溶劑，得9 7克（97%)乳 白色固體目的化合物。此物質在島津GC-14A氣相層析儀 (GC)上，以0.25毫米X 25米甲基，5%苯基矽酮管柱，顯示 17.3分鐘之滯留時間（峰積分面積顯示ι00〇/〇純度）。在相同 條件下，起始物酮之滯留時間爲14.9分鐘。產物之NMR及 IR光譜與所定結構相符》 , 實例2 六氫-7-(苯甲基）·2Η-吖庚因-2-酮，與六氫-3-(苯曱基）-2H-吖庚因-2-酮之混合物
異構物-A 異構物-B 2-7克（13.5毫莫耳）實例1目的物樣品添加至含2.4毫升80% H2S〇4之滴液漏斗中，使用攪拌棒獲得混濁溶液後，此混合 物滴加（30分鐘）至以磁攪拌之1毫升80% H2S04中且以外油 -34- 尽紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4胁（210x297公漦) ---------- _ 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 A7 ^01401 B7 五、發明説明（32 ) 浴維持在120°C。開始添加5分鐘内，觀察到放熱且反應溫 度升至150°C並再冷卻至120°C。添加完成10分鐘後，自油 浴中移開反應瓶並冷卻至室溫，產物混合物以水（20毫升） 稀釋並以濃NH4OH調至pH 6。此溶液再以75毫升水稀釋並 以2 X 35毫升CH2C12萃取，合併之有機相以1X35毫升食鹽 水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾並減壓蒸除所有溶劑。藉管 柱層析使粗固（980毫克，36%)分離成其目的異構物-A及異 構物-B。在與實例1相同條件下，異構物-A及異構物-B成份 之GC滞留時間分別爲20.7及17.2分鐘。產物之NMR及IR光 譜與其所定結構相符。 異構物-A物質（1.1克）在ChiralpakAD管柱上，以3%異丙 醇（IPA)/己烷溶離而層析，得275毫克（50%)(+)-異構物-A對 映異構物及254毫克（46%)(-)-異構物-A對映異構物。該兩化 合物之NMR及IR光譜與其消旋異構物-A均相同。 (+ )異構物-A對映異構物： [a]D(1.0, CHC13)=+16.4±3.9 元素分析：C13Hi7NO(MW=203.28) C Η Ν 計算値： 76.81 8.43 6.89 實測値： 76.55 8.69 6.63 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (-)異構物A對映異構物：
[a]D(1.0，CHC13)=-13.5± 2.7 元素分析：C13Hi7NO(MW=203.28) C Η N -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7__________ 五、發明説明（33 ) 計算値：76.81 8.43 6.89 實測値：76.53 8.50 6.61 實例3 4,5,6,7-四氫-2-甲氧基-7-(苯甲基）-211_11「庚因
在氬氣（Ar)中，於含三甲基氧錯四氟棚酸鹽（Lancaster， 〇·30克，2.0毫莫耳）及3A分子篩（2克）之CH2C12(15毫升）磁攪 拌之漿料中，添加實例2之異構物-A產物（0.31克，I·5毫莫 耳）。混合物在室溫攪拌3天後，以1〇毫升CH2C12稀釋並分 配於40毫升飽和KHC03及50毫升EtOAc之間《分離有機相 ，以Na^O4乾燥，過濾並減壓蒸除所有溶劑而得淡黃色油 之粗目的產物。此物質於Merck碎勝上，使用w. T. Still有 機化學期刊，1978 , 43，2923·2925所述條件，以Et〇Ac/正 己烷（1 : 1)溶離而層析。在實例1之相同條件下，目的淡黃 色液體產物（308毫克，们％)之GC滯留時間爲15 5分鐘 (100%)，且NMR與IR光譜與所示產物相符。 實例4 4,5,6,7-四氫_2·甲氧基-3-(苯甲基）-2H-吖庚因 ^^1·- ^^^1 ^^i·— I ι^ϋ ^n— 0¾ 、T (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（34 ) 實例3之方法’使實例2之異構物_B產物與三甲基氧鏘 四氟硼酸鹽反應，製得目的化合物。 實例5 六氫-7-(苯甲基）_2H_吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽
NH 實例3之目的產物（〇_30克，1.4毫莫耳）及0 06克（1」毫莫 耳）氣化銨（ΝΗβ)於13毫升甲醇（MeOH)中於氮氣中回流19 小時。反應冷卻至室溫後，過濾，減壓蒸除所有溶劑並分 配於15毫升水及7毫升CH2C12之間。分離有機相及水相且水 相以25毫升部份之EtOAc洗蘇後，凌乾而得0.24克（92%)白 色固體目的物。 HRMS(EI)對 C13H18N2 計算値 m/e 202.147，實測値 m/e 202.147 〇 Ή NMR(CD3〇D) ： d 7.20-7.35(m, 5H), 3.96(m, 1H), 2.99(dd, 1H, J=14.8 Hz), 2.89(dd, 1H, J=14.8 Hz), 2.82(m, 1H), 2.64 (m，1H)，2.05-1.86(m，3H)’ 1.71-1.36(m, 3H)。 元素分析：C13H18N2 . HC卜 0.15 H20(MW=241.46) C Η N Cl 計算値：64.67 8.06 11.60 14.68 實測値：64.86 8.45 11.54 14.60 -37 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（21〇'乂297公釐） I- - I-I ^1. n I--- I ” I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) at 401401 Β7 五、發明説明（35 ) 實例6 六氫_3_(苯甲基）-2H-吖庚因亞胺單鹽酸鹽
實例4之目的產物於Me〇H中以實例5之方法與氯化銨反 應而得目的物。 實例7 7-(環己基甲基）六氫-2H-吖庚因_2_網 -----II--，-裝 ^ I (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 溶於MeOH之實例2異構物-A目的產物（〇.80克，3.9毫莫耳） 與5% Rh/C—起置於標準帕爾氫化採晃瓶中。反應混合物 在60°C及60 psi之氫氣壓下搖晃22小時。減壓蒸除所有溶劑 ，接著殘留物溶於CHjCl2中並過濾此溶液及蒸除所有溶劑 ，得875毫克目的物。在實例1之條件下，無色半固體目的 產物之GC滯留時間爲15·5分鐘（100%)，且NMR及IR光講與 目的產物相符。 實例8 2-(環己基甲基）-3,4,5,6-四氮-7-甲氧基-2H-吖庚因 -38 - 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7__ 五、發明説明（36 ) OMe 實例7之目的產物（0.87克，4.2毫莫耳）以實例3之方法與 三甲基氧鑌四氟硼酸鹽（0.80克，5.4毫莫耳）反應’得0·76克 (82%)目的物。在實例1條件下，該淡黃色油目的產物之6<： 滯留時間爲14.9分鐘（100%)，且NMR及IR光譜與目的產物 相符》 實例9 7-(環己基甲基）六氫-2Η-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
實例8之產物（0.76克，3.4毫莫耳）於20毫升MeOH中，以 實例5之方法與氣化銨（144毫克，2.7毫莫耳）反應，得258毫 克（30.4%)目的物。 HRMS(EI)對 C13H24N2 計算値 m/e 208.194，實測値 m/e 208.195 ° Ή NMR(CD3〇D) ： d 3.70(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.61(m, 1H) ，2.06-1.93(m, 2H)，1.86-1.62(m, 7H)，1.62-1.13(m，8H)。 元素分析：C13H24N2. HC1 . 0.33 H2O(MW=250.81) -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） I I 11 — · I i— ϋ ϋ I (请先閲讀背面之注意事項再填寫本貰) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37 ) C Η Ν Cl 計算値： 62.27 10.31 11.17 14.14 實測値： 62.23 10.09 10.83 13.52 實例1 0 3-(環己基甲基）六氫-2H-吖庚因- 2-i 洞單鹽酸鹽
實例2之異構物-B目的產物以實例7方法轉化成目的物 實例1 1 6-(環己基甲基）-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因 ---I 1--- -- - in. - - - —^1 * · ϋ. II - - II. ^^1 Τ» U3-s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 反應，製得目的物。 實例1 2 3-(環己基甲基）六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 、發明説明（38 實例11之目的產物於MeOH中以實例5之方法與氣化銨反 應，得目的物。 實例1 3 (+ )- 3,4,5,6-四氫-7 -甲氧基- 2- (苯甲基）_2H-吖庚因
實例2之（+)異構物·Α對映異構物（0.24克，ι_2毫莫耳）以實 例3之方法與三甲基氧鑌四氟硼酸鹽（〇 23克，16毫莫耳）反 應，得0.25克（95%)目的物。在實例1條件下該淡黃色油目 的產物之GC滞留時間爲15·4分鐘（100%)且NMR及IR光譜與 實例3及I5之目的產物相同。 實例1 4 ( + )-六氫- 7- (苯甲基）-2Η -吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
實例I3之產物（0.25克，1.1毫莫耳）於19毫升MeOH中，以 實例5之方法與氣化銨（50毫克，0 93毫莫耳）反應，得2〇〇毫 克（88%)目的物。該目的化合物之NMR及IR光譜與實例5及 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1· n n I Γ n n I Γ --- 卜 Λ3. iμ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印袋 401401 A7 ________B7___ 五、發明説明（39 ) 16之目的產物相同。 HRMS(EI)對 Ci3H18N2 計算値 m/e 2〇2.147，實測値 m/e 202.147 ° [a]D(0.095，CHCl3)=+35.6±2.8 元素分析 :C13H24N2 • 0.95 HC1 · 0.45 H20(MW=245.04) C Η Ν Cl 計算値： 63.72 8.17 11.43 13.74 實測値： 64.05 8.70 11.15 13.91 實例1 5 (·)·3,4’5,6-四氫_7·甲氧基_2·(苯甲基吖庚因
實例2之（·）異構物-A對映異構物（ο·23克，L1毫莫耳）以實 例3之方法與三甲基氧鐳四氟硼酸鹽（〇 21克，14毫莫耳）反 應，得0.21克（88%)目的物。在實例！之條件下，此淡黃色 油目的產物之GC滯留時間爲15.4分鐘（1〇0%)，且NMR&IR 光譜與實例3及13之目的產物相同。 實例1 6 (_)-六氫-7·(苯甲基）-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------，裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（40 ) 實例15之產物（〇21克，1.0毫莫耳）於18毫升Me〇H* ，以實例5之方法與氣化銨（43毫克，〇8〇毫莫耳）反應，得 173毫克（89%)目的物，目的化合物iNMR&IR光譜與實例5 及14之目的產物相同。 HRMS(EI)對 C丨3H18N2 計算値 m/e 202.147，實測値 m/e 202.147 ° [a]D(0.149, CHCl3)=-35.6土 2.8 元素分析 C13H24N2 • HC1 · 0.2 H20(MW=242.36) C Η N Cl 計算値： 64.43 8.07 11.56 14.63 實測値： 64.43 8.31 11.15 14.88 實例1 7 2-( 2 -丙締基）環己酮月亏 n-^i I .^1 ϋ ϋ L - .^1 ^in τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 2-締丙基環己酮樣品（Frinton，2.0克，14.5毫莫耳）以實例 1之方法使用1.5克（21·7毫莫耳）羥胺鹽酸鹽及2.0克（24.6毫 莫耳）NaOAc於25毫升EtOH及25毫升水之混合物中轉化成目 的化合物。此程序產生2_6克粗目的化合物。 實例1 8 六氫-3-(2-丙烯基）-2H-吖庚因-2-酮，與六氫-7-(2-丙烯基）-2H-吖庚因-2-酮之混合物 -43- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4^格（210X297公釐） Α7 401401 Α7 Β7
五、發明説明（41 )
異構物-A 異構物-B
實例17之目的產物（2.0克，13.0毫莫耳）於含in NaOH (14.3毫升’52.4毫莫耳）之15毫升丙酮中，以實例67所述方 法與苯確磁氣（2.3克，13.1毫莫耳）反應。粗反應產物以矽 膠層析法分離成其異構物_八及異構物_B。 實例1 9 六氫-7-[(環氧乙烷-2-基）甲基]-2H-吖庚因-2-輞 ---------袭— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ο 、π 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例18目的產物異構物b(2.99克，19.5毫莫耳）於150毫升 CHfl2中與間-氣過苯甲酸（MCPBA，5_05克，29.3毫莫耳） 回流3小時。在室溫攪拌隔夜後，再添加1〇克（5 8毫莫耳） MCPBA且反應再回流加熱6小時。移除溶劑且殘留物溶於 EtOAc(150毫升）。之後溶液以3x 50毫升飽和犯即％洗滌 並乾燥（NajSC»4) ’移除所有溶劑得粗目的產物。使用1〇〇% EtOAc及去活化矽膠經急驟管柱層析法純化，得2 25克（68%) 目的化合物。 實例2 0 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（42 ) 3,4,5，卜四氫_7_甲氧基_2_[(環氧乙故_2•基)甲基]κ庚因
och3 實例19產物（2.0克，13毫莫耳）以實例3之方法與三甲基氧 鏘四氟硼酸鹽（2.49克，16.8毫莫耳）於CH2Cl2(8〇毫升）中反 應，接著層析後，得1.8克（83%)目的物。 實例2 1 氫-7-[(環氧乙烷_2·基）甲基]-2H-吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽 --- --- — II '裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-訂 得 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例20產物於MeOH中以實例5之方法與氣化銨反應， 目的物。 實例2 2 六氫-7-[(2-羥基-3-(2-羥苯氧基）丙基]_2H_吖庚因_2_輞
氫化鈉（52.4%於碟油中，66·5毫莫耳，3 〇5克）於5〇〇毫升 瓶中以己烷洗滌，傾倒掉己烷_礦油，並添加DMF(35毫升） •45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ________B7_ 五、發明説明（43 ) β於瓶上配置滴液漏斗，以氮氣流維持於整個反應系統， 於攪拌混合物中謹愼滴加溶於DMF(150毫升）之1,2-二羥基 苯（63_6毫莫耳，7.0克）。添加完成後，使混合物在室溫攪 拌1小時。實例19之目的化合物（58毫莫耳）溶於DMF(100毫 升）並快速加至反應混合物。攪拌混合物浸於乃^油浴中， 並使其反應24小時，混合物自油浴中移開並回至室溫，及 倒入150毫升〇.5MKHS04溶液中，混合物以水稀釋至500毫 升並以150毫升部份CH2Cl2萃取2次。合併有機區份，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並減壓蒸除。殘留物以矽膠管柱層析，得目 的化合物。 實例23 7-[(1，4-苯并二噚烷_2_基）甲基]六氫_2Η·吖庚因_2_明 n-m —i m II ·ϋ n L t n Hi Hi X 0¾ 言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 配有磁攪拌器，溫度計，滴液漏斗及丫型管（氮氣入口， 乾燥管出口）之1〇〇〇毫升三頸圓底瓶中，饋入實例22之目的 化合物（21.6毫莫耳），三苯膦（5.67克，21.6毫莫耳）及THF (300毫升）。溫度降至2。〇(冰浴），並滴加於5〇毫升111?中之 偶氮二羧酸二乙酯（DEAD，3.77克，3.4毫升，η.6毫莫耳） ’反應溫度維持在或低於4eC。添加完後，反應於冰浴中再 攪拌45分鐘；移開冰浴並使混合物在室溫攪拌隔夜。接著 -46- 本紙張纽賴t ® ®家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明_(44 ) 反應混合物於眞空中汽提’殘留物應用秒勝 酸乙酯溶離而純化得目的化合物。 耳枉 實例2 4 2-[(1，4-苯弁二’燒-2_基）甲基卜34,5,6_四 口丫庚因 · 以己烷/乙 甲氧基-2H-
〇Me 實例23之目的化合物以實例3所述方法處 合物。 理得本目的化 實例2 5 7·[(1，4-苯幷二$燒·2_基）甲基]六氫_2H_吖庚因_2_亞胺單鹽 酸鹽
ύ------iT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 實例24之目的化合物以實例5所述方法處理，得本目的 化合物。 實例2 6 3,4,5,6-四氫_7-甲氧基_2-[2-甲氧基-3-(2-甲氧基苯氧基）丙 基]-2H-吖庚因
〇Me( J OMe -47 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210_X297公嫠） 〇Me
401401 A7 ________B7 _____ 五、發明説明（45 ) 實例2 2之目的化合物以實例3所述方法處理，得本目的 化合物。 實例27 六氫-7-[2-曱氧基-3-(2-甲氧苯氧基）丙基]-2H-吖庚因-2-亞 胺鹽酸鹽
實例2 6之目的化合物以實例5所述方法處理，得本目的 化合物。 實例2 8
7-[2-乙醯氧基-3-(2-乙醯氧基苯氧基）丙基;|六氫_2H-吖庚因 -2-SH ---------- '·裳------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局負工消费合作社印製 實例22之目的化合物（20毫莫耳）溶於100毫升CH2C12並冷 卻至-5ec (冰-甲醇浴）。使溶液避免溼氣並添加1〇毫升無水 吡啶。緩慢添加於20毫升CHfl2中之50毫莫耳乙酸酐溶液 ，反應溫度維持在或低於〇。(：，混合物再攪拌2小時且接著 眞空汽提得殘留物，此殘留物分配於〇 1MKHS〇4及醚之間 -48 - 本紙張纽適财闕家縣（CNS ) A4祕（210X297公釐） A7 B7
五、發明説明（46 ) 。水相以醚洗，合併有機相，乾燥（MgS04)，過濾並眞空汽 提，得目的化合物。 實例29 3-[(2-乙醢氧基苯氧基）甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-211-吖 庚因-2-乙醇乙酸酯 0 0人 實例28之目的化合物以實例3之方法處理，得本目的化 合物。 實例30 六氫-a-[(2-羥苯氧基）甲基]-7-亞胺-1Η-吖庚因-2-乙醇單鹽 酸鹽 1· II ^1 ........ 1 II - n m n- I --- -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 實例29之目的化合物以實例5之方法處理，得部份乙酿化 之本目的化合物。乙醯基藉與0.5N HC1回流（1小時）而移除 ’接著於眞空中濃縮至三分之一體積，所得水溶液予以;東 乾，得目的化合物。 實例3 1 49- 本紙張又度逍用中國國家標準（CNS )八姑1格（21〇Χ297公釐） A7 B7
ΝΗ ►HC1 五、發明説明（47 ) a-[[2-乙醯氧基苯氧基）甲基]六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2_乙醇 乙酸酯單鹽酸鹽 Η 實例30所需目的化合物於CHjCl2中以3倍過量之乙醯氣處 理，接著於眞空中汽提，所得殘留物溶於水中並凍乾，得 目的化合物。 實例3 2 7T氨-7_(3 -萆基_2_丙稀'基）-2H-叶庚因-2 -明 ---------装------，玎 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 乙酸把（Johnson Matthey，65毫克，0.29毫莫耳），三-鄰_ 甲苯膦（Aldrich，176毫克，0.6毫莫耳），溴苯（Aldrich， 2.50克，16.0毫莫耳）及三乙胺（Aldrich，1.62克，16毫莫耳） 之混合物在氮氣中回流30分鐘，混合物冷卻至室溫後，於 反應混合物中添加於6毫升乙腈中之實例18異構物B目的物 (2.2克，14.5毫莫耳）。反應回流24小時，冷卻至室溫，並 減壓蒸除所有溶劑，殘留物分配於飽和NaHC03及EtOAc之 間，並乾燥有機相（Na2S04)，過濾並濃縮得粗產物。此物 50- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（48 ) A7 B7 質於矽膠上層析（HPLC)，以丙酮/己塢（1 : 1}溶離，得i % 克（32%)目的物》元素分析：C15H19NO(MW=229.32) C Η Ν 計算値： 78.57 8.35 6.11 實測値： 78.14 8.31 5.89 實例3 3 ’ 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(3-苯基-2-丙烯基）_211-吖庚因
ί: * 裳-- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁} 〇Me 實例32之目的物（〇·5〇克，2·2毫莫耳）MCH2C12(15毫升）中 及在3A分子篩（1.0克）存在下，以實例3之方法與三甲基氧錄 四氟硼酸鹽（0.39克，2.6毫莫耳）反應，得〇 53克（99%)目的 物。 實例3 4 六氫- 7- (3 -苯基-2-丙烯基）_2H -吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽 -. 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裂
實例33產物（0.50克，2.05毫莫耳）於18毫升Me〇Ht ，以實例5之方法與氣化銨（144毫克，2_7毫莫耳）反應， 得25 8毫克（30%)目的物〇 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 401401 五、發明説明Ο ) HRMS(EI)對 C15H20N2 計算値 m/e 228.163，實測値 m/e 228.163 ° Ή NMR(CD3OD) ： d 7.40-7.17(m, 5H), 6.59(d, 1H, J=16 Hz) » 6.26(dt, 1H, J=16, 7 Hz), 3.80(m, 1H), 2.80(td, 1H, J=15, 2 Hz), 2.55(m, 2H), 2.64(dd, 1H, J=15, 6 Hz), 2.03-1.92(m, 3H), 1.70(m, 1H)，1.55-1.38(m, 2H)。 元素分析：C15H2QN2 • HC1 . 0.8 Η20 · 0.05 NH4C1 (MW 281.88) C Η Ν Cl 計算値： 63.91 8 !.15 10.19 13.21 實測値： 63.86 8 1.10 9.97 13.42 實例3 5 六氫-7-(3-苯丙基）-2H-吖庚因-2-酮 實例32之目的物（0.46克，2.0毫莫耳）於MeOH中與4% Pd/C(0.1克）混合於標準帕爾裝置（125毫升瓶）中，在5psi氫 氣壓中在室溫進行氫化1小時，接著減壓移除所有溶劑，得 0.50克（99%)白色半固體之目的物。 元素分析：C15H21NO(MW=231.33) C Η Ν 計算値： 77.28 9.17 6.01 實測値： 77.15 8.97 5.89 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11 ' > I—111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 401401 __B7五、發明説明（5〇 )實例3 6 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-(3-苯丙基）-211-吖庚因
實例35之目的物（0.47克，2.0毫莫耳）於CH2C12(10毫升）中 並在3A分子篩（1.0克）存在下，以實例3之方法以三甲基氧 鑕四氟硼酸鹽（0.35克，2.4毫莫耳）處理，得0.42克（87%)淡 黃色油之目的物。 實例3 7 六氫- 7- (3 -苯丙基）-2H -吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
^ϋ· n mi alBV m I Ha 1^1 n an—--* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 實例36之產物（0.41克，1.65毫莫耳）於18毫升EtOH中，以 實例5之方法與氣化銨（75毫克，1.4毫莫耳）反應，得195毫 克（63%)目的物。 HRMS(EI)對 C15H22N2 計算値 m/e 230.178，實測値 m/e 230.178 ° Ή NMR(CD3OD) : d 7.28-7.13(m，5H)，3.57(m，1H)，2.73 (ddd, 1H, J=15, 12, 2 Hz), 2.67(t, 2H, J=8 Hz), 2.57(dd, 1H, J=15, 7 Hz), 1.96(m, 2H), 1.85-1.57(m, 6H), 1.47(m, 1H), 1.35(m, 1H)。 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） A7 Β7 40^401 五、發明説明（51 :c15h22n2 • HC1 . 0.25 H20(MW=271.32) C Η N Cl 66.40 8.73 10.32 13.07 66.31 8.91 10.10 13.06 計算値： 實測値： _ 實例3 8 2-[(四氫-2-呋喃基）甲基]環己酮
經濟部中央標準局貝Η消费合作社印篥 2-羰乙氧環己酮（1毫莫耳），細粉末碳酸鉀（2毫莫耳），2_ 溴甲基四氫呋喃（1.5毫莫耳）及碘化四丁銨（1〇毫克/毫莫耳） 於無水DMF(1.25毫升/毫莫耳）中混合，並在 下攪拌16至18小時。室溫反應混合物倒入水中並以Ε^〇及 EtOAc萃取。合併之有機相以鹽水洗滌，乾燥並減壓蒸除 所有溶劑而得2-四氫呋喃甲基_2_羰乙氧環己酮。此物質與 氣化鋰（5毫莫耳），水（1.05毫莫耳）及二甲亞颯（5毫升/毫莫 耳）混合且混合物回流約4小時。混合物倒入水中並以扮2〇 及Et〇Ae萃取。合併之有機相以鹽水洗滌，乾燥並減壓蒸 除所有溶劑，得目的物。實例3 9 2-[(四氫-2-吱喃基）甲基]環己酮月亏
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ί 2丨Ο ^^1-1^1 m n· In n , n m (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 54- A7 B7 五、發明説明（52 ) 實例3 8之產物以實例1之方法，於扮〇11及水之混合物中 與羥胺鹽酸鹽及NaOAc反應，得目的物。 實例4 0 六氫-7-[(四氫-2-呋喃基）曱基]·2Η·吖庚因_2_酮，與六氫-^ [(2-四氫呋喃基）甲基]-2Η-吖庚因·2_酮之混合物
異構物-Α 異構物_Β 實例39之產物以實例2之方法與8〇% H2S〇4反應得目的物 實例4 1 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(四氫_2_吱喃基）甲基]_：211_吖庚 因 ---------' i------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例40之異構物-A產物以實例3之方法與三甲基氧鎮四 氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例4 2 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-6-[(四氫_2_吱喃基）甲基卜2H-吖庚因 0-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
--J A7 B7 五、發明説明（53 ) 實例40之異構物-B產物以實例3之方法與_ 氟硼酸鹽反應製得目的物》 甲基氧鑕四 實例4 3 六氫-7-[(四氫-2-呋喃基）甲基]-2H-吖庚因·2 亞胺單鹽酸鹽
ΝΗ HC1 實例41之目的產物於MeOH中以實例5之方 應，得目的物。 實例44 六氫-3-[(四氫-2-呋喃基）甲基]-2H·吖庚因_2亞胺單鹽酸鹽 方法與氣化銨反 ---------袭------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 實例42之目的產物於MeOH中以實例5之方法與氣化 銨反 應，得目_的物。 實例4 5 2-[(2-呋喃基）甲基]環己明 2-羥乙氧基環己酮，細粉碳酸鉀，2-溴甲基吱喃及破化 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經 央 標 隼 局 貝 工 消 費 合 作 社 五、發明説明（54 ) A7 B7 四丁基銨以實例38之方法反應，得目的物 實例4 6 2 - [( 2 -呋喃基）甲基]環己酮肪
實例45之產物於EtOH與水之混合物中，以實例1之方法 與羥胺鹽酸鹽及NaO Ac反應，得目的物。 實例4 7 7-[(2-呋喃基）甲基]六氫-2H·吖庚同-2-酮，與3-[(2-呋喃基） 甲基]六氫-2H-吖庚因-2-酮之混合物
異構物-A 實例46之產物以實例2之方法與80% H2S〇4反應’得目的 物。 實例4 8 2-[(2-呋喃基）甲基]_3,4,5,6-四氫-7-甲氧基·2Η_吖庚因
OMe 一-装! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210_Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（55 ) 實例4 7之異構物· a產物以實例3之方法與： 氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例49 6·[(2_呋喃基）甲基]·3,4,5,6_四氫_7_曱氧基 甲基氧錄四 吖庚因
實例47之異構物_B產物以實例3之方法與三甲基氧鑕四 氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例5 0 7·[(2-呋喃基）甲基]六氫_2H_吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽
NH _ιϋ· HI am ϋϋ tn m I— « In n ·1· ·ϋ m ϋ— (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 實例48之目的產物以實例5之方法與氣化銨反應，製得 目的物。 實例5 1 3-[(2-呋喃基）甲基]六氫-2H-吖庚因_2·亞胺單鹽酸鹽
58 本紙張又度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（56 ) A7 B7 實例49之目的產物於MeOH中，以實例5之 反應，得目的物。 法與氣化銨 實例5 2 2-[(2 -嘧吩基）甲基]環己鲷
2 -羰乙氧基環己輞，細粉碳酸鉀，2 -漠甲基違吩及埃 四丁銨以實例38之方法反應，得目的物。 實例5 3 2·[(2-嘧吩基）甲基]環己酮肟
n .^1 ϋ —ί · .1 I τ 桑 、vs* (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製
實例52之產物於EtOH及水之混合物中，以實例1之方法 與幾胺Μ酸鹽及NaOAc反應，製得目的物。 實例5 4六氫-7-[(2-，塞吩基）甲基]-2H-吖庚因_2_酮，與六氫-3-[(2-〇塞 吩基）甲基]-2H-吖庚因-2-酮之混合物〇=〇 \ N Η + 異構物-Α 異構物-B
Η ___-59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7
mm ‘、·，· *3fc w JL 物 五、發明説明（57 ) 實例53之產物以實例2之方法與80% H2S〇4反應，得目的 實例5 5 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(2-嘍吩基）甲基]·2η·吖庚因
〇Me
實例54之異構物-A產物以實例3之方法，與三甲 氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例5 6 3,4,5,6-四氫_7·甲氧基_6_[(2-嘧吩基）甲基卜2Η·吖庚 S 基氧鑷四 因
^^^1- Hi —I· ί >^1— n a n^i In II 、? (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 實例5 4之異構物-Β產物以實例3之方法與= 氟硼酸鹽反應，得目的物。 —基氧鑷四 實例5 7 六H[(2-峰吩基）甲基]-2心丫庚因1亞胺單鹽酸鹽
•HC1 -60 本紙張尺度逋用中圃國家標率（CNS ) A4規格（210x297公釐） 401401 A7 B7五、發明説明（58 ) 實例55之目的產物於MeOH中，以實例5之方法與氣化 銨反應，得目的物。 實例5 8 六氫-3-[(2-嘧吩基）甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
經濟部中央標準局員工消费合作社印策 實例56之目的產物於MeOH中，以實例5之方法與氣化 鞍反應，得目的物。 實例5 9 4-苯基-2-丁晞-1-醇 Ο〜八^0H 於溴化苯基鎂之-l〇°C 3M醚（68毫升）溶液中，以40分鐘内 添加含乙酸銅（5.6克）及單氧化丁二烯（6.43毫升）之THF(200 毫升）溶液同時維持反應溫度低於-5°C。反應在-10°C攪拌1 小時，室溫攪拌16小時，回流15分鐘，接著冷卻至室溫。 添加HC1水液（10%，100毫升）且混合物以乙酸乙酯萃取。有 機溶液以HC1水液（10%)，NaHC03(飽和）及食鹽水（飽和）洗 滌，乾燥（MgS04)並濃縮得藍色液體。殘留物層析後，得目 的化合物（6.3克，30%)。 元素分析：C10H12O(MW=146.21) -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 401401 B7 發明説明（59 ) C Η 計算値： 82.15 8.27 實測値： 82.18 8.61 實例6 0 2,2,2-三 氣- Ν- [1·(苯甲基）_2•丙 醯胺 07 y^oecu 實例59產物（5.15克）於醚（20毫升）之溶液添加至NaH(0.1當 量）之鍵（40毫升）懸浮液中，溶液冷卻至_15»c並以三氣乙腈 (3.6毫升）處理3〇分鐘，溶液在室溫攪拌丨小時，以戊烷（1〇〇 毫升）與甲醉（0.4毫升）之溶液處理，過濾並濃縮，殘留物接 著溶於二甲苯（5〇〇毫升）中並回流12小時β濃縮反應混合物 接著層析，得目的物（6.9克，69%)。元素分析：C12H12NOCl3(MW=292.59) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 C Η Ν 計算値： 49.26 4.13 4.79 實測値： 48.88 4.07 4.76 實例6 1 反式-3,3-二氯-4-(氣甲基）·5·(苯甲基）吡咯啶-2-酮
62- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐) Η
A7 __B7 五、發明説明（60 ) 實例60產物（2·7克，9.3毫莫耳）於二甲苯（1〇0毫升）之溶液 與雙-三苯膦-二氣化錄（300毫克）反應並回流8小時。濃縮反 應混合物接著層析，得目的物（1.5克，55%)。 實例6 2 反-4-甲基- 5- (苯甲基V比洛啶-2-明 實例61產物（1.3克），氫化三丁錫（3.85克）及八岱1^(16毫克） 於甲苯（50毫升）之溶液回流4小時，反應混合物以KF(20%， 4〇毫升）及乙酸乙酯（100毫升）之溶液處理，過濾，濃縮並層 析得目的物（270毫克）。 元素分析：C12Hi5NO . 0.1 0Ή3Ο〇2〇2Η5(Μ\ν=198·06) C Η Ν 計算値： 75.19 8.04 7.07 實測値： 74.84 7.92 7.15 實例6 3 反-3,4-二氫_5_甲氧基_3_甲基_2_(苯甲基）_2Η·吡咯
實例62產物（4〇〇毫克，2.0毫莫耳）於二氣甲烷（25毫升）之 溶液以實例3之方法’以三甲基氧鑌四氟硼酸鹽（361毫克， 2.4毫莫耳）處理，製得目的物（300毫克，40%)。 _____- 63 ~ 本紙張从適財關家縣（CNS) A4^_ (21GX297公着） I. 11 I— 1--. - n n n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 401401 A7 . B7 五、發明説明（61 ) 實例6 4 (± )(反）4-甲基_5_(苯甲基）吡咯啶_2_亞胺單鹽酸鹽
H .HCI
實例63之目的產物（300毫克，1.4毫莫耳）於MeOH(20毫升） 溶液以實例5之方法與氣化銨（77毫克，1.6毫莫耳）反應，接 著層析得目的物（240毫克，75%)。 MS(CI)對 C12H17N2(MW=188) : m+ 189(100%)。 以HPLC分析純度：97%。 實例6 5 2-(2-丙烯基）環庚酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於含第三丁醇鉀（Aldrich，67.0克，0.6莫耳）之苯（600毫 升）之機械攪拌混合物中，在冷卻至〇°C並在氮氣中，以15 分鐘滴加環庚酮（Aldrich，56.1克，0.5莫耳）。添加完成10 分鐘後，以20分鐘滴加烯丙基溴（Aldrich，61.6克，0.51莫 耳）。反應溫熱至室溫，回流7小時，在室溫攪拌18小時， 並以0.5NKHS04(300毫升）稀釋。混合物再以Et20(6〇0毫升） ，0.5NKHS04(200毫升）及H20(200毫升）稀釋後，分離有機 相，以H20(200毫升）及食鹽水（200毫升）洗滌，乾燥（Na2S04) -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 401401 Β7 五、發明説明（62 ) ，過濾並減壓蒸除溶劑。粗產物（76.1克）蒸餘而得24 4克 (32%)目的物（bp=104-108°C，25mmHg)。 元素分析：C10H16O(MW=152.24) C Η 計算値： 78.90 10.59 實測値： 78.96 10.36 實例6 6 2-(2-丙烯基）環庚酮肟 --------- .裝-— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實例65目的物（15.0克，98.5毫莫耳）以實例i之方法，使 用1〇_3克（98.5毫莫耳）羥胺鹽酸鹽及14.5克（180.0毫莫耳） NaOAc於90毫升EtOH及60毫升水之混合物中轉化成目的化 合物。此程序產生16.4克（97%)目的化合物。 元素分析：C10H17NO . 0.25 H20(MW=171.75) C Η Ν 計算値： 69.93 10.27 8.16 實測値： 69.67 10.08 8.03 實例6 7 八氫-8-(2-丙烯基）唑辛-2-酮，與八氫-3-(2-丙烯基）唑辛·2-酮之混合物 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 、1Τ_ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 401401 B7 _ 五、發明説明（63 )
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 異構物-B 於冷卻至0°C之含lNNaOH(ll〇毫升，11〇毫莫耳）及實例 66目的產物（16_2克’ 96.9毫莫耳）之115毫升丙明中，以1〇 分鐘内滴加苯績醯氣（17.6克，1〇〇毫莫耳）。反應混合物溫 至室溫並挽拌隔夜。減墨移除丙酮後，殘留物以EtO Ac (300毫升）及水（75毫升）稀釋，分離水層（pH=l)且有機層以2 X 100毫升5% KHC03及2x 75毫升食鹽水洗滌，以Na2S0# 燥，過濾並減壓蒸除所有溶劑。粗殘留物（15·6克）以矽膠層 析法分離成異構物-Α(5.6克，34%)及異構物-Β(4.8克，29%) 成份。 異構物-Α : 元素分析：C10H17NO . 0.125 H2O(MW=169.50) C Η N 計算値：70.86 10.26 8.26 實測値：70.68 10.22 8.19 異構物-B : 元素分析：C10H17NO · 0.25 H20(MW=171_75) C Η Ν 計算値：69.93 10.27 8.16 實測値：70.15 10.19 8.06 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------I 1 裝 I — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ΤΓ A7 B7 401401 五、發明説明（64 ) 實例6 8 八氫- 8- (3 -苯基-2-丙晞基）吐辛_2_網
實例67之異構物A目的物於乙腈中，以實例32之方法， 於乙酸鈀、三·鄰甲苯膦及三乙胺存在下偶合至溴苯，得目 的物。 實例6 9 2,3，4,5，6,7-六氫-8 -甲氧基-2-(3-苯基-2_丙烯基）唑辛
實例6 8產物以實例3之方法於C Η 2中與三甲基氧鑌四氣 硼酸鹽反應，得目的物。 實例70 八氫- 8- (3 -苯基-2-丙缔基）哇辛-2-亞胺單 鹽酸鹽 n - - I βϋ ^^1 I m n 、^^1 - ! iii HI xw (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝
實例69之目的產物於MeOH中，以實 反應，得目的物。 例 5之方法與氣化 銨 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（210 X297公釐） A7 B7 五、發明説明（65 ) 實例7 1 八氫- 8- (3 -苯丙基）峻辛_2-明 ----- 丨·
實例68之目的物於MeOH中，以實例35之方法，於標準帕 爾裝置中於鈀/碳上氫化，得目的物。 實例72 2,3,4,5,6,7-穴氫_8_甲氧基- 2- (3 -苯丙基）唆辛
實例71之產物以實例3之方法於CHfh中與三甲基氧鎮 氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例73 八氫-8-(3-苯丙基）唑辛·2_亞胺單鹽酸遵 四 I - ^^^1 ^^^1 —^ϋ ^^^1 HL ' ^^^^1 I ^^^1 ϋ·_· o·.^— 、一igj (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印拏
實例72之目的產物於MeOH中，以實伽ς、 „ ^ . 方法與氣化銨 反應，仵目的物。 實例74 -68- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210_Χ297公釐） 401401 A7 ___B7 五、發明説明（66 ) 1,4-二呤螺[4 ·5]癸烷-6-羧酸乙酯
於含2-環己酮羧酸乙酯（Aldrich，169.5克，1.0莫耳）及乙 二醇（Sigma，166.7克，2.7莫耳）之苯（1·5升）溶液中添加甲 苯磺酸吡錠鹽（50.2克，0.2莫耳）。反應於氮氣中回流並使 用丁斯達克阱移除所產生之水。反應冷卻至室溫後，減壓 移除一半之苯且殘留物以25% NaHC03水液洗滌，蒸除所有 溶劑，溶於CHzCl2,乾燥（NapOd，過濾並再以減壓蒸除所 有溶劑，得213克目的物。 實例75 1，4-二呤螺[4.5]癸烷-6_羧醛 —^^1 ί ϋ km —l > n^i 11 'In? (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於冷卻至-784C之含實例74產物（10.0克，46.7毫莫耳）之 150毫升甲苯中，於氬氣（Ar)下以15分鐘滴加含93.5毫升 (93.5毫莫耳）氫化二異丁基鋁（DIBAL)之甲苯，反應攪拌45 分鐘後，滴加MeOH(40毫升）接著滴加200毫升羅希拉 (Rochelle)鹽（酒石酸钟鈉四水合物）飽和水溶。反應溫至室 溫，攪拌1小時，单分離有機層，水層以EtOAc洗滌且有機 -69- 本紙張尺度適用中國國家揉準「CNS > Λ4规格（210X297公兼） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（67 ) 層蒸除所有溶劑。殘留物與EtOAc萃取液合併，以EtOAc稀 釋，以水洗，乾燥（MgS04)，過濾並蒸除所有溶劑，得粗所 需產物。此物質經矽膠以EtOAc與己烷之1 : 1混合物溶離 而層析，得6.4克無色油之目的物。 實例7 6 2 -乙烯環己輞 於含溴化甲鳞之Et20冷卻懸浮液中，於Ar下添加六甲基 二矽烷疊氮鉀（KHMDS)之Et20溶液，混合物攪拌1小時後， 滴加溶於Et20之實例75目的物至反應混合物中，使反應攪 拌冷卻，溫至室溫並在室溫攪拌，以水終止反應後，以 Et20萃取，乾燥並減壓蒸除溶劑，得粗產物。以矽膠層析 法自粗產物分離目的物，或以S. Kim及S. Lee, Tetrahedron Letters, 1991，32, 6575-6578之方法合成目的物。 實例77 2 -乙烯環己酮肟
實例76之產物於EtOH及水之混合物中，以實例1之方法 與羥胺鹽酸鹽及NaOAc反應，得目的物。 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） I-111 II, * n : n 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
401401 A7 B7 五、發明説明（68 ) 實例78 7 -乙晞基六氫-2H -吖庚因-2-酮，與3 -乙晞基六氫-2H -吖 庚因-2-酮之混合物 〇 + 異構物-A 異構物 實例77之目的產物於含IN NaOH之丙酮中，以實例67之 方法與苯確醯氣反應，得異構物-A及異構物-B目的物。 實例7 9 2-[2-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因-2-基）乙烯基]苯甲酸甲酯 -----------装— (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例78之目的物異構物A於乙腈中，以實例32之方法於乙 酸鈀，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至2-溴苯甲酸甲 醋（Aldrich)而得Z及E異構物之一或兩者之目的物。 實例8 0 2-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-211-吖庚因-2-基）乙烯基]苯曱 酸甲酯 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（0呢）八4«^(210';<297公釐） A7 B7 五、發明説明（69 )
實例79產物於CHfl2中，以實例3之方法與= _ ^ 、一丞乳錄四 氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例8 1 2-[2-(六氫-7-亞胺基-lH-p丫庚因-2-基）乙稀基]笨 鹽酸鹽 甲酸甲酯單 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -裂_
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例8〇之目的產物於MeOH中，以實例5之方 反應，得目的物。 万法與氣化鍰 實例8 2 2-[2-(六氮-7-氧代-1H-吖庚因-2-基）乙基〗笈田 T酸甲酯
-72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（7〇 ) 實例79之目的物於MeOH中，以實例35之方法，於標準帕 爾裝置中於Pd/C上氫化，得目的產物。 實例8 3 2·[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基·2Η_吖庚因_2_基）乙基]苯甲酸 甲酯
實例8 2產物以實例3之方法，於CH2C12中與三甲基氧鑌四 氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例84 2-[2-(六氫-7-亞胺基-1H-吖庚因-2-基）乙基]苯甲酸甲酯單鹽 酸鹽
Me02C 實例83目的產物於MeOH中，以實例5之方法與氣化銨反 應，得目的物8 實例8 5 2-p-(六氫-2-氧代-1H-吖庚因_3_基）乙烯基]苯甲酸甲酯 -73- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------λ------tr------1.V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝
A7 _____ B7 401401 五、發明説明（71 )
實例78之目的物異構物B於乙猜中，以實例32之方法在乙 酸免’二-鄰_甲苯騰及二乙胺存在下，偶合至2_漠苯甲酸 甲酿（Aldrich) ’得Z及E異構物之一或兩者之目的物。 實例8 6 2-[2-(3,4,5,6-四氫-7-曱氧基_211-叶庚因-6_基）乙烯基]苯甲 酸甲酯
氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例8 7 2-[2-(六氫-2-亞胺基-1H-吖庚因-3-基）乙烯基]苯甲酸甲酯單 鹽酸鹽 -74- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） — — — II -裝— — — — — — 訂 —·ν (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉半局貝工消費合作社印装 401401 A7 __B7______ 五、發明説明（72 ) 反應，得目的物。 實例8 8 2<2-(六氫-2-氧代-1H-吖庚因_3_基）乙基]苯甲酸甲酯
實例85之目的物於MeOH中，以實例35之方法於標準帕爾 裝置中，於Pd/C上氫化，得目的產物。 實例8 9 2-[2-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基_2H_吖庚因_6•基）乙基]苯甲酸 甲酯
實例88之產物以實例3之方法，於ch/〗2中與三甲基氧鏘 四氟硼酸鹽反應，製得目的物α 實例9 0 2-[2-(六氫-2-亞胺基·1Η-吖庚因_3_基）乙基]苯甲酸甲酯單鹽 酸鹽
-75- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------1 _裝------訂------ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 五、發明説明（73 A7 B7 實例89之目的產物於Me〇H中以實例5之方法， 反應，得目的物。 ’、 氣化銨 實例9 1 J2-(六氫_7_氧代_1H_吖庚因_2_基）乙烯基]苯 乙酸甲酯
C02Me 實例78之目的物異構物A於乙猜中，以實例32之方法’ 於乙酸鈀，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至3_溴苯 酸甲酯，得Z及E異構物之一或兩者之目的物。 實例92 2-[2·(3,4,5,6·四氫·7·甲氧基_2H_p丫庚因冬基）乙烯基]苯乙 酸甲酯 乙 ' *裂------訂 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装
C02Me 實例91ι產物以實例3之方法，於CH2C12中與三甲基氧鑕 四氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例9 3 3-[2-(ττ氫-7-亞胺基·1H_吖庚因_2基）乙晞基]苯乙酸甲酯單 76- 本紙張Hi财關家棣準（CNS > ( 2iGX-297公羞 A7 B7
五、發明説明（74 ) 鹽酸鹽 C02Me 實例92之目的產物於MeOH中’以實例5之方法與氣化銨 反應，得目的物。 實例9 4 6·(苯甲基）六氫吡啶·2_亞胺單鹽酸鹽 ---------，裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買)
訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 2-苯甲基吡啶（Aldrich ’ 2.5克’ 0.015莫耳），醯胺納（780 毫克，0.02莫耳）及N，N-二甲基苯胺（25毫升）回流隔夜。使 内容物冷卻並分配於醚（Et2〇)及水之間，醚層乾燥（MgS〇4) 並於眞空濃縮’得油狀物。此油狀物以層析法純化。純化 物溶於IN HC1中，康乾並以EtOAc分散，得白色固體之2-胺基-6-苯甲基I»比咬。此2-胺基-6-苯甲基p比咬（470毫克）， 5%姥/碳（250毫克）及冰醋酸（30毫升）在帕爾氫化裝置中於55 psi氫氣中搖晃隔夜。内容物予以過濾且濾液於眞空中濃縮 ，得黏稠油（500毫克）。產物以C-18逆相層析法純化，得白 色固鱧。固體溶劑IN HC1中，凍乾，並自EtOH/EtOAc中再 77 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（75 ) 結晶，得白色固體之所需產物。產物分析發現與所提結構 相符。 MH+=189 ° ONMRCCDClj) ： d 9.85(s, 1H); 8.95(s, 1H); 8.62(s, 1H); 7.40-7.10(m, 5H); 3.80-3.60(m, 1H); 3.20-3.00(m, 1H); 2.90-2.70(lm, 2H); 2.65-2.45(m, 1H); 2.42-2.25(m, 2H); 1.92(m, 2H); 1.75(m，1H); 1,50-1.35(m，1H)。 實例9 5 6-(環己基甲基）六氫吡啶-2-亞胺單鹽酸鹽
2-胺基-6-苯甲基吡啶如實例94般還原，但使用氧化鉑作 爲觸媒，獲得之油狀產物溶於1NHC1中並凍乾得白色固雜 。固體自EtOAc再結晶得白色結晶之所需目的化合物。產 物分析發現與所提結構相符。 MH + =195。 iHNMRCCDC^) ： d9.60(s, 1H); 8.90(s, 1H); 8.7〇(s, 1H); 3.60-3.40(m, 1H); 2.90-2.70(m, 1H); 2.70-2.50(m, 1H); 2.10-1.80(m，2H); 1.80-1.00(m, 13H); 1.00-0.80(m，2H) 〇 實例96 6-(3-苯基-2-丙稀基）六氫p比唉-2-嗣
Η -78- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------- 1裝------訂------J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 401401 A7 -----------B7 _____ 五、發明説明（76 ) 6·烯丙基戊内醯胺以實例32之方法與溴苯反應，得目的 化合物。 實例9 7 2’3,4,5-四氫-6-甲氧基_2_(3·苯基_2_丙締基）吡啶
實例96產物以實例3之方法與三甲基氧鏘四氟硼酸鹽反 應而得目的化合物。 實例9 8 6-(3 -苯基-2-丙烯基）六氫吡啶_2_亞胺單鹽酸鹽 ---------- *裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育)
訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装
H .HCi 實例97之產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化 合物。 實例9 9 6-(3 -苯丙基）六氫η比淀-2-嗣 ο 實例96產物以實例3 5之方法氫化Η，得目的化合物。 實例1 0 0 2,3,4,5-四氫-6-甲氧基-2-(3-苯丙基）吡啶 -79- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（77 A7 B7
N OCHi 實例99產物以實例3之方法與三甲基氧鏘四氟硼酸鹽反 應而得目的化合物。 實例1 0 1 6-(3 -苯丙基）六氫吡啶_2·亞胺單鹽酸鹽
實例100產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化合 物。 實例1 0 2 1-[2-(1，3-二呤茂烷-2-基）乙基]-2-氧代環己烷羧酸甲酯
I— n I n ϋ I I ^ n n n n I n I n n n I L _-w .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 2-羰甲氧環己酮（2,0克，12.8毫莫耳）於50毫升DMF之溶液 在70°C與2-(2-溴乙基）-1,3-二噚茂烷（4.6克，25毫莫耳）及碳 酸鉀（4.8克，34.8毫莫耳）反應。反應混合物以水稀釋至500 毫升並以乙酸/乙酸乙酯萃取，有機萃取液以硫酸鈉乾燥且 蒸除溶劑而得油狀目的化合物。FAB-MS : m/z263 (M+Li) 80- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公嫠） A7 _B7五、發明説明（78 ) 實例1 0 3 2·[2-(1，3-二嘮茂烷-2-基）乙基]環己酮
實例102產物於25毫升DMSO中於160Χ：與氰化鈉（0.69 克，14.1毫莫耳）反應12小時。反應混合物接著以水稀釋 至700毫升並以6酸乙酯/己烷（1 : 1)萃取。自萃取液移除 溶劑，得油狀目的化合物。 FAB-MS : m/z205.7(M+Li)。 實例104 2-[2-(1，3-二崎茂烷-2-基）乙基]環己酮肟
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例103產物在30毫升乙醇/水（2 : 1)中與輕胺鹽酸鹽（1.25 克，18毫莫耳）及乙酸鈉三水合物（2.9克，21毫莫耳）溫和回 流下反應4小時。蒸除溶劑且固體溶於乙酸乙酯，以飽和氣 化鈉洗洗’以硫酸鈉乾燥並蒸除溶劑，得油狀目的化合物 0 FAB-MS : m/z214.1(M + H)。 實例1 0 5 7-[2-(1,3-二〃号茂烷-2-基）乙基]六氫-2H-吖庚因-2-酮 __ -81 - 本紙張尺纽财關家料（〔刚》4胁（21(^297公釐） —illlllL — —— — —————— Γ ————I— I I ^ i --^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（79 ) A7 B7 401401
實例104產物以實例67之方法，於两明/水中，與苯續磁 氣及氫氧化鈉反應，得目的化合物。 實例106 2-[2-(1,3-二 4 茂燒-2-基）乙基]-3,4,5,6-四氳-7-甲氧基 _2jj_ 吖庚因
實例105產物以實例3之方法，與三甲基氧鏘四氟酸鹽 反應，而得目的化合物。 實例1 0 7 7-[2-(1，3-二吟茂烷基）乙基]六氩-2H_吖庚因_2亞胺單 酸鹽 鹽 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 物
實例106產物以實例5之方法與氣化銨反應， 得目的化合 •82- 本紙張纽it财關 ---------威------ΐτ------i---------------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 Β7 ^01401 五、發明説明（80 ) 實例1 0 8 1-[2-(1，3-二嘮環己烷-2-基）乙基]-2-氧代環己烷羧酸甲酯
2-羰甲氧環己酮於DMF之溶液，以實例102之方法與2-(2-溴乙基）-1,3-二噚烷及碳酸鉀反應而得目的化合物。 實例1 0 9 2·[2-(1,3-二哼己烷-2_基）乙基]環己酮
實例108產物以實例103之方法於DMSO中在160°C下與氰 化鈉反應而得目的化合物。 · 實例1 1 0 2-[2-(1，3-二哼環己烷-2-基）乙基]環己酮肪 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· 訂' 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印拏
實例109產物以實例1之方法，於乙醇/水中，與羥胺鹽 酸鹽及乙酸鈉反應，得目的化合物。 -83 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > Μ規格（2KJX297公釐） A7
實例1 1 1 7·[2·(1，3·二嘮環己烷-1-基）乙基]六氳_2Η-吖庚 η ^
實例110產物以實例67之方法，於丙酮/水中，*甘w 丹本續酿 氣及氫氧化鈉反應，得目的化合物。 實例1 1 2 2-[2-(1，3-二呤環己烷·2-基）乙基]_3,4,5,6-四氫_7•甲氧基 2Η-ρ丫庚因 政-- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁}
經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 實例111產物以實例3之方法與三甲基氧鏘四氟硼酸鹽反 應，而得目的化合物。 實例1 1 3 7-[2-(1，3-二11号環己烷-2-基）乙基]六氫-2H-P丫庚因·2_亞胺單 鹽酸鹽
-84 - ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格（2l〇x297公釐） A7 B7 401401
cf3 五、發明説明（82 ) 實例1 1 2產物以實例5之方法與氯化銨反應，得目的化合 物 實例1 1 4 7-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基）異哼唑_5_基]甲基]六氳-2H-吖庚 因-2-酮，與7-[[4,5-二氫_3-(三氟甲基）異哼唑-4-基]甲基]六 氫-2H-吖庚因-2-酮之混合物
Ο
異構物-A 異構物-B
實例18目的產物異構物_Β(7·晞丙基己内醯胺）以R
Huisgen，Ang. Chem. Int· Ed. 1963, 2(10)，562之方法，於甲 苯中與三氟甲基肟醢氣及三乙胺反應，得兩種目的化合物 之混合物，以HPLC分離目異異構物-A及異構物·Β。 實例1 1 5 2-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基）異噚唑_5_基]甲基]_3 4 5 6•四氫· 7-曱氧基-2H-吖庚因
H3CO 實例114目的異構物-a以實例3之方法與三甲基氧鏽四氟 硼酸鹽反應，得目的化合物。 實例1 1 6 -85- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I ·裝 — 訂— II —*、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（83 ) A7 B7
實例115產㈣實例5方法與氣化按反應， 得目的化合物 實例1 1 7 2 [[4’5 一氫3-(—氟甲基）異崎κ基基 7-甲氧基-2H-吖庚因
H3C〇 N* 實例114之目的異構物·Β以實例3之方法與三甲基氧鎮四 氟硼酸鹽反應，得目的化合物。 實例1 1 8 7-[[4,5-二氫-3-(三氟甲基）異„号唑_4基]甲基]六氮丫庚 因-2-亞胺單鹽酸鹽 ----------▲------1Τ------J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝
0 實例117之目的產物以實例5之方法與氣化銨反 應，得目 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210χ297公釐） 五、發明説明（84 的化合物。 A7 B7 401401 實例1 1 9 六氫_7_[[3-(三氟甲基）異嘮唑）異咩唑-5-基]甲基]-2H-吖庚 因-2-酮
的化合物 實例1 2 0 3,4,5,6_四氫·7.甲氧基·2·[[3_(三氟甲基）異吟峻· 2Η-”丫庚因
H3CO
經濟部中失標準局貝工消费合作社印製 實例U9目的產物以實例3之方法與三甲基氧錄四氣爛酸 鹽反應，得目的化合物。 實例1 2 1六氫·7-[[3-(三氟甲基）異，号吐_5.基]甲基]_2H_?T庚因_ 單鹽酸鹽
CF, 87 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） i------ΐτ------- k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 五、發明説明（85 ) 實例120目的產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的 化合物。 實例1 2 2 六氫-7-[[3-(三氟曱基）異哼唑-4·基]甲基]_2H_吖庚因_2_酮
實例 114 目的異構物 _B以 A. Barco. Synth. Commun. 1978, 8, 219之方法，於苯/二噚烷中與二氧化錳反應，得目的化 合物。 實例1 2 3 3,4,5,6-四氫-7-曱氧基_2-[[3-(三氟甲基）異呤唑_4_基]曱基]· 2H-吖庚因
經濟部中央樣準局貝工消费合作社印榘 實例122之目的產物以實例3之方法與三甲基氧鏘四氟硼 酸鹽反應，得目的化合物。 實例1 2 4 六氮-7-[[3-(三氟甲基）異噚唑_4_基]甲基]_2Η吖庚因_2亞胺 單鹽酸鹽
本紙張尺度適用中橾準（CNS〉Α4規格（21^797公董-) Α7 Β7 五、發明説明（86 ) 實例1 2 3目的產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的 化合物。 實例1 2 5 7_[(4,5_二氫_3_苯基異嘮唑_4基）甲基]六氫·2H_吖庚因_2_網 與7-[(4,5-二氫-3-苯基異呤唑_5_基）甲基]六氫-2H-吖庚因_2_ 酮之混合物
0 - N +
(請先閎讀背面之注意事項再填寫本I)
異構物-A 異構物-B
實例18之目的產物異構物8(7_烯丙基己内醯胺）以R
Hmsgen，Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10)，562之方法，於甲 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 苯中與苯醛肟醯氣及三乙胺反應··於含2克（0.013莫耳）苯醛 肪酿氣及1克（0.006莫耳）7-烯丙基己内醯胺之30毫升乙醚溶 液中，滴加1.3克（0.013莫耳）三乙胺。混合物在25°C攪拌18 小時，混合物以乙酸乙酯稀釋，以稀HC1洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾並濃縮得灰白色半固體。以乙醚分散並過濾 得1.1克灰白色固體。管柱層析（乙酸乙酯）得白色固體之目 的化合物混合物。mp=118-128°C，M+H=273。異構物A及B 以HPLC分離。 實例126 六氫-7-[(3-苯基異吟唑_4-基）甲基]-2H-吖庚因-2-輞 •89 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） A7 _______B7 五、發明説明（87 )
實例 125異構物 A以 A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219之方法，於苯/二哼烷中與二氧化錳反應，得目的化合 物。 實例1 2 7 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基_2·[(3-苯基異崎唑_4_基）甲基]-2H-吖 庚因
實例126目的產物以實例3之方法與三甲基氧鏘四氟硼酸 鹽反應，得目的化合物。 實例1 2 8 六氮-7-[(3·苯基異哼唑-4-基）甲基]-2Η_吖庚因_2亞胺單鹽 酸鹽 —-H I ~V、裝— n n (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策
• HCI -90- — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（88 ) 實例1 2 7之目的產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目 的化合物。實例1 2 9 六氫-7-[(3-苯基異呤唑_5_基）甲基]_2Η_吖庚因_2_酮
實例 125 目的異構物 _Β以 A. Barco, Synth. Commun· 1978, 8, 219之方法’於苯/二嘮烷中以二氧化錳反應，得目的化 合物。實例1 3 0 3,4,5,6-四氫-7-甲戰基-2-[(3-苯基異吟峻_5_基）甲基]_211-»»丫 庚因
政-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 H3CO ， 實例129產物以實例3之方法與三曱基氧鏘四氟硼酸鹽反 應，得目的化合物。 實例1 3 1 六氫-7-[(3-苯基異》号唆-5-基）甲基]-2H-”丫庚因_2·亞胺單鹽 酸鹽
•HCI-91 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401401 A7 B7 五、發明説明（的） 實例130產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化合 物。 實例1 3 2 7-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基）-2H-吡唑-5-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮，與7-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基）-2H-吡唑-4-基]甲基]六氫-1H-吖庚因-2-酮之混合物
+ cf3 異構物-A 異構物-B 實例18目的產物異構物B(7-烯丙基己内醯胺）以R. Huisgen，Ang· Chem. Int. Ed. 1963, 2(10)，562之方法，於甲 苯中與三氟乙醛苯肼醯氣及三乙胺反應，得兩種目的化合 物之混合物。目的異構物A及B以HPLC分離。 實例1 3 3 2-[[4,5-二氫-1-苯基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-5-基]甲基]-3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-211-吖庚因 I ϋ n — ： * 裝 II 訂 I ~ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 H〇CO-
92- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 實例1 3 3目的產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的 化合物。 實例13 5 2-[[4,5-二氫-1·苯基_3_(三氟甲基）_m•吡唑-4·基]甲基]_ 3,4,5,6_四氫-7-甲氧基-211-吖庚因 A7 __- __B7_ 五、發明説明（90 ) 實例132目的異構物A以實例3之方法與三甲基氧鑌四氟 硼酸鹽反應，得目的化合物。 實例1 3 4 7-[[4,5-二氫·苯基_3_(三氟甲基）1H_吡唑_5基]甲基]六氳_ 2H-P丫庚因-亞胺單鹽酸鹽 ----------I------,w------i (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例132目的異構物B以實例3之方法與三甲基氧鑌四氟 硼酸鹽反應，得目的化合物。 實例1 3 6 7 - [ [4,5 - 一氫-1-苯基-3-(三氟甲基比岭-4-基]甲基】 六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
-93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401401 A7 B7 五、發明説明（91 )
實例1 3 5目的產物以實例5之方法與氣化按反應得目的 化合物。 實例1 3 7 六氫-7-[[l-苯基·3_(二氟甲基）1H-说吐_5基]甲基]_2H 口丫庚 因-2-酮
Η 實例132目的異構物.八以E w B〇usquet j 〇rg chem 1975, 40, 2208之方法，於苯中與ddq反應，得目的化合物 〇 實例1 3 8 3,4,5,6-四氮-7·甲氧基-2-[[1·苯基_3-(三氟甲基）-m-吡唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因 --------->装------tr------k- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局月工消費合作杜印製
CF, 94 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（92 ) 實例1 3 7目的物以實例3之方法與三甲基氧鑌四氟硼酸鹽 反應，得目的化合物。實例1 3 9 六氫-7-[[l-苯基-3-(三氟甲基）_1H吡唑_5基]曱基]2H吖庚 因-2-亞胺單鹽酸鹽
cf3 •HCI 實例1 3 8目的物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化 合物。實例1 4 0 六氫-7-[[l-苯基_3-(三氟甲基）_1H-峨唑_4_基]甲基μ2Η吖庚 因-2-明
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 132 目的異構物 β以 E w. Bousquet. J. Org. Chem· 1975, 40, 2208之方法，於苯中與DDQ反應，得目的化合物。 實例1 4 1 3,4,5,6_四氫-7-甲氧基-2-[[l-苯基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-基]曱基]-2H-吖庚因 95 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) A7 B7
五、發明説明（93 )
實例1 4 0目的物以實例3之方法與三甲基氧鑕四氟硼酸鹽 反應，得目的化合物。 實例1 4 2 六氫-7_[[1-苯基-3-(三氟甲基）_1H_吡唑·4_基]甲基]_2H吖庚 因-2-亞胺單鹽酸鹽
HCI 實例141目的物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化 合物。 實例1 4 3 7-[[4,5-二氫-1，3-二苯基-1H-毗唑-4-基）甲基]六氫-2H-吖庚 因-2-酮，與7-[[4,5-二氫-i，3-二苯基-1H-吡唑-5-基）甲基]六 氮庚因-2-嗣之混合物
異構物-Α 異構物-B -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------装------訂-------k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
A7 B7 401401 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 五、發明説明（M ) 實例18目的產物異構物B(7-烯丙基己内醯胺）以尺· Huisgen’ Arg_ Chem. Int. Ed. 2(10)，562之方法，於曱苯中與 苯越'’苯肼酿氣及三乙胺反應，得兩種目的化合物之混合 物。以HPLC分離目的異構物A及B。 實例1 4 4 2-[(4,5-二氫-1，3-二苯基_111-峨吐-4-基）甲基]_3,4,5,6-四氣-7-甲氧基-2H·吖庚因
實例1 4 3目的異構物-Α以實例3之方法與三曱基氧銪四氟 硼酸鹽反應，得目的化合物。 實例1 4 5 7-[[4,5-二氣-1,3-二苯基_ΐΗ-ι»比吐·4-基）甲基]六就_2H-吖庚 因-2-亞胺單鹽酸鹽
實例1 44目的物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化 合物。 — _ -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A姑iiTl^X297公釐) ----------装------tr------L. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) A7 ________B7五、發明説明（95 ) 實例1 4 6 [(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基）甲基]六氫·2Η_吖庚因_2酮
實例 143 目的異構物·β &E.W.Bousquet,J.〇rg.chem· 1975, 40, 2208之方法，於苯中，與DDQ反應，得目的化合物0實例1 4 7 2-[(1，3-二苯基_1H-吡唑-5-基）甲基]_3,4,5,6_四氫_7·甲氧基_ 2H-v丫庚因
—n t I n n I I 訂 (請先閲讀背面之注^h項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 實例146目的產物以實例3之方法，與三甲基氧鑕四氟硼 酸鹽反應，得目的化合物。實例1 4 8 7-[[1，3-二苯基-111-吡唑-5-基）甲基]六氫-211-吖庚因_2_亞胺 單鹽酸鹽
______-98- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） A7 401401 ----- B7 __ 五、發明説明（96 ) 實例147目的物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化 合物。 實例149 2 -氧代環己烷乙腈 Ο
^^CH2CN 環己嗣以實例6 5之方法與溴乙腈反應，得目的化合物。 實例1 5 0 2-(羥亞胺）環己烷乙腈 ·
NOH
^A^CH2CN 實例149產物以實例1之方法，於乙醇/水中與羥胺鹽酸 鹽及乙酸納反應，得目的化合物。 實例1 5 1 六氫-7-氧代-1H-P丫庚因_2_乙腈 — — II * 装！ I I 訂 II 、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
Ο Η
CH2CN 實例150產物以實例67之方法，於丙酮/水中與苯續酿氣 -99- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2l〇x297公& ) •五、發明説明（97 ) A7 B7 及氫氧化鈉反應，得目的化合物。 實例1 5 2 六氫-7-[[l-苯基-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-酮 0
CF 3 實例 151產物以 R. Huisgen, Ang, Chem. Int. Ed. 1963: 2(10)，562之方法，於甲苯中與三氟乙醛，苯胼醯氣及三乙 胺反應，得目的化合物。 實例1 5 3 3,4,5,6-四氫·7-甲氧基-2-[[l-苯基-3-(三氟甲基）-1Η-1,2,4-三 唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因
— -H n I I. —裝— II 訂 II I- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CF3 實例152產物以實例3之方法與三甲基氧鑕四氟硼酸鹽反 應，得目的化合物。 實例1 5 4 六氫-7-[[l-苯基-3-(三氟甲基）-1Η-1，2,4-三唑-5-基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽 -100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（98 )
實例1 5 3產物以實例5之方法與氣化按反應，得目的化合 物0 實例1 5 5 六氫-7-[2-(2-硝苯基）乙烯基]-2H-吖庚因-2-酮
0 實例78目的異構物A以實例32之方法，於乙腈中，在乙 酸鈀，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至^溴-?-硝基苯 (Aldrich)而得Z及E異構物之一或兩者之目的物。 實例1 5 6 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-硝基苯基）乙烯基]_2H-吖庚 因
實例15 5產物以實例3之方法，於CH2C12中與三甲基氧钂 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > I. n n n n I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _B7五、發明説明（"） 四氟硼酸鹽反應，得目的物。 實例1 5 7 六氫-7-[2-(2-硝苯基）乙烯基]-2H-吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽
實例156產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化合 物。 實例1 5 8 2-[2·(六氮-7-亞胺基- 庚因·2·基）乙基]苯胺二薄酸遵
經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 實例157目的物於MeOH中，以實例35之方法，於標準 帕爾設備中於Pd/C上氮化，使硝基及雙键均還原，得目的 產物。 實例1 5 9 2-[3-(六氮-7-氧代-1H-吖庚因-2-基）-1-丙烯基]-5·硝基苯甲 酸甲酯
-102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------'i------、tr------、 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 401401 A7 _B7_ —_ 五、發明説明（1〇〇) 實例18異構物B目的物於乙腈中，以實例32之方法’於乙 酸鈀，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至溴-5-硝基苯 甲酸甲酯（Aldrich)，得Z及E異構物之一或兩者之目的物。 實例1 6 0 5-硝基-2-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因-2-基）-1-丙 烯基]苯甲酸甲酯
實例159產物以實例3之方法，於CH2C12*與三甲基氧鑕 四氟硼酸鹽反應，得目的物。 實例1 6 1 2-[3-(六氮-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）-1-丙烯基]-5-硝基苯甲 酸曱酯單鹽酸鹽 ---------，•裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
輕濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 實例160產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化合 物0 實例1 6 2 5-胺基-2-[3-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）-1-丙烯基]苯甲 酸甲酯二鹽酸鹽
-103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 4〇ΐ4〇χ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（11)1) 實例161產物於MeOH中於標準帕爾設備中於Pd/C上氫化 ，而選擇性還原硝基而得目的物。 實例1 6 3 穴氮-7-[2-(3-甲氧苯基）乙烯基]丫庚因-2-明
Ο 實例78之異構物A目的物於乙腈中，以實例32之方法，於 乙酸鈀，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至3_溴苯甲鍵 (Aldrich) ’得Z及E異構之一或兩者之目的物。 實例1 6 4 3,4,5,6-四氳-7-甲氧基-2-[2-(3-甲氧苯基）乙烯基P2H-吖庚 因
OMe 實例163產物以實例3之方法，於cH/h中與三甲基氧鏞 四氟硼酸鹽反應，得目的物。 實例1 6 5 7T氫-7-[2-(3-甲氧苯基）乙埽基]_2H_吖庚因_2亞胺單鹽酸鹽 104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^^7公羡） ---------—裂------訂------ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 五、發明説明（1〇2 物 A7 B7
實例164產物以實例5之方法與氣化銨反應， 得目的化合 實例1 6 6 六氫-7-[2-(3-甲氧笨基）乙基]_2Η•叮庚因_2_酮
0 實例I63目的物以實例Μ之方法KMe〇H*，於標準帕爾 設備中於Pd/C上氫化，得目的產物。 實例1 6 7 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2·(3-甲氧苯基）乙基]·2Η_吖庚因 ---------------、訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝
ΟΜθ 實例166產物以實例3之方法，於ci^Cl2中與三甲基氧鎮 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 五、發明説明（1〇3 ) Α7 Β7 401401 四氟硼酸鹽反應，得目的物。 實例1 6 8 六氫-7-[2-(3-甲氧苯基）乙基]-2Η-吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽
物 實例167產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化合 實例1 6 9 F-[2-(3-吱喃基）乙缔基]六氫-2Η-Ρ丫庚因_2-酮
I-------Λ -裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 實例78異構物A目的物於乙腈中，以實例32之方法，於乙 酸鈀，三鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至3_溪咬喃 (Aldrich)，得Z及E異構物之一或兩者之目的物。 實例170 7-[2-(3-呋喃基）乙基]六氫·；2Η-吖庚因-2-酮
0 -106 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨ΟΧ297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（1〇4 ) 實例169目的物於]^6〇11中，以實例35冬方法於標準帕爾 設備中’於Pd/C上氫化，得目的產物。 實例1 7 1 3,4,5,6_四氫-2-[2-(3-呋喃基）乙基]_7_甲氧基_2H-吖庚因
OMe Ο 實例170產物以實例3之方法，於CH2C12中與三甲 四氟硼酸鹽反應，得目的物。 實例1 72 7-[2-(3-呋喃基）乙基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽 基氧鑷
經濟部中央揉率局貝工消费合作社印装 實例1 7 1產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化人 物0 實例1 7 3 穴氮- 7- (2-(2-11 塞吩基）乙缔基]_2H-p丫庚因_2-酮
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） ----------i------訂------I (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（105) 實例78異構物A目的物於乙腈中，以實例32之方法，於乙 酸鈀，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至2-溴嘍吩 (Aldrich)，得Z及E異構物之一或兩者之目的物。 實例174 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-嘍吩基）乙基]-2H-吖庚因
OMe 實例173產物以實例3之方法於CH2C12中，與三甲基氧鑕 四氟硼酸鹽反慮，得目的物。 實例1 7 5 六氫-7-[2-(2-嘧吩基）乙烯基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽 I--111---.•裝 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 實例1 7 5產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化合 物。 實例1 7 6 六氫-7-[2-〇違吩基）乙基]-；2H-吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽
-108
五、發明説明（1〇6 ) A7 B7 實例175目的物以實例35之方法，於EtOH中於標準帕 設備中氫化，得目的產物。 實例177 5-[3-(六氣·7_氧代-1H-11丫庚因-2-基）-1-丙稀基]咬喃、2 甲酯 羧酸
Me02C
實例18異構物Β目的物於乙腈中，以實例32之方法，於乙 酸鈀，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至於甲醇中由5_ 漠吱喃酸（Aldrich)及亞硫酿氣製得之5-溴吱鳴酸曱醋，得ζ 及E異構物之一或兩者之目的物_。 實例178 5-[3-(3,4,5,6-四意-7-甲氧基-211-'»丫庚因-2-基）_1_丙埽基]咬 喃-2 -羧酸甲酯
Me02C
OMe -----------^------tr------Η: (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 實例177產物以實例3之方法，於CHfl2中與三甲基氧鎮 四氟硼酸鹽反應，製得目的物。 實例1 7 9 5-[3-(π氫-7-亞胺- lH-w丫庚因-2-基）-1_丙稀基]p夫喃_2_叛 酸甲酯單鹽酸鹽
Me02C
本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） 401401 A7 B7 物 五、發明説明（1〇7 ) 實例178產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化合 實例1 8 0 5·[3-(六氫-7-亞胺-1H_吖庚因_2_基）丙基]呋喃_2·幾酸f酯 單鹽酸鹽
實例179目的物於Et0H中以實例35之方法於標準帕爾設 備中於10¾ Pd/c觸媒上氫化，得目的產物。 實例1 8 1 六氫-7-[2-(2-,塞峻基）乙締基]_2H_，丫庚因_2•酮 i------ir (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 經济部中央揉準局貝工消费合作社印孽 實例78異構物A目的物於乙腈中，以實例μ之方法，於乙 酸把，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下，偶合至2溴違吐 (Aldrich)，得Z及E異構物之一或兩者之目的物。 實例1 8 2 3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[2-(2-邊唑基）乙烯基]_2Η_ρ丫庚因
OMe -110- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 五、發明説明（1〇8 ) A7 B7 4〇U〇i 實例181產物以實例3 土古、土 ，於J j之万法，於CH2CI2中與1當量二甲其 氧鑕四氟硼酸鹽反應，盘HM“T2 2興5重—甲基 得目的物與N-甲基化嘧唑楙鹽之混 合物，後者經加熱異構化而得目的物。 實例1 8 3 六氫-7-[2-(2·,塞吐基）乙締基]_2Η<庚因·2亞胺單鹽酸鹽
實例182產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化人 物。 ° 實例1 8 4 訂 六氫-7-[2·(2-嘧唑基）乙基]·2Η_吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例183目的物於EtOH中，以實例35之方法於標準帕爾 裝置中於10% Pd/C觸媒上氫化，得目的產物。 實例1 8 5 六氫-2-氧代-7-(苯甲基）-1Η-吖庚因羧酸1,1-二甲基乙酯
0 111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（109 ) 401401 實例2異構物A目的物於無水THF中，維持在斛氣中而添 加二甲胺基峨咬（DMAP)。接著添加含二唉酸二第三丁酯之 THF並使反應混合物回流。反應冷卻至室溫後，減整移除 所有溶劑且以HPLC單離目的物。 實例1 8 6 穴氫-2-氧代-7-(苯甲基）-3-(苯攝基）-1H-p丫庚因·卜叛酸1 ι_ 二曱基乙酯
實例185產物於THF之溶液在-78°C攪拌下，添加亦於THF 中之六甲基二矽烷疊氮鋰，溶液在-；^^攪摔後，添加苯硒 氣，反應冷卻下攪拌，回溫至室溫並在此溫度攪拌。混合 物接著以Et/)稀釋，分配至水及食鹽水間’並以hplc自有 機層中單離目的產物。 實例1 8 7 1，5,6,7-四氫-7-(苯甲基）-2H-吖庚因·2-酮 <請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 丨裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
I87 A) 實例186產物於THF中以38%過氧化氫（H2〇2)處理 。減壓蒸除所有溶劑並以HPLC方法純化不飽和產物l，5,6,7-四 氫-2-氧代-7-(苯甲基）-2H-吖庚因-i_羧酸1，丨_二甲基乙酯。 1 8 7)此實例A部份之經Boc保護之產物溶於乙酸中並以4N HC1二呤烷溶液處理，減壓蒸除所有溶劑，並以hplc方法 112-
A7 B7
五、發明説明（110 ) 純化目的物。 實例1 8 8 3,4-二氫-7-甲氧基-2-(苯甲基）-2H-吖庚因 OMe 實例187產物以實例3之方法，於cH2Cl2中與i當量三甲基 氧鎮四氟硼酸鹽反應，得目的物。 實例1 8 9 1，5,6,7-四氫-7-(苯甲基）_2H-吖庚因_2_亞胺單鹽酸顰 (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) -装·
經濟部中央標準局負工消費合作社印—
實例188產物以實例5之方法與氣化銨反應，得目的化合 物。 實例1 9 0 2'[(4,5-二氫-3-苯基異<»号吐-5-基）甲基]_3,4,5,6-四氫-7-甲氧 基-2H-吖庚因 OMe 於三甲基氧钂四氟碳酸鹽（Sigma，〇13克，0.9毫莫耳）及 CHfl/lO毫升）之機械攪拌漿料中，在氮氮下，添加實 例125(0_22克，0.81毫莫耳）之異構物_6產物，混合物在室溫 113 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公麓） 經濟部中央標準局WC工消费合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（111 ) 攪拌18小時後，以30毫升EtoAc稀釋並分配於有機層及40 毫升飽和NaHC〇3之間。分離有機相，以MgS04乾燥，過濾 並減壓蒸除所有溶劑，得0.17克（73%)淡黃色油粗目的產物 。此物質直接使用於次一實例191。 實例1 9 1 7-[(4,5-二氫-3-苯基異崎唑-5-基）甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞 胺單三氟乙酸鹽
cf3co2h 實例190目的產物（0.17克，0.6毫莫耳）與0.035克（0.65毫莫 耳）NH4C1於10毫升MeOH中在氮氣下回流18小時。反應冷卻 至室溫後，過濾並分配於15毫升水及7毫升EtO Ac之間。分 離有機及水相且水相以15毫升部份之EtOAc萃取後，凍乾 而得〇_ 13克（71%)橘色固體物。〇.1克以製備性c-i8管柱層析 以乙腈/水溶離’自三氟乙酸（TFA)/水凍乾後，得〇.〇4克灰 白色固體物之目的化合物。 Ή NMR(D20) ： d 7.6(d, 2H), 7.4(m, 3H), 4.85(m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.6(dd, 1H), 3.16(dd, 1H), 2.65(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.0-1.3(m，8H)。M+H=272。 實例1 9 2 下列官能基化之芳族甲基鹵及對等物以實例6 5之方法與 環己酮反應，所得2-[(經取代芳族基）甲基]環己酮如實例i 般以羥胺反應，得對應之肟’其接著如實例2般處理，得 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------.裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 各：' 五、發明説明（112) A7 B7 3-及7-取代之己内醯胺混合物，如實例2般分離，接著個 別如實例3般處理，得對應之亞胺醚。此亞胺醚如實例5般 於甲醇中以氣化銨處理，得所需產物脒： 起始由化物 β -溴-2,6-二氣甲苯 «-溴-4-氟甲苯 溴-2,4_二氟甲苯 對應產物 7·[(2,6-二氣苯基）甲基]六氫·2Η-吖庚因_ 2-亞胺 7_[(4_氟苯基）甲基]六氫-2Η-吖庚因-2-亞 胺 7-[(2,4-二氟苯基）甲基]六氫-2Η·吖庚因_ 2-亞胺 α -溴-；2,3,4,5,6-五氟甲7_[(2 3,4 5,6_五氟苯基）甲基]六氫 苯 吖庚因·2-亞胺 α -溴-4-三氟甲基甲苯六氫-7-[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]_2Η_π 庚因-2-亞胺 溴-4·三氟甲基甲苯六氫-7-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]_2Η^、Γ 庚因-2-亞胺 2-(溴甲基)聯苯 I— —II I •裝— —————— 訂 —I Ik (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 or-溴-2-硝基甲苯 溴-4_硝基甲苯 7-[[(2-聯苯基）甲基]六氫-2Η-吖庚因·2. 亞胺 六氫-7-[(2-硝苯基）甲基]-2Η-吖庚因_2 亞胺 六氫-7·[(4-硝苯基）甲基]-2Η-吖庚因_2 亞胺 -115- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐 五、發明説明（113 ) 溴-4·羧甲基甲苯 2-氣-5-(氣甲基)嘧吩 4-(氣甲基)-3,5-二甲 基異呤唑 A7 B7 4_[(六氫-7-亞胺-2Η-π庚因-2_基）甲基】 苯乙酸 a 7_[(5_氣p塞吩-2-基）甲基]六氫_2Η·ι»丫庚因 -2-亞胺 7-[(3,5·二曱基異噚唑-4_基）甲基]六氫_ 2Η-吖庚因-2·亞胺 實例1 9 3 2-[(四氫-2Η_吡喃-2·基）甲基]環己酮 ΟΗ όη〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 格林納試劑[由2-(溴甲基）四氫_2Η-吡喃，16毫莫耳及粉 狀鎂20毫克原子所形成]之THF攪拌溶液冷卻至-⑽^，添加 丸狀Cui。約ίο分鐘後，緩慢添加環己缔氧（1〇毫莫耳）溶液 ’反應溫度維持低於-25°c直至添加完成，混合物接著在〇 C攪拌2小時並以TLC及/或GC檢驗。藉倒入濃Nh4C1溶液而 終止反應（若仍有起始物，則反應溫熱至室溫並以TLc或GC 追蜍直至不再看到起始物）。又，添加某些濃Nh4〇h溶液配 合激烈攪拌以自混合物中移除懸浮之CuI。接著混合物以 部份之醚或1 : 1EA:己烷萃取。合併之萃取液接著以食鹽 水洗滌並乾燥（MgS〇4)。產物此時夠純至用於次一反應，否 則藉蒸餾或快速層析法純化。 實例194 2-[(四氣- 2Η-1»比喃_2_基）甲基]環己嗣 2 5|!|^1————. - ^ nii — 訂 C請先閲磧背面之注$項再嗔寫本頁)
-116- 本紙張Λ度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7___五、發明説明（114) 草醯氣（1.25當量）之CH2C12溶液於1^2中冷卻至-7(TC，緩 慢添加純的無水DMS0(4當量）。攪拌約15分鐘後，緩慢添 加於CH2C12中之實例193產物（1當量）。接著添加純三乙胺（4 當量）並混合物溫至0°C。30分鐘後，混合物倒入冰水中並 以稀HC1中和。接著分離混合物並以(：112(：12萃取水層。合併 有機萃取液，以稀食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)並減壓蒸除所 有溶劑。粗目的化合物以管柱層析法純化。 實例1 9 5 六氫-7-[(四氫-2H-吡喃-2-基）甲基]-1H-吖庚因-2-亞胺單鹽 酸鹽
實例194產物以實例39之方法轉化成對應之肪且接著如實 例67般轉化成内醯胺之對應混合物。亦如實例67般分離内 醯胺之對應混合物。所得3-取代己内醯胺保留用於實例 196(見下文），且7-取代己内醯胺如實例3以三甲基氧鑌四氟 硼酸鹽處理’得對應之亞胺醚。此亞胺醚如實例5般於甲醇 中以NH4C1處理，得目的化合物。 實例1 9 6 六氫-3-[(四氫-2H-吡喃-2-基）甲基]-2H-吖庚因_2_亞胺
__ _ -117- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） - nn m^i —m^i In m n^i n In In In n^i 1^1 、一-aJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401401 Α7 Β7 經 中 央 標 準
五、發明説明（115 ) 實例195中單離之3-[(2-四氫吡喃基）甲基]己内醯胺如實例 3般處理得對應亞胺醚，且接著如實例$般於甲醇中以 NH4C1處理，得目的化合物。 實例1 9 7 A) R=苯基 R N NHB) R =對-硝基苯基 HC1C) 11=對_甲氧苯基 下列之芳族乙基鹵作爲起始鹵，與環己烯氧以實例193之 方法反應’所得2-(芳乙基）環己醇接著以實例194之方法氧 化成2-(芳乙基）環己酮，2-(芳乙基）環己酮以實例1般以羥 胺處理，得對應之肪，其接著如實例2般處理，得3-及7-取 代之己内酿胺之混合物。此混合物亦如實例2般分離，且接 著個別如實例3般處理，得對應之亞胺醚》亞胺醚如實例5 般於甲醇中以氣化銨處理，得下述之所需產物脒： 起始i 對應產物 A)(2-溴乙基）苯 六氫-7-(2-苯乙基）-1Η-吖庚因-2-亞胺單 Β)(2->臭乙基)-4-梢基苯穴氫-7_[2-(4-<ί·肖苯基）乙基-iH-p丫庚因_2. 亞胺單鹽酸鹽 C)(2-溴乙基)-4-甲氧苯六氫-7-[2-(4-甲氧苯基）乙基-1Η_吖庚因 2-亞胺單鹽酸鹽 --------- '裝------訂------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合 作 社 印 製 118-本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 401401 A7 B7 經濟部中央標準局貝Η消费合作社印製 五、發明説明（116 ) 實例1 9 8 7-[3-[5-(1，3-一 气茂烷-2-基）ρ塞吩 -2-基）-2-丙烯基]六氫-2H- 吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
實例198 A)實例W之異構物b目的物於乙腈中以實例32 之方法’在乙酸鈀’三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下偶合至2_ (5-溴-2-嘧吩基）二咩茂烷，得主要爲E異構物之7[3卜 (1，3-二嘮茂烷-2-基）嘍吩_2_基]_2_丙烯基]六氫_1H吖庚因_ 2-酮。 實例198 B)上述A部份之產物如實例67之方法與三甲基 氧鏽四氟硼酸鹽反應，得亞胺醚，2_[3_[5_(1，3-二啰^烷 基）”塞吩-2-基]丙基]-3,4,5,6-四氫-7-曱氧基_211_吖庚因。2 實例198)上述B部份之粗產物以實例5之方法於甲醇 氣化铵反應，以逆相層析法純化後，得目的物。 中與 實例1 9 9 5-[3-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基丙埽基 胺單鹽酸鹽 · ·幾酿
-119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4^格（210X297公釐〉 ---------'裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 401401 A7 B7 五、發明説明（117 ) 實例199 A)實例198 A)部份之產物樣品7_[3-[5_(1，3-二$ 茂烷-2-基），塞吩-2-基]-2-丙烯基]六氫·1H_吖庚因_2_嗣以稀 HC1處理，得越5-[3-(ττ氫-7-氧代-1H-P丫庚因-2-基）-1-丙缔 基]p塞吩-2-幾越·。 實例1" B)此實例A部份之產物以d. J. Sam等人J. Am Chem. Soc. 1972，94，4024之方法使用於苯中以二環己基_ 18-冠酸-6溶解之過麵酸却而氧化成5_[3·(六氫-7-氧代-1H-p丫庚因-2-基）-1-丙稀基]n塞吩-2-幾酸。 實例199 C)於亞硫醯氯之冰冷甲醇溶液中添加此實例b 部份之產物。以KHCO3終止反應，以EtOAc萃取並以管柱 層析法純化後，分離產物甲酯，5_[3_(六氫_7_氧代_1H吖庚 因-2-基）-1-丙晞基塞吩·2-羧酸甲醋。 實例199 D)此實例C部份之產物以實例67之方法與三甲 基氧鑕四氟硼酸鹽反應，得亞胺醚5_[3_(3 4,5 6_四氫_7_甲 氧基丫庚因-2-基）-1-丙締基塞吩_2-羧酸甲酯。 實例199 Ε)此實例D部份之粗產物以實例5之方法於甲醇 中與氣化銨反應，得脒，5-[3-(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因-2-基） -1-丙烯基]4吩-2-羧酸甲酯單鹽酸鹽。 實例199 F)此實例Ε部份產物使用HC1水解成其游離酸5_ [3-(六氮-7-亞胺-1H-吖庚因_2-基）-1_丙缔基 >塞吩-2_羧酸單 鹽酸鹽。 實例199)此實例F部份產物在N_甲基嗎啉存在下與氣甲酸 異丁酯反應，接著與氣化銨反應，以逆相層析純化後，得 目的產物。 ___ -120 - 本紙張A度適用中國國家標牟（CNS ) A4^#· ( 210X297公慶） 1.^1 1^1 —^1 II 1^1 HI (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 401401 A7 B7 五、發明説明（118 ) 實例200 2-[3-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2-基）丙晞基]5甲氧基苯 甲酸甲酯單鹽酸鹽
實例200 A)實例18之異構物B目的物於乙腈中以實例32 之方法，在乙酸鈀，三-鄰甲苯膦及三乙胺存在下偶合至2_ 溴-5-曱氧基苯甲酸甲酯，得主要爲E異構物之2_[3_(六氫_7氧 代·1Η·»»丫庚因-2-基)-1-丙烯基]-5-甲氧苯甲酸甲醋。 實例200 B) 上述A部份之產物如實例67之方法與三甲基 氧鏘四氟硼酸鹽反應，得亞胺醚，2-[3-(3,4,5,6-四氫-7-甲 氧基-2H-P 丫庚因-2-基）-1·丙晞基]-5 -甲氧苯甲酸甲醋。 實例200)上述Β部份之粗產物以實例5之方法於甲醇中與 氣化銨反應，以逆相層析法純化後，得目的物。 實例201 卢- (2-氧代環己基）-4-曱基苯丙酸 ---------^-- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裂 Μθ
1-吡咯啶-1-環己烯與a-(2-氧代環己基）苯丙酸甲酯於二甲 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐)
401401 A7 B7 五、發明説明（119 ) 基甲醯胺（DMF)中回流24小時，並在添加水後繼續回流1小 時，減壓移除DMF且殘留物以水稀釋並以Et〇Ac萃取3次。 合併之EtOAc有機相以IN HC1洗膝接著以食鹽水洗。有機 相以MgS04乾燥並蒸發得粗6-(2-氧代環己基）_4_甲基苯丙酸 甲酯，此物質以1NUOH/甲醇處理得目的物。 實例2 〇 2 異構物A :六氫-b(4-甲苯基）-7-氧代-1H-吖庚因_2_丙酸 異構物B ··六氫-b(4-甲苯基）-2-氧代_ΐΗ-τ»丫庚因_3_丙酸 co2h + n_^Y^co2h
Η 〇 I
Me Me
異構物A 異構物B 實例201目的物於甲酸中並以5分鐘及1<[2下挽拌下加至輕 胺-0-磺酸於甲酸溶液中。混合物回流加熱3小時且接著冷 卻至室溫，反應以冷水終止且溶液以6N NaOH中和，接著 以CHzCl2萃取3次，合併之有機層以MgS〇4乾燥並於旋轉蒸 發器上移除溶劑。所需產物以HPLC純化並單離得3_及7_取 代之兩種目的產物。 實例2 0 3 異構物A :六氮-7-亞胺-b-(4-甲苯基）·1Η-吖庚因·2_丙酸甲 酯單鹽酸鹽 異構物Β ··六氫-2-亞胺-b-(4·甲苯基）-lH-吖庚因_3_丙酸甲 -122- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210X297公釐） ------- I. I n I I II I 打| I I I Ik (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 A7 B7 401401
C02Me
C02Me 五、發明説明（12〇 酯單鹽酸鹽 + 實例202之各目的已内醯胺分別如實例3所述處理而得對 應之亞胺醚，接著亞胺醚如實例5所述於甲醇中以氣化銨 處理，得所需脒。 實例20 4 下列活化之乙烯基衍生物依實例2〇1之方法與吡咯啶 環己烯反應，所得2-取代環己酮如實例202所述以於甲酸中 之羥胺-0-磺酸處理，得3-與7-取代己内醯胺之混合物。該 等内酿胺如實例3所述處理，得對應之亞胺醚，此亞胺醚以 實例5之方法於甲醇中以氣化銨處理，得下列所需脒產物。 實例2〇4 A) 3-[4-(三氟甲基）苯基]丙烯酸甲酯 六氫-7-亞胺-b-[4-(三氟甲基）苯基μ1Η-吖庚因-2-丙酸甲 酯單鹽酸鹽 ά------1Τ------X (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 Α)
C02Me 實例204 B) (2-硝乙烯基）苯
C02Me -123- 本紙張^度適用中國國家揉準（〇泌）人4規格（2丨0父297公羞） 五、發明説明（121 ) A7 B7 401401 六氫-7-(2-硝基-1-苯乙基）-1Η-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽 B)
NO 2
NO 2 實例204 C) 3-(2-呋喃基）丙烯腈 b-(2-呋喃基）六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-丙腈單鹽酸鹽 C)
CN
CN 實例204 D) 3-(2-呋喃基）丙烯酸甲酯 /5 -(2-*1夫喃基）7T氯-7-亞胺-1H-11「庚因-2-丙酸甲醋單鹽酸 鹽 D) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C02Me
C02Me 實例204 E)(乙烯磺醯）苯 六氫-7-[2-(苯磺醯）乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
S
I — — —II 乂裝— I I I I 訂—— — — —k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • A7 __B7五、發明説明（122 ) 401401 實例2 0 5 六氫-7-亞胺-冷_苯基-1H-吖庚因-2_乙胺雙（三氟酸）鹽
實例253產物（350毫克；1.3毫莫耳）經催化氫化反應還原 而得230毫克（75%產率）白色固體目的產物。 對C14H21N3質譜分析：M+H=232 Ή NMR(D20) ： ά 7.40-7.20(m, 5H); 3.90-3.80(m, 1H); 3.50-3.35(m, 1H); 3.30-3.05(m, 2H); 2.80-2.40(m, 2H); 1.80-1.00 (m, 6H) 實例2 0 6 N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）-2-苯乙基]甲磺醯胺單 鹽酸鹽 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
實例206 A) 實例204反應B產生之7-取代内醯胺，六氫-7-(2-硝基-1-苯乙基）·1Η-吖庚因-2-酮之硝基以實例2〇5之方法 還原成胺，7-(2-胺基-1_苯乙基）六氫·ΐΗ-β庚因-2-酮單鹽 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ____ B7 五、發明説明（123 ) . ----- 酸鹽。 實例206 B)此實例A部份之產物於三乙胺存在下以 甲磺醢氣處理，得其磺醯胺衍生物，N_[2_(六氫等量 1H-叶庚因-2-基）-2-苯基]甲橫酿胺。 弋 實例206 C)此實例B部份之磺醯胺物質以實例 万法； CHfl2中以三甲基氧鏘四氟硼酸鹽（1 5當量）處理得亞' 醚中間物N-[2-苯基-2·(3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2H-吖庚因2 基）乙基]甲磺醢胺。 ^ _ 實例206)此實例C部份之粗產物接著以實例5之方法於甲 醇中以氣化銨處理，得目的化合物。 、 實例2 0 7 r -(2-呋喃基）六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因-2·丙胺二鹽酸鹽 威-- f請先閲讀背面之注項再填寫本頁) -訂·
實例204反應C之產物b-(2-吱喊基）六氫-7-亞胺- lH-p丫庚因 -2-丙腈單鹽酸里以 J_ A. Secrist等人 J. 〇rg. Chem. 1972 37, 335所述方法，使用鈀/碳觸媒於標準帕爾氫化設備中以h2 J·' 經濟部中央標準局貝工消费合作社印«. 還原。 實例208 N-[3-(2-呋喃基）-3·(六氫-7-亞胺-1H·”丫庚因-2·基）丙基]甲磺 醯胺單鹽酸鹽 -126- 未紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 五、發明説明（124 A7 B7 401401
CH 3,
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例208 A)實例2〇4反應C產生之7-取代内醯胺，b 喃基）六氫-7-氧代-1H-吖庚因丙腈之氰基以實例2〇7之方法 還原成胺，g-(2-吱喃基）六氫_7_氧代-1H·吖庚因丙胺單鹽酸 鹽0 實例208 B)此實例A部份之產物於三乙胺存在下以等量 曱確疏氣處理，得其確酿胺衍生物，N-[3-(2-吱喃基)_3 (二 氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-基）丙基]甲橫酿胺。 實例208 C)此實例B部份之磺醯胺物質以實例3之方法於 CHfl2中以三甲基氧鑌四氟硼酸鹽（15當量）處理，得亞胺 醚中間物Ν-[3-(2·呋喃基）-3-(六氫-7-氧代-1H-吖庚因_ι_基）丙 基]甲磺醯胺。 實例208)此實例C部份之粗產物接著以實例5之方法於甲 醇中以氣化銨處理，得目的化合物。 實例2 0 9 六氫-2-(4-甲氧基-4-氧代-2-丁烯基）-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧 酸1，1-二甲基乙酯 h3co2c
0 實例209 A) 實例18之目的物異構物B以實例185之方法轉 -127- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4規格（210X297公釐） ^/. l_n I ϋ— ·ϋ i I . n· n n —I— I 1^1 肯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 401401 A7 B7 五、發明説明（125 ) 化成其Boc衍生物，六氳-2-氧代-7-(2-丙烯基）_1H_吖庚因_ 1-羧酸1，1-二甲基乙酯。 實例209 B)此實例A部份之Boc烯丙基内醯胺溶於CIj2Cl2 中’冷卻至低於-70°C，以溴氧處理至看到持續藍色，充入 氧氣以移除過量溴氧後，添加三苯膦（1·5當量）且混合物在〇 °C攪拌30分鐘且接著在室溫攪拌隔夜。混合物濃縮且殘留 物分散於數倍體積之戊烷中以移除磷鹽，過遽並蒸除，得 粗搭，六氫-2-(2-氧代乙基）-7-氧代-1H-吖庚因-i_幾酸j 二甲基乙酯，其不需純化而用於下列部份C。 實例209)此實例B部份粗醛溶於甲苯並以12當量（三苯亞 嶙燒基）乙酸甲醋處理。混合物回流4小時，冷卻後，混人 物濃縮且殘留物分散於數倍禮積之戊烷中以移除鱗鹽過 濾萃取液並蒸除所有溶劑，粗殘留物接著以管柱層析法純 化得目的產物。 實例2 1 0 1-[(1，1-二甲基乙氧基）羰基]六氫_7·氧代-(2-丙烯基）_1H 吖庚因-2-丁酸甲酯
Boc 含2當量碘化銅（I)之THF攪拌懸浮液在-50X：及氬氣中添 加4當量晞丙基鋰，混合物變均勻後（約20分鐘），含實例 209目的酯（1當量）之THF溶液添加至此冷卻混合物中並在低 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） ---------，袭------1T------、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ί26 ) 於-50 C攪掉約30分鐘，混合物倒入飽和氣化铵溶液中並數 烈攪拌15分鐘。混合物接著分配於醚及水之間，且有機層 以水及食鹽水洗滌，乾燥（NajSO4)，接著過濾混合物並蒸 除所有溶劑，接著以管柱層析法純化目的物。 、 實例2 1 1 7-乙氧基-3,4,5,6 -四氫-/? -(2-丙締基）_2H- 「庚因-2_ 丁酸甲 酯 h3co2c
---------,、裳 I (請先閲讀背面之注意事項再嗔寫本I〕 OEt 實例211 A) 實例210目的化合物以實例199 A部份之方法 移除Boc基，產生六氫-7-氧代-b-(2-丙烯基）-1Η-吖庚因_2 丁酸甲酯實例211)實例211 A部份之此粗產物以實例3之方 法，於CH2C12中以三乙基氧鑌四氟硼酸鹽（1.5當量）處理， 得目的化合物。 實例2 1 2 β _(2,3-二羥丙基）六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-丁酸甲酯單鹽 酸鹽
經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 實例212 A) 實例211目的產物溶於丙酮與水之1 : 1混合物 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） A7 B7 401401 五、發明说明（127 ) 中並以四氧化蛾（2.5當量％)及4-甲基嗎啉氧化物（2當量）在 室溫處理挽拌隔夜。混合物小心以稀HC1中和，在旋轉蒸 發器上濃縮並以3部份EtOAc萃取。合併之有機萃取液乾燥 (NajSO4)，蒸除並以矽膠管柱層析法純化，得b_(23二羥丙 基）-7-乙氧基-3,4,5,6-四氫-2H-»»丫庚因_2-丁酸甲黯。 實例212) 實例2丨1 A部份產物以實例5之方法於甲醇中 以氣化銨處理，得目的化合物。 實例2 1 3 4-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）甲基]_3,4,5,6_四氫-6·羥甲 基-211-〃比喃-2-嗣單鹽酸鹽 --11---II 、裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο
實例212之脒二醇目的產物溶於〇.5]^110：1中並溫熱至5〇^： 3小時。藉康乾法移除過量之水及酸，得目的化合物。 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 實例2 1 4 六氫- 7- [(4-嗎淋基）甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽
NH • HCI 實例214 A) 實例78目的產物異構物A藉實例185之方法轉 化成其Boc衍生物，2-乙烯基六氫-7-氧代-1H-吖庚因-1-羧 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 £Z_ 五、發明説明（128) 酸ι，ι-二甲基乙酯。 實例214 B) 此實例A部份產物如實例209 B部份所述之臭 氧處理’產生醛產物，2-甲醯六氫-7-氧代-1H-吖庚因-卜羧 酸1,1-二甲基乙酯。 實例214 C) 此實例B部份產物於THF中，在H2及金屬觸媒 存在下與嗎啉反應，得六氫_2_[(4·嗎啉基）甲基]-7-氧代-1H-吖庚因-l_羧酸ij•二甲基乙酯。 實例214 D) 此實例C部份產物以實例199 A部份之方法移 除Boc基，得六氫-7-[(4-嗎啉基）甲基]-1H-吖庚因-2-酮。 實例214 E) 此實例D部份產物依實例3之方法於CH2C12中 ，以三乙基氧鑕四氟硼酸鹽（Li當量）處理，得7_乙氧基-3,4,5,6-四氫-2-[(4-嗎啦基）甲基]-2H-吖庚因。 實例214) 此實例E部份之粗產物以實例5之方法於甲醇 中以氣化銨處理且接著以稀HC1處理，製得目的化合物。 實例21 5 六氫-2-亞胺-7-[(4-嗎淋基）甲基]-1H-吖庚因-3-酮二鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装'
,1T J:
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例215 A)實例214 A部份之產物2-乙烯基六氫-7-氧代-IH-p丫庚因-1·羧酸ι,ι •二甲基乙酯以有機鋰鹼在低溫下處理 ’產生晞醇’其隨後以F· A. Davis等人Tettrahodron Lett. -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製
401401 A7 ____B7 ____ 五、發明説明（彳29 ) 1988，29，4269及 L. Camici等人 Tettrahodron Lett. 1988，29, 4197之方法與雙（三甲基矽烷）過氧化物反應，產生六氫·3-羥基-7-[(4-嗎啉基）甲基]-2-氧代-1Η-吖庚因-1-羧酸1，1-二甲 基乙酯。 實例215 Β) 此實例Α部份之產物以稀HC1處理而移除Boc 保護基，得内醯胺，六氫-3-羥基-7-[(4-嗎啉基）甲基]-1H-**丫庚因-2-明。 實例215 C) 實例215 B部份之產物在峨咬存在下以乙酸酐 處理，產生3-乙醯氧基六氫-7-[(4-嗎》林基）甲基]_ih-吖庚因 -2-8¾ 〇 實例215 D) 此實例C部份產物以實例3之方法於〇：112(：12中 以三甲基氧鑕四氟硼酸鹽（15當量）處理，得3,4,5,6-四氫-7-甲氧基-2-[(4-嗎啉基）甲基]-2H-吖庚因-3-醇乙酸鹽。 實例215) 此實例D部份之粗產物以實例5之方法於甲醇 中與氣化銨反應，接著以稀鹽酸處理，得目的化合物。 實例2 1 6 5-[(ττ氫-7-亞胺丫庚因-2-基）甲基]4,5·二氫異p号哇_3 胺 二鹽酸鹽 • HC1 216 Α)實例18之目的產物異構物Β(7_烯丙基己内醯胺）以ρ
Caldirola等人 Heterocycles 1985, 23(10)，2479之方法，於甲 -132- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I m nm, ϋ II 訂——" (請先聞讀背面之注^pl·項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（130) 苯中與氣肪醯乙酸乙酯反應，得5_[(六氫_7氧代_1H吖庚 因-2-基）甲基]·4,5-二氫異哼唑羧酸乙酯。 216Β)此實例Α部份之粗產物於HC1水液中水解得5 [(六 氫-7·氧代-1H-吖庚因_2_基）甲基]_4 5_二氫異噚唑_3幾酸。 216C)此實例B部份之粗產物於苯中，與二苯基磷醯叠氮 及二乙胺反應，得7-[(3-胺基-4,5-二氫異，号咬基）甲基]六 氫-1H-吖庚因單鹽酸鹽。 216 D)此實例C部份之粗產物於氧氧化鈉水液中與二碳酸 二第三丁酯反應，得[5-[(六氫_7_氧代-1H-吖庚因_2-基）甲 基]-4,5-二氫異，号唑_3_基]胺基甲酸丨山二甲基乙酷。 216 E) 此實例D部份之粗產物以實例3之方法與三甲基 氧鑕四氟硼酸鹽反應，得亞胺醚。此亞胺醚以實例5之方 法與氣化銨反應，得[5-[(六氫-7-亞胺-1Η_吖庚因-2-基）甲基] -4,5-二氫異嘮唑-3-基]胺基甲酸1，1-二甲基乙酯。 216)此實例E部份之粗產物與HC1/二呤烷反應，得目的化 合物。 實例2 1 7 [5-[(六氫-7-亞胺- ΙΗ-ι»丫庚因-2-基）曱基]-1-甲基峨洛咬-3-網 二鹽酸鹽 ------I-L .裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 .HC1 Η Ν-Μ ( / Η
NH HC1 133- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 五、發明説明（131 ) 217 A) 1-嗎，林環己烯於14_二哼烷中與4_溴巴豆酸乙酯反應 。反應混合物以水稀釋，得4_(2_氧代環己基）_2_丁烯酸乙 酯0 217B)此實例A部份之粗產物與羥胺_〇_磺酸反應，得4_(六 氫-7-氧代-1H-吖庚因_2·基）-2-丁烯酸乙酯。 217C)此實例B部份之粗產物與甲基肼反應，得7_[(4 5_二 氫-3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-基）甲基]六氫_1H_吖庚因_2_酮 〇 217D)此實例C部份之粗產物與乙酸酐反應，得7_[[3_(乙醢 氧基）-4,5-二氫-1-甲基-1H_吡唑_5_基]甲基]六氫_1H•吖庚因 -2-嗣0 217 E)此實例D部份之粗產物以實例3之方法與三甲基氧錯 四氟硼酸鹽反應，得亞胺醚。此亞胺醚以實例5之方法與氣 化銨反應，得5-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）甲基]_45_ 二氫-1-甲基-1H-吡唑-3-醇乙酸鹽單鹽酸鹽。 217F)此實例E部份粗產物於2NHC1中加熱，得目的化人 物。 、 實例2 1 8 5-[(六氫·7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）甲基]-1，2-二氫比峻_ 3-酮二鹽酸鹽
-134- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------ν^------IT (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401401 異構物A 鹽 異構物B 鹽 A7 B7 五、發明説明（132 ) 218 A)實例217 B部份之目的化合物與肼反應，得7_[(4 5_ 二氫-3-幾基-lH-p比吐-5-基）甲基]六氫-1Η-ν丫庚因-2-酮。 218 B)此實例A部份之粗產物與乙酸酐反應，得7-[(3_乙酿 氧基-4,5-二氫-1H-吡唑-5-基）甲基]六氫-1H-吖庚因·2_鲷。 218 C)此實例Β部份之粗產物以Ε. W. Bousquet，J. 〇rg. Chem· 1975, 40, 2208之方法與DDQ反應，得7-[(3·乙酿氧基 -1Η-吡唑-5-基）甲基]六氫-1Η-吖庚因-2-酮。 218 D) 此實例C部份之粗產物以實例3之方法與三甲基 氧鐳四氟硼酸里反應，得亞胺醚。此亞胺醚以實例5之方 法與氣化銨反應，得7-[(3-乙醯氧基-1Η-吡唑-5-基）甲基]六 氫-1Η-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽。 218) 此實例D部份之粗產物於2Ν HC1中加熱，得目的化 合物。 實例2 1 9及實例6 4 (± )(順）4-甲基-5-(苯甲基）<»比洛咬-2-亞胺單鹽酸 (± )(反）4 -甲基- 5-(苯甲基）》比洛咬·2-亞胺單鹽酸 HI n^i ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^ , U3. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 HCI Η
HC1
實例6 4 異構物Β 135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7__ 五、發明説明（1»3 ) 實例219 A) 反-b-硝基苯乙烯（63.0克，0·42莫耳）依 Chikashita等人（Synth. Commun. 1985，15(6)，527)之程序與 苯醛（53.4克，0.5莫耳）及1，2-二胺基苯（54.4克，0.5莫耳）反 應，得黃色油之（2-硝乙基）苯（60.0克，95%)。 實例219 B) 巴豆酸甲酯（6.4克，64毫莫耳）與實例219 A產 物（9.7克，64毫莫耳），碳酸鉀（8.9克，64毫莫耳）及Aliquat 336(20滴）混合。混合物在室溫聲振《反應以GC追踪爲完成 時，混合物以HC1(1N)酸化且水相以醚萃取。有機相乾燥 (Na2S04)，過滤並減壓蒸除溶劑，得粗產物油。以矽膠層 析純化，得b-甲基-g-硝基苯戊酸甲酯（14.7克，91%)。 實例219 C) 實例219 B產物（5.0克，20毫莫耳）於絕對 MeOH中，在55°C及60psi下於RaNi上氫化24小時。反應產 物以管柱層析法純化，得4-甲基-5-(苯甲基）<»比洛咬-2-嗣 (2.4克，62%)，非對映異構物之混合物。 實例219 D) 實例219 C產物（1.35克，7.0毫莫耳）以實例3 之方法於CH2C12(DMC，20毫升）中，以三甲基氧鎮四氟棚 酸鹽（1.26克’ 8.6毫莫耳）處理，得3,4-二氫-5-甲氧基-3-甲 基-2-(苯甲基）-2Η-«»比鳴"（1.0克，67%)，非對映異構物之混合 物。 實例219及實例64)實例219 D產物（1.0克，4.7毫莫耳）於 MeOH(30毫升）之溶液以實例5之方法與氣化按（2〇〇毫克， 3.8毫莫耳）反應，接著於逆相HPLC上層析，得順式及反式 目的物219(3 00毫克）及64(220毫克）。此方法所得反式異構 物樣品與實例64方法所得者相同。 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^ ) ϋ ϋ I I I I l ' I I .^1 I n 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401401 A7 B7
五、發明説明（134 )
DSC ： 142.1°C 元素分析：C12H16N2. 1.09HC1(MW=228.01) C Η Ν Cl 計算値： 63.21 7.55 12.29 16.95 實測値： 63.53 7.56 12.11 17.29 實例220 異構物A : (± )(順）5-(苯甲基）·4·(三氟甲基）吡咯啶-2·亞胺 單鹽酸鹽 異構物Β : (±)(反）5-(苯甲基）-4-(三氟甲基）吡咯啶-2-亞胺 單鹽酸鹽 HC1 HC1 II Η
實例220 A) 4,4,4-三氟甲基巴豆酸乙酯（5.5克，33毫莫耳） 與實例219 A產物（5·0克，33毫莫耳）以實例219 B之方法與 碳酸神（4.6克，33毫莫耳）及Aliquat 336(10滴）反應。以妙膠 層析法純化，得產物g-硝基-b-(三氟甲基）苯戊酸乙酯（4.4克 ，42%) ° 元素分析：C14H16N04F3(MW=3 59.28) C Η Ν 計算値： 52.67 5.05 4.39 實測値： 52.81 5.40 4.31 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------> Ί------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明〇35 ) 實例220 B)物質220 A(4_3克，13.5毫莫耳）於絕對Me〇H 中在55°C及60 psi下於RaNi上氫化16小時。反應產物以管柱 層析法純化，得5-(苯甲基）-4-(三氟甲基）p比洛咬_2_明（2,3克 ，71%)，非對映異構物之混合物。 實例220 C) 實例220 B之產物（0.74克，3毫莫耳）以實例3 之方法於DCM(20毫升）中以三甲基氧錯四氟硼酸鹽處理， 得3,4-二氫·5-甲氧基-2-(苯甲基）-3-(三氟甲基比洛 (0.58克，76%)，非對映異構物之混合物。 實例220) 實例220 C產物（0.6克，2.3毫莫耳）於 MeOH(2〇毫升）之溶液以實例5之方法與氣化銨（134毫克， 2.3毫莫耳）反應，接著於逆相HPLC上層析，得順式及反式 目的物220異構物A(240毫克）及220異構物B(250毫克）。 實例220異構物A : 元素分析：C12H13N2F3 · 1HC1 . 1.1NH4C1 . 0.67 H20(MW=349.62) --------- 裝------訂 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) C Η Ν Cl 計算値： 41.23 5.69 12.42 21.30 實測値·· 41.01 5.34 12.65 21.67 實例220異構物B : 元素分析：C12H13N2F3· 1 HC1 . 0.1 AcOH(MW=284.71) C Η Ν 計算値： 51.47 5.10 9.84 實測値： 51.87 5.20 9.59 實例221 4,4-二甲基-5-(苯甲基）吡咯啶-2-亞胺單鹽酸鹽 -138- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五、發明説明（Ί36 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 IIC1 Η 眠、 實例221 Α)二甲基丙烯酸乙酯（10.75克，84毫莫耳）於氟 化四正丁按之THF(84毫升，1Μ)中，與實例219 Α產物 (12.68克，84毫莫耳）混合並在4〇。(：加熱。當反應以G.C.追 踪爲完成時’混合物以食鹽水（飽和）處理且水相以醚萃取 。以矽膠層析法純化得b，b-二甲基-g-硝基苯戊酸乙酯（9.04 克，34%)。 元素分析：C15H21N04(MW=279.34)
C Η N 計算値：64.50 7.58 5.01 實測値：64.60 7.96 4.96 實例221 Β) 實例221 Α產物（3.5克，12.5毫莫耳）於絕對 MeOH中，在55°C及60psi下於RaNi上氫化6小時。反應產 物以管柱層析法純化，4,4-二甲基-5-(苯甲基）吡咯啶-2-酮 (2.41 克，95%) 〇 實例221 C) 實例221 B產物（1.04克，5.1毫莫耳）以實例3 之方法，於DCM(25毫升）中以三甲基氧鐳四氟硼酸鹽（0.91 克，6.2毫莫耳）處理，得3,4-二氫-5-甲氧基-3,3-二甲基-2-( 苯甲基）-2H-吡咯（0.83克，75%)。 實例221) 實例221 C產物（0.8克，3.5毫莫耳）於MeOH (60毫升）之溶液以實例5之方法，與氣化銨（187毫克，3.5毫 -139 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 ---II-----裝 —--I-~•訂 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裂 a? 401401 Β7 五、發明説明（137 ) 莫耳）反應，接著於逆相HPLC上層析，得目的物（570毫克 ，68%)。 元素分析：C13H18N2· 1.0HC1(MW=238.76) C Η Ν Cl 計算値： 65.40 8.02 11.73 14.85 實測値： 65.04 7.78 11.85 14.75 實例222 5·(苯甲基）吡咯啶-2-亞胺單鹽酸鹽
HCI Η
實例222 A) 丙烯酸甲酯（2.8克，33毫莫耳）以實例219 B之 方法，與實例219 A產物（5.0克，33毫莫耳），碳酸鉀（4.6克 ，33毫莫耳）及Aliquat 336(10滴）混合，以矽膠層析法純化 ，得4.0克（55%)g-硝基苯戊酸甲酯。 元素分析：C12H16N04. 0.05 己烷（MW=242.57) C Η Ν 計算値： 61.16 6.55 5.80 實測値： 61.54 6.52 6.16 實例222 B) 實例222 A產物（4.0克，18毫莫耳）在55°C及5 psi中於Pd/C(4%)上氫化40小時，反應產物以管柱層析法純 化，得5-(苯甲基）吡咯啶-2-酮（0.6克，29%)。 實例222 C) 實例222 B產物（0.5克，3.1毫莫耳）以實例3之 __-140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I- -- I -- I n^i m n t^i 1 --- I ^^1· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（138) 方法，於DCM(25毫升）中以三甲基氧鑕四氟硼酸鹽（0.55克 ，3.7毫莫耳）處理，得3,4-二氫-5-甲氧基-2-(苯甲基）-2Η-峨 咯（0.5克，78%)。 實例222) 實例222 C目的產物（〇.5克，2.4毫莫耳）於 MeOH(20毫升）之溶液以實例5之方法與氣化銨（0.14克，2.7 毫莫耳）反應，移除溶劑後之粗產物殘留物進行逆相HPLC ，得目的物（0.31克，55%)。 元素分析：CuH14N2 . 1 HC1 . 0.3 5 ΝΗ4α . 0.25 H20(MW= 233.93) C Η Ν Cl 計算値：56.48 7.28 14.07 20.46 實測値：56·43 7.48 14.38 20.83 實例2 2 3 異構物A : (土）(順）5-[(l,3-二，号茂烷-2-基）甲基]-4-(三氟甲 基）吡咯啶-2-亞胺單鹽酸鹽 異構物B : (±)(順）5-[(1，3-二呤茂烷-2-基）甲基]-4-(三氟甲 基）吡咯啶-2-亞胺單鹽酸鹽 HC1 η HCI η
異構物Α 異構物B 實例223 A) 4,4,4-三氟甲基巴豆酸乙酯（1〇毫莫耳）及2-(2-硝乙基）-1，3_二哼茂烷（12毫莫耳）以實例219 B之方法與碳酸 -141 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I. '裝 —~ ~ 訂 I I —k (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 401401 A7 B7 五、發明説明（139) 鉀（5毫莫耳）及Aliquat 336(3滴）反應。以矽膠層析法純化得 g-硝基-b-(三氟甲基）-1，3-二哼茂烷_2_戊酸乙酯。 實例223 B) 實例223 A產物於MeOH中在55°C及60 psi下於 RaNi上氫化6小時，反應產物以管柱層析法純化，得5· IX1，3-二崎茂烷-2-基）甲基]-4_(三氟甲基）p比洛咬-2-酮，非對 映異構物之混合物。 實例223 C) 實例223 B產物以實例3之方法於DCM中以三 甲基氧鑌四氟硼酸鹽處理，得2_[(1,3-二崎茂烷-2-基）甲基]-3,4-二氫-5-甲氧基-3-(三氟甲基）-2H-吡咯，非對映異構物 之混合物。 實例2 2 3 ) 實例223 C目的產物於MeOH之溶液以實例5之 方法與氣化銨反應，接著以逆相HPLC層析法純化，得順式 及反式目的物223異構物A及223異構物B。 實例224 異構物A ·· (土）（反）2-[2-輕基-3-[5-亞胺-3-(三氟甲基）ρ·比洛淀 -2-基]丙基]呤唑-4-羧酸單鹽酸鹽 異構物Β : (±)(順）2-[2-幾基-3-[5-亞胺-3-(三氟甲基）ρ比洛咬 -2-基]丙基]呤唑-4-羧酸單鹽酸鹽 -----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 HC1 Η HC1 co2h
Η HN
C02H 異構物A 實例224 A) 實例223 B產物於MeOH中以HC1(1N)處理，得 142 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ί40 ) 5-氧代-3-(三氟甲基）吡咯啶-2-乙醛，其直接使用於下一步 驟。 實例 224 B)如 Helquist等人於 J. Org. Chem·, 1992, 57, 4799_48〇2所述般，於Zn(7·5毫克原子）及實例224 A產物（5.5 毫莫耳）之10毫升THF攪拌懸浮液中，在0°C滴加於10毫升 THF中之2-溴甲基噚唑-4-羧酸乙酯（USP 5,395,932)(5.0毫莫 耳）。攪拌2小時後，反應以飽和NH4C1終止並以Et20萃取。 有機相以MgS04乾燥，眞空中濃縮並以管柱層析純化，得 2- [2-羥基-3-[5-氧代-3-(三氟甲基）吡咯啶-2-基]丙基]号唑-4- 羧酸乙酯。 實例224 C) 於含224 B(5毫莫耳）之1〇毫升MeOH攪拌溶液 中添加10毫升IN NaOH。2小時後，反應混合物以 KHS04調至pH 3。反應混合物以3 X 50毫升EtOAc萃取，合 併之有機層以無水Na2S04乾燥，過濾並汽提，得2-[2-經基_ 3- [5-氧代-3-(三氟曱基）吡咯啶-2-基]丙基]哼唑_4-羧酸。 實例224 D) 於實例224 C產物（5毫莫耳）及咪唑（6毫莫耳） 之10毫升DMF攪拌溶液中添加氣化第三丁基二曱基矽烷（12 毫莫耳）。16小時後，高眞空下移除溶劑且殘留物以管柱層 析法純化，得2-[2-[(1，1-二甲基乙基）二甲基矽坡氧]_3_[5_氧 代-3-(三氣甲基）峨略咬-2-基]丙基]号咬_4_幾酸（ι，〗_二甲基 乙基）二甲基矽烷酯。 實例224 E)實例U4C之產物以實例3之方法，於dCM中 以三甲基氧鑕四氟硼酸鹽處理，得2-[3_[3,4·二氫-5-甲氧基 -3-(三氟甲基）-2H-吡咯-2-基]-2-[(1，ι_二甲基乙基）二甲基矽 烷氧]丙基]哼唑-4-羧酸（1，1-二甲基乙基）二甲基矽烷酯，爲 ______ -143 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇灿）人4規格（210\297公|) 袭------、1τ------k (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 401401 五、發明説明（141) 非對映異構物之混合物。 實例2 2 4 ) 實例224 D目的產物於MeOH之溶液以實例5 之方法與氣化銨反應，此物質溶於HC1(2N)中並回流2小時 。移除溶劑後，粗產物殘留物進行逆相HPLC，產生順式及 反式目的物224異構物A及224異構物B兩者。 實例2 2 5 異構物A :(反）2-[3-[5-亞胺-3-(三氟甲基）p比洛咬-2-基]丙基] 呤唑-4·羧酸（±)乙酯單鹽酸鹽 異構物B :(順）2·[3-[5-亞胺-3-(三氟甲基）p比洛淀-2-基]丙基] 哼唑_4_羧酸（土）乙酯單鹽酸鹽 HC1 H HC1 Η ΗΝ,
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本瓦)
T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 cf3 異構物Β 實例225 Α) 實例224 B產物（5毫莫耳）於10毫升10% TFA/DCM之攪拌溶液中添加Et3SiH(7.5毫莫耳）。攪拌30分 鐘後，眞空蒸除溶劑且殘留物以管柱層析法純化，得2-[3-[5-氧代-3-(三氟甲基）吡咯啶-2-基]丙基]哼唑-4-羧酸乙酯。 實實例225 B)實例225 A產物於DCM中以實例3之方法以三 甲基氧鏘四氟硼酸鹽處理，得2-[3-[3,4·二氫-5-甲氧基·3·(三 氟甲基）-2Η-吡咯-2-基]丙基]咩唑-4-羧酸乙酯，非對映異構 物之混合物。 實例2 2 5 ) 實例225 Β產物於MeOH之溶液以實例5之方法 -144 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 、發明説明（142 ) A 7 B7 401401 與氣化銨反應，移除溶劑後粗產物殘留物進行逆相HPLC， 得順式及反式目的物225異構物A及225異構物B兩者。 實例226 異構物A: (±)(反）2-[3-[5-亞胺-3-(三氟甲基）p比洛咬_2_基] 丙基]噚唑-4-羧酸單鹽酸鹽 異構物B : (±)(順）2-[3-[5-亞胺-3-(三氟甲基）吡咯啶_2_基] 丙基]嘮唑-4-羧酸單鹽酸鹽 HC1 Η
CO?H HC1 „
C02H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例225之粗目的產物混合物於HC1(2N)之溶液以實例224 E之方法反應，移除溶劑後，粗產物殘留物進行逆相HPLC 產生順式及反式目的物226異構物A及226異構物B兩者。 實例2 2 7 異構物A : (土）（順）5-[(4-甲氧苯基）甲基]-3-曱基吡咯啶-2-亞胺 單鹽酸鹽 異構物B : (±)(反）5·[(4-甲氧苯基）甲基]-3-甲基吡咯啶-2-亞 胺單鹽酸鹽 HCl II Hcl Η
OMe A. 丁 -145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 __B7____ 五、發明説明（143) 實例227 A) 4-甲氧基硝基苯乙烯（25.0克，0.15莫耳） 依Chikashita等人（Synth. Commun. 1985, 15,（6)，527)之程序 與苯醛（19.1克，0_18莫耳）及1,2-二胺基苯（19.8克，0.18莫 耳）反應’得甲氧基-4-(2-硝基乙基）苯（25.0克，93%)，爲黃 色油。 實例227 B) 巴豆酸甲酯（6.1克，61毫莫耳）與實例227 A產 物（10克，61毫莫耳），碳酸鉀（8.4克，61毫莫耳）及Aliquat 336(10滴）混合。混合物在室溫聲振。當反應以GC追腙爲完 全時，混合物以HC1(1N)酸化且水相以醚萃取，以矽膠層析 法純化後’得4 -甲氧基-b-甲基-g-確基苯戊酸甲醋（6.7克， 39%)。 實例227 C) 實例227 B產物（6·7克，24毫莫耳）於MeOH中 ，在55°C及60 psi下於RaNi上氫化16小時。反應產物以管柱 層析法純化，得5-[(4-甲氧苯基）甲基]-4-甲基吡咯啶-2-酮 (3.3克，67%)，非對映異構物之混合物。 實例227 D)實例227 C產物（1.4克，6·6毫莫耳）以實例3之 方法，於DCM中以三甲基氧鑌四氟硼酸鹽（12克，7.5毫莫 耳）處理，得3,4-二氫-5-曱氧基-2-[(4-甲氧苯基）甲基]_3_甲 基-2H-吡咯（1.4克，95%)，非對映異構物之混合物。 實例2 2 7 ) 實例227 D目的產物於MeOH之溶液以實例5之 方法與氯化銨反應，移除溶劑後，粗產物殘留物進行逆相 HPLC ’得順式及反式目的物227異構物A及227異構物B。 實例2 2 8 六氫-3-[[甲氧苯基）甲基]硫基]·2Η·吖庚因-2-亞胺三氟乙酸 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） m. ^^^1 t β-^^i ml nl· l ^^^1 n ^^^1 —^ϋ ^^^1 ，一eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401401 A7 B7五、發明説明（144)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C>=NH NH .TFA 實例228 A) 10克（0.088莫耳）己内醯胺於200毫升無水THF 之溶液中添加38.2克（0.177莫耳）Boc-酸酐及0.2克DMAP。 混合物回流攪拌4天，冷卻至25°C，以EtOAc稀釋，以碳酸 氫鈉水溶液洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮而得黃色油之 N-Boc-己内醯胺。 層析法（矽膠，乙酸乙酯/己烷）得14克經Boc-保護之己内 酿胺淡黃色油。 實例228 B) 1克（0.0047莫耳）之實例228 A之經Boc-保護之 己内醯胺產物於10毫升無水THF之溶液在-78°C下，添加 0.005莫耳LiHMDS。攪拌30分鐘後，添加於5毫升無水THF 中之1.2克（0.005莫耳）六氣乙烷。使混奋物溫至0°C並以稀 HC1終止。混合物以EtOAc萃取且有機層以5% HC1洗滌，乾 燥（MgS04)，過濾並濃縮，得黃色油。此殘留油溶於40毫升 1,4-二崎烷（以無水HC1飽和），攪拌40分鐘，濃縮得0.9克3-氣己内醯胺灰白色固體。 實例228 C) 0.45克（0,003莫耳）實例228 B之3-氣己内醯胺 產物於5毫升二氣甲烷中之溶液以0.5克（0.0033莫耳） Me30+BF4-處理，混合物在25°C攪拌18小時，溶液以EtOAc -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 ______B7 五、發明説明（145) 稀釋後，有機相以碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥（MgS〇4)，過 濾並濃縮得0.3克亞胺醚之黃色油。此亞胺醚溶於5毫升甲 醇中並添加0_1克（0.0019莫耳）氣化銨。混合物在6〇1攪拌3 天，溶劑於眞空中移除且殘留物溶於水中並aEt〇Ac洗滌 。層析（C-18，乙腈/水）後，凍乾得2_亞胺_3·氣六亞甲基亞 胺白色固體。 實例22 8) 於4-曱氧苯甲硫醇之50毫升無水THF溶液中 ，添加0.55克（0.0135莫耳）氫化鈉，在25。〇攪拌15分鐘後， 添加1.6克（0.006莫耳）實例228 C之2-亞胺-3-氣六亞甲基亞 胺產物。混合物回流攪拌6小時且接著在25°C攪拌3天。反 應混合物以稀HC1稀釋並濃縮得黏灰白色固體。殘留物溶 於水中’以EtOAc洗滌並層析（C-18，乙腈/水），得到1.6克 目的產物之黃色油。 之質譜分析：M+H=265。 Ή NMR(D20) ： (il.2-2.0(m, 6H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.65(bs，5H), 3.7(d, 2H)，6.8(d，2H)，7.15(d, 2H)。 實例2 2 9 2-[2-(2-亞胺7T氣-1H-叶庚因-3-基）乙基-1_甲基p比淀氣單鹽 酸鹽 經濟部中央標準局員工消费合作社印装
---------.^------iT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以實例291之方法，使用實例290製備之六氮-3_[2-(2-吡啶 -148- 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) Α4规& ( 210X297公釐1 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（146 ) 基）乙基]-1H-吖庚因-2-酮而製備目的物。 ' 對C14H22N3之質譜分析：M+H=232。 Ή NMR(D20) ： δ 8.60(d, J=7 Hz, 1H); 8.35(t, J=7 Hz, 1H); 7.85(d, J=7 Hz, 1H); 7.75(t, J=7 Hz, 1H); 4.2(s, 3H); 3.42-3.30(m, 2H); 3.22-3.00(m, 2H); 3.00-2.80(m, 1H); 2.30-2.00(m，2H); 1.90-1.50(m, 6H)。 實例2 3 0 7T氮-3_[2-(l -甲基ττ氮》比咬-2-基）乙基]丫庚因-2-亞胺 二鹽酸鹽
以實例292之方法自實例229之產物製備目的物。 對C14H27N3之質譜分析：ΜΉ=238。 ΉΝΜΚ(ϋ20) ： ά 3.40-3.20(m, 3H); 3.20-2.05(m, 3H); 2.80-2.60(m，4H); 1.90-1.20(m, 15H)。 實例23 1 5-[(六氮-2-亞胺-lH-p丫庚因-3-基）甲基]-4,5-二氮異崎吐-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽
-149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1- ^^^1 ^^^1 HI ' fan I、一一SJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（147) 實例231 A)實例18之異構物A目的物（3-烯丙基己内醯胺 ’ 5克’ 0.033莫耳）於500毫升甲苯中與1〇克（〇〇66莫耳）氣 月亏基乙酸乙酯反應。混合物回流挽拌18小時，使反應混合 物冷卻且接著濃縮得棕色油，此油經層析（碎膠，Et〇Ac)得 7克3-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基）異噚唑·5_基]甲基]六氫_1Η^、Γ 庚因-2-酮之黃色油。 對C13H20N2O4之質譜分析：ΜΉ=269。 實例231)於3克（0.021莫耳）Me30+BF4-及60毫升CH2C12之機 械攪拌漿料中在氮氣（N2)中，添加5克（0.019莫耳）實例231 A之3-[[4,5-二氫_3_(乙氧羰基）異噚唑_5_基]甲基]六氫1H-丫庚因-2-明產物。混合物在室溫攪拌18小時後，以3〇毫升 EtOAc稀釋並分配於有機層及4〇毫升飽和NaHC〇3之間。分 離有機相，乾燥（MgS04)，過濾並減壓濃縮，得53克紅色 油之亞胺醚。此亞胺醚與丨丨克（〇 〇21莫耳）氣化銨（NH4C1) 於25毫升甲醇（MeOH)中在氮氣中回流18小時。反應冷卻至 室溫後’濃縮得暗色殘留物，過濾並分配於水及Et0Ac間 。分離有機及水相且水相以15毫升部分之Et〇Ac洗滌，水 層經層析（C-18，乙腈/水）得2.5克紅色油之目的產物。 對c13H21N3〇3之質譜分析：ΜΉ=268 Ή NMR(D2〇) ： d i.2(t, 3H), 1.4-2.2(m, 8H), 2.9(m, 2H), 3 35(m, 3H), 4.2(q, 2H), 4.9(m, 1H) 〇 實例2 3 2 六氫-7-亞胺吖庚因·2_羧酸環己酯單鹽酸鹽 HC! όν I--------袭------、1Τ (請先閲讀背面之注^|^項再填寫本頁)
本紙張从賴巾_豕標準（CNS) Α-4· (210χ297公釐· 401401 A7 ___B7_ 五、發明説明（1期） 實例233d之2 -亞胺-3-羰甲氧六亞甲基亞胺產物❽^克於 5毫升環己醇之溶液以5滴乙醯氣處理並回流攪拌18小時。 反應冷卻至室溫後，眞空濃縮，得黏稠油。凍乾後得灰白 色固體之目的化合物。 對C13H22N2〇2之質譜分析：ΜΉ=239。 Ή NMR(D20) : d l_l-i.85(m，15Η)，2.05(m, 1Η)，2.55(m， 2H)，4.35(dd，1H)，4.75(h，1H)。 實例2 3 3 六氫-7-亞胺吖庚因·2 -羧酸苯甲酯單鹽酸鹽
實例233 Α) 於25克（0.14莫耳）2-胺庚二酸之500毫升甲醇 混合物中氣冒入無水HC1直至固體溶解。靜置18小時後， 反應濃縮得33.5克（100%產率）雙·曱酯鹽之白色固體。 實例233 Β) 實例233 Α之HC1鹽產物藉添加含1當量碳酸 氮鈉之小量水而中和，此溶液以EtOAc萃取，乾燥（MgS04) ，過濾並濃縮得22克游離鹼。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 -----.—i ί ^^1 ^^1 ί ί n^i m -- - - ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例233 C) 17克（0.084莫耳）實例233 B游離鹼產物於900 毫升對-甲基異丙基苯之溶液回流攪拌2天。眞空移除溶劑 且殘留物自環己烷中再結晶，得12.2克（85%產率）7-(甲氧羰 基）己内醯胺灰白色固體。 實例233 D) 0.3克（0.0018莫耳）實例233 C之内醯胺產物於 -151 - 本紙張XJL適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X^97公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（149 ) 10毫升二氣甲烷之溶液以0 3克（〇 〇〇2莫耳）Me3〇+BF4-處理， 混合物在25°C挽拌18小時，溶液以EtOAc稀釋，以碳酸氫 納水溶液洗滌’乾燥（MgS04)，過濾並濃縮得0.25克亞胺醚 之黃色油。此亞胺酸溶於10毫升甲醇並於該溶液中添加 〇.〇8克（0.0014莫耳）氣化銨。混合物在60°c攪拌6小時。眞 空移除溶劑且殘留物溶於水中並以EtOAc洗滌，並凍乾得2-亞胺-3-羰甲氧六亞甲基亞胺之灰白色泡沫。 實例223) 〇1克實例233 D之2-亞胺-3-羰甲氧六亞甲基 亞胺產物於5毫升苯甲醇之溶液以5滴乙醯氣處理並回流攪 拌18小時。移除熱源並眞空濃縮，得黏稠油。凍乾後，得 灰白色固體之目的化合物。 Ή NMR(D20) ： S 1.2-1.95(m, 5H), 2.05(m, 1H), 2.5(m, 2H), 4.4(dd, 1H), 5.2(q, 2H), 7.3(s, 5H) 對C14H18N208之質譜分析：ΜΉ=247 實例2 3 4 六氫-7·[3-(苯曱氧基）丙基]-2Η-吖庚因_2_亞胺三氟乙酸鹽
實例234 A) KOt-Bu(10.1克，104毫莫耳）於苯（1〇〇毫升）之 機械挽拌混合物中在0°C及氮氣下，以20分鐘滴加環己酮 (7.4克，83毫莫耳添加完成後1〇分鐘，以2〇分鐘内添加 苯甲基3-溴丙醚（20克，87毫莫耳）。反應混合物溫至室溫， -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ---------裝-- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)
.1T A7 B7 五、發明説明（150 ) 回流7小時，在室溫挽拌is小時’並以0 5 n硫酸氫鉀稀釋 (200毫升）’反應混合物再以玢#，〇 5 N硫酸氫鉀及水稀釋 ’直至形成兩相。有機相以水，食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾 燥，過濾並減壓蒸除溶劑，得19.2克2-(3-苯甲氧基丙基）_環 己· 1 ·嗣。 對cidH2202之質譜分析：M+H=247。 Ή NMR(CDC13) : d 0.8-2.5(m，13H), 3.40-3.45(m, 2H)， 4.5(s, 2H)，7.2-7.4(m, 5H)。 實例234 B) 實例234 A之產物（4.9克，20毫莫耳）於4〇毫升 EtOH及30毫升水之溶液中，添加羥胺鹽酸鹽（2」克，3〇毫 莫耳）及乙酸鈉（3.3克，40毫莫耳），混合物回流4小時，接 著在室溫攪拌18小時。眞空蒸除EtOH且溶液以100毫升水 稀釋並以EtOAc萃取。有機相以食鹽水洗滌，以MgS〇4乾燥 .並眞空濃縮’得5·7克2-(3-苯甲氧基丙基）環己嗣肋之油。 實例234 C)實例234 B之2-(3-苯甲氧基丙基）環己輞肟產 物溶於20毫升丙酮並在0°C於20毫升lNNaOH存在下，與苯 續酿氣（3.5克’ 20毫莫耳）反應。混合物在室溫擾拌18小時 並蒸除丙酮，以100毫升水稀釋並以EtOAc萃取。有機相以 食鹽水洗滌並於眞空中濃縮，得4.3克苯甲氧基丙基己内酿 胺之3及7異構物之混合物。此粗物質於矽膠上使用3〇0/〇丙 酮於己烷’以HPLC層析法純化，得1.3克7·(苯甲氧基丙基) 己内醢胺之油。 對C16H23Nl〇2之質譜分析：ΜΉ=262。 實例234 D)實例234 c產物（I·3克，5.0毫莫耳）溶於25毫 -153- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） ---- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ+ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印簟 401401 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明（151) 升CH/l2中並添加MegO+BFAO.S克，1.1當量），且混合物攪 拌16小時。減壓蒸除溶劑且所得油溶於％毫升Me〇jj，此 溶液以氨氣在〇 C飽和20分鐘，將反應瓶塞住並在室溫挽拌 反應16小時。反應藉.蒸除濃縮且殘留物進行逆相hplc(C_ 18)，得0.87克目的產物之白色粉末。對C16H24N20之質譜分析：ΜΉ=261。 Ή NMR(CDC13) : ά 1.37-1.55(m, 3H), 1.65-1.83(m, 5H), 1.90-2.04(m, 2H), 2.40-2.63(m, 2H), 3.34-3.43(m, 1H), 3.43-3-52(m，2H), 4_49(s, 2H), 7.26-7.34(m, 5H)。 實例2 3 5 N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]苯亞胺醯胺雙（三 氟乙酸）鹽 NH .TFA .TFA Γ^ΝΗ NH Η 實例235 A) 2_硝基乙醇樣品（10克，110毫莫耳）以30分鐘 添加至於冰浴中冷卻並維持在N2氣中之乙酸鈉（2.5克）及乙 酸酐（13克，127毫莫耳）之混合物中。攪拌〗小時後，移開 冰浴且混合物在室溫挽拌12小時。反應以2〇〇毫升水稀釋並 以3 X 100毫升EtO Ac萃取。合併之萃取液以食鹽水洗滌， 乾燥（MgSOd並於眞空中濃縮所有溶劑，得透明油之乙酸2_ 硝基乙酯。 實例235 B)實例235 A之乙酸2-硝基乙酯產物（η 3克，
-----------裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'ΤΓ' ·%·. -154- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) 格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（152) 100毫莫耳）溶於15毫升乙腈（AcN)中並在-2(TC及1<[2下添加 含1-嗎啉環己烯（18·4克，11〇毫莫耳）之30毫升AcN溶液中 。添加完成後，繼續在室溫攪拌16小時，於溶液中添加4〇 毫升IN HC1後，再措拌4小時。混合物以1〇〇毫升水稀釋並 以3 X 1 〇〇毫升EtOAc萃取。合併之有機相以食鹽水洗滌， 乾燥（MgS04)並於眞空蒸發，得14.5克2-(2-确乙基）環己明 之暗色油（85%產率）。 對C8H13N03之質譜分析：M+H=172及M+Li=178。 實例235 C) 實例235 B之2-(2-硝乙基）環己酮產物（3.42克
’ 20毫莫耳）於25毫升甲酸中，在H2N-0S03H(2.48克，22毫 莫耳）存在下回流30分鐘。眞空中移除甲酸，殘油溶於水 (40毫升）及AcN(10毫升）之混合物中，並使用AcN/H20 (0.05% TFA)梯度（10-25% AcN於30分鐘内）在製備性HPLC 上分離異構物’得7-(2-硝乙基）己内醯胺：1.95克（52%產率） 及3-(2-硝乙基）己内醯胺：0.55克（15%產率）。 對C8H14N203之質譜分析：M+H=187。 實例235 D)實例235 C之7-(2-硝乙基）内内醯胺產物（2克 ’ 10.7毫莫耳）溶於30毫升CH2C12中並與Me30+BF4.(2.2克， 15毫莫耳）反應16小時。蒸除溶劑且殘留物溶於3〇毫升 MeOH。此溶液在0°C以NH3飽和15分鐘且混合物在室溫挽 拌12小時。眞空中移除所有溶劑且產物使用acn/H20 (0.05% TFA)梯度（0-25% AcN於30分鐘内）在製備性HPLC上 分離，得1_85克（93 %產率）2-亞胺-7-(硝乙基）六亞甲基亞胺 之白色固體。 -155- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 袭-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（153 ) 對C8H15N302之質譜分析：ΜΉ=186。 Ή NMR(D20) ： d 4.60-4.45(t, J=7Hz, 2H); 3.70-3.55(m, 1H); 2.70-2.40(m, 2H); 2.30-2.15(m, 2H); 1.90-1.25(m, 6H) 實例235 E) 實例235 D產物（420毫克，2.2毫莫耳）溶於30 毫升EtOH(l% HC1)中並在0.5克Pd/C存在下在55 psi氫化12 小時。濾除觸媒後，眞空中移除所有溶劑，殘留物使用 H20爲溶劑在製備性HPLC上純化，得210毫克（62%產率）2-亞胺-7-(胺乙基）六亞甲基亞胺之透明玻璃狀物。 對C8H15N3之質譜分析：M+H=l 56。 Ή NMR(D20) ： δ 3.70-3.55(m, 1H); 3.05-2.90(m, 2H); 2.70-2.40(m，2H); 2.00-l_25(m，8H)。 實例23 5) 實例235 E產物（383毫克，1毫莫耳）於DIPE'A (0.35毫升，2毫莫耳）存在下，於5毫升DMF中與曱基苯亞醯 胺（343毫克，2毫莫耳）反應，純化後得160毫克（33%產率） 目的產物之白色固體。 對C15H22N4之質譜分析：ΜΉ=259。 Ή NMR(D20) ： ά 7.65-7.40(m, 1H); 3.70-3.60(m, 1H); 3.50-3.40(m, 2H); 2.70-2.40(m, 2H); 2.05-1.30(m, 8H)。 實例2 3 6 N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基】3,4,5,6-四氫-2H-吖庚因-7-胺叁（三氟乙酸）鹽
.TFA -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂s· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 401401
TFA 五、發明説明（154 ) 實例235 E產物（383毫克，1毫莫耳）於5毫升MeOH中在室 溫與1-吖-2-甲氧基-1-環庚烯（254毫克，1毫莫耳）反應16小 時。蒸除MeOH且殘留物使用AcN/H20梯度（0-30%AcN於30 分鐘内）在製備性HPLC上純化，得470毫克（98%產率）目的 產物之油。 對C14H26N4之質譜分析：M+H=25l。 實例2 3 7 N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]-2,3,4,5-四氫吡啶-6-胺雙（三氟乙酸）鹽
實例235 E產物（328毫克，0.85毫莫耳）於20毫升MeOH中 在DIPEA(0.35毫升，2毫莫耳）存在下與1-吖-2-甲基硫-1-環 己烯碘化氫鹽（211毫克，1毫莫耳）回流1小時。混合物以50 毫升H20稀釋並如實例235般純化，得260毫克（88%產率）目 的產物，爲吸溼性物質。 對C13H24N4之質譜分析：M+H=237。 實例2 3 8 N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]-3,4-二氫-2H-吡咯 -5-胺雙（三氟乙酸）鹽
•TFA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） I--------裝------訂------k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
N
A7 B7 五、發明説明（155 ) 實例235 E產物（383毫克，1毫莫耳）於20毫升MeOH中與2-甲氧基吡咯啶（198毫克，2毫莫耳）反應16小時且產物如實 例23 5般分離，得310毫克（69%產率）目的產物之白色固體 〇 對C12H32N4之質譜分析：M+H=223。 實例2 3 9 N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]苯磺醯胺三氟乙 酸鹽 I2 實例235 Ε產物（0.11克，0.6毫莫耳）於5毫升DMF中，添加 苯磺醯氣（0.12克，1.1當量）且反應混合物藉滴加Ν-甲基嗎 啉維持中性pH。30分鐘後添加1毫升水而終止反應，減壓 移除溶劑並以逆相HPLC(C-18)分離目的產物，得0.046克目 的物之白色粉末。 對C14H21N302S之質譜分析：ΜΉ=296。 xHNMR(D20) · ά 1.13-1.52(m, 3H), 1.53-1.69(m, 3H), 1.73-1.77(m, 2H), 2.30-2.46(m, 2H), 2.82-2.99(m, 2H), 3.37-4.51(m，1H), 7.48-7.61(m, 3H), 7.74-7.78(m，2H)。 實例2 4 0 Ν·[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]苯甲磺醯胺三氟 乙酸鹽 -158- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II I >裳 — — — II 訂— — I— K (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裂 五、 發明説明（156 ) A7 B7
f2 to 401401 實例235 E產物（0·27克，〇·7毫莫耳）於5毫升DMF中，添加 «-甲苯磺醯氣（〇.15克，1.1當量），且所得溶液以20滴]^_甲 基嗎琳調至pH至7，並攪拌3小時。減壓移除溶劑且粗殘留 物進行逆相HPLC(C-18)而得0.015克目的產物之玻璃狀固體 〇 對C15H23N302S之質譜分析：ΜΉ=310。 1Η NMR(DMSO-d6) ： ά 1.29-1.92(m, 8H), 2.55-2.67(m, 2H), 2.95-3.04(m, 2H), 3.56-3.64(m, 1H), 4.34(s, 2H), 7.13-7.20(m, 1H)，7.33-7.39(m, 5H)。 實例241 N-[2-(六氫-7-亞胺-1Η-»丫庚因-2-基）乙基]嗎啉-4-胺雙（三氟 乙酸）鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本貰) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製
NH
TFA 實例241 A) KOt-Bu(87克，0.9莫耳）於苯（700毫升）之機械 攪拌混合物冷卻至〇°C並在N2氣中以15分鐘内滴加環己酮 (67克，0.75莫耳）。添加完1〇分鐘後，以20分鐘内滴加溴乙 基甲醚（90克，0.78莫耳）。反應混合物溫至室溫，回流7小 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（157) 時，室溫攪拌18小時，並以0.5 N硫酸氫鉀（300毫升）稀釋。 混合物再以Et20(600毫升），0.5 N硫酸氫鉀（200毫升）及水 (200毫升）稀釋後，分離有機相。有機層以水（200毫升）及食 鹽水（200毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾並減壓濃縮。粗 產物經蒸餾得41克（25%產率）2-(2-甲氧乙基）環己酮。 對(：9Η1602之質譜分析：M+H=157。 ONMRCCDC^) : ^ 3.35(m, 2H), 3.15(S, 3H), 2.45(m, 1H), 2.20-2.35(m, 2H), 1.30_2.15(m, 8H)。 實例241 B) 實例241 A目的物（10克，64毫莫耳）於EtOH及 水之混合物中與羥胺鹽酸鹽（8.9克，128毫莫耳）及乙酸鈉 (13克，160毫莫耳）混合。混合物於N2中回流4小時。反應 冷卻至室溫後再攪拌18小時，減壓蒸除溶劑。殘留物分配 於EtOAc及水之間，且有機相以100毫升飽和氣化鈉洗滌， 以硫酸鈉乾燥並減壓濃縮所有溶劑，得10.2克（94%產率）2- · (2-甲氧乙基）環己酮Μ。 對之質譜分析：ΜΉ=172。 實例241 C) 於250毫升圓底燒瓶中添加10克（71毫莫耳）實 例241 Β肟產物，60毫升丙酮及78毫升IN NaOH。混合物冷 卻至0°C並滴加苯磺醯氣（10.5克，74毫莫耳）。混合物在25 °C攪拌18小時，反應混合物倒入水中且此混合物以EtOAc 萃取。有機層以食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並濃縮得 4克黃色油狀殘物。油狀殘物於碎膠上以己燒》及丙_ (8/3， v/v)之混合物以HPLC分離，得7-(2-甲氧乙基）己内醯胺。 對之質譜分析：ΜΉ=172。 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^1 m 1^1 HI m 1^1 ^^1 In (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 £7_ 五、發明説明（Ί58 ) Ή NMR(D20) ： ά 3.38-3.50(m, 3H), 3.20(s, 3H), 2.42-2.52(m，1H), 2.10-2.20(m, 1H)，1.18-1.82(m, 8H)。 實例241 D) 於Mep+BIV之二氣甲烷機械攪拌漿料中在氮 氣中’加入實例241 C之7-(2-甲氧乙基）己内醯胺產物，混 合物在室溫攪拌3天，濃縮溶劑並添加冰冷之氨飽和之甲醇 並攪掉12小時。濃縮反應液且殘留物溶於水中，水溶液之 pH調至pH 3並在C-18逆相HPLC上純化2-亞胺基-7-甲氧乙基 六亞甲基二胺產物。 對CgHwNPi之質譜分析：ΜΉ=171。 1Η NMR(D20) ： ά 1.30-1.82(m, 8H), 2.35-2.67(m, 2H), 3.18(s，3H)，3.42(t, 3H), 3.52(m，1H)。 實例241 E) 實例241 D之2-亞胺-7-甲氧乙基六亞甲基二胺 產物（1.8克，6.6毫莫耳）溶於乙酸（80毫升）中，添加氫溴酸 (48%，8.9M ’ 7毫升）且反應混合物在N2中回流12小時。減 壓蒸除所有溶劑，殘留物溶於水中並以C-18逆相HPLC純化 ，得1.0克（70°/〇產率）2-亞胺-7-溴乙基六亞甲基二胺。 對CgHuBi^Na之質譜分析：ΜΉ=219。 ONMR^DC^) ： 3.68-3.75(m, 1H), 3.36-3.56(m, 2H), 2.60-2.65(m，2H)，2.42-2.35(m，8H)。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 --------- 裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例241) 實例241 E產物（200毫克，0.60毫莫耳）及N-胺 基嗎啉（300毫克，3毫莫耳）溶於1毫升N，N-二甲基甲醯胺 (DMF)並在25°C培育7天。減壓下蒸旋轉蒸發移除溶劑，殘 留物溶於1毫升水中且pH調至pH 3.0，溶液以C-18逆相層析 法純化，得目的產物（40毫克）。 __-161 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 401401 B7五、發明説明（159 ) 對CuH^lS^Oi之質譜分析：M+H=241。 Ή NMR(D20) ： ό 3.70-3.76(t, 4H), 3.55-3.66(m, 1H), 3.10-3.20(t, 2H), 3.-2-3.08(m, 4H), 2.40-2.65(m, 2H), 1.30-1.90(m, 8H)。 實例2 4 2 N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]吡啶-2-甲胺叁（三 氟乙酸）鹽
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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 實例235 E產物（383毫克，1毫莫耳）於10毫升DMF(含0.1 毫升AcOH)中，在NaCNBH3#在下於室溫與2-吡啶醛反應 16小時。眞空移除DMF且殘留物在製備性HPLC上，使用 AcN/H20梯度（0-30% AcN於30分鐘内）純化，得170毫克 (55%產率）目的產物之油。 對C15H22N4之質譜分析：ΜΉ=247。 實例2 4 3 Ν-[2-(六氮-7-亞胺-1Η-吖庚因-2-基）乙基]吡啶-3-甲胺叁（三 氟乙酸）鹽 ΝΗ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明〇6〇 ) 3-1»比淀搭樣品（107毫克，1毫莫耳）如實例242所述，與實 例23 5 E之產物反應，得175毫克（30%產率）目的產物之油。 對C15H22N4之質譜分析：M+H=247。 實例244 N-[2-(六氫-7-亞胺-1Η-ρ丫庚因-2-基）乙基]p比咬_4_甲胺畚（三 氟乙酸）鹽
4-p比咬搭樣品（107毫克，1毫莫耳）以實例242之方法與實 例235 E之產物反應，得210毫克（36%產率）目的產物之油。 對C15H22N4之質譜分析：M+H=247。 實例24 5 1-[2·(ττ氫-7-亞胺-1Η-ρ「庚因-2-)乙基]·1Η-味峻雙（三氟乙 酸）鹽 ΝΗ 實例241 Ε產物（240毫克，0.72毫莫耳）與咪唑（700毫克， 1〇·2毫莫耳）溶於0.5毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺（DMF)並在50°C 培育1天，減壓下在旋轉蒸發器上移除溶劑，殘留物溶於1 毫升水且pH調至pH 3.0，溶液以C-18逆相層析法純化，得 _ -163- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） n--_^i - - n ^^1 I I I - - - - - n (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 B7 五、發明説明（161 ) 目的產物（200毫克）。 對ciih18N4之質譜分析：ΜΉ=207。 Ή NMR(D2〇) ： d 8.62(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55(s, 1H), 4.20-4.25(t, 1H), 3.20-3.40(m，2H), 2.40-2.65(m, 2H)，1.30-2_20(m，8H)。 實例2 4 6 l-[2-(六氫-7-亞胺·ιη·吖庚因_2·基）乙基]_ih-1，2,4-三唑雙（ 三氟乙酸）鹽
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實例241 E產物及1,2,4-三唑以實例245之方法反應，得65 毫克目的產物。 對CioHnA之質譜分析：ΜΉ=208。 ΉΝΜΚ(ϋ2〇) ： d9.02(s, 1H), 8.30(s, 1H), 4.25-4.40(t, 2H), 3.90-3.94(t, 1H), 3.40-3.60(m, 2H), 1.10-2.60(m, 8H) ° 實例247 4-[2-(六氫-7-亞胺_iH_吖庚因·2_基）乙基]_4Η·12,4_三唑雙（ 三氟乙酸）鹽
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-164- 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------▲------#------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（162 ) 實例241 E產物與1,2,4-三唑以實例245之方法反應，得32 毫克目的產物。 對(：1011171^5之質譜分析：ΜΉ=2〇8。 Ή NMR(D20) ： ό 9.02(s, 2H), 4.20-4.26(t, 2H), 3.50-3.62(m, 2H), 3.00-3.05(m, 1H), 1.20-2.60(m, 8H) ° 實例2 4 8 1-[2-(：ττ氮-7-亞胺- ΙΗ-叶庚因-2-基）乙基]-1H-四吐三氣乙酸 鹽
實例241 E之產物與1H-四唑以實例245之方法反應，得50 毫克目的產物。 對(：9Η16Ν6之質譜分析：M+H=209。 Ή NMR(D20) ： ά 8.60(s, 1Η), 4.72-4.80(m, 3H), 3.40-3.47(m, 2H), 1.20-2.60(m, 8H) ° 實例2 4 9 l-P-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]吡咯啶-2-羧酸甲 酯雙（三氟乙酸）鹽
-165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ‘裝------訂------k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本覓) A7 B7
40140J 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
五、發明説明（Ί63 ) 實例241 E產物與L·脯氨酸甲酯鹽酸鹽以實例245之方法 反應，得30毫克目的產物。 對C14H25N302之質譜分析：ΜΉ=268。 Ή NMR(D20) : d 4.22-4.32(t，1Η)，3,70(s，3Η)，3.50-3.60 (m, 2H), 2.96-3.05(m, 2H), 2.40-2.62(m, 2H), 1.15-2.〇5(m> 12H)。 實例2 5 0 4-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因·2-基）乙基]嗎啉雙（三氟乙酸） 鹽
實例241 Ε產物與嗎啉以實例245之方法反應，得12毫克 目的產物。 對之質譜分析：Μ+Η=226。 Ή NMR(D20) ： d 3.95-4.02(m, 2Η), 3.52-3.72(m, 3H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.00-3.19(4H), 2.40-2.65(m, 2H), 1.30-2.05(m, 8H) ° 實例2 5 1 l-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]六氫吡畊雙（三氟 乙酸）鹽
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.2TFA -166- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1 I - II ! I. I I I --- - ml . I - f -- - - I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（Ί64 ) 實例241 E產物與六氫吡畊以實例245之方法反應，得37〇 毫克目的產物。 對C12H24N4之質講分析：ΜΉ=225。 1HNMR(D2°) : ^ 3.55-3.65(m, 1H), 3.45-3.54(m, 8H), 3.22-3.30(t, 2H), 2.40-2.65(m, 2H), 1.30-2.10(m, 8H) 〇 實例2 5 2 l-[2-(六氮-7-亞胺_1H_吖庚因-2·基）乙基]_4_甲基六氫吡畊 雙（三氟乙酸）鹽
’得60毫克目的產物。 對C13H26N4之質譜分析：m+H=239。 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、νβ 經濟部中夬棣準局員工消費合作社印裝 實例2 5 3 六氫-7-(2-硝基-1-苯基）_2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽
-167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
NH N_ Η 五、發明説明（1肪）
AcN中冷卻至-10°C並於N2中於溶液内添加1·嗎淋環己烯。 溫度以1小時内升至25°C接著於眞空中移除溶劑。殘留物溶 於15毫升MeOH及添加5毫升1NHC1至溶液中，並溫和回流 15分鐘。產物沈澱，過濾並乾燥，得1,6克（54%產率）2-(2-硝基-1-苯乙基）環己酮之白色固體。 對(：14丑171^03之質譜分析：M+H=248及M+Li=254。 實例253 B) 實例253 A之2-(2-硝基-1·苯乙基）環己酮產物 (2.47克，10毫莫耳）使其於20毫升甲酸中與H2N-0S03H (1.24克，11毫莫耳）反應而經歷貝克曼（Beckmann)重排，純 化後得2.1克（80%產率）7-[(2-硝基-1-苯基）乙基]己内醯胺之 白色固體。 對C14H18N203之質譜分析：M+H=263。 實例2 5 3 ) 實例253 B之7-[(2·硝基-1-苯基）乙基]己内醯 胺產物經實例228 C之方法轉化成脒，得0.85克（78%產率） 目的化合物之白色固體。 對C14H19N302之質譜分析：M+H=262。 Ή NMR(D20) ： ό 7.40-7.20(m, 5H); 5.00-4.70(m, 2H); 3.95-3.85(m，1H); 2.80-2.45(m，2H); 1.85-1.05(m，6H)。 實例2 5 4 N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）-2-苯乙基]胍雙（三氟乙 酸）鹽 *ΝΗ, 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------.裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 401401 A7 B7 五、發明説明（1册） 實例205之產物（459毫克，1毫莫耳）於15毫升MeOH中， 於N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)(0_38毫升，2毫莫耳）存在下， 與甲脒磺酸（124毫克，1毫莫耳）反應18小時。蒸除MeOH溶 劑且殘留物以製備性HPLC使用AcN/H20梯度（0-30% AcN於 30分鐘内）純化，得380毫克（75%產率）目的產物之白色固髏 〇 對C15H23N5之質譜分析：ΜΉ=274。 實例2 5 5 六氫-Ν-(六氫-1Η-吖庚因_2·亞胺）-7·亞胺-/?-苯基-1Η-吖庚 因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽
-.j nn ί ί ^^1 ^^1 k In i· _ϋι (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 實例205之產物依實例236之方法與1-吖-2-甲氧基-1-環庚 烯反應，得320毫克（58%產率）目的產物之白色固體。 對C20H30N4之質譜分析：ΜΉ=327。 Ή NMR(D2〇) ： δ 7.40-7.10(m, 5H); 3.95-3.85(t, J=7Hz, 1H); 3.60-3,35(m，2H); 3.20-3.00(m, 3H); 2.80-2.60(m, 1H); 2.55-2.40(m，1H)，2.35-2.10(m，2H); 1.85-1.00(m, 12H)。 實例2 5 8 六氫-7·(2-硝基-l_苯丙基）-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽 -169- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（167 ) A7 B7
NO: 2-甲基-2-硝基苯乙烯樣品以實例253 a之方法與h嗎啉環 己稀反應且所得中間物藉實例253之隨後程序轉化成6〇〇毫 克（68%產率）目的產物之白色固想。 對C15H21N3〇2之質譜分析：m+H=276。 ΉΝΜΚ(ϋ20) ： s 7.40-7.05(m, 5H); 4.22-4.10, 4.00-3.90, 3.80-3.70, 3.50-3.30(m, 2H); 2.80-2.45(m, 2H); 1.90-1.10(m, 9H) 〇 實例2 5 7 六氮-7-亞胺-a -甲基-万苯基-1H-吖庚因-2-乙胺雙（三氟乙 酸）鹽 c请先閲读背面之注-^項再填寫本頁) Γ 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製
NH 2 異構物-1 實例256之產物（600毫克，2·2毫莫耳）於25毫升EtOH中經 催化性氫化而還原，粗產物如實例205所述般純化，得兩種 非對映異構物，首先溶離之峰#1可得135毫克（31%產率）目 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公嫠） A7 401401 B7五、發明説明（168) 的異構物-1之白色固體。 對C15H23N3之質譜分析：M+H=246。 ΉΝΜΚ(ϋ20) ： ά 7.40-7.17(m, 5H); 4.10-4.00(m, 1H); 3.85-3.70(m, 1H); 3.07-2.96(m, 1H); 2.80-2.65(m, 1H); 2.50-2.35(m, 1H); 1.90-1.70(m, 3H); 1.60-1.00(m, 6H)。 實例2 5 8 六氫-7-亞胺-a -甲基-苯基-1H-吖庚因-2-乙胺雙（三氟乙 酸）鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 異構物-2 實256之產物（600毫克，2.2毫莫耳）於25毫升EtOH中經催 化性氫化而還原，粗產物如實例257所述般純化，得兩種非 對映異構物。第二個溶離峰#2得120毫克（22%產率）目的異 構物-2之白色固體。 對C15H23N3之質譜分析：M+H=246 1HNMR(D20) ： d 7.40-7.15(m, 5H); 4.10-4.00(m, 1H); 3.85-3.70(m, 1H); 3.30-3.20(m, 1H); 2.85-2.70(m, 1H); 2.60-2.45(m, 1H); 1.90-1.55(m，2H); 1.50-1.30(m, 3H); 1.30-1.05(m，4H)。 實例2 5 9 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I- n I I I I I I -裝— I I I I I 訂 I Ik (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（169 ) 穴氫-7-亞胺-α _甲基-卢-環己基- ΙΗ-α丫庚因_2_乙胺雙（三氟 乙酸）鹽
實例253產物（240毫克，0·88毫莫耳）於3〇〇毫克Pt02存在 下於20毫升EtOH(5%HCl)中氫化2天，操作並純化得110毫 克（53%產率）目的產物之白色固體。 對C14H27N3之質譜分析：M+H=238。 實例2 6 0 7-[1-(1，3-苯并二噚茂烷-5-基）-2-硝丙基]六氫-2H-吖庚因-2- 亞胺三氟乙酸鹽
3,4-二嘮亞甲基-1-硝基苯乙晞樣品（3 86克，20毫莫耳）以 實例253 A之方法於25毫升AcN中與1-嗎啉-1-環己烯反應且 所得中間物以實例253之隨後程序轉化成125克（74%產物） 目的產物之白色固體。 -172- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^^^1- ^^^1 t^i^— ^^^1 ^^^1 ^—^^1 ^^^1 t ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^—^1 一sgj (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（170 ) 對C15H19N304之質譜分析：M+H=3〇6。 Ή NMR(D20) ： 6.80-6.65(m, 3H); 5.85(s, 2H); 4.95-4.70 (m, 2H); 3.90-3.80(m, 1H); 3.70-3.60(m, 1H); 2.70-2.45(m, 2H); 1.80-1.10(m, 6H)。 實例2 6 1 A -(1，3-苯并二呤茂烷-5-基）六氫-7·亞胺-α -甲基-1H-吖庚 因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽
實例260產物（600毫克，1.43毫莫耳）如實例205所述般還 原並純化，粗產物純化後，得420毫克（58%產率）之目的物 之白色固體。 對C15H21N302之質譜分析：ΜΉ=276。 Ή NMR(D20) ： d 6.85-6.70(m, 3H); 5.90(s, 2H); 3.82-3.70(m, 1H); 3.42-3.30(m, 1H); 3.20-3.00(m, 2H); 2.80-2.40(m, 2H); 1.85-1.05(m, 6H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例2 6 2 六氫-7-[2-硝基-1-(2-嘧吩基）乙基）-2H-吖庚因三氟乙酸鹽
NH
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（171 ) 2-(2-硝基乙烯基）嘧吩樣品（3.1克，20毫莫耳）以實例253 A之方法，於20毫升AcN中與1-嗎啉-1-環己烯反應，且所得 中間物以實例253之隨後程序轉化成1.1克（47%產率）目的產 物之白色固體。 對 C12H17N302S之質譜分析：ΜΉ=268。 Ή NMR(CDC13) ： ^ 10.00(br, 1H); 9.85(br, 1H); 8.45(br, 1H); 7.35-6.95(m, 3H); 5.20-5.00(m, 1H); 4.90-4.75(m, 1H); 4.30-4.10(m, 1H); 3.70-3.50(m, 1H); 2.70-2.50(m, 1H); 2.40-2_25(m, 1H); 2.10-1.90(m, 2H); 1.85-1.25(m，4H)。 實例2 6 3 六氫_7·亞胺-y3 -(2-嘧吩基）-1Η-吖庚因-2_乙胺雙（三氟乙酸） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 實例262產物（600毫克，1.57毫莫耳）如實例205所述般還 原並純化，得390毫克（73%產率）目的產物之白色固體。 對C12H19N3S之質譜分析：ΜΉ=238。 Ή NMR(D20) ： δ 7.45-7.32(m, 1H); 7.10-7.05(m, 1H); 7.05-6.95(m, 1H); 3.95-3.40(m, 4H); 2.70-2.20(m, 2H); 2.00-1.20(m, 6H)。 實例264 六氫-7-亞胺-/? -(3-嘍吩基）-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（三氟乙酸） -174- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（172 ) 鹽 3-(2-硝基乙烯基）《>塞吩樣品（3」克，2〇毫莫耳）以實例253 A之方法，於10毫升AcN中與1-嗎啉環己烯反應，且所得 中間物以實例253及實例205之随後程序轉化得380毫克（78% 產率）目的產物之白色固體。 對(^121115>138之質講分析：m+H=238。 Ή NMR(D20) ： 7.50-7.40(m, 1H); 7.40-7.30(m, 1H); 7.05-7.00(m, 1H); 3.90-3.75(m, 1H); 3.60-3.50(m, 3H); 2.75-2.40 (m, 2H); 1.85-1.60(m, 2H); 1.60-1.30(m, 3H); 1.30-1.05(m, 1H)。 實例26 5 六氫-7-亞胺-/5 -(2-呋喃基）-iH-吖庚因·2·乙胺雙（三氟乙酸） 鹽
2-(2-稍基乙烯基)吱喃（1.39克，1〇毫莫耳）以實例253八之 方法於25毫升AcN中與1-嗎啉-1-環己烯反應，且所得中間 物以實例253及205之後續程序轉化成14〇毫克（48%產率）之 -175- 本紙張;?波適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------赛------ir (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（173 ) 目的產物之白色固體。 對c12h19N30i之質譜分析：M+H=222。 Ή NMR(D20) : d 7.42(s，1H); 6.45-6.30(m, 2H); 3.90-3.80 (m, 1H); 3.40-3.22(m, 3H); 2.70-2.40(m, 2H); 1.90-1.70 (m, 2H); 1.60-1.10(m，4H)。 實例2 6 6 六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基）-7-亞胺-卢-(2-嘍吩基）-1H-吖庚因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽
NH
實例263產物（23毫克，0.5毫莫耳）與1·吖-2-甲氧基_ι_環 庚烯（127毫克，0_5毫莫耳）反應且產物如實例236所述般分 離，得225毫克（80%產率）目的產物之白色固體。 對C18H28N4S之質譜分析：M+H=333。 Ή NMR(D20) : 7.35-7.25(m, 1H); 7.00-6.90(m, 2H); 4.25-3.75(m, 2H); 3.60-3.40(m, 1H); 3.35-3.15(m, 2H); 2.80-2.60 (m，1H); 2.60-2.05(m，4H); 1.90-1.10(m, 12H)。 實例2 6 7 六氫-7-亞胺-N-(2-吡咯啶亞基）_卢-(2-，塞吩基）-iH-吖庚因_2_ 乙胺雙（三氟乙酸）鹽 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χϋ公釐） i-ln! I" '裝 訂—— ^ ^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 五、發明説明（174 ) A7 B7 401401
實例2H產物（100毫克，O.n毫莫耳）如實例236所述般 與2-甲氧峨洛啶（99毫克，i毫莫耳）反應，得8〇毫克 產率）目的產物之白色固體。 .C16H24N4S之質譜分析：ΜΉ=305。 實例268 六氫-7-[1-(1Η-吲哚-3-基）-2-硝乙基]-2Η-吖庚因_2_亞胺三氣 乙酸鹽 NH
---------- .敢— (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 3-(2-硝乙晞基），5丨哚（500毫克，2.6毫莫耳）以實例253 A之 方法，於5毫升AcN中，與1·嗎啉-1-環己烯（〇.5克，3毫莫耳） 反應’且所得中間物依實例253之後續程序轉化成255毫克 (65 %產率）目的物之淡黃色固體。 對C16H20N4O2之質譜分析：ΜΉ=301。 Ή NMR(D20) ： S 7.60(d, J=8Hz, 1H); 7.40(d, J=8Hz, 1H); 7.22(s, 1H); 7.18-7.00(m, 2H); 5.00-4.80(m, 2H); 4.08-3.90 -177 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公着） i A. 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 -----B7____ 五、發明説明（175 ) (m, 2H); 2.70-2.40(m, 2H); 1.80-1.15(m, 6H) 〇 實例2 6 9 穴氫_7-亞胺-(ΙΗ-ΘΙ哚-3-基丫庚因-2-乙胺雙（三氟 乙酸）鹽 ΝΗ
實例268產物（255毫克，〇.62毫莫耳）如實例205般還原並 純化，純化後得120毫克（52%產率）之目的產物之白色固體 〇 對C16H22N4之質譜分析：μ+Η=271。 Ή NMR(D20) ： ^7.60((1, J=8Hz, 1H); 7.45(d, J=8Hz, 1H); 7.33(s, 1H); 7.22-7.00(m，2H); 4.10-3.95(m，1H); 3.60-3.30 m, 2H); 3.20-3.00(m, 1H); 2.80-2.35(m, 2H); 2.00-1.00(m, 6H)。 實例270 六氫-7-[(2-硝苯基）甲基]_2H-i丫庚因_2-亞胺單鹽酸鹽
實例270 A) 市售（有機化學之Shanhai協會）之7·(2-硝笨甲 -178- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1.!丨I 1 t裝— 訂 A (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 401401
五、發明説明（176 ) 基）己内醯胺（0.50克，2.01毫莫耳）溶於CH2C12(25毫升，0.1 Μ溶液）並以實例3之方法以三乙基氧鏘四氟硼酸鹽（0.57克 ，3.02毫莫耳）處理，得0.68克粗乙基亞胺醚產物。 實例270) 實例270 Α產物溶於甲醇（25毫升，0.1 Μ溶液） 並以實例4之方法以氣化銨（0_20克，3.73毫莫耳）處理，得 0.3 6克目的物。 元素分析：C13Hi7N302.1.05 HC卜 0.50 H20(MW=294.59)。 C Η N C1 計算値： 53.00 6.52 14.26 12.64 實測値：53.22 6.45 13.94 12.61 實例2 7 1 2-[[六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因-2-基）甲基]苯胺二鹽酸鹽 t/H .2fIC! 實例270產物（0.150克，0.59毫莫耳）溶於乙醇中並在5 psi 氫氣中以5%鈀/碳處理而得目的產物（141毫克，0.46毫莫耳） 〇 元素分析：C13Hi9N3. 2.00 HG. 1.00 H2O(MW=308.25)。 C Η Ν Cl 計算値： 50.65 7.52 13.63 23.00 實測値： 50.99 7.47 13.44 22.90 實例2 7 2 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） ---------Ί------ΐτ------%: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（177 ) 2-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）甲基]環己胺二鹽酸鹽
實例270產物（0.262克，0.9毫莫耳）溶於乙醇，於6〇 psi氫氣中以5%铑/碳處理並溫熱至6〇τ，得目的產物（66 毫克，0.22毫莫耳）。 元素分析：C13H25N3.2.00 HC1 · l.oo h2O(MW=308_25)。 C Η N Cl s十算値： 46.28 8.64 12.12 24 16 實測値：46.25 8.24 12.30 24 25 實例2 7 3 六氫-7-[(4-硝苯基）甲基]-2H-吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽 i^i- ^^1 In- 1^1 t —^1 ϋ>— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
NO, 趣濟部中夹榛準局員工消費合作社印裝 實例273 A)市售（有機化學之Shanghai協會）之7-(對-硝苯 甲基）己内醯胺（1.1克，4.6毫莫耳）溶於50毫升Ch2C12並如實 例3之方法以皿63〇+8?4_(0.7克，4.6毫莫耳）處理，得85〇毫克 之其亞胺醜。 . 實例273) 實例273 A之亞胺醚產物（0 83克，32毫莫耳） 於5〇毫升MeOH中，以實例4之方法與ΝΗ/Ιβ.Μ克，29毫 -180-
本紙張尺度適用φ圃翩金嫌蠘，PMC、A4描技八A Η j 5 \ -τ' - - I ί i * - · - Α7 401401 Β7 五、發明説明（178 ) 莫耳）反應，得0.77克（87%)目的物。 HRMS(EI)對 C13H17N302之計算値 m/e 247.132，實測値 m/e 247.132 元素分析：C13H17N3〇2 . 1.2 Ηα · 0.9 H2O(MW=307.26)。 C Η Ν Cl 計算値： 50.82 6.56 13.68 13.85 實測値： 50.54 6.33 13.85 14.14 實例2 7 4 4-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2·基）曱基]苯胺二鹽酸鹽 NH2
實例273產物（0.55克，1.8毫莫耳）於30毫升EtOH中，於5 psi氫氣中以5%鈀/碳還原，眞空移除溶劑接著於水中凍乾 ，得0.46克（97%)目的物。 HRMS(EI)對 C13Hi9N3 之計算値 m/e 217.158，實測値 m/e 217.158 元素分析：C13H19N3 . 1.1 Ηα · 0.4 H20(MW=266.45)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C Η Ν Cl 計算値： 58.60 7.93 15.77 15.30 實測値： 58.46 7.54 15.72 15.17 實例27 5 六氫-7-[[4·(三氟甲基）苯基]甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸 -181 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 五、發明説明（179) A7 B7
實例275 A)市售（有機化學Shanghai協會）之7_-(對·三氣甲 基苯甲基）己内醯胺（0.9克，3.4毫莫耳）溶於50毫升cH2Cl2中 並以實例3之方法以MeWBFJO.S克，3.4毫莫耳）處理，得 835毫克之其亞胺醚。 實例275) 實例275 A之亞胺醚產物（0.78克，2.7毫莫耳） 於5〇毫升]^011，以實例4之方法與1^114(：1(0.13克，2.5毫莫 耳）反應，得0.45克（56%)目的物。 HRMS(EI)對 C14H17N2F3之計算値 m/e 270.139，實測値 m/e 270.137 元素分析：C14H17N2F3 · 1.0 Ηα . 0.75 H2O(MW=320.27)。 C Η Ν Cl 計算値： 52.50 6.14 8.75 11.56 實測値： 52.31 6.18 8.71 11.36 實例276 7-[(4.-氣苯基）甲基]氮- 2H-叶庚因-2 -亞胺單鹽酸鹽 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝
實例276 A)市售（有機化學Shanghai協會）之7-(對_氣苯甲 -182- 本紙俵尺度適用十國困家梂準（〇奶）八4^^(2丨0父297公釐） 401401 A7 ____B7 五、發明説明（1«〇 ) 基）己内醯胺（1.3克，6.0毫莫耳）溶於50毫升ch2C121以實例 3之方法以Mep+BFAl·〗克，7·8毫莫耳）處理，得13克其亞 胺醚。 實例276) 實例276 A之亞胺醚產物（〗.2克，5.1毫莫耳) 於25毫升MeOH中以實例4之方法與NH4C1(0.26克，4.9毫莫 耳）反應，得1.1克目的物。 元素分析：C13H17N2F . 1.0 HC卜 0.75 H2O(MW=270.26)。 C Η Ν Cl 計算値： 57.77 7.27 10.37 13.12 實測値： 57.80 7.39 10.34 13.43 實例2 7 7 六氫-7-[(3-三氟甲基）苯基]甲基]-2Η-»丫庚因-2-亞胺單鹽酸 鹽 HI 111— I 1^1 i k ^^1 ^^1 ai·—· -in n (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例277 A) 市售之7-(3-三氟甲基苯甲基）己内醯胺（有機 化學Shanghai協會，1.12克，3.5毫莫耳）以實例3之方法， 於CH2C12(10毫升）中以三甲基氧鑌四氟硼酸鹽（1,11克，5 3 毫莫耳）處理，得其亞胺醚衍生物（1.23克）之稠油。 實例277) 實例277 A亞胺醚產物（1.20克，3.5毫莫耳）於 MeOH(12毫升）之溶液以實例5之方法與氣化銨（〇.17克，3」 毫莫耳）反應。移除溶劑後之殘留物於水中進行凍乾，得目 -183- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（181 ) 的物（1_27克）。 元素分析：C14Hi7N2F3. 1 HC1 . 0.55 H20(MW=316_36)。 C Η Ν Cl 計算値： 53.10 6.08 8.85 11.20 實測値： 53.18 6.00 8.46 11.33 實例2 7 8 7-[(2,4-二氟苯基）甲基]六氫-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
實例278 Α) 7-(2·-4·-二氟苯甲基）己内醯胺（有機化學
Shanghai協會，1.24克，5.2毫莫耳）在氬氣中溶於CH2C12(25 毫升）。於其中添加二甲基氧鏘四氟硼酸鹽（Me30+BF4_)且反 應以實例3之方法進行，殘留物以急驟管柱層析法（80%己 烷/丙酮）純化，得950毫克（72%)乾淨之亞胺醚。 實例278 B) 實例278 A之亞胺醚產物（910毫克，3.6毫莫耳） 及NH4C1於MeOH(10毫升）中以實例5之方法反應。眞空中移 除所有溶劑後，殘留物溶於H2O(40毫升）中並以EtOAc(20毫 升）洗滌一次。接著水層自水中凍乾兩次，得目的化合物。 元素分析：C13H16N2F2. 1 HC1 . 0.5 H20(MW=283.75)。 C Η Ν 計算値： 55.03 6.39 9.87 實測値·· 55.08 6.57 9.66 -184- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（182 ) A7 B7 實例2 7 9 7-[(2,6-二氣苯基）甲基]六氫_2h_吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例297 A)市售（有機化學Shanghai協會）之7-(2,6-二氣苯 甲基）己内醯胺（0_50克1.84毫莫耳）溶於CH2C12(25毫升，0.1 Μ溶液）中並以實例3之方法以三乙基氧鑕四氟硼酸盥（0.52 克’ 2.76毫莫耳）處理，得0.56克粗乙基亞胺醚產物。 實例279 Β)實例279 Β之乙基亞胺醚產物溶於甲醇（25毫 升，0.1 Μ溶液）並以實例4之方法以氣化銨（0.150克，2_79 毫莫耳）處理，提0.58克目的物。 元素分析：C13H16N2C12 . 0.9 HC卜 0.75 H20(MW=317.52)。 C Η N C1 計算値：49.18 5.84 8.82 32.38 實測値：49.47 5.64 8.57 32.32 實例2 8 0 六氫_7-[3-(2-，塞吩基）-2-丙烯基]-2Η-吖庚因-2-亞胺單鹽酸 鹽 Ml I 1 HC1
實例28〇A) 乙酸鈀（0·〇63克，0.28毫莫耳）及三-對甲 苯膦 —ml I ^^1 In m j i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -185 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明〇83 ) (0.170克，0.56毫莫耳）於氮氣中混合於250毫升圓底瓶中。 於其中添加三乙胺（1.62克，16毫莫耳）及2-溴嘍吩（2.55克 ，15.6毫莫耳），混合物攪拌5分鐘後，與5毫升乙腈一起添加 實例18之異構物B目的產物（7-晞丙基己内醯胺，2.17克， 14.2毫莫耳）。反應混合物回流2小時後，添加1〇毫升乙腈 且混合物回流隔夜。冷卻之混合物分配於75毫升飽和 NaHC03及100毫升EtOAc之間，接著層析，得1.7克（67毫莫 耳）產物 實例28〇B) 實例280 A產物（1.0克，4·26毫莫耳）溶於5〇毫 升CH2C12並以實例3之方法以三甲基氧鑕四氟硼酸鹽（〇 82克 ，5.5毫莫耳）處理，得1.11克甲基亞胺醚。 實例280) 實例280 Β之甲基亞胺醚產物（0.88克，3.53毫 莫耳）以實例4之方法以氣化銨（0.17克，3.18毫莫耳）及甲醇 (50毫升，〇.〇5 Μ溶液）處理，得0.68克（71%)目的產物。 元素分析：C13H18N2S . 1.1 HC1 . 0.4 Η20.0.3 NH4C1 (MW=297,72)。 mf ^1^11 aj ^^^1 ^HB— ^^^1 - ^^^1 ^ns ^^^1 eemmamw (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) C Η Ν Cl 計算値： 52,45 7.14 10.82 16.67 實測値： 52.21 7.02 11.10 16.40 實例2 8 1 α -[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基）胺基]甲基]六氫-7-亞胺-1H-吖 庚因-2-乙酸甲酯雙（三氟乙酸）鹽
____ -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 40^401 A7 — _B7_____ 五、發明説明（184 ) 實例281 A) 2_碘-3-硝基丙酸甲酯（以Org_ Synth. VI，799 (1988)般製備）與環己酮之嗎啉烯胺反應，溫和水解後，得 2-[1-甲氧羰基-2-硝乙基]環己酮。 實例281 B) 實例281 A之2-[1-甲氧羰基-2-硝乙基]環己酮 產物經貝克曼重排而轉化成經取代己内醯胺。分離及純化 後，得7-[1-甲氧羰基-2-硝乙基]己内醯胺。 實例281 C) 實例281 B之7-[1-甲氧羰基-2-硝乙基]己内醢 胺產物經實例228 C之方法轉化成對應之脒，得7-[1-甲氧羰 基-2-硝乙基]高亞胺六氫吡啶。 實例281 D) 實例281 C之7-[1-甲氧羰基-2-硝乙基]高亞胺 六氫吡啶產物如實例205之方法，經催化性氫化而還原，得 7-[1-甲氧羰基-2-胺乙基]高亞胺六氫吡啶。 實例28 1) 實例281 D之7-[1-甲氧羰基-2-胺乙基]高亞胺 六氫吡啶產物以實例236之方法與2-甲氧吡咯啉反應，得目 的產物。 實例282 4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）甲基]異噚唑_3_ 羧酸單鹽酸鹽
實例283產物0.2克（0.00048莫耳）於18.5毫升水，25毫升丙 鲷及7.5毫升濃HC1之溶液回流加熱44小時。眞空中移除所 -187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Du —HI— n I. I — I I 訂 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央榡準扃貝工消費合作社印裝 A7 ____B7_ 五、發明説明（185 ) 有溶劑後，殘留物溶於水中並凍乾，得目的產物之黃色泡 沫。 Ή NMR(D20) ： d 1.25-2.0(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.85 (m，1H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，4.9(m，1H)。 對CiiH17N3〇3之質譜分析：M+H=240。 實例2 8 3 4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞胺-1H·吖庚因-2-基）甲基]異嘮唑-3- 羧酸乙酯三氟乙酸鹽
實例283 Α)實例18之異構Β目的產物（7_烯丙基己内醯胺 ’ 7克’ 0.046莫耳）於700毫升甲苯中與13.9克（0.092莫耳）氣 月亏酿胺乙酸乙醋反應。混合物回流18小時，使反應混合物 冷卻接著濃縮，得13克棕色油。層析（矽膠，Et〇Ac)後，得 1〇_5克7-[[4,5-二氫-3-(乙氧幾基）異吟唑-5_基]甲基]六氫_ 1H-吖庚因-2-酮之灰白色固體。 對(：131120]^2〇4之質譜分析：m+H=269 實例283 ) 於I」6克（0.007S莫耳）Me30+BF4-及2〇毫升 CHfl2之機械挽拌衆料中，在％下添加2克（0 0075莫耳）實 例283A之7-[[4,5-二氫-3-(乙氧羰基）異》号唑-5_基]曱基]六氫_ 1H-吖庚因-2-明產物。混合物在室溫攪拌18小時後，以3〇 毫升EtOAc稀釋並分配於有機層及4〇毫升飽和NaHC〇3之間 L._— - - . - - -____ - 188 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） —^1 —.1 . . II I m I - I 1. --. --1 - - I In (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（186 ) 。分離有機相，乾燥（MgS04)，過濾並減壓濃縮，得1.6克 亞胺酸之黃色油。此亞胺醚（1.6克，0.0057莫耳）及0.3克 (0.0057莫耳）氣化銨（NH4C1)於25毫升甲醇（MeOH)中在氮氣 中回流22小時。反應冷卻至室溫後，過濾並分配於25毫升 水及7毫升EtOAc之間。水相以15毫升部份之EtOAc洗滌後 ，凍乾得1.3克暗色泡沫。此物質在製備性C-18管柱上以乙 腈/水溶離而層析純化並凍乾後，得1.1克目的化合物之暗 色油。 對C13H21N303之質譜分析：M+H=268。 再進行層析分離（C-18，乙腈/水）成功地分離成兩種非 對映異構物。 (慢溶離之非對映異構物） Ή NMR(D20) ： ά 1.15(s, 3H), 1.25-2.〇(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.2(q, 2H), 4.9(m, 1H)。 (先溶離之非對映異構物） ΉΝΜΚ(ϋ2〇) ： s 1.15(s, 3H), 1.25-2.〇(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H)，2.85(m，1H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，4_2(q，2H)，4.95 (m，1H)。 實例2 8 4 4,5-二氫-5-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因基）甲基]異气唑·3_ 羧醯胺三氟乙酸鹽 1^—· mf ^^^1 tB_n n ime V 、=* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 ^ 五、發明説明（187) 〇· 1克（0.00024莫耳）實例283產物於10毫升甲醇（以無水氨 飽和）之溶液予以蓋住並在60X：加熱18小時。眞空中移除所 有溶劑後，殘留物溶於水中並凍乾，得目的產物之黃色泡 沫。 XH NMR(D2〇) ： ό 1.25-2.0(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.85 (m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.9(m, 1H) ° 對CiiHlsNWi之質譜分析：ΜΉ=239。 實例2 8 5 3-胺基-5-[(7Τ氫-7-亞胺-lH-p丫庚因-2-基）甲基]四氫吱喃-2- 酮雙（三氟乙酸鹽） ψ ·2'ΙΤΑ 〇 〇^νη2 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 I--n n H ϋ 1.-裝 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0· 1克（0.00024莫耳）實例283產物（非對映異構物分離前）於 10毫升甲醇之溶液中添加〇·〇2克鈀/碳（1〇%)，混合物在5〇 psi &下加壓並在25°C攪拌3天。過濾並濃縮得無色油。層 析（C-18，乙腈/水）後，得30毫克目的化合物之白色固體。 ΉΝΜΚ(ϋ20) ： δ 1.2-2.l(m, 9H), 2.45(m, 1H), 2.6(m, 1H), 32.8(m, 1H)，3.75(m，2H), 4.4(m, 1H)。 對CnH19N302之質譜分析：m+h=226。 實例2 8 6 7-[2-(2,2-二甲基二噚茂烷_4_基）乙基]六氫-2H-吖庚因-2·亞 胺單鹽酸鹽 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 五、發明説明（188) A7 B7
經濟部中央標準局貝工消費合作社印簟 實例286 A)氫化鈉（60%於礦油，8·3克，2〇〇毫莫耳）以2 部份己烷以洗接著於Ν2流中乾燥。此物質懸浮於DMF中並 在下以25 C水浴冷卻下緩慢添加2_環己酮羧酸乙酯（34 1 克，200毫莫耳）。添加完後，混合物在25。〇攪拌約〗小時並 添加4-溴-1-丁烯（35.1克，260毫莫耳）及破化四丁按（2·〇克） 。攪拌之混合物加熱至50。(： 18小時（隔夜p接著反應冷卻 至室溫。整個混合物倒入水中，以稀HC1中和並以兩部份 之1 : 1乙醚-己烷萃取。合併之有機層以兩部份之水及飽和 食鹽水洗務，以MgS04乾澡，過濾並蒸除，得41 8克不純 混合物產物，產物以層析法（矽膠，5〇/〇甲基第三丁醚/9〇0/〇 己烷）純化，得28·4克2-(1-丁晞基）_2-羰乙氧環己明。 實例286 B)實例286 A產物（11.2克，50毫莫耳），氣化鋰 (1〇·6克，250毫莫耳），水（〇.99克’ 55毫莫耳）及dmso(25〇 毫升）在N2下混合並回流2小時，反應接著冷卻至25°c，反 應混合物倒入水中並以2部份之1 : 1乙酸-己虎萃取，合併 有機相並以兩份水洗滌’接著以飽和食鹽水洗滌且接著以 MgS〇4乾燥。過遽並蒸除後，產物在15 mmHg分餘而純化 。（產物在1至2mmHg下於65至7〇eC滞騰），得5·5克2·(1_丁 晞基）環己酮。 實例286 C)實例286 Β之2-(1-丁烯基）環己酮產物（7.7〇克 -191 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） ----------裝-- (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ik Α7 401401 Α7 Β7 五、發明説明（189) ’ 51毫莫耳）以實例1之方法，使用5 3克（76毫莫耳）羥胺鹽 酸鹽及7.0克（85毫莫耳）NaOAc於70毫升乙醇及70毫升水之 混合物中轉化成其肪，此程序產生848克2-(1-丁晞基）環己 明肟之白色固體。 實例286 D) 實例286 C產物（4.2克，；25毫莫耳）以實例18之 方法使用4.6克（26毫莫耳）苯磺醢氣轉化成兩種立體異構物 之目的化合物混合物。粗產物混合物以Et20分散，得1.8克 7-(1-丁烯基）六氫-1H-吖庚因_2_酮（異構物a)。濾液濃縮得 異構物之混合物但主要爲異構物A。此混合物以層析法分 離成異構物-A及異構物-B(3-(l-丁烯基）六氫-1H-吖庚因-2-酮）成份。 實例286E) 實例286D異構物-A目的產物（15·2克，91毫 莫耳）於350毫升THF中與二碳酸二第三丁酯（25.8克，118毫 莫耳）及DMAP(1.55克，12.6毫莫耳）以實例2S5之方法反應 ，得20.9克（86%)之1^-8〇(：衍生物。 實例286 F)f判286 E產物（3.46克，13毫莫耳）溶於丙酮與水之 1 : 1混合物中並以實例212 A之方法以四氧化餓（3.0毫升， 2.5當量％)及4-甲基嗎啉氧化物（3.1克，26.4毫莫耳）處理。 合併之有機萃取液接著乾燥（Na2S04)，蒸除並以發膠管柱 層析法純化，得2.98克（76%)(3,4-二羥丁基）六氫_1Η_Ρ丫庚因 •2_ 嗣0 實例286 G) 實例2狀F產物（2.18克）於20毫升(：112(：12中以2 毫升三氟乙酸處理30分鐘並於眞空中蒸發。接著添加25毫 升甲苯及12毫升2,2-二甲氧丙烷及1〇〇毫克對-甲笨續酸，並 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
L Τ 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（伽） 回流4小時。混合物冷卻並分配於瞇及碳酸氫鈉稀水溶液之 間。有機層以食鹽水洗務，乾燥（Na2S〇4)，蒸除並以矽膠 管柱層析法純化，得（〇.98克）(3,4·二羥乙醯甲基丁基）六氫-1Η-ρ丫庚因·2·嗣。 實例286 Η)實例286 G產物（0.44克，I·3毫莫耳）以實例3 之方法與四甲基氧鏘四氟硼酸鹽（0 27克，！ 8毫莫耳）反應 ’得0.46克（100%)其甲基亞胺醚衍生物。 實例286) 實例286 Η產物（0.31克，〇.87毫莫耳）於3毫升 MeOH中，以實例5之方法與氣化銨（43毫克，〇.8毫莫耳）反 應，得〇_38克六氫-7-(l，2-乙醯甲基丁基）·1Η-吖庚因-2-亞胺 單鹽酸鹽。 Ή NMR(CD30D) ： 4.2-4.0(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.55(t, 1H)，2.85-2.55(m，2H)，2.1-1.5(m, 10H)，1.4-1.3(d, 6H)。 實例2 8 7 六氫-7-[2-(4-吡啶基）乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽 ---------.、裳— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 由4 -乙烯基吡啶及環己酮，以實例290方法製備目的化 合物。 *C13H19N3之質譜分析：ΜΉ=218。 Ή NMR(D20) ： d 8.52(d, J=7 Hz, 2H); 7.80(d, J=7 Hz, 2H); 3.60-3.45(m, 1H); 3.00-2.80(m, 2H); 2.68-2.38(m, 2H); -193 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（191 ) 2.00-1.63(m，5H); 1.60-1.20(m，3H)。 實例2 8 8 4-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2_基）乙基]»比錠-1-氧化物雙（ 三氟乙酸）鹽
實例287產物（500毫克，1.7毫莫耳）溶於pH 5磷酸鹽緩衝 液（50毫升）及乙醚（50毫升）中並添加溴氧（2·ι克，3·5毫莫耳） 。反應内容物攪拌3天並凍乾。殘留物以C-18逆相層析法， 以CH3CN/H2〇(0.05% TFA)梯度溶離而純化，得白色固趙之 目的物（350毫克，60%產率）。 對C13H19N30之質譜分析：M+H=234。 Ή NMR(D20) ： δ 8.20(d, J=7 Hz, 2H); 7.45(d, J=7 Hz, 2H); 3.50-3.40(m, 1H); 2.B0-2.60(m, 2H); 2.60-2.35(m, 2H); 2.00-1.60(m, 5H); 1.60-1.20(m, 3H)。 實例28 9 4-[2·(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]-1-甲基吡錠氣單 鹽酸鹽
-194- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS〉A4規格（210X297公釐） ---------ά------訂------k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 401401 五、發明説明（Ί92 ) 如實例290所述般，使4-乙烯基p比症與環己酮縮合而製備 六氫-7-[2-(4-吡啶基）乙基]-1Η-吖庚因-2·酮。如實例291所 述由此六氫-7-[2-(4-吡啶基）乙基]-1Η-吖庚因-2-酮製備目的 物。 對C14H22N3之質譜分析：Μ+Η=232。 Ή NMR(D20) ： ά 8.48(d, J=7 Hz, 2H); 7.75(d, J=7 Hz, 2H); 4.20(s, 3H); 3.60-3.40(m, 1H); 3.00-2.80(m, 2H); 2.65-2.40(m, 2H); 2.00-1.65(m, 5H); l_60-1.20(m, 3H)。 實例2 9 0 六氫-7-[2-(2_吡啶基）乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽
實例290 A) 1-吡咯啶-1-環己烯樣品（7.1毫升，44毫莫耳） 及2-乙烯基吡啶（4.3毫升，40毫莫耳）於二甘醇二甲醚（1〇〇 毫升）中回流隔夜。接著添加水且混合物再攪拌2小時後， 以Et20萃取。醚層以MgS04乾燥並於眞空濃縮得油。此殘 油在60-80°C (0.1 mm)於Kugelrohr裝置上蒸館，由2-(2-ι»比咬 基）乙基-2-環己酮之黃色油（6.5克）。 實例290 Β) 實例29〇 Α之2-(2-吡啶基）乙基-2-環己酮產物 (6_6克，32毫莫耳）於甲酸（99%，200毫升）中並滴加至於甲 酸（20〇毫升）中之羥胺-0-磺酸（2_0克，36毫莫耳）。放熱反 應攪拌隔夜且於眞空中濃縮。殘留物分配於ch2ci2及水之 -195- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） I-------- ------訂------h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 ____B7___________ 五、發明説明（193 ) 間。水層以50% NaOH中和至pH 5.5並以CH2C12萃取，以 MgS04乾燥並於眞空中濃縮得油（3.5克），其經固化。此固 體自EtOAc再結晶，得六氫-7-[2-(2-吡啶基）乙基]-1H-吖庚 因-2-酮之淡琥珀固體（I.6克）。濾液含六氫-7-[2·(2-六氫吡 啶基）乙基]-1Η-吖庚因-2-銅及六氫-3-[2-(2-吡啶基）乙基]-1Η-吖庚因-2-酮之混合物。以矽膠層析利用60%丙酮/己烷 溶離而分離異構物。溶離之第一成份爲六氫·3-[2-(2-吡啶 基）乙基]-1Η-吖庚因-2-酮及第二次溶離者爲六氫-7-[2-(2-吡 咬基）乙基]-1 Η-»丫庚因-2-網。 實例290) 實例29〇 Α之六氫·7-[2-(2-吡啶基）乙基]-1Η-吖庚因-2-酮產物成份（684毫克，3毫莫耳）於CH3CN(20毫升) 中’滴加磷醯氣（0.6毫升，6毫莫耳）。内容物攪拌隔夜，接 著眞空濃縮。殘留物置於曱醇（10毫升）中並於溶液中氣泡 充入無水氨。反應瓶塞住並攪拌隔夜。反應混合物於眞空 濃縮’且殘留物溶於IN HC1並凍乾《凍乾物以C-18逆相層 析法以CH3CN/H20(0.05% TFA)梯度溶離’得固體。固體溶 於IN HC1中並來乾得目的物之白色固趙（22〇毫克）。 對(：1311191^3之質譜分析：μ+Η=218 Ή NMR(D2〇) ： δ 8.5(d, J=7 Hz, 1H); 8.40(T, J=7 Hz, 1H); 7.85-7.75(m, 2H); 3.60-3.50(m, 1H); 3.10-3.00(m, 2H); 2.70- 2.40(m, 2H); 2.10-1.70(m, 5H); 1.60-1.25(m，3H)。 實例2 9 1 2·[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因·2-基）乙基]_i_甲基吡錠氣雙（ 三氟乙酸鹽 _-196- 本紙張尺度適用中國國家標準.（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ϋ. In n^i ^^—1. V —^ϋ l_^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（彳94 ) A7 B7
實例290 A之六氫-7_[2-(2-六氫吡啶基）乙基]-1H-吖庚因_ 2-酮產物成份（1.7克，8毫莫耳）經實例228 C之方法轉化成 脒而得白色固體。此固髏溶於1NHC1中並凍乾，得目的物 之白色固體（1.1克，45%產率）。 對C14H22N3之質譜分析：M+H=232。 Ή NMR(D20) ： d 8.60(d, J=7 Hz, lH);8.32(t, J=7 Hz, 1H); 7.82(d, J=7 Hz, 1H); 7.77(t, J=7 Hz, 1H); 4.20(s, 3H); 3.75-3.60(m, 1H); 3.20-3.00(m, 2H); 2.75-2.40(m, 2H); 2.15-1.95 (m，2H); 1.95-1.75(m, 3H); 1.70-1.30(m，3H)。 實例292 六氫-7-[2-(l-甲基六氫吡啶-2-基）乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺 二鹽酸鹽 ----------、裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，ΤΓ 經清部中央標準局貝工消費合作社印装
實例291產物（300毫克，1毫莫耳），氧化鉑（200毫克）， H20(5毫升）及HOAc(30毫升）在55 psi氫氣中於帕爾氫化器上 搖晃隔夜。過濾並於眞空濃縮得無色油（490毫克）。油以〇 18逆相層析法以CH3CN/H20(0.05% TFA)梯度溶離而純化， -197- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） i Μ
A7 B7 五、發明説明（19〇 得白色固體，此固體溶於IN HC1中並凍乾，得目的物之白 色固體（285毫克，92%產率）。 對C14H27N3之質譜分析：M+H=238。 Ή NMR(D20) : 3.55-3.40(m，1H); 3.40-3.25(m，1H); 3.15-2.80(m, 2H); 2.70(s, 3H); 2.65-2.35(m, 2H); 2.00-1·20 (m，16H)。 實例293 六氫-7-[2-(2-六氫吡啶基）乙基]-2H-吖庚因_2_亞胺二鹽酸鹽 實例290產物（138毫克，0.5毫莫耳），氧化銘⑼毫克）， 濃HC1(0.5毫升）及乙醇（30毫升）於55 psi氫氣中在帕爾氫化 器上搖晃隔夜，過濾並眞空濃縮，得無色油。此油以C18 逆相層析法以CH3CN/H2〇(0.05% TFA)梯度溶離而純化，得 白色固體。此固體溶於1NHC1中並凍乾得目的物之無色泡 沫（81毫克，55%產率）。 對C13H25N3之質譜分析：ΜΉ=224。 ΉΝΜΚ(ϋ20) ： d 3.60-3.40(m, 1H); 3.35-3.20(m, 1H); 3.05-2.92(m, 1H); 2.90-2.75(m, 1H); 2.7〇.2.5〇(m, 1H); 2.50-2.40(m，1H); 2.00-1.00(m，16H)。 ’ 實例294 ττ氫-7-[2-(4-六氫吡啶基）乙基]-2H·吖庚因_2_亞胺二鹽酸鹽 -198 - 本紙張尺度適用申國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------，、裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） A7 B7 401401
以實例293方法自實例287之產物製備目的物。 對C13H25N3之質譜分析：M+H=224。 Ή NMR(D20) ： δ 3.45-3.35(m, 1H); 3.30-3.15(m, 2H); 2.85-2.70(m, 2H); 2.60-2.30(m, 2H); l_90-1.10(m, 15H)。 實例2 9 5 六氫-7-[2-(4-六氫吡啶基）乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺二鹽酸鹽
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對C14H27N3之質譜分析：M+H=238。 Ή NMR(D20) ： ά 3.50-3.25(m, 3H); 2.90-2.70(m, 2H); 2.67(s, 3H); 2.65-2.32(m, 2H); 1.90-1.60(m, 5H); 1.60-l_10(m，10H)。 實例2 9 6 六氫-7-[2-[l-(曱基磺醯基）六氫吡啶-2-基]乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺三氟乙酸鹽
本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ -裝------訂------知 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（197) 實例296 A) 實例290 b之六氫-7-[2-(2-吡啶基）乙基]-1H-吖 庚因-2-酮產物樣品（2·4克，11毫莫耳），氧化鉑（500毫克）及 冰酷酸（30毫升）在55 psi氫氣中在帕爾氫化器上搖晃隔夜， 内容於過濾且濾液於眞空中濃縮，殘留物溶於水中並以 2.5N NaOH調至pH 9。水溶液以CH2C12萃取且有機層以 MgS〇4乾燥並眞空濃縮，得六氫_7-[2-(2-六氫吡啶基）乙基]-1H-吖庚因-2-酮之白色固體（2.3克）。 實例296 B) 實例296 A之六氫-7-[2-(2-六氫吡啶基）乙基]-1H·吖庚因-2-酮產物（2.3克，10毫莫耳）於無水吡啶（8毫升） 及CH2C12(4毫升）中，滴加於CH2C12(2毫升）中之甲磺醯氣 (0.74毫升）。内容物挽拌隔夜並於眞空中濃縮及分配於 CH2C12及水之間。CH2C12層以MgSO#燥並眞空濃縮，得油 。油以C18逆相層析法以CH3CN/H20(0.05% TFA)梯度溶離 而純化，得六氫-7-[2·(2-甲基磺醯基六氫吡啶基）乙基]-1H-吖庚因-2-酮（I·5克）。 實例296) 以實例291所述方法，自實例296 Β之六氮-7-[2-(2-甲基磺醯基六氫吡啶基）乙基]-1Η-吖庚因-2-酮產物， 製備目的物。 對 C14H27N302S之質譜分析：ΜΉ=302。 Ή NMR(D2〇) : d 3.85-3.70(m, 1H); 3.60-3.40(m, 2H); 3.05-2.90(m, 1H); 2.95(s, 3H); 2.70-2.35(m, 2H); 1.90-1.20(m，16H)。 實例2 9 7 3-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）-1-(4-嗎啉基）丙烷酮三 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- '装-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B7五、發明説明（198) 氟乙酸鹽 ΝΗ ,γ：λ
Ο 〇° 實例297 Α) 環己酮-2-丙酸樣品於25毫升DMF中在TBTU (6.4克，20毫莫耳）及3.5毫升（20毫莫耳）DIPEA存在下與嗎 啉偶合2小時。眞空中移除DMF且產物（4.4克，18.4毫莫耳） 於製備性HPLC上使用AcN/H20梯度（10-50% AcN於30分鐘 内）分離。 實例297 B) 實例297 A產物依實例253 b之方法轉化成其 内醯胺而得1.3克（28%產率）内醯胺之白色固體。 實例29 7) 實例297 B之内醯胺產物以實例228 C方法轉 化成810毫克（62%產率）目的脒產物之固體。 對C13H23N302之質譜分析：ΜΉ=254。 實例2 9 8 6-(苯甲基）六氳吡啶-2-亞胺單鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實例298 Α) 2-苯甲基吡啶樣品（Aldrich，2.5克，0.015莫 耳），醯胺鈉（780毫克，0.02莫耳）及N，N-二甲基苯胺（25毫 升）回流隔夜。使内容物冷卻並分配於醚及水之間。使醚層 -201 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（199) 乾燥（MgS04)並於眞空濃縮，留下油。油以層析法純化。純 化之物質溶於1NHC1中，凍乾並以EtOAc分散，得2-胺基-6-苯甲基吡啶之白色固體。 實例298) 實例298 A之2-胺基_6_苯甲基吡啶樣品於氫氣 中利用5% Rh/C觸媒於乙酸中還原，得2-胺基-6-苯甲基吡 淀之油。油以C-18逆相層析法純化，得白色固體。此固體 溶於IN HC1，凍乾並自EtOH/EtOAc再結晶，得目的產物之 白色固體。 對(：1211161^2之質譜分析：ΜΉ=189。 Ή NMR(CDC13) ： 9.85(s, 1H); 8.95(s, 1H); 8.62(s, 1H); 7.40-7.10(m, 5H); 3.80-3.60(m, 1H); 3.20-3.00(m, 1H); 2.90-2.70(m, 2H); 2.65-2.45(m, 1H); 2.42-2.25(m, 2H); 1.92 (m, 2H); 1.75(m, 1H); 1.5(M.35(m，1H)。 實例2 9 9 6-(環己基甲基）六氫吡啶-2-胺單鹽酸鹽 n- ^^^1 nn n^i i I 、一seJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 實例298 A之2-胺基-6-苯甲基吡啶產物於氫氣中利用氧化 鉑觸媒於乙酸中還原，得2-亞胺-6-環己基甲基六氫吡啶之 油。此油溶於IN HC1並凍乾得白色固體，此固體自EtOAc 再結晶，得目的產物之白色結晶。 對(：1211221^2之質譜分析：ΜΉ=195。 _-202- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） A7 401401 B7 五、發明説明（200 ) Ή NMR(CDC13) : 0 9.60(s, 1H); 8.90(s, 1H); 8.70(s, 1H); 3.60-3.40(m, 1H); 2.90-2.70(m, 1H); 2.70-2.50(m, 1H); 2.10-1.80(m, 2H); 1.80-1.00(m, 13H); 1.00-0.80(m, 2H)。 實例3 0 0 反·Ν-[3-(5-亞胺-3-甲基吡咯啶-2-基）乙基]苯甲胺二鹽酸鹽
實例 300 Α)以 R· Ohrlein, W. Schwab. R. Ehrler，V. Jager, Synthesis 1986, 535-538之方法，自 1,1-二甲氧-3-硝基丙娱* 及巴豆酸甲酯起始，製備順式及反式-5-[(1,3-二吟茂烷-2-基）甲基]-4-(甲基）吡咯啶-2-酮。 實例300 B) 於實例300 A產物（1.0克，5.3毫莫耳）於40毫 升CHC13之攪拌溶液中添加20毫升H20及10毫升TFA。攪拌2 小時後，反應混合物於減壓濃縮，殘留物溶於EtO Ac。有 機相以最小量之飽和NaHC03洗滌，以MgS04乾燥，過濾並 減壓濃縮，回收0.75克粗醛。 實例3〇OC及D) 於實例3〇0 B產物（0.*75克，5.3毫莫耳）及 苯甲胺（0.62克，5.8毫莫耳）於20毫升MeOH之攪拌溶液中添 加NaBH3CN(0·17克，2.7毫莫耳）。反應藉添加HOAc維持在 pH 4。攪拌3天後，反應混合物於眞空中濃縮，於殘留物中 添加1NHC1及EtOAc。分離諸層後，水相以NaHC03中和並 以EtOAc萃取。有機相濃縮後，殘留物以IN HC1處理並凍 -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） — — — — — ——―, i 裝—— I —訂 I n I Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7 五、發明説明（2〇1 ) 乾’所得固體以逆相管柱層析法在c-18管柱上純化，分離 順式（300C)及反式（300D)内醯胺。 實例300 E) 實例300 D產物（0.28克，1.2毫莫耳）以實例3 之方法，於CH2C12(DCM ’ 10毫升）中以三曱基氧鏘四氟硼 酸鹽（0.21克，1.4毫莫耳）處理，得0.19克。 實例300) 實例300 E產物（0.19克，0.78毫莫耳）於 MeOH(10毫升）溶液以實例5之方法與氣化銨（〇.〇5克，0.93 毫莫耳）反應，接著於逆相HPLC上層析，得目的物300(0.10 克）。 元素分析：C14H21N3 . 1.86 HC1 1 H20(MW=317.17)。 C Η Ν Cl 計算値： 53.02 7.90 13.25 20.79 實測値： 52.67 7.87 12.90 20.44 實例3 0 1 N-[2-(穴氫-7-亞胺-1H-P丫庚因-2-基）乙基]-4,5-二氣-1H-咪峻 -2-胺雙（三氟乙酸）鹽
N-Boc-2-甲硫-2-咪唑啉（0.46克，2毫莫耳）於20毫升MeOH 中與實例235 E之2-(7-胺乙基）高亞胺六氫吡啶產物（0.383克 ，1毫莫耳）混合且混合物在室溫攪拌24小時，眞空中移除 溶劑且殘留物再溶於20毫升CH2C12/TFA(1 : 1)中。攪拌30 -204- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^ -裝------訂------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 _____ B7 五、發明説明（202 ) 分鐘後’眞空中蒸除溶劑且於製備性HPLC上分離目的化合 物，得320毫克（71%產率）目的產物之白色固體。 ，CuH21N5之質譜分析：M+H=224。 lR NMR(D20) ： ά 3.58(m, 5H); 3.16(m, 2H); 2.72-2.40(m, 2H); 1.90-1.20(m, 8H) 〇 實例3 0 2 Ν·[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]-l，4,5,6-四氫嘧啶_ 2-胺雙（三氟乙酸）鹽
Η Η N-Boc-(3,4,5,6-四氫）-2-甲硫-2-嘧啶（0.46克，2毫莫耳）於 20毫升MeOH中，以實例301之方法與實例235 E之7-(2-胺乙 基）高亞胺六氫吡畊產物（0.383克，1毫莫耳）反應，得280毫 克（60%產率）目的產物之白色吸渔固體。 對C12H23N5之質譜分析：ΜΉ=238。 Ή NMR(D20) ： δ 3.56(m, 1H); 3.18(m, 4H); 3.06(m, 2H); 2.68-2.38(m，2H); 1.96-1.20(m，10H)。 實例3 0 3 N-[ 2 ( ττ氮-7-亞胺-1H-叶庚因-2-基）乙基]-3,4-二氣-4-甲基-2Η-吡咯-5-胺雙（三氟乙酸）鹽
本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------- i------、*τ------& (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（2〇3) 實例303 A) 3-甲基-2-吡咯啶酮樣品（Aldrich，5克，50毫 莫耳）及勞森氏試劑（10克，25毫莫耳）添加至12〇毫升甲苯中 並回流3小時。旋轉蒸發後，殘留於溶於二氣甲烷並以矽膠 管柱層析法純化，得3-甲基-2-ί比洛咬硫明之固體。 對CsHgNiSi之質譜分析：M+H=116。 實例303 B)實例303 A之3-甲基吡咯啶硫酮產物（17克 ’ 17毫莫耳）與甲基碘（3.3克，20毫莫耳）溶於丙酮並在25°C 攪拌12小時。旋轉蒸發後，殘留物溶於Et〇Ac並以水萃取 。EtOAc區份以硫酸鎂乾燥並過濾。濾液蒸發且殘留物以 己烷分散，得3-甲基-2-甲硫吡咯啉之固體。 對之質譜分析：M+H=130。 實例3 03) 實例235 E之7-(2-胺乙基）高亞胺六氫吡啶產 物（0.6克，4.3毫莫耳）及實例303 B之3-甲基-2·曱硫吡咯啉 產物（0.3克，2.2毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）中並在氮氣中攪拌 12小時，旋轉蒸發後，殘留物溶於水中並以扮20洗滌，水 液區份予以凍乾且殘留物溶於0.05% TFA並在C-18逆相 HPLC上純化。 對C13H24N4之質譜分析：ΜΉ=237。 Ή NMR(D20) : d 1.10-1.20(d，3Η)，1.30-2.65(m，13Η)， 2.90-3_70(m，5H)。 實例304 N-[2-(六氫-7·亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]-3,4-二氫-2-甲基· 2H-吡咯-5-胺雙（三氟乙酸）鹽
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------- -- (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丨 -^- 401401 A7 B7 五、發明説明（204 ) 實例3〇4A) 5-甲基·2_吡咯啶酮樣品（Aidrich，5克，50毫 莫耳）及勞森氏試劑（10克，25毫莫耳）添加至120毫升甲苯中 並回流3小時。旋轉蒸發後，殘留物溶於二氣甲烷並以矽膠 管柱層析法純化’得5-甲基_2-吡洛啶硫明固體。 對C5H9Nisi之質譜分析：ΜΉ=116。 實例3〇4 Β)實例304 Α之5-甲基-2-吡咯啶硫酮產物（1.7克 ，17毫莫耳）及甲基碘（3.3克，20毫莫耳）溶於丙酮中並在25 °C攪拌12小時。旋轉蒸發後，殘留物溶於Et0Ac並以水洗 滌。EtOAc區份以硫酸鎂乾燥並過濾。濾液蒸發且殘留物 以已烷分散，得5-甲基-2-甲硫吡咯啉固體。 對CeHnNA之質譜分析：m+H=130。 實例3 04) 實例235 E之7-(2-胺乙基）高亞胺六氬吡啶產 物（0.6克，4.3毫莫耳）及實例304 B之5·甲基-2-甲硫吡咯啉 產物（〇·3克，2.2毫莫耳）溶於乙腈（5毫升）中並在氮氣中攪拌 12小時。旋轉蒸發後，殘留物溶於水中並以Et20洗滌。水 液區份凍乾且殘留物溶於0.05% TFA並在C18逆相HPLC上 純化，得目的產物。 對C13H24N4之質譜分析：M+H=237。 ΉΝΜΚ(ϋ20) ： ά 1.05-1.10(m, 3H), 1.14-2.85(m, 13H), 3‘08-4.03(m, 5H)。 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 ^ϋ·^ϋ m aia^i a—^1 Bur. > 1^1 nn VJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 0 5 (土）順-5-亞胺-3-甲基-N-(苯甲基）吡咯啶-2-乙胺二鹽酸鹽
-207- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（205 ) 依實例300所述相同方式，自實例300 C之產物起始製 備目的物》 實例3 0 6 (± )反-5-亞胺-N-(苯甲基）_3_(三氟甲基）吡咯啶-2-乙胺二鹽 酸鹽
依實例300所述相同方式，自實例223 B起始，製備目的 物。 實例307 (±)順-5-亞胺·Ν-(苯甲基）-3-(三氟曱基）吡咯啶-2-乙胺二鹽 酸鹽 ,n n n ^ (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁)
經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製
NH
以實例300所述方式，自實例223 B起始，製備目的物。 實例3 0 8 (± )反-5-亞胺-3 -甲基-N-[(2-嘍吩基）甲基]吡咯啶-2-乙胺 鹽酸鹽 .2HC1
NH -208 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 _B7 __ 五、發明説明（2〇6) 以實例300之方式自實例300 C起始，製備目的物。 實例3 0 9 (± )反-5-亞胺-N-[(2-嘧吩基）甲基]-3-(三氟甲基）吡咯啶-2-乙 胺二鹽酸鹽 以實例300之相同方式，自實例223 B起始，製備目的物 〇 實例3 1 0 (土）順-5-亞胺-3 ·甲基-N-[(2-p塞吩基）甲基]u比洛咬·2_乙胺二 鹽酸鹽 ^^1· aal nn f ^utr l ^^^1 HI m HI ^^1·-/ 、ve (請先閲讀背面之注項再填寫本頁)
經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 以實例300之相同方式，自實例300C起始，製備目的物。實例3 1 1 (土）順-5-亞胺-Ν·[(2-遠吩基）甲基卜3-(三氟甲基）,比咯咬_2乙 胺二鹽酸鹽
本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 B7___五、發明説明（2〇7 ) 以實例300之相同方式，自實例223 B起始，製備目的物 0 實例3 1 2 (士）反-5-亞胺-3-甲基-α-苯基吡咯啶-2-乙胺二鹽酸鹽
實例312 Α) 於苯基硝基甲烷及DBU之CH3CN攪拌溶液中 添加實例300 B之產物。16小時後，反應於眞空濃縮。殘留 物分配於食鹽水及EtOAc之間，有機層以食鹽水洗滌，以 Na2S04乾燥，過濾並蒸除，得硝基烯烴。 實例312 B) 以實例3〇0 E及300之相同方式，自實例312 A 製備硝基脒。 實例3 1 2) 實例312 B產物之溶液在催化性氫化條件下使 用Pd黑還原。產物以逆相層析法在C-18管柱上使用h2〇與 CH3CN梯度溶離而純化。 實例3 1 3 (士）順-5-亞胺-3-甲基-α -苯基峨哈淀-2-乙胺二鹽酸鹽
-210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------▲------II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 _________B7 五、發明説明（208 ) 自實例312之逆相層析法分離而得目的物。 實例3 1 4 (±)反-5-亞胺-3-甲基(苯甲基）吡咯啶_2_丙胺二鹽酸鹽
以實例300之相同方式，自順式及反式_5_[(13_二噚茂烷_ 2-基）乙基]-4-(甲基）吡咯啶鲖起始，製備目的物。 實例3 1 5 (± )順-5-亞胺-3-甲基-N-(苯甲基）吡咯啶_2-丙胺二鹽酸鹽
以實例300之相同方式，自順式及反式_5_[(13_二呤茂烷 -2-基）乙基]-4-(甲基）p比略咬-2-嗣起始，製備目的物。 實例3 1 6 (士）反-5-亞胺-a, 3-二曱基-N-(苯甲基）p比洛咬_2_丙胺二鹽酸 鹽
-211 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------，^------1T (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 B7 401401 五、發明説明（209 ) 以實例300之相同方式，自順式及反式_5[2(1，3_二嘮茂 烷-2-基）丙基】-4-(甲基）吡咯啶-2-明起始，製備目的物。 實例3 1 7 (± )順-5·亞胺-a，3-二甲基-N·(苯甲基）吡咯啶_2•丙胺二鹽酸
以實例300之相同方式’自順式及反式-5_[2-(l，3-二呤茂 烷-2-基）丙基]-4-(曱基）吡咯啶-2-酮起始，製備目的物。 實例3 1 8 六氫-7-亞胺-α -[[(3,4-二氫-2H-吡咯-5-基）胺基]甲基]-1H-吖庚因-2-乙醯胺雙（三氟乙酸）鹽 I 11 -j, n n! ϋ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 實例318 Α) 實例281 D之7-[1·甲氧羰基-2-胺乙基]高亞胺 六氫吡啶產物與乙醇類氨溶液反應，得7[1-叛醯胺-2-胺乙 基]高亞胺7Τ氮Ρ比咬。 實例3 1 8) 實例318 Α之7-[1-羧醯胺-2-胺乙基]高亞胺六 氫吡啶產物以實例236之方法與2-甲氧毗咯啉反應，得目的 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（21〇 ) 產物 實例3 1 9 環丙基六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2·乙胺雙（三氟乙酸）鹽
實例319 A) 環丙基羧醛於MeOH之溶液中添加硝基甲烷 及三乙胺。攪摔後’眞空移除溶劑且殘留物溶於CH2C12中 ’自該二氣甲烷溶液分離2-硝基-1-環丙基乙醇並在]^2下添 加至乙酸鈉與乙酸酐之混合物中。攪拌後，混合物以水稀 釋並以EtOAc萃取。合併之萃取液以食鹽水洗滌，以MgS04 乾燥並於眞空中移除溶劑》2·硝基乙烯基環己烷不需再純 化即可使用。 實例319 B) 實例319 A之2-硝基乙烯基環丙烷產物與1-嗎 啉-1-環己烯反應接著溫和水解，得2-[1-環丙基-2·硝乙基] 環己酮。 實例319 C) 實例319 B之2-[1-環丙基-2-硝乙基]環己明產 物之貝克曼重排反應，得7-[1-環丙基-2-硝乙基]己内醯胺 〇 實例319 D) 實例319 C之7-[1-環丙基-2-硝乙基]己内醢胺 產物經實例228 C之方法轉化成對應之脒，得7·[1-環丙基-2-硝乙基]高亞胺六氫吡啶。 213 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1! HI! 1111^ — I — I— 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（211 ) A7 B7 40Ϊ401 實例3 19) 實例319 D之7-[1-環丙基-2-硝乙基]高亞胺六 氫吡啶產物溶於乙酸中並如實例205之方法經催化性氫化而 還原，得目的產物。 實例3 2 0 六氫-7-亞胺-a -(1H-咪唑-5-基）-1Η·吖庚因-2-乙胺雙（三氟 乙酸）里
---------，裝-- (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印褽 實例320 Α) 2-咪唑羧醛於MeOH之溶液中添加硝基甲烷及 三乙胺。樣拌後，眞空移除溶劑且殘留物溶於CH2C12中。 自該二氣甲烷溶液中分離出2-硝基咪唑）乙醚並在 中添加至乙酸鈉與乙酸奸之混合物中。攪拌後，混合物以 水稀釋並以EtO Ac萃取。合併之萃取液以食鹽水洗滌，以 MgS〇4乾燥並於眞空中移除溶劑。4-(2-硝乙埽基）咪唑產物 不再純化即可使用。 實例320 B)實例320 A之4-(2-硝乙晞基）咪峻產物與1_嗎 林-1-環己稀反應，接著溫和水解，得2_[ι -(心味嗅）·2_確乙 基]環己酮。 實例320 C)實例320 Β之2-[1-(4-咪唑）·2_硝乙基]環己酮 產物之貝克曼重排反應，得7-[1-(4-咪吐）2_硝乙基]己内醢 胺。 214- 本紙張尺度適用中國國宏:德康f CNS ) A4甜此ί 91 fw 八软 * ,w 〆 4·
、1T A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（212 ) 實例32〇 D) 實例320 C之7-[1-(4-咪唑）-2-硝乙基]己内醯 胺產物經實例228 C之方法轉化成對應之脒，得7-[1-(4-咪 唑）-2-硝乙基]高亞胺六氫吡啶。 實例320) 實例32〇 D之7·[1-(4-咪唑）-2-硝乙基]高亞胺 六氫吡啶產物溶於乙酸並以實例205之方法催化性氫化而還 原，得目的產物。 實例3 2 1 4_[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）甲基]環己胺二鹽酸鹽
NH, 實例274產物（0.31克，1.2毫莫耳）於30毫升EtOH中在 60 psi氫氣及60°C下以鍺/碳還原，眞空中移除溶劑接著 於水中凍乾，得0.3克目的物。 實例322 α -胺基六氮-7-亞胺-/?-苯基-1Η-ρ丫庚因-2 -丙酸二鹽酸番
CH2C12中與Et3N(1.9毫升 ’ 14毫莫耳）及TBDMSC1(1.5克，1〇 -215 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^^1. ^^^1 m Bi·— ^^^1 I— ^ y (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（213 ) 毫莫耳）在常溫及N2下反應16小時。接著反應混合物分配於 水及CH2C12之間。有機層經乾燥（Na2S04)接著移除溶劑，得 3.3克（98%)所需矽烷基化内醯胺。 實例322 B) 實例322 A產物（2·3克，6.0毫莫耳）於80毫升 無水THF中，在-75°C及N2下與LiHMDS(9.6毫升，9.6毫莫 耳）反應。逐漸溫熱（45分鐘）至-30°C，接著添加氣甲酸甲酯 (1.0克，11毫莫耳）後，反應混合物在-30°C至-20°C間攪拌1 小時。以20毫升4N HC1於二呤烷中終止反應接著以水萃取 。乾燥（Na2S04)有機層，移除溶劑並層析純化（矽膠：100% EA)得1.24克（04%)所需之7-(2-羰甲氧基-2-硝基-1-苯乙基) 己内醯胺。 元素分析：C16H20N2O5. 0.8H2O(MW=334.75)。 ^1· ^^1 __1 HI I ^^1 m. n In 1^1 、νβ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C Η Ν 計算値： 57.41 6.50 8.37 實測値： 57.34 6.11 8.01 實例322 C) 實例322 B產物（1.1克，3.6毫莫耳）溶於50毫 升CH2C12並以實例3之方法以Me3O+BF4(0.6克，4.3毫莫耳） 處理，得850毫克亞胺醚。 實例322 D) 實例322 C產物（0.85克，2.5毫莫耳）於50毫升 EtOH中以實例4之方法與NH4C1(0_13克，2.5毫莫耳）回流， 得其脒鹽酸鹽。 實例322 E) 實例322 D粗產物於AcOH中以實例205之方法 於5 psi氫氣中以20%鈀黑處理而還原硝基。接著粗混合物 於眞空中蒸除溶劑，再溶於2N HC1，並在N2下回流3小時以 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 4〇1在〇1 ---;---E_____- 五、發明説明（214 ) 使醋基水解。層析純化得目的物β 實例3 2 3 « -胺基六氫-7-亞胺-卢_(2_嘧吩基）_m_吖庚因_2丙酸二锥 酸鹽
實例323 Α)實例262之目的產物硝基内醯胺前驅物以實例 322 Α之方法以TBDMSC1(1.1當量）及Et3N(1.5當量）處理，得 所需之矽烷化内醯胺。 實例323 B)實例323 A產物以實例322 B之方法轉化成所 需之7-(2-談甲氧基-2-硝基-1-硫苯基乙基）己内酿胺。 實例323 C) 實例323 B產物於CH2C12中以實例3之方法以 Me3O+BF4_(1.0當量）處理，得其亞胺醚。 實例323 D) 實例323 C產物於EtOH中以實例4之方法與 ΝΗ4α(1·1當量）回流，得其脒鹽酸鹽。 實例3 23 ) 實例323 D粗產物於AcOH中以實例205之方法 於5 psi氫氣中以20%鈀黑處理而還原硝基。接著粗混合物 於眞空中蒸除溶劑，再溶於2N HC1中並在N2下回流3小時， 使酯基水解，層析純化得目的物。 實例3 2 4 α -(胺甲基）六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-乙腈雙（三氟乙酸）鹽 -217- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------装------訂 C請先閲讀背希之注意事項其填寫本貧) Α7 B7 五、發明説明（215 )
NH
經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 實例324 A) 實例281 C之7-[1-甲氧羰基-2-硝乙基]己内醯 胺產物與乙醇類氨反應，得7-[1-羧醯胺-2-硝乙基]己内醯 胺。 實例324 B) 實例324 A之7-[1-羧醯胺硝乙基]己内醯胺 產物經催化性氫化而還原得7-[1-羧醢胺-2-胺乙基]己内醢胺 〇 實例324 C) 實例324 B之7-[1-羧醢胺-2-胺乙基]己内醯胺 產物以Fmoc保護基保護1級胺基而得7-Π-羧醯胺-2-(Fmoc-胺基）乙基]己内醯胺。 實例324 D) 實例324 C之7-[1-羧醯胺-2-(Fmoc-胺基）乙基] 己内醯胺產物與三氟乙酸酐及吡啶反應，溫和水解後，得 7·[1·氰基-2-(Fmoc-胺基）乙基]己内醯胺》 實例324 E) 實例324 D之7-[1-羧醢胺-2-(Fmoc-胺基）乙基] 己内醯胺產物經實例228 C之方法轉化成對應之脒，得7-[1-氰基-2-(Fmoc-胺基）乙基]高亞胺六氫吡啶。 實例324 F)實例324 E之7-[1-氰基-2-(Fmoc-胺基）乙基] 高亞胺六氫吡啶產物以二乙胺去保護，得7-[1-氰基-2-胺乙 基]高亞胺六氮峨<。 實例324) 實例324 F之7_[1_氰基胺乙基]高亞胺六氫 吡啶產物以實例236之方法與2-甲氧吡咯啉反應，得目的產 •218· 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） ^-- (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 、«! A7 B7 五、發明説明（216 ) 物 下列實例經本申請案内所述之應用方法之適當修正而製 備。 實例3 2 5 5-亞胺-3-亞甲基-N-(苯甲基）吡咯啶-2S-乙胺二鹽酸鹽
WH 2HC1 、NH 實例3 2 6 点-乙块基7^氮_7-亞胺-^^-(3,4-二氮-211-|>比洛-5_基）-111-?「庚 因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 六氫-/? -(1H-咪唑-1-基）_7_亞胺-N-(3,4-二氫-2H-吡咯-5_基 )-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽
-219 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 401401 A7 ___B7_ 五、發明説明（217 ) 實例3 2 8 3-[[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）-2-(2_，塞吩基）乙基]胺 基]苯胺三鹽酸鹽
生物數據 於下列分析中測定上列化合物作爲NO合成酶抑制劑之活 性： 對氧化氮合成酶之瓜氨酸分析 藉由追踪[3H]-精氨酸轉化成[3H]-瓜氨酸而測量氧化氮合 成酶（NOS)话性（Bredt及 Snyder，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2, 682-685, 1990及 Misko等 Eur. J. Pharm., 233, 119-125, 1993)。人類可謗發之NOS(hiNOS)，人類表皮構物物 NOS(hecNOS)及人類神經構成物NOS(hncNOS)各自由人類 類組織萃取之RNA無性繁殖。人類可謗發之NOS(hiNOS)之 cDNA自由以患有溃瘍性結腸炎之病患無性繁殖樣品萃取之 RNA所製成之λ cDNA庫中分離。人類表皮構成物 NOS(hecNOS)之cDNA自由人類臍動脈表皮細胞（HUVEC)萃 取之RNA製得之Λ cDNA庫分離，且人類神經構成物 NOS(hncNOS)係自由屍體獲得之人類小腦萃取之RNA製得 之λ cDNA庫分離。重組體酵素使用桿狀病毒（baculovirus) 載體於sf9昆蟲細胞中表現（Rodi等人於The Biology of Nitric (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _-220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（218 )
Oxide, Pt. 4: EnzymoloRy, Biochemistry and ImmmioloRv; Moncada, S.，Feelisch, M·，Busse, R·, Higgs, E.，Eds.;波特蘭 出版公司：倫敦，1995 ;第447-450頁）。自可溶細胞萃取 物分離酵素活性且以DEAE-瓊脂糖層析法部份純化。於測 量NOS活性中，添加10微升酵素至40微升50 mM Tris(pH 7·6)(含或不測試化合物）且反應藉添加含50 mM (pH 7.6)， 2.0毫克/毫升胎牛血清白蛋白，2.0 mM DTT，4.0 mM CaCl2 ，20 ju M FAD，100 μ M四氫生物蠓呤，0.4-2.0 mM NADPH 及60 # M含0.9 # Ci L-[2,3-3H]-精氨酸之L-精氨酸之反應混合 物50微升而起始。於此分析中L-粗氨酸之終濃度爲30#M。 對hecNOS及hncNOS而言，在40-100 nM終濃度培育攜鈣素 。接著在37°C培育15分鐘，反應藉添加300微升之含10mM EGTA，100 mM HEPES，pH 5.5及1 mM瓜氨酸之冷緩衝液 而終止。藉於Dowex 50W X-8陽離子交換樹脂上層析而分 離[3H]-瓜氨酸並以液體閃爍計數器測定放射活性。結果以 化合物對hiNOS，hecNOS及hncNOS之10：5〇値列於表I。在 100//M得到小於50%抑制性之化合物報導爲具有IC50値>100 # Μ且在100 ju Μ得到大於50%抑制性之化合物報導爲具有 IC5(^<100#M。 經濟部中央樣準扃貝工消费合作社印製 I I I I I I I tj. ϋ .^1 ϋ .^1 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) RAW細胞亞硝酸里分析
RAW 264.7細胞置於在LPS存在下生長一夜（17小時）之96-洞組織培養盤上群集生長以謗發NOS。留下3-6排洞未處理 並作爲非特異背景扣除之對照組。自各洞中移除培養基且 細胞以克來伯-林格-亥布（Krebs-Ringers-Hepes)(25mM ’ pH -221 - 尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐―) A7 _ B7_ 五、發明説明（219) 7.4)(含2毫克/毫升葡萄糖）洗滌2次》接著細胞置於冰上並 以50微升之含L-精氨酸（30 " M)+/-抑制劑之緩衝液培育1小 時。藉於水浴中使盤溫熱至37°C 1-2小時而開始分析。藉 細胞内iNOS產生之亞硝酸鹽與時間成直線關係。爲了終止 此細胞分析，細胞盤置於冰上並移除含亞硝酸鹽之緩衝液 並分析亞确酸鹽（Misko等人 Anal. Biochem., 214, 11-16, 1993)。所有値爲三倍洞之平均値且與扣除背景之謗發組細 胞（100%値）比較。以RAW細胞鼠謗發之NOS之化合物IC5〇値 列於表I。 下列實例係以下列結果分析者。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 -222- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 hecNOS hncMOS RAW細胞 792 15 66 575 74 >100 651 30 170 599 14 1.8 147 7.8 58 183 24 836 118 80 458 8.3 5.4 40 0.71 7.9 375 28 1620 95 45 >100 >100 >100 <100 >100 <100 >100 <100 >100 >100 >100 >100 >100 <100 >100 <100 40ί4〇1 Β7 五、發明説明（220 )
表I 在100 # Μ具有小於50%抑制性之化合物稱爲具有IC5Q値 >100//Μ及在100；uM具有大於50%抑制性之化合物稱爲具有 1(：50値<100# Μ。 lc5〇mM] 實例__
編號 hiNQS 5 6.2 9 9.7 14 62 16 3.6 21 4.3 34 8.1 37 19 64 3 94 8.6 95 5.9 191 9.3 205 <100 219A <100 220A <100 220B <100 221 >100 222 >100 227 <100 228 >100 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ι^ί Ϊ n^i 111- n^i m -- y ^^1 - - I n I - - 0¾ 、言 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（221 ) IC50 [μΜ] 實例'' 編號 hiNOS hecNOS hncNOS RAW 細胞 229 >100 >100 >100 230 >100 >100 >100 231 >100 >100 >100 232 >100 >100 >100 233 >100 >100 >100 234 <100 >100 >100 235 <100 >100 <100 23 6 <100 <100 <100 23 7 <100 <100 <100 238 <100 <100 <100 239 <100 >100 <100 240 <100 >100 >100 241 <100 >100 <100 242 <100 >100 <100 243 <100 >100 <100 244 <100 >100 <100 245 <100 >100 <100 246 <100 >100 <100 247 <100 <100 <100 248 <100 >100 <100 249 <100 >100 <100 250 <100 >100 <100 251 <100 >100 >100 252 <100 >100 <100 253 >100 >100 >100 -224- V 袭------、1τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > Α4規格（210X297公釐〉 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Β7 五、發明説明（222 ) 實例 編號 hiNOS IC50 [μΜ] hecNOS hncNOS RAW 細胞 254 <100 >100 >100 255 <100 >100 >100 256 >100 >100 >100 257 >100 >100 >100 258 <100 >100 >100 259 <100 >100 >100 260 >100 >100 >100 261 <100 >100 <100 262 <100 >100 >100 263 <100 >100 <100 264 <100 >100 <100 265 <100 <100 <100 266 <100 >100 >100 267 <ιου >100 <100 268 >100 >100 >100 269 <100 >100 >100 270 <丄00 >100 <100 271 <100 >100 <100 272 <100 >100 <100 27 3 <100 >100 <100 274 <100 >100 <100 275 >100 ->ιοο <100 276 <100 >100 <100 277 <100 >100 <100 278 <100 >100 -225- <100 I I 11 —η I — *"訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五、發明説明（223 ) icso [μΜ】 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印裝 實例 編號 hiNOS hecNOS hncNOS RAW 細胞 2Ί9 <100 >100 <100 280 <100 100 <100 282 <100 <100 <100 283 <100 >100 <100 283Λ <100 >100 <100 283B <100 >100 <100 284 <100 <100 <100 285 <100 <100 <100 286 <100 >100 <100 287 <100 >100 <100 288 <100 >100 >100 289 <100 >100 <100 290 <100 >100 >100 291 <100 >100 >100 292 <100 >100 <100 293 <100 >100 <100 294 <100 <100 <100 295 <100 >100 <100 296 >100 >100 >100 297 >100 >100 >100 298 <1—00 <100 <100 299 <100 >100 <100 300 <100 >100 <100 301 <100 <100 <100 302 <100 >100 <100 -226- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^1· m n 01 i in i mj I n 1 I n -- 1^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 40“01 Λ7 Β7 五、發明説明（224 ) ι〇5〇[μκ] f 例,__:--- 编號 hiNOS hecMOS hncNOS RAW 細胞 303 <100 <100 <100 304 <100 >100 <100 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 活性内分析 藉由腹膜内注射10-12.5毫克/公斤内毒素（LPS)而處理老 鼠使其謗發可謗發性氧化氮合成酶之全身性表現，導致血 漿亞硝酸鹽/硝酸鹽量顯著升高。在LPS投與之前1小時口服 投與化合物並在接著投與LPS後5小時測量血漿亞硝酸鹽/硝 酸鹽之量。如表II所示，兩化合物均可抑制LPS謗發血漿亞 硝酸鹽/硝酸鹽量之增加，證明於活體内抑制可誘發氧化氮 合成酶活性之能力。 表II 於LPS中血漿亞硝酸鹽/亞硝酸鹽量之抑制％ 實例編號 抑制性％(10毫克/公斤，ρ.ο.)， ——— 64 3 5 5 3 7 由前述敘述，熟悉本技藝者易了解本發明之必要特徵， 且在不違離其精神及範園内，可對本發明作各種改變及修 正使其符合各種用途及條件。 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------•裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 λΓ

Claims (1)

  1. 401401 第85丨069丨5珑牟利中請案 屮請年利範阁修正本(88年12月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Wl修正
    經濟部中夬揉隼局員工消費合作社印策 丨.一種下式之化合物： R2
    R 1係選自由C 3 - 5環炫•基、及選自由P比咬、六氫P比咬、 4,5 -二氫異呤唑 '嗎啉、咪唑、三唑、四唑、吡咯啶、 穴氫〃比p井' 1，3 -苯并二号戊姨；、Β塞吩、吱喃、峋嗓、四 氫呋喃、二呤戊烷、4，5 -二氫咪唑、1,4，5,6 -四氫嘧淀 、3，4 -二氫吡咯、嘧唑啉、六亞甲基亞胺、哼唑啶、己 内醯胺及吡咯啶所組成之雜環基、其可視情況經1至2個 下列基取代：C ! · 4烷基、c i - 4烷氧基、C i. 4烷氧羰基、 Cm醯胺基、羧基、S(0)2R9及胺基； L係選自由C丨-6伸烷基、C2-6伸烯基及 -(CH2)m-D-(CH2)n-所組成之群； D係選自由〇，s ’ NR7S02，NR8及C(0)0所組成之群； R7係氫； R8係氫； R9係Cm烷基； m + η = 0 至 7 ; 其中L可視情況經一至二個下列基取代：C ^4烷基、硝 基、胺基、胺-C丨.4烷基及嘧吩；及 X係（CH2)p; -1 - 本纸ft尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·—' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    401401 第85丨069丨5珑牟利中請案 屮請年利範阁修正本(88年12月） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Wl修正
    經濟部中夬揉隼局員工消費合作社印策 丨.一種下式之化合物： R2
    R 1係選自由C 3 - 5環炫•基、及選自由P比咬、六氫P比咬、 4,5 -二氫異呤唑 '嗎啉、咪唑、三唑、四唑、吡咯啶、 穴氫〃比p井' 1，3 -苯并二号戊姨；、Β塞吩、吱喃、峋嗓、四 氫呋喃、二呤戊烷、4，5 -二氫咪唑、1,4，5,6 -四氫嘧淀 、3，4 -二氫吡咯、嘧唑啉、六亞甲基亞胺、哼唑啶、己 内醯胺及吡咯啶所組成之雜環基、其可視情況經1至2個 下列基取代：C ! · 4烷基、c i - 4烷氧基、C i. 4烷氧羰基、 Cm醯胺基、羧基、S(0)2R9及胺基； L係選自由C丨-6伸烷基、C2-6伸烯基及 -(CH2)m-D-(CH2)n-所組成之群； D係選自由〇，s ’ NR7S02，NR8及C(0)0所組成之群； R7係氫； R8係氫； R9係Cm烷基； m + η = 0 至 7 ; 其中L可視情況經一至二個下列基取代：C ^4烷基、硝 基、胺基、胺-C丨.4烷基及嘧吩；及 X係（CH2)p; -1 - 本纸ft尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·—' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
    401401 8B. 12. ^ 第85106915號專利申請案 中文補充說明書(88年12月）
    化學式： 式量： C11 H20 N4S.2CIH 313.29 物理特性： niNOS hecNOS hncNGS hnc NOS選擇性 hec NOS選晷性 大鼠胰島腺瘤 IC50 = 0.558 uM IC50 = 93.67 uM IC50 = 0.263 uM 比例=0.47 比各'】=168 IC50 = 0.8 uM ο41ο4 ABCD 經濟部中央標準局貝工消费合作社印«. π'中請專利範圍 Α係（CH2)q; B係（CH2)V : P + q + v = 3至5，條件為不包括八環化合物； R2、N及Μ分別選自氫、C|-4烷基、^基及cF3 ;且 R5，R6分別為氫。 2 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1係選自由C3 _5環烷基、及選自由吡啶、六氫吡啶、 4,5-二氫異嘮唑、嗎啉、咪唑、三唑、四唑吡咯啶、 六氫吡呼、1，3-苯并二呤戊烷 '噻吩、吱喃、吲哚、四 氫呋喃、二哼戊烷、4，5 -二氫咪唑、丨，4，5，6四氫嘧啶 、3,4-二氫吡咯、嘧唑啉 '六亞甲基亞胺、嘮唑啶、己 内醯胺及吡咯哫所組成之雜環基、其可視情況經丨至2個 下列基取代：C!·4·燒基、C!.4烷氧基' Ci 4烷氧羰基、 羧基及胺基； L係選自由C 1 _6伸燒基' C 2 · 6伸缔基及 -(CH2)m-D-(CH2)n-所組成之群； D係 0，S，NR8，或 C(0)〇 ; R7係氫； R8係氫； R9係C^.4烷基； m + n = 0 至 7 ; 其中L可視情況經一至二個下列基取代：Ci 4烷基、胺 基、胺基-Ci_4燒•基及B塞吩；及 X係（CH2)p ; A 係（CH2)q; B係（CH2)V ; -2 - 本纸乐尺度逋用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 訂 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 π、申請專利範圍 ρ + q + V = 3至5 ,條件為不包括八環化合物； R2、R3及R4分別選自氫、C丨.4烷基及羥基；且 R5，R6分別為氩。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R 1係選自由C 3 - 5環炫•基及選自由Ρ比咬、六氫Ρ比咬、 4，5 -二氫異〃号峻、嗎·#、咪吐 '三咬、四嗅、ρ比嘻咬' 六氫吡畊、1，3 -苯并二噚戍烷、嘍吩、呋喃、吲哚、四 氣咬喃' 一 ρ亏戊炫<、4,5 -—氮味峻、l，4,5,6 -四氮ρ密咬 、3，4 -二氫吡咯、<*塞唑啉、六亞甲基亞胺、呤唑啶、己 内醯胺及吡咯啶所組成之雜環基、其可視情況經1至2個 下列基取代：C , · 4烷基' C丨· 4烷氧基、c , _ 4烷氧羰基、 羧基、S(0)2R9及胺基； L係選自由C丨-6伸烷基' C 2 _ 6伸烯基及 -(CH2)m-D-(CH2)n-所組成之群； D係選自由0，S ’ NR8及C (〇) 〇所組成之群； R7係氫； R8係氫； R9係（^.4烷基； m + n^0 至 7 ; 其中L可視情況經一至二個下列基取代：c 4烷基、胺 基、胺基烷基及塞吩；及 X係（CH2)p; Λ係（CH^ ; B係（CH2)v; p + q + v = 3至5，條件為不包括八環化合物； R2、R3及R4分別選自氫、Cb4烷基及羥基；且 -3- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R5 ’ R6分別為氫。 4.根據申請專利範固第1項之化合物，其中： Rl係選自由C3·5環烷基及選自由吡啶、六氫吡啶、 4 ’ 5 '二氩異吟唑、嗎啉、咪唑、三唑、四唑、吡咯啶、 六氫峨畊、1，3_苯并二咩戊烷、嘍吩、呋喃、吲哚、四 氫吱喃、二哼戊烷、4，5 -二氫咪唑、1，4，5，6 -四氫嘧啶 、3，4 -二氫p比嘻、違吐琳、六亞甲基亞胺' „号π坐咬、己 内騷胺及咐咯啶所組成之雜環基、其可視情況經1至2個 下列基取代：Ch烷基、Cm烷氧基、C 羧基及胺基； -4 坑乳碳基 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 L係選自由(^·6伸烷基及C2·6伸埽基所組成之群其可視 情況經一至二個下列基取代：Cl4烷基、胺基及胺_Ci. 4烷基；及 X係（CH2)p ; p=0至 3 ; A係 CH2 ; B係 CH2 ; R2、R3及R4分別選自氫、C："烷基及羥基；且 R5 ’ R6係分別為氫。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係選自由 下列所組成之群：六氫-7-(苯甲基）-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽； 7-(環己基甲基）六氩-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽； (+)-六氫-7-(苯曱基）-2H-吖庚因-2_亞胺單鹽酸 (-)-六氫-7-(苯甲基）-2H-吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽； 六氫-7-(3-苯基-2-丙烯基）_2H_吖庚因_2亞胺 -4- 平 鹽 ---------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS M4说格（210X297公釐） ABCD 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 4〇U〇l ~、申請專利範固 酸鹽： 六氫-7-(3-苯基丙基）-2H-吖庚因_2_亞胺單鹽酸鹽； (±)(反）4-甲基-5-(苯甲基）吡咯啶_2_亞胺單鹽酸鹽； ό-(苯甲基）六氫吡啶_2_亞胺單鹽酸鹽； 6- (環己甲基）六氫吡啶_2·亞胺單鹽酸鹽； 7- [(4,5-二氫-3-苯基異呤唑_5·基）甲基]六氫_2Η吖庚因 -2-亞胺單三氟乙酸鹽； 、 π氫-7 -亞胺-冷-苯基·1Η_吖庚因_2乙胺雙（三氟乙酸 )鹽； (± )(順）4-甲基- 5-(苯甲基）吡咯啶_2_亞胺單鹽酸鹽； (± )(反)4-甲基- 5-(苯甲基）吡咯啶_2_亞胺單鹽酸鹽； (±)(順）5-(苯甲基）_4-(三氟甲基）吡咯啶_2_亞胺單鹽 rt>C. · 酸鹽， (±)(反）5-(苯甲基）_4-(三氟甲基）吡咯啶_2_亞胺單鹽 Tf XLS, · 酸鹽， 4,4-二甲基-5-(苯曱基）吡咯啶_2_亞胺單鹽酸鹽； 5-(苯甲基）吡咯啶-2-亞胺單鹽酸鹽； π氫-3-[[(甲氧苯基）甲基]硫]-2H-吖庚因_2_亞胺三氟乙 酸鹽； 2-[2-(2-亞胺六氫-1Η-吖庚因_3_基）乙基_丨_甲基吡錠氣 單鹽酸鹽； 六氫-3-[2-(1-甲基六氫吡啶_2_基）乙基]_2Η_吖庚因_2_ 亞胺二鹽酸鹽； 5-[(六氫-2-亞胺-1Η-吖庚因_3_基）甲基]·4,5·二氫異呤 唑-3-幾酸乙酯三氟乙酸鹽； 7Τ鼠-7-亞胺庚因-2 -幾酸環己醋單鹽酸鹽； -5- f請先聞讀背面之注f項再填寫本頁)
    經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 Α8 Β8 C8 D8 #、申請專利範圍 六氫-7-亞胺吖庚因_2_羧酸苯甲酯單鹽酸鹽； 7T氫-7-[3-(苯甲氧基）丙基]_2H•吖庚因_2亞胺三氟乙 酸鹽： N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2_基）乙基^苯醯亞胺醯 胺雙（三氟乙酸）鹽； N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2_基）乙基]_3,4,5,6_四氫 -2H-吖庚因-7-亞胺雙（三氟乙酸）鹽； N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2·基）乙基]_2 3,4,5_四氫 吡啶-6-胺雙（三氟乙酸）鹽； N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-4庚因_2_基）乙基]_3,4_二氫_ 2H-吡咯-5-胺雙（三氟乙酸）鹽； N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2_基）乙基]苯磺醯胺三 氟乙酸鹽； N-[2-(六氫·7-亞胺-1H-吖庚因_2_基）乙基]苯甲磺醯胺 三氟乙酸鹽； Ν-[2-(六氫-7-亞胺-1Η“丫庚因_2_基）乙基]嗎琳_4胺雙（ 三氟乙酸）鹽； Ν-[2-(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因_2_基）乙基]吡啶_2_甲胺 雙（三氟乙酸）鹽； Ν-[2-(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因_2_基）乙基]吡啶甲胺 雙（三氟乙酸）鹽； Ν-[2-(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因_2_基）乙基]吡啶_4甲胺 雙（三氟乙酸）鹽； 1-[2-(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因_2_基）乙基]_1Η_咪唑雙（ 三氟乙酸）鹽； 1-[2-(六氫-7-亞胺-1^：-叶庚因_2_基）乙基]_1^_1，2,4_三 -6- 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂
    經濟部中央橾隼局男工消費合作社印袈
    吐雙（二氟乙酸）鹽； 4-[2-(六氫-7-亞胺-IH-吖庚因_2_基）乙基]-4^12,4-三 吐雙（三氟乙酸）鹽； 1-[2-(κ氫_7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基唑三氟 乙酸鹽； 1-[2-(六氫_7_亞胺-1H_吖庚因_2基）乙基]吡咯啶_2_羧 酸甲酯雙（三氟乙酸）鹽； 4-[2-(ττ氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2-基）乙基]嗎啉雙（三氟 乙酸）鹽； 1-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因·2_基）乙基]六氫吡畊雙（ 三氟乙酸）鹽； 1-[2-(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因·2_基）乙基]_4_甲基六氫 吡喑叁（三氟乙酸）鹽； 六氫-7-(2-硝基-1-苯基）_2Η_吖庚因_2_亞胺三氟乙 酸鹽； Ν-[2-(六氫-7-亞胺·1Η-吖庚因基）_2_苯乙基]胍雙（三 氟乙酸）鹽； 六氩-Ν-(六氫-1Η-吖庚因·2_亞基）_7_亞胺·万_苯基·1Η_ 吖庚因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽； 六氫-7-(2-硝基-1-苯丙基）_2Η_吖庚因_2_亞胺三氟乙酸 鹽； 六氫-7-亞胺-d-曱基-yS -苯基-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（三 氟乙酸）鹽； 六氫-7-亞胺-d-甲基-石-環己基-1H-吖庚因-2-乙胺雙（三 氟乙酸）鹽； 7-[1-(1，3-苯并二崎茂_5-基）-2-硝丙基]六氫-2H-吖庚因_ -7- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^1 1^1 II · *1T 本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401401 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 2-亞胺三氟乙酸鹽； 召-(丨，3-苯并二吟茂-5-基）六氩-7-亞胺-α -甲基-1H-吖 庚因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽； 六氫-7-[2-硝基-1-(2-嘧吩基）乙基]-2Η-吖庚因三氟乙酸 鹽； 六氫-7-亞胺-yS -(2-嘍吩基）-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（三氟 乙酸）鹽； 六氫-7-亞胺-/3 -(3-噻吩基）-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（三氟 乙酸）鹽； 六氫-7-亞胺-/5 -(2-呋喃基）-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（三氟 乙酸）鹽； 六氫-N-(六氫-1H-吖庚因-2-亞基）-7-亞胺-冷-(2-嘧吩基 )-1Η-吖庚因-2-胺雙（三氟乙酸）鹽； 六氫-7-亞胺-N-(2-吡咯啶亞基）-召-(2-0塞吩基）-1Η-吖庚 因-2-胺雙（三氟乙酸）鹽； 六氫-7-[1-(1Η-啕哚-3-基）-2-硝乙基]-2H-吖庚因-2-亞 胺三氟乙酸鹽； 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 ίύ — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 六氫-7-亞胺-石-(1H-啕哚-3-基）-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（ 三氟乙酸）鹽； 六氫-7-[(2-硝苯基）甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽 » 2-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）甲基]苯胺二鹽酸鹽 t 2-[(六氫-7-亞胺-1H -吖庚因-2-基）甲基]環己胺二鹽 酸鹽； 六氫-7-[(4-硝苯基）甲基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽酸鹽 * 8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4%格（210X297公羡） 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 4-[(六氩-7-亞胺-1H-吖庚因_2_基）甲基]笨胺 二鹽酸鹽 經濟部中央標窣局貝工消費合作社印装 六氣-7-[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]_2H_叮庚因_ 鹽酸鹽； I y6-[(4-氟苯基）甲基]六氫_2H_吖庚因_2亞胺單鹽酸鹽； 六氮-7·[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]_2Η_σ丫庚因_2亞:單 鹽酸鹽； 7-[(2,4-二氟苯基）甲基]六氫_2Η•吖庚因_2_亞胺單鹽酸 鹽； . 典 7-[(2,6-二氯苯基）甲基]六氫_2Η_吖庚因_2_亞胺單闽酸 鹽； 1 六氫-7-[3-(2-噻吩基）-2-丙烯基]-2Η-吖庚因_2_亞胺單 鹽酸鹽； 4.5- 二氫-5-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2-基）甲基]異噚 唑-3-羧酸單鹽酸鹽； 4.5- 二氫-5-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2-基）甲基]異„号 唑-3-羧酸乙酯三氟乙酸鹽； 4.5- 二氫-5-[(六氫-7-亞胺-111-吖庚因_2-基）甲基]異11号 唑-3-羧醯胺三氟乙酸鹽； 3 -胺基-5-[(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因_2_基）甲基]四氫吱 喃-2-酮雙（三氟乙酸）鹽； 7-[2-(2,2-二曱基二咩茂-4-烷）乙基]六氫_2H_吖庚因_2_ 亞胺單鹽酸鹽； 六氫- 7- [2-(4-p比咬基）乙基]-2H-吖庚因-2-亞胺單鹽 酸鹽， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 、1T 401401 申請專利範囷 A8 B8 C8 D8 物4二2:(?氫·7_亞胺_1H…庚因-2-基)乙基]峨鍵-1-氧化 又（一氟乙酸）鹽； 二[2·(六氫-7-亞胺-1H_, 丫庚因_2_基）乙基]小甲基峨 半鹽酸鹽： 氫7 [2-(2-p比咬基）乙基]_2H-〇丫庚因_2_亞胺單缺 酸鹽； Λ 2- [2-(六氫-7-亞胺_1Η·吖庚因_2·基）乙基]_丨甲基吡錠 氣雙（三氟乙酸）鹽； 六氫-7-[2-(1_甲基六氫吡啶-2_基）乙基]_2H_吖庚因_2_ 亞胺二鹽酸鹽； 穴氫-7-[2-(2-六氫吡啶基）乙基卜2Η_Π丫庚因_2_亞胺二鹽 酸鹽； 六氫-7-[2-(4-六氫吡啶基）乙基]-2Η-吖庚因-2-亞胺二鹽 酸鹽； 六氫-7-[2-(1-(甲磺醯基）六氫吡啶_2_基）乙基]jh」丫庚 因-2-亞胺三氟乙酸鹽； 3- (六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）-1-(4-嗎啉基）丙-1-酮 三氟乙酸鹽； 6-(苯甲基）六氫吡啶-2-亞胺單鹽酸鹽； 6-(環己甲基）六氫吡啶-2-亞胺單鹽酸鹽； 反-N-[3-(5-亞胺-3-甲基吡咯啶-2-基）乙基]苯甲胺二鹽 酸鹽； N-[2-(tc 風-7-亞胺- 庚因-2-基）乙基]-4，5 - — 風- 1H-咪唑-2-胺雙（三氟乙酸）鹽； N-[2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]-1,4,5,6-四氫 嘧啶-2-胺雙（三氟乙酸）鹽； -10- 本纸張又度逋用中國國家梂率（CNS ) Α4规格（2丨0X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項存填寫本頁) ,-=5 經濟部中央揉準局員工消費合作社印«. A8 B8 C8 m 6. 申請專利範团 Ν-[2·(六氫亞胺·m_吖庚因_2_基）乙基]·34二氫_心 甲基-2H-咐哈-5-胺雙（三氟乙酸）鹽； Ν-[2·(六氫_7_亞胺·1H_吖庚因_2_基）乙基]·3,4·二氫-2_ 甲基-2Η-峨咯_5-胺雙（三氟乙酸）鹽； 胺基六氳_7_亞胺-卢-苯基·1Η_吖庚因·2_丙酸二鹽酸 鹽。 一種用於抑制氧化氮合成之赘藥組合物，其包括治療上 有效量之根據申請專利範圍第】，2，3，4或5項之化合 物。 7 —種用於選擇性抑制在Ν〇合成酶構成物所產生2Ν〇中 由可誘發之NO合成酶產生之氧化氮合成之醫藥組合 物，其包括治療上有效量之根據申請專利範圍第丨，2, 3，4或5項之化合物。 8. —種用於降低氧化氮濃度之醫藥組合物，其包括治療上 有效量之根據申請專利範圍第1，2，3，4或5項之化合 物。 9. 一種用於降低氧化氮濃度之醫藥組合物，其包括治療上 有效量之根據申請專利範圍第〗，2，3，4或5項之化合 物及至少一種非毒性醫藥可接受性載體。 10. —種用作氧化氮合成酶抑制劑之醫藥組合物，其包括根 據申請專利範圍第1 ’ 2 ’ 3，4或5項之化合物及至少一 種非毒性醫藥可接受性載體。 11. 一種用於治療關節炎發生之軟骨退化、類風溼性關節 炎、全身性低血壓、關節炎、ARDS '發炎性腸疾病、 氣喘、心臟血管絕血、充血性心臟失調、心肌炎、動脈 硬化、偏頭痛、回流食管炎 '腹瀉、刺激性腸徵候群' -11 - 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公漦） .衣-- {請先閱讀背面之注$項再填窝本頁) 、ΤΓ 經濟部中央標率局貝工消費合作社印榘 經濟部中央棣率局貝工消费合作社印*. 401401 g D8 '申請專利範圍 膀胱織維變性、氣腫 '糖尿病、痛覺過敏 (allodynU)、腦絕血（雙病巢絕血 '栓塞形成中風 '及 球狀絕血、二次心臟停止）或尼古丁或嗜吃病症之醫藥 組合物’其包括根據申請專利範困第〖，2，3，4或5項 之化合物作為活性成份。 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： R1係選自由C s -5環炫•基及選自由比咬、六氫p比咬、 4,5 -二氫異》号咬、嗎琳 '咪吐、三唆、四岭、咐洛唉、 穴氫咐畊、1，3 -苯并二°号戊燒、〇塞吩、吱喃、吲《朵、四 氫呋喃、二哼戊烷、4,5·二氫咪唑、1，4,5,6-四氫卷 啶、3,4-二氫吡咯、嘧唑啉、六亞甲基亞胺、呤唑咬、 己内醯胺及吡咯啶所組成之雜環基、其可視情況經〗至2 個下列基取代：C〗_4烷基、C i 4烷氧基' C i 烷氧幾 基、羧基及胺基； L係選自由（^_6伸烷基及C2·6伸烯基所組成之群，其 可视情況經一或二個下列基取代：C ! 烷基、胺基及 胺-Cu烷基； X係（CH2)p ; P=〇 至 3 ； R2、R3及R4分別選自氫、CU4烷基及羥基；且 R5，R6分別為氫， 及其鹽與其醫藥可接受之酯。 13. 根據申請專利範圍第12項之化合物，其中p=I至3,及其 鹽及其醫藥可接受之酯。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物’其中化合物係選自 由下列所組成之群：N42-(六氫-7-益胺-1H-吖庚因基） -12- 本中B國家揉牟（CNS )从胁（21GX297公兼） (請先閱讀背面之注^|^項再填寫本頁) ,ΤΓ 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 申請專利範固 】—氫-2H-吡咯_5_胺雙（三氟乙酸）鹽；六氫_7_亞 ?沒.冬基_1H_吖庚因-2_乙胺，雙（三氟乙酸）鹽；六氫-鹽亞胺塞吩基）_1H_p 丫庚因I乙胺雙（三氟乙酸） 一及”氫亞胺_召-(3_p塞吩基）-1Η-吖庚因-2-乙胺，金（ 乙氟乙知)鹽，六氫_7-亞胺-冷-(2-呋喃基)-1Η-吖庚因-2-&雙（二氟乙酸）鹽；N_[2_(六氫7-亞胺_1HtJ 丫庚因_ 基）-2-苯乙基]胍雙（三氟乙酸）鹽；45-二氫·5_κ六氫_7· 亞胺1Η·<庚因-2·基）甲基]異呤唑-3-羧酸單鹽酸鹽；7-[(4’5-一氫·3·苯基異噚唑·5_基）甲基]六氫_2Η_吖庚因_2_ 亞胺早二氟乙酸鹽；六氫-7-[2-(4-吡啶基）乙基]-2Η-吖庚 因_2_亞胺單鹽酸鹽；六氫-7-[2-(1-甲基六氫吡啶-2-基） 乙基]-2Η-吖庚因_2_亞胺二鹽酸鹽；六氫7-[2_(2六氫吡 疋）乙基]-2Η-口丫庚因_2-亞胺：鹽酸鹽；(六氫_7_亞 ，1Η-叶庚因_2_基）乙基]_1Η四唑三氟乙酸鹽；Ν_[2_(六 氣_7_亞胺'1Η·叮庚因-2-基）乙基]-3,4,5,6-四氫-2Η4庚 因-7-胺雙（二氟乙酸）鹽；Ν[2_(六氫_7-亞胺庚因· 2-基）乙基]_2,3,4,5-四氫吡啶_6_胺雙（三氟乙酸）鹽；六氫 Ν-(/、氫-1Η-吖庚因_2-亞基）_7_亞胺-苯基-ΐϋ-吖庚因_ 2乙胺又（―氟乙酸）鹽，六氫_N (六氫吖庚因a·亞基 )-7-亞胺·石_(2_嘍吩基）_1H_吖庚因_2_乙胺雙（三氟乙酸） 登；N-[2-(六氫_7_亞胺_1H “丫庚因_2基）乙基]_4,5二氮_ 1H米唑-2-胺雙（二氟乙酸）鹽；n_[2_(六氣_7_亞胺吖 庚因-2-基）乙基]_M，5,6_四氫嘧咬2_胺雙（三氟乙酸）鹽；2_ [(六氮-7·亞胺-lH-u丫庚因·2·基）甲基]苯胺二鹽酸鹽；N_ [2-(六氫-7-亞胺-1H-吖庚因-2-基）乙基]_3,4_二氫_2_曱基_ 2H-吡咯-5-胺雙（三氟乙酸）鹽；N_[2_(六氫_7亞胺_1H吖 -13- 本纸乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央祿準局員工消費合作社印*. A8 B8 C8 08 六、申請專利範圍 决因-2-基）乙基]-Μ-二氫-4-甲基·2Η_,比咯_5_胺雙（三氟 乙酸）鹽；2-[(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因_2_基）甲基]環己胺二鹽 酸鹽；6-(環己基甲基）六氫吡啶_2_亞胺單鹽酸鹽；及（士 )(反Η-甲基-5-(苯甲基）吡咯啶-2-亞胺單鹽酸鹽。 &根據申請專利範圍第13項之化合物，其中;化合物係選 自由下列所組成之群··六氩-7-[2-(2-六氫吡啶基）乙基]_ 2H-吖庚因-2-亞胺一鹽酸鹽；Ν-[2-(六氫_7_亞胺-1H-吖 庚因-2-基）乙基]-3,4-二氫-2Η-吡咯_5_胺雙（三氟乙酸）鹽 ，六氫-7-亞胺-卢-苯基-1Η-吖庚因_2_乙胺雙（三氟乙酸） 鹽；1-[2-(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因_2·基）乙基]_1Η_四唑三 氟乙酸鹽；六氫-7-亞胺-冷-(2-pj吩基）吖庚因_2_乙 胺雙（三氟乙酸）鹽；反-Ν-[3-(5-亞胺_3_甲基吡咯啶·2_基） 乙基]苯甲胺一鹽酸鹽，六虱-7-亞胺-Ν-(2-ρ比咯咬亞胺）_ 石-(2-4吩基）-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽；六氫· 氫-1Η-吖庚因-2-亞基）-7-亞胺-召-苯基_ifj-吖庚因_ 2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽；及2-[(六氫-7-亞胺-1Η-吖庚因_ 2-基）甲基]環己胺二鹽酸鹽。 16.根據令凊專利範圍第1 5項之化合物，其中該化合物係六 氫-7-[2-(2 -六氫吡啶基）乙基]-2Η -吖庚因_2_亞胺二鹽 酸鹽。 Π.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中該化合物係Ν_ [2-(ττ 氫-7-亞胺-1Η-1»丫庚因-2-基）乙基]-3,4-二氫-2Η-Ι»比 咯-5-胺雙（三氟乙酸）鹽。 18.根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中該化合物係六 氫-7-亞胺-石-苯基-1Η-吖庚因-2-乙胺雙（三氟乙酸）鹽。 19·根據申請專利範圍第1 5項之化合物，其中該化合物係卜 -14- 1纸乐尺度逍用中蠲國家#準（仁阳）六4規格（210父297公釐) ' --- IT------A (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 401401 8B. 12. ^ 第85106915號專利申請案 中文補充說明書(88年12月）
    化學式： 式量： C11 H20 N4S.2CIH 313.29 物理特性： niNOS hecNOS hncNGS hnc NOS選擇性 hec NOS選晷性 大鼠胰島腺瘤 IC50 = 0.558 uM IC50 = 93.67 uM IC50 = 0.263 uM 比例=0.47 比各'】=168 IC50 = 0.8 uM
    hiNOS 化學式： 式量： C16H31 N5.3CIH 402.84 物理特性 試驗 反應 hecNOS hncNOS !C50 = 0.743 uM %lnh = 55.5% @1.0 uM %lnh = 88.1°/〇 @10.0 uM %lnh = 95.7% @100 uM 1050= 158.2 uM %lnh = 9.06°/〇 @1.0 uM %lnh = 0% @10.0 uM %fnh = 33.8% @100 uM IC50 = 0.888 uM %lnh = 56.12% @1.0 uM %lnh = 89.0% @10.0 uM %lnh = 96.32% @100 uM hnc NOS選擇性比例=1.2 hec NOS選擇性比例=213 R =六亞甲基亞胺
    物理特性： 試驗 反應 niNOS %lnh = 13.3% @1.0 uM %lnh = 34.4°/〇 @10.0 uM %lnh = 80.0% @100 uM hecNOS %lnh = 4.55% @1.0 uM %lnh = 0°/〇 @10.0 uM - %lnh = 2.78°/〇 @100 uM hncNOS %lnh = 8.73% @1.0 uM %lnh = 15.83% @10.0 uM %lnh = 54.95% @100 uM 化學式·· C19H36N4 03.2C2HF3 02 式量：614.58 R =-号唑啶 401401
    化學式：C13H22N4 02 式量：266_34 hiNOS %lnh = 51.0% @100 uM iiecNOS %lnh = 10.0% @100 uM pncNOS %lnh = 56.0% @100 uM 物理特性： R=己内醯胺 401401
    OH H2° H2〇 h2〇 化學式--C12H21 N3 02S 式姜：398.35 .2 C1 H . 3 H 物理特性： Anal. (%C):34.5 %C Calc . (%C) :34.6 %c Anal. (%H) :7.07 %H Calc . (%H) :7.14 %H Anal. (%N):10.0 %N Calc . (%N) :10.1 %N 質譜波峯= amu 100.0 試驗 hiNOS hecNOS hncNOS RE1po hiNOS Inact 大鼠鎂島腺瘤 人類軟骨 反應_— IC50 = 6.967 uM %lnh = 17.8% @1.0 uM %lnh = 62.3% @10.0 uM %lnh = 92.1% @100 uM IC50 = 32.02 uM %lnh = 10.6% @1.0 uM %lnh = 28.5°/〇 @10.0 uM %lnh = 73.2°/〇 @100 uM IC50 = 6.643 uM %lnh = 17.69% @1.0 uM %lnh = 58.21% @10.0 uM %lnh = 90.02% @100 uM %lnh = 41.0% @10.0 mpk % inact = 58.6% @7.0 uM @21.0 Min % Inact = 58.3% @7.0 uM @60.0 Min IC50 = 3.4 uM IC50 = >100 uM
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