KR19990007887A - ５산화 ２질소 신타아제의 억제제로 유용한 환상 아미디노제 - Google Patents

５산화 ２질소 신타아제의 억제제로 유용한 환상 아미디노제

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KR19990007887A
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Abstract

본 발명은 5산화 2질소 신타아제 억제제로서 유용한 아미디오 유도체를 개시한다.
[화학식 I]

Description

５산화 ２질소 신타아제의 억제제로 유용한 환상 아미디노제
아세티콜린에 의해 야기된 혈관이완은 내피의 존재에 의존하고 활성은 내피-유도된 이완인자(EDRF)로 명명된 불안정한 액소성 인자에 달려있다고 1980년대초 이래에 공지되어 왔다. 혈관확장제로서의 5산화 2질소(nitric ocide: NO)의 활성은 100년에 걸쳐서 잘 공지되어 왔고 NO는 아밀니트리트, 글리세릴트리니트리트와 그외의 니트로혈관확장제의 활성성분이다. NO로서의 EDRF의 최근 식별은 NO가 효소 NO신타아제에 의해 아미노산 L-아르기닌으로부터 합성되는 생화학적 경로의 발견과 동일하다.
NO는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 내생 자극제이고 식세포의 독성과 중추신경계에서 세포 대 세포의 의사소통을 포함하는 내피-의존 이완에 첨가로 수많은 생물학적 작용에 포함된다(Moncada et al, Biochemical Pharmacology, 38,1709-1715(1989)와Moncada et al, Pharmacological Reviews, 43,109-142(1991) 참조).
과량의 NO 생성물은 수많은 병, 특히 독성쇼크와 같은 전신적인 저혈압증을 포함하는 병과 특정 사이토킨으로의 치료에 포함될 것이라고 현재 고려된다.
L-아르기닌으로부터의 NO의 합성은 L-아르기닌 유사체, L-N-모노에틸-아르기닌(L-NMMA) 및 독성쇼크의 치료를 위한 L-NMMA의 치료적 사용에 의해 억제될 수 있고 다른 전신적인 저혈압증의 형태가 제안되어 왔다(WO 91/04024와 GB-A-2240041). 같은 목적을 위한 L-NMMA와는 별도로 다른 특정 NO 신타아제 억제제의 치료적 사용은 또한 WO 91/04024와 EP-A-0446699에 제안되어 왔다.
다음과 같은 NO 신타아제의 적어도 세가지 형태가 있음이 최근에 명백해졌다.
(i) 내피에 위치하고, 리셉터 또는 물리적 자극에 대한 반응으로 NO를 방출하는 구성 Ca++/칼모듈린 의존 효소.
(ii) 뇌에 위치하고, 리셉터 또는 물리적 자극에 대한 반응으로 NO를 방출하는 구성 Ca++/칼모듈린 의존 효소.
(iii) 혈관의 평활근, 대식세포, 내피세포 및 수많은 다른 세포의 활동후 내독소와 사이토킨에 의해 유발된 Ca++의존 효소. 한번 나타난 이 유발성NO 신타아제는 긴 기간동안 NO를 합성한다.
구성효소에 의해 방출된 NO는 몇몇 생리적인 반응하의 형질도입 메커니즘으로서 작용한다. 유발성 효소에 의해 만들어진 NO는 종양 세포와 침입하는 미생물에 대한 세포독성 분자이다.
과량의 NO 생성의 역효과, 특히 병리상의 혈관이완과 조직 손상이 유발성 NO 신타아제에 의하여 합성된 NO의 효과로부터의 지나친 결과인 것으로 또한 나타나 있다.
관절염과 같은 특정 병에서 일어나는 연골 변성에 NO가 포함된다는 증거가 늘어나고 있고 또한 NO합성은 류마티스 관절염에서 증가한다고 공지되어 있다. 따라서, L-아르기닌으로 부터의 NO 생성을 억제하는 것이 이로운 추가의 병에는 관절에 영향을 미치는 자기면역 및/또는 염증성병, 예를들어 관절염, 염증성 장질환, 심장혈관허혈, 당료병, 통각과민(심장쇠약), 뇌허혈(두 초점 허혈과 응혈박동과 안구 허혈, 2차 심장정지) 및 NO에 의해 매개된 다른 CNS 장해를 포함한다.
L-아르기닌으로부터의 NO생성을 억제하는 것이 이로운 추가병은 폭넓게 다양한 약제에 의해 유발된 패혈성 및/또는 독성 쇼크와 연관된 전신적인 저혈압증, TNF, IL-1 및 IL-2 같은 사이토킨으로의 치료, 및 보조제로 이식치료에서의 단기 면역억제를 포함한다. L-아르기닌으로부터의 NO 생성을 억제하는 것이 이로운 추가의 병은 관절에 영향을 미치는 것과 같은 자기면역병 및/또는 염증성병, 예를들어 관절염 또는 ARDS 또는 염증성 장질환 또는 천식 심장혈관허혈, 울혈성심마비, 심근염, 관절경화증, 편두통, 반추성식도염, 설사, 자극장증후군, 난포성섬유증, 기종, 당료병, 통각과인(심장쇄약), 뇌허혈(두 초점허혈과 응혈박동과 안구 허혈, 2차 심장정지) 및 NO에 의해 매개된 다른 CNS 장해를 포함하고 그리고 이것은 장기간의 아편제인 진통제를 필요로 하는 환자에게 있어서의 아편내성, 벤조디아제핀을 섭취한 환자에게 있어서의 벤조디아제핀내성 및 이외의 중독성 행위 예를들어 니코틴과 거식증을 포함한다.
이제까지 치료용 특히 L-NMMA에 대하여 제안된 몇몇 NO 신타아제 억제제는 구성 NO 신타아제와 유발성 NO 신타아제 모두를 억제하는 비-선택적인 것이다. 그런 비-선택적인 NO 신타아제 억제제의 사용은 고혈압증과 가능한 혈전증을 포함하는 구성 NO 신타아제의 과도 억제와 조직손상의 잠재적으로 심각한 결과를 피하기 위하여 큰 주위를 필요로 한다. 특히, 독성 쇼크의 치료를 위한 L-NMMA의 치료적 사용의 경우에, 환자를 치료내내 계속적인 혈압모니터링을 하게해야만 하는 것이 권장되어 왔다. 그래서 비-선택적 NO 신타아제 억제제는 적당한 예방조치가 취해진다면 치료적 유용성을 갖는 한편, NO 신타아제의 구성 이소형태보다 상당히 더 큰 정도로 그것들이 유발성 NO 신타아제를 억제하는 점에서 선택되는 NO 신타아제 억제제는 훨씬 더 약학적으로 유용하고 사용하기 용이할 것이다.
WO 94/12165, WO 94/14780, WO 93/13055, EPO 446699A1 및 U.S. 특허 No. 5,132,453에서는 5산화 2질소 신타아제를 억제하는 화합물, 바람직하게는 5산화 2질소 신타아제의 유발성 이소형태를 억제하는 화합물을 개시하였다. 이들 명세서는 여기에 쓰여진 것처럼 그 전체가 여기에 참고로 포함된다.
본 발명은 아미디노 유도체 화합물, 이 새로운 화합물을 함유하는 약제 조성물 및 치료에 그것들의 사용, 특히 5산화 2질소 신타아제의 억제제로 그것들의 사용에관한 것이다.
발명의 개요
본 발명에 따라 새로운 아미디노 유도체가 제공되어 있다. 이 새로운 억제제 화합물은 다음의 화학식 I로 표시될 수 있다.
R1은 다음중 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보아릴알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노,아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR7R9중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음:
할로겐, 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 도 있고;
L은 저급알킬렌, 저급알켄일렌, 저급알킨일렌 및 -(CH2)m-D-(CH2)n-으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
D는 O, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7SO2, NR8, POOR7, PON(R7)2, POOR7NR7, NR7POOR7, C(O), C(O)O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R7은 수소, 저급알킬 또는 아릴이며;
R8은 수소, 저급알킬, COR9또는 CO2R9이며;
R9은 저급알킬 또는 아릴이며;
m=0 내지 약 7;
n=0 내지 약 5;
여기서 L은 다음의 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보아릴알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR7R9, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 락톤일, 락탐일, 아미디노, 이소우레아, 이소티오우레아, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있으며, 여기서 상기 모든 치환은 다음: 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
X는 NH, O, S, (CH2) p 및 CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
P=0 내지 약 4;
A는 (CH2)q, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
q=1 내지 약 2;
B는 (CH2)v, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
V=1 내지 약 2;
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보아릴알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR7R9로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음; 할로겐, 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고
R2, R3은 임의적으로 엑소시클릭 이중결합, 알리시클릭 탄화수소, 헤테로시클릴 또는 방향족 탄화수소를 형성하도록 함께 취해질 수도 있고 상기 임의적으로 형성된 단위는 다음: 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥시 및 저급알콕시로 임의로 치환될 수도 있는 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일중 하나 이상으로 임의적으로 치환될 수 있으며
R5, R6은 각각 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
다른 폭 넓은 측면으로, 본 발명은 5산화 2질소 합성의 억제 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 5산화 2질소 억제양으로, 5산화 2질소 신타아제의 구성 이소형태보다 5산화 2질소 신타아제의 유발성 이소형태를 선호적으로 억제하는 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 그러한 환자에게 5산화 2질소 신타아제를 억제하는 것에 관련된다.
추가로 본 발명은 화학식 I로부터의 화합물로 이루어진 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기에 정의된 화합물과 조성물은 5산화 2질소 신타아제의 억제제로서 유용성을 가지고 있다. 이 화합물은 또한 유발성 형태를 선호적으로 억제한다.
L-아르기닌으로부터 NO생성을 억제하는 것이 이로운 병은, 특히, 폭 넓게 다양한 약제에 의해 유발된 패혈성 및/또는 독성 쇼크와 연관된 전신적인 저혈압증; TNF, IL-1 및 IL-2 같은 사이토킨으로의 치료; 및 보조제로 이식치료에서의 단 기간 면역억제를 포함하는 5산화 2질소에 의해 매개된 장해들을 포함한다. L-아르기닌으로부터의 NO생성을 억제하는 것이 이로운 추가의 병은 관절에 영향을 미치는 것과 같은 자기면역병 및/또는 염증성병, 예를들어 관절염 또는 염증성 장질환, 심장혈관허혈, 당료병, 울혈성심마비, 심근염, 관절경화증, 편투통, 반추성식도염, 설사, 자극성증후군, 난포성섬유증, 기종, 통각과인(심장쇄약), 뇌허혈(두 초점 혀혈과 응혈박동과 안구허혈, 2차 심장정지) 및 NO에 의해 매개된 다른 CNS 장해를 포함하고 그리고 이것은 장기간의 아편제인 진통제를 필요로 하는 환자에게 있어서의 아편내성, 벤조디아제핀을 섭취한 환자에게 있어서의 벤조디아제핀 내성 및 이외의 중독성 행위 예를들어 니코틴과 거식증을 포함한다.
본 발명은 염 특히 산부가염의 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적당한 염은 유기 그리고 무기산 모두로 형성된 것들을 포함한다. 그런 산부가염은 통상 약학적으로 허용가능한 것이나, 약학적으로 허용 가능하지 않은 염이 문제의 화합물의 제조와 정제에 이용될 수도 있다. 그래서, 바람직한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 시트르산염, 타르타르산염, 인산염, 젖산염, 아세트산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등으로부터 형성된 것들을 포함한다(예를들어 S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977. 66, 1-19참조). 화학식 I의 화합물의 염은 유리염기 형태인 적당한 화합물을 적당한 산과 반응시킴으로써 만들어질 수 있다.
화학식 I의 화합물이 원료로서 투여되는 것이 가능할 것이지만 약학적 제제물로서 그것들을 제공하는 것이 바람직하다. 추가의 측면에 따라 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것들의 용매화합물을 하나 이상의 그것들의 약학적으로 허용가능한 담체와 임의적으로 하나 이상의 다른 치료성분과 함께하여 이루어진 약학적으로 제제물을 제공한다. 담체(들)은 제제물의 다른 성분들과 상용성이고 그것들의 수용자에 독성이 없다는 점에서 허용가능해야만 한다.
제제물은 경구투여, 비경구투여(피하투여, 피부내투여, 근육내투여, 정맥내투여 및 관절내투여를 포함함), 직장투여 및 국소투여에 적당한 것을 포함하지만 가장 적당한 경로는 예를들어 수용자의 상태와 병에 의존할 것이다. 제제물은 단위 투여량 형태로 편리하게 제공될 수도 있고 약학분야에 잘 알려진 방법중 어떤 것에 의해 제조될 수도 있다. 모든 방법은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것들의 용매화합물(활성성분)을 하나 이상의 보조성분으로 구성된 담체와의 결합을 가지는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제물은 활성성분을 액체담체 또는 미세하게 분쇄된 고체담체 또는 두가지 모두와의 결합을 균일하게 그리고 친밀하게 야기시킨다음, 필요하다면 희망하는 제제물로 생성물을 형태화함으로써 제조된다.
경구투여에 적당한 본 발명의 제제물은 소정량의 활성성분을 각각 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제같은 별개의 단위들로; 분할 또는 과립으로; 수용액 또는 비수용액 중의 용액 또는 현택액으로; 또는 수중유형 액상 유탁액 또는 유중수형 액상 유탁액으로 제공될 수도 있다. 활성성분은 또한 대형환제, 제제 또는 호상제로 제공될 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조성분과 압축 또는 성형에 의해 만들어질 수도 있다. 압축된 정제는 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립같은 자유-흐름 형태의 활성성분을 적당한 기계에서 압축함으로써 제조될 수도 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤된 분말화합물의 혼합물을 적당한 기계에서 성형함으로써 만들어질 것이다. 정제는 임의로 코팅되거나 금을 그을 수도 있고 그안의 활성성분을 느리게 제공하거나 조절된 방출을 제공하도록 조제될 수도 있다.
비경구 투여에 대한 제제물은 항산화제, 완충제, 제균제 및 의도된 수용자의 혈액과 등장의 제제물을 만드는 용질을 함유하는 수성 및 비수성 무균주사용액과 현탁제와 증점제를 함유하는 수성 및 비수성 무균현탁액을 포함한다. 제제물은 단위 투여량 또는 수회 투여량 용기, 예를들어 밀봉된 앰푸울과 바이알안에 제공될 수도 있고 사용 직전에 무균 액상 담체, 예를들어 식염수, 주사용물의 첨가만을 단지 필요로 하는 냉동-건조(동결건조) 상태로 보관될 수도 있다. 즉석 주사용액과 현택액은 상기 기술한 종류의 무균분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수도 있다.
직장 투여용 제제물은 코코아 버터 또는 폴리에틸렌글리콜 같은 통상의 담체와 함께 좌약으로 제공될 수도 있다.
구강에, 예를들어 입가에 또는 혀아래에의 국소 투여용 제제물은 수크로스와 아카시아 또는 트래거캔스 고무와 같은 맛을 낸 기재내의 활성성분으로 이루어진 함당정제와 젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아 같은 기재내의 활성성분으로 이루어진 향정을 포함한다.
흡입에 의한 투여용 제제물은 US 5,458,135 및 US 5,447,150에 설명된 방법과 같은 연무화된 의약으로 제조될 수 있다.
바람직한 단위 투여제제물은 이하에 설명될 것으로 활성성분의 효과적인 투여량 또는 그것들의 적당한 부분을 함유하는 것들이다.
특히 상기 성분에다가 본 발명의 제제물은 문제의 제제물 형태에 관한 분야에서의 종래의 다른 약제를 포함한 것이라고 이해될 것이다. 예를들어 경구투여에 적당한 것들은 조미제를 포함할 것이다.
본 발명의 화합물은 1일에 0.001∼2500mg/kg의 투여량으로 경구에 투여되거나 또는 주사를 통하여 투여될 것이다. 성인에 대한 투여량 범위는 일반적으로 0.005mg 내지 10g/일 이다. 별개 단위로 제공되는 정제 또는 다른 제공형태는 그런 투여량으로 또는 그것의 배수로, 예를들어 5mg∼500mg, 통상 약 10mg∼200mg을 함유하는 단위로 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 편리하게 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 경구 또는 주사(정맥 또는 피하)에 의해 투여된다. 환자에 투여된 화합물의 정확한 양은 담당의사의 책임일 것이다. 그러나 사용된 투여량은 환자의 연령 및 성별, 치료할 정확한 병, 및 그것의 심한 정도를 포함하는 수많은 요인에 의존할 것이다. 또한 투여경로는 병과 그것의 심한 정도에 의존하여 다양할 것이다.
여기에 사용된 것으로, 용어 저급알킬은 단독 또는 조합하여 1 내지 약 10, 바람직하게는 1 내지 약 8 탄소원자 그리고 더욱 바람직하게는 1 내지 약 6 탄소원자를 함유하는 비환식 알킬라디칼을 의미한다. 그런 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 등을 포함한다.
용어 저급알켄일은 적어도 하나의 이중결합을 함유하는 한에서 불포화 비환식 탄화수소 라디칼을 말한다. 그런 라디칼은 약 2 내지 약 10 탄소원자, 바람직하게는 약 2 내지 약 8 탄소원자 그리고 더욱 바람직하게는 2 내지 약 6 탄소원자를 함유한다. 적당한 알켄일 라디칼의 예는 프로필렌일, 부텐-1-일, 이소부텐일, 펜텐일렌-1-일, 2-2-메틸-1-부텐일, 3-메틸부텐-1-일, 헥센-1-일, 헵텝-1-일, 및 옥텐-1-일 등을 포함한다.
용어 저급알킨일은 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 한에서 불포화된 비환식 탄화수소 라디칼을 말하고 그런 라디칼은 약 2 내지 약 10 탄소원자, 바람직하게는 약 2 내지 약 8 탄소원자 좀더 바람직하게는 2 내지 약 6 탄소원자를 함유한다. 적당한 알킨일 라디칼의 예에는 에틴일, 프로핀일, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 1-펜틴-1-일, 2-펜틴-2-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-1-일, 헥신-2-일, 헥신-3-일, 3,3-디에틸부틴-1-일 라디칼등이 포함된다.
용어 알리시클릭 탄화수소 또는 시클로알킬은 3 내지 약 10 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 약 6 탄소원자를 가진 고리에서의 지방족 라디칼을 의미한다. 적당한 알리시클릭 라디칼의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥센일 등이 포함된다.
용어 방향족 탄화수소 라디칼은 4 내지 약 16 탄소원자, 바람직하게는 6∼약 12 탄소원자, 좀더 바람직하게는 6 내지 약 10 탄소원자를 의미한다. 적당한 방향족 탄화수소 라디칼의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
여기에 사용된 용어 아릴은 0 내지 4 헤테로원자를 포함할 수도 있는 5-그리고 6-원 단일-방향족 라디칼을 의미한다. 대표적인 아릴은 페닐, 티에닐, 푸란일, 피리미딘일, (이소)옥사조일 등을 포함한다.
용어 DCM은 디클로로메탄을 의미한다.
용어 DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트를 의미한다.
용어 DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 의미한다.
용어 DMAP는 디메틸아미노피리딘을 의미한다.
용어 DMSO는 디메틸술폭사이드를 의미한다.
용어 EDC는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 의미한다.
용어 헤테로시클릴 라디칼은 4 내지 약 10 탄소원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 6 탄소원자를 가지고 있는 방향족계를 포함하는 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다; 여기서 1 내지 약 4 탄소원자는 질소, 산소, 황 또는 카르보닐기로 대치된다. 헤테로시클릭 라디칼은 방향족 탄화수소 라디칼에 융합될 수도 있다. 적당한 예는 피롤일, 피리딘일, 피라졸일, 트리아졸일, 피리미딘일, 피라다진일, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 티엔일, 푸란일, 테트라졸일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤린딘일 1,3-디옥솔란일, 2-이미다졸린일, 이소옥사졸린일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 2H-피란일, 4H-피란일, 피페리딘일, 1,4-디옥산일, 모르폴린일, 1,4-디티안일, 티오모르폴린일, 피라진일, 피페라진일, 트리아진일, 1,3,5-트리티안일, 벤소(b)티오페닐, 벤즈이미다졸일, 퀴놀린일 등을 포함한다.
용어 HOBT는 N-히드록시벤조트리아졸일 의미한다.
용어 저급알콕시는 단독 또는 조합하여 가장 바람직하게는 1∼약 4 탄소원자를 함유하는, 용어 알킬이 상기 정의된 것과 같은 알킬에테르라디칼을 의미한다. 적당한 알킬에테르라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 저급 티오알콕시는 단독 혹은 조합하여 가장 바람직하게는 1∼약 4 탄소원자를 함유하는, 용어 알킬이 상기 정의된 것과 같은 알킬 티오에테르 라디칼을 의미한다. 적당한 알킬티오에테르 라디칼의 예에는 티오메톡시, 티오에톡시, 티오-n-프로폭시, 티오-이소-프로폭시, 티오-n-부톡시, 티오-이소-부톡시, 티오- sec-부톡시, 티오-tert-부톡시 등이 포함된다.
여기에 사용된 용어 알콕시카르보닐은 상기 정의된 것과 같이 부착된 카르보닐기(C=0)를 가지고 있는 알콕시기를 의미한다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 mcpba는 m-클로로퍼벤조산을 의미한다.
용어 NMM은 N-메틸모르폴린을 의미한다.
용어 NMMO는 4-메틸모르폴린 N-옥시드를 의미한다.
용어 프로드러그는 생체내에서 더 활성으로 만드는 화합물을 말한다.
용어 술피닐은 SO를 의미한다.
용어 술포닐은 SO2를 의미한다.
용어 TEA는 트리에틸아민을 의미한다.
용어 TMSN3은 아지도트리메틸실란을 의미한다.
여기에 사용된 것으로서 환자의 치료에 대한 언급한 예방을 포함함을 의도한다.
본 출원에서 인용된, 미국 또는 다른 외국의 모든 참고문헌, 특허 또는 출원은 여기에 쓰여진 것 같이 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서는 시스-와 트란스-기하이성질체, E-와 Z-기하이성질체, R-과 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, d-이성질체, ℓ-이성질체, 그것들의 라세미혼합물 및 그것들의 다른 혼합물을 포함하는 그런 모든 화합물을 본 발명의 범위내에 드는 것으로 간주한다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 19개의 일반적인 합성방법을 개시하였다.
a) Mg, THF; b) CuI, -30℃; c) -30℃∼0℃ 또는 실온; d) DMSO, 옥살릴 클로라이드, CH2Cl2, -70℃; e) Et3N, -70℃∼0℃; f) NH2OH, NaOAc,EtOH; g) PhSO2Cl, NaOH, H2O, 아세톤 [분해 또는 R1=페닐인 H2, Pd/C 환원에 의해 수행됨]; h) Me3O+BF4 -; i) NH4Cl; j) K2CO3또는 NaH, DMF; k) NaCN, DMSO, H2O, 가열; l) DMF, L-R1(여기서 L' -R1은 CH2=CHCO-R1임); m) 1N LiOH, MeOH.
a) NH2OH, NaOAc, EtOH; b) PhSO2Cl, NaOH, H2O, 아세톤; c) m-클로로퍼벤조산, CH2Cl2; d) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; e) NH4Cl, MeOH.
a) NaH, DMF; b) Ph3P, 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD), THF; c) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; d) NH4Cl,MeOH; e) 아세트산 무수물, 피리딘
a) Pd(OAc)2, 트리-o-톨릴포스핀, Et3N, MeCN, 여기서 R1은 방향족 또는 헤테로방향족으로 치환되었거나 치환되지 않음; b) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; c) NH4Cl, MeOH; d) H2, Pd/C.
a) Cl3CN, NaH, 크실렌, D; b) Ru 촉매; c) Bu3SNH; d) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; e) NH4Cl, MeOH.
a) 염기; b) H2/RaNi, 55℃; c) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; d)NH4Cl, MeOH
a) R2COR3; b) 염기, R4CH2CO2Me; c) H2/RaNi, 55℃; d) Me3O+BF4 -; e) NH4Cl
a) HCl; b) Zn/BrCH2헤테로고리; c) Et3SiH; d) Me3O+BF4 -; e) NH4Cl, MeOH
a) HCl; b) Zn/BrCH2헤테로고리-CO2Et; c) NaOH, MeOH; d) t-부틸디메틸실릴클로라이드 (TBDMSCl); e) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; f) NH4Cl, MeOH; f) HCl.
a) H2, Rh/C, HOAc or H2, PtO2/C, HOAc
Y=아릴, CF3, 알콕시카르보닐
Z=5-원환 헤테로고리(1-4의 질소 및/또는 산소 및/또는 황을 함유), CO2H, 알콕시카르보닐, SO2NH2, SO3H, 알킬술폰아미드 및 니트로같이 정의된 1-3기로 치환된 페닐 또는 피리딜
a) Et3N, 톨루엔; b) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; c)NH4Cl, CH3OH; d) DDQ, 벤젠
Y=아릴, CF3, 알콕시카르보닐
a) Et3N, 디에틸에테르 (또는 톨루엔); b) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; c) NH4Cl, CH3OH; D) MnO2, 벤젠/디옥산
Y=아릴, CF3, 알콕시카르보닐
Z=5-원환 헤테로고리(1-4의 질소 및/또는 산소 및/또는 황을 함유), CO2H, 알콕시카르보닐, SO2NH2, SO3H 알킬술폰아미드 및 니트로같이 정의된 1-3기로 치환된 페닐 또는 피리딜
a) Et3N, 톨루엔; b) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; c)NH4Cl, CH3OH
R=수소, 아미노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 카르복실, 에스테르, 페닐, 할로겐, 알콕시, 헤테로시클릭, 상기 모든 라디칼이 임의로 치환된 카르복실릭 라디칼;
E=시아노, 카르복실, 에스테르, 니트로, 헤테로시클릭;
G=수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 카르복실, 에스테르;
R과 G는 4-7 탄소원자를 함유하는 카르보고리환을 형성할 수 있다.
a) DMF, 환류, 24시간; H2O 첨가, 환류, 1시간; b) N, LiOH/CH3OH; c) H2N-O-SO3H, HCO2H, 환류, 3시간; d) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; e) NH4Cl, CH3OH; f) (t-부틸OCO)2O, DMAP , THF; g) Li 헥사메틸디실라지드, THF, PhSeCl; h) 30% H2O2, THF; i) 4N HCl, HOAc.
a) O3/Ph3P; b) Ph3P=CH-CO2CH3; c) (아릴)2CuLi d) CF3CO2H; e) Me3O+BF4 -, CH2Cl2; f) OsO4, NMO; g) NH4Cl, MeOH; h) 묽은산, 가온
a) 디-t-부틸디카르보네이트, DMAP, THF; b) O3; c) HN헤테로고리=환의 부분으로써 NH를 함유하는 헤테로고리, H2, Pd 효소; d) HCl, MeOH; e) Et3O+BF4 -, CH2Cl2; f) NH4Cl, MeOH; g) 유기 Li 염기, TMS2O2; h) Ac2O, 피리딘
a) 1,4-디옥산; b) H3O+; c) Beckmann 전위; d) Me3O+BF4 -; e) NH3; f) 촉매적 수소처리; g) 구조를 참조(Z=이탈기; Y=CH2, N, O, S) 여기서 n은 1-4이내의 값이다.
a) 1,4-디옥산; b) H3O+; c) Beckmann 전위; d) Me3O+BF4 -; e) NH3; f) 촉매적 수소처리; g) 구조를 참조(Z=이탈기; Y=CH2, N, O, S) 여기서 n은 1-4이내의 값이다.
a) TBDMSCl, Et3N; b) LiHMDS, ClCO2Me; c) Me3O+BF4 -; d) NH4Cl, MeOH; e) 촉매적 수소처리; f) H3O+.
더 이상의 정밀함없이, 본 발명에의 숙련가는 사전 설명을 사용하여 본 발명을 최고 범위까지 이용할 수 있다. 따라서 다음의 바람직한 구체예는 단지 설명으로 성립된 것이지 어떤 방법으로든 나머지 설명서의 한계가 되지는 못한다.
모든 실험은 건조 질소 또는 아르곤하에 수행하였다. 모든 용매와 시약은 달리 명시되지 않았다면 더 이상의 정제없이 사용하였다. 반응물의 판에 박힌 검사는 중성 또는 산성 또는 염기성 수용액과 유기용매의 혼합물에 반응혼합물의 첨가를 포함한다. 수층은 지시된 유기용매로 n회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 지시된 수용액으로 n회 세척하였고 무수 Na2SO4위에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하고 지시된 것처럼 정제하였다. 관 크로마토그래피에 의한 분리는 Still에 의해 기술된 상태로 얻었다(Still, W. C.; Kahn, H.; Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separation with Moderate Resolution. J. Org. Chem., 1978, 43, 2923-2925). 염화수소염은 에탄올(EtOH)내의 1N HCl, MeOH 내의 2N HCl 또는 디옥산내의 6N HCl로부터 만들어졌다. 얇은 층의 크로마토그램은 실리카겔 60 F 254의 2.25mm EM의 미리 코팅된 플레이트 위에서 행했다. 고성능 액체 크로마토그램(HPLC)을 몇몇 전문업자로부터 획득된 C-8 또는 C-18의 역상칼럼으로부터 얻었다. 분석샘플을 Abderhalden 장치에서 56℃ 또는 78℃에서 건조시켰다. 내부표준으로써 테트라메틸실란을 가지고 General Electric QE-300 또는 Varian VXR 400 MHz 분광계로부터1H NMR 스펙트럼을 얻었다. 내부표준으로써 테트라메틸신란을 가지고 125.8MHz에서 Varian 분광계로부터13C NMR을 얻었다.
실시예 1
2-(페닐메틸)시클로헥사논, 옥심
2-벤질시클로헥사논(Aldrich, 9.3g, 49.7mmol)의 샘플을 에탄올(EtOH, 90mL)와 물(90mL)의 혼합물에서 히드록실아민 염산염(NH2OH·HCl, 4.8g, 69.6mmol)과 아세트산나트륨(NaOAc, 7.3g, 89.5mmol)과 합하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하에 15시간동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨후, 모든 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(EtOAc)와 물 사이에서 분배하고 유기상을 포화 NaCl(염수) 1×75mL로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고 감압하에 모든 용매를 제거하였다. 이것은 크림색의 고체로서 표제화합물의 9.7g(97%)를 제공했다. 이 물질은 0.25mm×25M 메틸, 5% 페닐실리콘 칼럼으로 Shimadza GC-14A 가스 크로마토그래프(GC)상에서 17.3분의 체류시간(피크면적 적분에 의해 100% 순도)을 보였다. 동일한 조건하에, 출발 케톤은 14.9분의 존속시간을 가졌다. 생성물의 NMR과 IR스펙트럼은 정해진 구조와 일치하였다.
실시예 2
헥사히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-온, 헥사히드로-3-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 1의 표제물질의 2.7g(13.5mmol) 샘플을 80% H2SO4의 2.4mL를 함유하는 깔때기에 적가하였다. 교반 봉을 사용하여 혼탁액 용액을 얻은후 이 혼합물을 자기 교반하면서 80% H2SO41mL에 적가하고 (30분 동안) 외부기름욕으로 120℃를 유지하였다. 첨가 초기의 5분 이내에 발열반응이 나타났고 반응온도는 120℃로 다시 냉각하기 전에 150℃까지 상승하였다. 첨가 완료 10분후 플라스크를 욕으로부터 제거하고 실온으로 냉각하였다. 생성혼합물을 물(20mL)로 희석하고 농축된 NH4OH로 pH6을 야기시켰다. 이 용액을 추가로 물 75mL로 희석하고 CH2Cl22×35mL로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 1×35mL로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 감압하에 모든 용매를 제거하였다. 조 고체(980mg, 36%)를 관 크로마토그래피에 의해 그것의 표제 이성질체-A와 이성질체-B 성분으로 분리하였다. 실시예 1에 기술된 것과 동일한 조건하에, 이성질체-A와 이성질체-B성분은 각각 20.7분과 17.2분의 GC 체류시간을 가졌다. 생성물의 NMR과 IR스펙트럼은 정해진 구조와 동일하였다. 이성질체-A 물질(1.1g)을 3% 이소프로판올(IPA)/헥산으로 용리하는 Chiralpak AD 칼럼에서 크로마토그래피하여 (+)이성질체-A 거울상 이성질체 275mg(50%)와 (-)이성질체-A 거울상 이성질체 254mg(46%)를 얻었다. 이 두 화합물의 NMR과 IR 스펙트럼은 라세미 이성질체-A의 그것에 관한 모든 것과 동일하였다.
(+) 이성질체-A 거울상 이성질체:
[a]D(1.0, CHCl3) = +16.4 ± 3.9
원소분석: C13H17NO (MW = 203.28)
C H N
계산값 : 76.81 8.43 6.89
실험값: 76.55 8.69 6.63
(-) 이성질체-A 거울상 이성질체:
[a]D(1.0, CHCl3) = -13.5 ± 2.7
원소분석: C13H17NO (MW = 203.28)
C H N
계산값 : 76.81 8.43 6.89
실험값: 76.53 8.50 6.61
실시예 3
4,5,6,7-테트라히드로-2-메톡시-7-(페닐메틸)-2H-아제핀
아르곤(Ar)하에 CH2Cl2(15mL)에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(Lan- caster, 0.30g, 2.0mmol)과 3A분자체(2g)의 자기 교반된 슬러리에 실시예 2의 이성질체-A 생성물(0.31g, 1.5mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 CH2Cl 10mL로 희석하기전 3일동안 실온에서 교반시키고 포화 KHCO340mL와 EtOAc 50mL사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4위에서 건조시키고 여과하고 감압하에 모두 용매를 제거하여 담황색 기름으로서 조 표제생성물을 제공했다. 이 물질은 EtOAc/n-헥산(1:1)로 용리하는 W.T.Still J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925에 기술된 조건을 사용하여 Merck 실리카겔위에서 크로마토그래피 하였다. 표제의 담황색 액체 생성물(308mg, 93%)은 실시예 1의 조건하에서 15.5분(100%)의 GC체류시간과 지시된 생성물과 일치하는 NMR과 IR스펙트럼을 가졌다.
실시예 4
4,5,6,7-테트라히드로-2-메톡시-3-(페닐메틸)-2H-아제핀
실시예 2의 이성질체-B 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 5
헥사히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 3의 표제 생성물(0.30g, 1.4mmol)과 염화암모늄(NH4Cl) 0.06g(1.1 mmol)을 질소분위기하에 19시간 동안 메탄올(MeOH) 13mL에서 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨후 그것을 여과시키고 감압하에 모든 용매를 제거하고 물 15mL와 CH2Cl27mL 사이에 분배시켰다. 유기상과 수상을 분리하여 수상을 EtOAc 25mL 부분으로 세척하고 그런후 그것을 동결건조시켜 백색고체의 표제물질 0.24g (92%)를 제공했다.
C13H18N2에 대한 계산된 HRMS(EI)은 m/e 202.147, 실험값은 m/e 202.147.
1H NMR (CD3OD): d7.20-7.35(m,5H), 3.96(m, 1H), 2.99(dd, 1H, J=14.8 Hz), 2.89(dd. 1H, J=14.8 Hz), 2.82(m, 1H), 2.64(m, 1H) 2.05-1.86(m, 3H), 1.71-1.36 (m, 3H).
원소분석: C13H18N2·HCl·0.15 H2O (MW = 241.46)
C H N Cl
계산값 : 64.67 8.06 11.60 14.68
실험값: 64.86 8.45 11.54 14.60
실시예 6
헥사히드로-3-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 4의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 7
7-(시클로헥실메틸)헥사히드로-2H-아제핀-2-온
실시예 2의 이성질체-A의 표제 생성물(0.80g, 3.9mmol)을 MeOH에 용해시켜 5% Rh/C에 따라 표준 Parr 수소화 셰이커 플라스크에 넣었다. 반응혼합물을 60psi의 H2압력하 60℃에서 22시간동안 흔들었다. 그런다음 감압하에 모든 용매를 제거하였다. 그런후 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 이 용액을 여과시키고 모든 용매를 제거하여 표제물질 875mg을 수득하였다. 무색 반고체 표제생성물은 실시예 1의 조건하에 15.5분(100%)의 체류시간과 표제생성물과 일치하는 NMR과 IR스펙트럼을 가졌다.
실시예 8
2-(시클로헥실메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 7의 표제 생성물(0.87g, 4.2mmol)을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.80g, 5.4mmol)로 반응시켜 표제 물질 0.76g(82%)를 수득하였다. 담황색 기름 표제 생성물은 실시예 1의 조건하에 14.9분(100%)의 GC체류시간과 표제 생성물과 일치하는 NMR과 IR스펙트럼을 가졌다.
실시예 9
7-(시클로헥실메틸)헥사히드로-2H-아제핀-2-이민
MeOH 20mL안의 실시예 8의 생성물(0.76g, 3.4mmol)을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄(144mg, 2.7mmol)으로 반응시켜 표제 물질의 258mg(30.4%)를 수득하였다.
C13H24N2에 대하여 계산된 HRMS (EI)는 m/e 208.194, 실험값은 m/e 208.195,1H NMR(CD3OP): d 3.70(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.06-1.93(m, 2H), 1.86 -1.62(m, 7H), 1.62-1.13(m, 8H)
원소분석: C13H24N2·HCl·0.33 H2O (MW = 250.81)
C H N Cl
계산값: 62.27 10.31 11.17 14.14
실험값: 62.23 10.09 10.83 13.52
실시예 10
3-(시클로헥실메틸)헥사히드로-2H-아제핀-2-온, 일염산염
실시예 2의 이성질체-B 표제생성물을 실시예 7의 방법에 의해 표제 물질로 전환시켰다.
실시예 11
6-(시클로헥실메틸)-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 10의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 제조하였다.
실시예 12
3-(시클로헥실메틸)헥사히드로-2H-아제핀-2-아민, 일염산염
MeOH안의 실시예 11의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제 물질을 생성시켰다.
실시예 13
(+) -3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-(페닐메틸)-2H-아제핀
실시예 2의 (+) 이성질체-A 거울상 이성질체(0.24g, 1.2mmol)을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.23g, 1.6mmol)로 반응시켜 표제물질 0.25g(95%)을 수득하였다. 담황색 기름 표제 생성물은 실시예 1의 조건하에 15.4분(100%)의 GC체류시간을 가졌고 NMR과 IR스펙트럼은 실시예 3과 15의 표제 생성물과 동일하였다.
실시예 14
(+) - 헥사히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH 19mL안의 실시예 13의 생성물(0.25g, 1.1mmol)을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄(50mg, 0.93mmol)로 반응시켜 표제물질의 200mg(88%)를 수득하였다. 표제화합물의 NMR과 IR스펙트럼은 실시예 5와 16의 표제생성물의 그것과 동일하였다.
C13H18N2에 대한 계산된 HRMS(EI)는 m/e 202.147, 실험값은 m/e 202,147
[a]D (0.095, CHCl3) = + 35.6±2.8
원소분석: C13H24N2·0.95 HCl·0.45 H2O (MW = 245.04)
C H N Cl
계산값: 63.72 8.17 11.43 13.74
실험값: 64.05 8.70 11.15 13.91
실시예 15
(-) - 3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-(페닐메틸)-2H-아제핀
실시예 2의 (-) 이성질체-A 거울상 이성질체 생성물(0.23g, 1.1mmol)을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥사늄 테트라플루오로보레이트(0.21g, 1.4mmol)로 반응시켜 표제물질의 0.21g(88%)를 수득했다. 담황색 기름 표제생성물은 실시예 1의 조건하에 15.4분(100%)의 GC체류시간을 가졌고 NMR과 IR 스펙트럼은 실시예 3과 13의 표제 생성물의 그것과 동일하였다.
실시예 16
(-)-헥사히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH 18mL안의 실시예 15의 생성물 (0.21g, 1.0mmol)을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄(43mg, 0.80mmol)로 반응시켜 표제 물질의 173mg(89%)를수득하였다. 표제화합물의 NMR과 IR 스펙트럼은 실시예 5와 14의 표제 생성물의 그것과 동일하였다.
C13H18N2에 대하여 계산된 HRMS(EI)는 m/e 202.147, 측정값은 m/e 202,147
[a]D(0.149, CHCl3) = -35.6±2.8
원소분석: C13H24N2·HCl·0.2 H2O (MW = 242.36)
C H N Cl
계산값: 64.43 8.07 11.56 14.63
실험값: 64.43 8.31 11.15 14.88
실시예 17
2-(2-프로펜일)시클로헥사논, 옥심
2-알릴시클로헥사논의 샘플(Frinton, 2.0g, 14.5mmol)을 EtOH 25mL와 물 25mL의 혼합물 안에서 히드록실아민 염산염 1.5g(21.7mmol)과 NaOAc 2.0g(24.6 mmol)을 사용한 실시예 1의 방법에 의해 표제 화합물로 전환시켰다. 방법은 조 표제화합물 2.6g을 생성시켰다.
실시예 18
헥사히드로-3-(2-프로펜일)-2H-아제핀-2-온, 헥사히드로-7-(2-프로펜일)-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
1N NaOH(14.3mL, 52.4mmol)을 함유하는 아세톤 15mL안에의 실시예 17의 표제생성물(2.0g, 13.0mmol)을 실시예 67에 기술된 방법에 의해 벤젠술포닐클로라이드(2.3g, 13.1mmol)로 반응시켰다. 조 반응혼합물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 그것의 이성질체-A와 이성질체-B 성분으로 분리하였다.
실시예 19
헥사히드로-7-[(옥시란-2-일)메틸]-2H-아제핀-2-온
CH2Cl2150mL안에의 실시예 18의 표제 생성물 이성질체 B(2.99g, 19.5mmol)을 3시간동안 m-클로로퍼벤조산(MCPBA, 5.05g, 29.3mmol)로 환류시켰다. 실온에서 밤새 교반후 MCPBA 1.0g(5.8mmol)을 첨가하고 반응물을 재가열하여 첨가로 6시간동안 환류하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc(150mL)에 용해시켰다. 이 용액을 포화 NaHCO33×50mL로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨후 모든 용매를 제거하여 희망하는 조 생성물을 제공하였다. 100% EtOAc와 불활성 실리카겔을 사용한 플래시 관크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 2.25g(68%)을 수득하였다.
실시예 20
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[(옥시란-2-일)메틸]-2H-아제핀
실시예 19의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2(80mL)안에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.49g, 16.8mmol)로 반응시켜 크로마토그래피한 다음 표제물질 1.8g(83%)을 제조하였다.
실시예 21
헥사히드로-7-[(옥시란-2-일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 20의 생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 수득하였다.
실시예 22
헥사히드로-7-[(2-히드록시-3-(2-히드록시페녹시)프로필)-2H-아제핀-2-온
수소화 나트륨(미네랄 기름안에 52.4%, 66.5mmol, 3.05g)을 500mL 플라스크에서 헥산으로 세척하였다. 헥산-미네랄 기름을 따라내고 DMF(35mL)를 첨가하였다. 반응계를 통하여 유지된 질소기류로 적하깔때기를 플라스크 위에 설치하였다. DMF(150mL)에 용해된 디히드록시벤젠(63.6mmol, 7.0g)을 교반되고 있는 혼합물에 주위깊게 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반시켰다. 실시예 19의 표제화합물(58mmol)을 DMF(100mL)에 용해시키고 빨리 반응혼합물에 첨가하였다. 교반되고 있는 혼합물을 75℃ 기름욕에 담그고 24시간동안 반응시켰다. 혼합물을 기름욕에서 제거하여 실온이 되게 하고 0.5M KHSO4용액 150mL에 따랐다. 이 혼합물을 물로 500mL까지 희석하고 CH2Cl2150mL 부분으로 3회 추출하였다. 유기부분을 합하고 건조(MgSO4)시키고 여과시키고 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 관크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 제공했다.
실시예 23
7-[(1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온
자기 교반기, 온도계, 적하 깔때기 및 Y-튜브(질소 입구, 건조 튜브 출구)가 설치된 1000mL 3목 바닥이 둥근 플라스크에 실시예 22로부터의 표제화합물(21.6 mmol), 트리페닐포스핀(5.67g, 21.6mmol) 및 THF(300mL)를 채웠다. 온도를 2℃(냉각조)로 감소시키고 THF 50mL안의 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD, 3.77g, 3.4 mL, 21.6mmol)을 적가하고 4℃이하에서 반응온도를 유지시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 추가로 냉동욕에서 45분동안 교반시켰다. 냉동욕을 제거하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그런다음 반응혼합물을 헥산/에틸 아세테이트 용리액으로의 정제를 위한 실리카겔 칼럼에 접촉되어 있는 잔류물로 진공에서 제거하여 표제화합물을 제공하였다.
실시예 24
2-[(1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 2, 3의 표제화합물을 실시예 3의 기술된 방법에 의해 처리하여 본 표제화합물을 수득하였다.
실시예 25
7-[(1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 24의 표제 화합물을 실시예 5에 기술된 방법에 의해 처리하여 본 표제화합물을 수득하였다.
실시예 26
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[2-메톡시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2H-아제핀
실시예 22의 표제화합물을 실시예 3에 기술된 방법에 의해 처리하여 본 표제화합물을 수득하였다.
실시예 27
헥사히드로-7-[2-메톡시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 26의 표제화합물을 실시예 5에 기술된 방법에 의해 처리하여 본 표제화합물을 수득하였다.
실시예 28
7-[2-아세틸옥시-3-(2-아세틸옥시페녹시)프로필]헥사히드로-2H-아제핀-2-온
실시예 22의 표제화합물(20mmol)을 CH2Cl2100mL안에 용해시키고 -5℃(냉각-메탄올욕)로 냉각하였다. 용액을 습기로부터 보호하고 건조 피리딘 10mL를 첨가하였다. CH2Cl220mL안의 50mmol의 아세트산 무수물 용액을 서서히 첨가하고 반응온도를 0℃이하로 유지시켰다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고 그런다음 잔류물을 진공에서 제거하였다. 이 잔류물을 0.1M KHSO4와 에테르 사이에 분배시켰다. 수상을 에테르로 세척하고 유기층을 화합시키고 건조(MgSO4)시키고 여과하고 진공에서 제거하여 표제화합물을 제공하였다.
실시예 29
a-[(2-아세틸옥시페녹시)메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-2-에탄올 아세테이트(에스테르)
실시예 28의 표제화합물을 실시예 3에 기술된 방법에 의해 처리하여 본 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30
헥사히드로-a-[(2-히드록시페녹시)메틸]-7-이미노-1H-아제핀-2-에탄올, 일염산염
실시예 29의 표제화합물을 실시예 5에 기술된 방법에 의해 처리하여 부분적으로 아세틸화된 본 표제화합물을 수득하였다. 아세틸기를 0.5N HCl의 환류(1시간)로 제거하고 ⅓부피로 진공농축하였다. 결과의 수용액을 동결건조시켜 표제화합물을 제공하였다.
실시예 31
a-[(2-아세틸옥시페녹시)메틸]헥사히드로-7-아미노-1H-아제핀-2-에탄올 아세테이트(에스테르), 일염산염
실시예 30의 건조된 표제화합물을 CH2Cl2안의 3배 과량의 아세틸 클로라이드로 처리하고 진공에서 제거하였다. 결과의 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조시켜 표제의 화합물을 제공하였다.
실시예 32
헥사히드로-7-(3-페닐-2-프로펜일)-2H-아제핀-2-온
팔라듐 아세테이트(Johnson Matthey, 65mg, 0.29mmol), 트리-o-톨릴포스핀(Aldrich, 176mg, 0.6mmol), 브로모벤젠(Aldrich, 2.50g, 16.0mmol) 및 트리에틸아민(Aldrich, 1.62g, 16mmol)의 혼합물을 질소하에 30분동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후 아세토니트릴 6mL안의 실시예 18의 표제물질의 이성질체 B(2.2g, 14.5mmol)를 반응혼합물에 첨가하였다. 반응물을 24시간동안 환류시키고 실온으로 냉각하며 감압하에 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배시키고 유기상을 건조(Na2SO4)시킨 다음 여과시키고 조 생성물로 농축하였다. 이 물질을 아세톤/헥산(1:1)로 용리하는 실리카겔 위에서 크로마토그래피(HPLC)하여 표제 물질 1.06g(32%)을 제공하였다.
원소분석: C15H19NO (MW = 229.32)
C H N
계산값: 78.57 8.35 6.11
실험값: 78.14 8.31 5.89
실시예 33
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-(3-페닐-2-프로펜일)-2H-아제핀
CH2Cl2(15mL)와 3A 분자체(1.0g)의 존재하에 실시예 32의 표제물질(0.50g, 2.2mol)을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.39g, 2.6mmol)로 반응시켜 표제물질 0.53g(99%)을 생성시켰다.
실시예 34
헥사히드로-7-(3-페닐-2-프로펜일)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH 18mL안의 실시예 33의 생성물(0.50g, 2.05mmol)을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄(144mg, 2.7mmol)로 반응시켜 표제물질 258mg(30%)를 수득하였다.
C15H20N2에 대하여 측정된 HRMS(EI)는 m/e 228.163, 측정값은 m/e 228.163
1H NMR(CD3OD): d 7.40-7.17(m, 5H), 6.59(d, 1H, J=16 Hz), 6.26(dt, 1H, J= 15, 7Hz), 3.80(m, 1H), 2.80(td, 1H, J=15, 2Hz), 2.55(m, 2H), 2.64(dd, 1H, J=15 , 6Hz), 2.03-1.92(m, 3H), 1.70(m, 1H), 1.55-1.38(m, 2H)
원소분석: C15H20N2·HCl·0.8 H2O·0.05 NH4Cl (MW = 281.88)
C H N Cl
계산값: 63.91 8.15 10.19 13.21
실험값: 63.86 8.10 9.97 13.42
실시예 35
헥사히드로-7-(3-페닐프로필)-2H-아제핀-2-온
MeOH안의 실시예 32의 표제물질(0.46g, 2.0mmol)과 탄소위의 4% Pd(0.10g)을 표준 Parr장치(125mL 병)에서 합하였다. 5psi의 H2압력하에 1시간동안 실온에서 수소화를 실행했다. 그런다음 감압하에 모든 용매를 제거하여 백색의 반-고체로서 표제물질 0.50g(99%)을 수득하였다.
원소분석: C15H21NO (MW = 231.33)
C H N
계산값: 77.28 9.17 6.01
실험값: 77.15 8.97 5.89
실시예 36
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-(3-페닐프로필)-2H-아제핀
CH2Cl2(10mL)와 3A분자체(1.0g)의 존재하에 실시예 35의 표제물질(0.47g, 2.0 mmol)을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.35g, 2.4mmol)로 반응시켜 담황색 기름으로 표제물질 0.42g(87%)을 생성시켰다.
실시예 37
헥사히드로-7-(3-페닐프로필)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
EtOH 18mL안의 실시예 36의 생성물(0.41g, 1.65mmol)을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄(75mg, 1.4mmol)로 반응시켜 표제물질 195mg(63%)를 수득하였다.
C15H22N2에 대하여 계산된 HRMS(EI)는 m/e 230.178, 측정값은 m/e 230.178.
1H NMR(CD3OD): d 7.28-7.13(m, 5H), 3.57(m, 1H), 2.73(ddd, 1H, J=15, 12, 2Hz), 2.67(t, 2H, J=8Hz), 2.57(dd, 1H, J=15, 7Hz), 1.96(m, 2H), 1.85-1.57(m, 6H), 1.47(m, 1H), 1.35(m, 1H).
원소분석: C15H22N2·HCl·0.25 H2O (MW = 271.32)
C H N Cl
계산값: 66.40 8.73 10.32 13.07
실험값: 66.31 8.91 10.10 13.06
실시예 38
2-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸]시클로헥사논
2-카르보에톡시시클로헥사논(1mmol), 미세분말 탄산칼륨(2mmol), 2-브로모메틸테트라히드로푸란(1.5mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드(10mg/mmol)을 건조 DMF (1.25mL/mmol)에서 합하고 N2하에 55∼60℃에서 16∼18시간동안 교반하였다. 실온의 반응혼합물을 물에 따르고 Et2O와 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시키며 감압하에 모든 용매를 제거하여 2-테트라히드로푸란일메틸-2-카르보에톡시시클로헥사논을 제공하였다. 이 물질을 염화리튬(5mmol), 물(1.05 mmol) 및 디메틸술폭사이드(5mL/mmol)과 합하고 약 4시간동안 혼합물을 환류시켰다. 혼합물에 물에 따르고 Et2O와 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조시키며 감압하에 모든 용매를 제거하여 표제물질을 생성시켰다.
실시예 39
2-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸]시클로헥사논, 옥심
실시예 38의 생성물을 실시예 1의 방법에 의해 EtOH와 물의 혼합물 안에서 히드록실아민 염산염으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 40
헥사히드로-7-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸)-2H-아제핀-2-온, 헥사히드로-3 -[(2-테트라히드로푸란일)메틸]-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 39의 생성물을 실시예 2의 방법에 의해 80% H2SO4로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 41
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸-2H-아제핀
실시예 40의 이성질체-A 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 42
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-6-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸]-2H-아제핀
실시예 40의 이성질체-B 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 43
헥사히드로-7-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 41의 표제생서물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 44
헥사히드로-3-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 42의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물을 생성시켰다.
실시예 45
2-[(2-푸란일)메틸]시클로헥사논
2-카르보에톡시시클로헥사논, 미세분만 탄산칼륨, 2-브로모메틸푸란 및 테트라부틸암모늄 요오드를 실시예 38의 방법에 의해 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 46
2-[(2-푸란일)메틸]시클로헥사논, 옥심
실시예 45의 생성물을 실시예 1의 방법에 의해 EtOH와 물의 혼합물 안에서 히드록실아민 염산염과 NaOAc로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 47
7-[(2-푸란일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온, 3-[(2-푸란일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 46의 생성물을 실시예 2의 방법에 의해 80% H2SO4로 반응시켜 표제물질을 제조하였다.
실시예 48
2-[(2-푸란일)메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 47의 이성질체-A 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 49
6-[(2-푸란일)메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 47의 이성질체-B 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응을 시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 50
7-[(2-푸란일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 48의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응을 시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 51
3-[(2-푸란일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 49의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응을 시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 52
2-[(2-티에닐)메틸]시클로헥사논
2-카르보에톡시시클로헥사논, 미세분말 탄산칼륨, 2-브로모메틸티오펜, 및 테트라부틸암모늄 요오드를 실시예 38의 방법에 의해 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 53
2-[(2-티에닐)메틸]시클로헥사논, 옥심
실시예 52의 생성물을 실시예 1의 방법에 의해 EtOH와 물의 혼합물에서 히드록실아민 염산염과 NaOAc로 반응을 시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 54
헥사히드로-7-[(2-티에닐)메틸]-2H-아제핀-2-온, 헥사히드로-3-[(2-티에닐)메틸]-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 53의 생성물을 실시예 2의 방법에 의해 80% H2SO4로 반응시켜 표제물질일 생성시켰다.
실시예 55
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[(2-티에닐)메틸]-2H-아제핀
실시예 54의 이성질체-A 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 56
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-6-[(2-티에닐)메틸]-2H-아제핀
실시예 54의 이성질체-B 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 제조했다.
실시예 57
헥사히드로-7-[(2-티에닐)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 55의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 58
헥사히드로-3-[(2-티에닐)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 56의 표제 생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 59
4-페닐-2-부텐-1-올
에테르(68mL)안의 3M의 -10℃페닐마그네슘 브로마이드 용액에 반응온도를 -5℃이하로 유지하면서 40분에 걸쳐 THF(200mL)안의 아세트산구리(5.6g)과 부타디엔모노옥사이드(6.43mL)의 용액을 첨가했다. 반응물을 1시간동안 -10℃에서 그리고 16시간동안 실온에서 교반시키고 15분 동안 환류시킨다음 실온으로 냉각시켰다. HCl수용액(10%, 100mL)를 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용액을 HCl수용액(10%), NaHCO3(포화) 및 염수(포화)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축하여 파란색 액체를 수득하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 표제화합물(6.3g, 30%)를 수득했다.
원소분석: C10H12O (MW = 146.21)
C H
계산값: 82.15 8.27
실험값: 82.18 8.61
실시예 60
2,2,2-트리클로로-N-[1-(페닐메틸)-2-프로펜일]아세트아미드
에테르(20mL)안의 실시예 59의 생성물(5.19g)용액을 에테르(40mL)안의 NaH(0.1당량)의 현탁액을 첨가했다. 용액을 -15℃로 냉각시키고 30분에 걸쳐 트리클로로아세토니트릴(3.6mL)로 처리하고 용액을 1시간동안 실온에서 교반시킨후 펜탄(100mL)와 메탄올(0.4mL)의 용액으로 처리한 다음 여과시키고 농축시켰다. 그런 다음 잔류물을 크실렌(500mL)에 용해시키고 2시간동안 환류시켰다. 반응혼합물의 농축물을 크로마토그래피에 의해 표제물질(6.9g, 69%)을 산출했다.
원소분석: C12H12NOCl3(MW = 292.59)
C H N
계산값: 49.26 4.13 4.79
실험값: 48.88 4.07 4.76
실시예 61
트란스-3,3-디클로로-4-(클로로메틸)-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-온
크실렌(100mL)안의 실시예 60의 생성물(2.7g, 9.3mmol)의 용액을 비스-트리페닐포스핀-루테늄 디클로라이드(300mg)로 반응시키고 8시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물의 농축물을 크로마토그래피에 의해 표제물질(1.5g, 55%)을 산출했다.
실시예 62
트란스-4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-온
톨루엔(50mL)안의 실시예 61의 생성물(1.3g), 트리부틸틴히드라이드(3.85g) 및 AIBN(16mg)용액을 4시간동안 환류시켰다. 반응혼합물을 에틸아세테이트(100mL)와 KF(20%, 40mL)의 용액으로 처리하고 여과시키고 농축하고 크로마토그래피하여 표제물질(270mg)을 수득했다.
원소분석: C12H15NO·0.1 CH3CO2C2H5(MW = 198.06)
C H N
계산값: 75.19 8.04 7.07
실험값: 74.84 7.92 7.15
실시예 63
트란스-3,4-디히드로-5-메톡시-3-메틸-2-(페닐메틸)-2H-피롤
염화메틸렌(25mL)안의 실시예 62의 생성물(400mg, 2.0mmol) 용액을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(361mg, 2.4mmol)로 처리하여 표제물질(300mg, 40%)를 생성시켰다.
실시예 64
(±) (트란스) 4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
MeOH(20mL)안의 실시예 63의 표제 생성물(300mg, 1.4mmol)의 용액을 실시예5의 방법에 의해 염화암모늄(77mg, 1.6mmol)로 반응시키고 크로마토그래피하여 표제물질(240mg, 75%)을 생성시켰다.
C12H17N2(MW = 188)에 대한 MS(CI): m+ 189 (100%)
분석의 HPLC에 의한 순도 97%
실시예 65
2-(2-프로펜일)시클로헵탄온
질소분위기하에 0℃로 냉각된 벤젠(600mL)안의 기계적으로 혼합된 포타슘 t-부톡사이드(Aldrich, 67.0g, 0.6mol)의 혼합물에 15분에 걸쳐 시클로헵탄온(Aldrich, 56.1g, 0.5mol)을 적가하였다. 첨가완료 10분후 알릴브로마이드(Aldrich, 61.6g, 0.51mol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 7시간동안 환류시키고 18시간동안 실온에서 교반시키고 0.5N KHSO4(300mL)로 희석시켰다. 추가로 이 혼합물을 Et2O(600mL), 0.5N KHSO4(200mL) 및 H2O(200mL)로 희석시킨 후 유기상을 분리하고 H2O(200mL)와 염수(200mL)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 감압하에 모든 용매를 제거하였다. 조 생성물(76.1g)을 증류하여 표제물질(bp=104-108℃, 25mmHg)의 24.4g(32%)를 수득하였다.
원소 분석: C10H16O (MW=152.24)
C H
계산값: 78.90 10.59
실험값: 78.96 10.36
실시예 66
2-(2-프로펜일)시클로헵탄온, 옥심
실시예 65의 표제물질(15.0g, 98.5mmol)을 실시예 1의 방법에 의해 EtOH 90mL와 물 60mL의 혼합물에서 NaOAc 14.5g(180.0mL)과 히드록실아민 염산염 10.3g (98.5mmol)을 사용하여 표제화합물로 전환시켰다. 그 방법은 표제화합물 16.4g (97%)를 생성시켰다.
원소 분석: C10H17NO·0.25 H2O (MW=171.75)
C H N
계산값: 69.93 10.27 8.16
실험값: 69.67 10.08 8.03
실시예 67
옥타히드로-8-(2-프로펜일)아조신-2-온, 옥타히드로-3-(2-프로펜일)아로신-2-온과의 혼합물
0℃로 냉각된 1N NaOH(110mL, 110mmol)을 함유하는 아세톤 115mL안의 실시예 66의 표제생성물(16.2g, 96.9mmol)에 10분에 걸쳐 벤젠술포닐 클로라이드(17.6g, 100mmol)을 적가하였다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 감압하에 아세톤을 제거한 후 잔류물을 EtOAc(300mL)와 물(75mL)로 희석시켰다. 수상(pH=1)을 분리하고 유기층을 5% KHCO32×100mL와 염수 2×75mL로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고 여과시키고 감압하에 모든 용매를 제거하였다. 조 잔류물(15.6g)을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 그것의 이성질체-A(5.6g, 34%)와 이성질체-B(4.8g, 29%) 성분으로 분리하였다.
이성질체-A
원소 분석: C10H17NO·0.125 H2O (MW=169.50)
C H N
계산값: 70.86 10.26 8.26
실험값: 70.68 10.22 8.19
이성질체-B
원소 분석: C10H17NO·0.25 H2O (MW=171.75)
C H N
계산값: 69.93 10.27 8.16
실험값: 70.15 10.19 8.06
실시예 68
옥타히드로-8-(3-페닐-2-프로펜일)아조신-2-온
아세토니트릴안의 실시예 67의 표제물질의 이성질체 A를 실시예 32의 방법에 의해 팔라듐아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 트리에틸아민의 존재하에 브로모벤젠에 커플링시켜 표제물질을 제공하였다.
실시예 69
2,3,4,5,6,7-헥사히드로-8-메톡시-2-(3-페닐-2-프로펜일)아조신
실시예 68의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2안에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응을 시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 70
옥타히드로-8-(3-페닐-2-프로펜일)아조신-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 69의 표제화합물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 71
옥타히드로-8-(3-페닐프로필)아조신-2-온
MeOH안의 실시예 68의 표제생성물을 실시예 35의 방법에 표준 Parr 기구에서 탄소 위의 Pd 위에서 수소화시켜 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 72
2,3,4,5,6,7-헥사히드로-8-메톡시-2-(3-페닐프로필)아조신
실시예 71의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 73
옥타히드로-8-(3-페닐프로필)아조신-2-이민, 일염산염
MeOH안의 실시예 72의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 74
에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-카르복실레이트
벤젠(1.5L)안의 에틸 2-시클로헥사논 카르복실레이트(Aldrich, 169.5g, 1.0mol)과 에틸렌글리콜(Sigma, 166.7g, 2.7mol)에 피리디늄 토실레이트(50.2g, 0.2mol)을 첨가하였다. 반응물을 질소분위기하에 환류시키고 생성된 물을 Dean- Stark 트랩을 사용하여 제거하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 벤젠의 절반을 감압하에 제거하고 잔류물을 25% NaHCO3수용액으로 세척하고 CH2Cl2에 용해시키고 건조(Na2SO4)시키고 여과시키고 다시 감압하에 모든 용매를 제거하여 표제물질 213g을 제공하였다.
실시예 75
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-6-카르복스알데히드
-78℃로 냉각된 톨루엔 150mL안의 실시예 74의 생성물(10.0g, 46.7mmol)을 아르곤(Ar)하에 15분에 걸쳐 톨루엔안의 디이소부틸알루미늄 히드라이드(DIBAL) 93.5mL(93.5mmol)을 적가하였다. 이 반응물을 45분동안 교반시킨후 MeOH(40mL)를 적가하여 Rochelle염(타르타트산 나트륨칼륨 4수화물)의 포화용액 200mL를 얻었다. 반응물을 실온으로 가온하고 1시간동안 교반시키고 유기층을 분리하였다. 수층을 EtOAc로 세척하고 유기층에서 모든 톨루엔을 제거하였다. 잔류물과 EtOAc 추출물을 합하고 EtOAc로 희석시키고 물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과시키고 모든 용매를 제거하여 희망하는 조 생성물을 수득했다. 이 물질을 EtOAc와 헥산의 1:1 혼합물로 용리하는 실리카겔을 통하여 크로마토그래피하여 무색 기름으로써 표제물질 6.4g을 수득했다.
실시예 76
2-에틴일시클로헥사논
Ar하에 Et2O안의 메틸포스포늄 브로마이드의 찬 현탁액에 포타슘 헥사메틸디실릴아지드(KHMDS)의 Et2O 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반시킨후 실시예 75의 표제물질을 Et2O에 용해시키고 교반되고 있는 반응혼합물에 적가하였다. 반응물을 차게 교반하고 실온으로 가온하고 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 급냉시킨후 Et2O로 추출하고 건조시켰으며 감압하에 모든 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 표제물질을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 조 생성물로부터 단리하였다. 대안으로, 표제물질을 S. Kim 그리고 S. Lee, Tetrahedron Letters, 1991, 32, 6575-6578에 기술된 방법에 의해 합성하였다.
실시예 77
2-에텐일시클로헥사논, 옥심
실시예 76의 생성물을 실시예 1의 방법에 의해 EtOH와 물의 혼합물안에서 히드록실아민 염산염과 NaOAc로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 78
7-에텐일헥사히드로-2H-아제핀-2-온, 3-에텐일헥사히드로-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
1N NaOH를 함유하는 아세톤안의 실시예 77의 표제생성물을 실시예 67에 기술된 방법에 의해 벤젠술포닐 클로라이드로 반응시켜 이성질체-A와 이성질체-B 표제물질을 생성시켰다.
실시예 79
메틸-2-[2-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)에텐일]벤조에이트
아세토니트릴안의 실시예 78의 표제물질의 이성질체 A를 실시예 32의 방법에 의해 팔라듐아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 트리에틸아민의 존재하에 메틸 2-브로모벤조에이트(Aldrich)에 커플링시켜 z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘다로서 표제물질을 제공하였다.
실시예 80
메틸 2-[2-(3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-2-일)에텐일]벤조에이트
실시예 79의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2안에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 81
메틸 2-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에텐일]벤조에이트, 일염산염
MeOH안의 실시예 80의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 82
메틸 2-[2-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)에틸]벤조에이트
MeOH안의 실시예 79의 표제물질을 실시예 35의 방법에 의해 표준 Parr 장치에서의 탄소 위의 Pd 위에서 수소화시켜 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 83
메틸 2-[2-(3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-2-일)에틸]벤조에이트
실시예 82의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2안에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 84
메틸 2-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]벤조에이트, 일염산염
MeOH안의 실시예 83의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 85
메틸 2-[2-(헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-3-일)에텐일]벤조에이트
아세토니트릴안의 실시예 78의 표제물질의 이성질체 B를 실시예 32의 방법에 의해 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 트리에틸아민의 존재하에 메틸 2-브로모벤조에이트(Aldrich)에 커플링시켜 z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘다로서 표제물질을 제공했다.
실시예 86
메틸 2-[2-(3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-6-일)에텐일]벤조에이트
실시예 85의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2안에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 87
메틸 2-[2-(헥사히드로-2-이미노-1H-아제핀-3-일)에텐일]벤조에이트, 일염산염
MeOH안의 실시예 6의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 88
메틸 2-[2-헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-3-일)에틸]벤조에이트
MeOH안의 실시예 85의 표제생성물을 실시예 35의 방법에 의해 표준 Parr 장치안에서의 탄소 위의 Pd 위에서 수소화시켜 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 89
메틸 2-[2-(3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-6-일)에틸]벤조에이트
실시예 88의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2안에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 제조했다.
실시예 90
메틸 2-[2-(헥사히드로-2-이미노-1H-아제핀-3-일)에틸]벤조에이트, 일염산염
MeOH안의 실시예 89의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 91
메틸 3-[2-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)에텐일]벤젠아세테이트
아세토니트릴안의 실시예 78의 표제물질의 이성질체 A를 실시예 32의 방법에 의해 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀 및 트리에틸아민의 존재하에 메틸 3-브로모벤젠아세테이트 (Aldrich)에 커플링시켜 z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘다로서 표제물질을 제공했다.
실시예 92
메틸 2-[2-(3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-6-일)에텐일]벤젠아세테이트
실시예 91의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2안에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 93
메틸 3-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에텐일]벤젠아세테이트, 일염산염
MeOH안의 실시예 92의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제물질을 생성시켰다.
실시예 94
6-(페닐메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염
2-벤질피리딘(Aldrich, 2.5g, 0.015mol), 나트륨아미드(780mg, 0.02mol) 및 N,N-디메틸아닐린(25mL)를 밤새 환류시켰다. 내용물을 냉각시키고 에테르(Et2O)와 물 사이에 분배시켰다. 에테르층을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축시켜서 기름을 남겼다. 기름을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 물질을 1N HCl안에 용해시키고 동결건조시켰으며 EtOAc와 함께 분쇄시켜 백색 고체로써 2-아미노-6-벤질피리딘을 제공했다. 이 2-아미노-6-벤질피리딘(470mg), 5% 로듐/탄소(250mg) 및 찬 아세트산(30mL)을 55psi에서 흔들고 밤새 Parr 수소화 장치에서 수소화시켰다. 촉매(300mg)을 더 첨가하고 내용물을 다시 55psi에서 흔들고 밤새 수소화시켰다. 내용물을 여과시키고 여과물을 진공에서 농축시켜 점성 기름(500mg)을 남겼다. 생성물을 C-18 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 고체를 1N HCl에 용해시키고 동결건조시켰으며 EtOH/EtOAc로부터 재결정화를 시켜 백색 고체로써 희망하는 물질을 제공하였다. 본 생성물의 분석에서 제안된 구조와 동일함을 알았다.
MH+ = 189.
1H NMR (CDCl3): d 9.85 (s, 1H); 8.95 (s, 1H); 8.62 (s, 1H); 7.40-7.10 (m, 5H); 3.80-3.60 (m, 1H); 3.20-3.00 (m, 1H); 2.90-2.70(m, 2H); 2.65-2.45 (m, 1H); 2.42-2.25(m, 2H), 1.92 (m, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.50-1.35 (m, 1H).
실시예 95
6-(시클로헥실메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염
2-아미노-6-벤질피리딘을 백금산을 촉매로 사용한 것을 제외하고 실시예 94에서처럼 환원시켰다. 생성물을 1N HCl에 용해된 기름으로 얻었고 동결건조시켜 백색 고체를 제공하였다. 고체를 EtOAc로부터 재결정화를 시켜 백색 결정으로서 희망하는 표제화합물을 제공했다. 생성물의 분석에서 제안된 구조와 동일함을 알았다.
MH+ = 195.
1H NMR (CDCl3): d 9.60 (s, 1H); 8.90 (s, 1H); 8.70 (s, 1H); 3.60-3.40 (m, 1H); 2.90-2.70 (m 1H); 2.70-2.50 (m, 1H); 2.10-1.80 (m, 2H); 1.80-1.00 (m, 13H); 1.00-0.80 (m, 2H).
실시예 96
6-(3-페닐-2-프로펜일)피페리딘-2-온
6-알킬 발레로락탐을 실시예 32의 방법에 의해 브로모벤젠과 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 97
2,3,4,5-테트라히드로-6-메톡시-2-(3-페닐-2-프로펜일)피리딘
실시예 96의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 98
6-(3-페닐-2-프로펜일)피페리딘-2-이민, 일염산염
실시예 97의 생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 99
6-(5-페닐프로필)피페리딘-2-온
실시예 96의 생성물을 실시예 35의 방법에 의해 수소화시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 100
2,3,4,5-테트라히드로-6-메톡시-2-(3-페닐프로필)피리딘
실시예 99의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 101
6-(3-페닐프로필)피페리딘-2-이민, 일염산염
실시예 100의 생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 102
메틸 1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-2-옥소시클로헥산카르복실레이트
DMF 50mL안의 2-카르보메톡시시클로헥사논(2.0g, 12.8mmol) 용액을 70℃에서 15시간동안 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란(4.6g, 25mmol)과 탄산칼륨(4.8g, 34.8mmol)로 반응시켰다. 반응혼합물을 물 500mL로 희석시키고 에틸에테르/에틸아세테이트로 추출했다. 유기추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 증발시켜 기름으로서 표제화합물을 생성시켰다.
FAB-MS: m/z263 (M+Li).
실시예 103
2-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]시클로헥사논
실시예 102의 생성물을 DMSO 25mL 안에서 나트륨시아니드(0.69g, 14.1mmol)로 160℃에서 12시간동안 반응시켰다. 그런 다음 반응혼합물을 물로 700mL까지 희석시키고 에틸아세테이트/헥산(1:1)로 추출하였다. 용매를 추출물로부터 제거하여 기름으로서 표제화합물을 제공하였다.
FAB-MS: m/z205.7 (M+Li).
실시예 104
2-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸)시클로헥사논, 옥심
실시예 103의 생성물을 완만한 환류하에 에탄올/물(2:1) 30mL에서 4시간동안 히드록실아민 염산염(1.25g, 18mmol)과 아세트산나트륨 3수화물(2.9g, 21mmol)로 반응시켰다. 용매를 증발시키고 나트륨을 에틸아세테이트에 용해시키고 포화염화나트륨으로 세척하였으며 황산나트륨 위에서 건조시키고 용매를 제거하여 기름으로서 표제화합물을 남겼다.
FAB-MS: m/z214.1 (M+H).
실시예 105
7-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온
실시예 104의 생성물을 실시예 67의 방법에 의해 아세톤/물안에서 벤젠술포닐 클로라이드와 수산화나트륨으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 106
2-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 105의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 107
7-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 106의 생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 108
메틸 1-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]-2-옥소시클로헥산카르복실레이트
DMF안의 2-카르보메톡시 시클로헥사논의 용액을 실시예 102의 방법에 의해 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산과 탄산칼륨으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 109
2-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]시클로헥사논
실시예 108의 생성물을 실시예 103의 방법에 의해 DMSO안에서 나트륨시아니드로 160℃에서 반응을 시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 110
2-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]시클로헥사논, 옥심
실시예 109의 생성물을 실시예 1의 방법에 의해 에탄올/물안에서 히드록실아민 염산염과 아세트산나트륨으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 111
7-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온
실시예 110의 생성물을 실시예 67의 방법에 의해 아세톤/물안에서 벤젠술포닐 클로라이드와 수산화나트륨으로 반응시켜 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 112
2-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 111의 생성물은 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 113
7-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 112의 생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 114
7-[[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온, 7-[[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 18의 표제생성물 이성질체 B를 R. Huisgen, Ang. Chm. Int. Ed. 1963, 2(10), 562의 방법에 의해 톨루엔에서 트리플루오로메틸옥심오일클로라이드와 트리에틸아민으로 반응시켜 2개의 표제화합물의 혼합물을 생성시켰다. 표제이성질체-A와 이성질체-B 물질을 HPLC에 의해 분리시켰다.
실시예 115
2-[[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 114의 표제이성질체-A를 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 116
7-[[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 115의 생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 117
2-[[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 114의 표제이성질체-B를 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 118
7-[[4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 117의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 119
헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-온
실시예 114의 표제이성질체-A를 A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219의 방법에 의해 벤젠/디옥산에서 이산화망간으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 120
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2H-아제핀
실시예 119의 표제생성물을 실시예 3의 방법에 의해 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 121
헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 120의 표제생성물을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄으로 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 122
헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]-2H-아제핀-2-온
실시예 114의 표제 이성질체-B를 A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219의 방법으로 벤젠/디옥산에서 이산화망간과 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 123
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]-2H-아제핀
실시예 122의 표제 생성물을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 124
헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 123의 표제 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 125
7-[(4,5-디히드로-3-페닐이속사졸-4-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온, 7- [(4,5-디히드로-3-페닐이속사졸-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 18의 표제 생성물 이성질체 B (7-알릴카프로락탐)을 R. Huisgen, Ang . Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562의 방법으로 톨루엔중의 벤즈알데히드옥시미노일클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켰다: 1.3g(0.013mol)의 트리에틸아민을 30mL의 에틸에테르중의 2g(0.013mol)의 벤즈알데히드옥시미노일클로라이드 및 1g (0.006mol)의 7-알릴카프로락탐에 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음에 이 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 묽은 HCl로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 여과하고 농축하여 회백색 반고체를 산출하였다. 에틸에테르로 분쇄하고 여과하고 1.1g의 회백색 고체를 산출하였다. 관 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 백색고체, mp=118-128℃, M+H=273로서 표제 화합물의 혼합물을 산출하였다. 표제 이성질체-A 및 이성질체-B 물질을 HPLC로 분리하였다.
실시예 126
헥사히드로-7-[(3-페닐이속사졸-4-일)메틸]-2H-아제핀-2-온
실시예 125의 표제 이성질체-A 물질 A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219의 방법으로 벤젠/디옥산 중의 이산화망간과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 127
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[(3-페닐이속사졸-4-일)메틸]-2H-아제핀
실시예 126의 표제 생성물을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 128
헥사히드로-7-[(3-페닐이속사졸-4-일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 127의 표제 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 129
헥사히드로-7-[(3-페닐이속사졸-5-일)메틸]-2H-아제핀-2-온
실시예 125의 표제 이성질체-B 물질을 A. Barco, Synth. Commun. 1978, 8, 219의 방법으로 벤젠/디옥산 중의 이산화망간과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 130
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[(3-페닐이속사졸-5-일)메틸]-2H-아제핀
실시예 129의 생성물을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 131
헥사히드로-7-[(3-페닐이속사졸-5-일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 130의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 132
7-[[4,5-디히드로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-5-일]메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온, 7-[[4,5-디히드로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-2H-피라졸-4-일]메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 18의 표제 생성물 이성질체 B(7-알릴카프로락탐)을 R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562의 방법으로 톨루엔중의 트리플루오로아세트알데히드 벤젠히드라조노일클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜서 두 표제 화합물의 혼합물을 생성시켰다. 표제 이성질체-A 및 이성질체-B 물질을 HPLC로 분리하였다.
실시예 133
2[[4,5-디히드로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 132의 표제 이성질체-A 물질을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 134
7-[[4,5-디히드로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 133의 표제 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 135
2-[[4,5-디히드로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 132의 표제 이성질체-B를 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 136
7-[[4,5-디히드로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 135의 표제 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 137
헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-온
실시예 132의 표제 이성질체-A 물질을 E.W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208의 방법으로 벤젠중의 DDQ와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 138
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2H-아제핀
실시예 137의 표제 물질을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 139
헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 138의 표제 물질을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 140
헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2H-아제핀-2-온
실시예 132의 표제 이성질체-B 물질을 E. W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208의 방법으로 벤젠중의 DDQ와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 141
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2H-아제핀
실시예 140의 표제 물질을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 142
헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 141의 표제 물질을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 143
7-[(4,5-디히드로-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온, 7-[(4,5-디히드로-1,3-디페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온과의 혼합물
실시예 18의 표제 생성물 이성질체-B (7-알릴카프로락탐)을 R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562의 방법으로 톨루엔 중의 벤즈알데히드, 벤젠히드라조노일클로라이드, 및 트리에틸아민과 반응시켜서 두 표제 화합물의 혼합물을 생성시켰다. 표제 이성질체-A 및 이성질체-B 물질을 HPLC로 분리하였다.
실시예 144
2-[(4,5-디히드로-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예143의 표제 이성질체-A 물질을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 145
7-[(4,5-디히드로-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 144의 표제물질을 실시예5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 146
7-[(1,3-디페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온
실시예 143의 표제 이성질체-B 물질을 E. W. Borsquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208의 방법으로 벤젠중의 DDQ와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 147
2-[(1,3-디페닐-1H-피아졸-5-일)메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 146의 표제 생성물을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 148
7-[(1,3-디페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 147의 표제물질을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 149
2-옥소시클로헥산아세토니트릴
시클로헥사논을 실시예 65의 방법으로 브로모아세토니트릴과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 150
2-(히드록시이미노)시클로헥산아세토니트릴
실시예 149의 생성물을 실시예 1의 방법으로 에탄올/물 중의 히드록실아민염산염 및 아세트산나트륨과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 151
헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-아세토니트릴
실시예 150의 생성물을 실시예 67의 방법으로 아세톤/물 중의 벤젠술포닐클로라이드 및 수산화나트륨과 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 152
헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-온
실시예 151의 생성물을 R. Huisgen, Ang. Chem. Int. Ed. 1963, 2(10), 562의 방법으로 톨루엔 중의 트리플루오로아세트알데히드, 벤젠히드라조노일클로라이드, 및 트리에틸아민과 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 153
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]-2H-아제핀
실시예 152의 생성물을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 154
헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 153의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 155
헥사히드로-7-[2-(2-니트로페닐)에텐일]-2H-아제핀-2-온
아세토니트릴중의 실시예 78의 표제물질 이성질체-A를 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 및 트리에틸아민의 존재하에서 1-브로모-2-니트로벤젠(Aldrich)과 커플링시켜서 Z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘다로서 표제물질을 제공하였다.
실시예 156
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[2-(2-니트로페닐)에텐일]-2H-아제핀
실시예 155의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제물질을 생성시켰다.
실시예 157
헥사히드로-7-[2-(2-니트로페닐)에텐일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 156의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제 화합물을 생성하였다.
실시예 158
2-[2-(헥사히드로-7-이미노-2H-아제핀-2-일)에틸]벤젠아민, 이염산염
MeOH중의 실시예 157의 표제물질을 니트로 작용기 및 이중결합작용기를 환원시키는 실시예 35의 방법으로 표준 Parr장치에서 탄소상의 Pd위에 수소화시켜서 표제 생성물을 생성시켰다.
실시예 159
메틸 2-[3-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]-5-니트로벤조에이트
아세토니트릴중의 실시예 18의 이성질체 B 표제물질을 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 및 트리에틸아민의 존재하에 메틸-2-브로모-5-니트로벤조에이트(Aldrich)와 커플링시켜서 Z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘 다로서 표제물질을 제공하였다.
실시예 160
메틸 5-니트로-2-[3-(3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]벤조에이트
실시예 159의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제 물질을 생성시켰다.
실시예 161
메틸 2-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]-5-니트로벤조에이트, 일염산염
실시예 160의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 162
메틸 5-아미노-2-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]벤조에이트, 이염산염
MeOH중의 실시예 161의 표제물질을 선택적으로 니트로 작용기를 환원시키는 표준 Parr 장치에서 탄소상의 Pd위에 수소화시켜서 표제물질을 생성시켰다.
실시예 163
헥사히드로-7-[2-(3-메톡시페닐)에텐일]-2H-아제핀-2-온
아세토니트릴중의 실시예 78의 표제물질 이성질체 A를 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 및 트리에틸아민의 존재하에서 3-브로모-아니솔(Aldrich)과 커플링시켜서 Z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘 다로서 표제 물질을 제공하였다.
실시예 164
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[2-(3-메톡시페닐)에텐일]-2H-아제핀
실시예 163의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제물질을 생성시켰다.
실시예 165
헥사히드로-7-[2-(3-메톡시페닐)에텐일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 164의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 166
헥사히드로-7-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-아제핀-2-온
MeOH중의 실시예 163의 표제물질을 실시예 35의 방법으로 표준 Parr 장치에서 탄소상의 Pd위에 수소화시켜서 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 167
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-아제핀
실시예 166의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제물질을 생성시켰다.
실시예 168
헥사히드로-7-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 167의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 169
7-[2-(3-푸란일)에텐일]헥사히드로-2H-아제핀-2-온
아세토니트릴중의 실시예 78의 표제물질 이성질체 A를 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 및 트리에틸아민의 존재하에서 3-브로모-푸란(Aldrich)과 커플링시켜서 Z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘 다로서 표제물질을 제공하였다.
실시예 170
7-[2-(3-푸란일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-온
MeOH중의 실시예 169의 표제물질을 실시예35의 방법으로 표준 Parr장치에서 탄소상의 Pd위에 수소화시켜서 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 171
3,4,5,6-테트라히드로-2-[2-(3-푸란일)에틸]-7-메톡시-2H-아제핀
실시예 170의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제물질을 생성시켰다.
실시예 172
7-[2-(3-푸란일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 171의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 173
헥사히드로-7-[2-(2-티에닐)에텐일]-2H-아제핀-2-온
아세토니트릴중의 실시예 78의 표제물질 이성질체 A를 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 및 트리에틸아민의 존재하에서 2-브로모티오펜(Aldrich)와 커플링시켜서 Z 및 E 이성질체 중의 하나로서 또는 둘 다로서 표제 물질을 제공하였다.
실시예 174
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[2-(2-티에닐)에틸]-2H-아제핀
실시예 173의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제물질을 생성시켰다.
실시예 175
헥사히드로-7-[2-(2-티에닐)에텐일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 175의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 176
헥사히드로-7-[2-(2-티에닐)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
EtOH중의 실시예 175의 표제물질을 실시예 35의 방법으로 표준 Parr장치에서 탄소상의 10% Pd 촉매위에 수소화시켜서 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 177
메틸 5-[3-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]푸란-2-카르복실레이트
아세토니트릴중의 실시예 18의 표제물질 이성질체 B를 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 및 트리에틸아민의 존재하에서 메탄올중의 티오닐클로라이드 및 5-브로모푸란산(Aldrich)으로부터 제조된 메틸 5-브로모-푸라네이트와 커플링시켜서 Z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘다로서 표제물질을 제공했다.
실시예 178
메틸 5-[3-(3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]푸란-2-카르복실레이트
실시예 177의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제물질 생성시켰다.
실시예 179
메틸 5-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]푸란-2-카르복실레이트, 일염산염
실시예 178의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 180
메틸 5-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)프로필]푸란-2-카르복실레이트, 일염산염
MeOH중의 실시예 179의 표제물질을 실시예 35의 방법으로 표준 Parr장치에서 탄소상의 10% Pd촉매위에 수소화시켜서 표제 생성물을 생성시켰다.
실시예 181
헥사히드로-7-[2-(2-티아졸일)에텐일]-2H-아제핀-2-온
아세토니트릴중의 실시예 78의 표제물질 이성질체 A를 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 및 트리에틸아민의 존재하에서 2-브로모티아졸(Aldrich)와 커플링시켜서 Z 및 E 이성질체중의 하나로서 또는 둘 다로서 표제물질을 제공하였다.
실시예 182
3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[2-(2-티아졸일)에텐일]-2H-아제핀
실시예 181의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 1당량의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제물질과 가열하면 표제물질로 이성화시키는 N-메틸화티아졸륨염의 혼합물을 생성시켰다.
실시예 183
헥사히드로-7-[2-(2-티아졸일)에텐일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 182의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 184
헥사히드로-7-[2-(2-티아졸일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
EtOH중의 실시예 183의 표제물질을 실시예 35의 방법으로 표준 Parr장치에서 탄소상의 10% Pd촉매위에 수소화시켜서 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 185
1,1-디메틸에틸 헥사히드로-2-옥소-7-(페닐메틸)-1H-아제핀-1-카르복실레이트
Ar 분위기하에서 유지되는 건조 THF중의 실시예 2의 표제생성물 이성질체-A에 디메틸아미노피리딘(DMAP)를 첨가하였다. 그 다음에 THF중의 디-t-부틸 디카르보네이트를 첨가하고 그 반응혼합물을 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨후, 모든 용매를 감압하에서 제거하고 표제물질을 HPLC로 단리시켰다.
실시예 186
1,1-디메틸에틸 헥사히드로-2-옥소-7-(메틸페닐)-3-(페닐셀레노)-1H-아제핀-1-카르복실레이트
-78℃에서 THF중의 실시예 185의 생성물의 교반되고 있는 용액에 역시 THF중의 리튬 헥사메틸디실라지드를 첨가하였다. 이 용액을 -78℃에서 교반한 후 벤젠셀레닐 클로라이드를 첨가하였다. 이 반응을 교반하면서 냉각하고, 실온으로 가온하고, 이 온도에서 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 Et2O로 희석하고, 물과 염수사이에 분배하고, 표제생성물을 HPLC에 의해 유기층으로부터 단리시켰다.
실시예 187
1,5,6,7-테트라히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-온
187 A) THF중의 실시예 186의 생성물을 30% 과산화수소(H2O2)로 처리하였다. 모든 용매는 감압하에서 제거시켰고 불포화 생성물, 1,1-디메틸에틸 1,5,6,7-테트라히드로-2-옥소-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-1-카르복실레이트, 을 HPLC 방법으로 정제하였다.
187) 이 실시예 A)부분의 Boc 보호된 생성물을 아세트산에 용해시키고 디옥산중의 4N HCl 용액으로 처리하였다. 모든 용매를 감압하에서 제거하고 표제물질을 HPLC방법으로 정제하였다.
실시예 188
3,4-디히드로-7-메톡시-2-(페닐메틸)-2H-아제핀
실시예 187의 생성물을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 1당량의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 표제생성물을 생성시켰다.
실시예 189
1,5,6,7-테트라히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 188의 생성물을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 190
2-[(4,5-디히드로-3-페닐이속사졸일-5-일)메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀
질소(N2)존재하에서 자기적으로 교반된 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(Sigma, 0.13g, 0.9mmol) 및 CH2Cl2(10mL)에 실시예 125의 생성물 이성질체-B (0.22g, 0.81mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 후 30mL의 EtOAc로 희석시키고 유기층과 40mL의 포화 NaHCO3사이에 분배하였다. 이 유기상을 분리하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 모든 용매를 제거해서 담황색 기름으로서 0.17g(73%)의 조 표제생성물을 제공하였다. 이 물질을 다음 실시예 191에서와 같이 이용하였다.
실시예 191
7-[(4,5-디히드로-3-페닐이속사졸일-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 모노트리플루오로아세트산염
실시예 190의 표제생성물(0.17g, 0.6mmol) 및 0.035g(0.65mmol)의 NH4Cl을 N2분위기하에서 18시간동안 10mL의 MeOH에서 환류시켰다. 이 반응물을 실온까지 냉각시킨후, 여과하고 15mL의 물과 7mL의 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상과 수상을 분리하고 수상을 15mL의 EtOAc로 추출한 후 냉동건조시켜서 0.13g(71%)의 오렌지색 고체물질을 제공하였다. 트리플루오로아세트산(TFA)/물로부터의 냉동건조후 아세토니트릴/물로 용리하는 예비 C-18칼럼상에 0.1g을 크로마토그래피하여 회백색 고체물질로서 0.04g의 표제화합물을 제공하였다.
1H NMR (D2O): d 7.6(d, 2H), 7.4(m, 3H), 4.85(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.6 (dd, 1H), 3.15(dd, 1H), 2.65(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.0-1.3(m, 8H). M+H=272.
실시예 192
다음 작용성화된 방향족 메틸할라이드 및 동등물을 실시예 65에 기술된 방법으로 시클로헥사논과 반응시켰다. 결과의 2-[(치환된 방향족)메틸]시클로헥사논을 실시예 1에 기술된 대로 히드록실아민으로 처리하여서 대응하는 옥심을 산출하였고 그 다음에 이것을 실시예 2에 기술된 대로 처리하여서 3-치환된 카프로락탐 및 7-치환된 카프로락탐의 혼합물을 얻었다. 이것을 또한 실시예2에 기술된 대로 분리하였고, 그 다음에 실시예 3에 기술된 대로 각각 처리하여 대응하는 이미노에테르를 수득하였다. 이 이미노에테르를 실시예 5에 기술된 대로 메탄올 중의 염화암모늄으로 처리하여 희망하는 생성물인 이미딘을 얻었다:
출발 할라이드 대응하는 생성물
α-브로모-2,6-디클로로톨루엔 7-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-헥사 히드로-2H-아제핀-2-이민
α-브로모-4-플루오로톨루엔 7-[(4-플루오로페닐)메틸]헥사히 드로-2H-아제핀-2-이민
α-브로모-2,4-디플루오로톨루엔 7-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]헥 사히드로-2H-아제핀-2-이민
α-브로모-2,3,4,5,6-펜타플루오로 7-[(2,3,4,5-펜타플루오로페닐)- -톨루엔 메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이 민
α-브로모-4-트리플루오로메틸-톨루엔 헥사히드로-7-[[4-(트리플루오로- 메틸)페닐]메틸]-2H-아제핀-2-이 민
α-브로모-3-트리플루오로메틸-툴루엔 헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로 메틸)페닐]메틸]-2H-아제핀-2-이 민
2-(브로모메틸)비페닐 7-[(2-비페닐일)메틸]헥사-히드로 -2H-아제핀-2-이민
α-브로모-2-니트로톨루엔 헥사히드로-7-[(2-니트로페닐)-메 틸]-2H-아제핀-2-이민
α-브로모-4-니트로톨루엔 헥사히드로-7-[(4-니트로페닐)-메 틸]-2H-아제핀-2-이민
α-브로모-4-카르복시메틸-톨루엔 4-[(헥사히드로-7-이미노-2H-아제 핀-2-일)메틸]벤젠-아세트산
2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜 7-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]-헥 사히드로-2H-아제핀-2-이민
4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸 7-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메 틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민
실시예 193
2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸]시클로헥사놀
Grignard시약의 교반되고 있는 THF 용액(2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란, 16mmol, 및 분말 마그네슘, 20밀리그램-원자로부터 형성됨)에 CuI를 볼러스로서 첨가하고 -30℃까지 냉각시켰다. 약 10분후, 시클로헥센옥사이드(10mmol) 용액을 천천히 첨가하고 첨가가 완료될때까지 -25℃이하의 반응온도를 유지시켰다. 그 다음에 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고 TLC 및/ 또는 GC로 검사하였다. 반응을 농축된 NH4Cl 용액에 부어서 냉각시켰다(만약 출발물질이 남아 있으면, 반응물을 실온으로 가온하고 첨가된 출발물질이 관찰되지 않을 때까지 TLC 또는 GC로 검사한다). 또한 강한 교반으로 합한 농축 NH4OH 용액 소량을 첨가하여 혼합물로부터 현탁 CuI를 제거할 수 있었다.
그 다음에 이 혼합물을 2부분의 에테르 또는 1:1 EA-헥산으로 추출하였다. 그 다음에 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조 (MgSO4) 시켰다. 이점에서 이 생성물은 다음 반응에 이용하기에 충분하도록 순수할 것이다. 만약 그렇지 않으면 증류 또는 플래시 크로마토그래피로 정제해야 한다.
실시예 194
2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸]시클로헥사논
깨끗한 건조 DMSO(4당량)을 N2하에 -70℃로 냉각된 옥살일 클로라이드(1.25당량)의 CH2Cl2용액에 천천히 첨가하였다. 약 15분동안 교반시킨후, CH2Cl2중의 실시예 193의 생성물(1당량)을 천천히 첨가하였다. 그 다음에 깨끗한 트리에틸아민(4당량)을 첨가하고 이 혼합물을 0℃까지 가온하였다. 30분후, 이 혼합물을 교반되고 있는 얼음물에 붓고 묽은 HCl로 중화시켰다. 그 다음에 혼합물을 분리시키고 CH2Cl2로 수층을 추출하였다. 그 다음에 유기추출물을 합하고, 묽은 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 모든 용매를 제거하였다. 조 표제화합물을 관 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 195
헥사히드로-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸]-1H-아제핀-2-이민 일염산염
실시예 194의 생성물을 실시예 39에 교시된 방법으로 대응하는 옥심으로 전환시키고 그 다음에 실시예 67에 교시된 것과 같이 대응하는 락탐 혼합물로 전환시켰다. 락탐혼합물을 또한 실시예 67에 기술된 대로 분리시켰다. 결과의 3-치환된 카프로락탐을 실시예 196에 기술된 대로 이용하기 위해(하기 참조) 비축해두고, 7-치환된 카프로락탐을 실시예 3에 기술된 대로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여서 대응하는 이미노에테르를 얻었다. 이 이미노 에테르를 실시예5에 기술된 대로 메탄올중의 NH4Cl로 처리하여서 표제화합물을 얻었다.
실시예 196
헥사히드로-3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸]-2H-아제핀-2-이민
실시예 195에서 단리된 3-[(2-테트라히드로피란일)메틸]카프로락탐을 실시예 3에 기술된 대로 처리하여서 대응하는 이미노 에테르를 얻었고, 그 다음에 실시예 5에 기술된 대로 메탄올중의 NH4Cl로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 197
출발 할라이드로서 이하에 열거된 방향족 에틸 할라이드를 실시예193에 기술된 방법으로 시클로헥센옥사이드와 반응시켰다. 그 다음에 이 결과의 2-(방향족-에틸)시클로헥사놀을 실시예 194의 방법으로 각각 2-(방향족-에틸)시클로헥사논으로 산화시켰다. 2-(방향족-에틸)시클로헥사논을 실시예 1에서 교시된 것과 같이 히드록실아민으로 처리하여 대응하는 옥심을 산출하고, 그 다음에 이것을 실시예 2에 기술된 대로 처리하여 3-치환된 카프로락탐 및 7-치환된 카프로락탐의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 또한 실시예 2에 기술된 대로 분리시키고, 그 다음에 실시예 3에 교시된 것과 같이 각각 처리하여서 대응하는 이미노에테르를 수득하였다. 이 이미노에테르를 실시예 5에 기술된 것과 같이 메탄올중의 염화암모늄으로 처리하여서 이하에 기술된 희망하는 생성물인 아미딘을 얻었다:
출발 할라이드 대응하는 생성물
A) (2-브로모에틸)벤젠 헥사히드로-7-(2-페닐에틸)-1H-아
제핀-2-이민, 일염산염
B) (2-브로모에틸)-4-니트로벤젠 헥사히드로-7-[2-(4-니트로페닐)
에틸]-1H-아제핀-2-이민, 일염산 염
C) (2-브로모에틸)-4-메톡시벤젠 헥사히드로-7-[2-(4-메톡시페닐)
에틸]-1H-아제핀-2-이민, 일염산
염
실시예 198
7-[3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일)-2-프로펜일]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 198 A) 아세토니트릴 중의 실시예 18의 표제물질 이성질체 B를 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 및 트리에틸아민의 존재하에 2-(5-브로모-2-티에닐)디옥솔란과 커플링시켜서 주로 E 이성질체로서 7-[3-[5 -(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]-2-프로펜일]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 제공하였다.
실시예 198 B) 상기 A)부분의 생성물을 실시예 67의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 이미노에테르, 2-[3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]프로필]-3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀을 수득하였다.
실시예 198) 상기 B)부분의 조 생성물을 실시예 5의 방법으로 메탄올중의 염화암모늄과 반응시켜서 역상 크로마토그래피 정제후에 표제물질을 얻었다.
실시예 199
5-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일]-1-프로펜일]티오펜-2-카르복스아미드, 일염산염
실시예 199 A) 실시예 198의 A)부분의 생성물 샘플, 7-[3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일]-2-프로펜일]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 묽은 HCl로 처리하여 알데히드, 5-[3-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]티오펜-2-카르복스알데히드를 생성시켰다.
실시예 199 B) 이 실시예의 상기 A)부분의 생성물을 D.J. Sam et al J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 4024에 기술된 방법에 의해 디시클로헥실-18-크라운-6로 벤젠중에 가용화된 과망간산칼륨을 사용하여 5-[3-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]티오펜-2-카르복시산으로 산화시켰다.
실시예 199 C) 메탄올 중의 티오닐클로라이드의 찬 용액에 이 실시예의 상기 B)부분의 생성물을 첨가하였다. 이 생성물 메틸에스테르, 메틸 5-[3-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]티오펜-2-카르복실레이트를 KHCO3과의 반응물을 냉각시킨 후 단리시키고, EtOAc로 추출하고, 관 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 199 D) 이 실시예의 상기 C)부분의 생성물을 실시예 67의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 이미노에테르, 메틸 5-[3- (3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]티오펜-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 199 E) 이 실시예의 상기 D)부분의 조 생성물을 실시예 5의 방법으로 메탄올중의 염화암모늄과 반응시켜서 아미딘, 메틸 5-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]티오펜-2-카르복실레이트, 일염산염을 얻었다.
실시예 199 F) 이 실시예의 상기 E)부분의 생성물을 HCl을 사용하여 그것의 유리산, 5-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]티오펜-2-카르복시산, 일염산염으로 가수분해하였다.
실시예 199) 이 실시예의 상기 F)부분의 생성물을 N-메틸모르폴린에 이어서 염화암모늄의 존재하에 이소부틸클로로포메이트와 반응시켜서 역상 크로마토그래피 정제후에 표제 생성물을 제공하였다.
실시예 200
메틸 2-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]-5-메톡시벤조에이트, 일염산염
실시예 200 A) 아세토니트릴 중의 실시예 18의 표제물질 이성질체 B를 실시예 32의 방법으로 팔라듐 아세테이트, 트리-o-톨릴포스핀, 그리고 트리에틸아민의 존재하에 메틸 2-브로모-5-메톡시벤조에이트와 커플링시켜서 주로 그것의 E 이성질체로서 메틸 2-[3-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]-5-메톡시벤조에이트를 제공하였다.
실시예 200 B) 이 실시예의 상기 A)부분의 생성물을 실시예 67의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 이미노에테르, 메틸 2-[3-(3 ,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]-5-메톡시벤조에이트를 수득하였다.
실시예 200) 이 실시예 상기 B)부분의 조 생성물을 실시예 5의 방법으로 메탄올중의 염화암모늄과 반응시켜서 역상 크로마토그래피 정제후에 표제물질을 얻었다.
실시예 201
β-(2-옥소시클로헥실)-4-메틸벤젠프로판산
1-피롤리디노-1-시클로헥센을 24시간동안 디메틸포름아미드(DMF)중의 메틸 a-(2-옥소시클로헥실)벤젠프로판오에이트로 환류시키고 물을 첨가한 후 환류를 1시간 더 시켰다. 감압하에서 DMF를 제거시키고 잔류물을 물로 희석시키고 EtOAc로 세 번 추출하였다. 이 합한 EtOAc추출물을 1N HCl로 세척하고 그 다음에 염수로 세척하였다. 이 유기상을 MgSO4위에서 건조시키고 증발시켜서 조 메틸 b-(2-옥소시클로헥실)-4-메틸벤젠프로판오에이트를 얻었다. 이 물질을 1N LiOH/메탄올로 처리하여서 표제물질을 얻었다.
실시예 202
이성질체 A: 헥사히드로-b-(4-메틸페닐)-7-옥소-1H-아제핀-2-프로판산
이성질체 B: 헥사히드로-b-(4-메틸페닐)-2-옥소-1H-아제핀-3-프로판산
포름산중의 실시예 201의 표제물질을 N2하의 교반과 함께 5분에 걸쳐 포름산중의 히드록실아민-o-술폰산용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하였고 그 다음에 실온으로 냉각시켰다. 반응을 찬물로 냉각시키고 이 용액을 6N NaOH로 중화시켰다. 그 다음에 이것을 CH2Cl2로 세 번 추출하였다. 이 합한 유기층을 MgSO4위에서 건조시켰고 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 이 희망하는 생성물을 정제하고 HPLC로 단리시켜서 3-치환된 표제생성물 및 7-치환된 표제생성물을 모두 얻었다.
실시예 203
이성질체 A: 메틸헥사히드로-7-이미노-b-(4-메틸페닐)-1H-아제핀-2-프로판오에이트, 일염산염
이성질체 B: 메틸헥사히드로-2-이미노-b-(4-메틸페닐)-1H-아제핀-3-프로판오에이트, 일염산염
실시예 202의 각각의 표제 카프로락탐을 실시예 3에 기술된 대로 독립적으로 처리하여 대응하는 이미노에테르를 수득하였다. 그 다음에 이미노에테르를 실시예 5에 기술된 대로 메탄올중의 염화암모늄으로 처리하여 희망하는 아미딘을 얻었다.
실시예 204
다음의 활성화된 비닐 유도체를 실시예 201에 기술된 방법에 따라 1-피롤리디노-1-시클로헥센과 반응시켰다. 이 결과의 2-치환된 시클로헥사논을 실시예 202에 기술된 대로 포름산중의 히드록실아민-O-술폰산 용액으로 처리하여 3-치환된 카프로락탐 및 7-치환된 카프로락탐의 혼합물을 얻었다. 이 락탐들을 실시예 3에 기술된 대로 처리하여 대응하는 이미노에테르를 수득하였다. 이 이미노에테르를 실시예 5에 기술된 대로 메탄올중의 염화암모늄으로 처리하여 하기에 설명된 희망하는 아미딘 생성물을 얻었다.
실시예 204 A) 메틸 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로펜오에이트
메틸 헥사히드로-7-이미노-b-[4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-아제핀-2-프로판오에이트, 일염산염
실시예 204 B) (2-니트로에텐일)벤젠
헥사히드로-7-(2-니트로-1-페닐에틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 204 C) 3-(2-푸란일)프로펜니트릴
b-(2-푸란일)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-프로판니트릴, 일염산염
실시예 204 D) 메틸 3-(2-푸란일)프로펜오에이트
메틸 β-(2-푸란일)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-프로판오에이트, 일염산염
실시예 204 E) (에텐일술포닐)벤젠
헥사히드로-7-[2-(페닐술포닐)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 205
헥사히드로-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 253의 생성물(350mg; 1.3mmol)을 촉매적 수소화로 환원시켜서 백색고체로서 230mg(75% 수득)의 표제생성물을 산출하였다.
C14H21N3에 대한 질략 스펙트럼 분석: M+H = 232
1H NMR (D2O): δ 7.40-7.20 (m, 5H); 3.90-3.80 (m, 1H); 3.50-3.35 (m, 1H); 3.30-3.05 (m, 2H); 2.80-2.40 (m, 2H); 1.80-1.00 (m, 6H)
실시예 206
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-2-페닐에틸]메탄술폰아미드, 일염산염
실시예 206 A) 실시예 204의 반응 B에서 생성된 7-치환된 락탐, 헥사히드로-7-(2-니트로-1-페닐에틸)-1H-아제핀-2-온의 니트로 작용기를 실시예 205의 방법으로 아민, 7-(2-아미노-1-페닐에틸)헥사히드로-1H-아제핀-2-온, 일염산염으로 환원시켰다.
실시예 206 B) 이 실시예의 A)부분의 생성물을 트리에틸아민의 존재하에 1당량의 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 그것의 술폰아미드 유도체, N-[2-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-2-페닐]메탄술폰아미드를 수득하였다.
실시예 206 C) 이 실시예의 B)부분의 술폰아미드 물질을 실시예 3의 방법에 따라 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.5당량)로 처리하여 이미노에테르 중간물, N-[2-페닐-2-(3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2H-아제핀-2-일)에틸]메탄술폰아미드를 얻었다.
실시예 206) 그 다음에 이 실시예의 C)부분의 조 생성물을 실시예 5의 방법에 따라 메탄올중의 염화암모늄으로 처리하여 표제생성물을 얻었다.
실시예 207
γ-(2-푸란일)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-프로판아민, 이염산염
실시예 204의 반응 C의 생성물, b-(2-푸란일)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-프로판니트릴, 일염산염을 J.A. Secrist et al J. Org. Chem. 1972, 37, 335에 기술된 방법으로 탄소지지상의 Pd 촉매를 사용하는 표준 Parr 수소화 장치에서 H2로 환원시켰다.
실시예 208
N-[3-(2-푸란일)-3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)프로필]메탄술폰아미드, 일염산염
실시예 208 A) 실시예 204의 반응 C에서 생성된 7-치환된 락탐, b-(2-푸란일)헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀프로판니트릴, 의 시아노 작용기를 실시예 207의 방법으로 그것의 아민, g-(2-푸란일)헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀프로판아민, 일염산염으로 치환시켰다.
실시예 208 B) 이 실시예의 A)부분의 생성물을 트리에틸아민의 존재하에 1당량의 메탄술포닐클로라이드로 처리하여 그것의 술폰아미드 유도체, N-[3-(2-푸란일)-3-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-1-일)프로필]메탄술폰아미드,를 수득하였다.
실시예 208 C) 이 실시예의 B)부분의 술폰아미드 물질을 실시예 3의 방법에 따라 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.5당량)으로 처리하여 이미노에테르 중간물, N-[3-(2-푸란일)-3-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-1-일)프로필]메탄술폰아미드를 얻었다.
실시예 208) 그 다음에 이 실시예의 C)부분의 조 생성물을 실시예 5의 방법으로 메탄올중의 염화암모늄으로 처리하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 209
1,1-디메틸에틸헥사히드로-2-(4-메톡시-4-옥소-2-부텐일)-7-옥소-1H-아제핀-1-카르복실레이트
실시예 209 A) 실시예 18의 표제물질 이성질체 B를 실시예 185의 방법으로 그것의 Boc 유도체, 1,1-디메틸에틸헥사히드로-2-옥소-7-(2-프로펜일)-1H-아제핀-1-카르복실레이트로 전환시켰다.
실시예 209 B) 이 실시예의 상기 A)부분의 Boc 알릴 락탐을 CH2Cl2에 용해시키고, -70℃ 이하로 냉각시키고, 지속적 파란색이 관찰될 때까지 오존으로 처리하였다. 과량의 오존을 제거하기 위해 산소를 살포한 후, 트리페닐포스핀(1.5당량)을 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하고 그 다음에 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고 이 잔류물을 인염을 제거하기 위해 몇 부피의 펜탄으로 분쇄하고 여과하고 제거하여 하기의 C)부분에서 더 정제할 필요없이 사용되는 조 알데히드, 1,1-디메틸에틸헥사히드로-2-(2-옥소에틸)-7-옥소-1H-아제핀-1-카르복실레이트,를 얻었다.
실시예 209) 이 실시예의 상기 B)부분의 조 알데히드를 톨루엔에 용해시키고 1.2당량의 메틸(트리페닐포스포란일리덴)아세테이트로 처리하였다. 이 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 냉각후, 이 혼합물을 농축시키고 이 잔류물을 몇 부피의 펜탄으로 분쇄하여 인염을 제거하였다. 이 추출물을 여과하고 모든 용매를 제거하였다. 그 다음에 조 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제생성물을 얻었다.
실시예 210
메틸 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]헥사히드로-7-옥소-β-(2-프로펜일)-1H -아제핀-2-부탄오에이트
4당량의 알릴리튬을 아르곤하에 -50℃에서 THF중의 2당량의 요오드화 구리(I)의 교반되고 있는 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물이 균일하게 된 후(대략 20분), THF중의 실시예 209의 표제 에스테르(1당량) 용액을 차가운 혼합물에 첨가하고 약 30분동안 -50℃ 이하에서 교반하였다. 이 혼합물을 포화 염화 암모늄용액에 붓고 15분동안 활발하게 교반시켰다. 그 다음에 이 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배시키고 유기층을 물과 염수로 세척했고 그것을 건조(Na2SO4)시켰다. 그 다음에 이 혼합물을 여과시키고 모든 용매를 제거하였다. 그 다음에 표제물질을 관 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 211
메틸 7-에톡시-3,4,5,6-테트라히드로-β-(2-프로펜일)-2H-아제핀-2-부탄오에이트
실시예 211 A) Boc군을 실시예 199의 A)부분의 방법으로 실시예 210의 표제화합물로부터 제거시켜서, 메틸 헥사히드로-7-옥소-b-(2-프로펜일)-1H-아제핀-2-부탄오에이트를 생성하였다.
실시예 211) 실시예 211의 A)부분의 이 조 생성물을 그 다음에 실시예 3의 방법에 따라 CH2Cl2중의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.5당량)으로 처리하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 212
메틸 -β-(2,3-디히드록시프로필)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-부탄오에이트, 일염산염
실시예 212 A) 물 및 아세톤의 1:1 혼합물에 용해시키고 실온에서 오스뮴 테트라옥사이드(2.5당량%) 및 4-메틸모르폴린 옥사이드(2당량)으로 처리한 실시예 211의 표제생성물을 밤새 교반하였다. 그 다음에 이 혼합물을 묽은 HCl로 조심스럽게 중화시키고, 회전증발기에서 농축시키고 3부분의 EtOAc로 추출하였다. 이 합한 유기추출물을 그 다음에 건조(Na2SO4)시키고, 제거시키고 실리카겔 위의 관 크로마토그래피로 정제하여 메틸 b-(2,3-디히드록시프로필)-7-에톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀-2-부탄오에이트를 수득하였다.
실시예 212) 실시예 211의 A)부분의 생성물을 실시예 5의 방법에 따라 메탄올중의 염화암모늄으로 처리하여 표제생성물을 얻었다.
실시예 213
4-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-6-히드록시메틸-2H-피란-2-온, 일염산염
실시예 212의 표제생성물인 아미딘 디올을 0.5N HCl에 용해시키고 3시간동안 50℃로 가온하였다. 그 다음에 과량의 물과 산을 동결건조로 제거하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 214
헥사히드로-7-[(4-모르폴린일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염
실시예 214 A) 실시예 78의 표제생성물 이성질체 A를 실시예 185의 방법으로 그것의 Boc 유도체, 1,1-디메틸에틸 2-에텐일헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-1-카르복실레이트로 전환시켰다.
실시예 214 B) 이 실시예의 상기 A)부분의 생성물을 실시예 209 B)부분에 기술된 대로 오존으로 처리하여 알데히드 생성물, 1,1-디메틸에틸 2-포르밀헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-1-카르복실레이트를 생성시켰다.
실시예 214 C) THF중의 이 실시예의 상기 B)부분의 생성물을 H2및 금속촉매 존재하에서 모르폴린과 반응시켜서 1,1-디메틸에틸헥사히드로-2-[(4-모르폴린일)메틸]-7-옥소-1H-아제핀-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 214 D) Boc군을 실시예 199의 A)부분의 방법으로 이 실시예의 상기 C)부분의 생성물로부터 제거하여 헥사히드로-7-[(4-모르폴린일)메틸]-1H-아제핀-2-온을 생성시켰다.
실시예 214 E) 이 실시예의 상기 D)부분의 생성물을 그 다음에 실시예 3의 방법에 따라 CH2Cl2중의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.1당량)으로 처리하여 7-에톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2-[(4-모르폴린일)메틸]-2H-아제핀을 얻었다.
실시예 214) 이 실시예의 상기 E)부분의 조 생성물을 그 다음에 실시예 5의 방법에 따라 메탄올중의 염화암모늄으로 처리하고 그 다음에 묽은 HCl로 처리하여 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 215
헥사히드로-2-이미노-7-[(4-모르폴린일)메틸]-1H-아제핀-3-올, 이염산염
실시예 215 A) 실시예 214의 A)부분의 생성물, 1,1-디메틸에틸-2-에텐일헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-1-카르복실레이트,를 낮은 온도에서 유기 리튬 기제로 처리하여 엔올에이트를 생성시키고 이어서 F.A. Davis et al Tettrahodron Lett. 1988, 29, 4269와 L. Camici et al Tettrahodron Lett. 1988, 29, 4197의 방법으로 비스(트리메틸실릴)퍼옥사이드와 반응시켜 1,1-디메틸에틸 헥사히드로-3-히드록시-7-[(4-모르폴린일)메틸]-2-옥소-1H-아제핀-1-카르복실레이트를 생성시켰다.
실시예 215 B) 이 실시예의 상기 A)부분의 생성물을 묽은 HCl로 처리하여 Boc 보호군을 제거해서 락탐 헥사히드로-3-히드록시-7-[(4-모르폴린일)메틸]-1H-아제핀-2-온을 얻었다.
실시예 215 C) 실시예 215의 B)부분의 생성물을 피리딘 존재하에서 아세트산 무수물로 처리하여 3-아세틸옥시헥사히드로-7-[(4-모르폴린일)메틸]-1H-아제핀-2-온을 생성시켰다.
실시예 215 D) 이 실시예의 상기 C)부분의 생성물을 그 다음에 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.5당량)으로 처리하여 3,4,5,6-테트라히드로-7-메톡시-2-[(4-모르폴린일)메틸]-2H-아제핀-3-올 아세테이트를 생성시켰다.
실시예 215) 이 실시예의 상기 D)부분의 조 생성물을 그 다음에 실시예 5의 방법에 따라 메탄올중의 염화암모늄과 반응시키고 그 다음에 묽은 HCl과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 216
5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]4,5-디히드로이속사졸-3-아민, 이염산염
216 A) 실시예 18의 표제생성물 이성질체 B(7-알릴카프로락탐)을 P. Caldirola, et al., Heterocycles 1985, 23(10), 2479의 방법으로 톨루엔중의 에틸클로로옥시미노일 아세테이트와 반응시켜서 에틸 5-[(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-카르복실레이트를 생성시켰다.
216 B) 이 실시예의 상기 A)부분의 조 생성물을 HCl 수용액에서 가수분해시켜서 5-[(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-카르복시산을 생성시켰다.
216 C) 이 실시예의 상기 B)부분의 조 생성물을 벤젠중의 디페닐포스포릴 아지드 및 트리에틸아민과 반응시켜서 7-[(3-아미노-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온, 일염산염을 생성시켰다.
215 D) 이 실시예의 상기 C)부분의 조 생성물을 수산화나트륨 수용액중의 디-tert-부틸디카르보네이트와 반응시켜 1,1-디메틸에틸[5-[(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일]카르바메이트를 생성시켰다.
216 E) 이 실시예의 상기 D)부분의 조 생성물을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 이미노에테르를 생성시켰다. 이 이미노에테르를 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 1,1-디메틸에틸[5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일]카르바메이트를 생성시켰다.
216) 이 실시예의 상기 E)부분의 조 생성물을 HCl/디옥산과 반응시켜서 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 217
5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-1-메틸피라졸리딘-3-온, 이염산염
217 A) 1-모르폴리노시클로헥센을 1,4-디옥산중의 에틸 4-브로모크로토네이트와 반응시켰다. 이 반응혼합물을 물로 희석시켜서 에틸 4-(2-옥소시클로헥실)-2-부텐오에이트를 생성시켰다.
217 B) 이 실시예의 상기 A)부분의 조 생성물을 히드록실아민-O-술폰산과 반응시켜서 에틸 4-(헥사히드로-7-옥소-1H-아제핀-2-일)-2-부텐오에이트를 생성시켰다.
217 C) 이 실시예의 상기 B)부분의 조 생성물을 메틸히드라진과 반응시켜서 7-[(4,5-디히드로-3-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 생성시켰다.
217 D) 이 실시예의 상기 C)부분의 조 생성물을 아세트산 무수물과 반응시켜서 7-[[3-(아세틸옥시)-4,5-디히드로-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 생성시켰다.
217 E) 이 실시예의 상기 D)부분의 조 생성물을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 이미노에테르를 생성시켰다. 이 이미노에테르를 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-4,5-디히드로-1-메틸-1H-피라졸-3-올 아세테이트, 일염산염을 생성시켰다.
217 F) 이 실시예의 상기 E)부분의 조 생성물을 2N HCl에서 가열하여 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 218
5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-1,2-디히드로-3H-피라졸-3-온, 이염산염
218 A) 실시예 217의 B)부분의 표제화합물을 히드라진과 반응시켜서 7-[(4,5-디히드로-3-히드록시-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 생성시켰다.
218 B) 이 실시예의 상기 A)부분의 조 생성물을 아세트산 무수물과 반응시켜서 7-[(3-아세틸옥시-4,5-디히드로-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 생성시켰다.
218 C) 이 실시예의 상기 B)부분의 조성물을 E.W. Bousquet, J. Org. Chem. 1975, 40, 2208의 방법으로 DDQ와 반응시켜서 7-[(3-아세틸옥시-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 생성시켰다.
218 D) 이 실시예의 상기 C)부분의 조 생성물을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜서 이미노에테르를 생성시켰다. 이 이미노에테르를 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켜서 7-[(3-아세틸옥시-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-이민, 일염산염을 생성시켰다.
218) 이 실시예의 상기 D)부분의 조 생성물을 2N HCl중에서 가열하여 표제화합물을 생성시켰다.
실시예 219 및 실시예 64
이성질체 A: (±)(시스) 4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
이성질체 B: (±)(트란스) 4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
실시예 219 A) 트란스-b-니트로스티렌(63.0g, 0.42몰)을 Chikashita et. al. (Synth. Commun. 1985, 15(6), 527)의 방법에 따라 벤즈알데히드(53.4g, 0.5mole) 및 1,2-디아미노벤젠(54.4g, 0.5mole)과 반응시켜서 노란색 기름으로 (2-니트로에틸)벤젠(60.0g, 95%)을 수득하였다.
실시예 219 B) 메틸 크로토네이트(6.4g, 64mmol)을 실시예 219 A(9.7g, 64mmol)의 생성물, 탄산칼륨(8.9g, 64mmol) 및 Aliquat 336(20방울)과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 초음파처리하였다. G.C.로 감시되는 반응이 완료되었을 때, 이 혼합물을 HCl(1N)로 산성화시키고 수상을 에테르로 추출하였다. 이 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 감압하에서 용매를 제거하여 조 생성물 기름을 제공하였다. 실리카겔 위의 크로마토그래피로 정제하여 메틸 b-메틸-g-니트로벤젠펜탄오에이트(14.7g, 91%)를 수득하였다.
실시예 219 C) 무수 MeOH중의 실시예 219 B)의 생성물질(5.0g, 20mmol)을 24시간동안 55℃, 60psi에서 RaNi 위에서 수소화시켰다. 이 반응생성물을 관 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-온(2.4g, 62%)을 수득하였다.
실시예 219 D) 실시예 219 C)의 생성물(1.35g, 7.0mmol)을 실시예 3의 방법으로 CH2Cl2(DCM, 20mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.26g, 8.6mmol)로 처리하여서 부분입체 이성질체의 혼합물로서 3,4-디히드로-5-메톡시-3-메틸-2-(페닐메틸)-2H-피롤(1.0g, 67%)을 수득하였다.
실시예 219 및 실시예 64) MeOH(30mL)중의 실시예 219 D)의 생성물(1.0g, 4.7mmol) 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시키고 역상 HPLC 위의 크로마토그래피하여 실시예 219의 시스 및 트란스 표제물질(300mg)과 실시예 64의 시스 및 트란스 표제물질(220mg)을 생성시켰다. 이 방법으로 얻어진 트란스 이성질체 샘플은 실시예 64의 방법으로 얻어진 것과 동일하였다.
DSC: 142.1℃
원소 분석: C12H16N2·1.09 HCl (MW = 228.01)
C H N Cl
계산값: 63.21 7.55 12.29 16.95
실험값: 63.53 7.56 12.11 17.29
실시예 220
이성질체 A: (±)(시스) 5-(페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
이성질체 B: (±)(트란스) 5-(페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
실시예 220 A) 에틸 4,4,4-트리플루오로메틸 크로토네이트(5.5g, 33mmol) 및 실시예 219 A)의 생성물(5.0g, 33mmol)을 실시예 219 B)의 방법으로 탄산칼륨(4.6g, 33mmol) 및 Aliquat 336(10방울)과 반응시켰다. 실리카겔 위의 크로마토그래피로 정제하여서 생성물 에틸 g-니트로-b-(트리플루오로메틸)벤젠펜탄오에이트(4.4g, 42%)를 수득하였다.
원소 분석: C14H16NO4F3(MW = 359.28)
C H N
계산값: 52.67 5.05 4.39
실험값: 52.81 5.40 4.31
실시예 220 B) 무수 MeOH중의 실시예 220 A)의 물질(4.3g, 13.5mmol)을 16시간동안 55℃ 그리고 60psi에서 RaNi 위에 수소화시켰다. 이 반응생성물을 관 크로마토그래피로 정제하여서 부분입체 이성질체로서 5-(페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온(2.3g, 71%)를 수득하였다.
실시예 220 C) 실시예 220 B)의 생성물질(0.74g, 3mmol)을 실시예 3의 방법으로 DCM(20mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.54g, 3.7mmol)로 처리하여서, 부분입체 이성질체 혼합물로서 3,4-디히드로-5-메톡시-2-(페닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)-2H-피롤(0.58g, 76%)를 수득하였다.
실시예 220) MeOH(20mL)중의 실시예 220 C)의 생성물(0.6g, 2.3mmol) 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄(134mg, 2.3mmol)과 반응시키고 역상 HPLC 위의 크로마토그래피하여 실시예 220의 시스 및 트란스 이성질체 A(240mg)와 실시예 220의 시스 및 트란스 이성질체 B(250mg)을 생성시켰다.
실시예 220 이성질체 A:
원소 분석: C12H13N2F3·1 HCl·1.1 NH4Cl·0.67 H2O (MW = 349.62)
C H N Cl
계산값: 41.23 5.69 12.42 21.30
실험값: 41.01 5.34 12.65 21.67
실시예 220 이성질체 B:
원소 분석: C12H13N2F3·1 HCl·0.1 AcOH (MW = 284.71)
C H N
계산값: 51.47 5.10 9.84
실험값: 51.87 5.20 9.59
실시예 221
4,4-디메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
실시예 221 A) 에틸 디메틸 아크릴레이트(10.75g, 84mmol)을 THF(84mL, 1M)중의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드에서 실시예 219 A)의 생성물(12.68g, 84mmol)과 혼합하고 40℃로 가열하였다. G.C.로 감시되는 반응이 완료되었을 때, 이 혼합물을 염수(포화됨)로 처리하고 수상을 에테르로 추출하였다. 실리카겔 위의 크로마토그래피로 정제하여 에틸 b,b-디메틸-g-니트로벤젠펜탄오에이트(9.04g, 34%)를 수득하였다.
원소 분석: C15H21NO4(MW = 279.34)
C H N
계산값: 64.50 7.58 5.01
실험값: 64.60 7.96 4.96
실시예 221 B) 무수 MeOH중의 실시예 221 A)의 생성물질(3.5g, 12.5mmol)을 6시간동안 55℃, 60psi에서 RaNi 위에서 수소화시켰다. 이 반응생성물을 관 크로마토그래피로 정제하여서 4,4-디메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-온(2.41g, 95%)를 수득하였다.
실시예 221 C) 실시예 221 B)의 생성물질(1.04g, 5.1mmol)을 실시예 3의 방법으로 DCM(25mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.91g, 6.2mmol)로 처리하여서, 3,4-디히드로-5-메톡시-3,3-디메틸-2-(페닐메틸)-2H-피롤(0.83g, 75%)를 수득하였다.
실시예 221) MeOH(60mL)중의 실시예 221 C)의 생성물(0.8g, 3.5mmol) 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄(187mg, 3.5mmol)과 반응시키고 역상 HPLC 위에서 크로마토그래피하여 표제물질(570mg, 68%)을 생성시켰다.
원소 분석: C13H18N2·1.0 HCl (MW = 238.76)
C H N Cl
계산값: 65.40 8.02 11.73 14.85
실험값: 65.04 7.78 11.85 14.75
실시예 222
5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
실시예 222 A) 메틸 아크릴레이트(2.8g, 33mmol)을 실시예 219 B)의 방법으로 실시예 219 A)의 생성물(5.0g, 33mmol), 탄산칼륨(4.6g, 33mmol) 및 Aliquat 336(10방울)과 혼합하였다. 실리카겔 위에서 크로마토그래피로 정제하여서 4.0g (55%)의 메틸 g-니트로벤진펜탄오에이트를 수득하였다.
원소 분석: C12H16NO4·0.05 헥산 (MW = 242.57)
C H N
계산값: 61.16 6.55 5.80
실험값: 61.54 6.52 6.16
실시예 222 B) 실시예 222 A)의 생성물질(4.0g, 18mmol)을 40시간동안 55℃, 5psi에서 Pd/C(4%) 위에서 수소화시켰다. 이 반응생성물을 관 크로마토그래피로 정제하여서 5-(페닐메틸)피롤리딘-2-온(0.6g, 29%)를 수득하였다.
실시예 222 C) 실시예 222 B)의 생성물질(0.5g, 3.1mmol)을 실시예 3의 방법으로 DCM(25mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.55g, 3.7mmol)로 처리하여서 3,4-디히드로-5-메톡시-2-(페닐메틸)-2H-피롤(0.5g, 78%)를 수득하였다.
실시예 222) MeOH(20mL)중의 실시예 222 C)의 표제생성물(0.5g, 2.4mmol) 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄(0.14g, 2.7mmol)과 반응시켰다. 용매의 제거후에 조 생성물 잔류물을 역상 HPLC로 처리하여 표제물질(0.31g, 55%)을 생성시켰다.
원소 분석: C11H14N2·1 HCl·0.35 NH4Cl·0.25 H2O (MW = 233.93)
C H N Cl
계산값: 56.48 7.28 14.07 20.46
실험값: 56.43 7.48 14.38 20.83
실시예 223
이성질체 A: (±)(시스) 5-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
이성질체 B: (±)(트란스) 5-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염
실시예 223 A) 에틸 4,4,4-트리플루오로메틸 크로토네이트(10mmol) 및 2-(2-니트로에틸)-1,3-디옥솔란(12mmol)을 실시예 219 B)의 방법으로 탄산칼륨(5mmol) 및 Aliquat 336(3방울)과 반응시켰다. 실리카겔 위의 크로마토그래피로 정제하여 에틸 g-니트로-b-(트리플루오로메틸)-1,3-디옥솔란-2-펜탄오에이트를 수득하였다.
실시예 223 B) MeOH중의 실시예 223 A)의 생성물질을 6시간동안 55℃, 60psi에서 RaNi 위에서 수소화시켰다. 반응생성물을 관 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 5-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 223 C) 실시예 223 B)로부터의 생성물질을 실시예 3의 방법으로 DCM중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여서 부분입체 이성질체의 혼합물로서 2-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-3,4-디히드로-5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2H-피롤을 수득하였다.
실시예 223) MeOH중의 실시예 223 C)의 표제생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시키고 역상 HPLC 위에서 크로마토그래피하여 실시예 223의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 A 및 실시에 223의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 B를 생성시켰다.
실시예 224
이성질체 A: (±)(트란스) 2-[2-히드록시-3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산, 일염산염
이성질체 B: (±)(시스) 2-[2-히드록시-3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산, 일염산염
실시예 224 A) MeOH중의 실시예 223의 생성물을 HCl(1N)로 처리하여 다음 단계에서 직접 사용되는 5-옥소-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-아세트알데히드를 수득하였다.
실시예 224 B) Helquist et al. in J. Org. Chem., 1992, 57, 4799-4802에 기술된 대로 0℃에서 교반되고 있는 Zn(7.5mg-atm) 현탁액 및 10mL의 THF중의 224 A)의 생성물(5.5mmol)에 10mL THF중의 에틸 2-브로모메틸옥사졸-4-카르복실레이트(미국특허 5,395,932)(5.0mmol)을 적가하였다. 2시간동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 냉각하고 Et2O로 추출하였다. 유기상을 MgSO4위에서 건조시키고, 진공하에서 농축시키고, 그리고 관 크로마토그래피로 정제하여서 에틸 2-[2-히드록시-3-[5-옥소-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 224 C) 10mL의 MeOH중의 실시예 224 B)(5mmol)의 교반되고 있는 용액에 10mL의 1N NaOH를 첨가하였다. 2시간후, 이 반응혼합물을 1M KHSO4로 pH 3으로 조절하였다. 이 반응혼합물을 3×50mL의 EtOAc로 추출하였다. 이 합한 유기층을 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과시키고, 제거하여 2-[2-히드록시-3-[5-옥소-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산을 얻었다.
실시예 224 D) 실시예 224 C의 생성물(5mmol) 및 10mL의 DMF중의 이미다졸(6mmol)의 교반되고 있는 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(12mmol)을 첨가하였다. 16시간후, 용매를 고진공하에서 제거하였고 이 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여서 (1,1-디메틸에틸)디메틸실릴 2-[2-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]-3-[5-옥소-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트를 생성시켰다.
실시예 224 E) 실시예 224 C)의 생성물을 실시예 3의 방법으로 DCM중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여서 부분입체 이성질체의 혼합물로서 (1,1-디메틸에틸)디메틸실릴 2-[3-[3,4-디히드로-5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2H-피롤-2-일]-2-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실록시]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 224) MeOH중의 실시예 224 D)의 표제생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켰다. 이 물질을 HCl(2N)중에 용해시키고 2시간동안 환류시켰다. 용매의 제거후 이 조 생성물의 잔류물을 역상 HPLC로 처리하여 실시예 224의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 A와 실시예 224의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 B를 생성시켰다.
실시예 225
이성질체 A: (±)에틸 (트란스) 2-[3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트, 일염산염
이성질체 B: (±)에틸 (시스) 2-[3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트, 일염산염
실시예 225 A) 10mL의 10% TFA/DCM중의 실시예 224 B)의 생성물(5mmol)의 교반되고 있는 용액에 Et3SiH(7.5mmol)을 첨가하였다. 30분동안 교반시킨후, 이 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-[5-옥소-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트를 제공하였다.
실시예 225 B) 실시예 225 A)의 생성물질을 실시예 3의 방법으로 DCM중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 에틸 2-[3-[3,4-디히드로-5-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-2H-피롤-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 225) MeOH중의 실시예 225 B)의 생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켰다. 용매의 제거후 조 생성물 잔류물을 역상 HPLC로 처리하여 실시예 225의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 A와 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 B를 생성시켰다.
실시예 226
이성질체 A: (±)(트란스) 2-[3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산, 일염산염
이성질체 B: (±)(시스) 2-[3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산, 일염산염
HCl(2N)중의 실시예 225의 조 표제 생성물 혼합물의 용액을 실시예 224 E)의 방법으로 반응시켰다. 용매의 제거후에 조 생성물 잔류물을 역상 HPLCL로 처리하여 실시예 226의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 A와 실시예 226의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 B를 모두 생성시켰다.
실시예 227
이성질체 A: (±)(시스) 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸피롤리딘-2-이민, 일염산염
이성질체 B: (±)(트란스) 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸피롤리딘-2-이민, 일염산염
실시예 227 A) 4-메톡시-β-니트로스티렌(25.0g, 0.15몰)을 Chikashita et. al.(Synth. Commun. 1985, 15(6), 527)의 방법에 따라 벤즈알데히드(19.1g, 0.18mole)과 1,2-디아미노벤젠(19.8g, 0.18mole)와 반응시켜서 노란색 기름으로서 메톡시-4-(2-니트로에틸)벤젠(25.0g, 83%)을 수득하였다.
실시예 227 B) 메틸 크로토네이트(6.1g, 61mmol)을 실시예 227 A)의 생성물(10g, 61mmol), 탄산칼륨(8.4g, 61mmol) 그리고 Aliquat 336(10방울)과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 초음파처리하였다. G.C.로 감시되는 이 반응이 완료되었을 때 혼합물을 HCl(1N)로 산성화시키고 수상을 에테르로 추출하였다. 실리카겔 위의 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-메톡시-b-메틸-g-니트로벤젠펜탄오에이트(6.7g, 39%)를 얻었다.
실시예 227 C) MeOH중의 실시예 227 B)의 생성물(6.7g, 24mmol)을 16시간동안 55℃, 60psi에서 RaNi 위에서 수소화시켰다. 이 반응생성물을 관 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-메틸피롤리딘-2-온(3.3g, 67%)를 수득하였다.
실시예 227 D) 실시예 227 C)의 생성물(1.4g, 6.6mmol)을 실시예 3의 방법으로 DCM중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.2g, 7.5mmol)로 처리하여서, 부분입체 이성질체의 혼합물로서 3,4-디히드로-5-메톡시-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-2H-피롤(1.4g, 95%)를 수득하였다.
실시예 227) MeOH중의 실시예 227 D)의 표제생성물 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄과 반응시켰다. 용매의 제거후 조 생성물 잔류물을 역상 HPLC로 처리하여 실시예 227의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 A와 실시예 227의 시스 및 트란스 표제물질 이성질체 B를 생성시켰다.
실시예 228
헥사히드로-3-[[(메톡시페닐)메틸]티오]-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트염
실시예 228 A) 200mL의 무수 THF중의 10g(0.088mol) 카프로락탐 용액에 38.2g(0.177mol)의 Boc-무수물 및 0.2g의 DMAP를 첨가하였다. 이 혼합물을 4일동안 환류에서 교반하였고, 25℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축시켜서 노란색 기름으로서 N-Boc-카프로락탐을 산출하였다. 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 담황색 기름으로서 14g의 Boc-보호된 카프로락탐을 제공하였다.
실시예 228 B) -78℃에서 10mL의 무수 THF중의 실시예 228 A의 1g (0.0047mol)의 이 Boc-카프로락탐 생성물 용액에 LiHMDS 0.005mol을 첨가하였다. 30분동안 교반한 후, 무수 THF 5ml중의 헥사클로로에탄 1.2g(0.005mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 가온하고 묽은 HCl로 냉각시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였고 유기층을 5% HCl로 세척하고 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축하여 노란색 기름을 제공하였다. 이 잔류기름을 1,4-디옥산 40mL(무수 HCl로 포화됨)에 용해시키고, 40분동안 교반시키고, 농축하여 회백색 고체로서 3-클로로카프로락탐 0.9g을 제공하였다.
실시예 228 C) 메틸렌클로라이드 5mL중의 실시예 228 B)의 3-클로로카프로락탐 생성물 0.45g(0.003mol) 용액을 Me3O+BF4 -0.5g(0.0033mol)로 처리하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석시키고 유기부분을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축하여 노란색 기름으로서 이미노에테르 0.3g을 제공하였다. 이 이미노에테르를 메탄올 5mL에 용해시키고 0.1g(0.0019mol)의 염화암모늄을 첨가하였다. 이 혼합물을 3일동안 60℃에서 교반하였다. 이 용매를 진공에서 제거시키고 잔류물을 물에 용해시키고 EtOA로 세척하였다. 크로마토그래피(C-18, 아세토니트릴/물)하고 동결건조로 백색고체로서, 2-이미노, 3-클로로헥사메틸렌이민을 산출하였다.
실시예 228) 무수 THF 50mL중의 4-메톡시벤질메르캅탄 용액에 수산화나트륨 0.55g(0.0135mol)을 첨가하였다. 15분동안 25℃에서 교반한 후, 실시예 228 C)의 생성물 2-이미노, 3-클로로헥사메틸렌이민 1.6g(0.006mol)을 첨가하였다. 이 혼하물을 6시간동안 환류에서 교반하였고 그 다음에 3일동안 25℃에서 교반하였다. 이 반응혼합물을 묽은 HCl로 희석시키고 농축하여서 점착성 회백색 고체를 산출하였다. 이 잔류물을 물에 용해시키고, EtOAc로 세척하고, 크로마토그래피(C-18, 아세토니트릴/물)하여 노란색 기름으로서 표제생성물 1.6g을 산출하였다.
C13N18N2S1에 대한 질략 스펙트럼 분석: M+H = 265.
1H NMR (D2O): δ1.2-2.0 (m, 6H), 3.2 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.65 (bs, 5H), 3.7 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.15 (d, 2H).
실시예 229
2-[2-(2-이미노헥사히드로-1H-아제핀-3-일)에틸-1-메틸피리디늄 클로라이드, 일염산염
표제물질을 실시예 290)에서 제조되는 헥사히드로-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온 물질을 사용하는 실시예 291의 방법으로 제조하였다.
C14H22N3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=232.
1H NMR(D2O): δ8.60(d, J=7Hz, 1H); 8.35(t, J=7Hz, 1H); 7.85(d, J=7Hz, 1H); 7.75(t, J=7Hz, 1H) 4.2(S, 3H); 3.42-3.30(m, 2H); 3.22-3.00(m, 2H); 3.00 -2.80(m, 1H); 2.30-2.00(m, 2H); 1.90-1.50(m, 6H).
실시예 230
헥사히드로-3-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염
표제물질을 실시예 229의 생성물로부터 실시예 292의 방법으로 제조하였다.
C14H27N3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=228.
1H NMR (D2O): δ3.40-3.20(m, 3H); 3.20-2.05(m, 3H); 2.80-2.60(m, 4H) 1.90-1.20(m, 15H).
실시예 231
에틸 5-[(헥사히드로-2-이미노-1H-아제핀-3-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트염
실시예 231 A) 실시예 18의 표제 생성물 이성질체 A(3-알릴카프로락탐, 5g, 0.33mol)을 톨루엔 500mL중의 에틸클로로옥심이도아세테이트 10g(0.066mol)과 반응시켰다. 이 혼합물을 18시간동안 환류하면서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 그 다음에 농축하여 다갈색 기름을 제공하였다. 이 기름을 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)하여 노란색 기름으로서 3-[[4,5-디히드로-3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 제공하였다.
C13H20N2O4에 대한 질량 스펙트럼: M+H=269.
실시예 231) 질소(N2)하에서 CH2Cl260mL와 Me3O+BF4 -3g(0.021mol)을 자기적으로 교반한 슬러리에 실시예 231 A)의 생성물 3-[[4,5-디히드로-3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온 5g(0.019mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 이것을 EtOAc 30mL로 희석하고 포화 NaHCO340mL와 유기층 사이에 분배시켰다. 이 유기상을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 적색 기름으로서 이미노에테르 5.3g을 제공하였다. 이 이미노에테르와 염화암모늄(NH4Cl) 1.1g(0.021mol)을 18시간동안 질소분위기하에서 메탄올(MeOH) 25mL중에서 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨후, 이것을 농축하여 검은 잔류물을 얻었고 이것을 여과하고 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 이 유기상과 수상을 분리하고 수상을 EtOAc 15mL부분으로 세척하였다. 수층을 크로마토그래피(C-18, 아세토니트릴/물)하여 적색기름으로서 표제생성물 2.5g을 제공하였다.
C13N21N3O3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=268
1H NMR (D2O): δ1.2(t, 3H), 1.4-2.2(m, 8H), 2.9(m, 2H), 3.35(m, 3H), 4.2(q, 2H), 4.9(m, 1H).
실시예 232
시클로헥실 헥사히드로-7-이미노아제핀-2-카르복실레이트, 일염산염
시클로헥사놀 5mL중의 실시예 233d)의 생성물인 2-이미노, 3-카르보메톡시헥사메틸렌이민 0.1g의 용액을 아세틸클로라이드 5방울로 처리하고 18시간동안 환류에서 교반하였다. 실온으로 반응물을 냉각시킨 후, 진공에서 농축시켜서 점착성 기름을 제공하였다. 동결건조로 회백색 고체로서 표제화합물을 제공하였다.
C13H22N2O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=239.
1H NMR (D2O)): δ1.1-1.85(m, 15H), 2.05(m, 1H), 2.55(m, 2H), 4.35(dd, 1H), 4.75(h, 1H).
실시예 233
페닐메틸 헥사히드로-7-이미노아제핀-2-카르복실레이트, 일염산염
실시예 233 A) 무수 HCl을 고체가 용해될 때까지 메탄올 500mL중의 2-아미노피멜산 25g(0.14mol) 혼합물로 버블링시켰다. 18시간동안 놓아둔 다음에, 반응물을 농축하여 백색고체로서 비스-메틸에스테르염 33.5g(100% 수득)을 제공하였다.
실시예 233 B) 실시예 233 A)의 생성물 HCl염을 중탄산나트륨 1당량을 함유하는 소량의 물을 첨가하고 중화시켰다. 이 용액을 EtOAc로 추출하고, 건조(MgSO4) 시키고, 여과하고 농축시켜서 유리염기 22g을 제공하였다.
실시예 233 C) p-시멘 900mL중의 실시예 233 B)의 생성물 유리염기 17g (0.084mol)의 용액을 2일동안 환류시키면서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 시클로헥산으로부터 재결정화시켜 회백색 고체로서 7-(메톡시카르보닐)카프로락탐 12.2g(85% 수득)을 제공하였다.
실시예 233 D) 메틸렌클로라이드 10mL중의 실시예 233 C)의 생성물 락탐 0.3 g(0.0018mol)의 용액을 Me3O+BF4 -0.3g(0.002mol)로 처리하였다. 이 혼합물을 25℃에서 18시간동안 교반하였다. 이 용액을 EtOAc로 희석시키고, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고 농축하여 노란색 기름으로서 이미노에테르 0.25g을 제공하였다. 이 이미노에테르를 메탄올 10mL중에 용해시키고 염화암모늄 0.08g(0.0014mol)을 용액에첨가하였다. 이 혼합물을 6시간동안 60℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 물에 용해된 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 동결건조시켜서 회백색 거품으로서 2-이미노, 3-카르보메톡시헥사메틸렌이민을 제공하였다.
실시예 233) 벤질알콜 5mL중의 실시예 233 D)의 생성물 2-이미노, 3-카르보메톡시헥사메틸렌이민 0.1g의 용액을 아세틸클로라이드 5방울로 처리하고 18시간동안 환류시키면서 교반시켰다. 열을 제거하고 진공에서 농축하여 점착성 기름을 얻었다. 동결건조로 회백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (D2O): δ1.2-1.95(m, 5H), 2.05(m, 1H), 2.5(m, 2H), 4.4(dd, 1H), 5.2(q, 2H), 7.3(s, 5H)
C14H18N2O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=247
실시예 234
헥사히드로-7-[3-(페닐메톡시)프로필]-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트염
실시예 234 A) 질소하에서 0℃로 냉각된 벤젠(100mL)중의 KOt-Bu(10.1g, 104 mmol)의 기계적으로 교반되고 있는 혼합물에 20분에 걸쳐서 시클로헥사논(7.4g, 83 mmol)을 적가하였다. 첨가완료 10분후, 20분에 걸쳐서 벤질 3-브로모-프로필 에테르(20g, 87mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 7시간동안 환류시키고, 18시간동안 실온에서 교반하고, 0.5N 황산수소칼륨(200mL)로 희석하였다. 이 반응 혼합물을 두 상이 형성될 때까지 Et2O, 0.5N 황산수소칼륨, 그리고 물로 더욱 희석하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 용매를 감압하에서 제거하여서 2-(3-벤질옥시프로필)-시클로헥산-1-온 19.2g을 얻었다.
C16H22O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=247.
1H NMR (CDCl3): δ0.8-2.5(m, 13H), 3.40-3.45(m, 2H), 4.5(s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H).
실시예 234 B) EtOH 40mL 및 30mL중의 실시예 234 A)의 생성물(4.9g, 20mmol )에 아세트산나트륨(3.3g, 40mmol)과 히드록실아민 염산염(2.1g, 30mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간동안 환류시키고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. EtOH를 진공에서 증발시키고 이 용액을 물 100mL로 희석히키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고 진공에서 농축하여 기름으로서 2-(3-벤질옥시프로필)-시클로헥사논 옥심 5.7g을 수득하였다.
실시예 234 C) 실시예 234 B)의 생성물 2-(3-벤질옥시프로필)-시클로헥사논 옥심을 아세톤 20mL에 용해시키고 1N NaOH 20mL 존재하에 0℃에서 벤젠술포닐 클로라이드(3.5g, 20mmol)과 반응시켰다. 이 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 아세톤을 증발시키고, 물 100mL로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 이 유기상을 염수로 세척하고 진공에서 농축하여 벤질옥시프로필카프로락탐의 3 그리고 7 이성질체의 혼합물 4.3g을 수득하였다. 이 조 물질을 헥산중의 30% 아세톤을 사용하는 실리카겔위의 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 기름으로서 7-(벤질옥시프로필)카프로락탐 1.3g을 얻었다.
C16H23N1O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=262.
실시예 234 D) CH2Cl225mL에 용해된 실시예 234 C)의 생성물(1.3g, 5.0mmol)에 Me3O+BF4 -(0.8g, 1.1등량)를 첨가하고 이 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 이 결과의 기름을 MeOH 50mL에 용해시켰다. 이 용액을 20분동안 0℃에서 암모니아 기체로 포화시켰다. 이 플라스크를 마개로 막고 반응물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 증발로 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC(C-18)로 처리하여서, 백색분말로서 표제 생성물 0.87g을 얻었다.
C16H24N2O에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=261.
1H NMR (CDCl3): δ1.37-1.55(m, 3H), 1.65-1.83(m, 5H), 1.90-2.04(m, 2H), 2.40-2.63(m, 2H), 3.34-3.43(m, 1H), 3.43-3.52(m, 2H), 4.49(s, 2H), 7.26-7.34 (m, 5H).
실시예 235
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]벤젠이미드아미드, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 235 A) 2-니트로에탄올 샘플(10g, 110mmol)을 얼음욕에서 냉각되고 N2분기하에서 유지된 아세트산 무수물(13g, 127mmol)과 아세트산나트륨(2.5g)의 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간동안 교반한후, 얼음욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응물을 물 200mL로 희석시키고 EtOAc 3×100mL로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공에서 모든 용매를 농축시켜서 맑은 기름으로서 2-니트로 에틸아세테이트를 제공하였다.
실시예 235 B) 실시예 235 A)의 생성물 2-니트로 에틸아세테이트를 아세토니트릴(AcN) 15mL에 용해시키고 이것을 N2하에 -20℃에서 AcN 30mL중의 1-모노폴리노 시클로헥센(18.4g, 110mmol) 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후 실온에서 16시간동안 교반을 계속하였다. 이 용액에 1N HCl 40mL를 첨가한 후, 교반을 4시간 더 계속하였다. 이 혼합물을 물 100mL로 희석시키고 EtOAc 3×100mL로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공에서 증발시켜 검은 기름(85% 수득)으로서 2-(2-니트로에틸)시클로헥사논 14.5g을 수득하였다.
C8H13NO3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=172 그리고 M+Li=178
실시예 235 C) 포름산 25mL중의 실시예 235 B)의 생성물 2-(2-니트로에틸)시클로헥사논(3.42g, 20mmol)을 H2N-OSO3H(2.48g, 22mmol)의 존재하에 30분동안 환류시켰다. 포름산을 진공에서 제거하였다. 잔류기름을 AcN(10mL)와 물(40mL)의 혼합물에 용해시키고 이성질체를 AcN/H2O(0.05% TFA) 구배(30분내에 10-25% AcN)를 사용하는 예비 HPLC에서 분리하여서 7-(2-니트로에틸)카프로락탐: 1.95g(52% 수득)과 3-(2-니트로에틸)카프로락탐: 0.55g(15% 수득)을 수득하였다.
C8N14N2O3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=187.
실시예 235 D) 실시예 235 C)의 생성물 7-(2-니트로에틸)카프로락탐 (2g, 10.7mmol)을 CH2Cl230mL에 용해시키고 16시간동안 Me3O+BF4 -(2.29g, 15mmol)과 반응시켰다. 이 용액을 15분동안 0℃에서 NH3로 포화시키고 이 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 모든 용매를 진공에서 제거하고 생성물을 AcN/H2O(0.05% TFA) 구배(30분내에 0-25% AcN)를 사용하는 예비 HPLC에서 단리하여 백색고체로서 2-이미노, 7-(니트로에틸)헥사메틸렌이민 1.85g(93% 수득)을 산출하였다.
C8H15N3O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=186.
1H NMR (D2O): δ4.60-4.45(t, J=7Hz,2H); 3.70-3.55(m, 1H); 2.70-2.40(m, 2H); 2.30-2.15(m, 2H), 1.90-1.25(m, 6H).
실시예 235 E) 실시예 235 D)의 생성물(420mg, 2.2mmol)을 EtOH(1% HCl) 30 mL에 용해시키고 0.5g Pd/탄소의 존재하에 12시간동안 55psi에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거한 후 모든 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 용매로서 H2O를 사용하는 예비 HPLC에서 정제하여, 맑은 유리상 물질로서 2-이미노, 7-(아미노에틸)헥사메틸렌이민 210mg(62% 수득)을 수득하였다.
C8H17N3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=156.
1H NMR (D2O): δ3.70-3.55(m, 1H); 3.05-2.90(m, 2H); 2.70-2.40(m, 2H); 2.00-1.25(m, 8H).
실시예 235) 실시예 235 E)의 생성물(383mg; 1mmol)을 DIPEA(0.35mL; 2mmol)의 존재하에 DMF 5mL중의 메틸벤즈이미데이트(343mg; 2mmol)과 반응시켰다. 정제시켜서 백색고체로서 표제생성물 160mg(33% 수득)을 산출하였다.
C15H22N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=259
1H NMR (D2O): δ7.56-7.40(m, 5H); 3.70-3.60(m, 1H); 3.50-3.40(m, 2H); 2.70-2.40(m, 2H); 2.05-1.30(m, 8H).
실시예 236
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀-7-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 235 E)의 생성물(383mg; 1mmol)을 실온에서 16시간동안 MeOH 5mL중의 1-아자-2-메톡시-1-시클로헵텐(254mg; 1mmol)과 반응시켰다. 이 MeOH를 증발시키고 잔류물을 AcN/H2O 구배(30분 이내에 0-30% AcN)을 사용하는 예비 HPLC에서 정제하여, 기름으로서 이 표제 생성물 470mg(98% 수득)을 제공하였다.
C14H26N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=251.
실시예 237
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 235 E)의 생성물(328mg; 0.85mmol)을 1시간동안 DIPEA(0.35mL; 2mmol )의 존재하에 MeOH 20mL중 1-아자-2-메틸-티오-1-시클로헥센 히드로요오다이드(211 mg; 1mmol)로 환류시켰다. 이 혼합물을 H2O 50mL로 희석시키고 실시예 235에 기술된 대로 정제하여서 흡습성 물질로서 표제 생성물 260mg(88% 수득)을 산출하였다.
C13H24N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=237.
실시예 238
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 235 E)의 생성물(383mg; 1mmol)을 16시간동안 MeOH 20mL중의 2-메톡시피롤리딘(198mg; 2mmol)과 반응시키고 생성물을 실시예 235에 기술된 대로 단리하여 백색고체로서 표제생성물 310mg(69% 수득)을 산출하였다.
C12H22N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=223
실시예 239
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]벤젠술폰아미드, 트리플루오로아세테이트염
DMF 5mL중의 실시예 235 E)의 생성물(0.11g, 0.6mmol)에 벤젠술포닐-클로라이드(0.12g, 1.1당량)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 N-메틸모르폴린의 적가로 중성 pH에 유지시켰다. 30분후에 이 반응을 물 1mL를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 표제 생성물을 역상 HPLC(C-18)로 단리하여서 백색 분말로서 표제물질 0.046g을 얻었다.
C14H21N3O2S에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=296.
1H NMR (D2O): δ1.13-1.52(m, 3H), 1.53-1.69(m, 3H), 1.73-1.77(m, 2H), 2.30-2.46(m, 2H), 2.82-2.99(m, 2H), 3.37-4.51(m, 1H), 7.48-7.61(m, 3H), 7.74-7.78(m, 2H).
실시예 240
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]벤젠메탄술폰아미드, 트리플루오로아세테이트 염
DMF 5mL중의 실시예 235 E)의 생성물(0.27g, 0.7mmol)에 α-톨루엔술포닐 클로라이드(0.15g, 1.1당량)를 첨가하고 결과의 용액을 N-메틸모르폴린 20방울로 pH 7로 조절하고 3시간동안 교반하였다. 이 용매를 감압하에서 제거하고 조 잔류물을 역상 HPLC(C-18)로 처리하여서 유리상 고체로서 표제생성물 0.015g을 얻었다.
C15H23N3O2S에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=310.
1H NMR (DMSO-d6):δ1.29-1.92(m, 8H), 2.55-2.67(m, 2H), 2.95-3.04(m, 2H), 3.56-3.64(m, 1H), 4.34(s, 2H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.33-7.39(m, 5H).
실시예 241
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]모르폴린-4-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 241 A) N2분위기하에서 0℃로 냉각된 벤젠(700mL)중의 KOt-Bu(87g, 0.9mol)의 기계적으로 교반되고 있는 혼합물에 15분에 걸쳐서 시클로헥사논(67g, 0.75mol)을 적가하였다. 첨가완료 10분후, 브로모에틸메틸에테르(90g, 0.78mol)를 20분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 7시간동안 환류시키고, 18시간동안 실온에서 교반하고, 0.5N 황산수소칼륨(300mL)으로 희석시켰다. 이 혼합물을 Et2O(600mL), 0.5N 황산수소칼륨(200mL), 그리고 물(200mL)로 더 희석시키고 유기상을 분리하였다. 유기층을 물(200mL)와 염수(200mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 그리고 감압하에서 농축하였다. 이 조 생성물을 증류하여 2-(2-메톡시에틸)시클로헥사논 41g(25% 수율)을 제공하였다.
C9H16O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=157.
1H NMR (CDCl3): δ3.35(m, 2H), 3.25(s, 3H), 2.45(m, 1H), 2.20-2.35(m, 2H), 1.30-2.15(m, 8H).
실시예 241 B) 실시예 241 A)의 표제물질(10g, 64mmol)을 EtOH와 물의 혼합물중의 아세트산나트륨(13g, 160mmol)과 히드록실아민 염산염(8.9g, 128mmol)과 합했다. 이 혼하물을 N2분위기하에서 4시간동안 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고 18시간동안 교반시킨후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였고 유기상을 포화염화나트륨 100mL로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 감압하에서 모든 용매를 농축하였다. 이것으로 2-(2-메톡시에틸)시클로헥사논 옥심 10.2g(94% 수득)을 제공하였다.
C9H17N1O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=172.
실시예 241 C) 250mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 241 B)의 생성물 옥시(10g, 71mmol), 아세톤 60mL 그리고 1N NaOH 78mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 벤젠술포닐 클로라이드 (10.5g, 74mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 18시간동안 25℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 농축하여 노란색 유성 잔류물 4g을 제공하였다. 이 유성 잔류물을 헥산과 아세톤(8/3, V/V)혼합물과 실리카겔위의 HPLC로 분리하여서 7-(2-메톡시에틸)카프로락탐을 수득하였다.
C9H17N1O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=172.
1H NMR (D2O): δ3.38-3.50(m, 3H), 3.20(s, 3H), 2.42-2.52(m,1H), 2.10- 2.20(m, 1H), 1.18-1.82(m, 8H).
실시예 241 D) 질소 분위기하에 메틸렌 클로라이드 중의 Me3O+BF4 -의 기계적으로 교반되고 있는 슬러리에 실시예 241 C)의 생성물 7-(2-메톡시메틸)카프로락탐을 첨가하였다. 이 혼합물을 3일동안 실온에서 교반하였다. 용매를 농축하였고 얼음 냉각된 암모니아 포화된 메탄올을 첨가하고 12시간동안 교반하였다. 이 반응물을 농축하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 이 수용액의 pH를 pH 3으로 조절하였고 2-이미노, 7-메톡시에틸헥사메틸렌이민 생성물을 역상 HPLC(C-18)에서 정제하였다.
C9H18N2O1에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=171.
1H NMR (D2O): δ1.30-1.82(m, 8H), 2.35-2.67(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.42(t, 3H), 3.52(m, 1H).
실시예 241 E) 실시예 241 D)의 생성물 2-이미노, 7-메톡시에틸헥사메틸렌이민 (1.8g, 6.6mmol)을 아세트산(80mL)에 용해시켰다. 브롬화 수소산(48%, 8.9M, 7 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2분위기하에서 12시간동안 환류시켰다. 감압하에서 모든 용매를 제거한후, 잔류물을 물에 용해시키고 C-18 역상 HPLC로 정제하여 2-이미노, 7-브로모에틸헥사메틸렌이민 1.0g(70% 수득)을 제공하였다.
C8H15Br1N2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=219.
1H NMR (CDCl3): 3.68-3.75(m, 1H), 3.35-3.56(m, 2H), 2.60-2.65(m, 2H), 2.42-2.35(m, 8H).
실시예 241) 실시예 241 E)의 생성물(200mg, 0.60mmol)과 N-아미노모르폴린(300mg, 3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 1ml에 용해시키고 7일동안 25℃에서 가온처리하였다. 용매를 감압하에서 회전식 증발로 제거하였다. 이 잔류물을 물 1ml에 용해시키고 pH를 3.0으로 조절하였다. 이 용액을 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제생성물(40mg)을 얻었다.
C12H24N4O1에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 241.
1H NMR (D2O): δ3.70-3.76 (t, 4H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.10-3.20 (t, 2H), 3.02-2-3.08 (m, 4H), 2.40-2.65 (m, 2H), 1.30-1.90 (m, 8H).
실시예 242
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피리딘-2-메탄아민, 트리스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 235 E)의 생성물(383mg; 1mmol)을 실온에서 16시간동안 NaCNBH3의 존재하에 DMF(0.1mL의 AcOH를 함유) 10mL중의 2-피리딘알데히드와 반응시켰다. DMF를 진공에서 증발시키고 잔류물을 AcN/H2O 구배(30분내에 0-30% AcN)를 사용하는 예비 HPLC에서 정제하여 기름으로서 표제생성물 170mg(55% 수득)을 산출하였다.
C15H22N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 247.
실시예 243
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피리딘-3-메탄아민, 트리스(트리플루오로아세테이트)염
3-피리딘알데히드의 샘플(107mg; 1mmol)을 실시예 242에 기술된 대로 실시예 235 E)의 생성물과 반응시켜서 기름으로서 표제생성물 175mg(30% 수득)을 산출하였다.
C15H22N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 247.
실시예 244
N-[2-헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피리딘-4-메탄아민, 트리스(트리플루오로아세테이트)염
4-피리딘알데히드의 샘플(107mg; 1mmol)을 실시예 242의 방법으로 실시예 235 E)의 생성물과 반응시켜서 기름으로서 표제생성물 210mg(36% 수득)을 산출하였다.
C15H22N4에 대한 질략 스펙트럼 분석: M+H = 247.
실시예 245
1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸)-1H-이미다졸, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시에 241 E)의 생성물(240mg, 0.72mmol)과 이미다졸(700mg, 10.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 0.5ml중에 용해시키고 1일동안 50℃에서 가온하였다. 용매를 감압하에서 회전식 증발로 제거하였다. 잔류물을 물 1ml에 용해시키고 pH를 pH 3.0으로 조절하였다. 이 용액을 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제생성물(200mg)을 얻었다.
C11H18N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 207.
1H NMR (D2O): δ8.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.20-4.25 (t, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, 2H), 1.30-2.20 (m, 8H).
실시예 246
1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 241 E)의 생성물과 1,2,4-트리아졸을 실시예 245의 방법으로 반응시켜서 표제생성물 65mg을 제공하였다.
C10H17N5에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 208.
1H NMR (D2O): δ9.02 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 4.25-4.40 (t, 2H), 3.90-3.94 (t, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 1.10-2.60 (m, 8H).
실시예 247
4-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 241 E)의 생성물과 1,2,4-트리아졸을 실시예 245의 방법으로 반응시켜서 표제생성물 32mg을 제공하였다.
C10H17N5에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 208.
1H NMR (D2O): δ9.02 (s, 2H), 4.20-4.26 (t, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 1H), 1.20-2.60 (m, 8H).
실시예 248
1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1H-테트라졸, 트리플루오로아세테이트 염
실시예 241 E)의 생성물과 1H-테트라졸을 실시예 245의 방법으로 반응시켜서 표제생성물 50mg을 제공하였다.
C9H16N6에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 209.
1H NMR (D2O): δ8.60 (s, 1H), 4.72-4.80 (m, 3H), 3.40-3.47 (m, 2H), 1.20-2.60 (m, 8H).
실시예 249
메틸 1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피롤리딘-2-카르복실레이트, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 241 E)의 생성물과 L-프롤린 메틸 에스테르 염산염을 실시예 245의 방법으로 반응시켜서 표제생상물 30mg을 제공하였다.
C14H25N3O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 268.
1H NMR (D2O): δ4.22-4.32 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 2H), 2.40-2.62 (m, 2H), 1.15-2.05 (m, 12H).
실시예 250
4-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]모르폴린, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 241 E)의 생성물과 모르폴린을 실시예 245의 방법으로 반응시켜서 표제생성물 12mg을 제공하였다.
C12H23N3O1에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 226.
1H NMR (D2O): δ3.95-4.02 (m, 2H), 3.52-3.72 (m, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.00-3.19(4H), 2.40-2.65 (m, 2H), 1.30-2.05 (m, 8H).
실시예 251
1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피페라진, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 241 E)의 생성물과 피페라진을 실시예 245의 방법으로 반응시켜서 표제생성물 370mg을 제공하였다.
C12H24N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H =225.
1H NMR (D2O): δ3.55-3.65 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 8H), 3.22-3.30 (t, 2H), 2.40-2.65 (m, 2H), 1.30-2.10 (m, 8H).
실시예 252
1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-4-메틸피페라진, 트리스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 241 E)의 생성물과 1-메틸피페라진을 실시예 245의 방법으로 반응시켜서 표제생성물 60mg을 제공하였다.
C13H26N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 239.
실시예 253
헥사히드로-7-(2-니트로-1-페닐)-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트염
실시예 253 A) 5mL AcN중의 2-니트로스티렌 샘플(2g; 13.4mmol)을 -10℃까지 냉각시키고 N2하에서 1-모르폴리노시클로헥센을 이 용액에 첨가하였다. 1시간에 걸쳐 용액의 온도를 25℃까지 올리고 그 다음에 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH 15mL에 용해시키고 1N HCl 5mL를 용액에 첨가하고 15분동안 서서히 환류시켰다. 이 생성물을 침전시키고, 여과하고, 건조시켜서, 백색고체로서 2-(2-니트로-1-페닐에틸)시클로헥사논 1.6g(54% 수득)을 수득하였다.
C14H17N1O3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 248. 그리고 M+Li = 254.
실시예 253 B) 실시예 253 A)의 생성물 2-(2-니트로-1-페닐에틸)시클로헥사논(2.47g; 10mmol)을 포름산 20mL중의 H2N-0SO3H(1.24g; 11mmol)과 반응시켜 Beckmam 전위시켰다. 정제하여 백색고체로서 7-[(2-니트로-1-페닐)에틸]카프로락탐 2.1g(80% 수득)을 수득하였다.
C14H18N2O3에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 263.
실시예 253) 실시예 253 B)의 생성물 7-[(2-니트로-1-페닐)에틸]카프로락탐을 실시예 228 C)의 방법으로 아미딘으로 전환시켜서 백색고체로서 표제화합물 0.85g(78% 수득)을 산출하였다.
C14H19N3O2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 262.
1H NMR (D2O): δ7.40-7.20 (m, 5H); 5.00-4.70 (m, 2H); 3.95-3.85 (m, 1H) ; 2.80-2.45 (m, 2H); 1.85-1.05 (m, 6H).
실시예 254
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-2-페닐에틸]구아니딘, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 205의 생성물(459mg; 1mmol)을 18시간동안 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(0.38mL, 2mmol)의 존재하에 MeOH 15mL중의 포름아미딘 황산과 반응시켰다. MeOH 용매를 증발시키고 잔류물을 AcN/H2O 구배(30분내에 0-30% AcN)를 사용하는 예비 HPLC에서 정제시켜서, 백색고체로서 표제생성물 380mg(75% 수득)을 산출하였다.
C15H23N5에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 274.
실시예 255
헥사히드로-N-(헥사히드로-1H-아제핀-2-일리덴)-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 205의 생성물을 실시예 236의 방법으로 1-아자-2-메톡시-1-시클로헵텐과 반응시켜 320 mg(58% 수율)의 표제 생성물을 백색 고체 물질로서 산출하였다.
C20H30N4에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 327
1H NMR (D2O): 7.40-7.10(m, 5H); 3.95-3.85(t, J = 7Hz, 1H); 3.60-3.35(m, 2H); 3.20-3.00(m, 3H); 2.80-2.60(m, 1H); 2.55-2.40(m, 1H); 2.35-2.10(m, 2H); 1.85-1.00(m, 12H).
실시예 256
헥사히드로-7-(2-니트로-1-페닐프로필)-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트 염
2-메틸-2-니트로스티렌의 시료를 실시예 253A의 방법으로 1-모르폴리노시클로헥센과 반응시키고 결과의 중간물질을 실시예 253의 연속적 방법으로 전환시켜 600mg(68% 수득)의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
C15H21N3O2에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 276
1H NMR (D2O): δ 7.40-7.05(m, 5H); 4.22-4.10, 4.00-3.90, 3.80-3.70, 3.50 -3.30(m, 2H); 2.80-2.45(m, 2H); 1.90-1.10(m, 9H).
실시예 257
헥사히드로-7-이미노-α-메틸-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 256의 생성물(600 mg; 2.2 mmol)을 EtOH 25mL 중에서 촉매적 수소화를 통하여 환원시켰다. 조 생성물을 실시예 205에 기술된 바와 같이 정제하여 두 부분입체 이성질체를 얻었다. 첫번째 용리 피크 #1은 135 mg(31% 수득)의 표제 이성질체-1을 백색 고체로서 산출하였다.
C15H23N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 246
1H NMR (D2O): δ 7.40-7.17(m, 5H); 4.10-4.00(m, 1H); 3.85-3.70(m, 1H); 3.07-2.96(m, 1H); 2.80-2.65(m, 1H); 2.50-2.35(m, 1H); 1.90-1.70(m, 3H); 1.60- 1.00(m, 6H).
실시예 258
헥사히드로-7-이미노-α-메틸-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 256의 생성물(600 mg; 2.2 mmol)을 EtOH 25mL 중에서 촉매적 수소화를 통하여 환원시켰다. 조 생성물을 실시예 257에 기술된 바와 같이 정제하여 두 부분입체 이성질체를 얻었다. 두번째 용리 피크 #2은 120mg(22% 수득)의 표제 이성질체-2를 백색 고체로서 제공하였다.
C15H23N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 246
1H NMR (D2O): δ 7.40-7.15(m, 5H); 4.10-4.00(m, 1H); 3.85-3.70(m, 1H); 3.30-3.20(m, 1H); 2.85-2.70(m, 1H); 2.60-2.45(m, 1H); 1.90-1.55(m, 2H); 1.50- 1.30(m, 3H); 1.30-1.05(m, 4H).
실시예 259
헥사히드로-7-이미노-α-메틸-β-시클로헥실-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 253의 생성물(240 mg; 0.88 mmol)을 EtOH(5% HCl) 20mL 중에서 2일간 300mg의 PtO2의 존재하에 수소화시켰다. 작업 및 정제에 의해 110 mg(53% 수율)의 표제 생성물을 백색 고체로 산출하였다.
C14H27N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 238
실시예 260
7-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-니트로프로필]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트 염
3,4-디옥소메틸렌-1-니트로스티렌(3.86 g; 20 mmol)을 실시예 253A의 방법으로 25mL의 AcN 중의 1-모르폴리노-1-시클로헥센과 반응시키고, 결과의 중간물질을 실시예 253의 연속적 방법으로 전환시켜 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
C15H19N3O4에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 306
1H NMR (D2O): 6.80-6.05(m, 3H); 5.85(s, 2H); 4.95-4.70(m, 2H); 3.90-3.80(m, 1H); 3.70-3.60(m, 1H); 2.70-2.45(m, 2H); 1.80-1.20(m, 6H).
실시예 261
β-(1,3-벤조디옥솔-5-일)헥사히드로-7-이미노-α-메틸-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 260의 생성물(600 mg; 1.43 mmol)을 실시예 206에 기술된 바와 같이 환원시키고 정제하였다. 조 생성물의 정제에 의해 420 mg(58% 수득)의 표제 물질을 백색 고체로 얻었다.
C15H21N3O2에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 276.
1H NMR (D2O): δ 6.85-6.70(m, 3H); 5.90(s, 2H); 3.82-3.70(m, 1H); 3.42-3.30(m, 1H); 3.20-3.00(m, 2H); 2.80-2.40(m, 2H); 1.85-1.05(m, 6H).
실시예 262
헥사히드로-7-[2-니트로-1-(2-티에닐)에틸]-2H-아제핀, 트리플루오로아세테이트 염
2-(2-니트로비닐)티오펜의 샘플(3.1 g; 20 mmol)을 실시예 253A의 방법으로 20 mL의 AcN중의 1-모르폴리노-1-시클로헥센과 반응시켰고 결과의 중간물질을 실시예 253의 연속적 방법으로 전환시켜 1.1 g(47% 수득)의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
C12H17N3O2S에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 268.
1H NMR (CDCl3): δ 10.00(br, 1H); 9.85(br, 1H); 8.45(br, 1H); 7.35-6.95(m, 3H); 5.20-5.00(m, 1H); 4.90-4.75(m, 1H); 4.30-4.10(m, 1H); 3.70-3.50(m, 1H); 2.70-2.50(m, 1H); 2.40-2.25(m, 1H); 2.10-1.90(m, 2H); 1.85-1.25(m, 4H).
실시예 263
헥사히드로-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염.
실시예 262의 생성물(600 mg; 1.57 mmol)을 실시예 205에 기술된 바와 같이 환원시키고 정제하여 390mg(73% 수득)의 표제 생성물을 백색 고체로서 산출하였다.
C12H19N3S에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 238.
1H NMR (D2O): δ 7.45-7.32(m, 1H); 7.10-7.05(m, 1H); 7.05-6.95(m, 1H); 3.95-3.40(m, 4H); 2.70-2.20(m, 2H); 2.00-1.20(m, 6H).
실시예 264
헥사히드로-7-이미노-β-(3-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
3-(2-니트로비닐)티오펜의 샘플(3.1 g; 20 mmol)을 실시예 253A의 방법으로 10 mL의 AcN중의 1-모르폴리노-1-시클로헥센과 반응시켰고 결과의 중간물질을 실시예 253 및 실시예 205의 연속적 방법으로 전환시켜 380 mg(78% 수득)의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
C12H19N3S에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 238.
1H NMR (D2O): 7.50-7.40(m, 1H); 7.40-7.30(m, 1H); 7.05-7.00(m, 1H); 3.90-3.75(m, 1H); 3.60-3.50(m, 3H); 2.75-2.40(m, 2H); 1.85-1.60(m, 2H); 1.60-1.30(m, 3H); 1.30-1.05(m, 1H).
실시예 265
헥사히드로-7-이미노-β-(2-푸란일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
2-(2-니트로비닐)푸란(1.39 g; 10 mmol)을 실시예 253A의 방법으로 25 mL의 AcN중의 1-모르폴리노-1-시클로헥센과 반응시켰고 결과의 중간물질을 실시예 253 및 실시예 205의 연속적 방법으로 전환시켜 140 mg(48% 수득)의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
C12H19N3O1에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 222.
1H NMR (D2O): δ 7.42(s, 1H); 6.45-6.30(m, 2H); 3.90-3.80(m, 1H); 3.40-3.22(m, 3H); 2.70-2.40(m, 2H); 1.90-1.70(m, 2H); 1.60-1.10(m, 4H).
실시예 266
헥사히드로-N-(헥사히드로-1H-아제핀-2-일리덴)-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 263의 생성물(23 mg; 0.5 mmol)을 1-아자-2-메톡시-1-시클로헵텐(127 mg; 0.5 mmol)과 반응시키고 생성물을 실시예 236에 기술된 바와 같이 단리하여 225 mg(80% 수득)의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
C18H28N4S에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 333.
1H NMR (D2O): 7.35-7.25(m, 1H); 7.00-6.90(m, 2H); 4.25-3.75(m, 2H); 3.60-3.40(m, 1H); 3.35-3.15(m, 2H); 2.80-2.60(m, 1H); 2.60-2.05(m, 4H); 1.90-1.10(m, 12H).
실시예 267
헥사히드로-7-이미노-N-(2-피롤리딘일리덴)-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 263의 생성물(100 mg; 0.21 mmol)을 실시예 236에 기술된 바와 같이 2-메톡시-피롤리딘(99 mg; 1 mmol)과 반응시켜 80 mg(71% 수득)의 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
C16H24N4S에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 305.
실시예 268
헥사히드로-7-[1H-인돌-3-일)-2-니트로에틸]-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트 염
3-(2-니트로비닐)인돌(500 mg; 2.6 mmol)을 실시예 253A의 방법으로 5 mL의 AcN중의 1-모르폴리노-1-시클로헥센(0.5 g; 3 mmol)과 반응시키고 결과의 중간물질을 실시예 253의 연속적 방법으로 전환시켜 255 mg(65% 수율)의 표제 생성물을 담황색 고체로서 얻었다.
C16H20N4O2에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 301.
1H NMR (D2O): δ 7.60(d, J = 8Hz, 1H); 7.40(d, J = 8Hz, 1H); 7.22(s, 1H); 7.18-7.00(m, 2H); ; 5.00-4.80(m, 2H); 4.08-3.90(m, 2H); 2.70-2.40(m, 2H); 1.80-1.15(m, 6H).
실시예 269
헥사히드로-7-이미노-β-(1H-인돌-3-일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 268의 샘플(255 mg; 0.62 mmol)을 실시예 205에 기술된 바와 같이 환원시키고 정제하였다. 정제에 의해 120 mg(52% 수득)의 표제 생성물을 백색 고체로 산출하였다.
C15H22N4에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 271.
1H NMR (D2O): δ 7.60(d, J = 8Hz, 1H); 7.45(d, J = 8Hz, 1H); 7.33(s, 1H); 7.22-7.00(m, 2H); 4.10-3.95(m, 1H); 3.60-3.30(m, 2H); 3.20-3.00(m, 1H); 2.80-2.35(m, 2H); 2.00-1.00(m, 6H).
실시예 270
헥사히드로-7-[(2-니트로페닐)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 270 A) 시중에서 구입가능한(Shanghai Institute of Organic Chemis- try) 7-(2-니트로벤질)카프로락탐(0.50 g, 2.01 mmol)을 CH2Cl2(25 mL, 0.1 M 용액)중에 용해하고 실시예 3의 방법으로 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.57 g, 3.02 mmol)로 처리하여 0.68 g의 조 에틸이미노에테르 생성물을 얻었다.
실시예 270) 실시예 270 A의 생성물을 메탄올(25 mL, 0.1 M 용액)에 용해하고 실시예 4의 방법으로 염화암모늄(0.20 g, 3.73 mmol)로 처리하여 0.36 g의 표제 물질을 얻었다.
원소분석: C13H17N3O2· 1.05 HCl· 0.50 H2O(MW = 294.59).
C H N Cl
계산값: 53.00 6.52 14.26 12.64
실험값: 53.22 6.45 13.94 12.61
실시예 271
2-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]벤젠아민, 이염산염
실시예 270의 생성물(0.150 g, 0.59 mmol)을 에탄올에 용해시키고 탄소상의 5% 팔라듐으로 5 psi의 수소하에서 처리하여 표제 생성물을 얻었다(141 mg, 0.46 mmol).
원소분석: C13H19N3· 2.00 HCl· 1.00 H2O(MW = 308.25).
C H N Cl
계산값: 50.65 7.52 13.63 23.00
실험값: 50.99 7.47 13.44 22.90
실시예 272
2-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]시클로헥산아민, 이염산염
실시예 270의 생성물(0.262 g, 0.9 mmol)을 에탄올에 용해시키고, 탄소상 5% 로듐으로 60 psi의 수소하에서 처리하고, 60℃로 가온하여 표제 생성물을 얻었다(66 mg, 0.22 mmol).
원소분석: C13H25N3·2.00 HCl· 1.00 H2O (MW = 308.25).
C H N Cl
계산값: 46.28 8.64 12.12 24.16
실험값: 46.25 8.24 12.30 24.25
실시예 273
헥사히드로-7-[(4-니트로페닐)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염.
실시예 273 A) 시중에서 구입가능한(Shanghai Institute of Organic Chemis- try) 7-(p-니트로벤질)카프로락탐(1.1 g, 4.6 mmol)을 50 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 실시예 3의 방법으로 Me3O+BF4 -(0.7 g, 4.6 mmol)로 처리하여 850mg의 그것의 이미노 에테르를 얻었다.
실시예 273) 실시예 273A의 이미노 에테르 생성물(0.83 g, 3.2 mmol)을 50 mL의 MeOH에 용해시키고 실시예 4의 방법으로 NH4Cl(0.15 g, 2.9 mmol)로 처리하여 0.77 g(87%)의 표제 생성물을 얻었다.
C13H17N3O2에 대해 계산된 HRMS(EI)는 m/e 247.132, 실험값은 m/e 247.132
원소분석: C13H17N3O2· 1.2 HCl· 0.9 H2O (MW = 307.26)
C H N Cl
계산값: 50.82 6.56 13.68 13.85
실험값: 50.54 6.33 13.85 14.14
실시예 274
4-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]벤젠아민, 이염산염
30 mL의 EtOH중의 실시예 273의 생성물(0.55 g, 1.8 mmol)을 탄소상 5% 팔라듐으로 5 psi의 수소하에서 처리하였다. 진공에서 용매를 제거하고 물중에서 동결건조하여 0.46 g(97%)의 표제 물질을 얻었다.
C13H19N3에 대해 계산된 HRMS(EI)은 m/e 217.158, 실험값은 m/e 217.158
원소분석: C13H19N3· 1.1 HCl· 0.4 H2O (MW = 266.45).
C H N Cl
계산값: 58.60 7.93 15.77 15.30
실험값: 58.46 7.54 15.72 15.17
실시예 275
헥사히드로-7-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 275 A) 시중에서 구입가능한(Shanghai Institute of Organic Chemis- try) 7-(p-트리플루오로메틸벤질)카프로락탐(0.9 g, 3.4 mmol)을 50 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 실시예 3의 방법으로 Me3O+BF4 -(0.5 g, 3.4 mmol)로 처리하여 835mg의 그것의 이미노 에테르를 얻었다.
실시예 275) 실시예 275 A의 이미노 에테르 생성물(0.78 g, 2.7 mmol)을 50 mL의 MeOH에 용해시키고 실시예 4의 방법으로 NH4Cl(0.13 g, 2.5 mmol)로 처리하여 0.45 g(56%)의 표제 생성물을 얻었다.
C14H17N2F3에 대해 계산된 HRMS(EI)은 m/e 270.139, 실험값은 m/e 270.137
원소분석: C14H17N2F3· 1.0 HCl· 0.75 H2O (MW = 320.27).
C H N Cl
계산값: 52.50 6.14 8.75 11.56
실험값: 52.31 6.18 8.71 11.36
실시예 276
7-[(4-플루오로페닐)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 276 A) CH1Cl250mL에 용해된 시중에서 구입가능한(Shanghai Institu- te of Organic Chemistry) 7-(p-플루오로벤질)카프로락탐(1.3 g, 6.0mmol)을 실시예 3의 방법으로 Me3O+BF4 -(1.2 g, 7.8 mmol)로 처리하여 1.3 g의 그것의 이미노 에테르를 얻었다.
실시예 276) 25 mL의 MeOH 중의 실시예 276 A의 이미노 에테르 생성물(1.2 g, 5.1 mmol)을 실시예 4의 방법으로 NH4Cl(0.26 g, 4.9 mmol)로 처리하여 1.1 g의 표제 생성물을 얻었다.
원소분석: C13H17N2F. 1.0 HCl. 0.75 H2O (MW = 270.26).
C H N Cl
계산값: 57.77 7.27 10.37 13.12
실험값: 57.80 7.39 10.34 13.43
실시예 277
헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 277 A) 시중에서 구입가능한 7-(3-트리플루오로메틸페닐메틸)카프로락탐(Shanghai Institute of Organic Chemistry, 1.12 g, 3.5 mmol)을 CH2Cl2(10mL)중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(1.11 g, 5.3 mmol)로 실시예 3의 방법으로 처리하여 그것의 이미노 에테르 유도체(1.23 g)를 진한 기름으로서 수득하였다.
실시예 277) MeOH(12 mL) 중의 실시예 277A의 이미노 에테르 생성물(1.20 g, 3.5 mmol) 용액을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄(0.17g, 3.1mmol)으로 반응시켰다. 잔류물의 용매를 제거한 후 물중에서 동결건조하여 표제 물질(1.27 g)을 얻었다.
원소분석: C14H17N2F3·1 HCl·0.55 H2O(MW = 316.36)
C H N Cl
계산값: 53.10 6.08 8.85 11.20
실험값: 53.18 6.00 8.46 11.33
실시예 278
7-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 278 A) 7-(2'-4'-디플루오로벤질)카프로락탐(Shanghai Institute of Organic Chemistry, 1.24 g, 5.2 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 CH2Cl2(25 mL)에 용해하였다. 이것에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(Me3O+BF4 -)를 첨가하고 실시예 3의 방법으로 반응을 수행하였다. 잔류물을 플래시 관 크로마토그래피(80% 헥산/아세톤)으로 정제하여 950 mg(72%)의 청징한 이미노 에테르를 얻었다.
실시예 278 B) MeOH(10mL)중의 실시예 278 A의 이미노 에테르 생성물(910 mg, 3.6 mmol) 및 NH4Cl(10 mL)을 실시예 5의 방법으로 반응시켰다. 모든 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 H2O(40 mL)에 용해시키고 EtOAc(20 mL)로 한번 세척하였다. 그런다음 수층을 물로부터 2회 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다.
원소분석: C13H16N2F2·1 HCl·0.5 H2O(MW = 283.75).
C H N
계산값: 55.03 6.39 9.87
실험값: 55.08 6.57 9.66
실시예 279
7-[(2,6-디클로로페닐)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 279 A) 시중에서 구입가능한(Shanghai Institute of Organic Chemis- try) 7-(2,6-디클로로벤질)카프로락탐(0.50 g, 1.84 mmol)을 CH2Cl2(25 mL, 0.1 M 용액)에 용해시키고 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.52 g, 2.76 mmol)로 실시예 3의 방법으로 처리하여 0.56 g의 조 이미노 에테르 생성물을 얻었다.
실시예 279 B) 실시예 279 A의 에틸이미노에테르 생성물을 메탄올(25mL, 0.1 M 용액)에 용해시키고 실시예 4의 방법으로 염화암모늄(0.150 g, 2.79 mmol)으로 처리하여 0.58 g의 표제 물질을 얻었다.
원소분석: C13H16N2Cl2·0.9 HCl·0.75 H2O(MW = 317.52).
C H N Cl
계산값: 49.18 5.84 8.82 32.38
실험값: 49.47 5.64 8.57 32.32
실시예 280
헥사히드로-7-[3-(2-티에닐)-2-프로펜일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 280 A) 팔라듐 아세테이트(0.063 g, 0.28 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.170 g, 0.56 mmol)을 질소 하에서 250 mL 둥근바닥 플라스크에서 합하였다.
여기에 트리에틸아민(1.62 g, 16 mmol) 및 2-브로모티오펜(2.55 g, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5분간 교반후, 실시예 18의 이성질체 B 표제 생성물(7-알릴카프로락탐, 2.17 g, 14.2 mmol)을 5 mL의 아세토니트릴과 함께 첨가하였다. 10 mL의 아세토니트릴을 첨가하기 전 반응혼합물을 2시간동안 환류시키고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉 혼합물을 75 mL의 포화 NaHCO3및 100 mL의 EtOAc 사이에 분배시키고 그런다음 크로마토그래피하여 1.7 g(67 mmol)의 생성물을 얻었다.
실시예 280 B) 실시예 280 A의 생성물(1.0 g, 4.26 mmol)을 50 mL의 CH2Cl2에 용해시키고 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.82 g, 5.5 mmol)로 처리하였다. 이것은 1.11 g의 메틸 이미노 에테르를 생성하였다.
실시예 280) 실시예 280 B의 생성물인 메틸 이미노 에테르(0.88 g, 3.53 mmol)을 실시예 4의 방법으로 염화암모늄(0.17 g, 3.18 mmol) 및 메탄올(50 mL, 0.05 M 용액)으로 처리하여 0.68 g(71%)의 표제 생성물을 얻었다.
원소분석: C13H18N2S·1.1 HCl· 0.4 H2O· 0.3 NH4Cl (MW = 297.72).
C H N Cl
계산값: 52.45 7.14 10.82 16.67
실험값: 52.21 7.02 11.10 16.40
실시예 281
메틸 α-[[(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)아미노]메틸]헥사히드로-7-이미노-1H -아제핀-2-아세테이트, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 281 A) 메틸, 2-요오도-3-니트로프로피온에이트(Org. Synth. VI, 799 (1988)에서와 같이 제조됨)를 시클로헥사논의 모르폴린 엔아민과 반응시켜 가벼운 가수분해후 2-[1-메톡시카르보닐-2-니트로에틸]시클로헥사논을 얻었다.
실시예 281 B) 실시예 281 A의 생성물 2-[1-메톡시카르보닐-2-니트로에틸]시클로헥사논을 베크만 전위(Beckmenn Rearrangement)를 통하여 치환된 카프로락탐으로 전환시켰다. 단리 및 정제에 의해 7-[1-메톡시카르보닐-2-니트로에틸]카프로락탐을 산출하였다.
실시예 281 C) 실시예 281 B의 생성물 7-[1-메톡시카르보닐-2-니트로에틸]카프로락탐을 실시예 228 C의 방법을 통해 대응 아미딘으로 전환시켜 7-[1-메톡시카르보닐-2-니트로에틸]호모이미노피페리딘을 얻었다.
실시예 281 D) 실시예 281 C의 생성물 7-[1-메톡시카르보닐-2-니트로에틸]호모이미노피페리딘을 실시예 205의 방법과 같이 촉매적 수소화를 통해 환원시켜 7-[1-메톡시카르보닐-2-아미노에틸]호모이미노피페리딘을 산출하였다.
실시예 281) 실시예 281 D의 생성물 7-[1-메톡시카르보닐-2-아미노에틸]호모이미노피페리딘을 실시예 236의 방법으로 2-메톡시피롤린과 반응시켜 표제 생성물을 얻었다.
실시예 282
4,5-디히드로-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]이속사졸-3-카르복시산, 일염산염
18.5 mL의 물, 25 mL의 아세톤 및 7.5 mL의 진한 염산 중의 실시예 283의 생성물의 용액 0.2 g(0.00048 mol)을 44시간동안 환류시키면서 가열하였다. 모든 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해하고, 동결건조하여 표제 생성물을 황색 거품으로서 산출하였다.
1H NMR (D2O): δ 1.25-2.0(m, 8H); 2.4-2.7(m, 2H); 2.85(m, 1H); 3.3(m, 1H); 3.7(m, 1H); 4.9(m, 1H).
C11H17N3O3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 240
실시예 283
에틸 4,5-디히드로-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]이속사졸-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트 염
실시예 283 A) 실시예 18의 표제 생성물 이성질체 B(7-알릴 카프로락탐, 7 g, 0.046 mol)를 700 mL의 톨루엔 중의 13.9 g(0.092 mol)의 에틸 클로로옥시미도아세테이트와 반응시켰다. 혼합물을 환류시키면서 18시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 냉각하고 농축하여 13 g의 갈색 기름을 산출했다.
크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)에 의해 10.5 g의 7-[[4,5-디히드로-3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 회백색 고체로서 얻었다.
C13H20N2O4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H=269
실시예 283) 자기적 교반시키는 1.16 g(0.0078 mol)의 Me3O+BF4 -및 20 mL의 CH2Cl2의 슬러리에 질소(N2) 하에 2 g(0.0075 mol)의 실시예 283 A의 생성물인 7-[[4,5-디히드로-3-(에톡시카르보닐)이속사졸-5-일]메틸]헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 30 mL의 EtOAc로 희석하고 유기층 및 40 mL의 포화 NaHCO3사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축하여 1.6 g의 이미노에테르를 노란색 기름으로서 산출했다. 이미노에테르 (1.6 g, 0.0057 mol) 및 0.3 g(0.0057 mol)의 염화암모늄(NH4Cl)을 25 mL의 메탄올(MeOH)에서 질소분위기 하에 22시간동안 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각한 후, 여과하고 25 mL의 물과 7 mL의 EtOAc 사이에서 분배하였다. 수상을 15 mL 분량의 EtOAc로 세척하고 동결건조하여 1.3 g의 짙은 색의 거품을 얻었다. 이 물질을 동결건조후 제조 C-18 칼럼상에서 아세토니트릴/물로 용리하는 크로마토그래피 정제에 의해 1.1 g의 표제 화합물을 짙은 색의 기름으로서 얻었다.
C13H21N3O3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 268
추가적 크로마토그래피 분리(C-18, 아세토니트릴/물)가 두 부분입체 이성질체의 분리에 있어서 성공적이었다.
(부분입체 이성질체의 저속 용리)
1H NMR (D2O): δ 1.15(t, 3H), 1.25-2.0(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.2(q, 2H), 4.9(m, 1H).
(부분입체 이성질체의 고속 용리)
1H NMR (D2O): δ 1.15(t, 3H), 1.25-2.0(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.2(q, 2H), 4.95(m, 1H).
실시예 284
4,5-디히드로-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]이속사졸-3-카르복스아미드, 트리플루오로아세테이트 염
10 mL의 메탄올(무수 암모니아로 포화됨) 중의 0.1 g(0.00024 mol)의 실시예 283의 생성물을 마개로 박고 60 ℃에서 18시간 가열하였다. 모든 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해하고 동결건조하여 표제 생성물을 노란색 거품으로서 산출하였다.
1H NMR (D2O): δ 1.25-2.0(m, 8H), 2.4-2.7(m, 2H), 2.85(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.9(m, 1H).
C11H18N4O1에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 239
실시예 285
3-아미노-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-테트라히드로푸란-2-온, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
0.1 g(0.00024 mol)의 실시예 283의 생성물(부분입체 이성질체 분리 이전의 것)의 10 mL의 메탄올 중의 용액에 0.02 g 팔라듐/탄소(10%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50 psi H2하로 가압하고 3일간 25℃에서 교반하였다. 여과 및 농축에 의해 무색 기름을 얻었다. 크로마토그래피(C-18, 아세토니트릴/물)에 의해 30 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 산출하였다.
1H NMR (D2O): δ 1.2-2.1(m, 9H), 2.45(m, 1H), 2.6(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.75(m, 2H), 4.4(m, 1H).
C11H19N3O2에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H=226
실시예 286
7-[2-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 286 A) 광물성 기름 중의 60% 수소화나트륨(8.3 g, 200 mmol)을 2 분량의 헥산으로 세척하고 N2기류하에서 건조하였다. 이 물질을 DMF 중에 현탁하고 N2하에서 25℃ 수욕으로 냉각하여 에틸 2-시클로헥사논카르복실레이트(34.1 g, 200 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료후 혼합물을 25℃에서 ~1시간 동안 교반하고 4-브로모-1-부텐(35.1 g, 260 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드(2.0 g)를 첨가하였다. 교반되고 있는 혼합물을 18시간(밤새) 50℃까지 가열하였다. 그런다음 반응물을 실온으로 냉각하였다. 반응물 모두를 물속에 붓고, 묽은 HCl로 중화시키고, 1:1 에테르-헥산의 두 분량으로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 포화 염수의 두 분량으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 제거하여 41.8 g의 생성물의 불순한 혼합물을 얻었다. 생성물의 크로마토그래피(실리카겔, : 5% 메틸 t-부틸에테르/90% 헥산)에 의한 정제에 의해 28.4 g의 2-(1-부텐일)-2-카르보에톡시시클로헥사논을 얻었다.
실시예 286 B) 실시예 286 A의 생성물(11.2 g, 50 mmol), 염화리튬(10.6 g, 250 mmol), 물(0.99 g, 55 mmol), 및 DMSO(250 mL)을 N2하에서 합하고 2시간 환류시켰다. 반응물을 25℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1:1 에테르-헥산의 두 분량으로 추출하였다. 유기상을 합하고 두 분량의 물로 세척하고 포화 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 여과 및 제거후, 생성물을 1.5 mmHg.에서의 분별증류(생성물은 65 내지 70℃, 1 내지 2 mmHg.에서 끓는다)에 의해 정제하여 5.5 g의 2-(1-부텐일)시클로헥사논을 얻었다.
실시예 286 C) 실시예 286 B의 생성물 2-(1-부텐일)시클로헥사논을, 70 mL의 에탄올 및 70 mL의 물의 혼합물 중의 5.3 g(76 mmol)의 히드록실아민 염산염 및, 7.0 g(85 mmol)의 NaOAc를 사용하는 실시예 1의 방법에 의해 그것의 옥심으로 전환시켰다. 방법에 의해 8.48 g의 2-(1-부텐일)시클로헥사논 옥심을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 286 D) 실시예 286 C의 생성물(4.2 g, 25 mmol)을, 4.6 g(26 mmol)의 벤젠 술포닐클로라이드를 사용하는 실시예 18의 방법으로 두 레지오이소머(regioi- somer)의 표제 화합물의 혼합물로 전환시켰다. 조 생성물 혼합물을 Et2O로 가루로 분쇄시켜 1.8 g의 7-(1-부텐일)-헥사히드로-1H-아제핀-2-온(이성질체 A)을 얻었다. 여과물을 농축하여 주로 이성질체 A인 이성질체 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 크로마토그래피하여 그것의 이성질체-A 및 이성질체-B(3-(1-부텐일)-헥사히드로-1H-아제핀-2-온) 성분으로 분리하였다.
실시예 286 E) 실시예 286 D의 생성물인 이성질체 A(15.2 g, 91 mmol)를 디-t-부틸 디카르보네이트(25.8 g, 118 mmol) 및 350 mL THF 중의 DMAP(1.55 g, 12.6 mmol)와 반응시켜 실시예 285의 방법으로 20.9 g(86%)의 N-BOC 유도체를 얻었다.
실시예 286 F) 실시예 286 E의 생성물(3.46 g, 13 mmol)을 아세톤과 물의 1:1 혼합물에 용해시키고 실시예 212 A의 방법으로 오스뮴 테트라옥사이드(3.0 mL, 2.5 당량%) 및 4-메틸모르폴린옥사이드(3.1 g, 26.4 mmol)로 처리하였다. 그런다음 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고, 제거하고 실리카겔상에서 관 크로마토그래피로 정제하여 (2.98 g, 76%)의 (3,4-디히드록시부틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 수득하였다.
실시예 286 G) 실시예 286 F의 생성물(2.18 g)을 20 mL의 CH2Cl2중의 2 mL 의 트리플루오로아세트산으로 30분간 처리하고, 진공에서 제거하였다. 그런다음 25 mL의 톨루엔을 12 mL의 2,2-디메톡시프로판 및 100 mg p-톨루엔술폰산과 함께 첨가하고 4시간동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고 에테르와 묽은 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고, 제거하고 실리카 겔상에서 관 크로마토그래피로 정제하여 (0.98 g)의 (3,4-디히드록시아세톤일부틸)-헥사히드로-1H-아제핀-2-온을 수득하였다.
실시예 286 H) 실시예 286 G의 생성물(0.44 g, 1.3 mmol)을 실시예 3의 방법으로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.27 g, 1.8 mmol)과 반응시켜 0.46 g(100%)의 그것의 메틸 이미노 에테르 유도체를 수득하였다.
실시예 286) 3 mL의 MeOH 중의 실시예 286 H의 생성물(0.31 g 0.87 mmol)을 실시예 5의 방법으로 염화암모늄(43 mg, 0.8 mmol)과 반응시켜 0.38 g의 헥사히드로-7-(1,2-아세톤일부틸)-1H-아제핀-2-이민, 일염산염을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD): 4.2-4.0(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.55(t, 1H), 2.85-2.55(m, 2H), 2.1-1.5(m, 10H), 1.4-1.3(d, 6H).
실시예 287
헥사히드로-7-[2-(4-피리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
표제 화합물을 실시예 290에 기술된 방법으로 4-비닐피리딘 및 시클로헥사논으로부터 제조하였다.
C13H19N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 218.
1H NMR (D2O): δ 8.52(d,J = 7 Hz, 2H); 7.80(d,J = 7 Hz, 2H); 3.60-3.45 (m, 1H); 3.00-2.80(m, 2H); 2.68-2.38(m, 2H); 2.00-1.63(m, 5H); 1.60-1.20(m, 3H).
실시예 288
4-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피리디늄-1-옥사이드, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
pH 5 인산 완충액(50 mL) 및 에탄올(50 mL) 중에 용해한 실시예 287의 생성물(500 mg, 1.7 mmol)에 옥손(2.1 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 내용물을 3일간 교반하고 동결건조하였다. 잔류물을 CH3CN/H2O(0.05% TFA) 구배로 용리하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 물질을 백색 고체로서 얻었다(350 mg, 60% 수득).
C13H19N3O에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 234.
1H NMR (D2O): δ 8.20(d,J = 7 Hz, 2H); 7.45(d,J = 7 Hz, 2H); 3.50-3.40(m, 1H); 2.80-2.60(m, 2H); 2.60-2.35(m, 2H); 2.00-1.60(m, 5H); 1.60-1.20(m, 3H).
실시예 289
4-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1-메틸피리디늄 클로라이드, 일염산염
헥사히드로-7-[2-(4-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온을 실시예 290에 기술된 바와 같이 4-비닐피리딘을 시클로헥사논과 함께 농축하는 것에 의해 제조하였다. 표제 물질을 이 헥사히드로-7-[2-(4-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온을 실시예 291에 기술된 바와 같이 제조하였다.
C14H22N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 232.
1H NMR (D2O): δ 8.48(d,J = 7 Hz, 2H); 7.75(d,J = 7 Hz, 2H); 4.20(s, 3H); 3.60-3.40(m, 1H); 3.00-2.80(m, 2H); 2.65-2.40(m, 2H); 2.00-1.65(m, 5H); 1.60-1.20(m, 3H).
실시예 290
헥사히드로-7-[2-(2-피리딘일)에틸]-1H-아제핀-2-이민, 일염산염
실시예 290 A) 1-피롤리디노-1-시클로헥센(7.1 mL, 44 mmol) 및 2-비닐피리딘(4.3 mL, 40 mmol)시료를 디글라임(diglyme; 100 mL)에서 밤새 환류시켰다. 그런다음 물을 첨가하고 혼합물을 2시간 더 교반한 후 Et2O로 추출하였다. 에테르 층을 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 농축하여 기름을 남겼다. 잔류 기름을 쿠겔로르 장치상에서 60-80℃(0.1 mm)에서 증류하여 2-(2-피리딜)에틸-2-시클로헥사논을 노란색 기름(6.5 g)로서 얻었다.
실시예 290 B) 포름산(99%, 200 mL) 중의 실시예 290 A의 생성물인 2-(2-피리딜)에틸-2-시클로헥사논(6.6 g, 32 mmol)을 포름산(200 mL) 중의 히드록시아민-O-술폰산(2.0 g, 36 mmol)에 적가하였다. 발열성 반응물을 밤새 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 수층을 50% NaOH로 pH 5.5로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고 진공에서 농축하여 고형화된 기름(3.5 g)을 얻었다. 고체를 EtOAc로부터 재결정화하여 헥사히드로-7- [2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온을 담황색 고체(1.6 g)로서 얻었다. 여과물은 헥사히드로-7-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온과 헥사히드로-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온의 혼합물을 함유하였다. 이성질체를 60% 아세톤/헥산으로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 분리하였다. 첫번째 용리 성분은 헥사히드로-3-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온이었고 두번째 용리 성분은 헥사히드로-7-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온이었다.
실시예 290) CH3CN(20 mL) 중의 실시예 290 A의 생성물 성분인 헥사히드로-7-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온에 포스포로스 옥시클로라이드(0.6 mL, 6 mmol)을 적가하였다. 내용물을 밤새 교반한 후 진공에서 건조하였다. 잔류물을 메탄올(10 mL) 중에서 취하고 무수 암모니아를 용액내에 버블링하였다. 반응물을 마개로 막고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 1N HCl에 용해하고 동결건조하였다. 동결건조한 물질을 CH3CN/H2O(0.05 % TFA) 구배로 용리시키는 C18 역상 크로마토그래피로 정제하여 고체를 얻었다. 고체를 1N HCl에 용해하고 동결건조하여 표제 물질을 백색 고체(220 mg)로서 얻었다.
C13H19N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 218.
1H NMR (D2O): δ 8.50(d,J = 7 Hz, 1H); 8.40(t,J = 7 Hz, 1H); 7.85-7.75 (m, 2H); 3.60-3.50(m, 1H); 3.10-3.00(m, 2H); 2.70-2.40(m, 2H); 2.10-1.70(m, 5H); 1.60-1.25(m, 3H).
실시예 291
2-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1-메틸피리디늄 클로라이드, 비스(트리플루오로아세테이트) 염
실시예 290 A의 생성물 성분인 헥사히드로-7-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온(1.7 g, 8 mmol)을 실시예 228 C의 방법을 통하여 아미딘으로 전환시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 1N HCl에 용해하고 동결건조하여 표제 물질을 백색 고체(1.1 g, 45% 수득)로서 얻었다.
C14H22N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 232.
1H NMR (D2O): δ 8.60(d,J = 7 Hz, 1H); 8.32(t,J = 7 Hz, 1H); 7.82(d,J = 7 Hz, 1H); 7.77(t,J = 7 Hz, 1H); 4.20(s, 3H); 3.75-3.60(m, 1H); 3.20-3.00(m, 2H); 2.75-2.40(m, 2H); 2.15-1.95(m, 2H); 1.95-1.75(m, 3H); 1.70-1.30(m, 3H).
실시예 292
헥사히드로-7-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염
실시예 291의 생성물(300 mg, 1 mmol), 팔라듐 옥사이드(200 mg), H2O(5 mL) 및 HOAc(30 mL)을 55 psi 수소에서 Parr 수소화장치로 밤새 흔들었다. 진공에서의 여과 및 농축에 의해 무색 기름(490 mg)을 얻었다. 기름을 CH3CN/H2O(0.05 % TFA) 구배로 용리시키는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 1N HCl에 용해하고 동결건조하여 표제 물질을 백색 고체(285 mg, 92% 수득)로서 얻었다.
C14H27N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 238.
1H NMR (D2O): δ 3.55-3.40(m, 1H); 3.40-3.25(m, 1H); 3.15-2.80(m, 2H); 2.70(s, 3H); 2.65-2.35(m, 2H); 2.00-1.20(m, 16H).
실시예 293
헥사히드로-7-[2-(2-피페리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염
실시예 290의 생성물(138 mg, 0.5 mmol), 팔라듐 옥사이드(100 mg), 진한 HCl(0.5 mL) 및 에탄올(30 mL)을 55 psi 수소에서 Parr 수소화장치로 밤새 흔들었다. 진공에서의 여과 및 농축으로 무색 기름을 얻었다. 기름을 CH3CN/H2O(0.05 % TFA) 구배로 용리시키는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 1N HCl에 용해하고 동결건조하여 표제 물질을 무색 거품(81 mg, 55% 수득)으로서 얻었다.
C13H25N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 224.
1H NMR (D2O): δ 3.60-3.40(m, 1H); 3.35-3.20(m, 1H); 3.05-2.92(m, 1H); 2.90-2.75(m, 1H); 2.70-2.50(m, 1H); 2.50-2.40(m, 1H); 2.00-1.00(m, 16H).
실시예 294
헥사히드로-7-[2-(4-피페리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염
표제 물질을 실시예 287의 생성물로부터 실시예 293의 방법으로 제조하였다.
C13H25N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 224.
1H NMR (D2O): δ 3.45-3.35(m, 1H); 3.30-3.15(m, 2H); 2.85-2.70(m, 2H); 2.60-2.30(m, 2H); 1.90-1.10(m, 15H).
실시예 295
헥사히드로-7-[2-(4-피페리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염
표제 물질을 실시예 289의 생성물로부터 실시예 292의 방법으로 제조하였다.
C14H27N3에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 238.
1H NMR (D2O): δ 3.50-3.25(m, 3H); 2.90-2.70(m, 2H); 2.67(s, 3H); 2.65-2.32(m, 2H); 1.90-1.60(m, 5H); 1.60-1.10(m, 10H).
실시예 296
헥사히드로-7-[2-[1-(메틸술포닐)피페리딘-2-일]에틸]-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트 염
실시예 296 A) 실시예 290b의 생성물 헥사히드로-7-[2-(2-피리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온의 샘플(2.4g, 11 mmol), 팔라듐 옥사이드(500 mg) 및 빙초산(30 mL)을 55 psi 수소에서 Parr 수소화장치로 밤새 흔들었다. 내용물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고 2.5 N NaOH로 pH 9로 맞추었다. 수용액을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 농축하여 헥사히드로-7-[2-(2-피페리딘일)에틸]-1H-아제핀-2-온을 백색 고체(2.3 g)로서 얻었다.
실시예 296 B) 무수 피리딘(8 mL) 및 CH2Cl2(4 mL) 중의 실시예 296 A의 생성물 헥사히드로-7-[2-(2-피페리딘일)에틸]-1H-아제핀-2-온(2.3 g, 10 mmol)에 CH2Cl2(2 mL) 중의 메탄술포닐 클로라이드(0.74 mL)를 적가하였다. 내용물을 밤새 교반하고 진공에서 농축하고 CH2Cl2와 물 사이에서 분배하였다. CH2Cl2층을 MgSO4상에서 건조하고 진공에서 농축하여 기름을 얻었다. 기름을 CH3CN/H2O(0.05 % TFA) 구배로 용리시키는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 헥사히드로-7-[2-(2-메틸술포닐피페리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온(1.5 g)을 얻었다.
실시예 296) 표제 생성물을 실시예 291에 기술된 방법으로 실시예 296 B의 생성물인 헥사히드로-7-[2-(2-메틸술포닐피페리딜)에틸]-1H-아제핀-2-온로부터 제조하였다.
C14H27N3O2S에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 302.
1H NMR (D2O): δ 3.85-3.70(m, 1H); 3.60-3.40(m, 2H); 3.05-2.90(m, 1H); 2.95(s, 3H); 2.70-2.35(m, 2H); 1.90-1.20(m, 16H).
실시예 297
3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-(4-모프폴린일)프로판-1-온, 트리플루오로아세테이트 염
시클로헥사논-2-프로피온산의 샘플을 25 mL DMF 중의 TBTU(6.4 g; 20 mmol) 및 3.5 mL(20 mol) DIPEA의 존재하에 모르폴린과 2시간동안 커플링시켰다. DMF를 진공에서 제거하고 생성물(4.4 g; 18.4 mmol)을 AcN/H2O 구배(30분에 10-50% AcN)를 이용한 예비 HPLC로 단리시켰다.
실시예 297 B) 실시예 297 A의 생성물을 실시예 253b의 방법으로 그것의 락탐으로 전환시켜 1.3 g(28% 수득)의 락탐을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 297) 이 실시예 297 B의 락탐 생성물을 실시예 228c의 방법으로 전환시켜 810 mg(62% 수득)의 표제 아미딘 생성물을 고체로서 얻었다.
C13H23N3O2에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 254.
실시예 298
6-(페닐메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염
실시예 298 A) 2-벤질피리딘(Aldrich, 2.5 g, 0.015 mole), 아미드나트륨(780 mg, 0.02 mole) 및 N,N-디메틸아닐린(25 mL)을 밤새 환류시켰다. 내용물을 냉각하고 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 에테르 층을 건조(MgSO4)하고 진공에서 농축하여 기름을 얻었다. 기름을 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 물질을 1N HCl에 용해하고, 동결건조하고, EtOAc로 분쇄하여 2-아미노-6-벤질피리딘을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 298) 실시예 298 A의 생성물인 2-아미노-6-벤질피리딘의 샘플을 아세트산 중에서 5% Rh/C 촉매를 사용하여 수소 분위기하에서 환원시켜 2-이미노-6-벤질피페리딘을 기름으로서 얻었다. 기름을 C-18 역상 크로마토그래피하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 1N HCl에 용해하고, 동결건조하고, EtOH/EtOAc로부터 재결정화하여 표제 생성물을 백색 고체로서 얻었다.
C12H16N2에 대한 질량스펙트럼 분석: M+H = 189.
1H NMR (CDCl3): δ 9.85(s, 1H); 8.95(s, 1H); 8.62(s, 1H); 7.40-7.10(m, 5H); 3.80-3.60(m, 1H); 3.20-3.00(m, 1H); 2.90-2.70(m, 2H); 2.65-2.45(m, 1H); 2.42-2.25(m, 2H); 1.92(m, 2H); 1.75(m, 1H); 1.50-1.35(m, 1H).
실시예 299
6-(시클로헥실메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염
실시예 298A의 생성물인 2-아미노-6-벤질피리딘을 아세트산에서 수소 분위기하에 백금산 촉매를 사용하여 환원시켜 기름으로서 2-아미노-6-시클로헥실메틸피페리딘을 산출했다. 기름을 1N HCl에 용해시키고 동결건조시켜 백색고체를 제공했다. 고체를 EtOAc로부터 재결정화시켜 백색결정으로 표제 생성물을 제공했다.
C12H22N2에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 195
1H NMR (CDCl3); δ9.60(s, 1H); 8.90(s, 1H); 8.70(s, 1H); 3.60-3.40(m, 1H ); 2.90-2.70(m, 1H); 2.70-2.50(m, 1H); 2.10-1.80(m, 2H); 1.80-1.00(m, 13H); 1.00-0.80(m, 2H).
실시예 300
트란스-N-[3-(5-아미노-3-메틸피롤리딘-2-일)에틸]페닐메틸아민, 이염산염
실시예 300 A) 시스와 트란스-5-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-(메틸)피롤리딘-2-온을 1,1-디메톡시-3-니트로프로판과 메틸크로톤에이트를 출발로 기술된 방법(R, Ohrlein, W. Schwab, R. Ehrler, V. Jager, Syrthesis 1986, 535-538)으로 생성시켰다.
실시예 300 B) CHCl340mL안의 실시예 300A의 생성물의 교반되고 있는 용액에 H2O 20mL와 TFA 10mL를 첨가했다. 2시간 동안 교반후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3최소량으로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켜 조 알데히드 0.75g을 회수하였다.
실시예 300 C)와 D) MeOH 20mL안의 실시예 300B의 생성물(0.75g, 5.3mmol)과 벤질아민(0.62g, 5.8mmol)의 교반되고 있는 용액에 NaBH3CN(0.17g, 2.7mmol)을 첨가했다. 반응물을 HOAc 첨가에 의해 pH 4로 유지시켰다. 3일동안 교반후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물에 1N HCl과 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리한 후 수상을 NaHCO3로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축한 후 잔류물을 1N HCl로 처리후 동결건조시켰다. 결과의 고체를 C-18 칼럼위의 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 시스(300C)와 트란스(300D) 락탐을 분리하였다.
실시예 300 E) 실시예 300D의 생성물(0.28g, 1.2mmol)을 실시예 3의 방법에 의해 CH2Cl2(DCM, 10mL) 안에서 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 0.19g을 수득했다.
MeOH(10mL)안의 실시예 300E의 생성물(0.19g, 0.78mmol)의 용액을 실시예 5의 방법에 의해 염화암모늄(0.05g, 0.93mmol)로 반응시키고 역상 HPLC위에서 크로마토그래피에 의해 표제물질 300(0.10g)을 생성시켰다.
원소분석: C14H21N3·1.86 HCl 1 H2O (MW = 317.17)
C H N Cl
계산값: 53.02 7.90 13.25 20.79
실험값: 52.67 7.87 12.90 20.44
실시예 301
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
N-Boc-2-메틸티오-2-이미다졸린(0.46g; 2mmol)을 MeOH 20mL안의 실시예 235 E의 생성물인 7-(2-아미노에틸)호모이미노피페리딘(0.383g; 1mmol)과 합하고 그 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2/TFA(1:1) 20mL에 재용해시켰다. 교반 30분후, 용매를 진공에서 증발시키고 표제물질을 예비 HPLC에서 단리시켜 백색고체로서 표제생성물 320mg(71%수득)을 산출했다.
C11H21N5에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 224.
1H NMR(D2O): δ3.58(m, 5H); 3.16(m, 2H); 2.72-2.40(m, 2H); 1.90-1.20(m, 8H).
실시예 302
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
N-Boc-(3,4,5,6-테트라히드로)-2-메틸티오-2-피리미딘(0.46g; 2mmol을 실시예 301의 방법에의해 MeOH 20mL안의 실시예 235 E의 생성물인 7-(2-아미노에틸)호모이미노피페리딘(0.383g; 1mmol)으로 반응시켜 백색 흡습성 고체로 표제 생성물 280mg(60% 수득)을 생성시켰다.
C12H23N5에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 238
1H NMR (D2O): δ 3.56(m, 1H); 3.18(m, 4H); 3.06(m, 2H), 2.68-2.38(m, 2H) ; 1.96-1.20(m, 10H).
실시예 303
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-4-메틸-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 303 A) 3-메틸-2-피롤리딘온(Aldrich, 5g, 50mmol) 샘플과 Lawesson시약(10g, 25mmol)을 톨루엔 120ml에 첨가하고 3시간동안 환류시켰다. 회전 증발후, 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고 실리카겔 관 크로마토그래피에 의해 정제해서 고체로서 3-메틸-2-피롤리딘티온을 산출했다.
C15H9N1S1에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 116.
실시예 303 B) 실시예 303 A의 생성물인 3-메틸-2-피롤리딘티온(1.7g, 17 mol)과 메틸요오드(3.3g, 20mmol)을 아세톤에 용해시키고 25℃에서 12시간동안 교반시켰다. 회전 증발후, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물로 추출했다. EtOAc부분을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증발시키고 잔류물을 헥산으로 분쇄시켜 고체로서 3-메틸-2-메틸티오피롤린을 산출했다.
C6H11N1S1에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 130.
실시예 303) 실시예 235 E의 생성물인 7-(2-아미노에틸)호모이미노피페리딘(0.6g, 4.3mmol)과 실시예 303B의 생성물인 3-메틸, 2-메틸티오-피롤린(0.3g, 2.2 mmol)을 아세토니트릴(5ml)에 용해시키고 질소 분위기하에 12시간동안 교반하였다. 회전 증발후, 잔류물을 물에 용해시키고 Et2O로 세척하였다. 수부분을 동결건조시키고 잔류물을 0.05% TFA안에 용해시키고 C18-역상 HPLC위에서 정제하였다.
1H NMR(D2O); δ 1.10-1.20(d, 3H), 1.30-2.65(m, 13H), 2.90-3.70(m, 5H).
실시예 304
N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-2-메틸-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 304 A) 5-메틸-2-피롤리딘온(Aldrich, 5g, 50mmol)의 샘플과 Lawe- sson 시약(10g, 25mmol)을 톨루엔 120ml에 첨가하였다. 회전 증발후, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 실리카겔 관 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 5-메틸-2-피롤리딘티온을 산출했다.
C5H9N1S1에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 116.
실시예 304 B) 실시예 A의 생성물인 5-메틸-2-피롤리딘티온과 메틸요오드(3.3g, 20mmol)를 아세톤에 용해시키고 12시간동안 25℃에서 교반하였다. 회전 증발후, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. EtOAc 부분을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 증발하고 잔류물을 헥산으로 분쇄시켜 고체로 5-메틸-2-메틸티오피롤린을 산출했다.
C6H11N1S1에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 130.
실시예 304) 실시예 235 E의 생성물인 7-(2-아미노에틸)호모이미노피페리딘(0.6g, 4.3mmol)과 실시예 304 B의 생성물인 5-메틸, 2-메틸티오-피롤린(0.3g, 2.2 mmol)의 샘플을 아세토니트릴(5ml)에 용해시키고 질소분위기하에 12시간동안 교반하였다. 수부분을 동결건조시키고 잔류물을 0.05% TFA에 용해시키고 C18-역상 HPLC위에서 정제하여 표제 생성물을 제공했다.
C13H24N4에 대한 질량 스펙트럼 분석: M+H = 237.
1H NMR (D2O): δ 1.05-1.10(m, 3H), 1.14-2.85(m, 13H), 3.08-4.03(m, 5H).
실시예 305
(±) 시스-5-이미노-3-메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염.
표제 물질을 실시예 300C의 생성물을 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 306
(±) 트란스-5-아미노-N-(페닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염
표제 물질을 실시예 223B를 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 307
(±) 시스-5-이미노-N-(페닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-에탄아민 , 이염산염
표제물질을 실시예 223 B를 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 308
(±) 트란스-5-이미노-3-메틸-N-[(2-티에닐)메틸]피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염
표제물질을 실시예 300 C를 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 309
(±) 트란스-5-이미노-N-[(2-티에닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염
표제물질을 실시예 223 B를 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 310
(±) 시스-5-이미노-3-메틸-N-[(2-티에닐)메틸]피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염
표제물질을 실시예 300 C를 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 311
(±) 시스-5-이미노-N-[(2-티에닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염
표제물질을 실시예 223 B를 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 312
(±) 트란스-5-이미노-3-메틸-α-페닐피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염
실시예 312 A) CH3CN안의 페닐니트로메탄과 DBU의 교반되고 있는 용액에 실시예 300 B의 생성물을 첨가했다. 16시간후, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 염수와 EtOAc에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고 여과하고 제거하여 니트로올레핀을 얻었다.
실시예 312 B) 니트로아미딘을 실시예 312 A로부터 실시예와 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 312) 실시예 312 B의 생성물 용액을 Pd블랙을 사용한 촉매적 수소화 조건하에 환원시켰다. 생성물을 용리물로서 H2O와 CH3CN의 구배를 사용한 C-18 칼럼위의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 313
(±) 시스-5-이미노-3-메틸-α-페닐피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염
표제물질을 실시예 312의 역상 크로마토그래피 분리로부터 얻었다.
실시예 314
(±) 트란스-5-이미노-3-메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-프로판아민, 이염산염
표제물질을 시스와 트란스 -5-[(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-4-(메틸)피롤리딘-2-온을 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 315
(±) 시스-5-이미노-3-메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-프로판아민, 이염산염
표제물질을 시스와 트란스 -5-[(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-4-(메틸)피롤리딘-2-온을 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 316
(±) 트란스 -5-이미노-a, 3-디메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-프로판아민, 이염산염
표제물질을 시스와 트란스 -5-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-(메틸)피롤리딘-2-온을 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 317
(±) 시스-5-아미노-a, 3-디메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-프로판아민, 이염산염
표제물질을 시스와 트란스 -5-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-4-(메틸)피롤리딘-2-온을 출발로 하는 실시예 300에 기술된 방법과 같이 생성시켰다.
실시예 318
헥사히드로-7-이미노-α-[(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)아미노]메틸]-1H-아제핀-2-아세트아미드, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 318 A) 실시예 281 D의 생성물인 7-[1-메톡시카르보닐-2-아미노에틸]호모이미노피페리딘을 에탄올성 암모니아로 반응시켜 7-[1-카르복스아미드-2-아미노에틸]호모이미노피페리딘을 산출했다. 실시예 318A의 생성물인 7-[1-카르복스이미드-2-아미노에틸]호모이미노피페리딘을 실시예 236의 방법에 의해 2-메톡시피롤린으로 반응시켜 표제물질을 산출했다.
실시예 319
β-시클로프로필헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 319 A) MeOH안의 시클로프로필 카르복스알데히드에 니트로메탄과 트리에틸아민을 첨가하였다. 교반후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 2-니트로-1-시클로프로필에탄올을 메틸렌클로라이드 용액으로부터 단리시키고 N2하에 아세트산나트륨과 아세트산 무수물에 첨가하였다. 교반후 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 2-니트로에텐일시클로프로판을 더 이상의 정제없이 사용했다.
실시예 319 B) 실시예 319 A의 생성물인 2-니트로에텐일 시클로프로판과 1-모르폴리노-1-시클로헥센의 가벼운 가수분해 반응시켜 2-[1-시클로프로필-2-니트로에틸]시클로헥사논을 산출했다.
실시예 319 C) 실시예 319 B의 생성물인 2-[1-시클로프로필-2-니트로에틸]시클로헥사논의 Beckmann 전위로 7-[1-시클로프로필-2-니트로에틸]카프로락탐을 산출했다.
실시예 319 D) 실시예 319 C의 생성물인 7-[1-시클로프로필-2-니트로에틸]카프로락탐을 실시예 228 C의 방법을 통하여 대응하는 아미딘으로 전환시켜 7-[1-시클로프로필-2-니트로에틸]호모이미노피페리딘을 산출했다.
실시예 319) 실시예 319 D의 생성물인 7-[1-시클로프로필-2-니트로에틸]호모이미노피페리딘을 아세트산에 용해시키고 실시예 205의 방법에 기술된 것과 같이 촉매적 수소화를 통하여 환원시켜 표제 생성물을 산출했다.
실시예 320
헥사히드로-7-이미노-α-(1H-이미다졸-5-일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 320 A) MeOH안의 2-이미다졸 카르복스알데히드에 니트로메탄과 트리에틸아민을 첨가하였다. 교반후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 2-니트로-1-(2-이미다졸)에탄올을 메틸렌클로라이드 용액으로부터 단리시키고 N2하에 아세트산나트륨과 아세트산무수물의 혼합물에 첨가했다. 교반후, 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출했다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 4-(2-니트로에텐일)이미다졸 생성물을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
실시예 320 B) 실시예 320 A의 생성물인 4-(2-니트로에텐일)이미다졸과 1-모르폴리노-1-시클로헥센의 가벼운 가수분해 반응시켜 2-[1-(4-이미다졸)-2-니트로에틸]시클로헥사논을 산출했다.
실시예 320 C) 실시예 320 B의 생성물인 2-[1-(4-이미다졸)-2-니트로에틸]시클로헥사논의 Beckmann 전위로 7-[1-(4-이미다졸)-2-니트로에틸)카프로락탐을 산출했다.
실시예 320 D) 실시예 320 C의 생성물인 7-[1-(4-이미다졸)-2-니트로에틸)카프로락탐을 실시예 228의 방법을 통하여 대응하는 아미딘으로 전환시켜 7-[1-(4-이미다졸)-2-니트로에틸]호모이미노피페리딘을 산출했다.
실시예 320) 실시예 320 D의 생성물인 7[1-(4-이미다졸)-2-니트로에틸]호모이미노피페리딘을 아세트산에 용해시키고 실시예 205의 방법에 의한 촉매적 수소화를 통하여 환원시켜 표제물질을 산출했다.
실시예 321
4-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]시클로헥산아민, 이염산염
EtOH 30mL안의 실시예 274의 생성물(0.31g, 1.2mmol)을 60℃에서 60psi 수소하에 탄소위의 로듐으로 환원시켰다. 진공에서 용매 제거후 물안에서 동결건조시켜 표제 물질 0.3g을 제공하였다.
실시예 322
α-아미노헥사히드로-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-프로판산, 이염산염
실시예 322 A) CH2Cl250mL안의 실시예 253의 생성물(2.4g, 9mmol)을 N2하에 주위온도에서 16시간동안 Et3N(1.9mL, 14mmol)과 TBDMSCl(1.5g, 10mmol)로 반응시켰다. 그런다음 반응혼합물을 물과 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 제거하여 희망하는 실릴화 락탐 3.3g(98%)를 제공했다.
실시예 322 B) 무수 THF 80mL안의 실시예 322 A의 생성물(2.3g, 6.0mmol)을 N2하에 -75℃에서 LiHMDS(9.6mL, 9.6mmol)로 반응시켰다. -30℃까지 (45분간) 점차적으로 가온하고 메틸클로로포르메이트(1.0g, 11mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 -30 내지 -20℃사이로 1시간동안 교반하였다. 디옥산에서 4N HCl 20mL로 냉각시키고 물로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 제거하고 크로마토그래피(실리카: 100% EA)로 정제하여 희망하는 7-(2-카르보메톡시-2-니트로-1-페닐에틸)카프로락탐 1.24g(64%)를 제공했다.
원소분석: C16H20N2O5·0.8 H2O (MW = 334.75)
C H N
계산값: 57.41 6.50 8.37
실험값: 57.34 6.11 8.01
실시예 322 C) CH2Cl250mL에 용해된 실시예 322 B의 생성물(1.1g, 3.6mmol)을 실시예 3의 방법에 의해 Me3O+BF4 -(0.6g, 4.3mmol)로 처리하여 그것의 이미노 에테르 850mg를 제공했다.
실시예 322 D) EtOH 50mL안의 실시예 322 C의 생성물(0.85g, 2.5mmol)을 실시예 4의 방법에 의해 NH4Cl(0.13g, 2.5mmol)로 환류시켜 그것의 아미딘염산염을 제공했다.
실시예 322 E) AcOH안의 실시예 322 D의 조 생성물을 실시예 205의 방법에 의해 5psi 수소하에 20% 팔라듐 블랙으로 처리해 니트로기를 환원시켰다. 그런다음 진공에서 조 혼합물의 용매를 제거하고 2N HCl에 재용해시키고 에스테르기를 가수분해시키기 위하여 N2하에 3시간동안 환류시켰다. 크로마토그래피 정제로 표제물질을 제공했다.
실시예 323
α-아미노헥사히드로-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-프로판산, 이염산염
실시예 323 A) 실시예 262의 표제생성물의 니트로 락탐 선구물체를 실시예 322 A의 방법에 의해 TBDMSCl (1.1eq)와 Et3N(1.5eq)로 처리하여 희망하는 실릴화 락탐을 얻었다.
실시예 323 B) 실시예 323 A의 생성물을 실시예 322 B의 방법에 따라 희망하는 7-(2-카르보메톡시-2-니트로-1-티오페닐에틸)로 전환시켰다.
실시예 323 C) CH2Cl2안의 실시예 323 B의 생성물을 실시예 3의 방법에 의해 Me3O+BF4 -(1.0eq)로 처리하고 그것의 이미노 에테르를 제공했다.
실시예 323 D) EtOH안의 실시예 323 C의 생성물을 실시예 4의 방법에 의해 NH4Cl(1.1eq)로 환류시켜 이미딘 염산염을 제공했다.
실시예 323) AcOH안의 실시예 323 D의 조 생성물을 실시예205의 방법에 의해 5psi 수소하에 20% 팔라듐 블랙으로 처리하여 니트로기를 환원시켰다. 그런다음 조 혼합물의 용매를 진공에서 제거하고 2N HCl에 재용해시키고 에테르기를 가수분해시키기 위해 N2하에서 3시간동안 환류시켰다. 크로마토그래피 정제로 표제물질을 제공했다.
실시예 324
α-(아미노메틸)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-아세토니트릴, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 324 A) 실시예 281 C의 생성물인 7-[1-메톡시카르보닐-2-니트로에틸]카프로락탐의 샘플을 에탄올성 암모니아로 반응시켜 7-[1-카르복스아미드-2-니트로에틸]카프로락탐을 산출했다.
실시예 324 B) 실시예 324 A의 생성물인 7-[1-카르복스아미드-2-니트로에틸]카프로락탐을 촉매적 수소화를 통하여 환원시켜 7-[1-카르복스아미드-2-아미노에틸]카프로락탐을 산출했다.
실시예 324 C) 실시예 324 B의 생성물인 7-[1-카르복스아미드-2-아미노에틸]카프로락탐을 일차 아미노기 위의 Fmoc 보호기로 보호하여 7-[1-카르복스아미드-2- (Fmoc-아미노)에틸]카프로락탐을 산출했다.
실시예 324 D) 실시예 324 C의 생성물인 7-[1-카르복스아미드-2-(Fmoc-아미노)에틸]카프로락탐을 트리플루오로아세트산 무수물과 피리딘으로 반응시켜 가벼운 가수분해후 7-[1-시아노-2-(Fomc-아미노)에틸]카프로락탐을 산출했다.
실시예 324 E) 실시예 324 D의 생성물인 7-[1-카르복스아미드-2-(Fmoc-아미노)에틸]카프로락탐을 실시예 228 C의 방법을 통하여 대응하는 아미딘으로 전환시켜 7-[1-시아노-2-(Fmoc-아미노)에틸]호모이미노피페리딘을 산출했다.
실시예 324 F) 실시예 324 E의 생성물인 7-[1-시아노-2-(Fmoc-아미노)에틸]호모이미노피페리딘과 디에틸아민의 비보호로 7-[1-시아노-2-아미노에틸]호모이미노피페리딘을 산출했다.
실시예 324) 실시예 324 F의 생성물인 7-[1-시아노-2-아미노에틸]호모이미노피페리딘을 실시예 236의 방법에 의해 2-메톡시피롤린으로 반응시켜 표제생성물을 산출했다.
다음의 실시예는 이 응용내에 기술된 응용방법의 적당한 수정을 통하여 만들어졌다.
실시예 325
5-이미노-3-메틸렌-N-(페닐메틸)피롤리딘-2S-에탄아민, 이염산염
실시예 326
β-에틴일헥사히드로-7-이미노-N-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일]-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 327
헥사히드로-β-(1H-이미다졸-1-일)-7-이미노-N-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 328
3-[[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-2-(2-티에닐)에틸]아미노]알라닌, 삼염산염
생물학적 자료
상기 화합물의 NO 신타제 저해제로서의 활성도를 하기 분석으로 측정하였다:
오산화이질소 신타아제에 대한 시트룰린 분석
오산화이질소 신타제(NOS) 활성도를 [3H]-아르기닌에서 [3H]-시트룰린으로의 변환을 검사하는 것에 의해 측정하였다(Bredt and Snyder,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,87, 682-685, 1990 및 Misko et al.,Eur. J. Pharm.,233, 119-125, 1993). 사람 유발성 NOS(hiNOS), 사람 내피구성 NOS(hecNOS) 및 사람 신경구성 NOS(hncNOS)를 사람 조직으로부터 추출한 RNA로부터 각각 클로닝하였다. 사람 유발성 NOS(hiNOS)에 대한 cDNA를 궤양성 대장염 환자의 콜론 시료로부터 추출한 RNA로부터 제조된 λcDNA 라이브러리로부터 단리하였다. 사람 내피구성 NOS(hecNOS)에 대한 cDNA를 사람 제정맥 내피세포(HUVEC)로부터 추출된 RNA로부터 제조된 λcDNA 라이브러리로부터 단리하였고, 사람 신경구성 NOS(hncNOS)를 사람 사체의 소뇌로부터 추출된 RNA로부터 제조된 λcDNA 라이브러리로부터 단리하였다. 재조합 효소를 간상바이러스(baculovirus) 벡터를 사용하여 Sf9 곤충세포에서 발현시켰다(Rodi et al, inThe Biology of Nitric Oxide, Pt. 4: Enzymology, Biochemistry and Immunology; Moncada, S., Feelisch, M., Busse, R., Higgs, E., Eds.; Portland Press Ltd.: London, 1995; pp 447-450). 효소 활성도를 가용성 세포 추출물로부터 단리하고 DEAE-세파로즈 크로마토그래피로 부분적으로 정제하였다. NOS 활성도를 측정하기 위해, 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 10 μL의 효소를 40 μL의 50 mM 트리스(pH 7.6)에 가하고, 50 mM 트리스(pH 7.6), 2.0 mg/mL 우혈청 알부민, 2.0 mM DTT, 4.0 mM CaCl2, 20 μM FAD, 100 μM 테트라히드로비옵테린, 0.4 내지 2.0 mM NADPH 및 0.9 μCi의 L-[2,3-3H]-아르기닌을 함유하는 60 μM L-아르기닌을 함유하는 50 μL의 반응 혼합물을 첨가하는 것에 의해 반응을 개시하였다. 분석에서의 L-아르기닌의 최종 농도는 30 μM이었다. hecNOS 및 hncNOS에 대하여 칼모듈린은 최종 농도 40 내지 100 nM로 포함되었다. 37℃에서 15분간 가온처리한 후, 10 mM EGTA, 100 mM HEPES, pH 5.5 및 1 mM 스트룰린을 함유하는 차가운 중지 완충액300μL을 첨가하는 것에 의해 반응을 종료시켰다. [3H]-시트룰린을 Dowax 50W X-8 양이온 교환수지상에서의 크로마토그래피에 의해 분리하고 액체 신틸레이션 계수기로 방사성법으로 측정하였다. 결과가 hiNOS, hecNOS 및 hncNOS에 대한 화합물의 IC50값으로서 표 1에 보고되어 있다. 100 μM에서 50% 미만의 억제를 제공하는 화합물은 100 μM의 IC50값을 가지는 것으로 보고되어 있으며, 100 μM에서 50% 초과의 억제를 제공하는 화합물은 100 μM의 IC50값을 가지는 것으로 보고되어 있다.
RAW 세포 아질산염 분석
RAW 264.7 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트상에 한 켜로 도말하고 NOS를 유도하기 위해 LPS의 존재하에 하룻밤(17h) 성장시켰다. 3 내지 6 웰의 한 횡렬은 미처리상태로 남겨 비특이적 배경의 공제를 위한 콘트롤로서 제공하였다. 배지를 각 웰에서 제거하고 세포를 2 mg/ml 글루코스를 함유한 Krebs-Ringers-Hepes(25 mM, pH 7.4)로 2회 세척하였다. 그런 다음 세포를 얼음위에 정치하고 +/- 저해제에서 1시간동안 L-아르기닌(30 μM)을 함유하는 50 μL의 완충액으로 배양하였다. 플레이트를 수욕에서 37℃로 1 내지 2시간동안 가온하는 것에 의해 개시하였다. 세포내 iNOS에 의한 아질산염의 생성은 시간에 대해 선형이다. 세포성 분석을 종료하기 위해서, 세포의 플레이트를 얼음위에 정치하고 아질산염 함유의 완충액을 제거하고 아질산염에 대하여 분석하였다(Misko et al.,Anal. Biochem.,214, 11-16, 1993). 모든 수치는 삼중 웰의 평균이며 배경 공제된 유도된 세포의 세트와 비교하였다(100% 수치). 화합물의 IC50값이 RAW 세포 마우스 유도성 NOS와 함께 표 I에 보고되어 있다.
하기 실시예를 하기 결과로 분석하였다.
생체내 분석
래트를 10 내지 12 mg/kg의 엔도톡신(LPS)의 복강내 주사로 처리하여 유발성 오산화이질소 신타아제의 전신 발현을 유도하며, 이는 원형질의 아질산염/질산염 수준을 현저히 상승시키게 된다. LPS 투여의 1시간전에 화합물을 경구투여하며, 원형질의 아질산염/질산염 수준을 LPS 투여 5시간후 측정한다. 표 II에서 보인 바와 같이, 두 화합물은 원형질의 아질산염/질산염에서의 유도된 LPS의 증가를 억제하였고, 이는 생체내에서의 유발성 오산화이질소 신타아제의 억제 능력을 나타내는 것이다.
LPS 처리된 래트에서의 원형질의 아질산염/질산염의 억제율 %
실시예 번호 억제율 %(10 mg/kg, p.o.)
64 35
5 37
상기 설명으로부터, 본 분야의 당업자는 본 발명의 본질적 특성을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 정신과 관점을 이탈하지 않고 다양한 용도와 조건에 적합하게 하기 위해 발명의 다양한 변화와 변형을 만들 수 있다.

Claims (24)

  1. 화학식 I을 가지는 화합물.
    [화학식 I]
    R1은 다음중 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬,아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 아미디노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보아릴알킬옥시, 시아노,아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR7R9중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음:할로겐, 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 도 있고;
    L은 저급알킬렌, 저급알켄일렌, 저급알킨일렌 및 -(CH2)m-D-(CH2)n-으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    D는 O, S, SO, SO2, SO2NR7, NR7SO2, NR8, POOR7, PON(R7)2, POOR7NR7, NR7POOR7, C(O), C(O)O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R7은 수소, 저급알킬 또는 아릴이며;
    R8은 수소, 저급알킬, COR9또는 CO2R9이며;
    R9은 저급알킬 또는 아릴이며;
    m=0 내지 약 7;
    n=0 내지 약 5;
    여기서 L은 다음: 저급알킬 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보아릴알킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR7R9, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 락톤일, 락탐일, 아미디노, 이소우레아, 이소티오우레아, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있으며, 여기서 상기 모든 치환은 다음: 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 이소우레아, 이소티오우레아중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
    X는 NH, O, S, (CH2) p 및 CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    P=0 내지 약 4;
    A는 O, NR7, (CH2)q, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    q=1 내지 약 2;
    B는 (CH2)v, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    V=1 내지 약 2;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 알킬아미노아릴, 아실아미노, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보아릴아킬옥시, 시아노, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노알킬, 할로알킬, SO2NR7R9로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음; 할로겐, 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고
    R2, R3은 임의적으로 엑소시클릭 이중결합, 알리시클릭 탄화수소, 헤테로시클릴 또는 방향족 탄화수소를 형성하도록 함께 취해질 수도 있고 상기 임의적으로 형성된 단위는 다음: 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르복시알킬아릴옥시 및 저급알콕시로 임의로 치환될 수도 있는 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일중 하나 이상으로 임의적으로 치환될 수 있으며
    R5, R6은 각각 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 아미노, 아미디노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR7R9중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며 여기서 상기 모든 치환은 다음:저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 도 있고;
    L은 저급알킬렌, 저급알켄일렌, 저급알킨일렌 및 -(CH2)m-D-(CH2)n-으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    D는 O, S, SO, SO2, NR8, C(O), C(O)O 또는 POOR7로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R7은 수소, 저급알킬 또는 아릴이며;
    R8은 수소, 저급알킬, COR9또는 CO2R9이며;
    R9은 저급알킬 또는 아릴이며;
    m=0 내지 약 4;
    n=0 내지 약 3;
    여기서 L은 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR7R9, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 락톤일, 아미디노, 이소우레아, 이소티오우레아, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있으며, 여기서 상기 모든 치환은 다음: 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 이소우레아, 이소티오우레아중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
    X는 NH, O, S, (CH2) p 또는 CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    P=0 내지 약 3;
    A는 O, NR7, (CH2)q, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    q=1 내지 약 2;
    B는 (CH2)v, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    V=1 내지 약 2;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아릴아미노, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR7R9로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음; 저급알킬, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 카르보알킬아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고
    R2, R3은 임의적으로 엑소시클릭 이중결합, 알리시클릭 탄화수소, 헤테로시클릴 또는 방향족 탄화수소를 형성하도록 함께 취해질 수도 있고
    R5, R6은 각각 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1은 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR7R9중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음:저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 도 있고;
    L은 저급알킬렌, 저급알켄일렌, 저급알킨일렌 및 -(CH2)m-D-(CH2)n-으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    D는 O, S, SO, SO2, NR8, C(O), C(O)O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R7은 수소, 저급알킬 또는 아릴이며;
    R8은 수소, 저급알킬, COR9또는 CO2R9이며;
    R9은 저급알킬 또는 아릴이며;
    m=0 내지 약 4;
    n=0 내지 약 3;
    여기서 L은 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR7R9, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 락톤일, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있으며, 여기서 상기 모든 치환은 다음: 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
    X는 NH, O, S, (CH2) p 및 CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    P=0 내지 약 3;
    A는 O, NR7, (CH2)q, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    q=1;
    B는 (CH2)v, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    V=1;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, S(O)R9, S(O)2R9, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노, SO2NR7R9로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음; 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고
    R5, R6은 각각 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 다음 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 이미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음:저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 도 있고;
    L은 다음: 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 저급알킬렌, 저급알켄일렌, 저급알킨일렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음: 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
    X는 NH, O, S, (CH2) p, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    P=0 내지 약 3;
    A는 CH2, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    B는 CH2, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음; 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고
    R5, R6은 각각 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은 다음 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 이미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음:저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 도 있고;
    L은 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬렌, 알켄일렌, 알킬일렌 같은 결합기로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음: 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
    X는 (CH2) p 및 CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    P=0 내지 약 3;
    A는 CH2, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    B는 CH2, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음; 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시 및 저급알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고
    R5, R6은 각각 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 화합물이 헥사히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-3-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-(시클로헥실메틸)헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    3-(시클로헥실메틸)헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    (+)-헥사히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    (-)-헥사히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[옥시란-2-일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(1,4-벤조디옥산-2-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-메톡시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-a-[(2-히드록시페녹시)메틸]-7-이미노-1H-아제핀-2-에탄올, 일염산염;
    a-[(2-아세틸옥시페녹기)메틸]헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-에탄올 아세테이트(에스테르), 일염산염;
    헥사히드로-7-(3-페닐-2-프로펜일)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-(3-페닐프로필)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-3-[(테트라히드로-2-푸란일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(2-푸란일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    3-[(2-푸란일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[(2-티에닐)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-3-[(2-티에닐)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    (+) (트란스) 4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    옥타히드로-8-(3-페닐-2-프로펜일)아조신-2-이민, 일염산염;
    메틸 2-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에텐일]벤조에이트, 일염산염;
    메틸 2-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]벤조에이트, 일염산염;
    메틸 2-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-3-일)에텐일]벤조에이트, 일염산염;
    메틸 2-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-3-일)에틸]벤조에이트, 일염산염;
    메틸 3-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에텐일]벤젠아세테이트, 일염산염;
    6-(페닐메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염;
    6-(시클로헥실메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염;
    6-(3-페닐-2-프로펜일)피페리딘-2-이민, 일염산염;
    6-(3-페닐프로필)피페리딘-2-이민, 일염산염;
    7-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[2-(1,3-디옥산-2-일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(4,5-디히드로-3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로메틸)이속사졸-4-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[(3-페닐이속사졸-4-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[(3-페닐이속사졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[[4,5-디히드로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[[4,5-디히드로-1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(4,5-디히드로-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(1,3-디페닐-1H-피라졸-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[[1-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-(2-니트로페닐)에텐일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    2-[2-(헥사히드로-7-이미노-2H-아제핀-2-일)에틸]벤젠아민, 이염산염;
    메틸 2-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]-5-니트로벤조에이트, 일염산염
    메틸 5-아미노-2-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]벤조에이트, 이염산염
    헥사히드로-7-[2-(3-메톡시페닐)에텐일)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-(3-메톡시페닐)에틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[2-(3-푸란일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-(2-티에닐)에텐일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-(2-티에닐)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    메틸 5-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]푸란-2-카르복실레이트, 일염산염;
    메틸 5-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)프로필]푸란-2-카르복실레이트, 일염산염;
    헥사히드로 -7-[2-(2-티아졸일)에텐일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로 -7-[2-(2-티아졸일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    1,5,6,7-테트라히드로-7-(페닐메틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(4,5-디히드로-3-페닐이속사졸릴-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 모노플루오로아세트산염;
    7-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-헥사히드로-2H-아제핀-2-이민;
    7-[(4-플루오로페닐)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민;
    7-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민;
    7-[(2,3,4,5-펜타플루오로페닐)-메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민;
    헥사히드로-7-[[4-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]-2H-아제핀-2-이민;
    헥사히드로-7-[[3-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]-2H-아제핀-2-이민;
    7-[(2-비페닐일)메틸]헥사-히드로-2H-아제핀-2-이민;
    헥사히드로-7-[(2-니트로페닐)-메틸]-2H-아제핀-2-이민;
    헥사히드로-7-[(4-니트로페닐)-메틸]-2H-아제핀-2-이민;
    4-[(헥사히드로-7-이미노-2H-아제핀-2-일)메틸]벤젠-아세트산;
    7-[(5-클로로티엔-2-엔)메틸]-헥사히드로-2H-아제핀-2-이민;
    7-[(3,5-디메틸옥사졸-4-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민;
    헥사히드로-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸]-1H-아제핀-2-이민 일염산염;
    헥사히드로-3-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸]-2H-아제핀-2-이민;
    헥사히드로-7-(2-페닐에틸)-1H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-(4-니트로페닐)에틸]-1H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-1H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[3-[5-(1,3-디옥솔란-2-일)티엔-2-일)-2-프로펜일]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    5-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]티오펜-2-카르복스아미드, 일염산염;
    메틸 2-[3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-프로펜일]-5-메톡시벤조에이트, 일염산염;
    메틸 헥사히드로-7-이미노-b-(4-메틸페닐)-1H-아제핀-2-프로판오에이트, 일염산염;
    메틸 헥사히드로-2-이미노-b-(4-메틸페닐)-1H-아제핀-3-프로판오에이트, 일염산염;
    메틸 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로펜오에이트 메틸헥사히드로-7-이미노-b-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-아제핀-2-프로판오에이트, 일염산염;
    (2-니트로에텐일)벤젠 헥사히드로-7-(2-니트로-1-페닐에틸)-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    3-(2-푸란일)프로펜니트릴 b-(2-푸란일)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-프로판니트릴, 일염산염;
    메틸 3-(2-푸란일)프로펜오에이트 메틸 β-(2-푸란일)헥사히드로-7-이미노- 1H-아제핀-2-프로판오에이트, 일염산염;
    (에텐일술포닐)벤젠 헥사히드로-7-[2-(페닐술포닐)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-2-페닐에틸]메탄술폰아미드, 일염산염;
    γ-(2-푸란일)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-프로판아민, 이염산염
    N-[3-(2-푸란일)-3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)프로필]메탄술폰아미드, 일염산염;
    메틸-β-(2,3-디히드록시프로필)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-부탄오에이트, 일염산염;
    4-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-3,4,5,6-테트라히드로-6-히드록시-2H-피란-2-온, 일염산염;
    헥사히드로-7-[(4-모르폴린일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염;
    헥사히드로-2-이미노-7-[(4-모르폴린일)메틸]-1H-아제핀-3-올, 이염산염;
    5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]4,5-디히드로이속사졸-3-아민, 이염산염;
    5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-1-메틸피라졸리딘-3-온, 이염산염;
    (±) (시스) 4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    (±) (트란스) 4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    (±) (시스) 5-(페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    (±) (트란스) 5-(페닐메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    4,4-디메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    (±) (시스) 5-[(2,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    (±) (트란스) 5-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    (±) (트란스) 2-[2-히드록시-3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산, 일염산염;
    (±) (시스) 2-[2-히드록시-3-[3-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산, 일염산염;
    (±) 에틸 (트란스) 2-[3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트, 일염산염
    (±) 에틸 (시스) 2-[3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복실레이트, 일염산염
    (±) (트란스) 2-[3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산, 일염산염
    (±) (시스) 2-[3-[5-이미노-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]프로필]옥사졸-4-카르복시산, 일염산염
    (±) (시스) 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    (±) (트란스) 5-[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸피롤리딘-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-3-[[(메톡시페닐)메틸]티오]-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로 아세테이트염;
    2-[2-(2-이미노헥사히드로-1H-아제핀-3-일)에틸-1-메틸피리디늄 클로라이드, 일염산염;
    헥사히드로-3-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염;
    에틸 5-[(헥사히드로-2-이미노-1H-아제핀-3-일)메틸]-4,5-디히드로옥사졸-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세테이트염;
    시클로헥실 헥사히드로-7-이미노아제핀-2-카르복실레이트, 일염산염;
    페닐메틸 헥사히드로-7-이미노아제핀-2-카르복실레이트, 일염산염;
    헥사히드로-7-[3-(페닐메톡시)프로필]-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]벤젠이미드아미드, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀-7-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]벤젠메탄술폰아미드, 트리플루오로아세테이트염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]모르폴린-4-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피리딘-2-메탄아민, 트리스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피리딘-3-메탄아민, 트리스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피리딘-4-메탄아민, 트리스(트리플루오로아세테이트)염;
    1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1H-이미다졸, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1H-1,2,4-트리아졸, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    4-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸, 비스( 트리플루오로아세테이트)염;
    1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1H-테트라졸, 트리플루오로아세테이트 염;
    메틸 1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피롤리딘-2-카르복실레이트, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    4-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]모르폴린, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피페라진, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-4-메틸피페라진, 트리스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-(2-니트로-1-페닐)-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트염 ;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-2-페닐에틸]구아니딘, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-N-(헥사히드로-1H-아제핀-2-일리덴)-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-(2-니트로-1-페닐프로필)-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트 염;
    헥사히드로-7-이미노-α-메틸-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-이미노-α-메틸-β-시클로헥실-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    7-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-니트로프로필]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트염;
    β-(1,3-벤조디옥솔란-5-일)헥사히드로-7-이미노-α-메틸-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-[2-니트로-1-(2-티에닐)에틸]-2H-아제핀, 트리플루오로아세테이트 염;
    헥사히드로-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-이미노-β-(3-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-이미노-β-(2-푸란일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-N-(헥사히드로-1H-아제핀-2-일리덴)-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-이미노-N-(2-피롤리딘일리덴)-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-[1-(1H-인돌-3-일)-2-니트로에틸]-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세테이트염;
    헥사히드로-7-이미노-β-(1H-인돌-3-일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-[(2-니트로페닐)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    2-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]벤젠아민, 이염산염;
    2-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]시클로헥산아민, 이염산염;
    헥사히드로-7-[(4-니트로페닐)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    4-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-메틸]벤젠아민, 이염산염;
    헥사히드로-7-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2H-아제핀-2-아민, 일염산염;
    7-[(4-플루오로페닐)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사하드로-7-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    7-[(2,6-디클로로페닐)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[3-(2-티에닐)-2-프로펜일]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    메틸 α-[[(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)아미노]메틸]헥사히드로-7-이미노- 1H-아제핀-2-아세테이트, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    4,5-디히드로-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]이속사졸-3-카르복시산, 일염산염;
    에틸 4,5-디히드로-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]이속사졸- 3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염;
    4,5-디히드로-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]이속사졸-3-카르복스아미드, 트리플로오로아세트산염;
    3-아미노-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]-테트라히드로푸란-2-온, 비스(트리플루오로아세트산)염;
    7-[2-(2,2-디메틸디옥솔란-4-일)에틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-(4-피리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염;
    4-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]피리디늄-1-옥사이드, 비스(트리플루오로아세트산)염;
    4-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1-메틸피리디늄 클로라이드, 일염산염;
    헥사히드로-7-[2-(2-피리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염
    2-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1-메틸피리디늄 클로라이드, 비스(트리필루오로아세트산)염;
    헥사히드로-7-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염;
    헥사히드로-7-[2-(2-피페리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염;
    헥사히드로-7-[2-(4-피페리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염;
    헥사히드로-7-[2-[1-(메틸술폰일)피페리딘-2-일]에틸]-2H-아제핀-2-이민, 트리플루오로아세트산염;
    3-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-1-(4-모르폴린일)프로판-1-온, 트리플루오로아세트산염;
    6-(페닐메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염;
    6-(시클로헥실메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염;
    트란스-N-[3-(5-이미노-3-메틸피롤리딘-2-일)에틸]페닐메틸아민, 이염산염;
    N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-4,5-디히드로-1H-이미디졸-2-아민, 비스(트리플루오로아세트산)염;
    N-[2-[헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-아민, 비스(트리플루오로아세트산)염;
    N-[2-[헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-4-메틸-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    N-[2-[헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-2-메틸-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세트산)염;
    (±) 시스-5-이미노-3-메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염;
    (±) 트란스-5-이미노-N-(페닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염;
    (±) 시스-5-이미노-N-(페닐메틸)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-에탄아민 , 이염산염;
    (±) 트란스-5-이미노-3-메틸-N-[(2-티에닐)메틸]피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염;
    (±) 시스-5-이미노-N-[(2-티에닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염;
    (±) 시스-5-이미노-3-메틸-N-[(2-티에닐)메틸]피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염;
    (±) 트란스-5-이미노-N-[(2-티에닐)메틸]-3-(트리플루오로메틸)-피롤리딘- 2-에탄아민, 이염산염;
    (±) 트란스-5-이미노-3-메틸-α-페닐피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염;
    (±) 시스-5-이미노-3-메틸-α-페닐피롤리딘-2-에탄아민, 이염산염;
    (±) 트란스-5-이미노-3-메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-프로판아민, 이염산염 ;
    (±) 시스-5-이미노-3-메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-프로판아민, 이염산염;
    (±) 트란스-5-이미노-a,3-디메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-프로판아민, 이염산염;
    (±) 시스-5-이미노-a,3-디메틸-N-(페닐메틸)피롤리딘-2-프로판아민, 이염산염;
    헥사히드로-7-이미노-α-[[(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)아미노]메틸]-1H-아제핀-2-아세트아미드, 비스(트리플루오로아세트산)염;
    β-시클로프로필헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-7-이미노-α-(1H-이미다졸-5-일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    4-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]시클로헥산아민, 이염산염;
    α-아미노헥사히드로-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-프로판산, 이염산염;
    α-아미노헥사히드로-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-프로판산, 이염산염;
    α-(아미노메틸)헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-아세토니트릴, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    5-이미노-3-메틸렌-N-(페닐메틸)피롤리딘-2S-에탄아민, 이염산염;
    β-에틴일헥사히드로-7-이미노-N-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염;
    헥사히드로-β-(1H-이미다졸-1-일)-7-이미노-N-(3,4-디히드로-2H-피롤-5-인)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로 아세테이트)염;
    3-[[2-(헥사히드로-7-이민-1H-아제핀-2-일)-2-(2-티에닐)에틸]아미노]알라닌, 삼염산염 등으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 투여함으로써 5산화 2질소 합성의 억제를 필요로 하는 환자내에서 5산화 2질소 합성을 억제하는 방법.
  8. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 투여함으로서 5산화 2질소 합성의 억제를 필요로 하는 환자내에서 NO 신타아제의 구성 형태로 생성된 NO보다 유발성 NO 신타아제로 생성된 5산화 2질소 합성을 선택적으로 억제하는 방법.
  9. 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 투여함으로써 5산화 2질소 수준의 저하를 필요로 하는 환자내에서 5산화 2질소 수준을 낮추는 방법.
  10. 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 비-독성 담체와 함께 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물로 이루어진 약제조성물의 치료적으로 효과적인 양을 투여함으로써 5산화 2질소 수준의 저하를 필요로 하는 환자내에서 5산화 2질소 수준을 낮추는 방법.
  11. 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 비-독성 담체와 함께 제 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 항의 화합물로 이루어진 약제조성물.
  12. 화학식 I을 가지는 화합물과 그것의 염, 화학적으로 허용가능한 에스테르 및 프로드러그.
    [화학식 I]
    R1은 다음 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 이미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음:저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 도 있고;
    L은 다음: 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수도 있는 저급알킬렌, 저급알켄일렌, 저급알킨일렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음: 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시 히드록시, 저급알콕시, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
    X는 NH, O, S, (CH2) p, CH=CH로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    P=0 내지 약 3;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐, 아미노로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음; 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
    R5, R6은 각각 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  13. 화학식 I을 가지는 화합물과 그것의 염, 약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 프로드러그.
    [화학식 I]
    R1은 다음 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음:저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시중 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 도 있고;
    L은 다음 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노중 하나 이상에 의해 임의로 치환될 수도 있는 저급알킬렌, 저급알켄일렌, 저급알킨일렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음: 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시, 니트로, 아미디노, 구아니디노, 치환된 구아니디노중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고, 그리고
    X는 (CH2) p 로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    P=1 내지 약 3;
    R2, R3, 및 R4는 독립적으로 수소, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 히드록시, 저급알콕시, 티올, 저급티오알콕시, 아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 아미노카르보닐알콕시, 아미노카르보닐아미노로부터 선택되며, 여기서 상기 모든 치환은 다음; 저급알킬, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 카르복실, 카르보알콕시, 카르보아릴옥시, 히드록시, 저급알콕시 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수도 있고
    R5, R6은 각각 수소, 히드록시 및 알킬옥시로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  14. 제 13 항에 있어서, 화합물이 N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 헥사히드로- 7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 헥사히드로-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트 )염; 헥사히드로-7-이미노-β-(3-티에닐)-1H-아제핀-2-에틸아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 헥사히드로-7-이미노-β-(2-푸란일)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)-2-페닐에틸]구아니딘, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 4,5-디히드로-5-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]이속사졸-3-카르복시산, 일염산염; 7-[(4,5-디히드로-3-페닐이속사졸-5-일)메틸]헥사히드로-2H-아제핀-2-이민, 모노트리플루오로아세트산염; 헥사히드로-7-[2-(4-피리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 일염산염; 헥사히드로-7-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염; 헥사히드로-7-[2-(2-피페리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염; 1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1H-테트라졸, 트리플루오로아세테이트 염; N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-아제핀-7-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 헥사히드로-N-(헥사히드로-1H-아제핀-2-일리덴)-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 헥사히드로-N-(헥사히드로-1H-아제핀-2-일리덴)-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 2-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]벤젠아민, 이염산염; N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-2-메틸-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸] -3,4-디히드로-4-메틸-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 2-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]시클로헥산아민, 이염산염; 6-(시클로헥실메틸)피페리딘-2-이민, 일염산염; (±) (트란스) 4-메틸-5-(페닐메틸)피롤리딘-2-이민, 일염산염; 트란스-N-[3-(5-이미노-3-메틸피롤리딘-2-일)프로필]벤젠아민, 이염산염으로 구성된 바람직한 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, 화합물이 헥사히드로-7-[2-(2-피페리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염; N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 헥사히드로-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1H-테트라졸, 트리플루오로아세테이트 염; 헥사히드로-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 트란스-N-[3-(5-이미노-3-메틸피롤리딘-2-일)에틸]페닐메틸아민, 이염산염; 헥사히드로-7-이미노-N-(2-피롤리딘일리덴)-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염; 헥사히드로-N-(헥사히드로-1H-아제핀-2-일리덴)-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염 및 2-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]시클로헥산아민, 이염산염으로 구성된 가장 바람직한 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 화합물이 헥사히드로-7-[2-(2-피페리딘일)에틸]-2H-아제핀-2-이민, 이염산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, 화합물이 N-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-피롤-5-아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, 화합물이 헥사히드로-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 15 항에 있어서, 화합물이 1-[2-(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)에틸]-1H-테트라졸, 트리플루오로아세테이트염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 15 항에 있어서, 화합물이 트란스-N-[3-(5-이미노-3-메틸피롤리딘-2-일)에틸]페닐메틸아민, 이염산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 15 항에 있어서, 화합물이 헥사히드로-7-이미노-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 15 항에 있어서, 화합물이 헥사히드로-N-[헥사히드로-1H-아제핀-2-일리덴)-7-이미노-β-페닐-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 15 항에 있어서, 화합물이 헥사히드로-7-이미노-N-(2-피롤리딘일리덴)-β-(2-티에닐)-1H-아제핀-2-에탄아민, 비스(트리플루오로아세테이트)염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 15 항에 있어서, 화합물이 2-[(헥사히드로-7-이미노-1H-아제핀-2-일)메틸]시클로헥산아민, 이염산염인 것을 특징으로 하는 화합물.
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