KR102380042B1 - 아미노펩티다아제 a 저해제 및 이것을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 화합물, 이것을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 치료에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1 차 및 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심장부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 화합물, 이것을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 1 차 및 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심장부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X 및 녹내장의 치료 및 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
본태성 고혈압 (HTN) 및 심부전 (HF) 는 심혈관 질환에서의 2 가지 주요 병리학이다. HTN 은 전세계적으로 대략 10 억명의 개인에게 영향을 준다. 이것은 관상 동맥 심장 질환, HF, 뇌졸중 및 신부전에 대한 주요 위험 요소이다. 효과적이고 안전한 약물의 이용 가능성에도 불구하고, HTN 및 이의 수반되는 위험 요소는 많은 환자에서 통제되지 않은 상태로 남아있다. HF 는 서방 국가에서 65 세 이상 환자의 입원의 주요 원인으로 남아있다. HF 는 모든 연령대를 고려하여, 선진국에서 1,000 명 중 1 내지 5 명에게 영향을 미치며, 1,000 명 중 3 내지 20 명의 유병율을 나타낸다. US 에서, HF 의료비는 2012 년에 $210 억을 나타냈으며, 이러한 비용의 대부분은 입원과 관련이 있었다. 이용 가능한 약물의 수가 많음에도 불구하고, HF 는 모든 단계를 고려하여, 1 년 생존이 약 65 % 이기 때문에, 예후가 좋지 않다. HF 는 여전히 심혈관 사망의 첫번째 원인 중 하나이며, 결과적으로 새로운 효율적이고 안전한 부류의 약물을 개발하기 위한 충족되지 않은 의학적 요구가 여전히 남아있다.
전신 레닌-안지오텐신 시스템 (RAS) 은 혈압 (BP) 조절 및 나트륨 대사에서 중심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 안지오텐신 I 전환 효소 (ACE) 저해제 및 안지오텐신-II 수용체 유형 1 (AT1) 길항제와 같은 RAS 를 표적으로 하는 전신 약물은 BP 를 낮추고, 환자에서의 심혈관 및 신장 이환율과 사망율을 예방하는데 임상적으로 효과적이다. 또한, 레닌-안지오텐신 알도스테론 시스템 (RAAS) 의 활성은 HF 가 있는 환자에서 증가하며, 이의 부적응 메커니즘은 심장 리모델링 및 교감 신경 활성화와 같은 부작용을 유발할 수 있다. 박출율이 저하된 HF 에 대한 현재의 증거 기반 가이드 라인 IA 권장 의약은 주로 ACE 저해제 또는 AT1 수용체 차단제 및 베타-아드레날린 수용체 차단제와 같은 RAAS-작용 분자이다.
심혈관 기능 및 체액 항상성을 제어하는 기능적 RAS 가 또한 뇌에 존재한다. 여러 연구는, 뇌 RAS 의 증가된 활성이 교감 신경 뉴런 활성 및 바소프레신 방출의 증가를 초래하며, 뇌 RAS 의 활동 항진이 HTN 의 다양한 동물 모델에서 높은 BP 뿐만 아니라, HF 의 동물 모델에서 심장 리모델링 및 기능 장애를 중재하는데 중요한 역할을 한다고 제안한다 (Marc Y, Llorens-Cortes, C Progress in Neurobiology 2011, 95, pp 89-103; Westcott KV et al, Can. J. Physiol. Pharmacol. 2009, 87, pp 979-988). 최근의 증거는 AT1 수용체에 대한 작용을 통해 안지오텐신 III (Ang III) 가 BP 의 중추 제어를 위한 뇌 RAS 의 진정한 펩티드 이펙터일 수 있다는 것을 뒷받침하기 때문에, 뇌에서 안지오텐신 II (Ang II) 로부터 Ang III 를 생성하는 효소인 뇌 아미노펩티다아제 A (APA) 는 HTN 의 치료 및 HF 의 치료를 위한 유망한 치료 표적을 구성한다.
아미노펩티다아제 A (APA, EC 3.4.11.7) 는 뇌에서 Ang II 로부터 Ang III 로의 변환에 관여하는 효소로서 특성화된 막-결합형 아연 메탈로프로테아제이다 (Zini S et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, pp 11968-11973). 지금까지 여러 APA 저해제가 개발되었다 (Chauvel EN et al, J. Med. Chem. 1994, 37, pp 1339-1346; Chauvel EN et al, J. Med. Chem. 1994, 37, pp 2950-2957; David C et al, J. Med. Chem. 1999, 42, pp 5197-5211; Georgiadis D et al, Biochemistry 2000, 39, pp1152-1155; Inguimbert N et al, J. Peptide Res. 2005, 65, pp 175-188). 이들 중에서, EC33 ((3S)-3-아미노-4-티올-부틸 술포네이트) 은 특이적 및 선택적 APA 저해제로서 보고되었다. EC33 의 중추 주입은 뇌 APA 활성을 저해하고, Ang II 의 뇌실내 (icv) 주입에 대한 승압 반응을 차단하며, 고혈압의 여러 실험 모델에서 BP 를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Fournie-Zaluski MC et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, pp 7775-7780).
또한, EC33 의 뇌 침투성 프로드러그인 RB150 (피리바스타트로도 알려짐) (15 내지 150 mg/kg) 의 의식성 고혈압 DOCA-염 래트 및 SHR 래트에서의 급성 경구 투여는 BP 에서 투여량-의존적 감소를 유발하는 것으로 추가로 입증되었다 (Bodineau L et al, Hypertension 2008, 51, pp 1318-1325; Marc Y et al, Hypertension 2012, 60, pp 411-418). 흥미롭게도, RB150 은 첫째로 바소프레신 방출을 감소시키고, 수성 이뇨 및 나트륨 이뇨를 증가시키며, 이로써 혈액량 및 BP 를 제어값으로 감소시킴으로써, 및 둘째로 교감 신경 활성도를 감소시키고, 이로써 혈관 저항을 감소시키며, 결과적으로 BP 를 감소시킴으로써, DOCA-염 래트 및 SHR 에서의 BP 를 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, RB150, 및 AT1R 차단제인 로사르탄의 만성 중추 주입은 HF 후-심근 경색 (MI) 을 갖는 래트에서 관찰되는 교감 신경 활동 항진 및 심장 기능 장애를 저해하는데 유사하게 효과적인 것으로 보고되었다 (Huang BS et al, Cardiovascular Res. 2013, 97, pp 424-431). 따라서, RB150 은 경구 투여 후에 뇌에 주입되고, 뇌 APA 활성을 차단하며, 고혈압 래트에서 BP 를 정상화시키고, 래트에서 MI 후의 심장 기능 장애를 예방할 수 있다. 뇌 APA 저해제는 HTN 및 HF 의 치료를 위한 새로운 부류의 중추 작용제를 나타낸다.
본 발명자들은 강력한 APA 저해제로서 작용하고, 이러한 점에 대해 동맥 고혈압을 감소시키는데 효과적일 수 있으며, 동맥 고혈압, 및 이것이 간접적으로 및 직접적으로 기여하는 심부전와 같은 질환을 치료하는데 있어서 유용성을 가질 수 있는 신규의 화합물을 이제 확인하였다. 상기 화합물은 또한 이들이 경구 또는 비경구 투여를 위한 양호한 후보가 되도록 하는 만족스러운 생체 이용률 및 약동학 파라미터를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I):
및 보다 구체적으로는, 하기 화학식 (II):
[식 중:
AH 는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2 를 나타내고;
l 은 1, 2 또는 3 이고;
m 및 n 은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 H, -OH, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬기를 나타내고;
고리 (화학식에서 원으로 표시됨) 는 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술폭시드기, 알킬술포닐기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 할로알킬티오기, 아실기, O-시클로알킬기, 헤테로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기, 아릴기, 헤테로사이클 기 또는 아릴알킬기를 나타낸다]
를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 쯔비터 이온 형태 또는 프로드러그를 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 (I) 의 화합물 및 보다 구체적으로는 화학식 (II) 의 화합물을 포함하는 조성물을 개시한다. 상기 조성물은 보다 특히 약학 조성물이다. 그러므로, 본 발명은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 동맥 고혈압 및 간접적으로 및 직접적으로 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 활성 약학적 성분으로서의 치료 또는 의학에서, 및 특히 인간 의학에서, 및 보다 구체적으로는 동맥 고혈압 또는 간접적으로 및 직접적으로 관련된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥 고혈압 또는 간접적으로 및 직접적으로 관련된 질환 또는 장애의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 동맥 고혈압 또는 간접적으로 및 직접적으로 관련된 질환을 앓고있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
도 1 은 실시예 22 (5 mg/kg) 의 정맥내 (i.v.) 투여 후의 마우스 뇌 APA 생체외 활성의 저해의 시간 경과를 설명한다.
도 2 는 실시예 52 (4 mg/kg) 의 정맥내 (i.v.) 투여 후의 마우스 뇌 APA 생체외 활성의 저해의 시간 경과를 설명한다.
도 2 는 실시예 52 (4 mg/kg) 의 정맥내 (i.v.) 투여 후의 마우스 뇌 APA 생체외 활성의 저해의 시간 경과를 설명한다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I):
및 보다 구체적으로는, 하기 화학식 (II):
[식 중:
AH 는 -CO2H, -SO3H, -PO3H2 를 나타내고;
l 은 1, 2 또는 3 이고;
m 및 n 은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 히드록시기 (OH), 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬기를 나타내고;
고리 (화학식에서 원으로 표시됨) 는 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술폭시드기, 알킬술포닐기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 할로알킬티오기, 아실기, O-시클로알킬기, 헤테로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기, 아릴기, 헤테로사이클 기 또는 아릴알킬기를 나타낸다]
를 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 동맥 고혈압, 및 동맥 고혈압이 직접적으로 또는 간접적으로 기여하는 질환의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 제공한다. 이러한 질환은 심장, 말초 및 대뇌 혈관계, 뇌, 눈 및 신장의 질환을 포함한다. 특히, 질환은 1 차 및 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심장부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X 및 녹내장을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, "본 발명의 화합물" 은 상기에서 기술한 화합물 또는 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 임의의 쯔비터 이온 형태를 의미한다.
본 발명의 맥락에서:
용어 "알킬" 또는 "Alk" 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, tert-부틸-메틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 또는 n-옥틸기와 같은, 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 1 가 또는 2 가의 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 사슬 ((C1-C8)알킬이라고도 함) 을 의미한다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (R 은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기 또는 페닐기이다) 를 의미한다. 아실기는, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 벤조일기를 포함한다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 는 -OAlk 기 (Alk 는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기이다) 를 의미한다. 알콕시기는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시 또는 tert-부틸옥시기를 포함한다.
용어 "아릴" 은 4-10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 계 ((C4-C10)아릴이라고도 함) 를 의미하고, 바이시클릭 계의 경우에 있어서, 사이클 중 하나는 방향족이며, 다른 사이클은 방향족 또는 불포화인 것으로 이해된다. 아릴기는, 예를 들어 페닐, 나프틸, 인데닐 또는 벤조시클로부테닐기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클" 은 산소, 황 및 질소에서 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1-4 개의 헤테로원자를 가지며, 가능하게는 1 또는 2 개의 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S) 기를 함유하는, 3-12 개의 구성원을 갖는 포화, 불포화 또는 방향족, 융합된, 스피로-융합된 또는 가교된, 모노시클릭 또는 바이시클릭 계를 의미하고, 바이시클릭 계의 경우에 있어서, 사이클 중 하나는 방향족일 수 있으며, 다른 사이클은 방향족, 포화 또는 불포화인 것으로 이해된다. 헤테로사이클은, 예를 들어 피페리딜, 피페라질, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라디지닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조[1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, [1,2,3]트리아졸릴 또는 [1,2,4]트리아졸릴기를 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 -SAlk 기 (Alk 는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기이다) 를 의미한다. 알킬티오는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 또는 헵틸티오를 포함한다.
용어 "알킬술폭시드" 는 -S(O)Alk 기 (Alk 는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기이다) 를 의미한다. 알킬술폭시드는, 예를 들어 메틸술폭시드, 에틸술폭시드 또는 이소프로필술폭시드를 포함한다.
용어 "알킬술포닐" 은 -S(O)2Alk 기 (Alk 는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기이다) 를 의미한다. 알킬술포닐은, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 이소프로필술포닐을 포함한다.
용어 "아릴알킬" 은 -Alk-Ar 기 (Alk 는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내고, Ar 은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기를 나타낸다) 를 의미한다.
용어 "헤테로알킬" 은 1 내지 5 개의 탄소 원자, 및 황, 질소 또는 산소 원자와 같은 적어도 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 헤테로알킬은, 예를 들어 -O(CH2)2OCH3 또는 -(CH2)2OCH3 기를 포함한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 브롬, 염소 또는 요오드 원자를 의미한다.
용어 "시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데칼리닐 또는 노르보르닐기와 같은, 3-12 개의 탄소 원자를 갖는 융합된 또는 가교된 바이시클릭 계 ((C3-C12)시클로알킬이라고도 함) 와 같은 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 계를 의미한다.
용어 "O-시클로알킬" 은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. O-시클로알킬은, 예를 들어 O-시클로펜틸 또는 O-시클로헥실기를 포함한다.
용어 "O-아릴" 은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴기를 의미한다. O-아릴은, 예를 들어 O-페닐기를 포함한다.
용어 "O-아릴알킬" 은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된, 상기에서 정의한 바와 같은 아릴알킬기를 의미한다. O-아릴알킬은, 예를 들어 O-벤질기를 포함한다.
"에스테르" 는 -C(O)OR 기 (R 은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 나타낸다) 를 의미한다.
용어 "할로알킬" 은 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기와 같은, 1-6 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상 및 특히 1-6 개의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "할로알콕시" 는 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시기와 같은, 1-6 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상 및 특히 1-6 개의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미하고, 상기 사슬은 산소 원자를 통해 화합물에 연결된다.
용어 "할로알킬티오" 는 트리플루오로메틸티오기와 같은, 1-6 개의 탄소 원자를 포함하며, 하나 이상 및 특히 1-6 개의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미하고, 상기 사슬은 황 원자를 통해 화합물에 연결된다.
용어 "보호성 기" 또는 "보호기" 는, 다관능성 화합물에서의 반응성 부위를 선택적으로 차단하여, 화학 반응이 또다른 비-보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는 기를 의미하며, 이는 통상적으로 합성 화학에서 후자와 연합하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 "약학적으로 허용 가능한" 은, 일반적으로 생물학적으로 안전하고, 비-독성이며, 바람직한, 또는 그렇지 않으면, 수의학적 또는 인간 약학적 용도에 통상적으로 허용되는 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있다는 것을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성되는 통상적인 염, 뿐만 아니라, 4 차 암모늄염을 포함한다. 적합한 산 염의 보다 구체적인 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 포름산, 락트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 팔모산, 말론산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 히드록시나프토산, 요오드화수소산, 말산, 스테로산, 탄닌산 염 등을 포함한다. 적합한 염기 염의 보다 구체적인 예는 나트륨, 리튬, 칼륨, 마그네슘, 알루미늄, 칼슘, 아연, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인 염을 포함한다.
예를 들어, 바람직한 염 형태는 염소 수화물을 포함한다.
용어 "프로드러그" 는 본 발명의 목적인 화합물의 화학적 유도체를 의미하며, 이는 생리학적 매질과의 하나 이상의 자발적 화학 반응에 의해, 특히 효소 반응, 광분해 및/또는 대사 반응에 의해 생체 내에서 상기 화합물을 생성한다. 본 경우에 있어서, 본 발명의 화합물의 프로드러그는 아미노펩티다아제 A 의 저해제로서 확인된 화합물을 생체 내에서 생성한다.
프로드러그는 특정의 불안정한 부분을 갖는 관능기를 유도체화시킴으로써 수득될 수 있다. 산 관능기 (예컨대, 포스핀산, 카르복실산, 술폰산 또는 포스폰산) 를 갖는 프로드러그는 특히 에스테르를 포함하며, 아민 관능기를 갖는 프로드러그는 특히 카르바메이트기를 통해 [(2-메틸프로파노일)옥시]에톡시카르보닐을 포함하거나, 또는 아미드기를 통해 2-옥소-[1,3-티아졸리딘-4-일]포름아미드를 포함한다.
다른 예는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery system", Vol.14, A.C.S Symposium Series, American Chemical Society (1975) and "Bioreversible Carriers in Grug Design: Theroy and Application", edited by E.B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)] 에 기재되어 있다.
본 발명에 따르면, 용어 "이성질체" 는, 본원에서 확인된 것과 동일한 분자식을 갖지만, 성질 또는 이들의 원자의 결합 서열 또는 공간에서 이들의 원자의 배치가 상이한 본 발명의 화합물을 지칭한다. 공간에서 이들의 원자의 배치가 상이한 이성질체는 "입체 이성질체" 로 지정된다. 서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체" 로서 지정되며, 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체" 로서 지정된다. "입체 이성질체" 는 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 지칭한다.
당업자는 본 발명의 화합물에 입체 중심이 존재한다는 것을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물의 임의의 키랄 중심은 (R), (S) 또는 라세미체일 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 포함하며, 라세믹 화합물 뿐만 아니라 광학 활성 이성질체도 포함한다. 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 화학식 (II) 의 화합물이다. 화학식 (I) 의 화합물이 단일 거울상 이성질체로서 바람직한 경우, 이것은 최종 생성물의 분해에 의해, 또는 이성질체적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 적합한 중간체로부터 입체 특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) and Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen] 을 참조한다.
당업자는 본 발명의 화합물이 적어도 하나의 양전하 및 하나의 음전하를 함유할 수 있음으로써, 본 발명의 화합물이 이의 쯔비터 이온 형태를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 화학에 있어서, 쯔비터 이온 (내부 염이라고도 함) 은 2 개 이상의 관능기를 갖는 분자이고, 이들의 적어도 하나는 양전하를 가지며, 하나는 음전하를 가지고, 상이한 관능기에 대한 전하는 서로 균형을 이루며, 전체로서의 분자는 전기적으로 중성이다. 이것이 일어나는 경우의 pH 는 등전점으로서 알려져 있다. 따라서, 이의 프로드러그를 포함하는 본 발명의 화합물의 임의의 쯔비터 이온 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
유기 화학 분야의 전문가는 많은 유기 화합물이, 이들이 반응하거나 또는 이들이 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이들 복합체는 "용매화물" 로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물" 로서 알려져 있다. 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.
유기 화학에서의 전문가는 또한 많은 유기 화합물이 하나 초과의 결정질 형태로 존재할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 결정질 형태는 용매화물마다 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 모든 결정질 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 본원에서의 언급은 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 쯔비터 이온 형태 또는 프로드러그를 모두 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 및, 보다 구체적으로는 화학식 (II) 에 상응한다:
- l 은 2 또는 3 이고/이거나;
- m 은 0 또는 1 이고/이거나;
- n 은 0 또는 1 이고/이거나;
- AH 는 CO2H 또는 SO3H 또는 PO3H2 이고/이거나;
- R3 및 R4 는 모두 H 이거나, 또는 R3 및 R4 는 모두 메틸기이고/이거나;
- 고리는 아릴 또는 헤테로사이클 기, 및 보다 구체적으로 페닐, 나프틸, 인돌, 아자-인돌 또는 이속사졸기이다.
특정한 구현예에 따르면, R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 알킬기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 할로알킬기, 할로알콕시기, O-시클로알킬기, 헤테로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기 및 아릴기로 이루어진 군에서 선택된다.
보다 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 화학식 (I) 및, 보다 구체적으로는 화학식 (II) 에 상응한다:
- l 은 2 이고/이거나;
- m + n = 1 이고/이거나;
- AH 는 CO2H 또는 SO3H 이고/이거나;
- R3 및 R4 는 H 이고/이거나;
- 고리는 보다 구체적으로 페닐, 나프틸 또는 인돌기이다.
보다 특정한 구현예에 따르면, R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 (바람직하게는 염소 또는 불소 원자), 시아노, 알킬기 (바람직하게는 메틸), 알콕시기 (바람직하게는 메톡시), 알킬술포닐기 (바람직하게는 메탄술포닐), 할로알킬기 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 할로알콕시기 (바람직하게는 트리플루오로메톡시), O-시클로알킬기 (바람직하게는 O-시클로펜틸 또는 O-시클로헥실), 헤테로알킬기 (바람직하게는 메톡시에톡시), O-아릴기 (바람직하게는 O-페닐), O-아릴알킬기 (바람직하게는 O-벤질) 및 아릴기 (바람직하게는 페닐) 로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 본원에서의 언급은 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 쯔비터 이온 형태 또는 프로드러그를 모두 포함한다.
특정한 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그는 하기 화학식 (III):
및 보다 구체적으로는, 하기 화학식 (IV):
[식 중:
l, m, n, R1, R2, R3, R4 는 상기에서 정의한 바와 같고;
A 는 -SO3Z-CO2Z 또는 -P(O)(OZ)2 (Z 는 수소 원자, 알킬 및 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택된다) 를 나타내고;
X 는 수소 원자, -(CO)-알킬, -(CO)-알콕시, -(CO)-벤질옥시,
(R 은 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 원자 또는 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다)
를 나타내고;
Y 는 수소 원자, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬, 아릴, 아릴알킬기 또는
(R, R' 및 R" 는 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 정의한 바와 같다)
를 나타내고;
Z, X 및 Y 중 하나 이상은 수소 원자와 상이하다]
를 갖는 생성물일 수 있다.
특정한 구현예에 따르면, 본 발명의 화합물은 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
4-아미노-4-[벤질(히드록시)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(2-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(3-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(4-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}(히드록시)포스포릴)부탄산;
4-아미노-4-[({[1,1'-비페닐]-2-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[히드록시({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸})포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[히드록시({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸})포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(4-메탄술포닐페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(2-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(3-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(4-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[(3-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[(4-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(나프탈렌-1-일)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(2-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(3-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(4-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(2-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(3-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(4-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-[히드록시({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸})포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[히드록시(2-메틸-2-페닐프로필)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{[2-(2-클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[2-(3-클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(나프탈렌-2-일)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(나프탈렌-1-일)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(3-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(4-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(2-페녹시페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-({2-[2-(시클로펜틸옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)부탄산;
4-아미노-4-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[히드록시({2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸})포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[(2-{[1,1'-비페닐]-2-일}에틸)(히드록시)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
3-카르복시-1-{히드록시[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]포스포릴}프로판-1-아미늄 클로라이드;
3-카르복시-1-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)프로판-1-아미늄 클로라이드;
3-카르복시-1-[히드록시({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸})포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드;
4-아미노-4-{히드록시[2-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(1H-인다졸-1-일)에틸]포스포릴}부탄산;
1-({2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)-3-카르복시프로판-1-아미늄 클로라이드;
5-아미노-5-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]펜탄산;
(1R)-3-카르복시-1-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드;
(1S)-3-카르복시-1-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드;
(1R)-3-카르복시-1-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}프로판-1-아미늄 클로라이드;
(4R)-4-아미노-4-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)부탄산;
(1-아미노-4-메톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산;
(1-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산;
{4-에톡시-1-[({1-[(2-메틸프로파노일)옥시]에톡시}카르보닐)아미노]-4-옥소부틸}(2-페닐에틸)포스핀산;
1-[(벤질옥시)(2-페닐에틸)포스포릴]-4-에톡시-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드;
[1-아미노-4-(벤질옥시)-4-옥소부틸](2-페닐에틸)포스핀산;
(4-에톡시-4-옥소-1-{[(4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]포름아미도}부틸)(2-페닐에틸)포스핀산;
3-아미노-3-{히드록시[(2-메톡시페닐)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산;
4-아미노-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄-1-술폰산;
{3-아미노-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로필}포스폰산;
[4-에톡시-1-({[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)-4-옥소부틸](2-페닐에틸)포스핀산;
에틸 4-({[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)-4-({1-[(2-메틸프로파노일)옥시]에톡시}(2-페닐에틸)포스포릴)부타노에이트;
(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-에톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산;
3-({4-에톡시-4-옥소-1-[(2-페닐에틸)포스피네이토]부틸}카르바모일)-1-메틸피리딘-1-윰;
{4-에톡시-4-옥소-1-[({[(4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]메톡시}카르보닐)아미노]부틸}(2-페닐에틸)포스핀산;
(4-에톡시-4-옥소-1-{[(2-{[(4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]포름아미도}에톡시)카르보닐]아미노}부틸)(2-페닐에틸)포스핀산; 및
[1-(2-아미노아세트아미도)-4-에톡시-4-옥소부틸](2-페닐에틸)포스핀산.
본 발명의 화합물은 약학 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 이러한 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 통상적인 방식으로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이며 이것을 수용하는 대상에게 해롭지 않은 의미에서 "허용 가능" 해야 한다.
본 발명의 화합물은 미가공 화학 물질로서 치료적으로 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 활성 성분을 약학 제제로서 제공하는 것이 또한 가능하다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 임의로 다른 활성 성분과 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 경구, 비경구 (피하 (예를 들어, 주사 또는 데포 정제에 의함), 피부내, 척수강내, 안구내, 근육내 (예를 들어, 데포에 의함) 및 정맥내 포함), 안구, 직장 및 국소 (피부 (즉, 피부 위), 협측 및 설하 포함) 에 적합한 것, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하며, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 충분히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 화합물을, 임의로 하나 이상의 다른 활성 성분과, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하고 밀접하게 조합하고, 이어서 필요한 경우, 생성물을 원하는 제제로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제 (예를 들어, 특히 소아 투여를 위한 씹을 수 있는 정제) 와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분의 점액, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시메틸 셀룰로오스), 충전제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 인산 칼슘 또는 소르비톨), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕괴제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트) 와 같은 다른 통상적인 부형제와 임의로 혼합되는, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 또는 스코어링될 수 있으며, 내부의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 정제는 당업계에서 충분히 공지된 방법에 따라서 코팅될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 및 예컨대 시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구 액체 제제에 혼입될 수 있다. 또한, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 (또는 제제) 은 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴, 소르비탄 모노-올레에이트 또는 아라비아 검과 같은 유화제; 아몬드 오일, 분별된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음); 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산과 같은 방부제와 같은 통상적인 첨가제를 함유할 수 있다. 이들 제제는 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 부형제를 함유하는 좌제로서 제제화될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 산화방지제, 완충제, 세균 억제제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-투여량 또는 복수-투여량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가 만을 필요로 하는 냉동 건조 (동결 건조) 상태에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기에서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 코코아 버터, 경질 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상적인 담체를 갖는 좌제로서 제공될 수 있다.
구강, 예를 들어 협측 또는 설하에의 국소 투여를 위한 제제는 수크로오스 및 아라비아 검 또는 트라가칸트와 같은 향미 부형제 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아라비아 검과 같은 부형제 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸을 포함한다. 피부 상에의 국소 투여를 위해, 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 제제화될 수 있다. 안구 투여를 위해, 조성물은 액체 용액 (예컨대, 점안액), 젤, 크림 또는 임의의 유형의 안과용 조성물일 수 있다.
화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이들 장시간 작용형 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 액체 스프레이로서, 분말로서, 또는 점적의 형태로 사용될 수 있다.
흡입 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 1,1,1,2-트리플루오로에탄 (HFA 134A) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에 있어서, 정확한 투여량은 계량된 양을 전달하도록 구성된 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화합물과 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 부형제와의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
특히 상기에서 언급한 성분 외에도, 제제는 당해 제제의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은, 확립된 질환 또는 증상의 치료 뿐만 아니라, 예방까지 확장된다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 또한, 치료에서 사용하기 위해 요구되는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 상태의 특성과 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 담당 의사 또는 수의사의 재량에 달려있는 것으로 이해될 것이다. 환자는 인간 또는 비-인간 포유 동물을 포함하는 임의의 포유 동물일 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명은 인간 포유 동물, 보다 구체적으로는 성인에 관한 것이다. 일반적으로, 성인 인간 치료에 사용되는 투여량은 전형적으로 1 일 0.02-5000 mg, 바람직하게는 1 일 1-1500 mg 의 범위일 것이다. 원하는 투여량은 단일 투여량으로, 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할된 투여량으로서, 예를 들어 1 일 2 회, 3 회, 4 회 또는 그 이상의 하위 투여량으로서 편리하게 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 정제 및 캡슐의 경우 0.1-99 %, 편리하게는 30-95 % 의 활성 성분, 및 액체 제제의 경우 3-50 % 의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료 활성제, 예를 들어 베타-아드레날린 수용체 길항제, 칼슘 채널 차단제, 티아지드 이뇨제, 안지오텐신 수용체 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 또다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥 고혈압의 치료에서의, 또다른 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 조합의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기에서 언급한 조합은 약학 제제의 형태로 사용하기 위해 적절히 제공될 수 있으며, 따라서 최적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께, 상기에서 정의한 바와 같은 조합을 포함하는 약학 제제는 본 발명의 또다른 양태이다. 이러한 조합의 개별 성분은 별개의 또는 조합된 약학 제제에서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
동일한 제제에서 조합되는 경우, 2 종의 화합물은 안정하고, 서로 및 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 투여를 위해 제제화될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 별도로 제제화되는 경우, 이들은 적합하게는 당업계에서 이러한 화합물에 대해 공지된 방식으로, 임의의 적합한 제제로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물이 동일한 질환에 대해 활성인 제 2 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각각의 화합물의 투여량은 화합물이 단독으로 사용될 때 투여되는 양과 상이할 수 있다. 적절한 투여량은 당업자에 의해서 용이하게 결정될 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명의 요지는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 동맥 고혈압 및 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료에서, 및 특히 수의학 또는 인간 의학에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 아미노펩티다아제 A 에 대한 선택적 저해제로서의 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 동맥 고혈압 및 직접적으로 및 간접적으로 관련된 질환의 치료에서 사용하기 위한 의약품을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 동맥 고혈압 및 직접적으로 및 간접적으로 관련된 질환을 앓고있는 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 동맥 고혈압, 및 동맥 고혈압이 직접적으로 또는 간접적으로 기여하는 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이들 질환은 심장 질환, 심부전, 뇌졸중, 말초 및/또는 뇌 혈관계 질환, 뇌, 눈 및 신장 질환을 포함한다. 특히, 질환은 1 차 및 2 차 동맥 고혈압, 발작, 심근 허혈, 심장부전 및 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X, 녹내장, 신경변성 질환 및 기억 장애를 포함한다.
화학식 (I) 또는 바람직하게는 (II) 의 화합물은 여러 방법으로 제조될 수 있다. 출발 생성물은 상업적 생성물, 또는 상업적 화합물로부터 공지의 합성에 따라서 제조된 또는 당업자에게 공지된 생성물이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기의 연속적인 단계를 포함한다:
본 발명의 목적인 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (V), (VI) 및 (VII) 의 전구체를 사용하여, 하기에서 기술하는 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다:
(식 중, l, m, n, R1, R2, R3, R4, A 및 X 는 상기에서 정의한 바와 같다).
이러한 합성 경로에 따르면, 다-성분 반응은, 예를 들어 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 아세트산 및 아세틸 클로라이드의 존재하에, 화합물 (V), (VI) 및 (VII) 사이에서 수행되어 화학식 (VIII) 의 화합물을 생성한다:
다음에, 관능기 A 의 보호기 및 아미노 관능기의 보호기 X 의 동시적인 탈보호가 수소화 분해에 의해 발생하여, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 형성할 수 있다.
일부 경우에 있어서, 화학식 (VIII) 의 화합물의 기 A 는 리틴에 의해 선택적으로 탈보호되어, 예를 들어 화학식 (IX) 의 중간체 화합물을 제공한다:
다음에, 화학식 (IX) 의 화합물을 가열하에 아니솔과 같은 유기 용매 중에서 수소화 분해에, 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산성 조건에 적용하여, 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 목적인 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (Vbis) 및 (X) 의 전구체를 사용하여, 하기에서 기술하는 합성 경로에 따라서 제조될 수 있다:
(식 중, l, m, n, Y, R1, R2, R3, R4 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같다).
이러한 합성 경로에 따르면, 반응은, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 탄산 세슘의 존재하에, 문헌으로부터 충분히 공지된 방법으로 수득된 화합물 (Vbis) 과 술포-이민 (X) 사이에서 수행되어, 화학식 (XI) 의 화합물을 생성한다:
(식 중, l, m, n, Y, R1, R2, R3, R4 및 A 는 상기에서 정의한 바와 같다).
술포-이민 중간체 (X) 가 문헌의 충분히 공지된 방법에 의해 키랄 형태로 합성될 수 있다는 점은 주목할 가치가 있다. 키랄 유도제 보호기가 술포-이민 (X) 에 의해 지지되는 경우, 이러한 신톤은 화학식 (II) 의 화합물의 전구체의 비대칭 합성에 대한 접근을 제공할 수 있다.
라세미체 형태 또는 키랄 형태의 중간체 (XI) 에 적용되는 적절한 탈보호 단계는 각각 본 발명의 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물에 대한 접근을 제공한다.
화학식 (V) 의 전구체는 하기 화학식 (XII) 의 화합물로부터 수득될 수 있다:
(식 중, m, n, R1, R2, R3 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 같다).
m = n = 0 인 경우에 있어서, 화학식 (V) 의 화합물은, 예를 들어 0 ℃ 와 같은 냉각된 조건하에 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서, 비스(트리메틸실릴)포스포나이트를 화학식 (XII) 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
다른 경우에 있어서, 화학식 (V) 의 화합물은 0-10 ℃ 와 같은 냉각된 조건하에 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서, 화학식 (XII) 의 화합물의 상응하는 그리나드 시약을 디에틸클로로포스파이트와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 (Vbis) 의 전구체는 하기 화학식 (XIII) 의 화합물을 생성하는 문헌의 충분히 공지된 방법에 따라서 디알킬포스핀-보란 착물에 적용된 상기에서 기술한 화학식 (XII) 의 화합물의 요오다이드 전구체로부터 수득될 수 있다:
(식 중, m, n, Y, R1, R2, R3 및 R4 는 상기에서 정의한 바와 같다).
이어서, 화학식 (XIII) 의 화합물을 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서, 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르와 같은 산성 조건에 제공하여 화학식 (Vbis) 의 화합물을 수득한다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하지만, 어떠한 수단으로도 제한하지 않는다.
실시예
사용된 출발 생성물은 상업적 생성물, 또는 상업적 화합물로부터 공지의 합성에 따라서 제조된 또는 당업자에게 공지된 생성물이다. 상이한 일반적인 절차 A, B, C, D, E 및 F 는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 합성 중간체를 생성한다. 절차 G 및 H 는 본 발명의 최종 화합물의 합성을 유도한다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광 광도법 기술 (핵 자기 공명 (NMR), 질량 분광법, 예를 들어 전기분무 이온화 (ESI) …) 에 따라서 결정되었으며, 순도는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 결정되었다.
본 발명의 합성 중간체 및 화합물은 IUPAC (The International Union of Pure and Applied Chemistry) 명명법에 따라서 명명되며, 중성 형태로 설명된다.
하기의 약어가 사용되었다:
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
(Boc)2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
(n-Bu)4NBr: 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드
(n-Bu)4NI: 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드
AcCl: 아세틸 클로라이드
AcOH: 아세트산
BTSP: 비스(트리메틸실릴)포스포네이트
Cbz: 카르복시벤질
CH2Cl2 또는 DCM: 디클로로메탄
CHCl3: 클로로포름
cHex: 시클로헥산
CuSO4: 황산 구리
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DTAD : 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)에틸카르보디이미드
Et2O: 디에틸 에테르
EtOAc: 에틸 아세테이트
HBF4.Et2O: 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착물
HCl: 염산
HMDS: 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔
I2: 요오드
i-PrOH: 이소프로판올
K2CO3: 탄산 칼륨
KOtBu: 칼륨 tert-부톡시드
LiAlH4: 수소화 알루미늄 리튬
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
LiOH.H2O: 수소화 리튬 일수화물 (리틴)
MeOH: 메탄올
Mg: 마그네슘
Na2S2O3: 티오황산 나트륨
Na2SO4: 황산 나트륨
NaBH4: 수소화붕소 나트륨
NaHCO3: 중탄산 나트륨
NEt3: 트리에틸아민
NH2Cbz: 벤질 카르바메이트
NH4Cl: 염화 암모늄
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
TFA: 트리플루오로아세트산
Eq.: 당량
ESI: 전기분무 이온화
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
NMR: 핵 자기 공명
PTFE 필터: 폴리테트라플루오로에틸렌 필터
m = n = 0 인 중간체 (V) 의 제조를 위한 일반 절차 (절차 A)
차아인산 암모늄 (5.0 또는 10 eq.) 을 함유하는 바이알에, HMDS (5.0 또는 10 eq.) 를 아르곤 하에서 첨가하였다. 백색 현탁액을 105 ℃ 에서 2 h 동안 가열하여 BTSP 를 합성하였다. 이어서, 시스템을 0 ℃ 로 냉각시키고, DCM (1.4-3.2 mL/mmol 의 중간체 (XII)) 중의 중간체 (XII) (1.0 eq.) 의 용액을 첨가하였다. 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH 를 첨가하여 과잉의 BTSP 를 급냉시켰다. 반응 혼합물을 PTFE 필터를 통해 여과하고, 이어서 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 1 M HCl (pH = 1) 중에서 20 min 동안 교반하고, EtOAc (3 회) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 원하는 중간체 (V) 를 수득하였다.
m 또는 n ≠ 0 인 중간체 (V) 의 제조를 위한 일반 절차 (절차 B)
상응하는 그리나드 용액 (무수 THF 또는 Et2O 중 0.5 내지 1.0 M, 1.05 eq.) 으로 변형된 중간체 (XII) 를 아르곤 분위기하에서, 첨가 동안에 0-10 ℃ 의 내부 온도를 유지하면서, 무수 Et2O (1.3 mL/mmol 의 디에틸클로로포스파이트) 중의 디에틸클로로포스파이트 (1.0 eq.) 의 냉각된 용액 (5 ℃) 에 적하하였다. 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 진한 수성 HCl 로 처리하였다 (pH = 1). 생성된 혼합물을 무색의 투명한 용액이 수득될 때까지 (15 min), 실온에서 교반하였다. 이 용액을 EtOAc (3 회) 로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 투명한 액체를 수성 2 M NaOH 에 희석시키고, 생성된 용액을 1 h 동안 교반하였다. 수성 층을 Et2O 로 세정하고, 이어서 진한 HCl 로 산성화시켰다 (pH = 1 까지). 생성된 산 수성 층을 DCM (3 회) 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 원하는 중간체 (V) 를 수득하였다.
포스핀-보란 착물 중간체 (XIII) 를 통한 포스피네이트 (Vbis) 의 제조를 위한 일반 절차 (절차 C)
디알콕시포스핀-보란 착물, (BH3)P(OY)2H 는 참조 문헌 [Tetrahedron 2008, 64, 9181-9190] 에 따라서 제조하였다.
Y = Et 인 경우에 있어서, (BH3)P(OEt)2H (1.2 eq.) 를 -78 ℃ 에서 THF (3 mL/mmol 의 포스핀-보란 착물) 에 용해시키고, 생성된 용액을 탈기시켰다. LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 1.2 eq.) 를 적하하고, 생성된 연황색 용액을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 이의 브로마이드 유사체 (XII) 의 변환으로부터 생성되는, THF (1.5 mL/mmol 의 요오다이드 유도체) 중의 요오다이드 유도체 (1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 의 포화 용액/염수의 1/1 혼합물을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc 를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 (XIII) 를 수득하였다.
이어서, DCM (5 mL/mmol 의 중간체 (XIII)) 중의 중간체 (XIII) (1.0 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 HBF4.Et2O (5.0 eq.) 를 적하하였다. 생성된 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, NaOH 의 수용액 (2 M, 15 mL) 을 첨가하였다. 30 min 동안 교반한 후, 수성 혼합물을 MTBE 로 2 회 세정하였다. 수성 상을 진한 HCl 을 적하하여 산성화시켜 pH ~1 에 도달하고, NaCl 용액으로 포화시켰다. EtOAc 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 회) 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 원하는 중간체 (Vbis) 를 수득하였다.
다-성분 반응을 위한 일반 절차 (절차 D)
혼합물 ~6:1 AcOH (0.9-1.8 mL/mmol 의 중간체 (V)) 및 AcCl (0.09-0.52 mL/mmol 의 중간체 (V)) 중의 중간체 (V) (1.0 eq.) 및 벤질 카르바메이트 (VII) (H2N-X, X = CBz) (1.1 eq.) 의 용액에, 중간체 (VI) (1.2 eq.) 를 적하하였다. 실온에서 18 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 공-증발시켰다 (3 회). 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 이어서 물을 첨가하여 잔류 AcCl 을 급냉시키고, 이어서 수성 층을 DCM (3 회) 으로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 Et2O 에서 분쇄하고, 여과하고, 수득된 고체를 건조시켜 원하는 중간체 (VIII) 를 수득하였다.
다-성분 반응에 대한 대안적인 일반 절차 (절차 E)
DCM (0.95 mL/mmol 의 탄산 세슘) 중의 탄산 세슘 (2.5 eq.) 에 포스피네이트 (Vbis) (1.5 eq.) 를 첨가하였다. 15 min 후, DCM (2.4 mL/mmol 의 이민 (X)) 중의 화학식 (X) 의 라세믹 또는 키랄 술포-이민 (1.0 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 회) 로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (정상 또는 역상) 로 정제하여 원하는 중간체 (XI) 를 수득하였다.
선택적 탈보호를 위한 일반 절차 (절차 F)
혼합물 THF/물 (4:1) 중의 중간체 (VIII) 또는 (XI) (1.0 eq.) 에 LiOH.H2O (3.0 eq.) 를 한번에 첨가하였다. 혼합물은 즉시 오렌지색으로 착색되었으며, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 THF 를 증발시키고, 이어서 수성 층을 EtOAc (3 회) 로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 HCl 수용액으로 pH 1 로 산성화시켰으며, 그 사이에 침전물이 나타났다. 대부분의 경우, 수성 층을 DCM (5 회) 으로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 상응하는 선택적으로 탈보호된 중간체 (IX) 및 (XIV) 를 수득하였다. 일부 경우에 있어서, 산성 처리 후에 수득된 침전물을 직접 여과하고, 건조시켜 이들 예상 중간체를 수득하였다.
산성 조건에서 최종 탈보호를 위한 일반 절차 (절차 G)
절차 F 에 따라서 선택적으로 보호된 중간체 (IX) 또는 (XIV) 에 TFA/아니솔 또는 HCl/디옥산을 첨가하였다. 생성된 용액을 TFA/아니솔 조건으로 75 ℃ 에서 2 내지 6 h 동안 교반하고, 이어서 필요한 경우 실온에서, 그렇지 않으면, HCl/디옥산 조건의 경우 실온에서 교반하였다. 농축 및 톨루엔으로의 공-증발 (3 회), 또는 침전물이 나타나는 경우의 직접 여과 후, 미정제물을 분쇄, 분취용 LCMS 또는 역상 컬럼에 의해 정제하여 원하는 본 발명의 화학식 (I) 또는 (II) 의 화합물을 수득하였다.
수소화 분해를 위한 일반 절차 (절차 H)
중간체 (VIII) (1.0 eq.) 를 혼합물 EtOH/AcOH 또는 MeOH/AcOH (전체 부피: 17-34 mL/mmol 의 보호된 화합물, 이의 용해도에 따름) 에 용해시켰다. 분말을 초음파 처리하여 용해도를 촉진시키고, 이어서 투명한 용액을 H-큐브 (촉매 = 10 % Pd/C, T = 40 ℃, 유속 = 0.6-0.8 mL/min, 완전 H2 모드 또는 10 bar) 에 제공하였다. 농축 후, 미정제물을 분쇄 또는 역상 컬럼에 의해 정제하여 원하는 본 발명의 화학식 (I) 의 화합물을 수득하였다.
벤질 4-옥소부타노에이트의 제조
단계 1: 벤질 4-히드록시부타노에이트의 합성
감마-부티로락톤 (20 mL, 255 mmol, 1.0 eq.) 및 NaOH (10.2 g, 255 mmol, 1.0 eq.) 를 물 (170 mL) 에 용해시키고, 온도를 70 ℃ 까지 상승시켰다. 12 시간 후, 물을 증발시키고, 백색 페이스트를 포함시키고, 톨루엔을 증발시켰다 (3 회). 백색 고체를 진공하에 놓고, 2 시간 동안 70 ℃ 까지 가열하였다. 고체를 톨루엔으로 다시 용해시켜 임의의 미량의 물을 제거하였다. 수득된 백색 고체를 아세톤 (280 mL) 에 현탁시켰다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 (4.72 g, 12.8 mmol, 0.05 eq.) 및 벤질 클로라이드 (29.4 mL, 255 mmol, 1.0 eq.) 를 현탁액에 첨가하였다. 용액을 6 h 동안 환류시키고, 이어서 밤새 실온으로 되돌렸다. 이어서, 반응 혼합물을 6 h 동안 다시 환류시켰다. 실온에서, 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공하에서 농축시켜 표제 생성물 (36.5 g, 74 %) 을 수득하였다.
단계 2: 벤질 4-옥소부타노에이트의 합성
벤질 4-히드록시부타노에이트 (10 g, 51.49 mmol, 1.0 eq.) 를 디클로로메탄 (1.7 L) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 데스-마틴 퍼요오디난 (33 g, 77.23 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 30 min 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (8.0 g, 81 %) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
메틸 4-옥소부타노에이트의 제조
단계 1: 메틸 4-히드록시부타노에이트
MeOH (638 mL) 중의 γ-부티로락톤 (10 mL, 127.7 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 Et3N (104 mL, 766.6 mmol, 6.0 eq.) 을 첨가하고, 반응물을 60 ℃ 로 가열하고, 19 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (200 mL) 으로 희석시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류 MeOH 를 톨루엔 (2 × 40 mL) 으로 공비 제거하였다. 미정제물 (15 g) 을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (12.1 g, 80 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 메틸 4-옥소부타노에이트
메틸 4-히드록시부타노에이트 (6 g, 50.79 mmol, 1.0 eq.) 를 CH2Cl2 (1.7 L) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 데스-마틴 퍼요오디난 (32.3 g, 76.19 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 황색 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제물 (30 g) 을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.25 g, 38 %) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
벤질 (4E)-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]부타노에이트의 제조
DCM (32 mL) 중의 벤질 4-옥소부타노에이트 (3.27 g, 17.0 mmol, 1.03 eq.) 및 라세믹 tert-부틸술핀아미드 (2.0 g, 16.5 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 CuSO4 (5.27 g, 33.0 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 7 h 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하고 (EtOAc 헹굼), 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.0 g, 82 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
벤질 (4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}부타노에이트의 제조
DCM (12.0 mL) 중의 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.75 g, 6.19 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 CuSO4 (1.98 g, 12.38 mmol, 2.0 eq.) 및 벤질 4-옥소부타노에이트 (1.23 g, 6.37 mmol, 1.3 eq.) 를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트에서 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 예상 화합물 (1.3 g, 71 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
벤질 (4E)-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}부타노에이트의 제조
DCM (3.3 mL) 중의 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.2 g, 1.65 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 CuSO4 (527 mg, 3.3 mmol, 2.0 eq.) 및 벤질 4-옥소부타노에이트 (412 mg, 2.15 mmol, 1.3 eq.) 를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트에서 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 예상 화합물 (257 mg, 53 %) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
2,2-디메틸프로필 3-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]프로판-1-술포네이트의 제조
단계 1: 2,2-디메틸프로필 메탄술포네이트
DCM (200 mL) 중의 2,2-디메틸프로판-1-올 (10 g, 113.4 mmol, 1.0 eq.) 및 메탄술포닐 클로라이드 (8.2 mL, 323.3 mmol, 0.94 eq.) 의 냉각된 용액에, 0 ℃ 에서 트리메틸아민 (45 mL, 106.6 mmol, 2.85 eq.) 을 적하하였다. 내부 반응 온도를 10 ℃ 미만에서 유지시켰다 (내부 온도계). 첨가는 1 h 30 min 에 완료되었다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 추가로 2.5 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NaHCO3 의 포화 수용액으로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (16.8 g, 89 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2,2-디메틸프로필 3-히드록시프로판-1-술포네이트
n-부틸리튬의 용액 (헥산 중 2.5 M, 23 mL, 57.7 mmol, 1.2 eq.) 을 아르곤 하에서, 건조 THF (100 mL) 중의 이전 생성물 (8.0 g, 48.1 mmol, 1.0 eq.) 및 테트라메틸에틸렌디아민 (7.9 mL, 96.2 mmol, 2.0 eq.) 의 냉각된 (-78 ℃ 드라이 아이스, 아세톤) 용액에 15 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 용액을 -78 ℃ 에서 추가로 30 min 동안 교반하고, 이어서 에틸렌 옥사이드의 용액 (THF 중 3.0 M, 19.3 mL, 57.7 mmol, 1.2 eq.) 을 15 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하고, 이어서 Et2O 에 희석시키고, 염수로 세정하였다. 수성 층을 Et2O (3 회) 로 추출하고, 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 담황색 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (7.73 g, 76 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2,2-디메틸프로필 3-옥소프로판-1-술포네이트
DCM (810 mL) 중의 이전 생성물 (7.7 g, 17.6 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 데스-마틴 퍼요오디난 (23.3 g, 54.9 mmol, 1.5 eq.) 을 한번에 첨가하였다. 1.5 h 의 교반 후, 용액은 유백색이 되었으며, 출발 물질의 소비가 완료되었다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물 (25 g) 을 크로마토그래피로 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 조합하고, 진공하에서 농축시켜 예상 화합물 (3.9 g, 59 %) 을 무색 오일로서 수득하였으며, 이것은 정치시에 결정화되었다.
단계 4: 2,2-디메틸프로필 (3E)-3-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]프로판-1-술포네이트
DCM (33 mL) 중의 이전 생성물 (4.10 g, 19.7 mmol, 1.0 eq.) 및 라세믹 tert-부틸술핀아미드 (3.1 g, 25.6 mmol, 1.3 eq.) 의 용액에, 실온에서 CuSO4 (6.28 g, 39.4 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 셀라이트로 여과하고 (EtOAc 헹굼), 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.2g, 85 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1: 4-아미노-4-[벤질(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1: 벤질포스핀산
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (252 mg, 55 %) 은 DCM (1.5 mL) 중에서 벤질 브로마이드 (317 μL, 2.92 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (14.62 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: 벤질(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메톡시-4-옥소부틸)포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (522 mg, 80 %) 은 AcOH (2.0 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 이전 생성물 (252 mg, 1.61 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (268 mg, 1.78 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 메틸 4-옥소부타노에이트 (90 % 순도, 208 μL, 1.78 mmol) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-[벤질(히드록시)포스포릴]-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (304 mg, 60 %) 은 LiOH.H2O (92 mg, 3.86 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 THF/물 (4 mL/1 mL) 의 혼합물 중에서 이전 생성물 (522 mg, 1.29 mmol) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-[벤질(히드록시)포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (125 mg, 62 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH 9/1 (14 mL/1.5 mL) 중에서 이전 생성물 (304 mg, 0.78 mmol) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 2: 4-아미노-4-{히드록시[(2-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(2-메틸페닐)메틸]포스핀산
고체로서 수득한 표제 화합물 (354 mg, 38 %) 은 DCM (7.9 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-2-메틸벤젠 (1.0 g, 5.40 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (27.02 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(2-메틸페닐)메틸]포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (534 mg, 52 %) 은 AcOH (2.0 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (354 mg, 2.08 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (320 mg, 2.29 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (443 mg, 2.50 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[(2-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (92 mg, 56 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 18 mL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 에 의해 추정됨)
실시예 3: 4-아미노-4-{히드록시[(3-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(3-메틸페닐)메틸]포스핀산
고체로서 수득한 표제 화합물 (518 mg, 56 %, 80-85 % 순도) 은 DCM (7.9 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-3-메틸벤젠 (1.0 g, 5.40 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (27.02 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(3-메틸페닐)메틸]포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (899 mg, 60 %) 은 AcOH (3.0 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (518 mg, 3.04 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (506 mg, 3.35 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (702 mg, 3.65 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[(3-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (165 mg, 75 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 22 mL) 중에서 이전 생성물 (400 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 4: 4-아미노-4-{히드록시[(4-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(4-메틸페닐)메틸]포스핀산
연분홍색 고체로서 수득한 표제 화합물 (574 mg, 62 %) 은 DCM (7.9 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (1.0 g, 5.40 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (27.02 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(4-메틸페닐)메틸]포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (940 mg, 56 %) 은 AcOH (3.0 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (574 mg, 3.37 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (561 mg, 3.71 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (778 mg, 4.05 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[(4-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (191 mg, 87 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 21 mL) 중에서 이전 생성물 (400 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 5: 4-아미노-4-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}(히드록시)포스포릴) 부탄산
단계 1: {[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (160 mg, 17 %) 은 DCM (5 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠 (1 g, 3.26 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (16.28 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸]({[3,5-비스(트리플루오로 메틸)페닐]메틸})포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (149 mg, 44 %) 은 AcOH (0.8 mL) 및 AcCl (0.1 mL) 중에서 이전 생성물 (160 mg, 0.55 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (91 mg, 0.60 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (131 mg, 0.68 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}(히드록시)포스포릴)부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (53 mg, 56 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (9:1, 4.3 mL) 중에서 이전 생성물 (149 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 기준)
실시예 6: 4-아미노-4-[({[1,1'-비페닐]-2-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1: ({[1,1'-비페닐]-2-일}메틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (498 mg, 53 %) 은 DCM (8.2 mL) 중에서 2-(브로모메틸)-1,1'-비페닐 (1.0 g, 4.05 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (20.23 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸]({[1,1'-비페닐]-2-일}메틸)포스핀산
백색 검으로서 수득한 표제 화합물 (1.0 g, 85 %) 은 AcOH (2.2 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 이전 생성물 (490 mg, 2.11 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (351 mg, 2.32 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (487 mg, 2.53 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[({[1,1'-비페닐]-2-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (28 mg, 19 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (9:1, 8.0 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 기준)
실시예 7: 4-아미노-4-[히드록시({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸})포스포릴]부탄산
단계 1: {[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}포스핀산
담황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (460 mg, 49 %) 은 DCM (7.9 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.0 g, 3.92 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (19.6 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸]({[3-(트리플루오로 메톡시)페닐]메틸})포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (741 mg, 68 %) 은 AcOH (2.6 mL) 및 AcCl (0.9 mL) 중에서 이전 생성물 (460 mg, 1.92 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (318 mg, 2.11 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (441 mg, 2.30 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[히드록시({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸})포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (23 mg, 19 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 12 mL) 중에서 이전 생성물 (200 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 8: 4-아미노-4-[히드록시({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸})포스포릴]부탄산
단계 1: {[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}포스핀산
오일로서 수득한 표제 화합물 (750 mg, 80 %) 은 DCM (7.9 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (1.0 g, 3.92 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (19.6 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸]({[4-(트리플루오로 메톡시)페닐]메틸})포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (498 mg, 70 %) 은 AcOH (1.4 mL) 및 AcCl (0.245 mL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 1.25 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (207 mg, 1.37 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (288 mg, 1.50 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[히드록시({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸})포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (96 mg, 64 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (9:1, 8.0 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 기준)
실시예 9: 4-아미노-4-{히드록시[(4-메탄술포닐페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(4-메탄술포닐페닐)메틸]포스핀산
담황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (218 mg, 23 %, 80 % 순도) 은 DCM (5.1 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-4-(메틸술포닐)벤젠 (1.0 g, 4.01 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (20.07 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(4-메탄술포닐페닐)메틸]포스핀산
표제 화합물은 AcOH (1.0 mL) 및 AcCl (0.2 mL) 중에서 이전 생성물 (218 mg, 0.93 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (155 mg, 1.02 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (214 mg, 1.12 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h (18 h 대신) 동안 교반하여 예상 생성물 (450 mg, 87 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[(4-메탄술포닐페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (19 mg, 21 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (9:1, 4.8 mL) 중에서 이전 생성물 (150 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (NMR 기준)
실시예 10: 4-아미노-4-{히드록시[(2-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠
상업적으로 입수 가능한 (2-메톡시페닐) 메탄올 (2.0 g, 14.5 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (7.68 g, 23.16 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (70 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고 (얼음/염 중탕), 트리페닐포스핀 (6.07 g, 23.16 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응 매질을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.13 g, 73 %) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: [(2-메톡시페닐)메틸]포스핀산
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (1.54 g, 59 %) 은 DCM (16.0 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (2.1 g, 10.44 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (104.4 mmol, 10 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 3: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(2-메톡시페닐)메틸]포스핀산
황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (2.2 g, 정량적 수율) 은 AcOH (7.8 mL) 및 AcCl (1.0 mL) 중에서 이전 생성물 (800 mg, 4.30 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (715 mg, 4.73 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (991 mg, 5.16 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-{히드록시[(2-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물의 순수한 분획 (39 mg, 5 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (9:1, 50 mL) 중에서 이전 생성물 (1.29 g, 2.52 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 93 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 11: 4-아미노-4-{히드록시[(3-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(3-메톡시페닐)메틸]포스핀산
갈색 오일로서 수득한 표제 화합물 (393 mg, 42 %, 70-80 % 순도) 은 DCM (10.6 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (1.0 g, 4.97 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (49.74 mmol, 10 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(3-메톡시페닐)메틸]포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (930 mg, 66 %) 은 AcOH (3.8 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (638 mg, 2.74 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (455 mg, 3.02 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (632 mg, 3.29 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[(3-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (135 mg, 58 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 16 mL) 중에서 이전 생성물 (414 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 12: 4-아미노-4-{히드록시[(4-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(4-메톡시페닐)메틸]포스핀산
갈색 오일로서 수득한 표제 화합물 (399 mg, 43 %) 은 DCM (10.6 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (1.0 g, 4.97 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (49.74 mmol, 10 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(4-메톡시페닐)메틸]포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (625 mg, 57 %) 은 AcOH (3.5 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (399 mg, 2.14 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (356 mg, 2.36 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (494 mg, 2.57 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[(4-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (140 mg, 62 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 16 mL) 중에서 이전 생성물 (403 mg, 0.79 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 92 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 13: 4-아미노-4-{[(3-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산
단계 1: [(3-시아노페닐)메틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (487 mg, 26 %, 70 % 순도) 은 DCM (16.2 mL) 중에서 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (2.0 g, 10.2 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (51.01 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(3-시아노페닐)메틸]포스핀산
황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (937 mg, 70 %) 은 AcOH (3.0 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (478 mg, 2.64 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (438 mg, 2.90 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (608 mg, 3.17 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다. 미정제물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[(3-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산
다음 단계에 직접 참여하는 표제 화합물 (316 mg, 41 %) 은 LiOH.H2O (233 mg, 5.55 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (15.8 mL/4.6 mL) 중에서 이전 생성물 (937 mg, 1.85 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-{[(3-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (30 mg, 14 %) 은 TFA/아니솔 (2.6 mL/527 μL) 중에서 이전 생성물 (316 mg, 759 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 14: 4-아미노-4-{[(4-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산
단계 1: [(4-시아노페닐)메틸]포스핀산
고체로서 수득한 표제 화합물 (700 mg, 38 %) 은 DCM (16.2 mL) 중에서 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (2.0 g, 10.2 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (51.01 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(4-시아노페닐)메틸]포스핀산
연황색 분말로서 수득한 표제 화합물 (930 mg, 66 %) 은 AcOH (3.8 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 2.76 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (459 mg, 3.04 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (459 mg, 3.31 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[(4-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산
표제 화합물 (343 mg, 83 %) 은 LiOH.H2O (120 mg, 2.85 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (9.5 mL/2.4 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-{[(4-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (84 mg, 36 %) 은 TFA/아니솔 (3.8 mL/834 μL) 중에서 이전 생성물 (343 mg, 824 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 15: 4-아미노-4-{히드록시[(나프탈렌-1-일)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(나프탈렌-1-일)메틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.4 g, 75 %) 은 DCM (29.5 mL) 중에서 1-(브로모메틸)나프탈렌 (2.0 g, 9.05 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (45.23 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2:
[4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(나프탈렌-1-일)메틸]포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (1.07 g, 59 %) 은 AcOH (5.6 mL) 및 AcCl (0.5 mL) 중에서 이전 생성물 (700 mg, 3.40 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (564 mg, 3.73 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (783 mg, 4.07 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{히드록시[(나프탈렌-1-일)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (384 mg, 88 %) 은 LiOH.H2O (123 mg, 2.95 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (8.4 mL/2.5 mL) 중에서 이전 생성물 (523 mg, 0.984 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4:
4-아미노-4-{히드록시[(나프탈렌-1-일)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (56 mg, 21 %) 은 TFA/아니솔 (2.5 mL/605 μL) 중에서 이전 생성물 (384 mg, 870 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (NMR & LCMS 기준)
실시예 16: 4-아미노-4-{히드록시[(2-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: (2-페녹시페닐)메탄올
무수 THF (12 mL) 중의 2-페녹시벤조산 (5.0 g, 23.34 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 0 ℃ 에서 아르곤 분위기하에 무수 THF (13 mL) 중에서 수소화 알루미늄 리튬 용액 (THF 중 2 M, 23.3 mL, 46.68 mmol, 2.0 eq.) 에 적하하였다. 반응은 발열성이었으며, 혼합물은 황색이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 2 mL 의 H2O 로 서서히 급냉시켰다. NaOH 의 수용액 (4 mL, 15 %) 및 H2O (6 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4 를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (4.7 g, 정량적 수율) 을 수득하였다.
단계 2:
1-(브로모메틸)-2-페녹시벤젠
이전에 수득한 (2-페녹시페닐)메탄올 (2.1 g, 10.5 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (5.56 g, 16.78 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (50 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고 (얼음/염 중탕), 트리페닐포스핀 (4.40 g, 16.78 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응 매질을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.8 g, 정량적 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [(2-페녹시페닐)메틸]포스핀산
황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (572 mg, 61 %) 은 DCM (7.6 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-2-페녹시벤젠 (1.0 g, 4.97 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (19.0 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 4: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(2-페녹시페닐)메틸]포스핀산
담황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.0 g, 76 %) 은 AcOH (4.0 mL) 및 AcCl (0.5 mL) 중에서 이전 생성물 (572 mg, 2.30 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (383 mg, 2.53 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (531 mg, 2.77 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 5: 4-아미노-4-{히드록시[(2-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (75 mg, 41 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9.0 mL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 0.52 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 17: 4-아미노-4-{히드록시[(3-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(3-페녹시페닐)메틸]포스핀산
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (208 mg, 44 %) 은 DCM (1.5 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-3-페녹시벤젠 (1 g, 3.26 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (16.28 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메톡시-4-옥소부틸)[(3-페녹시페닐)메틸]포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (351 mg, 84 %) 은 AcOH (1.0 mL) 및 AcCl (0.2 mL) 중에서 이전 생성물 (208 mg, 0.84 mmol, 1 eq.) 및 NH2Cbz (140 mg, 0.92 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 메틸 4-옥소부타노에이트 (90 % 순도, 98 μL, 0.93 mmol) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{히드록시[(3-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (310 mg, 91 %) 은 LiOH.H2O (51 mg, 2.12 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (3 mL/1 mL) 중에서 이전 생성물 (351 mg, 0.71 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-{히드록시[(3-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (173 mg, 77 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (9/1, 15.5 mL) 중에서 이전 생성물 (310 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 18: 4-아미노-4-{히드록시[(4-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [(4-페녹시페닐)메틸]포스핀산
오일로서 수득한 표제 화합물 (559 mg, 65 %, 이중 첨가의 생성물로 오염된 80 % 순도) 은 DCM (7.0 mL) 중에서 1-(브로모메틸)-4-페녹시벤젠 (917 mg, 3.48 mmol, 1.0 eq.) 및 새로 제조한 BTSP (17.42 mmol, 5.0 eq.) 로부터 절차 A 에 따라서 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(4-페녹시페닐)메틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (670 mg, 52 %) 은 AcOH (2.4 mL) 및 AcCl (0.5 mL) 중에서 이전 생성물 (559 mg, 2.25 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (374 mg, 2.48 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (519 mg, 2.70 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[(4-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (21 mg, 14 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 12 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 19: 4-아미노-4-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1: {[1,1'-비페닐]-3-일}메탄올
무수 THF (5.5 mL) 중의 에틸 [1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (2.50 g, 11.0 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을, 아르곤 분위기하에 0 ℃ 에서 수소화 알루미늄 리튬의 상업적 용액 (THF 중 2.0 M, 11.0 mL, 22 mmol, 2.0 eq.) 에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (0.9 mL), 15 % NaOH 의 수용액 (0.9 mL) 및 다시 물 (2.7 mL) 을 첨가하였다. 15 min 동안 교반한 후, Na2SO4 를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트로 여과하였다 (MTBE 헹굼). 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.0 g, 98 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-(요오도메틸)-1,1'-비페닐
DCM (60 mL) 중의 트리페닐포스핀 (3.7 g, 14 mmol, 1.3 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 I2 (3.58 g, 14.1 mmol, 1.3 eq.) 를 첨가하였다. 0 ℃ 에서 15 min 동안 교반한 후, 이 용액에 이미다졸 (961 mg, 14.1 mmol, 1.3 eq.) 및 이전 단계에서 수득한 화합물 (2.0 g, 10.9 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 Na2S2O3 의 포화 용액 사이에서 분할하고, 탈색을 유발하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 세정하고 (염수), Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.9 g, 91 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 포스핀-보란 착물 중간체
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (2.90 g, 100 %) 은 THF (25 mL) 중에서 (BH3)P(OEt)2H (1.50 g, 11.0 mmol, 1.2 eq.) 및 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 11.0 mL, 11.0 mmol, 1.2 eq.) 의 존재하에 THF (4 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (2.70 g, 9.20 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 1 단계에 따라서 제조하였다.
단계 4: ({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)포스핀산
담분홍색 고체로서 수득한 표제 화합물 (862 mg, 74 %) 은 HBF4.Et2O (3.38 mL, 24.8 mmol, 5.0 eq.) 의 존재하에 DCM (25 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (1.5 g, 5.0 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 2 단계의 변형에 따라서 제조하였다.
단계 5: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸]({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)포스핀산
표제 화합물 (1.2 g, 정량적 수율로 간주) 은 AcOH (2.6 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (0.43 g, 1.8 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (308 mg, 2.04 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (427 mg, 2.22 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 558.2
단계 6: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (390 mg, 2 단계에 대해 45 %) 은 LiOH.H2O (270 mg, 6.46 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (4/1, 11 mL) 중에서 이전 생성물 (1.2 g, 2.15 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 7: 4-아미노-4-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (81 mg, 29 %) 은 TFA/아니솔 (1.7 mL/2.7 mL) 중에서 이전 생성물 (390 mg, 834 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 20: 4-아미노-4-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: 5-메틸-3-페닐-1,2-옥사졸
DCM (26 mL) 중의 (Z)-N-히드록시벤즈이미도일 클로라이드 (2.0 g, 12.9 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 프로핀 (THF 중 1 M 용액, 25.7 mL, 25.7 mmol, 2.0 eq.) 및 Et3N (2.33 mL, 16.7 mmol, 1.3 eq.) 을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 NH4Cl 의 포화 용액 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.57 g, 77 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스핀산
THF (30 mL) 중의 이전 화합물 (2.94 g, 18.5 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, -78 ℃ 에서 새로 제조한 LDA 용액 (THF 중 0.5 M 용액, 44.3 mL, 22.2 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 클로로디에틸포스파이트 (3.18 mL, 22.2 mmol, 1.2 eq.) 를 적하하였다. -78 ℃ 에서 1 h 동안, 및 이어서 실온에서 3 h 동안 교반을 유지하였다. 물 (20 mL), 이어서 HCl 의 진한 수용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 현탁액을 EtOAc (3 회) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 황색 액체를 2 N NaOH 용액 (10 mL) 으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 수성 상을 Et2O 로 세정하고, 진한 HCl 로 산성화시키고, DCM (3 회) 으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.6 g, 63 %) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스핀산
표제 화합물 (1.1 g, 추정된 정량적 수율) 은 AcOH (3.5 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 이전 생성물 (450 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (335 mg, 2.22 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (465 mg, 2.42 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 549.1
단계 4: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (717 mg, 2 단계에 대해 78 %) 은 LiOH.H2O (252 mg, 6.02 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (4/1, 10 mL) 중에서 이전 생성물 (1.1 g, 2.0 mmol) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 5: 4-아미노-4-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (37 mg, 7 %) 은 TFA/아니솔 (6 mL/8.5 mL) 중에서 이전 생성물 (717 mg, 1.56 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 100 % (LCMS 기준) 및 > 95 % (NMR 기준)
실시예 21: 4-아미노-4-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}부탄산
단계 1: 3-메틸-5-페닐-1,2-옥사졸
THF/EtOH (1/1, 150 mL) 중의 1-페닐부탄-1,3-디온 (4.87 g, 30.0 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 히드록실아민 하이드로클로라이드 (2.08 g, 30.0 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 24 h 동안 환류하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.78 g, 79 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 [(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스피네이트
THF (53 mL) 중의 이전 화합물 (5.26 g, 33.0 mmol, 1 eq.) 의 용액에, -78 ℃ 에서 새로 제조한 LDA 용액 (THF 중 0.5 M 용액, 79.3 mL, 39.6 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하였다.
-78 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 클로로디에틸포스파이트 (5.69 mL, 39.6 mmol, 1.2 eq.) 를 적하하였다. -78 ℃ 에서 1 h 동안, 및 이어서 실온에서 16 h 동안 교반을 유지하였다. 물 (20 mL), 이어서 진한 HCl 수용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 현탁액을 EtOAc (3 회) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 황색 액체를 2 N NaOH 용액 (20 mL) 으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 수성 상을 Et2O 로 세정하고, 진한 HCl 수용액으로 산성화시키고, DCM (3 회) 으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 4.1 g 의 황색 오일을 수득하였다. 잔류물을 DCM (100 mL) 에 용해시키고, 벤질 알코올 (2.48 mL, 23.9 mmol) 및 EDCI (5.28 g, 27.6mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 1 N HCl 수용액 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 1 N HCl 수용액 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (1.16 g, 2 단계에 걸쳐 20 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 벤질 4-[(벤질옥시)[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴]-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부타노에이트
황색 오일로서 4 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (213 mg, 19 %) 은 CH2Cl2 (5 mL) 중에서 이전 생성물 (580 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산 세슘 (905 mg, 2.78 mmol, 1.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (2.3 mL) 중의 라세믹 벤질 (4E)-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]부타노에이트 (711 mg, 2.41 mmol, 1.3 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 4: 4-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부탄산
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (178 mg, 정량적 수율) 은 LiOH.H2O (44 mg, 1.1 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (4/1, 2mL) 중에서 이전 생성물 (213 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 429.1; [(Mx2)+H]+ = 857.3
단계 5:
4-아미노-4-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (40 mg, 27 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (2.31 mL, 9.24 mmol, 22 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (178 mg, 0.416 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 22: 4-아미노-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄산
단계 1: (2-페닐에틸)포스핀산
담황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (700 mg, 65 %) 은 무수 Et2O (10 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.26 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 페닐프로필마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 1.0 M, 6.6 mL, 6.56 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산
담황색 분말로서 수득한 표제 화합물 (356 mg, 72 %) 은 AcOH (2.0 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 이전 생성물 (200 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (195 mg, 1.29 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 메틸 4-옥소부타노에이트 (90 % 순도, 165 μL, 1.41 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (184 mg, 95 %) 은 LiOH.H2O (60 mg, 1.43 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (4 mL/1 mL) 중에서 이전 생성물 (200 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4 : 4-아미노-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (62 mg, 47 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (9 mL/1 mL) 중에서 이전 생성물 (184 mg, 0.45 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 23: 4-아미노-4-{히드록시[2-(2-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [2-(2-메틸페닐)에틸]포스핀산
연황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (856 mg, 62 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-2-메틸벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(2-메틸페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (866 mg, 63 %) 은 AcOH (4.7 mL) 및 AcCl (0.6 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 2.71 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (420 mg, 2.78 mmol, 1.02 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (582 mg, 3.03 mmol, 1.12 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[2-(2-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (220 mg, 87 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:2, 20 mL) 중에서 이전 생성물 (450 mg, 0.88 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 24: 4-아미노-4-{히드록시[2-(3-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [2-(3-메틸페닐)에틸]포스핀산
연백색 오일로서 수득한 표제 화합물 (908 mg, 71 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-3-메틸벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(3-메틸페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (961 mg, 69 %) 은 AcOH (5.0 mL) 및 AcCl (0.6 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 2.71 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (451 mg, 2.99 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (626 mg, 3.26 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[2-(3-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (123 mg, 44 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 20 mL) 중에서 이전 화합물 (500 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 25: 4-아미노-4-{히드록시[2-(4-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1:[2-(4-메틸페닐)에틸]포스핀산
오일로서 수득한 표제 화합물 (858 mg, 68 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-4-메틸벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(4-메틸페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.16 g, 90 %) 은 AcOH (4.5 mL) 및 AcCl (0.6 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 2.71 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (420 mg, 2.78 mmol, 1.02 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (582 mg, 3.03 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[2-(4-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산
혼합물 H2O/AcOH (1:1, 16 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 화합물 (500 mg, 0.981 mmol, 1.0 eq.) 을 아르곤 하에서 5 % Pd(OH)2/C (137 mg, 0.05 eq.) 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 놓고, PTFE 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 톨루엔으로 공-증발시키고 (3 회), 고온 EtOH 중에서 분쇄하고, 건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 14 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
예상 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 26: 4-아미노-4-[히드록시({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸})포스포릴]부탄산
단계 1: {2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}포스핀산
연황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (953 mg, 58 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-3-트리플루오로메틸벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸]({2-[3-(트리플루오로 메틸)페닐]에틸})포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (350 mg, 37 %) 은 AcOH (2.4 mL) 및 AcCl (0.5 mL) 중에서 이전 생성물 (400 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (387 mg, 2.02 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (387 mg, 2.02 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[히드록시({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸})포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (30 mg, 25 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 12 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 화합물 (200 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 27: 4-아미노-4-[히드록시(2-메틸-2-페닐프로필)포스포릴]부탄산
단계 1: (2-메틸-2-페닐프로필)포스핀산
연황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (349 mg, 26 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 (2-메틸-2-페닐프로필)마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 0.5 M, 14.5 mL, 7.24 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](2-메틸-2-페닐프로필)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (393 mg, 43 %) 은 AcOH (1.8 mL) 및 AcCl (0.5 mL) 중에서 이전 생성물 (349 mg, 1.76 mmol, 1 eq.) 및 NH2Cbz (293 mg, 1.94 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (406 mg, 2.11 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-[히드록시(2-메틸-2-페닐프로필)포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (30 mg, 27 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 12 mL) 중에서 이전 화합물 (193 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 28: 4-아미노-4-{[2-(2-클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
단계 1: [2-(2-클로로페닐)에틸]포스핀산
표제 화합물 (734 mg, 52 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 (2-클로로페네틸)마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중 0.5 M, 14.5 mL, 7.24 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(2-클로로페닐)에틸]포스핀산
고체로서 수득한 표제 화합물 (740 mg, 82 %) 은 AcOH (2.5 mL) 및 AcCl (0.9 mL) 중에서 이전 생성물 (350 mg, 1.71 mmol, 1 eq.) 및 NH2Cbz (305 mg, 2.02 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (424 mg, 2.20 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[2-(2-클로로페닐)에틸](히드록시) 포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (191 mg, 73 %) 은 LiOH.H2O (75 mg, 1.79 mmol, 3 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (6 mL/1.5 mL) 중에서 이전 생성물 (316 mg, 0.596 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-{[2-(2-클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (73 mg, 55 %) 은 TFA/아니솔 (3.0 mL/454 μL) 중에서 이전 생성물 (191 mg, 434 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 29: 4-아미노-4-{[2-(3-클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
단계 1: [2-(3-클로로페닐)에틸]포스핀산
표제 화합물 (1.0 g, 71 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-3-클로로벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(3-클로로페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (748 mg, 58 %) 은 AcOH (3.0 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 2.44 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (406 mg, 2.93 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (564 mg, 2.93 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[2-(3-클로로페닐)에틸](히드록시) 포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (157 mg, 95 %) 은 LiOH.H2O (47 mg, 1.13 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 THF/물 (4 mL/1 mL) 의 혼합물 중에서 이전 생성물 (200 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-{[2-(3-클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (60 mg, 33 %) 은 TFA/아니솔 (9.0 mL/1.8 mL) 중에서 이전 생성물 (265 mg, 602 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 30: 4-아미노-4-{히드록시[2-(나프탈렌-2-일)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: 2-(나프탈렌-2-일)에탄-1-올
무수 THF (13 mL) 중의 2-나프틸아세트산 (5.0 g, 26.85 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 0 ℃ 에서 아르곤 분위기하에 무수 THF (13 mL) 중에서 수소화 알루미늄 리튬 용액 (THF 중 2 M 용액, 27 mL, 53.70 mmol, 2.0 eq.) 에 적하하였다. 반응은 발열성이었으며, 혼합물은 황색이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 2 mL 의 H2O 로 서서히 급냉시켰다. NaOH 의 수용액 (4 mL, 15 %) 및 H2O (6 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4 를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 예상 화합물 (4.5 g, 97 %) 을 황색 분말로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-브로모에틸)나프탈렌
무수 DCM (45 mL) 중의 트리페닐포스핀 (4.72 g, 18 mmol, 1.3 eq.) 및 N-브로모숙신이미드 (3.2 g, 18 mmol, 1.3 eq.) 의 용액을 10 분 동안 교반하였다. 이전 단계에서 수득한 생성물 (2.33 g, 13.5 mmol, 1.0 eq.), 직후에 이미다졸 (919 mg, 13.5 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 와 DCM 사이에서 분할하고, 수성 층을 DCM (3 회) 으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 예상 화합물 (2.3 g, 72 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: [2-(나프탈렌-2-일)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.24 g, 82 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 THF 중에서 2-(2-브로모에틸)나프탈렌으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 4: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(나프탈렌-2-일)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (880 mg, 89 %) 은 AcOH (2.9 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 이전 생성물 (400 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (302 mg, 2.00 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (418 mg, 2.18 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 5: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{히드록시l[2-(나프탈렌-2-일)에틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (250 mg, 68 %) 은 LiOH.H2O (102 mg, 2.42 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (7 mL/2 mL) 중에서 이전 생성물 (440 mg, 0.81 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 6: 4-아미노-4-{히드록시[2-(나프탈렌-2-일)에틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (84 mg, 48 %) 은 TFA/아니솔 (1.6 mL/380 μL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 549 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (HPLC & NMR 기준)
실시예 31: 4-아미노-4-{히드록시[2-(나프탈렌-1-일)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: (2-(나프탈렌-1-일)에틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (777 mg, 51 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)나프탈렌으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(나프탈렌-1-일)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (520 mg, 27 %) 은 AcOH (5.0 mL) 및 AcCl (0.6 mL) 중에서 이전 생성물 (777 mg, 3.53 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (587 mg, 3.88 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (813 mg, 4.23 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{히드록시l[2-(나프탈렌-1-일)에틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (340 mg, 78 %) 은 LiOH.H2O (120 mg, 2.86 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (7 mL/2 mL) 중에서 이전 생성물 (520 mg, 0.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-{히드록시[2-(나프탈렌-1-일)에틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (37 mg, 15 %) 은 TFA/아니솔 (1.8 mL/435 μL) 중에서 이전 생성물 (340 mg, 623 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (HPLC & NMR 기준)
실시예 32: 4-아미노-4-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [2-(2-메톡시페닐)에틸]포스핀산
연황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (620 mg, 60 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.75 mL, 5.17 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 (2-메톡시페네틸)마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중 0.5 M, 10.9 mL, 5.43 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(2-메톡시페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (605 mg, 69 %) 은 AcOH (1.8 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (334 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (277 mg, 1.84 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (384 mg, 2.00 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (23 mg, 20 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:2, 12 mL) 중에서 이전 생성물 (200 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 33: 4-아미노-4-{히드록시[2-(3-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [2-(3-메톡시페닐)에틸]포스핀산
연황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (657 mg, 48 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-3-메톡시벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(3-메톡시페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.3 g, 75 %) 은 AcOH (6.0 mL) 및 AcCl (0.8 mL) 중에서 이전 생성물 (657 mg, 3.28 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (546 mg, 3.61 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (757 mg, 3.94 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[2-(3-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (151 mg, 53 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 20 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 34: 4-아미노-4-{히드록시[2-(4-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: [2-(4-메톡시페닐)에틸]포스핀산
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (553 mg, 40 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1 mL, 6.90 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-4-메톡시벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(4-메톡시페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.2 g, 83 %) 은 AcOH (4.0 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 이전 생성물 (553 mg, 2.76 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (460 mg, 3.04 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (637 mg, 3.32 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-아미노-4-{히드록시[2-(4-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (220 mg, 77 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 20 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 94 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 35: 4-아미노-4-{히드록시[2-(2-페녹시페닐)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: 2-(2-페녹시페닐)에탄-1-올
무수 THF (5.5 mL) 중의 2-(2-페녹시페닐)아세트산 (2.5 g, 10.95 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 0 ℃ 에서 아르곤 분위기하에 무수 THF (5.5 mL) 중에서 수소화 알루미늄 리튬 용액 (THF 중 2 M, 10.95 mL, 21.91 mmol, 2.0 eq.) 에 적하하였다. 반응은 발열성이었으며, 혼합물은 황색이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 1 mL 의 H2O 로 서서히 급냉시켰다. NaOH 의 수용액 (2 mL, 15 %) 및 H2O (3 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4 를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.9 g, 81 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2-브로모에틸)-2-페녹시벤젠
이전 단계에서 수득한 2-(2-페녹시페닐)에탄-1-올 (1.9 g, 8.87 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (4.71 g, 14.19 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (45 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고 (얼음/염 중탕), 트리페닐포스핀 (3.72 g, 14.19 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.9 g, 77 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [2-(2-페녹시페닐)에틸]포스핀산
표제 화합물 (950 mg, 55 %) 은 무수 Et2O (9 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.95 mL, 6.55 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-2-페녹시벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 4: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(2-페녹시페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (622 mg, 56 %) 은 AcOH (4.0 mL) 및 AcCl (0.5 mL) 중에서 이전 생성물 (500 mg, 1.91 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (317 mg, 2.10 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (440 mg, 2.29 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 5: 4-아미노-4-{히드록시[2-(2-페녹시페닐)에틸]포스포릴}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (85 mg, 46 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9.0 mL) 중에서 이전 화합물 (300 mg, 0.51 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 36: 4-아미노-4-({2-[2-(시클로펜틸옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)부탄산
단계 1: 메틸 2-[2-(시클로펜틸옥시)페닐]아세테이트
DMF (9 mL) 중의 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트 (1.5 g, 9.03 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 Cs2CO3 (4.41 g, 13.54 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하였다. 10 min 후, 요오도시클로펜탄 (1.57 mL, 13.54 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 h 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 수성 층을 Et2O (2 회) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 66 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-[2-(시클로펜틸옥시)페닐]에탄-1-올
무수 THF (3.4 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 화합물 (1.6 g, 6.83 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 아르곤 분위기하에 0 ℃ 에서 수소화 알루미늄 리튬 용액 (THF 중 2 M 용액, 6.8 mL, 13.66 mmol, 2.0 eq.) 에 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 0.6 mL 의 H2O 로 서서히 급냉시켰다. NaOH 의 수용액 (0.6 mL, 15 %) 및 H2O (1.5 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 15 min 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 92 %) 을 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-(2-브로모에틸)-2-(시클로펜틸옥시)벤젠
이전 단계에서 수득한 화합물 (1.3 g, 6.30 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (3.34 g, 10.08 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (30 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고 (얼음/염 중탕), 트리페닐포스핀 (2.64 g, 10.08 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응 매질을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.3 g, 77 %) 을 수득하였다.
단계 4: {2-[2-(시클로펜틸옥시)페닐]에틸}포스핀산
표제 화합물 (622 mg, 53 %) 은 무수 Et2O (4 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.67 mL, 4.62 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-2-(시클로펜틸옥시)벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 5: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸]({2-[2-(시클로펜틸옥시)페닐]에틸})포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (620 mg, 44 %) 은 AcOH (5.3 mL) 및 AcCl (0.8 mL) 중에서 이전 생성물 (622 mg, 2.45 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (407 mg, 2.69 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (564 mg, 2.94 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 6: 4-아미노-4-({2-[2-(시클로펜틸옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (50 mg, 26 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 9.0 mL) 중에서 이전 화합물 (310 mg, 0.53 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 37: 4-아미노-4-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]부탄산
단계 1: (3-페닐프로필)포스핀산
(3-페닐프로필)포스핀산의 제조는 문헌 [Smid, P. et al, PCT Int. Appl., 2008071738, 2008] 에서 최초로 기술되었다.
아르곤 하에서, EtOH (15 mL) 중의 차아인산 (물 중 50 wt%, 2.47 mL, 22.6 mmol) 의 이전에 탈기된 용액에, 알릴 벤젠 (1 mL, 7.6 mmol) 및 AIBN (100 mg, 1.2 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 6 h 동안 환류시켰으며, LCMS 는 불완전한 전환을 나타냈다. 이어서, AIBN 의 또다른 일부 (100 mg, 1.2 mmol) 를 첨가한 후, 혼합물을 18 h 동안 환류시켰다. 혼합물은 반응 동안에 지속적으로 무색이고 투명하다. 이어서, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 생성된 오일을 0 ℃ 로 냉각시키고, 15 mL 의 2 N NaOH 용액을 첨가하여 pH 14 에 도달하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 이 수성 층을 Et2O (3 × 20 mL) 로 세정하였다. 수성 층을 2 N HCl 로 산성화시켜 pH 1 에 도달하고, 이어서 AcOEt (4 × 30 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 86 %) 을 8 % 의 2-첨가 부산물로 오염된 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-메톡시-4-옥소부틸)(3-페닐프로필)포스핀산
미세한 백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (389 mg, 83 %) 은 AcOH (2 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 이전 생성물 (200 mg, 1.09 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (181 mg, 1.19 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 메틸 4-옥소부타노에이트 (90 % 순도, 150 μL, 1.3 mmol) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-(히드록시(3페닐프로필)포스포릴)부탄산
정치시 결정화되는 유성 잔류물로서 수득한 표제 화합물 (473 mg, 96 %) 은 LiOH.H2O (85 mg, 3.53 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 THF/물 (4 mL/1 mL) 의 혼합물 중에서 이전 생성물 (510 mg, 1.18 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: 4-아미노-4-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (71 mg, 60 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (9:1, c = 50 mM) 중에서 이전 생성물 (473 mg, 1.13 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 90 % (HPLC 기준)
실시예 38: 4-아미노-4-[히드록시({2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸})포스포릴]부탄산
단계 1: 2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄-1-올
무수 THF (6 mL) 중의 2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]아세트산 (2.5 g, 11 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 0 ℃ 에서 아르곤 분위기하에 수소화 알루미늄 리튬 용액 (THF 중 2 M 용액, 23 mmol, 11 mL) 에 적하하였다. 반응은 발열성이었으며, 혼합물은 황색이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 40 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 0.86 mL 의 H2O 로 서서히 급냉시켰다. NaOH 의 15 % 수용액 (0.86 mL) 및 H2O (2.6 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4 를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 중간체 (2 g, 85 %) 를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2-브로모에틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠
이전 단계에서 수득한 생성물 (2.0 g, 9.7 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (5.2 g, 15 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (50 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (4.1 g, 15 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 예상 중간체 (2.27 g, 87 %) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: {2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}포스핀산
표제 화합물 (740 mg, 48 %) 은 무수 Et2O (5 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.87 mL, 6.0 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-2-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 4:
[4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸]({2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸})포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (800 mg, 47 %) 은 AcOH (5.2 mL) 및 AcCl (0.6 mL) 중에서 이전 생성물 (740 mg, 3.1 mmol, 1 eq.) 및 NH2Cbz (481 mg, 3.19 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (707 mg, 3.48 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 5: 4-아미노-4-[히드록시({2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸})포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (100 mg, 46 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 10 mL) 중에서 이전 화합물 (350 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (HPLC 및 NMR 기준)
실시예 39: 4-아미노-4-[(2-{[1,1'-비페닐]-2-일}에틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
단계 1: 에틸 2-{[1,1'-비페닐]-2-일}아세테이트
에틸 2-(2-브로모페닐)아세테이트 (2.5 g, 10 mmol, 1.0 eq.), 페닐보론산 (1.5 g, 12 mmol, 1.2 eq.), 탄산 칼륨 (7.1 g, 51 mmol, 5.0 eq.) 및 Pd(PPh3)4 (1.2 g, 1.03 mmol, 0.1 eq.) 를 플라스크에 첨가하고, 분위기를 아르곤으로 10 min 동안 퍼지하였다. 디옥산/물 (0.2 M, 50 mL) 의 아르곤-탈기된 4/1 혼합물을 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 80 ℃ 에서 24 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물 및 CH2Cl2 를 첨가하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 회) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.39 g, 97 %) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-{[1,1'-비페닐]-2-일}에탄-1-올
무수 THF (5 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 화합물 (2.4 g, 9.3 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 0 ℃ 에서 아르곤 분위기하에 수소화 알루미늄 리튬 용액 (THF 중 2 M 용액, 9.9 mL, 20 mmol) 에 적하하였다. 반응은 발열성이었으며, 혼합물은 황색이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 0.7 mL 의 H2O 로 서서히 급냉시켰다. NaOH 의 15 % 수용액 (0.7 mL) 및 H2O (2.1 mL) 를 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4 를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 황색 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.17 g, 59 %) 을 황색 분말로서 수득하였다.
단계 3: 2-(2-브로모에틸)-1,1'-비페닐
이전 단계에서 수득한 화합물 (1.17 g, 5.90 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (3.13 g, 9.44 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (30 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (2.48 g, 9.44 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 90 %) 을 수득하였다.
단계 4: (2-{[1,1'-비페닐]-2-일}에틸)포스핀산
표제 화합물 (460 mg, 37 %) 은 무수 Et2O (4 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.74 mL, 5.1 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 2-(2-브로모에틸)-1,1'-비페닐로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 247
단계 5:
[4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸](2-{[1,1'-비페닐]-2-일}에틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (245 mg, 23 %) 은 AcOH (2.3 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 이전 생성물 (460 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (313 mg, 2.07 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (434 mg, 2.26 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 6: 4-아미노-4-[(2-{[1,1'-비페닐]-2-일}에틸)(히드록시)포스포릴]부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (76 mg, 51 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 8.0 mL) 중에서 이전 화합물 (245 mg, 0.428 mmol) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 97 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 40: 4-아미노-4-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
단계 1: 1-(2-브로모에틸)-2,3-디클로로벤젠
2-(2,3-디클로로페닐)에탄-1-올 (1.5 g, 7.8 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (4.2 g, 12 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (40 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (3.3 g, 12.0 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 90 %) 을 무색 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: [2-(2,3-디클로로페닐)에틸]포스핀산
표제 화합물 (690 mg, 43 %) 은 무수 Et2O (6 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (1.4 mL, 6.8 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-2,3-디클로로벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(2,3-디클로로페닐)에틸]포스핀산
황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.1 g, 67 %) 은 AcOH (5 mL) 및 AcCl (0.6 mL) 중에서 이전 생성물 (690 mg, 2.9 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (479 mg, 3.17 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (665 mg, 3.46 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 4: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
담황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (266 mg, 29 %) 은 LiOH.H2O (245 mg, 5.85 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (3/1, 20 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 생성물 (1.1 g, 1.9 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 5: 4-아미노-4-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (39 mg, 20 %) 은 TFA/아니솔 (1.7 mL/1.2 mL) 중에서 이전 생성물 (266 mg, 561 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 41: 4-아미노-4-{[2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
단계 1:
3-클로로-2-메톡시벤즈알데히드
DMF (28 mL) 중의 3-클로로-2-히드록시-벤즈알데히드 (3.0 g, 19 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, K2CO3 (4.0 g, 29 mmol, 1.5 eq.) 및 메틸 요오다이드 (1.92 mL, 30.6 mmol, 1.6 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물은 즉시 황색으로 착색되었으며, 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 이것을 물 (140 mL) 로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮기고, 이어서 수성 층을 EtOAc 로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (3 g, 92 %) 을 투명한 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-클로로-2-메톡시-3-[2-메톡시에테닐]벤젠
건조 THF (88 mL) 중의 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 (10.5 g, 30.6 mmol, 1.0 eq.) 의 현탁액에, 아르곤 분위기하에 0 ℃ 에서 KOtBu (4.4 g, 39 mmol, 1.3 eq.) 를 한번에 첨가하였다. 현탁액을 0 ℃ 에서 추가로 10 min 동안 교반하였다. 이전 단계에서 수득한 생성물 (3.0 g, 18 mmol, 0.58 eq.) 을 소량씩 첨가하였다. 30 min 후, 반응물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, 에테르 (50 mL) 로 희석시켰다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 추가의 에테르 (2x50 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (4 g, 71 %) 을 수득하였다.
단계 3: 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)아세트알데히드
THF (110 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 생성물 (4.0 g, 20 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 10 mL 의 10 % HCl 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 환류하에서 가열하였다. 1 h 후, 추가의 2 mL 의 10 % HCl 수용액을 첨가하고, 6 h 동안 환류하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 중화될 때까지 NaHCO3 의 포화 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이어서 물 및 MTBE 로 희석시켰다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 추가의 MTBE 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.74 g, 74 %) 을 수득하였다.
단계 4: 2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에탄-1-올
MeOH (75 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 생성물 (2.7 g, 15 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 NaBH4 (674 mg, 17.8 μmol, 1.2 eq.) 를 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이어서 물 및 EtOAc 로 희석시켰다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.4 g, 50 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1-(2-브로모에틸)-3-클로로-2-메톡시벤젠
2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에탄-1-올 (1.4 g, 7.5 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (4 g, 12 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (40 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (3.2 g, 12 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 85 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: [2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에틸]포스핀산
표제 화합물 (245 mg, 17 %) 은 무수 Et2O (2.2 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.67 mL, 6.1 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-3-클로로-2-메톡시벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 7: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (400 mg, 68 %) 은 AcOH (2 mL) 및 AcCl (0.9 mL) 중에서 이전 생성물 (245 mg, 1.04 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (174 mg, 1.25 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (240 mg, 1.25 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 8: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{[2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
표제 화합물 (327 mg, 97 %) 은 LiOH.H2O (60 mg, 1.4 mmol, 2.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (3 mL/0.5 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 생성물 (400 mg, 0.7 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 9: 4-아미노-4-{[2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (69 mg, 29 %) 은 TFA/ 아니솔 (2.14 mL/1.5 mL) 중에서 이전 생성물 (327 mg, 695 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 42: 3-카르복시-1-{히드록시[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]포스포릴}프로판-1-아미늄 클로라이드
단계 1: 메틸 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세테이트
MeOH (30 mL) 중의 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산 (3.0 g, 16 mmol, 1.0 eq.) 에, 0 ℃ 에서 진한 H2SO4 (6 방울) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 수성 포화 NaHCO3 로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 EtOAc 로 2 회 추출하고, 수성 포화 NaHCO3 로 세정하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 생성물 (3.17 g, 98 %) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에탄-1-올
무수 THF (8 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 화합물 (3.2 g, 15 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 0 ℃ 에서 아르곤 분위기하에 수소화 알루미늄 리튬 용액 (THF 중 2 M 용액, 16 mL, 32 mmol) 에 적하하였다. 반응은 발열성이었으며, 혼합물은 황색이 되었다. 반응 혼합물을 실온에서 40 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 1.2 mL 의 H2O, 1.2 mL 의 NaOH 15 % 수용액 및 이어서 3.5 mL 의 H2O 로 서서히 급냉시켰다. 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4 를 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 추가로 교반하였다. 황색 혼합물을 셀라이트의 패드로 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켜 표제 생성물 (2.7 g, 99 %) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-(2-브로모에틸)-1-메틸-1H-인돌
CH2Cl2 (43 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 화합물 (1.5 g, 8.6 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 사브롬화탄소 (4.5 g, 14 mmol, 1.6 eq.) 를 첨가하였다. 용액을 얼음/염 중탕에서 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (3.6 g, 14 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응물을 45 min 동안 실온까지 가온시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 79 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: [2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]포스핀산
표제 화합물 (950 mg, 65 %) 은 무수 Et2O (3 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.71 mL, 6.5 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 3-(2-브로모에틸)-1-메틸-1H-인돌로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 5: 벤질 [2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]포스피네이트
CH2Cl2 (33 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 생성물 (450 mg, 2.02 mmol, 1.0 eq.) 및 벤질알코올 (241 μL, 2.32 mmol, 1.15 eq.) 의 용액에, EDCI (773 mg, 4.03 mmol, 2 eq.) 을 고체로서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, NaHCO3 의 포화 수용액 (2 회), 이어서 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (434 mg, 78 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 벤질 4-[(벤질옥시)[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]포스포릴]-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부타노에이트
표제 화합물 (579 mg, 69 %) 은 CH2Cl2 (2.2 mL) 중에서 이전 생성물 (434 mg, 1.39 mmol, 1.5 eq.) 및 탄산 세슘 (753 mg, 2.31 mmol, 2.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (2.2 mL) 중의 라세믹 벤질 (4E)-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]부타노에이트 (273 mg, 0.924 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 7: 4-{히드록시[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]포스포릴}-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부탄산
표제 화합물 (350 mg, 86 %) 은 LiOH.H2O (120 mg, 2.85 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (5/1, 4.7 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 생성물 (580 mg, 0.95 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 8: 3-카르복시-1-{히드록시[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]포스포릴}프로판-1-아미늄 클로라이드
베이지색 분말로서 수득한 표제 화합물 (122 mg, 41 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (4.5 mL, 22 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (350 mg, 0.815 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 97 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 43: 3-카르복시-1-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)프로판-1-아미늄 클로라이드
단계 1: 메틸 2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]아세테이트
THF (24 mL) 중의 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트 (2.0 g, 12 mmol, 1.0 eq.), 시클로헥산올 (1.81 g, 18.1 mmol, 1.5 eq.) 및 트리페닐포스핀 (3.79 g, 14.4 mmol, 1.2 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (3.33 g, 14.4 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 진한 시럽을 펜탄/Et2O (1/1, 100 mL) 에서 분쇄하였다. 생성된 현탁액을 프릿 유리로 여과하고 (펜탄/Et2O: 1/1 세정), 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.35 g, 45 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에탄-1-올
LiAlH4 의 상업적 용액 (THF 중 2.0 M, 5.4 mL, 10.8 mmol, 2 eq.) 에, 0 ℃ 에서 THF (10 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 생성물 (1.35 g, 5.42 mmol, 1 eq.) 의 용액을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (650 μL), 15 % NaOH 의 수용액 (650 μL) 및 다시 물 (2 mL) 을 첨가하였다. 15 min 동안 교반한 후, Na2SO4 를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트로 여과하였다 (MTBE 헹굼). 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.19 g, 100 %) 을 자극적인 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-(시클로헥실옥시)-2-(2-요오도에틸)벤젠
CH2Cl2 (15 mL) 중의 트리페닐포스핀 (774 mg, 2.95 mmol, 1.3 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 I2 (749 mg, 2.95 mmol, 1.3 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 min 동안 교반하고, 이미다졸 (201 mg, 2.95 mmol, 1.3 eq.) 및 이전 화합물의 용액 (500 mg, 2.27 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 Na2S2O3 의 포화 수용액 사이에서 분할하고, 탈색을 유발하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (657 mg, 88 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 포스핀-보란 착물 중간체
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (542 mg, 81 %) 은 THF (7 mL) 중에서 (BH3)P(OEt)2H (321mg, 2.36 mmol, 1.2 eq.) 및 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 2.36 mL, 2.36 mmol, 1.2 eq.) 의 존재하에 THF (3 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (650 mg, 1.97 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 1 단계에 따라서 제조하였다.
단계 5: 벤질 {2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}포스피네이트
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (108 mg, 21 %) 은 HBF4.Et2O (1.09 mL, 7.98 mmol, 5.0 eq.) 의 존재하에 DCM (8 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (540 mg, 1.60 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 2 단계의 변형에 따라서, 이어서 BnOH (224 mg, 2.08 mmol, 1.3 eq.) 및 EDCI.HCl (460 mg, 2.40 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하여 제조하였다.
단계 6: 벤질 4-[(벤질옥시)({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸})포스포릴]-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부타노에이트
오렌지색 오일로서 4 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (134 mg, 70 %) 은 CH2Cl2 (1 mL) 중에서 이전 생성물 (105 mg, 0.293 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산 세슘 (143 mg, 0.439 mmol, 1.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 라세믹 벤질 (4E)-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]부타노에이트 (113 mg, 0.38 mmol, 1.3 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 7:
4-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (82 mg, 86 %) 은 LiOH.H2O (14.5 mg, 0.606 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (4/1, 2.0 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 부분 입체 이성질체 혼합물 (132 mg, 0.202 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 474.2
MS (ESI-): [M-H]- = 472.2
단계 8:
3-카르복시-1-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)프로판-1-아미늄 클로라이드
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (40 mg, 57 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (1.73 mL, 6.93 mmol, 40 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (90 mg, 0.240 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도 : > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 44: 3-카르복시-1-[히드록시({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸})포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드
단계 1: 2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에탄-1-올
DMF (7.2 mL) 중의 상업적으로 입수 가능한 2-(2-히드록시에틸)페놀 (1.0 g, 7.2 mmol, 1.0 eq.) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (1.09 mL, 11.6 mmol, 1.6 eq.) 의 용액에, 실온에서 K2CO3 (2.0 g, 14.5 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80 ℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 이어서 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.25 g, 88 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2-요오도에틸)-2-(2-메톡시에톡시)벤젠
DCM (15 mL) 중의 트리페닐포스핀 (768 mg, 2.93 mmol, 1.3 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 I2 (743 mg, 2.93 mmol, 1.3 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 min 동안 교반하고, 이미다졸 (199 mg, 2.93 mmol, 1.3 eq.) 및 이전 단계에서 수득한 생성물 (442 mg, 2.25 mmol, 1 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 Na2S2O3 의 포화 수용액 사이에서 분할하고, 탈색을 유발하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (625 mg, 90 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 포스핀-보란 착물 중간체
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (440 mg, 69 %) 은 THF (7 mL) 중에서 (BH3)P(OEt)2H (330 mg, 2.43 mmol, 1.2 eq.) 및 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 2.43 mL, 2.43 mmol, 1.2 eq.) 의 존재하에 THF (3 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (620 mg, 2.03 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 1 단계에 따라서 제조하였다.
단계 4: 에틸 {2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸}포스피네이트
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (382 mg, 100 %) 은 HBF4.Et2O (942 μL, 6.92 mmol, 5.0 eq.) 의 존재하에 DCM (7 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (435 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 2 단계에 따라서 제조하였다.
단계 5: 벤질 4-[에톡시({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸})포스포릴]-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부타노에이트
오렌지색 오일로서 4 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (464 mg, 60 %) 은 CH2Cl2 (5 mL) 중에서 이전 생성물 (375 mg, 1.38 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산 세슘 (673 mg, 2.07 mmol, 1.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (2 mL) 중의 라세믹 벤질 (4E)-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]부타노에이트 (529 mg, 1.79 mmol, 1.3 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 6: 4-[히드록시({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸})포스포릴]-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부탄산
점착성 오일로서 수득한 표제 화합물 (364 mg, 100 %) 은 LiOH.H2O (58 mg, 2.4 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (4/1, 4 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 부분 입체 이성질체 혼합물 (460 mg, 0.810 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 450.1; [(Mx2)+H]+ = 899.5
단계 7: 3-카르복시-1-[히드록시({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸})포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (230 mg, 74 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (4.05 mL, 16.2 mmol, 20 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (364 mg, 0.810 mmol, 1 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 97 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 45: 4-아미노-4-{히드록시[2-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: 2-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)에탄-1-올
DCM 중의 α-클로로벤즈알독심 (2.0 g, 13 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 3-부틴-1-올 (1.35 g, 19.3 mmol, 1.5 eq.) 및 Et3N (2.26 mL, 16.7 mmol, 1.3 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.8 g, 65 %, 이성질체의 4/1 혼합물) 을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-(2-브로모에틸)-3-페닐-1,2-옥사졸
DCM 중의 이전 단계에서 수득한 화합물 (1.7 g, 9.0 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (4.77 g, 14.4 mmol, 1.6 eq.) 의 용액에, -5 ℃ 에서 트리페닐포스핀 (3.77 g, 14.4 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.2 g, 97 %, 이성질체의 4/1 혼합물) 을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 5-(2-요오도에틸)-3-페닐-1,2-옥사졸
아세톤 (220 mL) 중의 이전 화합물 (2.1 g, 8.8 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 요오드화 나트륨 (1.87 g, 12.5 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이어서 물로 희석시키고, 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (2.4 g, 96 %) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 포스핀-보란 착물 중간체
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (697 mg, 66 %) 은 THF (9 mL) 중에서 (BH3)P(OEt)2H (550 mg, 4.05 mmol, 1.2 eq.) 및 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 4.05 mL, 4.05 mmol, 1.2 eq.) 의 존재하에 THF (0.5 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (1.01 g, 3.37 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 1 단계에 따라서 제조하였다.
단계 5: [2-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)에틸]포스핀산
표제 화합물 (500 mg, 93 %) 은 HBF4.Et2O (1.54 mL, 11.4 mmol, 5.0 eq.) 의 존재하에 DCM (11 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (697 mg, 2.27 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 2 단계의 변형에 따라서 제조하였다.
단계 6: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (447 mg, 75 %) 은 AcOH (2.0 mL) 및 AcCl (0.9 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 1.05 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (175 mg, 1.16 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (243 mg, 1.26 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 7: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-{히드록시[2-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)에틸]포스포릴}부탄산
표제 화합물 (134 mg, 64 %) 은 LiOH.H2O (37 mg, 0.89 mmol, 2.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (5/1, 2.4 mL) 중에서 이전 생성물 (250 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 8:
4-아미노-4-{히드록시[2-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)에틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (19.5 mg, 20 %) 은 TFA/아니솔 (1.1 mL/0.9 mL) 중에서 이전 생성물 (134 mg, 284 μmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 70 % (LCMS 기준) 및 75 % (NMR 기준)
실시예 46: 4-아미노-4-{[2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
단계 1: 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에탄-1-올
LiAlH4 의 상업적 용액 (THF 중 2.0 M, 5.43 mL, 10.9 mmol, 2.0 eq.) 에, 0 ℃ 에서 THF (2.7 mL) 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아세트산 (1.0 g, 5.4 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (0.5 mL), 15 % NaOH 의 포화 수용액 (0.5 mL) 및 다시 물 (1.5 mL) 을 첨가하였다. 15 min 동안 교반한 후, Na2SO4 를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트로 여과하였다 (MTBE 헹굼). 여과액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.93 g, 100 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로-2-메톡시벤젠
이전 화합물 (0.93 g, 5.5 mmol, 1.0 eq.) 및 사브롬화탄소 (2.9 g, 8.7 mmol, 1.6 eq.) 를 CH2Cl2 (27 mL) 에 희석시켰다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고 (얼음/염 중탕), 트리페닐포스핀 (2.3 g, 8.7 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.12 g, 88 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]포스핀산
표제 화합물 (720 mg, 72 %) 은 무수 Et2O (3 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.50 mL, 4.57 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로-2-메톡시벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 4: [4-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-옥소부틸][2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (540 mg, 75 %) 은 AcOH (5.0 mL) 및 AcCl (1.3 mL) 중에서 이전 생성물 (350 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (267 mg, 1.76 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 벤질 4-옥소부타노에이트 (370 mg, 1.93 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 5: 4-아미노-4-{[2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (73 mg, 42 %) 은 혼합물 EtOH/AcOH (1:1, 10mL) 중에서 이전 생성물 (300 mg, 0.55 mmol) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 97 % (LCMS 기준) 및 > 95 % (NMR 기준)
실시예 47: 4-아미노-4-{히드록시[2-(1H-인다졸-1-일)에틸]포스포릴}부탄산
단계 1: 2-(1H-인다졸-1-일)에탄-1-올
NMP (9.4 mL) 중의 2-플루오로벤즈알데히드 (1.02 mL, 9.67 mmol, 1.0 eq.), 2-히드록시에틸히드라진 (0.79 mL, 11.6 mmol, 1.2 eq.) 및 DIPEA (2.47 mL, 14.5 mmol, 1.5 eq.) 의 용액을 마이크로파 조사하에 200 ℃ 에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 의 포화 용액과 EtOAc 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 세정하고 (물 및 염수), Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.31 g, 20 %) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2-요오도에틸)-1H-인다졸
DCM (12 mL) 중의 트리페닐포스핀 (0.64 g, 2.44 mmol, 1.3 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 I2 (0.62 g, 2.44 mmol, 1.3 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서15 min 동안 교반하였다. 이미다졸 (166 mg, 2.44 mmol, 1.3 eq.) 및 이전 단계에서 수득한 화합물 (305 mg, 1.88 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 Na2S2O3 의 포화 용액 사이에서 분할하고, 탈색을 유발하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (625 mg, 100 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 포스핀-보란 착물 중간체
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (574 mg, 92 %) 은 THF (8 mL) 중에서 (BH3)P(OEt)2H (363 mg, 2.67 mmol, 1.2 eq.) 및 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 2.67 mL, 2.67 mmol, 1.2 eq.) 의 존재하에 THF (10 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (605 mg, 2.22 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 1 단계에 따라서 제조하였다.
단계 4: 에틸 [2-(1H-인다졸-1-일)에틸]포스피네이트
연황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (355 mg, 73 %) 은 HBF4.Et2O (1.38 mL, 10.2 mmol, 5.0 eq.) 의 존재하에 DCM (10 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (570 mg, 2.03 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 2 단계에 따라서 제조하였다.
단계 5: 벤질 4-{에톡시[2-(1H-인다졸-1-일)에틸]포스포릴}-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부타노에이트
연황색 오일로서 4 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (725 mg, 92 %) 은 CH2Cl2 (5 mL) 중에서 이전 생성물 (350 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산 세슘 (718 mg, 2.20 mmol, 1.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (2.3 mL) 중의 라세믹 (4E)-벤질-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]부타노에이트 (564 mg, 1.91 mmol, 1.3 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 6: 4-{히드록시[2-(1H-인다졸-1-일)에틸]포스포릴}-4-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]부탄산
연황색 포움으로서 수득한 표제 화합물 (520 mg, 94 %) 은 LiOH.H2O (128 mg, 5.34 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (3/1, 13 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 부분 입체 이성질체 혼합물 (712 mg, 1.33 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
MS (ESI-): [M-H]- = 414.1
단계 7: 4-아미노-4-{히드록시[2-(1H-인다졸-1-일)에틸]포스포릴}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (20 mg, 5 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (6.3 mL, 20 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (520 mg, 1.25 mmol, 1 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 97 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 48: 1-({2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)-3-카르복시프로판-1-아미늄 클로라이드
단계 1: 2-[2-(벤질옥시)페닐]에탄-1-올
아세톤 (145 mL) 에 희석시킨 2-(2-히드록시에틸)페놀 (5.0 g, 36 mmol, 1.0 eq.) 에, K2CO3 (5.5 g, 40 mmol, 1.1 eq.) 및 벤질 브로마이드 (6.8 g, 40 mmol, 1.1 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 이어서 물로 희석시킨 후, DCM 을 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.67 g, 20 %) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(벤질옥시)-2-(2-브로모에틸)벤젠
CH2Cl2 (35 mL) 중의 이전 화합물 (1.6 g, 7.0 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 사브롬화탄소 (3.7 g, 11 mmol, 1.6 eq.) 를 첨가하였다. 용액을 -5 ℃ 에서 냉각시키고 (얼음/염 중탕), 트리페닐포스핀 (2.9 g, 11 mmol, 1.6 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 황색 반응 매질을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.0 g, 98 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: {2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸}포스핀산
표제 화합물 (1.0 g, 55 %) 은 무수 Et2O (3 mL) 중에서 디에틸클로로포스파이트 (0.715 mL, 6.53 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 B 에 따라서, 이어서 무수 Et2O 중에서 1-(벤질옥시)-2-(2-브로모에틸)벤젠으로부터 새로 제조한 그리나드 시약을 첨가하여 제조하였다.
단계 4: 에틸 {2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸}포스피네이트
DCM (36 mL) 중의 이전 화합물 (1.0 g, 3.6 mmol, 1.0 eq.) 및 에탄올 (423 μL, 7.24 mmol, 2.0 eq.) 의 용액에, EDCI (1.3 g, 4.7 mmol, 1.3 eq.) 을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 정체됨에 따라, 더 많은 에탄올 (1.5 eq.), EDCI (1.5 eq.) 및 Et3N (2.5 mL, 5.0 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 h 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, NaHCO3 의 포화 수용액 (2 회), 이어서 염수로 세정하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (548 mg, 20 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 메틸 4-({2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸}(에톡시)포스포릴)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부타노에이트
표제 화합물 (525 mg, 84 %) 은 CH2Cl2 (3.8 mL) 중에서 이전 생성물 (534 mg, 1.79 mmol, 1.5 eq.) 및 탄산 세슘 (973 mg, 2.99 mmol, 2.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (2.5 mL) 중의 라세믹 메틸 (4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}부타노에이트 (262 mg, 1.19 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 6: 4-({2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부탄산
표제 화합물 (470 mg, 100 %) 은 LiOH.H2O (68 mg, 1.6 mmol, 2.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (5/1, 4.7 mL) 중에서 이전 생성물 (425 mg, 0.811 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다. 반응을 완료하기 위해서 추가의 LiOH.H2O 시약 (2.0 eq., 이어서 4.0 eq.) 이 요구되었다.
단계 7:
1-({2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)-3-카르복시프로판-1-아미늄 클로라이드
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (83 mg, 20 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (5.42 mL, 21.7 mmol, 22 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (470 mg, 0.98 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 49: 5-아미노-5-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]펜탄산
단계 1: 벤질 5-히드록시펜타노에이트
물 (45 mL) 중의 발레로락톤 (5.0 g, 50 mmol, 1 eq.) 의 현탁액에, 물 중의 32 % NaOH 용액 (4.6 mL, 50 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 분쇄하고, 실온에서 아세톤 (50 mL) 에 현탁시키고, (n-Bu)4NBr (805 mg, 2.50 mmol, 0.05 eq.) 및 BnBr (7.1 mL, 60 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 20 h 동안 환류하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 세정하고 (물, 염수), Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 생성물 (12 g) 을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.12 g, 40 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 5-옥소펜타노에이트
DCM (19 mL) 중의 이전 화합물 (1.0 g, 4.8 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 데스-마틴 퍼요오디난 (3.05 g, 7.20 mmol, 1.5 eq.) 및 물 한방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 MTBE (100 mL) 와 NaHCO3 의 포화 용액 (100 mL) 사이에서 분할하여, 물 중의 현탁액을 형성하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 NaHCO3 의 포화 용액 및 염수로 세정하였다. 유기 용액을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 1.15 g 을 탁한 오일로서 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (710 mg, 72 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [5-(벤질옥시)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-5-옥소펜틸](2-페닐에틸)포스핀산
황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (528 mg) 은 AcOH (2 mL) 및 AcCl (315 μL) 중에서 페네틸포스핀산 (250 mg, 1.47 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (266 mg, 1.76 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 이전 단계에서 수득한 알데히드 (363 mg, 1.76 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 510
단계 4: 5-아미노-5-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]펜탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (20 mg) 은 혼합물 EtOH/AcOH 1/1 (10 mL) 중에서 이전 생성물 (520 mg, 1.02 mmol) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 기준) 및 > 85 % (NMR 기준)
실시예 50: (1R)-3-카르복시-1-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드
단계 1: 벤질 (2-페닐에틸)포스피네이트
DCM (284 mL) 중의 페네틸포스핀산 (2.84 g, 16.69 mmol, 1.0 eq.) 및 벤질 알코올 (1.91 mL, 18.36 mmol, 1.1 eq.) 의 용액에, EDCI (6.40 g, 33.38 mmol, 2 eq.) 을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하고, 이어서 분별 깔때기로 옮기고, NaHCO3 의 포화 수용액 (2 회) 및 이어서 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 예상 화합물 (2.34 g, 54 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 (4R)-4-[(벤질옥시)(2-페닐에틸)포스포릴]-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부타노에이트
무색 오일로서 2 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (471 mg, 33 %) 은 CH2Cl2 (16.5 mL) 중에서 이전 생성물 (991 mg, 3.81 mmol, 1.5 eq.) 및 탄산 세슘 (2.07 g, 6.35 mmol, 2.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (9 mL) 중의 거울상 이성질체적으로 순수한 벤질 (4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}부타노에이트 (750 mg, 2.54 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: (4R)-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부탄산
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (90 mg, 77 %) 은 LiOH.H2O (39 mg, 0.934 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (3.8 mL/1.0 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 부분 입체 이성질체 혼합물 (173 mg, 0.311 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: (1R)-3-카르복시-1-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (33 mg, 45 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (1.3 mL, 22 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (90 mg, 0.240 mmol, 1 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 51: (1S)-3-카르복시-1-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드
단계 1: 벤질 (4S)-4-[(벤질옥시)(2-페닐에틸)포스포릴]-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부타노에이트
2 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (200 mg, 41 %) 은 CH2Cl2 (5.7 mL) 중에서 벤질 (2-페닐에틸)포스피네이트 (340 mg, 1.31 mmol, 1.5 eq.) 및 탄산 세슘 (709 mg, 2.18 mmol, 2.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 거울상 이성질체적으로 순수한 벤질 (4E)-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}부타노에이트 (257 mg, 0.87 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 2: (4S)-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부탄산
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (164 mg, 85 %) 은 LiOH.H2O (64 mg, 1.53 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (6.3 mL/1.7 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 부분 입체 이성질체 혼합물 (284 mg, 0.511 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 3: (1S)-3-카르복시-1-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (71 mg, 53 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (2.4 mL, 22 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (164 mg, 0.437 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
예상 순도: 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 52: (1R)-3-카르복시-1-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}프로판-1-아미늄 클로라이드
단계 1: 벤질 [2-(2-메톡시페닐)에틸]포스피네이트
DCM (70 mL) 중의 (2-메톡시페네틸)포스핀산 (825 mg, 4.12 mmol, 1.0 eq.) 및 벤질 알코올 (0.471 mL, 4.53 mmol, 1.1 eq.) 의 용액에, EDCI (1.58 g, 8.24 mmol, 2.0 eq.) 을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 분별 깔때기로 옮기고, NaHCO3 의 포화 수용액 (2 회) 및 이어서 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (840 mg, 70 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 (4R)-4-[(벤질옥시)[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴]-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부타노에이트
2 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (1.5 g, 40 %) 은 CH2Cl2 (18.5 mL) 중에서 이전 생성물 (2.28 g, 7.85 mmol, 1.5 eq.) 및 탄산 세슘 (5.24 g, 16.08 mmol, 2.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (10 mL) 중의 거울상 이성질체적으로 순수한 벤질 (4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}부타노에이트 (1.90 g, 6.43 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 3:
(4R)-4-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부탄산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (848 mg, 82 %) 은 LiOH.H2O (322 mg, 7.68 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (18 mL/6 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 부분 입체 이성질체 혼합물 (1.5 g, 2.56 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
단계 4: (1R)-3-카르복시-1-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}프로판-1-아미늄 클로라이드
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (519 mg, 73 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (11.6 mL, 22 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (848 mg, 2.09 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 53: (4
R
)-4-아미노-4-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)부탄산
단계 1: 메틸 2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]아세테이트
THF (70 mL) 중의 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트 (5.95 g, 35.82 mmol, 1.0 eq.), 시클로헥산올 (5.38 g, 53.7 mmol, 1.5 eq.) 및 트리페닐포스핀 (11.27 g, 43.0 mmol, 1.2 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 DTAD (9.89 g, 43.0 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생성된 진한 시럽을 펜탄/Et2O (75/25, 200 mL) 에서 분쇄하였다. 생성된 현탁액을 프릿 유리로 여과하고 (펜탄/Et2O: 75/25), 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.28 g, 48 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에탄-1-올
THF (69 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 에스테르 (4.28 g, 17.2 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 LiAlH4 의 상업적 용액 (THF 중 2.0 M, 17.2 mL, 34.5 mmol, 2.0 eq.) 을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 물, 15 % NaOH 의 포화 수용액 및 다시 물을 첨가하였다. 15 min 동안 교반한 후, Na2SO4 를 첨가하고, 현탁액을 셀라이트로 여과하였다 (MTBE 헹굼). 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.73 g, 98 %) 을 자극적인 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-(시클로헥실옥시)-2-(2-요오도에틸)벤젠
DCM (35 mL) 중의 PPh3 (3.1 g, 11.8 mmol, 1.3 eq.) 의 용액에, 0 ℃ 에서 I2 (3.0 g, 11.8 mmol, 1.3 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서15 min 동안 교반하고, 이미다졸 (803 mg, 11.8 mmol, 1.3 eq.) 및 이전 단계에서 수득한 알코올 (2.0 g, 9.08 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 Na2S2O3 의 포화 용액 사이에서 분할하고, 탈색을 유발하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.74 g, 91 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 포스핀-보란 착물 중간체
무색 오일로서 수득한 표제 화합물 (1.97 g, 70 %) 은 THF (30 mL) 중에서 (BH3)P(OEt)2H (1.35 g, 9.92 mmol, 1.2 eq.) 및 LiHMDS (THF 중 1.0 M 용액, 9.92 mL, 9.92 mmol, 1.2 eq.) 의 존재하에 THF (10 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (2.73 g, 8.27 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 1 단계에 따라서 제조하였다.
단계 5: 에틸 {2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}포스피네이트
연황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (1.56 g) 은 HBF4.Et2O (3.94 mL, 29.0 mmol, 5.0 eq.) 의 존재하에 DCM (23 mL) 중에서 이전에 수득한 생성물 (1.96 g, 5.79 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 C 의 제 2 단계에 따라서 제조하였다.
단계 6: 벤질 (4R)-4-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(에톡시)포스포릴)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부타노에이트
무색 오일로서 2 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (454 mg, 29 %) 은 CH2Cl2 (10 mL) 중에서 이전 생성물 (775 mg, 2.62 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산 세슘 (1.28 g, 3.92 mmol, 1.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 거울상 이성질체적으로 순수한 벤질 (4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}부타노에이트 (1.0 g, 3.4 mmol, 1.3 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
단계 7: (4R)-4-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}부탄산
백색 포움으로서 수득한 표제 화합물 (500 mg, 정량적 수율) 은 LiOH.H2O (54 mg, 2.3 mmol) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (6 mL/1.5 mL) 중에서 이전 생성물 (445 mg, 0.752 mmol) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
MS (ESI-): [M-H]- = 472.1
단계 8:
(4R)-4-아미노-4-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)부탄산
회백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (125 mg, 45 %) 은 디옥산 중의 4.0 M HCl 용액 (5.6 mL, 22.6 mmol, 30 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (354 mg, 0.75 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 99 % (LCMS 기준) 및 > 95 % (NMR 기준)
실시예 54: (1-아미노-4-메톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (44 mg, 26 %) 은 혼합물 MeOH/AcOH (9:1, c = 50 mM) 중에서 실시예 22 의 단계 2 에서 기술한 생성물 (250 mg, 0.60 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 96 % (HPLC 기준)
실시예 55: (1-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산
단계 1: (1-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산
백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (111 mg, 88 %) 은 혼합물 EtOH/AcOEt (9 mL/1 mL) 중에서 실시예 22 의 단계 2 에서 기술한 생성물의 4-에톡시 유사체 (200 mg, 0.46 mmol, 1.0 eq.) 로부터 수소화 분해를 위한 절차 H 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (HPLC 기준)
실시예 56: {4-에톡시-1-[({1-[(2-메틸프로파노일)옥시]에톡시}카르보닐)아미노]-4-옥소부틸}(2-페닐에틸)포스핀산
DMF (4 mL) 중의 실시예 22 의 단계 2 에서 수득한 생성물의 4-에톡시 유사체 (380 mg, 1.27 mmol) 의 현탁액에, 특허 WO 2010/063002 에 기재된 바와 같은 DMF (4 mL) 중의 1-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시}에틸 2-메틸프로파노에이트 (566 mg, 1.9 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 이 회백색 현탁액에, 0 ℃ 에서 물 (3 mL) 중의 NaHCO3 (533 mg, 6.37 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물은 즉시 황색이 되었으며, 실온에서 1 h 동안 교반하였다 (LCMS 분석은 불완전한 전환을 나타냈다). NaHCO3 (533 mg, 1.9 mmol) 및 1-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시}에틸 2-메틸프로파노에이트 (188 mg, 0.63 mmol) 를 다시 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 2 M HCl 수용액으로 신중하게 pH 4 로 산성화시켰다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 이어서 혼합물 DCM/MeOH 90/10 에 용해시키고, PTFE 필터로 여과하여 잔류 NaCl 을 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에서 농축시키고, 혼합물 DCM/MeOH 95/5 에 용해시키고, PTFE 필터로 다시 여과한 후, 농축시켜 표제 화합물 (231 mg, 40 %) 을 백색 포움으로서 수득하였다.
예상 순도: 95 % (HPLC 및 NMR 기준)
실시예 57: 1-[(벤질옥시)(2-페닐에틸)포스포릴]-4-에톡시-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드
단계 1: (1-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-4-에톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산
DMF (2.5 mL) 중의 실시예 22 의 단계 2 에서 수득한 생성물의 4-에톡시 유사체 (375 mg, 1.25 mmol) 의 현탁액에, (Boc)2O (273 mg, 1.25 mmol) 및 Et3N (0.7 mL, 5.01 mmol) 을 연속적으로 적하하였다. 현탁액은 투명하게 되었으며, 생성된 용액을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 수성 층을 DCM 으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (193 mg, 39 %) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-[(벤질옥시)(2-페닐에틸)포스포릴]-4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부타노에이트
DMF (2.0 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 생성물 (196 mg, 0.49 mmol) 의 용액에 탄산 세슘 (79 mg, 0.24 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 슬러리에 벤질 브로마이드 (64 μL, 0.54 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였으며, 백색 침전물이 나타났다. 미정제물을 농축시켜 건조시킨 후, 혼합물 Et2O/물 (1/1) 에 희석시키고, 수성 층을 Et2O 로 2 회 추출하였다. 조합된 유기 층을 NaHCO3 (10 %) 및 이어서 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 이어서 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (172 mg, 72 %) 을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이것은 부분 입체 이성질체의 혼합물 (dr = 31P NMR 에 따라서 50/50) 중에서 정치시에 결정화되었다.
단계 3: 1-[(벤질옥시)(2-페닐에틸)포스포릴]-4-에톡시-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드
이전 단계에서 수득한 생성물 (72 mg, 0.15 mmol, 1 eq.) 의 용액을 순수한 포름산 (1 mL) 중에서 4 h 동안 교반하고, 전환 후에 LCMS 를 수행하였다. 미정제물을 얼음물에 붓고, NaHCO3 를 부분적으로 첨가하였다 (주의! 격렬한 기체 진화). 수성 층 (pH = 7-8) 을 분별 깔때기에 붓고, Et2O 로 추출하였다. 수성 층의 LCMS 는 잔류 생성물이 없음을 나타냈다. 이어서, 에테레이트 층을 에테르 중의 5 당량의 2 M HCl 용액으로 산성화시켰으며, 그 사이에 미세한 밀크가 나타났다. 이어서, 에테레이트 층을 냉수로 3 회 (3 × 5 mL) 추출하고, 수성 상을 드라이 아이스로 직접 냉동시키고, 동결 건조시켜, 예상 생성물 (31 mg, 50 %) 을 부분 입체 이성질체의 혼합물 (dr = 31P NMR 에 따라서 50/50) 중에서 미세한 백색 코튼으로서 수득하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 기준)
실시예 58: [1-아미노-4-(벤질옥시)-4-옥소부틸](2-페닐에틸)포스핀산
표제 화합물 (7 mg, 10 %) 은 TFA/아니솔 (1.0 mL/200 μL) 중에서 (4-(벤질옥시)-1-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-4-옥소부틸)(페네틸) 포스핀산 (100 mg, 202 μmol, 1.0 eq.) 으로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 59: (4-에톡시-4-옥소-1-{[(4
R
)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]포름아미도}부틸)(2-페닐에틸)포스핀산
단계 1: (4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카르복실산
0 ℃ (얼음 중탕) 에서, 교반기, 내부 온도 제어기 및 적하 깔때기가 장착된 3 목 둥근 바닥 플라스크 내의 NaOH (43 mL, 32 % w/w 10.6 M, 459 mmol) 및 물 (47 mL) 의 용액에, L-시스테인 하이드로클로라이드 일수화물 (17.6 g, 100 mmol, 1.0 eq.) 을 부분적으로 첨가하였다. 첨가는 약간 발열성이었다 (온도가 1 ℃ 에서 9 ℃ 로 하강하였다). 결정을 완전히 용해시킨 후, 톨루엔 (35 mL) 중의 페닐 클로로포르메이트 (31.3 g, 200 mmol, 2 eq.) 의 용액을 적하하면서, 온도를 20 ℃ 에서 상승시켰다. 2상 혼합물을 25 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 톨루엔 (35 mL) 으로 세정하고, 진한 HCl 을 첨가하여 pH = 1 로 산성화시켰다. 수성 층을 진공하에서 건조시키고, 잔류물을 AcOEt 에서 분쇄하고, 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 물로부터 2 회 재결정화시켜 표제 화합물 (10.42 g, 71 %) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
단계 2: (4-에톡시-4-옥소-1-{[(4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]포름아미도}부틸)(2-페닐에틸)포스핀산
THF/DMF (1/1, 10 mL) 중의 제 1 단계에서 수득한 생성물 (245 mg, 1.67 mmol, 1 eq.) 의 용액에, 실온에서 DCC 및 N-히드록시숙신이미드 (326 mg, 2.84 mmol, 1.7 eq.) 를 첨가하였다. 10 min 후, 고체가 형성되었다. 혼합물을 25 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다 (반응 혼합물의 분취량을 벤질아민으로 급냉시켜 반응을 모니터하였다; 상응하는 아미드 (m/z = 236) 는 LCMS 로 관찰하였다). 이어서, 반응 혼합물에, 혼합물 THF/DMF/EtOH (1/1/1, 5 mL) 중의 실시예 22 의 단계 2 에서 수득한 생성물의 4-에톡시 유사체 (500 mg, 1.67 mmol, 1.0 eq.) 의 용액 및 DIPEA (2 mL, 11.69 mmol, 7.0 eq.) 를 연속적으로 적하하였다. 생성된 연한 오렌지색 용액을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하고, AcOEt 를 사용하여 헹궜다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc 를 사용하여 추가로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 예상 화합물 (319 mg, 39 %) 을 백색 포움으로서 수득하였다. 이 생성물의 분획을 분석적 특성화를 위해 재정제하였다.
추정 순도: 87 % (LCMS 기준)
실시예 60: 3-아미노-3-{히드록시[(2-메톡시페닐)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산
단계 1: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2,2-디메틸프로폭시)술포닐]프로필)[(2-메톡시페닐)메틸]포스핀산
황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (1.2 g, 57 %) 은 AcOH (5.4 mL) 및 AcCl (0.7 mL) 중에서 [(2-메톡시페닐)메틸]포스핀산 (740 mg, 3.98 mmol, 1 eq.) 및 NH2Cbz (661 mg, 4.37 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 2,2-디메틸프로필 3-옥소프로판-1-술포네이트 (993 mg, 4.77 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 2: 3-아미노-3-{히드록시[(2-메톡시페닐)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (105 mg, 29 %) 은 TFA/아니솔 (3.5 mL/2.5 mL) 중에서 이전 생성물 (595 mg, 1.13 mmol, 1 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 61: 3-아미노-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-술폰산
단계 1: 3-(아세틸술파닐)프로판알
아크롤레인 (900 μL, 12.8 mmol) 을 아르곤 분위기하에 실온에서 티오아세트산 (1.04 mL, 14.7 mmol) 에 적하하였다 (극도로 발열성임). 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이것을 진공하에서 농축시켜 과량의 티오아세트산을 제거함으로써 표제 화합물 (1.50 g, 88 %) 을 수득하였다.
단계 2: [3-(아세틸술파닐)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로필](2-페닐에틸)포스핀산
담황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (721 mg, 74 %) 은 AcOH (6 mL) 및 AcCl (1 mL) 중에서 (2-페네틸)포스핀산 (380 mg, 2.23 mmol) 및 NH2Cbz (337 mg, 2.23 mmol) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 3-(아세틸술파닐)프로판알 (354 mg, 2.68 mmol) 을 첨가하여 제조하였다. 실온에서 24 h 동안 교반한 후, 추가의 NH2Cbz (168 mg, 1.11 mmol) 및 3-(아세틸술파닐)프로판알 (147 mg, 1.11 mmol) 을 첨가하여 절차 D 에 따른 반응을 계속하였다.
단계 3: 3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-술폰산
AcOH (1 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 생성물 (200 mg, 0.46 mmol) 의 용액에, 수성 과산화수소 (30 %, 283 μL, 2.78 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 블라스트 쉴드가 장착된 회전 증발기를 사용하여 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 헵탄으로 공-증발시켜 표제 화합물 (200mg, 100 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-아미노-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-술폰산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (74 mg, 53 %) 은 TFA/아니솔 (44 mg/400 μL) 중에서 이전 생성물 (200 mg, 0.45 mmol, 1 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 95 % (NMR 기준)
실시예 62: 3-아미노-3-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}프로판-1-술폰산
단계 1: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2,2-디메틸프로폭시)술포닐]프로필)[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (298 mg, 37 %) 은 AcOH (2.0 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 [2-(2-메톡시페닐)에틸]포스핀산 (300 mg, 1.50 mmol, 1 eq.) 및 NH2Cbz (250 mg, 1.65 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 2,2-디메틸프로필 3-옥소프로판-1-술포네이트 (374 mg, 1.80 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 2: 3-아미노-3-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}프로판-1-술폰산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (28 mg, 15 %) 은 TFA/아니솔 (1.6 mL/0.385 mL) 중에서 이전 생성물 (298 mg, 550 μmol, 1 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 및 NMR 기준)
실시예 63: 3-아미노-3-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]프로판-1-술폰산
단계 1: (3-페닐프로필)포스핀산
(3-페닐프로필)포스핀산의 제조는 문헌 [Smid, P. et al, PCT Int. Appl., 2008071738, 2008] 에서 최초로 기술되었다.
아르곤 하에서, EtOH (15 mL) 중의 차아인산 (물 중 50 wt%, 2.47 mL, 22.6 mmol) 의 이전에 탈기된 용액에, 알릴 벤젠 (1 mL, 7.6 mmol) 및 AIBN (100 mg, 1.2 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 6 h 동안 환류시켰으며, LCMS 는 불완전한 전환을 나타냈다. 이어서, AIBN 의 또다른 일부 (100 mg, 1.2 mmol) 를 첨가한 후, 혼합물을 18 h 동안 환류시켰다. 혼합물은 반응 동안에 지속적으로 무색이고 투명하다. 이어서, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 생성된 오일을 0 ℃ 로 냉각시키고, 2 N NaOH (15 mL) 를 첨가하여 pH 14 에 도달하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 이 수성 층을 Et2O (3 × 20 mL) 로 세정하였다. 수성 층을 2 N HCl 로 산성화시켜 pH 1 에 도달하고, 이어서 AcOEt (4 × 30 mL) 로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g, 86 %) 을 8 % 의 2-첨가 부산물로 오염된 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-메탄술피닐프로필)(3-페닐프로필)포스핀산
미세한 백색 분말로서 수득한 표제 화합물 (254 mg, 69 %) 은 AcOH (1.5 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 이전 생성물 (150 mg, 0.814 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (135 mg, 0.895 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 AcOH (0.5 mL) 중에서 실시예 61 의 단계 1 에서 제조한 3-(아세틸술파닐)프로판알 (130 mg, 0.977 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하여 제조하였다.
단계 3: 3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]프로판-1-술폰산
AcOH (1 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 생성물 (254 mg, 0.57 mmol) 의 용액에, 수성 과산화수소 (30 %, 384 μL, 3.39 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 미정제물을 블라스트 쉴드가 장착된 회전 증발기를 사용하여 진공하에서 농축시켰다. 미정제물을 헵탄으로 공-증발시키고 (3 x), 이어서 밤새 공기 중에서 방치하였으며, 침전물은 담황색 고체로서 표제 화합물 (254 mg, 정량적 수율) 에 상응하는 것으로 나타났다.
단계 4: 3-아미노-3-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]프로판-1-술폰산
미세한 담황색 분말로서 수득한 표제 화합물 (135 mg, 75 %) 은 TFA/아니솔 (4 mL/1 mL) 중에서 이전 생성물 (252 mg, 0.55 mmol) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 95 % (HPLC 기준)
실시예 64: 3-아미노-3-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]프로판-1-술폰산
단계 1: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2,2-디메틸프로폭시)술포닐]프로필)({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)포스핀산
표제 화합물 (1.15 g, 추정된 정량적 수율) 은 AcOH (2.6 mL) 및 AcCl (0.3 mL) 중에서 실시예 6 의 단계 1 에서 기술한 포스핀산 (430 mg, 1.8 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (308 mg, 2.04 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 2,2-디메틸프로필 3-옥소프로판-1-술포네이트 (463 mg, 2.22 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 574.2
단계 2: 3-아미노-3-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]프로판-1-술폰산
담황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (41 mg, 2 단계에 대해 5 %) 은 TFA/아니솔 (7.4 mL/6.3 mL) 중에서 이전 생성물 (1.1 g, 1.9 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (LCMS 기준) 및 95 % (NMR 기준)
실시예 65: 3-아미노-3-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산
단계 1: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[(2,2-디메틸프로폭시)술포닐]프로필)[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스핀산
황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (950 mg, 83 %) 은 AcOH (3.5 mL) 및 AcCl (0.4 mL) 중에서 [(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸] 포스핀산 (450 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (335 mg, 2.22 mmol, 1.1 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 2,2-디메틸프로필 3-옥소프로판-1-술포네이트 (504 mg, 2.42 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 2: 3-아미노-3-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (302 mg, 50 %) 은 TFA/아니솔 (6.5 mL/7.35 mL) 중에서 이전 생성물 (915 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: 96 % (LCMS 기준) 및 > 95 % (NMR 기준)
실시예 66: 3-아미노-3-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산
단계 1: 2,2-디메틸프로필 3-[(벤질옥시)[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴]-3-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]프로판-1-술포네이트
황색 오일로서 4 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득한 표제 화합물 (370 mg, 32 %) 은 CH2Cl2 (9 mL) 중에서 실시예 21 의 단계 2 에서 수득한 벤질 [(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스피네이트 (580 mg, 1.9 mmol, 1.0 eq.) 및 탄산 세슘 (905 mg, 2.78 mmol, 1.5 eq.) 으로부터 절차 E 에 따라서, 이어서 CH2Cl2 (0.5 mL) 중의 라세믹 2,2-디메틸프로필 3-[(2-메틸프로판-2-술피닐)이미노]프로판-1-술포네이트 (750 mg, 2.41 mmol, 1.3 eq.) 의 용액을 첨가하여 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 625.2
단계 2: {3-[(2,2-디메틸프로폭시)술포닐]-1-[(2-메틸프로판-2-술피닐)아미노]프로필}[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스핀산
황색 오일로서 수득한 표제 화합물 (164 mg, 50 %) 은 LiOH.H2O (75 mg, 1.8 mmol, 3.0 eq.) 의 존재하에 혼합물 THF/물 (4/1, 3 mL) 중에서 이전 단계에서 수득한 부분 입체 이성질체 혼합물 (370 mg, 0.59 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 F 에 따라서 제조하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ = 535.1
단계 3:
3-아미노-3-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산
연황색 고체로서 수득한 표제 화합물 (59 mg, 50 %) 은 디옥산 중의 6.0 M HCl 용액 (9.0 mL, 54 mmol, 175 eq.) 을 사용하여 이전 생성물 (164 mg, 0.307 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 95 % (NMR & LCMS 기준)
실시예 67: 4-아미노-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄-1-술폰산
단계 1: 1-[(4-히드록시부틸)술파닐]에탄-1-온
DMF (23 mL) 중의 4-클로로부탄올 (5.0 g, 46 mmol, 1.0 eq., 단량체와 중합체의 혼합물) 과 칼륨 티오아세테이트 (7.9 g, 69 mmol, 1.5 eq.) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 MTBE 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 MTBE 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 6 g 을 적색 오일로서 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.14 g, 17 %) 을 연한 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-(아세틸술파닐)부탄알
DCM (25 mL) 중의 DMSO (1.26 mL, 17.7 mmol, 2.3 eq.) 의 용액에, -78 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (1.06 mL, 12.3 mmol, 1.6 eq.) 및 15 min 후, DCM (5 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 알코올 (1.14 g, 7.69 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 연속적으로 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, Et3N (5.4 mL, 38 mmol, 5.0 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 0.5 h 동안 및 이어서 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 MTBE 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 MTBE 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 1 M HCl 용액, 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.19 g, 정량적 수율) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 3: [4-(아세틸술파닐)-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}부틸](2-페닐에틸)포스핀산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (539 mg, 41 %) 은 AcOH (5.0 mL) 및 AcCl (0.63 mL) 중에서 페네틸 포스핀산 (500 mg, 2.94 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (533 mg, 3.53 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 이전 단계에서 수득한 알데히드 (516 mg, 3.52 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
단계 4: 4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄-1-술폰산
AcOH (4.8 mL) 중의 이전 생성물 (539 mg, 1.20 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 H2O2 (물 중 30 % 용액, 735 μL, 7.19 mmol, 6.0 eq.) 를 적하하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 블라스트 쉴드하에, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 헵탄으로 공비 건조시켜 표제 생성물 (580 mg, 정량적 수율) 을 연황색 포움으로서 수득하였다.
단계 5:
4-아미노-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄-1-술폰산
백색 고체로서 수득한 표제 화합물 (25 mg, 12 %) 은 TFA (3.2 mL) 중에서 이전 생성물 (290 mg, 0.64 mmol, 1.0 eq.) 로부터 절차 G 의 변형에 따라서 제조하였다.
실시예 68: {3-아미노-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로필}포스폰산
단계 1: 디벤질 [2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]포스포네이트
DMF (19 mL) 중의 디벤질포스포네이트 (2.50 g, 9.53 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 (n-Bu)4NI (704 mg, 1.91 mmol, 0.2 eq.), Cs2CO3 (4.66 g, 14.30 mmol, 1.5 eq.) 및 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (1.34 mL, 11.4 mmol, 1.2 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 80 h 동안 교반하였다. 물 및 MTBE 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 MTBE 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.86 g, 83 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 디벤질 (3-옥소프로필)포스포네이트
아세톤 (2.8 mL) 중의 이전 단계에서 수득한 아세탈 (1.0 g, 2.79 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에, 실온에서 2 N HCl 용액 (8.28 mL, 16.7 mmol, 6.0 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 MTBE 를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 MTBE 로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 NaHCO3 의 포화 용액, 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (0.82 g, 85 % 순도, 79 %) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: (1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-[비스(벤질옥시)포스포릴]프로필)(2-페닐에틸)포스핀산
오일로서 수득되고, 단리없이 다음 단계에서 직접 사용되는 표제 화합물은 AcOH (7.3 mL) 및 AcCl (0.39 mL) 중에서 페네틸포스핀산 (310 mg, 1.82 mmol, 1.0 eq.) 및 NH2Cbz (331 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq.) 로부터 다-성분 반응을 위한 절차 D 에 따라서, 이어서 디벤질 (3-옥소프로필)포스포네이트 (85 % 순도, 819 mg, 2.19 mmol, 1.2 eq.) 를 첨가하여 제조하였다.
MS (ESI-): [M-H]- = 620
단계 4: {3-아미노-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로필}포스폰산
베이지색 고체로서 수득한 표제 화합물 (80 mg, 2 단계에 걸쳐 14 %) 은 TFA/아니솔 (6.96 mL/4.95 mL) 중에서 이전 생성물로부터 절차 G 에 따라서 제조하였다.
추정 순도: > 97 % (LCMS 기준) 및 > 95 % (NMR 기준)
실시예 69: 생체 외에서 APA 활성의 측정
생체 외에서 APA 활성의 측정은 마이크로플레이트 (Pro BindTM 3915) 상에서 분석 규모에 맞게 조정된 Goldbarg 의 프로토콜을 기반으로 한다 (Chauvel et al., 1994). 생체 외에서, 칼슘 이온의 존재하에, APA 는 합성 기질 α-L-글루타밀-β-나프틸아미드 (GluβNa) 를 글루타메이트 및 β-나프틸아민 (βNa) 으로 가수 분해시킨다. 산성 매질에서의 디아조화 반응은 보라색 복합체의 형성에 의해 β-나프틸아민을 나타낼 수 있다: 이어서, 분광 광도법 측정은 형성된 복합체의 양을 알 수 있게 하며, β-나프틸아민의 농도를 증가시켜 작성된 표준 곡선을 참조하여, 샘플의 효소 활성을 추정할 수 있다.
시약
Glu-βNa 기질 (Bachem) 및 β-나프틸아민 (Sigma) 을 각각 50 % DMSO (디메틸 술폭시드) 및 0.1 N HCl 에 용해시키고, -20 ℃ 에서 10-2 M 의 농도로 보존한다. 아질산 나트륨 (87 mM), 암모늄 술파메이트 (130 mM) 및 N-(1-나프틸)-에틸렌디아민 디하이드로클로라이드 (95 % 에탄올 중 23 mM) 의 존재하에서 디아조화 반응을 수행한다.
효소 반응
이 반응은 칼슘 (4 mM CaCl2) 의 존재하에서 50 mM tris-HCl 완충액 중, pH 7.4 에서 일어난다; 재조합 마우스 APA 를 기질 (200 μM Glu-βNa) 의 존재하에, 및 시험할 다양한 농도의 저해제의 존재 또는 부재하에, 100 μL 의 최종 부피로 37 ℃ 에서 배양한다. 10 μL 의 3 N HCl 을 첨가하여 반응을 중단한다. 0.1 N HCl 중에서 증가하는 농도 (최대 0.2 mM) 의 2-나프틸아민을 디아조화시켜, β-나프틸아민의 표준 곡선을 병렬로 작성하였다.
형성된 생성물의 계시
각 웰에 25 μL 의 아질산 나트륨 (NaNO2) (혼합, 실온에서 5 분 대기), 50 μL 의 암모늄 술파메이트 (혼합, 실온에서 5 분 대기) 를 첨가하고, 이어서 25 μL 의 N-(1-나프틸)에틸렌디아민 디하이드로클로라이드 (혼합, 37 ℃ 에서 대략 30 분 동안 보라색의 안정화를 위해 대기) 를 첨가한다.
이어서, 540 nm 에서 흡광도를 측정한다.
참조 화합물로서 출원 WO 99/36066 에 기재된 화합물 EC33 ((S)-3-아미노-4-메르캅토-부틸술폰산) 을 사용하였다.
표 1 에 보고된 결과는 최상의 화합물 (분류 a) 이 참조 화합물보다 적어도 20 배 더 큰 가장 높은 APA-저해 활성을 나타낸다는 것을 보여준다.
표 1. 예시된 저해제에 대한 아미노펩티다아제 A 의 생체외 저해
실시예 70: 뇌 APA 활성의 측정 (생체외 실험)
뇌 APA 활성은 상기에서 기술한 바와 같이 결정하였다.
생체내, 마우스 (수컷, 18-20 g Charles River) 에서, 실시예 22 및 52 를 i.v. 투여하였다 (200 μL 의 부피에서, 각각 5 mg/kg 및 4 mg/kg). 각 조건에 대해, 5 마리의 마우스를 사용하였다. 마우스를 주사 10, 30, 60, 120 및 180 min 후에 희생시켰다. 뇌를 즉시 제거하고, 10 vol 의 빙냉 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 중에서 초음파 처리하여 균질화시켰다. 뇌 균질물에 대해서 APA 효소 활성을 측정하였다. 이 목적을 위해, 조직 균질물의 분취량 (16 μL) 을 5 μM EC33 의 유무에 관계없이, 200 μM GluβNA, 4 mM CaCl2 및 1 μM 베스타틴 저해제와 함께, 37 ℃ 에서 30 min 동안 총 부피 100 μL 의 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.4) 중에서 배양하였다. 이어서, 상기에서 기술한 바와 같이 분석을 수행하였다.
도 1 은 의식이 있는 마우스에서 뇌 APA 활성의 저해를 측정함으로써, 혈액 뇌 장벽 (BBB) 을 통과하여 뇌에 유입되는, i.v. 경로에 의해 주어진 실시예 22 의 능력을 입증한다. 실시예 22 (5 mg/kg, i.v., 마우스 당 295 nmol) 는 뇌 APA 활성을 점진적으로 저해하였으며, 즉, 10 min (시간 당 단백질 mg 당 가수 분해된 GluNA 37.5 ± 3.3 nmol 대 70.0 ± 4.6, P <0.001) 에서부터 60 min 까지 47 % 로 유의하고 최대로 감소하였다. 120 min 후에 기본 값으로의 복귀가 관찰되었다.
도 2 는 의식이 있는 마우스에서 뇌 APA 활성의 저해를 측정함으로써, BBB 를 통과하여 뇌에 유입되는 i.v. 실시예 52 의 능력을 입증한다. 실시예 52 (4 mg/kg, i.v., 마우스 당 237 nmol) 는 뇌 APA 활성을 점진적으로 저해하였으며, 즉, 10 min (시간 당 단백질 mg 당 가수 분해된 GluNA 12.0 ± 4.0 nmol 대 62.1 ± 1.8, P <0.001) 후 30 min 까지 81 % 로 최대로 감소하였다. 뇌 APA 활성은 주사 120 min 후에 35 % 로 여전히 유의하게 저해되었다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (I):
또는, 하기 화학식 (II):
[식 중:
AH 는 -CO2H, -SO3H, 또는 -PO3H2 를 나타내고;
l 은 1, 2 또는 3 이고;
m 및 n 은 독립적으로 0, 1 또는 2 이고;
R3 및 R4 는 독립적으로 수소 원자, 히드록시기, 할로겐 원자, 알킬 또는 할로알킬기를 나타내고;
고리 (화학식에서 원으로 표시됨) 는 아릴 또는 헤테로사이클을 나타내고;
R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬술폭시드기, 알킬술포닐기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 할로알킬티오기, 아실기, O-시클로알킬기, 헤테로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기, 아릴기, 헤테로사이클 기 또는 아릴알킬기를 나타낸다]
를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태. - 제 1 항에 있어서, 화합물이 다음과 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 에 상응하는 화합물로서:
- l 은 2 또는 3 이고/이거나;
- m 은 0 또는 1 이고/이거나;
- n 은 0 또는 1 이고/이거나;
- AH 는 CO2H 또는 SO3H 또는 PO3H2 이고/이거나;
- R3 및 R4 는 모두 H 이거나, 또는 R3 및 R4 는 모두 메틸기이고/이거나;
- 고리는 아릴 또는 헤테로사이클 기, 또는 페닐, 나프틸, 인돌, 아자-인돌 또는 이속사졸기인 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태. - 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노, 알킬기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 할로알킬기, 할로알콕시기, O-시클로알킬기, 헤테로알킬기, O-아릴기, O-아릴알킬기 및 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태.
- 제 1 항에 있어서, 화합물이 다음과 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 에 상응하는 화합물로서:
- l 은 2 이고/이거나;
- m + n = 1 이고/이거나;
- AH 는 CO2H 또는 SO3H 이고/이거나;
- R3 및 R4 는 H 이고/이거나;
- 고리는 페닐, 나프틸 또는 인돌기인 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태. - 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 독립적으로 수소 원자, 염소 원자, 불소 원자, 시아노, 메틸기, 메톡시기, 메탄술포닐기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, O-시클로펜틸기, O-시클로헥실기, 메톡시에톡시기, O-페닐기, O-벤질기 및 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태.
- 하기 화학식 (III):
또는, 하기 화학식 (IV):
[식 중:
l, m, n, R1, R2, R3, R4, 고리(화학식에서 원으로 표시됨) 는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며;
A 는 -SO3Z, -CO2Z 또는 -P(O)(OZ)2 (Z 는 수소 원자, 알킬 및 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택된다) 를 나타내고;
X 는 수소 원자, -(CO)-알킬, -(CO)-알콕시, -(CO)-벤질옥시,
(R 은 알킬기를 나타내고, R' 및 R" 는 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)
를 나타내고;
Y 는 수소 원자, 알킬, 아릴, 아릴알킬기 또는
(R, R' 및 R" 는 동일하거나 또는 상이하고, 상기에서 정의한 바와 같다)
를 나타내고;
Z, X 및 Y 중 하나 이상은 수소 원자와 상이하다]
를 갖는 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태. - 제 1 항에 있어서, 하기:
4-아미노-4-[벤질(히드록시)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(2-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(3-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(4-메틸페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]메틸}(히드록시)포스포릴)부탄산;
4-아미노-4-[({[1,1'-비페닐]-2-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[히드록시({[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸})포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[히드록시({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸})포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(4-메탄술포닐페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(2-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(3-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(4-메톡시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[(3-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[(4-시아노페닐)메틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(나프탈렌-1-일)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(2-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(3-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(4-페녹시페닐)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(2-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(3-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(4-메틸페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-[히드록시({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸})포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[히드록시(2-메틸-2-페닐프로필)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{[2-(2-클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[2-(3-클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(나프탈렌-2-일)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(나프탈렌-1-일)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(3-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(4-메톡시페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(2-페녹시페닐)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-({2-[2-(시클로펜틸옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)부탄산;
4-아미노-4-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[히드록시({2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸})포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-[(2-{[1,1'-비페닐]-2-일}에틸)(히드록시)포스포릴]부탄산;
4-아미노-4-{[2-(2,3-디클로로페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[2-(3-클로로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
3-카르복시-1-{히드록시[2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]포스포릴}프로판-1-아미늄 클로라이드;
3-카르복시-1-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)프로판-1-아미늄 클로라이드;
3-카르복시-1-[히드록시({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]에틸})포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드;
4-아미노-4-{히드록시[2-(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)에틸]포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{[2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸](히드록시)포스포릴}부탄산;
4-아미노-4-{히드록시[2-(1H-인다졸-1-일)에틸]포스포릴}부탄산;
1-({2-[2-(벤질옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)-3-카르복시프로판-1-아미늄 클로라이드;
5-아미노-5-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]펜탄산;
(1R)-3-카르복시-1-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드;
(1S)-3-카르복시-1-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-아미늄 클로라이드;
(1R)-3-카르복시-1-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}프로판-1-아미늄 클로라이드;
(4R)-4-아미노-4-({2-[2-(시클로헥실옥시)페닐]에틸}(히드록시)포스포릴)부탄산;
(1-아미노-4-메톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산;
(1-아미노-4-에톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산;
{4-에톡시-1-[({1-[(2-메틸프로파노일)옥시]에톡시}카르보닐)아미노]-4-옥소부틸}(2-페닐에틸)포스핀산;
1-[(벤질옥시)(2-페닐에틸)포스포릴]-4-에톡시-4-옥소부탄-1-아미늄 클로라이드;
[1-아미노-4-(벤질옥시)-4-옥소부틸](2-페닐에틸)포스핀산;
(4-에톡시-4-옥소-1-{[(4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]포름아미도}부틸)(2-페닐에틸)포스핀산;
3-아미노-3-{히드록시[(2-메톡시페닐)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-{히드록시[2-(2-메톡시페닐)에틸]포스포릴}프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-[히드록시(3-페닐프로필)포스포릴]프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-[({[1,1'-비페닐]-3-일}메틸)(히드록시)포스포릴]프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-{히드록시[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산;
3-아미노-3-{히드록시[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸]포스포릴}프로판-1-술폰산;
4-아미노-4-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]부탄-1-술폰산;
{3-아미노-3-[히드록시(2-페닐에틸)포스포릴]프로필}포스폰산;
[4-에톡시-1-({[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)-4-옥소부틸](2-페닐에틸)포스핀산;
에틸 4-({[(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일)메톡시]카르보닐}아미노)-4-({1-[(2-메틸프로파노일)옥시]에톡시}(2-페닐에틸)포스포릴)부타노에이트;
(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-에톡시-4-옥소부틸)(2-페닐에틸)포스핀산;
3-({4-에톡시-4-옥소-1-[(2-페닐에틸)포스피네이토]부틸}카르바모일)-1-메틸피리딘-1-윰;
{4-에톡시-4-옥소-1-[({[(4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]메톡시}카르보닐)아미노]부틸}(2-페닐에틸)포스핀산;
(4-에톡시-4-옥소-1-{[(2-{[(4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-일]포름아미도}에톡시)카르보닐]아미노}부틸)(2-페닐에틸)포스핀산; 및
[1-(2-아미노아세트아미도)-4-에톡시-4-옥소부틸](2-페닐에틸)포스핀산
으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 심장 질환, 심부전, 뇌졸중, 말초 및 뇌 혈관계 질환 중 하나 이상, 뇌, 눈 및 신장 질환 중 하나 이상으로 이루어진 군에서 선택되는, 동맥 고혈압 및 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태.
- 제 9 항에 있어서, 1 차 및 2 차 동맥 고혈압 중 하나 이상, 발작, 심근 허혈, 심장부전, 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X, 녹내장, 신경변성 질환 및 기억 장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적 염, 용매화물, 또는 쯔비터 이온 형태.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화합물을, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 심장 질환, 심부전, 뇌졸중, 말초 및 뇌 혈관계 질환 중 하나 이상, 뇌, 눈 및 신장 질환 중 하나 이상으로 이루어진 군에서 선택되는, 동맥 고혈압 및 직접적으로 또는 간접적으로 관련된 질환의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
- 제 11 항에 있어서, 1 차 및 2 차 동맥 고혈압 중 하나 이상, 발작, 심근 허혈, 심장부전, 신부전, 심근 경색, 말초 혈관 질환, 당뇨병성 단백뇨, 증후군 X, 녹내장, 신경변성 질환 및 기억 장애로 이루어진 군에서 선택되는 장애의 치료에서 사용하기 위한 약학 조성물.
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