JP7051009B2 - アミノペプチダーゼa阻害剤及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
(式中、
AHは、-CO2H、-SO3H、-PO3H2を表し;
lは1、2又は3であり;
m及びnは独立に0、1又は2であり;
R3及びR4は、独立にH、-OH、ハロゲン原子、アルキル又はハロアルキル基を表し;
環(式中で円により描かれている)は、アリール又は複素環を表し;
R1とR2とは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホキシド基、アルキルスルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロアルキルチオ基、アシル基、O-シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、O-アリール基、O-アリールアルキル基、アリール基、複素環基、又はアリールアルキル基を独立に表す);
それらの薬学的塩、溶媒和物、双性イオン形態又はプロドラッグを提供する。
(式中、
AHは、-CO2H、-SO3H、-PO3H2を表し;
lは1、2又は3であり;
m及びnは独立に0、1又は2であり;
R3及びR4は、水素原子、ヒドロキシ基(-OH)、ハロゲン原子、アルキル又はハロアルキル基を独立に表し;
環(式中で円により描かれている)は、アリール又は複素環を表し;
R1とR2とは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホキシド基、アルキルスルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロアルキルチオ基、アシル基、O-シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、O-アリール基、O-アリールアルキル基、アリール基、複素環基又はアリールアルキル基を独立に表す)
に関する。
用語「アルキル」又は「Alk」は、1価の又は2価の、直鎖状又は分岐した、1~8個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖((C1~C8)アルキルとも名付けられる)、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、tert-ブチル-メチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、又はn-オクチル基等を意味する。
- lは2若しくは3であり; 並びに/又は
- mは0若しくは1であり; 並びに/又は
- nは0若しくは1であり; 並びに/又は
- AHは、CO2H若しくはSO3H若しくはPO3H2であり; 並びに/又は
- R3及びR4は両方Hであるか、若しくはR3及びR4は両方メチル基であり; 並びに/又は
- 環はアリール若しくは複素環基であり、より具体的にはフェニル、ナフチル、インドール、アザ-インドール若しくはイソオキサゾール基である。
- lは2であり; 並びに/又は
- m+n=1であり; 並びに/又は
- AHはCO2H若しくはSO3Hであり; 並びに/又は
- R3及びR4はHであり; 並びに/又は
- 環は、より具体的にはフェニル、ナフチル若しくはインドール基である。
(式中、
l、m、n、R1、R2、R3、R4は、上に規定された通りであり;
Aは、-SO3Z-CO2Z又は-P(O)(OZ)2を表し、Zは、水素原子、アルキル及びアリールアルキル基からなる群から選択され;
Xは、水素原子、-(CO)-アルキル、-(CO)-アルコキシ、-(CO)-ベンジルオキシ、
ここで、Rは、上に規定されたアルキル基を表し、R'及びR"は、独立に、水素原子又は上に規定されたアルキル基を表し;
Yは、水素原子、アルキル、アリール、上に規定されたアリールアルキル基又は
Z、X及びYの少なくとも1つは、水素原子と異なる)
であり得る。
4-アミノ-4-[ベンジル(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸;
4-アミノ-4-[({[1,1'-ビフェニル]-2-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル})ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル})ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[(3-シアノフェニル)メチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[(4-シアノフェニル)メチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(ナフタレン-1-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-[({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(4-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル})ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-メチル-2-フェニルプロピル)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(2-クロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(3-クロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(ナフタレン-2-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(ナフタレン-1-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-({2-[2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル})ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[(2-{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}エチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
3-カルボキシ-1-{ヒドロキシ[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-アミニウムクロリド;
3-カルボキシ-1-({2-[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)プロパン-1-アミニウムクロリド;
3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ({2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エチル})ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(1H-インダゾール-1-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
1-({2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)-3-カルボキシプロパン-1-アミニウムクロリド;
5-アミノ-5-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ペンタン酸;
(1R)-3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド;
(1S)-3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド;
(1R)-3-カルボキシ-1-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-アミニウムクロリド;
(4R)-4-アミノ-4-({2-[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸;
(1-アミノ-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
(1-アミノ-4-エトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
{4-エトキシ-1-[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)アミノ]-4-オキソブチル}(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
1-[(ベンジルオキシ)(2-フェニルエチル)ホスホリル]-4-エトキシ-4-オキソブタン-1-アミニウムクロリド;
[1-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブチル](2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
(4-エトキシ-4-オキソ-1-{[(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イル]ホルムアミド}ブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(2-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-[ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-[({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ブタン-1-スルホン酸;
{3-アミノ-3-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロピル}ホスホン酸;
[4-エトキシ-1-({[(5-メチル-2-オキソ-2H-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)-4-オキソブチル](2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
エチル4-({[(5-メチル-2-オキソ-2H-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)-4-({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}(2-フェニルエチル)ホスホリル)ブタノエート;
(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-エトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
3-({4-エトキシ-4-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)ホスフィナト]ブチル}カルバモイル)-1-メチルピリジン-1-イウム;
{4-エトキシ-4-オキソ-1-[({[(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イル]メトキシ}カルボニル)アミノ]ブチル}(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
(4-エトキシ-4-オキソ-1-{[(2-{[(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イル]ホルムアミド}エトキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;及び
[1-(2-アミノアセトアミド)-4-エトキシ-4-オキソブチル](2-フェニルエチル)ホスフィン酸
からなる群から選択される。
上で特に言及した成分に加えて、製剤は、問題の製剤のタイプに関係を有する技術で従来の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与のために適当なものは、香味剤を含むことができる。
本発明の目的の式(I)の化合物は、以下の式(V)、(VI)及び(VII)の前駆体を使用することにより、後で記載される合成経路に従って調製することができる
AIBN: アゾビスイソブチロニトリル
(Boc)2O: ジ-tert-ブチルジカーボネート
(n-Bu)4NBr: 臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム
(n-Bu)4NI: ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
AcCl: 塩化アセチル
AcOH: 酢酸
BTSP: ビス(トリメチルシリル)ホスホネート
Cbz: カルボキシベンジル
CH2Cl2又はDCM: ジクロロメタン
CHCl3: クロロホルム
cHex: シクロヘキサン
CuSO4: 硫酸銅
DCC: N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DTAD: ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド
Et2O: ジエチルエーテル
EtOAc: 酢酸エチル
HBF4.Et2O: テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体
HCl: 塩酸
HMDS: 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン
I2: ヨウ素
i-PrOH: イソプロパノール
K2CO3: 炭酸カリウム
KOtBu: カリウムtert-ブトキシド
LiAlH4: 水素化リチウムアルミニウム
LiHMDS: リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiOH.H2O: 水酸化リチウム一水和物(リチン)
MeOH: メタノール
Mg: マグネシウム
Na2S2O3: チオ硫酸ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3: 重炭酸ナトリウム
NEt3: トリエチルアミン
NH2Cbz: ベンジルカルバメート
NH4Cl: 塩化アンモニウム
Pd(PPh3)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
TFA: トリフルオロ酢酸
Eq.: 当量
ESI: エレクトロスプレーイオン化
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
NMR: 核磁気共鳴
PTFEフィルター: ポリテトラフルオロエチレンフィルター
Y=Etの場合、(BH3)P(OEt)2H(1.2当量)を-78℃でTHF(ホスフィン-ボラン錯体3mL/mmol)に溶解し、得られた溶液を脱気した。LiHMDS(THF中1.0M溶液、1.2当量)を滴下添加し、得られた薄黄色溶液を-78℃で1時間撹拌した。臭素類似体(XII)の変換から得られた、ヨウ化物誘導体(1.0当量)のTHF中溶液(ヨウ化物誘導体1.5mL/mmol)を加え、混合物を室温に加温し、室温で2時間撹拌した。反応物をNH4Clの飽和溶液/ブラインの1/1混合物の添加によりクエンチし、EtOAcを加えた。層を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体(XIII)を得た。
工程1:ベンジル4-ヒドロキシブタノエートの合成
γ-ブチロラクトン(20mL、255mmol、1.0当量)及びNaOH(10.2g、255mmol、1.0当量)を水(170mL)に溶解し、温度を70℃に上げた。12時間後、水を蒸発させ、白色糊状物をトルエンと共に蒸発させた(3回)。白色固体を真空下に置き、70℃に2時間加熱した。固体をトルエンで再度溶解して痕跡量の水を除去した。得られた白色固体をアセトン(280mL)に懸濁した。テトラブチルアンモニウムヨージド(4.72g、12.8mmol、0.05当量)及び塩化ベンジル(29.4mL、255mmol、1.0当量)を懸濁液に加えた。溶液を6時間還流し、次いで室温で終夜戻した。次いで反応混合物を6時間再度還流させた。室温で、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて粗製物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題生成物(36.5g、74%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.39-7.31 (m, 5H); 5.13 (s, 2H); 3.69 (t, 2H, J = 6.0 Hz); 2.50 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 1.93-1.88 (m, 2H)
ベンジル4-ヒドロキシブタノエート(10g、51.49mmol、1.0当量)をジクロロメタン(1.7L)に溶解し、0℃に冷却した。デス-マーチンペルヨージナン(33g、77.23mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間30分撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物(8.0g、81%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.82 (s, 1H); 7.39-7.31 (m, 5H); 5.14 (s, 2H); 2.82 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 2.71-2.67 (m, 2H)
工程1:メチル4-ヒドロキシブタノエート
γ-ブチロラクトン(10mL、127.7mmol、1.0当量)のMeOH(638mL)中溶液に、Et3N(104mL、766.6mmol、6.0当量)を加え、反応物を60℃に加熱し、19時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、トルエン(200mL)で希釈し、真空で濃縮した。残ったMeOHをトルエン(2×40mL)と共沸除去した。粗製物(15g)をカラムクロマトグラフィーにより精製した。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物(12.1g、80%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 3.67 (m, 5H); 2.44 (m, 2H); 1.89 (m, 3H)
メチル4-ヒドロキシブタノエート(6g、50.79mmol、1.0当量)をCH2Cl2(1.7L)に溶解し、0℃に冷却した。デス-マーチンペルヨージナン(32.3g、76.19mmol、1.5当量)を加え、黄色混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製物(30g)をカラムクロマトグラフィーにより精製した。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物(2.25g、38%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 3.69 (s, 3H); 2.80 (m, 2H); 2.63 (m, 2H)
ベンジル4-オキソブタノエート(3.27g、17.0mmol、1.03当量)及びラセミ体のtert-ブチルスルフィンアミド(2.0g、16.5mmol、1.0当量)のDCM(32mL)中溶液に、室温でCuSO4(5.27g、33.0mmol、2.0当量)を加えた。得られた懸濁液を室温で7時間撹拌した後、セライト上で濾過し(EtOAcすすぎ)、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.0g、82%)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 296.2
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.16 (t, J = 3.1 Hz, 1H); 7.48-7.31 (m, 4H); 5.28-5.04 (m, 2H); 2.99-2.76 (m, 3H); 2.76-2.63 (m, 1H); 1.18 (s, 9H)
室温で、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.75g、6.19mmol、1.0当量)のDCM(12.0mL)中溶液に、CuSO4(1.98g、12.38mmol、2.0当量)及びベンジル4-オキソブタノエート(1.23g、6.37mmol、1.3当量)を順次加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶液をセライト上で濾過し、ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、期待する化合物(1.3g、71%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 296.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.14 (t, 1H, J = 3.0 Hz); 7.38-7.31 (m, 5H); 5.15-5.10 (m, 2H); 2.94-2.66 (m, 4H); 1.15 (s, 9H)
室温で、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.2g、1.65mmol、1.0当量)のDCM(3.3mL)中溶液に、CuSO4(527mg、3.3mmol、2.0当量)及びベンジル4-オキソブタノエート(412mg、2.15mmol、1.3当量)を順次加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶液をセライト上で濾過し、ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、期待する化合物(257mg、53%)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 296.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.13 (t, 1H, J = 3.0 Hz); 7.38-7.31 (m, 5H); 5.15-5.09 (m, 2H); 2.94-2.66 (m, 4H); 1.15 (s, 9H)
工程1:2,2-ジメチルプロピルメタンスルホネート
2,2-ジメチルプロパン-1-オール(10g、113.4mmol、1.0当量)及びメタン-スルホニルクロリド(8.2mL、323.3mmol、0.94当量)のDCM(200mL)中冷却溶液に、0℃でトリメチルアミン(45mL、106.6mmol、2.85当量)を滴下添加した。内部反応温度を10℃(内部温度計)未満に維持した。添加は1時間30分で完結した。反応混合物を0℃で追加の2.5時間撹拌した。次いで混合物をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(16.8g、89%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 3.90 (s, 2H); 3.03 (s, 3H); 1.02 (s, 9H)
アルゴン下、n-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M、23mL、57.7mmol、1.2当量)を、前段生成物(8.0g、48.1mmol、1.0当量)及びテトラメチルエチレンジアミン(7.9mL、96.2mmol、2.0当量)の乾燥THF(100mL)中冷却(-78℃ドライアイス、アセトン)溶液に15分かけて滴下添加した。得られた溶液を-78℃で追加の30分間撹拌し、次いでエチレンオキシドの溶液(THF中3.0M、19.3mL、57.7mmol、1.2当量)を15分かけて滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEt2Oに希釈し、ブラインで洗浄した。水性層をEt2O(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた淡黄色油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7.73g、76%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 3.88 (s, 2H); 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H); 3.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.11 (tt, J = 5.5及び8.0 Hz, 2H); 0.99 (s, 9H)
前段生成物(7.7g、17.6mmol、1.0当量)のDCM(810mL)中溶液に、室温でデスマーチンペルヨージナン(23.3g、54.9mmol、1.5当量)を一度で加えた。1.5時間撹拌した後、溶液は乳白色になり、出発物の消費が完結した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣(25g)をクロマトグラフィーにより精製した。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、真空で濃縮して、期待する化合物(3.9g、59%)を無色油状物として得、これは静置すると結晶化した。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.81 (s, 1H); 3.89 (s, 2H); 3.43 (t, J = 7.5 Hz 2H); 3.07 (t, J = 7.5 Hz 2H); 0.99 (s, 9H)
前段生成物(4.10g、19.7mmol、1.0当量)及びラセミ体のtert-ブチルスルフィンアミド(3.1g、25.6mmol、1.3当量)のDCM(33mL)中溶液に、室温でCuSO4(6.28g、39.4mmol、2.0当量)を加えた。得られた懸濁液を室温で16時間撹拌した後、セライト上で濾過(EtOAcすすぎ)し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.2g、85%)を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.18 (t, J = 3.1 Hz, 1H); 3.99-3.87 (m, 2H); 3.64-3.40 (m, 2H); 3.19-3.05 (m, 2H); 1.23 (s, 9H); 1.02 (s, 9H)
4-アミノ-4-[ベンジル(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸
工程1:ベンジルホスフィン酸
DCM(1.5mL)中の臭化ベンジル(317μL、2.92mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(14.62mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(252mg、55%)を調製し、無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.34-7.31 (m, 2H); 7.29-7.21 (m, 3H); 6.98 (dt, 1H, J = 560及び1.8 Hz); 5.93 (bs, 1H); 3.12 (dd, 2H, J = 18.3及び1.8 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.84
AcOH(2.0mL)及びAcCl(0.4mL)中で前段生成物(252mg、1.61mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(268mg、1.78mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてメチル4-オキソブタノエート(純度90%、208μL、1.78mmol)の添加における手順Dに従って表題化合物(522mg、80%)を調製し、白色粉体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.16 (bs, 1H); 7.49-7.17 (m, 11H); 5.07 (s, 2H); 3.72 (m, 1H,); 3.56 (s, 3H); 2.98 (d, 2H, J = 15.0 Hz); 2.43-2.30 (m, 2H); 2.05-1.91 (m, 1H); 1.78-1.69 (m, 1H)
LiOH.H2O(92mg、3.86mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4mL/1mL)の混合物中、前段生成物(522mg、1.29mmol)から手順Fに従って表題化合物(304mg、60%)を調製し、白色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 392.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.60 (bs, 2H); 7.47 (d, 1H, J = 9.6 Hz); 7.42-7.10 (m, 9H); 5.07 (s, 2H); 3.76-3.69 (m, 1H); 2.98 (d, 2H, J = 15.0 Hz); 2.36-2.20 (m, 2H); 2.03-1.97 (m, 1H); 1.73-1.66 (m, 1H)
31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 43.62
EtOH/AcOH 9/1混合物(14mL/1.5mL)中の前段生成物(304mg、0.78mmol)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(125mg、62%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 240.1; [M+H]+ =; 258.1; [(Mx2)+H]+ = 512.2; [(Mx3)+H]+ = 772.4
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7.44-7.34 (m, 5H); 3.22 (td, 1H, J = 8.5及び5.0 Hz); 3.08 (dd, 2H, J = 16.5及び3.0 Hz); 2.57-2.42 (m, 2H); 2.11-2.04 (m, 1H); 1.94-1.85 (m, 1H)
31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 30.41
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(2-メチルフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(7.9mL)中の1-(ブロモメチル)-2-メチルベンゼン(1.0g、5.40mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(27.02mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(354mg、38%)を調製し、固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 171.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.91 (br s, 1H); 7.18-7.12 (m, 4H); 6.90 (dt, 1H, J = 558.5及び2.0 Hz); 3.11 (dd, 2H, J = 18.5及び2.0 Hz); 2.32 (s, 3H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.60
AcOH(2.0mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(354mg、2.08mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(320mg、2.29mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(443mg、2.50mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(534mg、52%)を調製し、白色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 496.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.06 (m, 14H); 5.16-5.05 (m, 4H); 4.04-3.99 (m, 1H); 3.19-3.08 (m, 2H); 2.57-2.45 (m, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.27-2.19 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 45.10
EtOH/AcOH混合物(1:1、18mL)中の前段生成物(300mg、0.60mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(92mg、56%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRにより推定)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254.1; [M+H]+ = 272.2; [(Mx2)+H]+ = 543.2; [(Mx3)+H]+ = 814.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.31-7.28 (m, 1H); 7.15-7.05 (m, 3H); 3.17-3.13 (m, 1H); 3.07 (dd, 2H, J = 16.0及び1.5 Hz); 2.55 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.42 (s, 3H); 2.26-2.17 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27.25
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(3-メチルフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(7.9mL)中の1-(ブロモメチル)-3-メチルベンゼン(1.0g、5.40mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(27.02mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(518mg、56%、純度80~85%)を調製し、固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 171.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.24 (br s, 1H); 7.22-7.17 (m, 1H); 7.08-7.01 (m, 3H); 6.94 (dt, 1H, J = 560及び2.0 Hz); 3.07 (dd, 2H, J = 18.5及び2.0 Hz); 2.32 (s, 3H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 32.68
AcOH(3.0mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(518mg、3.04mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(506mg、3.35mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(702mg、3.65mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(899mg、60%)を調製し、白色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 496.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.40-7.27 (m, 10H); 7.16 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 7.10 (br s, 1H); 7.05 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 5.12 (s, 2H); 5.11 (s, 2H); 4.00-3.95 (m, 1H); 3.10 (dd, 2H, J = 16.0及び6.0 Hz); 2.55-2.43 (m, 2H); 2.31 (s, 3H); 2.25-2.17 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 45.01
EtOH/AcOH混合物(1:1、22mL)中の前段生成物(400mg、0.81mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(165mg、75%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254.1; [M+H]+ = 272.2; [(Mx2)+H]+ = 543.2; [(Mx3)+H]+ = 814.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.18-7.11 (m, 3H); 7.00 (d, 1H, J = 7.0 Hz); 3.08-3.04 (m, 1H); 3.00 (d, 2H, J = 16.5 Hz); 2.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.31 (s, 3H); 2.19-2.10 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27.33
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(4-メチルフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(7.9mL)中の1-(ブロモメチル)-4-メチルベンゼン(1.0g、5.40mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(27.02mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(574mg、62%)を調製し、薄ピンク色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 171.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.51 (br s, 1H); 7.14-7.09 (m, 4H); 6.93 (dt, 1H, J = 559.0及び2.0 Hz); 3.07 (dd, 2H, J = 18.5及び2.0 Hz); 2.31 (s, 3H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.50
AcOH(3.0mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(574mg、3.37mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(561mg、3.71mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(778mg、4.05mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(940mg、56%)を調製し、白色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 496.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.26 (m, 10H); 7.14-7.06 (m, 4H); 5.10-5.09 (m, 4H); 3.97-3.92 (m, 1H); 3.06 (dd, 2H, J = 15.5及び5.0 Hz); 2.52-2.40 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.23-2.15 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44.83
EtOH/AcOH混合物(1:1、21mL)中の前段生成物(400mg、0.81mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(191mg、87%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254.1; [M+H]+ = 272.2; [(Mx2)+H]+ = 543.2; [(Mx3)+H]+ = 814.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.22 (dd, 2H, J = 8.0及び2.0 Hz); 7.09 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 3.07-3.02 (m, 1H); 2.99 (d, 2H, J = 16.0 Hz); 2.48 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.29 (s, 3H); 2.17-2.09 (m, 1H); 1.92-1.85 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27.44
4-アミノ-4-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸
工程1:{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ホスフィン酸
DCM(5mL)中の1-(ブロモメチル)-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、3.26mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(16.28mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(160mg、17%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 293.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.81 (s, 1H); 7.72-7.69 (m, 2H); 7.04 (d, 1H, J = 569.0 Hz); 6.51 (br s, 1H); 3.25 (d, 2H, J = 18.0 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 31.49
AcOH(0.8mL)及びAcCl(0.1mL)中で前段生成物(160mg、0.55mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(91mg、0.60mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(131mg、0.68mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(149mg、44%)を調製し、白色固体として得た。
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.89-7.82 (m, 3H); 7.37-7.26 (m, 10H); 5.13-5.06 (m, 4H); 4.00-3.98 (m, 1H); 3.49 (dd, 2H, J = 14.0及び7.0 Hz); 2.53-2.44 (m, 2H); 2.27-2.19 (m, 1H); 1.93-1.83 (m, 1H)
EtOH/AcOH混合物(9:1、4.3mL)中の前段生成物(149mg、0.24mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(53mg、56%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMSに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 376.0; [M+H]+ = 394.0; [(Mx2)+H]+ = 787.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.96 (s, 2H); 7.78 (s, 1H); 3.23-3.12 (m, 3H); 2.58 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.27-2.16 (m, 1H); 1.98-1.90 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 24.89
4-アミノ-4-[({[1,1'-ビフェニル]-2-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸
工程1:({[1,1'-ビフェニル]-2-イル}メチル)ホスフィン酸
DCM(8.2mL)中の2-(ブロモメチル)-1,1'-ビフェニル(1.0g、4.05mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(20.23mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(498mg、53%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 233.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.41-7.25 (m, 9.5H); 6.28 (t, 0.5H, J = 2.0 Hz); 4.16 (br s, 1H); 3.13 (dd, 2H, J = 19.0及び2.0 Hz)
AcOH(2.2mL)及びAcCl(0.4mL)中で前段生成物(490mg、2.11mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(351mg、2.32mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(487mg、2.53mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.0g、85%)を調製し、白色ゴム状物として得た。
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.57-7.20 (m, 19H); 5.17-4.94 (m, 4H); 3.89-3.84 (m, 1H); 3.14 (dt, 2H, J = 63.5及び15.0 Hz); 2.47-2.35 (m, 2H); 2.15-2.05 (m, 1H); 1.83-1.70 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44.42
EtOH/AcOH混合物(9:1、8.0mL)中の前段生成物(250mg、0.45mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(28mg、19%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMSに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 316.0; [M+H]+ = 334.0; [(Mx2)+H]+ = 667.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.48-7.41 (m, 4H); 7.36-7.20 (m, 4H); 3.63-3.00 (m, 2H); 2.84-2.80 (m, 1H); 2.35 (td, 2H, J = 7.5及び2.5 Hz); 1.89-1.73 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 29.11
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル})ホスホリル]ブタン酸
工程1:{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ホスフィン酸
DCM(7.9mL)中の1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.0g、3.92mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(19.6mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(460mg、49%)を調製し、淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.05 (br s, 1H); 7.35 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 7.18-7.11 (m, 3H); 7.00 (d, 1H, J = 569.0 Hz); 3.14 (d, 2H, J = 18.5 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 34.25
AcOH(2.6mL)及びAcCl(0.9mL)中で前段生成物(460mg、1.92mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(318mg、2.11mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(441mg、2.30mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(741mg、68%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 566.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.12 (m, 14H); 5.10 (s, 2H); 5.09 (s, 2H) 3.99-3.94 (m, 1H); 3.17-3.13 (m, 2H); 2.53-2.42 (m, 2H); 2.26-2.17 (m, 1H); 1.91-1.82 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 43.62
EtOH/AcOH混合物(1:1、12mL)中の前段生成物(2300mg、0.35mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(23mg、19%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 324.0; [M+H]+ = 342.0; [(Mx2)+H]+ = 683.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.30 (m, 3H); 7.11-7.09 (m, 1H); 3.12-3.02 (m, 3H); 2.54 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.23-2.14 (m, 1H); 1.99-1.87 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 25.90
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル})ホスホリル]ブタン酸
工程1:{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}ホスフィン酸
DCM(7.9mL)中の1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(1.0g、3.92mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(19.6mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(750mg、80%)を調製し、油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.97 (br s, 1H); 7.27-7.24 (m, 2H); 7.18 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 6.98 (dt, 1H, J = 562及び1.5 Hz); 3.12 (dd, 2H, J = 18.0及び1.5 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 35.03
AcOH(1.4mL)及びAcCl(0.245mL)中で前段生成物(300mg、1.25mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(207mg、1.37mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(288mg、1.50mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(498mg、70%)を調製し、白色固体として得た。
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.27 (m, 12H); 7.16 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 5.10 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 4.00-3.95 (m, 1H); 3.16 (dd, 2H, J = 15.0及び3.0 Hz); 2.54-2.42 (m, 2H); 2.24-2.19 (m, 1H); 1.90-1.85 (m, 1H)
EtOH/AcOH混合物(9:1、8.0mL)中の前段生成物(250mg、0.44mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(96mg、64%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMSに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 324.0; [M+H]+ = 342.0; [(Mx2)+H]+ = 683.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.44-7.41 (dd, 2H, J = 9.0及び2.0 Hz); 7.19-7.17 (m, 2H); 3.12-3.03 (m, 3H); 2.55 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.22-2.16 (m, 1H); 1.99-1.90 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 26.32
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(5.1mL)中の1-(ブロモメチル)-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(1.0g、4.01mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(20.07mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(218mg、23%、純度80%)を調製し、淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 234.9
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.94-7.92 (dd, 2H, J = 8.5及び1.0 Hz); 7.57-7.55 (dd, 2H, J = 8.5及び2.5 Hz); 7.06 (dt, 1H, J = 555.0及び1.5 Hz); 3.36-3.32 (m, 2H); 3.11 (s, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 29.75
AcOH(1.0mL)及びAcCl(0.2mL)中で前段生成物(218mg、0.93mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(155mg、1.02mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(214mg、1.12mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物を調製した。反応混合物を室温で4時間(18時間の代わりに)撹拌して、期待する生成物(450mg、87%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 560.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.84 (d, 2H, J = 3.0 Hz); 7.51 (dd, 2H, J = 8.5及び2.5 Hz); 7.39-7.28 (m, 10H); 5.11 (s, 2H); 5.09 (s, 2H); 3.99-3.94 (m, 1H); 3.24 (dd, 2H, J = 16.0及び4.0 Hz); 3.07 (s, 3H), 2.54-2.39 (m, 2H); 2.25-2.17 (m, 1H); 1.91-1.82 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 43.19
EtOH/AcOH混合物(9:1、4.8mL)中の前段生成物(150mg、0.27mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(19mg、21%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 336.1
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.77 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 7.49 (dd, 2H, J = 8.5及び1.5 Hz); 3.16 (s, 3H); 3.01-2.98 (m, 2H); 2.78-2.74 (m, 1H); 2.39-2.33 (m, CH2由来の1H、他のHはDMSOシグナルに隠れていた); 1.97-1.88 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H)
31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 21.08
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:1-(ブロモメチル)-2-メトキシベンゼン
市販されている(2-メトキシフェニル)メタノール(2.0g、14.5mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(7.68g、23.16mmol、1.6当量)をCH2Cl2(70mL)に希釈した。溶液を-5℃(氷/塩浴)で冷却し、トリフェニルホスフィン(6.07g、23.16mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応媒体を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.13g、73%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.34-7.26 (m, 2H); 6.94-6.88 (m, 2H); 4.58 (s, 2H); 3.90 (s, 3H)
DCM(16.0mL)中の1-(ブロモメチル)-2-メトキシベンゼン(2.1g、10.44mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(104.4mmol、10当量)から、手順Aに従って表題化合物(1.54g、59%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 187.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.18 (br s, 1H); 7.29-7.22 (m, 2H); 7.05 (dt, 1H, J = 570.5及び2.0 Hz); 6.96-6.93 (m, 1H); 6.89 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 3.85 (s, 3H); 3.24 (dd, 2H, J = 19.5及び2.0 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 35.52
AcOH(7.8mL)及びAcCl(1.0mL)中で前段生成物(800mg、4.30mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(715mg、4.73mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(991mg、5.16mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(2.2g、定量的収率)を調製し、黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 512.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.36-7.18 (m, 12H); 6.94-6.84 (m, 2H); 5.17 (s, 4H); 4.01-3.96 (m, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.27-3.15 (m, 2H); 2.51-2.36 (m, 2H); 2.23-2.14 (m, 1H); 1.87-1.77 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 45.42
EtOH/AcOH混合物(9:1、50mL)中の前段生成物(1.29g、2.52mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(39mg、5%)の純粋なフラクションを調製し、白色固体として得た。
推定純度:93%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 270.2; [M+H]+ = 288.2; [(Mx2)+H]+ = 575.3, [(Mx3)+H]+ = 862.6
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.34 (dt, 1H, J = 7.5及び2.5 Hz); 7.19 (tt, 1H, J = 8.0及び2.0 Hz); 6.95 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.90 (tt, 1H , J = 7.0及び1.0 Hz); 3.86 (s, 3H); 3.19-3.12 (m, 1H); 3.04-2.98 (m, 2H); 2.46 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.20-2.11 (m, 1H); 1.96-1.85 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 28.56
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(3-メトキシフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(10.6mL)中の1-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゼン(1.0g、4.97mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(49.74mmol、10当量)から手順Aに従って表題化合物(393mg、42%、純度70~80%)を調製し、茶褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.23 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 6.96 (dt, 1H, J = 562.0及び2.0 Hz); 6.82-6.77 (m, 3H); 4.11 (br s, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.08 (dd, 2H, J = 18.5及び2.0 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 33.26
AcOH(3.8mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(638mg、2.74mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(455mg、3.02mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(632mg、3.29mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(930mg、66%)を調製し、白色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 512.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.25 (m, 10H); 7.16 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 6.86-6.76 (m, 3H); 5.094 (s, 2H); 5.088 (s, 2H); 4.00-3.95 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.15-3.04 (m, 2H); 2.53-2.41 (m, 2H); 2.24-2.15 (m, 1H); 1.91-1.81 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44.60
EtOH/AcOH混合物(1:1、16mL)中の前段生成物(414mg、0.81mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(135mg、58%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 270.2; [M+H]+ = 288.2; [(Mx2)+H]+ = 575.3, [(Mx3)+H]+ = 862.6
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.17 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 6.95 (s, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.75 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 3.09-3.05 (m, 1H); 3.01 (d, 2H, J = 16.5 Hz); 2.50 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.20-2.11 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27.11
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(4-メトキシフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(10.6mL)中の1-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゼン(1.0g、4.97mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(49.74mmol、10当量)から手順Aに従って表題化合物(399mg、43%)を調製し、茶褐色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 187.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.14 (dd, 2H, J = 8.5及び2.5 Hz); 6.94 (d, 1H, J = 557.5 Hz); 6.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 5.93 (br s, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.05 (d, 2H, J = 18.0 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 33.20
AcOH(3.5mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(399mg、2.14mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(356mg、2.36mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(494mg、2.57mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(625mg、57%)を調製し、白色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 512.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.26 (m, 10H); 7.16 (dd, 2H, J = 8.5及び2.0 Hz); 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 5.09 (br s, 4H); 3.97-3.92 (m, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.09-2.99 (m, 2H); 2.52-2.40 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 1H); 1.90-1.81 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 45.05
EtOH/AcOH混合物(1:1、16mL)中の前段生成物(403mg、0.79mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(140mg、62%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:92%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 270.2; [M+H]+ = 288.1; [(Mx2)+H]+ = 575.2, [(Mx3)+H]+ = 862.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.25 (dd, 2H, J = 8.5及び2.5 Hz); 6.84 (d, 2H, J = 10.0 Hz); 3.76 (s, 3H); 3.07-3.02 (m, 1H); 2.96 (dd, 2H, J = 16.5及び2.0 Hz); 2.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.18-2.10 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27.61
4-アミノ-4-{[(3-シアノフェニル)メチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(3-シアノフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(16.2mL)中の3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(2.0g、10.2mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(51.01mmol、5.0当量)から手順Aに従って表題化合物(487mg、26%、純度70%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 182.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.59-7.43 (m, 4.5H); 6.40 (s, 0.5H); 3.53 (br s, 1H); 3.12 (dd, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 33.70
AcOH(3.0mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(478mg、2.64mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(438mg、2.90mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(608mg、3.17mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(937mg、70%)を調製し、黄色油状物として得た。粗製物を次の工程に直接使用した。
LiOH.H2O(233mg、5.55mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(15.8mL/4.6mL)の混合物中、前段生成物(937mg、1.85mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(316mg、41%)を調製し、次の工程に直接使用した。
TFA/アニソール(2.6mL/527μL)中の前段生成物(316mg、759μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(30mg、14%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 265.1; [M+H]+ = 283.1; [(Mx2)+H]+ = 565.1; [(Mx3)+H]+ = 847.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.72 (q, 1H, J = 2.0 Hz); 7.65 (dq, 1H, J = 8.0及び2.0 Hz); 7.56 (dq, 1H, J = 8.0及び2.0 Hz); 7.46 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 3.13-3.03 (m, 3H); 2.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.24-2.15 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 25.56
4-アミノ-4-{[(4-シアノフェニル)メチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(4-シアノフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(16.2mL)中の4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(2.0g、10.2mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(51.01mmol、5.0当量)から手順Aに従って表題化合物(700mg、38%)を調製し、固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 182.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.64-7.62 (dd, 2H, J = 8.5及び1.0 Hz); 7.36-7.34 (m, 2H); 6.99 (dt, 1H, J = 549.0及び1.5 Hz); 4.18 (br s, 1H); 3.18 (dd, 2H, J = 18.5及び1.5 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 33.82
AcOH(3.8mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(500mg、2.76mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(459mg、3.04mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(459mg、3.31mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(930mg、66%)を調製し、薄黄色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 507.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.67-7.26 (m, 14H); 5.09 (s, 4H); 3.99-3.94 (m, 1H); 3.26-3.15 (m, 2H); 2.54-2.39 (m, 2H); 2.25-2.16 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 43.35
LiOH.H2O(120mg、2.85mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(9.5mL/2.4mL)の混合物中、前段生成物(500mg、0.95mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(343mg、83%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 417.0
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.67-7.28 (m, 9H); 5.15-5.05 (m, 2H); 3.97-3.91 (m, 1H); 3.26-3.16 (m, 2H); 2.47-2.33 (m, 2H); 2.22-2.14 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 43.04
TFA/アニソール(3.8mL/834μL)中の前段生成物(343mg、824μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(84mg、36%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 265.1; [M+H]+ = 283.1; [(Mx2)+H]+ = 565.1; [(Mx3)+H]+ = 847.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.63 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 7.51 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 3.14-3.10 (m, 3H); 2.55 (t, 2H, J = 6.5 Hz); 2.22-2.16 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 25.36
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(ナフタレン-1-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(ナフタレン-1-イル)メチル]ホスフィン酸
DCM(29.5mL)中の1-(ブロモメチル)ナフタレン(2.0g、9.05mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(45.23mmol、5.0当量)から手順Aに従って表題化合物(1.4g、75%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 207.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.93 (d, 1H, J = 10.0 Hz); 7.84 (dd, 1H, J = 5.0 Hz及び1.6 Hz); 7.77-7.75 (m, 1H); 7.54-7.44 (m, 2.5H); 7.40 (疑似t, 1H, J = 7.5 Hz); 7.35-7.33 (m, 1H); 6.77 (br s, 1H); 6.41 (s, 0.5H); 3.51 (d, 2H, J = 20.0 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 35.44
AcOH(5.6mL)及びAcCl(0.5mL)中で前段生成物(700mg、3.40mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(564mg、3.73mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(783mg、4.07mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.07g、59%)を調製し、白色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 532.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.87-7.85 (m, 1H); 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.52-7.26 (m, 14H); 5.16-5.07 (m, 4H); 4.12-4.08 (m, 1H); 3.65-3.61 (m, 2H); 2.58-2.46 (m, 2H); 2.31-2.22 (m, 1H); 1.98-1.87 (m, 1H)
LiOH.H2O(123mg、2.95mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(8.4mL/2.5mL)の混合物中、前段生成物(523mg、0.984mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(384mg、88%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 442.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.11-8.09 (m, 1H); 7.85-7.83 (m, 1H); 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.50-7.26 (m, 9H); 5.13 (疑似q, 2H, J = 12.0 Hz); 4.12-4.05 (m, 1H); 3.67-3.57 (m, 2H); 2.50-2.36 (m, 2H); 2.28-2.19 (m, 1H); 1.94-1.84 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44.47
TFA/アニソール(2.5mL/605μL)中の前段生成物(384mg、870μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(56mg、21%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(NMR及びLCMSに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 290.2; [M+H]+ = 308.2; [(Mx2)+H]+ = 615.3; [(Mx3)+H]+ = 922.6
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.84-7.83 (m, 1H); 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.54-7.51 (m, 2H); 7.48-7.45 (m, 1H); 7.41 (t, 1H , J = 7.5 Hz); 3.53 (d, 2H, J = 16.5 Hz); 3.15-3.11 (m, 1H); 2.45 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.248-2.14 (m, 1H); 1.97-1.89 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 26.94
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:(2-フェノキシフェニル)メタノール
0℃で、2-フェノキシ安息香酸(5.0g、23.34mmol、1.0当量)の無水THF(12mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下無水THF(13mL)中の水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中2M、23.3mL、46.68mmol、2.0当量)に滴下添加した。反応は発熱性であり、混合物は黄色になった。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却し、次いでH2O(2mL)でゆっくりクエンチした。NaOH(4mL、15%)及びH2O(6mL)の水溶液を順次加え、混合物を15分間撹拌した。無水Na2SO4を加え、混合物を15分間撹拌した。黄色混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(4.7g、定量的収率)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 183.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.46 (dd, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 7.36-7.32 (m, 2H); 7.25 (dt, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 7.15-7.09 (m, 2H); 6.99-6.97 (m, 2H); 6.88 (dd, 1H , J = 8.0及び1.5 Hz); 4.76 (d, 2H, J = 5.5 Hz); 2.04 (t, 1H , J = 6.0 Hz)
予め得られた(2-フェノキシフェニル)メタノール(2.1g、10.5mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(5.56g、16.78mmol、1.6当量)をCH2Cl2(50mL)に希釈した。溶液を-5℃(氷/塩浴)で冷却し、トリフェニルホスフィン(4.40g、16.78mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応媒体を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.8g、定量的収率)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.45 (dd, 1H, J = 7.5及び2.0 Hz); 7.37-7.33 (m, 2H); 7.27-7.23 (m, 1H); 7.14-7.02 (m, 4H); 6.84 (dd, 1H, J = 7.5及び1.0 Hz); 4.61 (s, 2H)
DCM(7.6mL)中の1-(ブロモメチル)-2-フェノキシベンゼン(1.0g、4.97mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(19.0mmol、5.0当量)から、手順Aに従って表題化合物(572mg、61%)を調製し、黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 249.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.30-7.27 (m, 2H); 7.21-7.10 (m, 2H); 7.06-7.01 (m, 2H); 7.01 (dt, 1H, J = 554.0及び2.0 Hz); 6.92-6.89 (m, 2H); 6.77-6.75 (m, 1H); 3.18-3.13 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30.80
AcOH(4.0mL)及びAcCl(0.5mL)中で前段生成物(572mg、2.30mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(383mg、2.53mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(531mg、2.77mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.0g、76%)を調製し、淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 574.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.45-7.43 (m, 1H); 7.37-7.24 (m, 13H); 7.20-7.16 (m, 1H); 7.10-7.04 (m, 2H); 6.99 (dd, 1H, J = 8.5及び1.0 Hz); 6.79 (d, 1H , J = 8.5 Hz); 5.08-5.04 (m, 4H); 4.04-3.99 (m, 1H); 3.25-3.16 (m, 2H); 2.52-2.39 (m, 2H); 2.24-2.17 (m, 1H); 1.89-1.80 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44.73
EtOH/AcOH混合物(1:1、9.0mL)中の前段生成物(300mg、0.52mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(75mg、41%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 332.2; [M+H]+ = 350.2; [(Mx2)+H]+ = 699.4
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.53 (dt, 1H, J = 7.5及び2.0 Hz); 7.36-7.33 (m, 2H); 7.18 (dt, 1H, J = 7.5及び2.0 Hz); 7.11-7.08 (m, 2H); 7.01-6.99 (m, 2H); 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 3.17-3.05 (m, 3H); 2.48 (dt, 2H, J = 8.0及び2.5 Hz); 2.22-2.13 (m, 1H); 1.99-1.88 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27.49
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(3-フェノキシフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(1.5mL)中の1-(ブロモメチル)-3-フェノキシベンゼン(1g、3.26mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(16.28mmol、5.0当量)から手順Aに従って表題化合物(208mg、44%)を調製し、無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.34-7.30 (m, 2H); 7.28-7.25 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.01-6.95 (m, 3H); 6.99 (dt, 1H, J = 560及び1.8 Hz); 6.91-6.88 (m, 2H); 5.18 (bs, 1H); 3.09 (dd, 2H, J = 18.3及び1.8 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.25
AcOH(1.0mL)及びAcCl(0.2mL)中で前段生成物(208mg、0.84mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(140mg、0.92mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてメチル4-オキソブタノエート(純度90%、98μL、0.93mmol)の添加における手順Dに従って表題化合物(351mg、84%)を調製し、白色粉体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.36-7.27 (m, 7H); 7.18 (t, 1H, J = 7.9 Hz); 7.08-7.05 (m, 1H); 6.98-6.91 (m, 4H); 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 5.15-5.07 (m, 3H); 4.40 (bs, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.59 (s, 3H); 3.00 (dd, 2H, J = 15.9及び3.3 Hz); 2.36 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.09-2.03 (m, 1H); 1.81-1.72 (m, 1H)
LiOH.H2O(51mg、2.12mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(3mL/1mL)の混合物中、前段生成物(351mg、0.71mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(310mg、91%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 484.2
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.62 (bs, 2H); 7.46 (dd, 1H, J = 9.6 Hz); 7.39-7.20 (m, 8H); 7.12 (td, 1H, J = 7.4及び1.2 Hz); 7.07-6.96 (m, 3H); 6.95-6.93 (m, 1H); 6.82 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 5.05 (s, 2H); 3.71 (qd, 1H, J = 10.0及び3.7 Hz); 2.99 (d, 2H, J = 15.0 Hz); 2.35-2.18 (m, 2H); 2.03-1.94 (m, 1H); 1.73-1.63 (m, 1H)
EtOH/AcOH (9/1、15.5mL)の混合物中の前段生成物(310mg、0.64mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(173mg、77%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 332.1; [M+H]+ = 350.1; [(Mx2)+H]+ = 699.4
1H NMR (DMSO-d6/D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7.33 (t, 2H, J = 7.8 Hz); 7.22 (t, 1H, J = 7.9 Hz); 7.08 (t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 6.95-6.91 (m, 3H); 6.72 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 2.88-2.84 (m, 3H); 2.37-2.24 (m, 2H); 1.92-1.85 (m, 1H); 1.74-1.65 (m, 1H)
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[(4-フェノキシフェニル)メチル]ホスフィン酸
DCM(7.0mL)中の1-(ブロモメチル)-4-フェノキシベンゼン(917mg、3.48mmol、1.0当量)及び新鮮に調製されたBTSP(17.42mmol、5.0当量)から手順Aに従って表題化合物(559mg、65%、二重付加生成物を不純物として含む純度80%)を調製し、油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 249.0
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.36-7.32 (m, 2H); 7.28-7.26 (m, 2H); 7.12-7.09 (m, 1H); 6.99 (dt, 1H, J = 553.5及び2.0 Hz); 6.98 (m, 4H); 3.17 (dd, 2H, J = 18.5及び2.0 Hz)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 32.43
AcOH(2.4mL)及びAcCl(0.5mL)中で前段生成物(559mg、2.25mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(374mg、2.48mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(519mg、2.70mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(670mg、52%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 574.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.17 (m, 14H); 7.09 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 6.96 (m, 2H); 6.87 (d, 2H , J = 8.5 Hz); 5.09 (s, 4H); 3.98-3.92 (m, 1H); 3.12-3.08 (m, 2H); 2.54-2.42 (m, 2H); 2.24-2.16 (m, 1H); 1.92-1.82 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44.66
EtOH/AcOH混合物(1:1、12mL)中の前段生成物(250mg、0.44mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(21mg、14%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 332.1; [M+H]+ = 350.1; [(Mx2)+H]+ = 399.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.34-7.30 (m, 4H); 7.08 (tt, 1H, J = 7.5及び1.0 Hz); 6.96 (m, 2H); 6.91 (d, 2H , J = 8.5 Hz); 3.11-3.06 (m, 1H); 3.02 (dd, 2H, J = 16.0及び3.5 Hz); 2.52 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.21-2.12 (m, 1H); 1.96-1.86 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27.03
4-アミノ-4-[({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸
工程1:{[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メタノール
エチル[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(2.50g、11.0mmol、1.0当量)の無水THF(5.5mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で水素化アルミニウムリチウムの市販溶液の溶液(THF中2.0M、11.0mL、22mmol、2.0当量)に滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、水(0.9mL)、15%NaOH水溶液(0.9mL)及び再度水(2.7mL)を加えた。15分間撹拌した後、Na2SO4を加え、懸濁液をセライト上で濾過した(MTBEすすぎ)。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(2.0g、98%)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 167.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.68-7.60 (m, 3H); 7.56 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 7.44-7.34 (m, 2H); 4.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 1.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
トリフェニルホスフィン(3.7g、14mmol、1.3当量)のDCM(60mL)中溶液に、0℃でI2(3.58g、14.1mmol、1.3当量)を加えた。0℃で15分間撹拌した後、イミダゾール(961mg、14.1mmol、1.3当量)及び前工程にて得られた化合物(2.0g、10.9mmol、1.0当量)をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとNa2S2O3の飽和溶液との間で分配し、脱色した。層を分離し、有機相を洗浄(ブライン)し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.9g、91%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): δ 7.67-7.56 (m, 3H); 7.55-7.44 (m, 3H); 7.44-7.34 (m, 3H); 4.55 (s, 2H)
THF(25mL)中の(BH3)P(OEt)2H(1.50g、11.0mmol、1.2当量)及びLiHMDS(THF中1.0M溶液、11.0mL、11.0mmol、1.2当量)の存在でTHF(4mL)中の前記得られた生成物(2.70g、9.20mmol、1.0当量)から、手順Cの最初の工程に従って表題化合物(2.90g、100%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI-): [(M-H2)-H]- = 299
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): δ 7.46-7.39 (m, 2H) ; 7.33 (q, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.31 (br d, J = 7.7 Hz, 1H); 7.28-7.21 (m, 2H); 7.21-7.11 (m, 2H); 7.09-7.01 (m, 1H); 3.90-3.79 (m, 4H), 3.08 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.67-0.14 (m, 3H)
HBF4.Et2O(3.38mL、24.8mmol、5.0当量)の存在でDCM(25mL)中の前記得られた生成物(1.5g、5.0mmol、1.0当量)から、手順Cの2番目の工程の変形に従って表題化合物(862mg、74%)を調製し、淡ピンク色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 233.1; [(Mx2)+H]+ = 465.0
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.66-7.62 (m, 2H); 7.59-7.50 (m, 2H); 7.49-7.41 (m, 3H); 7.39-7.32 (m, 1H); 7.32-7.24 (m, 1H); 7.06 (dm, J1 P-H = 500 Hz, 1H); 3.29 (dd, J = 18.4, 2.0 Hz, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 32.5
AcOH(2.6mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(0.43g、1.8mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(308mg、2.04mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(427mg、2.22mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.2g、定量的収率と推定)を調製した。
MS(ESI+):[M+H]+=558.2
LiOH.H2O(270mg、6.46mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4/1、11mL)の混合物中、前段生成物(1.2g、2.15mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(390mg、2工程で45%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 468.0; [(Mx2)+H]+ = 935.4
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.70-7.59 (m, 3H); 7.59-7.47 (m, 1H); 7.47-7.41 (m, 2H); 7.41-7.21 (m, 8H); 5.16-5.04 (m, 2H); 4.02 (td, J = 10.0, 3.5 Hz, 1H); 3.30-3.14 (m, 2H); 2.57-2.34 (m, 2H); 2.29-2.13 (m, 1H); 1.95-1.80 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 45.0
TFA/アニソール(1.7mL/2.7mL)中の前段生成物(390mg、834μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(81mg、29%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI-): [M-H]- = 332.1; [(Mx2)-H]- = 665.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): δ 7.70-7.59 (m, 3H); 7.51-7.40 (m, 3H); 7.40-7.30 (m, 3H); 3.18-3.08 (m, 3H); 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.28-2.18 (m, 1H); 2.03-1.87 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 27.0
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:5-メチル-3-フェニル-1,2-オキサゾール
(Z)-N-ヒドロキシベンズイミドイルクロリド(2.0g、12.9mmol、1.0当量)のDCM(26mL)中溶液に、プロピン(THF中1M溶液、25.7mL、25.7mmol、2.0当量)及びEt3N(2.33mL、16.7mmol、1.3当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとNH4Clの飽和溶液との間で分配した。層を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.57g、77%)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 160.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.88-7.71 (m, 2H); 7.53-7.42 (m, 3H); 6.32 (q, J = 0.9 Hz, 1H); 2.50 (d, J = 0.9 Hz, 3H)
前記化合物(2.94g、18.5mmol、1.0当量)のTHF(30mL)中溶液に、-78℃で新鮮に調製されたLDA溶液(THF中0.5M溶液、44.3mL、22.2mmol、1.2当量)を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、クロロジエチル亜リン酸(3.18mL、22.2mmol、1.2当量)を滴下添加した。撹拌を-78℃で1時間、次いで室温で3時間維持した。水(20mL)を、続いてHClの濃水溶液(2mL)を加えた。懸濁液をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色液体を2N NaOH溶液(10mL)で処理し、混合物を室温で30分間撹拌した。水性相をEt2Oで洗浄し、濃HClで酸性化し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.6g、63%)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 224.1; [(Mx2)+H]+ = 447.0
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83-7.74 (m, 2H); 7.56-7.36 (m, 3H); 7.28 (dm, J1 P-H = 583Hz, 1H); 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 3.45 (d, J = 18.3 Hz, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 27.6
AcOH(3.5mL)及びAcCl(0.4mL)中で前段生成物(450mg、2.0mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(335mg、2.22mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(465mg、2.42mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.1g、定量的収率と推定)を調製した。
MS(ESI+):[M+H]+=549.1
THF/水(4/1、10mL)及びLiOH.H2O(252mg、6.02mmol、3.0当量)の混合物中、前段生成物(1.1g、2.0mmol)から手順Fに従って表題化合物(717mg、2工程で78%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 459.0; [(Mx2)+H]+ = 917.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.96-7.67 (m, 2H); 7.57-7.42 (m, 3H); 7.41-7.17 (m, 5H); 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 5.24-5.03 (m, 2H); 4.23-4.00 (m, 1H); 3.53-3.38 (m, 2H); 2.55-2.37 (m, 2H); 2.32-2.15 (m, 1H); 1.99-1.80 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 40.4
TFA/アニソール(6mL/8.5mL)中の前段生成物(717mg、1.56mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(37mg、7%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>100%(LCMSに基づいて)及び>95%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 325.1; [(Mx2)+H]+ = 649.2
MS (ESI-): [M-H]- = 323.1; [(Mx2)-H]- = 647.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.96-7.64 (m, 2H); 7.56-7.31 (m, 3H); 6.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 3.36 (s, 2H); 3.28 (td, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H); 2.63 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.39-2.18 (m, 1H); 2.10-1.86 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 22.6
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:3-メチル-5-フェニル-1,2-オキサゾール
1-フェニルブタン-1,3-ジオン(4.87g、30.0mmol、1.0当量)のTHF/EtOH(1/1、150mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.08g、30.0mmol、1.0当量)を加えた。得られた反応混合物を24時間還流状態で撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。層を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.78g、79%)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 160.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.86-7.70 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)
前段化合物(5.26g、33.0mmol、1当量)のTHF(53mL)中溶液に、-78℃で新鮮に調製されたLDA溶液(THF中0.5M溶液、79.3mL、39.6mmol、1.2当量)を加えた。-78℃で1時間撹拌した後、クロロジエチル亜リン酸(5.69mL、39.6mmol、1.2当量)を滴下添加した。撹拌を-78℃で1時間、次いで室温で16時間維持した。水(20mL)を、続いてHClの濃水溶液(2mL)を加えた。懸濁液をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色液体を2N NaOH溶液(20mL)で処理し、混合物を室温で30分間撹拌した。水性相をEt2Oで洗浄し、HClの濃水溶液で酸性化し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物4.1gを得た。残渣をDCM(100mL)に溶解し、ベンジルアルコール(2.48mL;23.9mmol)及びEDCI(5.28g、27.6mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと1N HCl水溶液との間で分配した。層を分離し、有機相を1N HCl水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を精製して、表題化合物(1.16g、2工程で20%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 314.1
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.89-7.81 (m, 2H); 7.57-7.48 (m, 3H); 7.40-7.31 (m, 4H); 7.31-7.20 (m, 1H); 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 4.62 (s, 2H); 3.56-3.41 (m, 2H)
CH2Cl2(5mL)中の前段生成物(580mg、1.9mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(905mg、2.78mmol、1.5当量)から、続いてラセミ体のベンジル(4E)-4-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]ブタノエート(711mg、2.41mmol、1.3当量)のCH2Cl2(2.3mL)中溶液の添加からの手順Eに従って表題化合物(213mg、19%)を調製し、4種のジアステレオ異性体の混合物として黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 609.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): δ 7.87-7.73 (m, 2H); 7.60-7.47 (m, 3H); 7.45-7.25 (m, 10H); 6.75-6.61 (m, 1H); 5.24-5.02 (m, 4H); 4.00-3.82 (m, 1H); 3.76-3.58 (m, 1H); 3.58-3.43 (m, 1H); 2.87-2.53 (m, 2H); 2.47-2.20 (m, 1H); 2.12-1.93 (m, 1H); 1.30-1.22 (m, 9H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 49.64; 49.32; 48.78; 48.31
LiOH.H2O(44mg、1.1mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4/1、2mL)の混合物中、前段生成物(213mg、0.35mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(178mg、定量的収率)を調製し、無色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+=429.1;[(M×2)+H]+=857.3
ジオキサン中4.0M HCl溶液(2.31mL、9.24mmol、22当量)を用い前段生成物(178mg、0.416mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(40mg、27%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 325.0; [(Mx2)+H]+ = 649.1
MS (ESI-): [M-H]- = 323.0; [(Mx2)-H]- = 647.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.93-7.76 (m, 2H); 7.61-7.42 (m, 3H); 6.85 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 3.32 - 3.25 (m, 1H); 3.25 - 3.08 (m, 2H); 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.38-2.21 (m, 1H); 2.09 - 1.89 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 24.4
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ブタン酸
工程1:(2-フェニルエチル)ホスフィン酸
無水Et2O(10mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.26mmol、1.0当量)から、続いてフェニルプロピルマグネシウムクロリド溶液(THF中1.0M、6.6mL、6.56mmol、1.05当量)の添加からの手順Bに従って表題化合物(700mg、65%)を調製し、淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.94 (bs); 7.12 (dt, 1H, J = 547.0及び1.9 Hz); 7.32-7.21 (m, 5H); 2.97-2.91 (m, 2H); 2.14-2.07 (m, 2H)
AcOH(2.0mL)及びAcCl(0.4mL)中で前段生成物(200mg、1.18mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(195mg、1.29mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてメチル4-オキソブタノエート(純度90%、165μL、1.41mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(356mg、72%)を調製し、淡黄色粉体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.53 (bs, 1H); 7.31-7.14 (m, 10H); 5.35 (d, 1H, J = 10.3 Hz); 5.10 (d, 2H, J = 15.0 Hz); 4.05 (tdd, 1H, J = 11.1, 8.1及び3.5 Hz); 3.60 (s, 3H); 3.00-2.82 (m, 2H); 2.48-2.39 (m, 2H); 2.25 (ddt, 1H, J = 10.8, 7.3及び3.5 Hz); 2.11-1.99 (m, 2H); 1.97-1.88 (m, 1H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 53.56
LiOH.H2O(60mg、1.43mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4mL/1mL)の混合物中、前段生成物(200mg、0.47mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(184mg、95%)を調製し、白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.94 (bs, 2H); 7.50 (d, 1H, J = 9.7 Hz); 7.37-7.20 (m, 7H); 7.21-7.12 (m, 3H); 5.09 (d, 1H, J = 12.8 Hz); 5.01 (d, 1H, J = 12.7 Hz); 3.73 (ddt, 1H, J = 13.5, 9.6及び4.7 Hz); 2.83-2.68 (m, 2H); 2.39-2.33 (m, 1H); 2.29-2.23 (m, 1H); 2.08-2.00 (m, 1H); 1.83-1.69 (m, 2H)
31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 43.44
EtOH/AcOH混合物(9mL/1mL)中の前段生成物(184mg、0.45mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(62mg、47%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254.2; [M+H]+ = 272.2; [(Mx2)+H]+ = 543.3; [(Mx3)+H]+ = 814.6
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7.44-7.37 (m, 4H); 7.34-7.31 (m, 1H); 3.14 (td, 1H, J = 8.8及び4.8 Hz); 2.95-2.89 (m, 2H); 2.67-2.55 (m, 2H); 2.26-2.17 (m, 1H); 2.05-1.93 (m, 3H)
31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 34.54
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[2-(2-メチルフェニル)エチル]ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-2-メチルベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加からの手順Bに従って表題化合物(856mg、62%)を調製し、薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 185.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.32 (br s, 1H); 7.17-7.13 (m, 4H); 7.16 (dt, 1H, J = 546.0及び2.0 Hz); 2.95-2.89 (m, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.09-2.02 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.48
AcOH(4.7mL)及びAcCl(0.6mL)中で前段生成物(500mg、2.71mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(420mg、2.78mmol、1.02当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(582mg、3.03mmol、1.12当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(866mg、63%)を調製し、白色粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 510.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.23 (m, 10H); 7.13-7.07 (m, 4H); 5.15-5.03 (m, 4H); 4.06-4.01 (m, 1H); 2.93-2.79 (m, 2H); 2.58-2.45 (m, 2H); 2.33-2.22 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 1.98-1.82 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48.97
EtOH/AcOH混合物(1:2、20mL)中の前段生成物(450mg、0.88mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(220mg、87%)を調製し、白色粉体として得た。
期待純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268.2; [M+H]+ = 286.2; [(Mx2)+H]+ = 571.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.19 (dd, 1H, J = 7.5及び2.0 Hz); 7.12-7.04 (m, 3H); 3.13-3.08 (m, 1H); 2.90 (q, 2H, J = 8.0 Hz); 2.60 (dt, 2H, J = 7.5及び1.5 Hz); 2.34 (s, 3H); 2.28-2.19 (m, 1H); 1.99-1.79 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.36
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[2-(3-メチルフェニル)エチル]ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-3-メチルベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加からの手順Bに従って表題化合物(908mg、71%)を調製し、薄白色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 185.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.18 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 7.11 (dt, 1H, J = 543.0及び2.0 Hz); 7.03-6.99 (m, 3H); 6.57 (br s, 1H); 2.91-2.85 (m, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.10-2.03 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.61
AcOH(5.0mL)及びAcCl(0.6mL)中で前段生成物(500mg、2.71mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(451mg、2.99mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(626mg、3.26mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(961mg、69%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 510.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.28 (m, 7H); 7.27-7.23 (m, 3H); 7.14 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 7.01-6.99 (m, 2H); 6.94 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 5.17-5.04 (m, 4H); 4.05-4.00 (m, 1H); 2.89-2.73 (m, 2H); 2.66-2.44 (m, 2H); 2.31-2.20 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.02-1.84 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.31
EtOH/AcOH混合物(1:1、20mL)中で前段化合物(500mg、0.98mmol、1.0当量)からの水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(123mg、44%)を調製し、白色粉体として得た。
期待純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268.2; [M+H]+ = 286.2; [(Mx2)+H]+ = 571.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.14 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 7.08 (s, 1H); 7.04 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 3.07-3.02 (m, 1H); 2.88-2.83 (m, 2H); 2.59-2.56 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.26-2.17 (m, 1H); 1.97-1.85 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.34
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(4-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[2-(4-メチルフェニル)エチル]ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-4-メチルベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加からの手順Bに従って表題化合物(858mg、68%)を調製し、油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 185.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.34-7.29 (m, 5H); 7.19 (dt, 1H, J = 540.5及び2.0 Hz); 3.07-3.01 (m, 2H); 2.49 (s, 3H); 2.26-2.19 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 33.97
AcOH(4.5mL)及びAcCl(0.6mL)中で前段生成物(500mg、2.71mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(420mg、2.78mmol、1.02当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(582mg、3.03mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.16g、90%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 510.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.40-7.25 (m, 10H); 7.12-6.97 (m, 4H); 5.17-5.03 (m, 4H); 4.04-4.00 (m, 1H); 2.88-2.72 (m, 2H); 2.66-2.41 (m, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.29-2.21 (m, 1H); 2.04-1.83 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.32
H2O/AcOH混合物(1:1、16mL)中の前工程にて得られた化合物(500mg、0.981mmol、1.0当量)を、アルゴン下5%Pd(OH)2/C(137mg、0.05当量)上に加えた。反応混合物を水素雰囲気(1atm)下終夜撹拌した。反応が完結した際、反応混合物をアルゴン雰囲気下に置き、PTFEフィルターに通して濾過し、濃縮した。粗製物をトルエン(3回)と共蒸発させ、熱EtOH中で摩砕し、乾燥させて、表題化合物(40mg、14%)を白色固体として得た。
期待純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268.2; [M+H]+ = 286.2; [(Mx2)+H]+ = 571.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.13 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 7.08 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 3.06-3.02 (m, 1H); 2.88-2.83 (m, 2H); 2.59-2.56 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.26-2.15 (m, 1H); 1.97-1.85 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.51
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル})ホスホリル]ブタン酸
工程1:{2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-3-トリフルオロメチルベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(953mg、58%)を調製し、薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 239.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.51-7.39 (m, 4H); 7.15 (dt, 1H, J = 550.0及び1.5 Hz); 6.13 (br s, 1H); 3.03-2.97 (m, 2H); 2.15-2.09 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.39
AcOH(2.4mL)及びAcCl(0.5mL)中で前段生成物(400mg、1.68mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(387mg、2.02mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(387mg、2.02mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(350mg、37%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 564.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.57-7.22 (m, 14H); 5.16-5.05 (m, 4H); 4.06-4.01 (m, 1H); 3.02-2.84 (m, 2H); 2.58-2.45 (m, 2H); 2.30-2.21 (m, 1H); 2.02-1.83 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48.36
EtOH/AcOH混合物(1:1、12mL)中の前工程にて得られた化合物(200mg、0.35mmol、1.0当量)から水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(30mg、25%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 322.0; [M+H]+ = 340.1; [(Mx2)+H]+ = 697.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.59 (s, 1H); 7.54-7.53 (m, 1H); 7.49-7.47 (m, 2H); 3.15-3.11 (m, 1H); 3.01-2.96 (m, 2H); 2.62 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.29-2.20 (m, 1H); 1.99-1.86 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30.53
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-メチル-2-フェニルプロピル)ホスホリル]ブタン酸
工程1:(2-メチル-2-フェニルプロピル)ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて(2-メチル-2-フェニルプロピル)マグネシウムクロリド溶液(THF中0.5M、14.5mL、7.24mmol、1.05当量)の添加から手順Bに従って表題化合物(349mg、26%)を調製し、薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 199.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.46-7.44 (m, 2H); 7.35-7.31 (m, 2H); 7.22-7.19 (m, 1H); 6.59 (dt, 1H); 2.19 (dd, 2H); 1.53 (s, 3H); 1.52 (s, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.97
AcOH(1.8mL)及びAcCl(0.5mL)中で前段生成物(349mg、1.76mmol、1当量)及びNH2Cbz(293mg、1.94mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(406mg、2.11mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(393mg、43%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 524.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.13 (m, 15H); 5.16-5.02 (m, 4H); 3.74-3.69 (m, 1H); 2.47-2.41 (m, 1H); 2.38-2.32 (m, 1H); 2.16-2.07 (m, 3H); 1.81-1.69 (m, 1H); 1.524 (s, 3H), 1.518 (s, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 47.23
EtOH/AcOH混合物(1:1、12mL)中で前記化合物(193mg、0.37mmol、1.0当量)からの水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(30mg、27%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 282.1; [M+H]+ = 300.1; [(Mx2)+H]+ = 599.2; [(Mx3)+H]+ = 898.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.49-7.46 (m, 2H); 7.32-7.29 (m, 2H); 7.19-7.16 (m, 1H); 2.38-2.30 (m, 2H); 2.20-2.16 (m, 1H); 2.08-1.98 (m, 3H); 1.76-1.68 (m, 1H); 1.58 (s, 3H); 1.57 (s, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 29.13
4-アミノ-4-{[2-(2-クロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸
工程1:[2-(2-クロロフェニル)エチル]ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて(2-クロロフェネチル)マグネシウムブロミド溶液(THF中0.5M、14.5mL、7.24mmol、1.05当量)の添加から手順Bに従って表題化合物(734mg、52%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 205.0及び207.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 10.18 (br s, 1H); 7.35 (dd, 1H, J = 7.0及び2.0 Hz); 7.28-7.26 (m, 2H); 7.22-7.16 (m, 1H); 7.16 (dt, 1H, J = 549及び2.0 Hz); 3.07-3.01 (m, 2H); 2.16-2.09 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.58
AcOH(2.5mL)及びAcCl(0.9mL)中で前段生成物(350mg、1.71mmol、1当量)及びNH2Cbz(305mg、2.02mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(424mg、2.20mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(740mg、82%)を調製し、固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 530.2及び532.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.20 (m, 14H); 5.17-5.07 (m, 4H); 4.08-4.04 (m, 1H); 3.03-2.98 (m, 2H); 2.60-2.48 (m, 2H); 2.31-2.22 (m, 1H); 2.03-1.88 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48.54
LiOH.H2O(75mg、1.79mmol、3当量)の存在でTHF/水(6mL/1.5mL)の混合物中、前段生成物(316mg、0.596mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(191mg、73%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 440.0及び442.0
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.36-7.19 (m, 9H); 5.11 (dd, 2H, J = 47.0及び12.5 Hz); 4.05-4.01 (m, 1H); 3.03-2.93 (m, 2H); 2.52-2.35 (m, 2H); 2.27-2.19 (m, 1H); 2.02-1.95 (m, 2H); 1.92-1.82 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48.76
TFA/アニソール(3.0mL/454μL)中の前段生成物(191mg、434μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(73mg、55%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 288.1及び290.1; [M+H]+ = 306.1及び308.1; [(Mx2)+H]+ = 611.1, 613.1及び615.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.34 (m, 2H); 7.23 (td, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 7.18 (td, 1H, J = 7.5及び2.0 Hz); 3.16-3.12 (m, 1H); 3.05-3.00 (m, 2H); 2.61 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.29-2.00 (m, 1H); 2.01-1.83 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30.65
4-アミノ-4-{[2-(3-クロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸
工程1:[2-(3-クロロフェニル)エチル]ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-3-クロロベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(1.0g、71%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 205.0及び207.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 10.26 (br s, 1H); 7.28-7.21 (m, 3H); 7.16 (dt, 1H, J = 549.0及び2.0 Hz); 7.13 (dt, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 2.97-2.91 (m, 2H); 2.15-2.08 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 36.0
AcOH(3.0mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(500mg、2.44mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(406mg、2.93mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(564mg、2.93mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(748mg、58%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 530.1及び532.0
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.19 (m, 13H); 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 5.18-5.05 (m, 4H); 4.05-4.00 (m, 1H); 2.92-2.76 (m, 2H); 2.58-2.46 (m, 2H); 2.29-2.21 (m, 1H); 1.99-1.84 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48.70
LiOH.H2O(47mg、1.13mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4mL/1mL)の混合物中、前段生成物(200mg、0.38mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(157mg、95%)を調製し、白色固体として得た。
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.35-7.21 (m, 8H); 7.09 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 5.13 (dd, 2H, J = 64.5及び12.5 Hz); 4.04-3.99 (m, 1H); 2.95-2.76 (m, 2H); 2.52-2.36 (m, 2H); 2.27-2.17 (m, 1H); 1.99-1.81 (m, 3H)
TFA/アニソール(9.0mL/1.8mL)中の前段生成物(265mg、602μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(60mg、33%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 288.1及び290.1; [M+H]+ = 306.1及び308.1; [(Mx2)+H]+ = 611.2, 613.1及び615.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.30 (t, 1H, J = 2.0 Hz); 7.25 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 7.20-7.17 (m, 2H); 3.13-3.08 (m, 1H); 2.91-2.86 (m, 2H); 2.61 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.28-2.19 (m, 1H); 1.99-1.82 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30.72
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(ナフタレン-2-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:2-(ナフタレン-2-イル)エタン-1-オール
0℃で、2-ナフチル酢酸(5.0g、26.85mmol、1.0当量)の無水THF(13mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下無水THF(13mL)中の水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中2M溶液、27mL、53.70mmol、2.0当量)に滴下添加した。反応は発熱性であり、混合物は黄色になった。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却し、次いでH2O(2mL)でゆっくりクエンチした。NaOHの水溶液(4mL、15%)及びH2O(6mL)を順次加え、混合物を15分間撹拌した。無水Na2SO4を加え、混合物を15分間撹拌した。黄色混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を真空下で濃縮して、期待する化合物(4.5g、97%)を黄色粉体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.83-7.79 (m, 3H); 7.69 (t, 1H, J = 1.0 Hz); 7.49-7.43 (m, 2H); 7.37 (dd, 1H, J = 8.0及び1.5 Hz); 3.96 (t, 2H, J = 6.5 Hz); 3.04 (t, 2H, J = 6.5 Hz)
トリフェニルホスフィン(4.72g、18mmol、1.3当量)及びN-ブロモスクシンイミド(3.2g、18mmol、1.3当量)の無水DCM(45mL)中溶液を10分間撹拌した。前工程にて得られた生成物(2.33g、13.5mmol、1.0当量)を加え、続いて直ちにイミダゾール(919mg、13.5mmol、1.0当量)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をH2OとDCMとの間で分配し、水性層をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、期待する化合物(2.3g、72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.83-7.80 (m, 3H); 7.67 (br s, 1H); 7.50-7.44 (m, 2H); 7.34 (dd, 1H, J = 8.0及び1.5 Hz); 3.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.34 (t, 2H, J = 7.5 Hz)
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水THF中2-(2-ブロモエチル)ナフタレンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(1.24g、82%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 221.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.81-7.76 (m, 3H); 7.66 (br s, 1H); 7.48-7.42 (m, 2H); 7.34 (dd, 1H, J = 8.5及び1.5 Hz); 7.16 (dt, 1H, J = 550.0及び2.0 Hz); 3.13-3.08 (m, 2H); 2.23-2.16 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 37.46
AcOH(2.9mL)及びAcCl(0.4mL)中で前段生成物(400mg、1.82mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(302mg、2.00mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(418mg、2.18mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(880mg、89%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 546.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.81 (dd, 1H, J = 7.5及び2.0 Hz); 7.77 (dd, 2H, J = 7.5及び2.5 Hz); 7.63 (br s, 1H); 7.46-7.41 (m, 2H); 7.37-7.28 (m, 8H); 7.20-7.13 (m, 3H); 5.18-5.03 (m, 4H); 4.09-4.04 (m, 1H); 3.10-2.95 (m, 2H); 2.58-2.46 (m, 2H); 2.31-2.24 (m, 1H); 2.12-1.99 (m, 2H); 1.95-1.86 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.01
LiOH.H2O(102mg、2.42mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(7mL/2mL)の混合物中、前段生成物(440mg、0.81mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(250mg、68%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 456.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.82-7.80 (m, 1H); 7.78-7.76 (m, 2H); 7.64 (br s, 1H); 7.46-7.41 (m, 2H); 7.33-7.30 (m, 3H); 7.21-7.14 (m, 3H); 5.13 (dd, 2H, J = 71.5及び12.5 Hz); 4.08-4.04 (m, 1H); 3.12-2.96 (m, 2H); 2.52-2.38 (m, 2H); 2.29-2.21 (m, 1H); 2.13-2.01 (m, 2H); 1.93-1.84 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.01
TFA/アニソール(1.6mL/380μL)中の前段生成物(250mg、549μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(84mg、48%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 304.1; [M+H]+ = 322.2; [(Mx2)+H]+ = 643.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.81-7.78 (m, 3H); 7.71 (s, 1H); 7.45-7.39 (m, 3H); 3.10-3.05 (m, 3H); 2.57 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 2.28-2.19 (m, 1H); 2.04-1.89 (m, 3H)
31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 34.98
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(ナフタレン-1-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:(2-(ナフタレン-1-イル)エチル)ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)ナフタレンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(777mg、51%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 221.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.07 (dq, 1H, J = 8.5及び1.0 Hz); 7.89-7.87 (m, 1H); 7.77-7.74 (m, 1H); 7.57-7.53 (m, 1H); 7.51-7.47 (m, 1H); 7.43-7.39 (m, 1H); 7.10 (dt, 1H, J = 541.5及び2.0 Hz); 3.40-3.34 (m, 2H); 2.20-2.13 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 37.79
AcOH(5.0mL)及びAcCl(0.6mL)中で前段生成物(777mg、3.53mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(587mg、3.88mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(813mg、4.23mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(520mg、27%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 546.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.05 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.88-7.87 (m, 1H); 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.51-7.46 (m, 2H); 7.40-7.27 (m, 10H); 7.18-7.17 (m, 2H); 5.15-5.04 (m, 4H); 4.12-4.07 (m, 1H); 2.61-2.47 (m, 2H); 2.33-2.25 (m, 1H); 2.16-1.99 (m, 2H); 1.96-1.86 (m, 1H) - 2つのプロトンがMeODピークに隠れていた
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.08
LiOH.H2O(120mg、2.86mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(7mL/2mL)の混合物中、前段生成物(520mg、0.90mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(340mg、78%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 456.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.06 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.88-7.87 (m, 1H); 7.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.52-7.46 (m, 2H); 7.40-7.29 (m, 5H); 7.20-7.19 (m, 2H); 5.11 (dd, 2H, J = 51.0及び12.5 Hz); 4.12-4.07 (m, 1H); 2.53-2.34 (m, 2H); 2.31-2.22 (m, 1H); 2.15-2.02 (m, 2H); 1.94-1.84 (m, 1H) - 2つのプロトンがMeODピークに隠れていた
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.31
TFA/アニソール(1.8mL/435μL)中の前段生成物(340mg、623μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(37mg、15%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 304.2; [M+H]+ = 322.2; [(Mx2)+H]+ = 643.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.55-7.51 (m, 1H); 7.48-7.45 (m, 1H); 7.43-7.37 (m, 2H); 3.38 (q, 2H, J = 8.0 Hz); 3.14-3.10 (m, 1H); 2.59 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.28-2.19 (m, 1H); 2.07-1.89 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.27
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.75mL、5.17mmol、1.0当量)から、続いて(2-メトキシフェネチル)マグネシウムブロミド溶液(THF中0.5M、10.9mL、5.43mmol、1.05当量)の添加から手順Bに従って表題化合物(620mg、60%)を調製し、薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 201.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.22-7.15 (m, 2H); 6.99 (dt, 1H, J = 538.5及び2.0 Hz); 6.93 (dd, 1H, J = 8.5及び1.5 Hz); 6.87 (dt, 1H, J = 7.5及び1.0 Hz); 3.84 (s, 3H); 2.90-2.84 (m, 2H); 2.05-1.98 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 34.83
AcOH(1.8mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(334mg、1.67mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(277mg、1.84mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(384mg、2.00mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(605mg、69%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 526.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.21 (m, 10H); 7.18 (dt, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 7.08 (dd, 1H, 7.5及び1.5 Hz); 6.90 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.86-6.83 (m, 1H); 5.15-5.05 (m, 4H); 4.02-3.98 (m, 1H); 3.78 (s, 3H); 2.88-2.83 (m, 2H); 2.56-2.43 (m, 2H); 2.28-2.19 (m, 1H); 1.99-1.83 (m, 3H).
EtOH/AcOH混合物(1:2、12mL)中の前段生成物(200mg、0.38mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(23mg、20%)を調製し、白色粉体として得た。
期待純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 284.1; [M+H]+ = 302.1; [(Mx2)+H]+ = 603.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.19-7.15 (m, 2H); 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.85 dt, 1H, J = 7.5及び1.0 Hz); 3.83 (s, 3H); 3.09-3.05 (m, 1H); 2.90-2.85 (m, 2H); 2.57 (dt, 2H, J = 7.5及び1.0 Hz); 2.27-2.18 (m, 1H); 2.00-1.79 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.92
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-3-メトキシベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(657mg、48%)を調製し、薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 201.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.23-7.20 (m, 1H); 7.13 (dt, 1H, J = 547.5及び2.0 Hz); 6.81-6.76 (m, 3H); 6.30 (br s, 1H); 3.79 (s, 3H); 2.94-2.88 (m, 2H); 2.13-2.07 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 33.45
AcOH(6.0mL)及びAcCl(0.8mL)中で前段生成物(657mg、3.28mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(546mg、3.61mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(757mg、3.94mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.3g、75%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 526.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.23 (m, 10H); 7.17 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 6.76-6.73 (m, 3H); 5.20-5.04 (m, 4H); 4.05-4.00 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 2.91-2.75 (m, 2H); 2.58-2.45 (m, 2H); 2.29-2.20 (m, 1H); 2.03-1.84 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.23
EtOH/AcOH混合物(1:1、20mL)中の前段生成物(500mg、0.98mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(151mg、53%)を調製し、白色粉体として得た。
期待純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 284.2; [M+H]+ = 302.2; [(Mx2)+H]+ = 603.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.17 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 6.84-6.82 (m, 2H); 6.74-6.72 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.08-3.03 (m, 1H); 2.87 (q, 2H, J = 8.5 Hz); 2.62-2.55 (m, 2H); 2.26-2.18 (m, 1H); 1.99-1.86 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.22
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ホスフィン酸
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1mL、6.90mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-4-メトキシベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(553mg、40%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 201.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.17-7.15 (m, 2H); 6.99 (dt, 1H, J = 538.5及び2.0 Hz); 6.86-6.83 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 2.86-2.80 (m, 2H); 2.05-1.98 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 33.82
AcOH(4.0mL)及びAcCl(0.4mL)中で前段生成物(553mg、2.76mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(460mg、3.04mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(637mg、3.32mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.2g、83%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 526.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.24 (m, 10H); 7.06 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 6.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 5.17-5.03 (m, 4H); 4.04-3.99 (m, 1H); 3.76 (s, 3H); 2.87-2.71 (m, 2H); 2.57-2.44 (m, 2H); 2.28-2.20 (m, 1H); 2.00-1.83 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.36
EtOH/AcOH混合物(1:1、20mL)中の前段生成物(500mg、0.95mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(220mg、77%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>94%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 284.2; [M+H]+ = 302.2; [(Mx2)+H]+ = 603.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.16 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 6.83 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 3.76 (s, 3H); 3.06-3.01 (m, 1H); 2.86-2.81 (m, 2H); 2.58 (dt, 2H, J = 7.5及び2.0 Hz); 2.26-2.16 (m, 1H); 1.99-1.84 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.37
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:2-(2-フェノキシフェニル)エタン-1-オール
0℃で、2-(2-フェノキシフェニル)酢酸(2.5g、10.95mmol、1.0当量)の無水THF(5.5mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下無水THF(5.5mL)中の水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中2M、10.95mL、21.91mmol、2.0当量)に滴下添加した。反応は発熱性であり、混合物は黄色になった。反応混合物を室温で2時間撹拌し、0℃に冷却し、次いでH2O(1mL)でゆっくりクエンチした。NaOHの水溶液(2mL、15%)及びH2O(3mL)を順次加え、混合物を15分間撹拌した。無水Na2SO4を加え、混合物を15分間撹拌した。黄色混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(1.9g、81%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 197.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.34-7.30 (m, 3H); 7.20 (dt, 1H, J = 7.5及び2.0 Hz); 7.11-7.06 (m, 2H); 6.96-6.93 (m, 2H); 6.89 (dd, 1H, J = 8.5及び1.5 Hz); 3.87 (t, 2H, J = 6.5 Hz); 2.93 (t, 2H, J = 6.5 Hz)
前工程にて得られた2-(2-フェノキシフェニル)エタン-1-オール(1.9g、8.87mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(4.71g、14.19mmol、1.6当量)をCH2Cl2(45mL)に希釈した。溶液を-5℃(氷/塩浴)で冷却し、トリフェニルホスフィン(3.72g、14.19mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.9g、77%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.35-7.31 (m, 2H); 7.29 (dd, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 7.22 (dt, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 7.11-7.07 (m, 2H); 6.97-6.95 (m, 2H); 6.87 (dd, 1H, J = 8.0及び1.0 Hz); 3.62 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.23 (t, 2H, J = 7.5 Hz)
無水Et2O(9mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.95mL、6.55mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-2-フェノキシベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(950mg、55%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 263.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.36-7.31 (m, 3H); 7.22 (dt, 1H, J = 8.0及び1.5 Hz); 7.12-7.07 (m, 2H); 6.98 (dt, 1H, J = 540.0及び2.0 Hz); 6.95-6.92 (m, 2H); 6.85 (dd, 1H, J = 8.0及び1.5 Hz); 2.94-2.88 (m, 2H); 2.09-2.02 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 34.02
AcOH(4.0mL)及びAcCl(0.5mL)中で前段生成物(500mg、1.91mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(317mg、2.10mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(440mg、2.29mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(622mg、56%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 588.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.36-7.18 (m, 14H); 7.08-7.04 (m, 2H); 6.91 (dd, 2H, J = 8.5及び1.5 Hz); 6.80 (dd, 1H, J = 8.0及び1.5 Hz); 5.17-4.97 (m, 4H); 4.02-3.98 (m, 1H); 2.94-2.89 (m, 2H); 2.54-2.41 (m, 2H); 2.24-2.15 (m, 1H); 2.04-1.98 (m, 2H); 1.89-1.81 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.20
EtOH/AcOH混合物(1:1、9.0mL)中で前段化合物(300mg、0.51mmol、1.0当量)からの水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(85mg、46%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 346.2; [M+H]+ = 364.2; [(Mx2)+H]+ = 727.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37 (dd, 1H, J = 8.0及び2.0 Hz); 7.33-7.30 (m, 2H); 7.18 (dt, 1H , J = 8.0及び2.0 Hz); 7.11-7.04 (m, 2H); 6.93 (dd, 2H, J = 8.5及び1.5 Hz); 6.82 (dd, 1H, J = 8.0及び1.5 Hz); 3.07-3.03 (m, 1H); 2.93 (疑似q, 2H, J = 8.0 Hz); 2.52 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.19-2.10 (m, 1H); 1.97-1.85 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.14
4-アミノ-4-({2-[2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸
工程1:メチル2-[2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]アセテート
メチル2-(2-ヒドロキシフェニル)アセテート(1.5g、9.03mmol、1.0当量)のDMF(9mL)中溶液に、0℃でCs2CO3(4.41g、13.54mmol、1.5当量)を加えた。10分後、ヨードシクロペンタン(1.57mL、13.54mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌した。次いで水を加え、水性層をEt2O(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.4g、66%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 235.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.21 (dt, 1H, J = 8.0及び2.0 Hz); 7.16 (dd, 1H, J = 7.5及び2.0 Hz); 6.89-6.84 (m, 2H); 4.80-4.77 (m, 1H); 3.67 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 1.89-1.72 (m, 6H); 1.65-1.59 (m, 2H)
前工程にて得られた化合物(1.6g、6.83mmol、1.0当量)の無水THF(3.4mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中2M溶液、6.8mL、13.66mmol、2.0当量)に滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却し、次いでH2O(0.6mL)でゆっくりクエンチした。NaOHの水溶液(0.6mL、15%)及びH2O(1.5mL)を順次加え、混合物を15分間撹拌した。無水Na2SO4を加え、混合物を更に15分間撹拌した。黄色混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.3g、92%)を油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 207.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.20-7.14 (m, 2H); 6.89-6.85 (m, 2H); 4.82-4.74 (m, 1H); 3.82 (t, 2H, J = 6.5 Hz); 2.88 (t, 2H, J = 6.5 Hz); 1.95-1.76 (m, 6H); 1.68-1.54 (m, 3H)
前工程にて得られた化合物(1.3g、6.30mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(3.34g、10.08mmol、1.6当量)をCH2Cl2(30mL)に希釈した。溶液を-5℃(氷/塩浴)で冷却し、トリフェニルホスフィン(2.64g、10.08mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応媒体を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.3g、77%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.20-7.14 (dt, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 7.13 (dd, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 6.88-6.84 (m, 2H); 4.81-4.78 (m, 1H); 3.56 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.14 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 1.94-1.76 (m, 6H); 1.69-1.61 (m, 2H)
無水Et2O(4mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.67mL、4.62mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-2-(シクロペンチルオキシ)ベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(622mg、53%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 255.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.19-7.13 (m, 2H); 7.10 (dt, 1H, J = 544.0及び2.0 Hz); 6.85-6.81 (m, 2H); 6.04 (br s, 1H); 4.80-4.77 (m, 1H); 2.90-2.84 (m, 2H); 2.11-2.01 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 6H); 1.68-1.57 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 39.24
AcOH(5.3mL)及びAcCl(0.8mL)中で前段生成物(622mg、2.45mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(407mg、2.69mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(564mg、2.94mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(620mg、44%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 580.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.39-7.29 (m, 10H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.17-7.13 (m, 1H); 7.08-7.06 (m, 1H); 6.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.81 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 5.13-5.04 (m, 4H); 4.01-3.96 (m, 1H); 2.87-2.79 (m, 2H); 2.56-2.43 (m, 2H), 2.27-2.19 (m, 1H); 2.04-1.76 (m, 9H); 1.67-1.60 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.82
EtOH/AcOH混合物(1:1、9.0mL)中で前記化合物(310mg、0.53mmol、1.0当量)からの水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(50mg、26%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 338.2; [M+H]+ = 356.2; [(Mx2)+H]+ = 711.5
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 6.66-6.62 (m, 2H); 6.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 4.28-4.23 (m, 1H); 2.76-2.72 (m, 1H); 2.32-2.22 (m, 2H); 2.04-1.88 (m, 2H); 1.68-1.51 (m, 3H); 1.46-1.37 (m, 1H); 1.34-1.25 (m, 2H); 1.20-0.97 (m, 6H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.97
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)ホスホリル]ブタン酸
工程1:(3-フェニルプロピル)ホスフィン酸
(3-フェニルプロピル)ホスフィン酸の調製は、Smid、P.らのPCT 国際特許出願、第2008071738号、2008年に元々記載されている。
アルゴン下、予め脱気した次亜リン酸(水中50質量%、2.47mL、22.6mmol)のEtOH(15mL)中溶液に、アリルベンゼン(1mL、7.6mmol)及びAIBN(100mg、1.2mmol)を加えた。混合物を6時間還流させ、LCMSは、転化が完結していないことを示した。次いで更なる量のAIBN(100mg、1.2mmol)を加え、引き続き混合物を18時間還流させた。反応の間、混合物は定常的に無色で透明である。次いで混合物を真空で濃縮し、得られた油状物を0℃に冷却し、2N NaOH溶液15mLを加えて、pH14にした。溶液を分離漏斗中に移し、この水性層をEt2O(3×20mL)で洗浄した。水性層を2N HClで酸性化してpH1にし、次いでAcOEt(4×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮して、表題化合物(1.2g、86%)を無色油状物として得、これは8%の二重付加副生成物を不純物として含んでいた。
MS (ESI+): [M+H]+ = 185
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.08 (dt, 1H, J = 545.0及び5.0 Hz); 7.30-7.27 (m, 2H); 7.22-7.18 (m, 1H); 7.18-7.13 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J = 10.0 Hz); 1.97-1.88 (m, 2H); 1.78-1.72 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 39.53
AcOH(2mL)及びAcCl(0.4mL)中で前段生成物(200mg、1.09mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(181mg、1.19mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてメチル4-オキソブタノエート(純度90%、150μL、1.3mmol)の添加における手順Dに従って表題化合物(389mg、83%)を調製し、白色微細粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 434
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.48-7.30 (m, 5H); 7.28-7.23 (m, 2H); 7.83-7.17 (m,1H); 7.16-7.13 (m, 1H); 6.30-6.20 (brs, 1H); 5.28-5.18 (m, 1H); 5.14-5.08 (m, 2H); 3.67 (ddt, J = 2.0, 9.5及び10.0 Hz, 1H); 3.63 (s, 3H); 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 2.25-2.16 (m, 1H); 1.99-1.81 (m, 3H); 1.76-1.64 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ (ppm): 173.5; 156.5 (d, J = 5.0 Hz); 141.1; 136.4; 128.8 (2C); 128.7 (2C); 128.6 (2C); 128.5; 128.3; 126.4; 67.5; 51.9; 49.2 (d, J = 102.0 Hz); 36.7 (d, J = 15.0 Hz); 30.5 (d, J = 11.9 Hz); 26.5; 25.8; 23.6; 22.9 (d, J = 3.1 Hz)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 55.29
LiOH.H2O(85mg、3.53mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4mL/1mL)の混合物中、前段生成物(510mg、1.18mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(473mg、96%)を調製して油状残渣として得、これは静置すると結晶化した。
MS (ESI-): [M-H]- = 418
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11.5 (brs, 1H); 7.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.39-7.30 (m, 5H); 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.22-7.12 (m, 3H); 5.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 5.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 3.69 (m, 1H); 2.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 2.38-2.30 (m, 1H); 2.26-2.20 (m, 1H); 2.04-1.96 (m, 1H); 1.85-1.62 (m, 3H); 1.52 (ddd, J =7.5, 9.0及び13.5 Hz, 2H)
31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 46.42
EtOH/AcOH混合物(9:1、c=50mM)中の前段生成物(473mg、1.13mmol、1.0当量)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(71mg、60%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:90%(HPLCに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268.2; [M+H]+ = 286.2; [(Mx2)+H]+ = 571.5
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 7.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H); 3.22 (td, J = 7.5及び5.0 Hz, 1H); 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.59 (td, J = 7.5及び3.5 Hz, 2H); 2.20-2.09 (m, 1H); 1.99-1.82 (m, 3H); 1.71-1.60 (m, 2H)
31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 35.79
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル})ホスホリル]ブタン酸
工程1:2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタン-1-オール
2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]酢酸(2.5g、11mmol、1.0当量)の無水THF(6mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中2M溶液、23mmol、11mL,)に滴下添加した。反応は発熱性であり、混合物は黄色になった。反応混合物を室温で40分間撹拌し、0℃に冷却し、次いでH2O(0.86mL)でゆっくりクエンチした。NaOHの15%水溶液(0.86mL)及びH2O(2.6mL)を順次加え、混合物を15分間撹拌した。無水Na2SO4を加え、混合物を15分間撹拌した。黄色混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を真空下で濃縮した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の中間体(2g、85%)を透明油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 207.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.35 - 7.31 (m, 1H); 7.29 - 7.21 (m, 3H); 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.96 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 1.46 (s, 1H)
前工程にて得られた生成物(2.0g、9.7mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(5.2g、15mmol、1.6当量)をCH2Cl2(50mL)に希釈した。溶液を-5℃で冷却し、トリフェニルホスフィン(4.1g、15mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、期待する中間体(2.27g、87%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.33-7.29 (m, 2H); 7.27-7.23 (m, 2H); 3.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 3.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
無水Et2O(5mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.87mL、6.0mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(740mg、48%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 255.1; [(Mx2)+H]+ = 509.0
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.69 (t, J = 2.0 Hz, 0.5H); 7.35-7.17 (m, 4H); 6.59 (t, J = 1.9 Hz, 0.5H); 3.04-2.88 (m, 2H); 2.08 (m, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 36.48
AcOH(5.2mL)及びAcCl(0.6mL)中で前段生成物(740mg、3.1mmol、1当量)及びNH2Cbz(481mg、3.19mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(707mg、3.48mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(800mg、47%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 580.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.43-7.19 (m, 14H); 5.18-5.00 (m, 4H); 4.08-3.96 (m, 1H); 3.00-2.89 (m, 2H); 2.59-2.44 (m, 2H); 2.30-2.20 (m, 1H); 1.99-1.81 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48.45
EtOH/AcOH混合物(1:1、10mL)中で前記化合物(350mg、0.6mmol、1.0当量)からの水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(100mg、46%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(HPLC及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 338.1; [M+H]+ = 356.1; [(Mx2)+H]+ = 711.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.48-7.39 (m, 1H); 7.31-7.21 (m, 3H); 3.12 (td, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H); 2.98 (q, J = 8.4 Hz, 2H); 2.60 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.30-2.16 (m, 1H); 2.01-1.75 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 30.36
4-アミノ-4-[(2-{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}エチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸
工程1:エチル2-{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}アセテート
エチル2-(2-ブロモフェニル)アセテート(2.5g、10mmol、1.0当量)、フェニルボロン酸(1.5g、12mmol、1.2当量)、炭酸カルシウム(7.1g、51mmol、5.0当量)及びPd(PPh3)4(1.2g、1.03mmol、0.1当量)をフラスコに加え、雰囲気をアルゴンで10分間パージした。アルゴンで脱気したジオキサン/水の4/1混合物(0.2M、50mL)を加えた。添加が完了した時点で、反応物を80℃で24時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却した。水及びCH2Cl2を加えた。水性層をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.39g、97%)を透明油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 241
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.45-7.20 (m, 9H); 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.59 (s, 2H); 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
前工程にて得られた化合物(2.4g、9.3mmol、1.0当量)の無水THF(5mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中2M溶液、9.9mL、20mmol)に滴下添加した。反応は発熱性であり、混合物は黄色になった。反応混合物を室温で45分間撹拌し、0℃に冷却し、次いでH2O(0.7mL)でゆっくりクエンチした。NaOHの15%水溶液(0.7mL)及びH2O(2.1mL)を順次加え、混合物を15分間撹拌した。無水Na2SO4を加え、混合物を15分間撹拌した。黄色混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(1.17g、59%)を黄色粉体として得た。
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 181.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.49-7.19 (m, 9H); 3.71 (td, J = 6.8, 5.7 Hz, 2H); 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
前工程にて得られた化合物(1.17g、5.90mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(3.13g、9.44mmol、1.6当量)をCH2Cl2(30mL)に希釈した。溶液を-5℃で冷却し、トリフェニルホスフィン(2.48g、9.44mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.4g、90%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.48-7.17 (m, 9H); 3.40-3.29 (m, 2H); 3.17 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H)
無水Et2O(4mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.74mL、5.1mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中2-(2-ブロモエチル)-1,1'-ビフェニルからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(460mg、37%)を調製した。
MS(ESI+):[M+H]+=247
AcOH(2.3mL)及びAcCl(0.3mL)中で前段生成物(460mg、1.9mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(313mg、2.07mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(434mg、2.26mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(245mg、23%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 572.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.43-7.09 (m, 19H); 5.28-4.94 (m, 4H); 3.88 (m, 1H); 2.86 (m, 2H); 2.62-2.29 (m, 2H); 2.15-1.99 (m, 1H); 1.87-1.66 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48.47
EtOH/AcOH混合物(1:1、8.0mL)中で前記化合物(245mg、0.428mmol)からの水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(76mg、51%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>97%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 330.2; [M+H]+ = 348; [(Mx2)+H]+ = 695.4
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.46-7.39 (m, 2H); 7.39-7.27 (m, 5H); 7.23 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H); 7.15 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H); 2.93-2.84 (m, 3H); 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 2.05-1.91 (m, 1H); 1.85-1.63 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31.05
4-アミノ-4-{[2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸
工程1:1-(2-ブロモエチル)-2,3-ジクロロベンゼン
2-(2,3-ジクロロフェニル)エタン-1-オール(1.5g、7.8mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(4.2g、12mmol、1.6当量)をCH2Cl2(40mL)に希釈した。溶液を-5℃で冷却し、トリフェニルホスフィン(3.3g、12.0mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.8g、90%)を無色淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.39 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H); 7.22-7.13 (m, 2H); 3.60 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
無水Et2O(6mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(1.4mL、6.8mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-2,3-ジクロロベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(690mg、43%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 240
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 0.5H); 7.50-7.12 (m, 3H); 6.56 (t, J = 1.9 Hz, 0.5H); 3.16-2.98 (m, 2H); 2.20-2.03 (m, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz): 32.83
AcOH(5mL)及びAcCl(0.6mL)中で前段生成物(690mg、2.9mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(479mg、3.17mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(665mg、3.46mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.1g、67%)を調製し、黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 565
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.48-7.08 (m, 13H); 5.22-4.98 (m, 4H); 4.15-3.90 (m, 1H); 3.21-2.92 (m, 2H); 2.70-2.37 (m, 2H); 2.33-2.22 (m, 1H); 2.13-1.81 (m, 2H); 1.42-1.25 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48.44
LiOH.H2O(245mg、5.85mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(3/1、20mL)の混合物中、前工程にて得られた生成物(1.1g、1.9mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(266mg、29%)を調製し、淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 474.0
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.50-7.12 (m, 8H); 5.26-5.01 (m, 2H); 4.05 (ddd, J = 11.9, 8.7, 3.5 Hz, 1H); 3.16-2.97 (m, 2H); 2.55-2.36 (m, 2H); 2.34-2.17 (m, 1H); 2.02-1.68 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48.45
TFA/アニソール(1.7mL/1.2mL)中の前段生成物(266mg、561μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(39mg、20%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 323; [M+H]+ = 341; [(Mx2)+H]+ = 681.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.40 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H); 7.35 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 3.21-3.14 (m, 1H); 3.13-3.05 (m, 2H); 2.64 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.33-2.21 (m, 1H); 2.08-1.83 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 30.29
4-アミノ-4-{[2-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸
工程1:3-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(3.0g、19mmol、1.0当量)のDMF(28mL)中溶液に、K2CO3(4.0g、29mmol、1.5当量)及びヨウ化メチル(1.92mL、30.6mmol、1.6当量)を加えた。混合物は直ちに黄色になり、室温で3時間撹拌した。水(140mL)で希釈し、分離漏斗中に移し、次いで水性層をEtOAcで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物(3g、92%)を透明固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 171.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 10.38 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H); 7.64 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H); 7.19 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H)
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(10.5g、30.6mmol、1.0当量)の乾燥THF(88mL)中懸濁液に、アルゴン雰囲気下0℃でKOtBu(4.4g、39mmol、1.3当量)を一度に加えた。懸濁液を0℃で更に10分間撹拌した。前工程にて得られた生成物(3.0g、18mmol、0.58当量)を少量で加えた。30分後、反応物を水(50mL)でクエンチし、エーテル(50mL)で希釈した。有機相を分離した。水性相を追加のエーテル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(4g、71%)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 199.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 0.5H); 7.22-7.09 (m, 2H); 6.97 (dt, J = 22.3, 7.9 Hz, 1H); 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H); 5.99 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H); 5.57 (d, J = 7.2 Hz, 0.5H); 3.83-3.70 (m, 6H)
前工程にて得られた生成物(4.0g、20mmol、1当量)のTHF(110mL)中溶液に、10%HCl水溶液10mLを加えた。混合物を1時間加熱還流した。1時間後、追加の10%HCl水溶液2mLを加え、6時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液で中和するまで処理した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水及びMTBEで希釈した。有機相を分離した。水性相を追加のMTBEで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(2.74g、74%)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 185.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H); 7.34 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H); 7.16-6.97 (m, 3H); 3.83 (s, 3H); 3.73 (d, J = 2.0 Hz, 2H)
前工程にて得られた生成物(2.7g、15mmol、1.0当量)のMeOH(75mL)中溶液に、0℃でNaBH4(674mg、17.8μmol、1.2当量)を少しずつ加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水及びEtOAcで希釈した。有機相を分離した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.4g、50%)を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 169.1; [M+H]+ = 187.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.28-7.25 (m, 1H); 7.18-7.09 (m, 1H); 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 3.87 (s, 5H); 2.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
2-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)エタン-1-オール(1.4g、7.5mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(4g、12mmol、1.6当量)をCH2Cl2(40mL)に希釈した。溶液を-5℃で冷却し、トリフェニルホスフィン(3.2g、12mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応物を室温で45分間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.6g、85%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.29 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.13-7.10 (m, 1H); 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 3.88 (s, 3H); 3.58 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 2H); 3.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
無水Et2O(2.2mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.67mL、6.1mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-3-クロロ-2-メトキシベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(245mg、17%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 235.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.59 (t, J = 1.9 Hz, 0.5H); 7.28 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H); 7.21 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.51 (t, J = 1.9 Hz, 0.5H); 3.86 (s, 3H); 2.98-2.88 (m, 2H); 2.10-2.00 (m, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 33.58
AcOH(2mL)及びAcCl(0.9mL)中で前段生成物(245mg、1.04mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(174mg、1.25mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(240mg、1.25mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(400mg、68%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 560.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.44 - 7.16 (m, 11H); 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 5.25-5.20 (m, 4H); 3.80 (s, 3H); 2.91 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 2.68-2.41 (m, 3H); 2.27 (m, 1H); 1.93 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48.66
LiOH.H2O(60mg、1.4mmol、2.0当量)の存在でTHF/水(3mL/0.5mL)の混合物中、前工程にて得られた生成物(400mg、0.7mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(327mg、97%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 470.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.44-7.21 (m, 6H); 7.12 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H); 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 5.14 (m, 2H); 4.05 (td, J = 9.2, 8.6, 5.0 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 2.95 (dt, J = 10.7, 7.0 Hz, 2H); 2.57-2.36 (m, 2H); 2.33-2.17 (m, 1H); 2.07-1.82 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 51.27
TFA/アニソール(2.14mL/1.5mL)中の前段生成物(327mg、695μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(69mg、29%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 318.1; [M+H]+ = 336.1; [(Mx2)+H]+ = 671.2
MS (ESI-): [M-H]- =334.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.23 (m, 2H); 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.13 (td, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H); 2.95 (q, J = 8.1 Hz, 2H); 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.30-2.20 (m, 1H); 2.03-1.79 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 30.85
3-カルボキシ-1-{ヒドロキシ[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-アミニウムクロリド
工程1:メチル2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アセテート
MeOH(30mL)中の2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸(3.0g、16mmol、1.0当量)に、0℃で濃H2SO4(6滴)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈し、分離漏斗中に移した。有機層をEtOAcで2回抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題生成物(3.17g、98%)を茶褐色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 204.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.60 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H); 7.30 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H); 7.24 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H); 7.13 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 3.77 (m, 5H); 3.70 (s, 3H)
前工程にて得られた化合物(3.2g、15mmol、1.0当量)の無水THF(8mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下0℃で水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中2M溶液、16mL、32mmol)に滴下添加した。反応は発熱性であり、混合物は黄色になった。反応混合物を室温で40分間撹拌し、0℃に冷却し、次いでH2O(1.2mL)、NaOHの15%水溶液1.2mL次いでH2O(3.5mL)でゆっくりクエンチした。混合物を15分間撹拌した。無水Na2SO4を加え、混合物を15分間更に撹拌した。黄色混合物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題生成物(2.7g、99%)を透明油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 176.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.61 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H); 7.31 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H); 7.25-7.22 (m, 1H); 7.12 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 3.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.03 (td, J = 6.4, 0.8 Hz, 2H)
前工程にて得られた化合物(1.5g、8.6mmol、1.0当量)のCH2Cl2(43mL)中溶液に、四臭化炭素(4.5g、14mmol、1.6当量)を加えた。溶液を氷/塩浴中で冷却し、トリフェニルホスフィン(3.6g、14mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応物を室温に45分間加温した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.6g、79%)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-Br]+ = 158.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.58 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H); 7.31 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H); 7.26-7.22 (m, 1H); 7.13 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H); 6.95 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 3.77 (s, 3H); 3.62 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 2H); 3.33 (td, J = 7.7, 0.8 Hz, 2H)
無水Et2O(3mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.71mL、6.5mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中3-(2-ブロモエチル)-1-メチル-1H-インドールからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(950mg、65%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 224.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.70 (t, J = 2.1 Hz, 0.5H); 7.60 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H); 7.31 (dt, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H); 7.25 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.1 Hz, 1H); 7.13 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 6.60 (t, J = 2.1 Hz, 0.5H); 3.75 (s, 3H); 3.18-3.06 (m, 2H); 2.21 (dddd, J = 15.6, 10.0, 6.1, 2.1 Hz, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 38.65
前工程にて得られた生成物(450mg、2.02mmol、1.0当量)及びベンジルアルコール(241μL、2.32mmol、1.15当量)のCH2Cl2(33mL)中溶液に、EDCI(773mg、4.03mmol、2当量)を固体として一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分離漏斗中に移し、NaHCO3の飽和水溶液(2回)で、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(434mg、78%)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 314.1; [(Mx2)+H]+ = 627.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.59 (t, J = 2.1 Hz, 0.5H); 7.51 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H); 7.40-7.29 (m, 6H); 7.16 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H); 7.04 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H); 6.49 (t, J = 2.1 Hz, 0.5H); 5.15-4.97 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.05 (m, 2H); 2.30-2.17 (m, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 41.58
CH2Cl2(2.2mL)中の前段生成物(434mg、1.39mmol、1.5当量)及び炭酸セシウム(753mg、2.31mmol、2.5当量)から、続いてラセミ体のベンジル(4E)-4-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]ブタノエート(273mg、0.924mmol、1.0当量)のCH2Cl2(2.2mL)中溶液の添加からの手順Eに従って、表題化合物(579mg、69%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 609.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.60-7.44 (m, 1H); 7.42-7.27 (m, 11H); 7.20-7.11 (m, 1H); 7.08-6.98 (m, 1H); 6.99-6.93 (m, 1H); 5.16-4.91 (m, 4H); 4.59 (s, 1H); 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H); 3.75-3.36 (m, 2H); 3.11-2.93 (m, 2H); 2.68-2.12 (m, 5H); 1.98-1.78 (m, 1H); 1.27-1.09 (m, 9H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 57.02; 56.61; 56.31及び56.05
LiOH.H2O(120mg、2.85mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(5/1、4.7mL)の混合物中、前工程にて得られた生成物(580mg、0.95μmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(350mg、86%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 429.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.61-7.53 (m, 1H); 7.37-7.29 (m, 1H); 7.19-7.13 (m, 1H); 7.06-6.99 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.47-3.38 (m, 1H); 3.05 (m, 2H); 2.69-2.06 (m, 5H); 1.90 (m, 1H); 1.22 (m, 9H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 49.53
ジオキサン中4.0M HCl溶液(4.5mL、22当量)を用い前段生成物(350mg、0.815mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(122mg、41%)を調製し、ベージュ色粉体として得た。
推定純度:>97%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 307.1; [M+H]+ = 325.1; [(Mx2)+H]+ = 649.3
MS (ESI-): [M-H]- = 323.1; [(Mx2)-H]- = 647.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.59 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H); 7.37-7.30 (m, 1H); 7.19-7.15 (m, 1H); 7.09-6.96 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 3.24-3.14 (m, 1H); 3.09 (dt, J = 10.6, 8.1 Hz, 2H); 2.58-2.39 (m, 2H); 2.27-2.14 (m, 3H); 2.00-1.87 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 40.27
3-カルボキシ-1-({2-[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)プロパン-1-アミニウムクロリド
工程1:メチル2-[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アセテート
メチル2-(2-ヒドロキシフェニル)アセテート(2.0g、12mmol、1.0当量)、シクロヘキサノール(1.81g、18.1mmol、1.5当量)及びトリフェニルホスフィン(3.79g、14.4mmol、1.2当量)のTHF(24mL)中溶液に、0℃でジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(3.33g、14.4mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃厚シロップ状物をペンタン/Et2O(1/1、100mL)中で摩砕した。得られた懸濁液を焼結ガラスで濾過し(ペンタン/Et2O:1/1洗浄)、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.35g、45%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 249.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.26-7.18 (m, 2H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.33 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 1.98-1.89 (m, 2H); 1.83-1.74 (m, 2H); 1.65-1.50 (m, 3H); 1.45-1.35 (m, 3H)
市販されているLiAlH4の溶液(THF中2.0M、5.4mL、10.8mmol、2当量)に、0℃で前工程にて得られた生成物(1.35g、5.42mmol、1当量)のTHF(10mL)中溶液を滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、水(650μL)、15%NaOH水溶液(650μL)及び再度水(2mL)を加えた。15分間撹拌した後、Na2SO4を加え、懸濁液をセライト上で濾過した(MTBEすすぎ)。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.19g、100%)を針先状無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 221.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.26-7.15 (m, 2H); 6.92-6.88 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 3.88 (m, 2H); 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 2.05-1.95 (m, 2H); 1.92 (br s, 1H); 1.86-1.75 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.46-1.35 (m, 3H)
トリフェニルホスフィン(774mg、2.95mmol、1.3当量)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、0℃でI2(749mg、2.95mmol、1.3当量)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、イミダゾール(201mg、2.95mmol、1.3当量)及び前段化合物(500mg、2.27mmol、1.0当量)の溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとNa2S2O3の飽和水溶液との間で分配し、脱色した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(657mg、88%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-I]+ = 203.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.23 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H); 6.90-6.86 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 3.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.01-1.92 (m, 2H); 1.86-1.76 (m, 2H); 1.67-1.54 (m, 3H); 1.49-1.38 (m, 3H)
THF(7mL)中の(BH3)P(OEt)2H(321mg、2.36mmol、1.2当量)及びLiHMDS(THF中1.0M溶液、2.36mL、2.36mmol、1.2当量)の存在でTHF(3mL)中の前記得られた生成物(650mg、1.97mmol、1.0当量)から、手順Cの最初の工程に従って表題化合物(542mg、81%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 337.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 6.95-6.88 (m, 2H); 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.60 (td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.90-3.75 (m, 4H); 2.60 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.77-1.68 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.45-1.30 (m, 3H); 1.28-1.16 (m, 3H); 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 0.65-0.00 (m, 3H)
HBF4.Et2O(1.09mL、7.98mmol、5.0当量)の存在でDCM(8mL)中の前記得られた生成物(540mg、1.60mmol、1.0当量)から、続いてBnOH(224mg、2.08mmol、1.3当量)及びEDCI.HCl(460mg、2.40mmol、1.5当量)の添加から、手順Cの2番目の工程の変形に従って表題化合物(108mg、21%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 359.2; [(Mx2)+H]+ = 717.4
1H NMR (CDCl3 500 MHz) δ (ppm): 7.45-7.35 (m, 5H); 7.21-7.16 (m, 1H); 7.16 (dm, J = 533 Hz, 1H); 7.13 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H); 6.88-6.83 (m, 2H); 5.17 (dd, J = 11.9, 9.8 Hz, 1H); 5.07 (dd, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H); 4.32 (m, 1H); 2.96-2.87 (m, 2H); 2.26-2.13 (m, 2H); 1.99-1.91 (m, 2H); 1.85-1.73 (m, 2H); 1.62-1.53 (m, 3H); 1.47-1.33 (m, 3H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 39.02
CH2Cl2(1mL)中の前段生成物(105mg、0.293mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(143mg、0.439mmol、1.5当量)から、続いてラセミ体のベンジル(4E)-4-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]ブタノエート(113mg、0.38mmol、1.3当量)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液の添加からの手順Eに従って表題化合物(134mg、70%)を調製し、4種のジアステレオ異性体の混合物としてオレンジ色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 654.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.50-7.30 (m, 10H); 7.20-7.05 (m, 2H); 6.95-6.80 (m, 2H); 5.20-5.00 (m, 4H); 4.40-4.30 (m, 1H); 3.75-3.60 (m, 1H); 2.98-2.78 (m, 2H); 2.75-2.50 (m, 2H); 2.50-2.15 (m, 3H); 2.05-1.90 (m, 3H); 1.85-1.71 (m, 2H); 1.63-1.47 (m, 3H); 1.45-1.30 (m, 3H); 1.27-1.17 (m, 9H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 56.69; 56.58; 55.73; 55.49
LiOH.H2O(14.5mg、0.606mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4/1、2.0mL)の混合物中、前工程にて得られたジアステレオマー混合物(132mg、0.202mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(82mg、86%)を調製し、白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+=474.2
MS(ESI-):[M-H]-=472.2
ジオキサン中4.0M HCl溶液(1.73mL、6.93mmol、40当量)を用い前段生成物(90mg、0.240mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(40mg、57%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(Mx2)+H]+ = 739.4
MS (ESI-): [M-H]- = 368.1; [(Mx2)-H]- = 737.4
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.24-7.16 (m, 2H); 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 4.40 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 3.03-2.90 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 2H); 2.30-2.10 (m, 3H); 2.08-1.96 (m, 3H); 1.89-1.79 (m, 2H); 1.67-1.55 (m, 3H); 1.53-1.35 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 42.40
3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ({2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エチル})ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド
工程1:2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エタン-1-オール
市販されている2-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(1.0g、7.2mmol、1.0当量)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.09mL、11.6mmol、1.6当量)のDMF(7.2mL)中溶液に、室温でK2CO3(2.0g、14.5mmol、2.0当量)を加えた。得られた懸濁液を80℃で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、層を分離した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.25g、88%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 197.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.26-7.16 (m, 2H); 6.95 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.17 (m, 2H); 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 3.79 (m, 2H); 3.47 (s, 3H); 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 2.11 (br s, 1H)
トリフェニルホスフィン(768mg、2.93mmol、1.3当量)のDCM(15mL)中溶液に、0℃でI2(743mg、2.93mmol、1.3当量)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、イミダゾール(199mg、2.93mmol、1.3当量)及び前工程にて得られた生成物(442mg、2.25mmol、1当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとNa2S2O3の飽和水溶液との間で分配し、脱色した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(625mg、90%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M-I]+ = 179.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.26 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 6.93 (t, J = 7.5Hz, 1H); 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 4.16 (m, 2H); 3.79 (m, 2H); 3.49 (s, 3H); 3.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 3.24 (t, J = 7.8 Hz)
THF(7mL)中の(BH3)P(OEt)2H(330mg、2.43mmol、1.2当量)及びLiHMDS(THF中1.0M溶液、2.43mL、2.43mmol、1.2当量)の存在でTHF(3mL)中の前記得られた生成物(620mg、2.03mmol、1.0当量)から、手順Cの最初の工程に従って表題化合物(440mg、69%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 313.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.06 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H); 7.02 (dd, J = 7.4, 2.6 Hz, 1H); 6.80 (t J = 8.2 Hz, 1H); 6.88 (td, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H); 4.05-4.01 (m, 2H); 4.00-3.87 (m, 4H); 3.66 (m, 2H); 3.33 (s, 3H); 2.72 (m, 2H); 1.96 (m, 2H); 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 0.38 (br m, 3H)
HBF4.Et2O(942μL、6.92mmol、5.0当量)の存在でDCM(7mL)中の前記得られた生成物(435mg、1.38mmol、1.0当量)から、手順Cの2番目の工程に従って表題化合物(382mg、100%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 273.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.22 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H); 7.10 (dt, J = 528, 2.1 Hz, 1H); 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 4.20 (m, 1H); 4.16 (m, 2H); 4.11 (m, 1H); 3.79 (m, 2H); 3.47 (s, 3H); 2.93 (m, 2H); 2.21-2.12 (m, 2H); 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 38.60
CH2Cl2(5mL)中の前段生成物(375mg、1.38mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(673mg、2.07mmol、1.5当量)から、続いてラセミ体のベンジル(4E)-4-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]ブタノエート(529mg、1.79mmol、1.3当量)のCH2Cl2(2mL)中溶液の添加から、手順Eに従って表題化合物(464mg、60%)を調製し、4種のジアステレオ異性体の混合物としてオレンジ色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 568.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.44-7.30 (m, 5H); 7.25-7.14 (m, 2H); 6.99-6.87 (m, 2H); 5.20-5.11 (m, 2H); 4.24-4.04 (m, 4H); 3.84-3.74 (m, 2H); 3.70-3.54 (m, 1H); 3.46-3.41 (m, 3H); 3.00-2.80 (m, 2H); 2.80-2.53 (m, 2H); 2.54-2.10 (m, 3H); 2.06-1.86 (m, 1H); 1.38-1.30 (m, 3H); 1.28-1.22 (m, 9H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 55.74; 55.38; 54.76; 54.54
LiOH.H2O(58mg、2.4mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4/1、4mL)の混合物中、前工程にて得られたジアステレオマー混合物(460mg、0.810mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(364mg、100%)を調製し、粘着性油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+=450.1;[(M×2)+H]+=899.5
ジオキサン中4.0M HCl溶液(4.05mL、16.2mmol、20当量)を用い前段生成物(364mg、0.810mmol、1当量)から手順Gに従って表題化合物(230mg、74%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>97%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 346.1; [(Mx2)+H]+ = 691.4
MS (ESI-): [M-H]- = 344.1; [(Mx2)-H]- = 689.4
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.28-7.20 (m, 2H); 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 6.92 (t, J = 7.4Hz, 1H); 4.20 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 3.46 (s, 3H); 3.41 (m, 1H); 3.02-2.93 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 2H); 2.34-2.15 (m, 3H); 2.08-1.96 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 43.76
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:2-(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)エタン-1-オール
α-クロロベンズアルドキシム(2.0g、13mmol、1.0当量)のDCM中溶液に、室温で3-ブチン-1-オール(1.35g、19.3mmol、1.5当量)及びEt3N(2.26mL、16.7mmol、1.3当量)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.8g、65%、異性体の4/1混合物)を黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 190.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.85-7. 7.70 (m, 2H); 7.50-7.35 (m, 3H); 6.46 (s, 3H); 4.05 (m, 2H); 3.10 (m, 2H)
前工程にて得られた化合物(1.7g、9.0mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(4.77g、14.4mmol、1.6当量)のDCM中溶液に、-5℃でトリフェニルホスフィン(3.77g、14.4mmol、1.6当量)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.2g、97%、異性体の4/1混合物)を黄色固体として得た。
LCMS (ESI+): [M+H]+ = 252/254
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.86-7. 7.80 (m, 2H); 7.53-7.45 (m, 3H); 6.50 (s, 3H); 3.71 (t, J = 7.0 Hz , 2H); 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
前段化合物(2.1g、8.8mmol、1.0当量)のアセトン(220mL)中溶液に、ヨウ化ナトリウム (1.87g、12.5mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を終夜加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水で希釈し、分離漏斗中に移した。水性層をDCMで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(2.4g、96%)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 300.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.81-7.79 (m, 2H); 7.48-7.44 (m, 3H); 6.44 (s, 1H); 3.47-3.39 (m, 4H)
THF(9mL)中の(BH3)P(OEt)2H(550mg、4.05mmol、1.2当量)及びLiHMDS(THF中1.0M溶液、4.05mL、4.05mmol、1.2当量)の存在でTHF(0.5mL)中の前記得られた生成物(1.01g、3.37mmol、1.0当量)から、手順Cの最初の工程に従って表題化合物(697mg、66%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 306.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.82-7.80 (m, 2H); 7.49-7.45 (m, 3H); 6.67 (s, 1H); 4.15-4.02 (m, 4H); 3.11-3.05 (m, 2H); 2.26-2.21 (m, 2H); 1.29 (t, 6H, J = 7.0 Hz); 0.86-0.13 (m, 3H)
HBF4.Et2O(1.54mL、11.4mmol、5.0当量)の存在でDCM(11mL)中の前記得られた生成物(697mg、2.27mmol、1.0当量)から、手順Cの2番目の工程の変形に従って表題化合物(500mg、93%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 238.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.89-7.73 (m, 2H); 7.68 (t, J = 1.9 Hz, 0.5H); 7.51-7.42 (m, 3H); 6.70 (s, 1H); 6.58 (t, J = 1.9 Hz, 0.5H); 3.16-3.05 (m, 2H); 2.27-2.17 (m, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31.74
AcOH(2.0mL)及びAcCl(0.9mL)中で前段生成物(250mg、1.05mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(175mg、1.16mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(243mg、1.26mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(447mg、75%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 563.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.84-7.77 (m, 2H); 7.48 (dd, J = 5.2, 1.9 Hz, 3H); 7.39-7.07 (m, 10H); 6.57 (s, 1H); 5.22-4.93 (m, 4H); 4.04 (ddd, J = 12.0, 8.7, 3.5 Hz, 1H); 3.22-2.91 (m, 2H); 2.64-2.40 (m, 2H); 2.31-2.21 (m, 1H); 2.16-2.08 (m, 2H); 1.91 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 47.65
LiOH.H2O(37mg、0.89mmol、2.0当量)の存在でTHF/水(5/1、2.4mL)の混合物中、前段生成物(250mg、0.44mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(134mg、64%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 473.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.84-7.77 (m, 2H); 7.52-7.44 (m, 3H); 7.37-7.32 (m, 2H); 7.31-7.24 (m, 2H); 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 6.57 (s, 1H); 5.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 5.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 4.03 (ddd, J = 11.8, 8.6, 3.4 Hz, 1H); 3.21-2.94 (m, 2H); 2.55-2.35 (m, 2H); 2.31-2.18 (m, 1H); 2.18-2.07 (m, 2H); 1.88 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 47.32
TFA/アニソール(1.1mL/0.9mL)中の前段生成物(134mg、284μmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(19.5mg、20%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:70%(LCMSに基づいて)及び75%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 339.1; [(Mx2)+H]+ = 677.3
MS (ESI-): [M-H]- = 337.1; [(Mx2)+H]+ = 675.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.84-7.78 (m, 2H); 7.51-7.44 (m, 3H); 6.67 (m, 1H); 3.20-3.04 (m, 3H); 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.39-2.20 (m, 1H); 2.10-1.91 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 29.86
4-アミノ-4-{[2-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸
工程1:2-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタン-1-オール
市販されているLiAlH4の溶液(THF中2.0M、5.43mL、10.9mmol、2.0当量)に、0℃で2-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)酢酸(1.0g、5.4mmol、1.0当量)のTHF(2.7mL)中溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、水(0.5mL)、15%NaOHの飽和水溶液(0.5mL)及び再度水(1.5mL)を加えた。15分間撹拌した後、Na2SO4を加え、懸濁液をセライト上で濾過した(MTBEすすぎ)。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.93g、100%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 153.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.15-7.11 (m, 1H); 6.97-6.60 (m, 2H); 3.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
前段化合物(0.93g、5.5mmol、1.0当量)及び四臭化炭素(2.9g、8.7mmol、1.6当量)をCH2Cl2(27mL)に希釈した。溶液を-5℃(氷/塩浴)で冷却し、トリフェニルホスフィン(2.3g、8.7mmol、1.6当量)を少しずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.12g、88%)を無色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.17-6.97 (m, 1H); 6.73-6.52 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
無水Et2O(3mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.50mL、4.57mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(2-ブロモエチル)-4-フルオロ-2-メトキシベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(720mg、72%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 219.1; [(Mx2)+H]+ = 437.1
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.17 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H); 7.01 (dm, J1 P-H = 538 Hz, 1H); 6.76 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H); 6.62 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H); 3.87 (s, 3H); 2.98-2.75 (m, 2H); 2.21-1.92 (m, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 34.52
AcOH(5.0mL)及びAcCl(1.3mL)中で前段生成物(350mg、1.6mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(267mg、1.76mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてベンジル4-オキソブタノエート(370mg、1.93mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(540mg、75%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 544.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.45-7.17 (m, 10H); 7.07 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 1H); 6.72 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1H); 6.58 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H); 5.25 - 5.04 (m, 4H); 4.03 (ddd, J = 12.1, 9.0, 3.4 Hz, 1H); 3.81 (s, 3H); 2.93-2.79 (m, 2H); 2.65-2.39 (m, 2H); 2.33-2.18 (m, 1H); 2.03-1.72 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 49.7
EtOH/AcOH混合物(1:1、10mL)中の前段生成物(300mg、0.55mmol)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(73mg、42%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>97%(LCMSに基づいて)及び>95%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 302.1; [M+H]+ = 320.1; [(Mx2)+H]+ = 639.2
MS (ESI-): [M-H]- = 318.1; [(Mx2)-H]- = 637.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.18 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 1H); 6.73 (dd, J = 11.1, 2.5 Hz, 1H); 6.60 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H); 3.85 (s, 3H), 3.16-3.05 (m, 1H); 3.01-2.74 (m, 2H); 2.70-2.48 (m, 2H); 2.37-2.19 (m, 1H); 2.07-1.92 (m, 1H); 1.92-1.76 (m, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31.6
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(1H-インダゾール-1-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸
工程1:2-(1H-インダゾール-1-イル)エタン-1-オール
2-フルオロベンズアルデヒド(1.02mL、9.67mmol、1.0当量)、2-ヒドロキシエチルヒドラジン(0.79mL、11.6mmol、1.2当量)及びDIPEA(2.47mL、14.5mmol、1.5当量)のNMP(9.4mL)中溶液を、マイクロ波照射下200℃で24時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液とEtOAcとの間で分配した。層を分離し、有機相を洗浄し(水及びブライン)、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた表題化合物(0.31g、20%)をオレンジ色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 163.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.06 (s, 1H); 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.52-7.40 (m, 2H); 7.24-7.12 (m, 1H); 4.59-4.47 (m, 2H); 4.25-4.09 (m, 2H); 2.97 (s, 1H)
トリフェニルホスフィン(0.64g、2.44mmol、1.3当量)のDCM(12mL)中溶液に、0℃でI2(0.62g、2.44mmol、1.3当量)を加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。イミダゾール(166mg、2.44mmol、1.3当量)及び前工程にて得られた化合物(305mg、1.88mmol、1.0当量)の溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとNa2S2O3の飽和溶液との間で分配し、脱色した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた表題化合物(625mg、100%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 273
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 7.77 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H); 7.50-7.42 (m, 2H); 7.20 (ddd, J = 7.9, 6.4, 1.4 Hz, 1H); 4.78 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 3.63-3.57 (m, 2H)
THF(8mL)中の(BH3)P(OEt)2H(363mg、2.67mmol、1.2当量)及びLiHMDS(THF中1.0M溶液、2.67mL、2.67mmol、1.2当量)の存在でTHF(10mL)中の前記得られた生成物(605mg、2.22mmol、1.0当量)から、手順Cの最初の工程に従って表題化合物(574mg、92%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 279.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 7.53 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H); 7.32 (br d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.21 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.1 Hz, 1H); 6.94 (ddd, J = 7.9, 6.9, 0.9 Hz, 1H); 4.51-4.37 (m, 2H); 3.88-3.62 (m, 4H); 2.24-2.01 (m, 2H); 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 0.71-0.24 (m, 3H)
HBF4.Et2O(1.38mL、10.2mmol、5.0当量)の存在でDCM(10mL)中の前記得られた生成物(570mg、2.03mmol、1.0当量)から、手順Cの2番目の工程に従って表題化合物(355mg、73%)を調製し、薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 239.1
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.12-7.99 (m, 1H); 7.78 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H); 7.67-7.60 (m, 1H); 7.51-7.37 (m, 1H); 7.34-7.02 (m, 1H); 7.05 (dm, J1 P-H = 560Hz, 1H); 4.74 (dt, J = 16.4, 7.0 Hz, 2H); 4.22-3.89 (m, 2H); 2.69-2.42 (m, 2H); 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 37.1
CH2Cl2(5mL)中の前段生成物(350mg、1.47mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(718mg、2.20mmol、1.5当量)から、続いてラセミ体の(4E)-ベンジル-4-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]ブタノエート(564mg、1.91mmol、1.3当量)のCH2Cl2(2.3mL)中溶液の添加から、手順Eに従って表題化合物(725mg、92%)を調製し、4種のジアステレオ異性体の混合物として薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 534.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 8.10-7.99 (m, 1H); 7.82-7.72 (m, 1H); 7.71-7.60 (m, 1H); 7.49-7.41 (m, 1H); 7.41-7.26 (m, 5H); 7.26-7.11 (m, 1H); 5.22-5.08 (m, 2H); 4.81-4.65 (m, 2H); 4.17-3.88 (m, 2H); 3.72-3.44 (m, 1H); 2.81-2.39 (m, 4H); 2.33-2.11 (m, 1H); 1.98-1.79 (m, 1H); 1.28-1.21 (m, 9H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 52.88; 52.74; 51.83; 51.73
LiOH.H2O(128mg、5.34mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(3/1、13mL)の混合物中、前工程にて得られたジアステレオマー混合物(712mg、1.33mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(520mg、94%)を調製し、薄黄色泡状物として得た。
MS(ESI-):[M-H]-=414.1
ジオキサン中4.0M HCl溶液(6.3mL、20当量)を用い前段生成物(520mg、1.25mmol、1当量)から手順Gに従って表題化合物(20mg、5%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>97%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 294.1; [M+H]+ = 312.1; [(Mx2)+H]+ = 623.2
MS (ESI-): [M-H]- = 310.1; [(Mx2)-H]- = 621.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H); 7.77 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H); 7.70 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H); 7.45 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.1 Hz, 1H); 7.18 (ddd, J = 7.9, 6.9, 0.8 Hz, 1H); 4.72 (q, J = 7.9 Hz, 2H); 2.99 (td, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H); 2.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 2.35-2.11 (m, 3H); 2.03-1.79 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 27.9
1-({2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)-3-カルボキシプロパン-1-アミニウムクロリド
工程1:2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]エタン-1-オール
アセトン(145mL)に希釈した2-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(5.0g、36mmol、1.0当量)に、K2CO3(5.5g、40mmol、1.1当量)及び臭化ベンジル(6.8g、40mmol、1.1当量)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水及びDCMで希釈し、次いで分離漏斗中に移した。水性層をDCMで2回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.67g、20%)を透明油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-H2O)+H+] = 211.2; [M+H]+ = 229.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.45-7.37 (m, 4H); 7.36-7.30 (m, 1H); 7.21 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 2H); 6.93 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 2H); 5.09 (s, 2H); 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H)
前段化合物(1.6g、7.0mmol、1.0当量)のCH2Cl2(35mL)中溶液に、四臭化炭素(3.7g、11mmol、1.6当量)を加えた。溶液を-5℃(氷/塩浴)で冷却し、トリフェニルホスフィン(2.9g、11mmol、1.6当量)を少量ずつ加えた。添加が完了した時点で、黄色反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.0g、98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.49-7.43 (m, 4H); 7.40-7.36 (m, 1H); 7.31-7.22 (m, 2H); 6.97 (m, 2H); 5.15 (s, 2H); 3.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 3.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H)
無水Et2O(3mL)中のジエチルクロロ亜リン酸(0.715mL、6.53mmol、1.0当量)から、続いて無水Et2O中1-(ベンジルオキシ)-2-(2-ブロモエチル)ベンゼンからの新鮮に調製されたグリニャール試薬の添加から手順Bに従って表題化合物(1.0g、55%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 277.1; [(Mx2)+H]+ = 553.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.50 (t, J = 2.2 Hz, 0.5H); 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.18 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H); 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.89 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H); 6.42 (t, J = 2.1 Hz, 0.5H); 5.12 (s, 2H); 2.99-2.82 (m, 2H); 2.04 (m, 2H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 34.69
前段化合物(1.0g、3.6mmol、1.0当量)及びエタノール(423μL、7.24mmol、2.0当量)のDCM(36mL)中溶液に、EDCI(1.3g、4.7mmol、1.3当量)を一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が失速するにつれ、更にエタノール(1.5当量)、EDCI(1.5当量)及びEt3N(2.5mL、5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で5時間30分撹拌した。反応混合物を分離漏斗中に移し、NaHCO3の飽和水溶液(2回)で、次いでブラインで洗浄した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(548mg、20%)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 305.2; [(Mx2)+H]+ = 609.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.51 (t, J = 2.1 Hz, 0.5H); 7.48-7.45 (m, 2H); 7.42-7.36 (m, 2H); 7.35-7.29 (m, 1H); 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.05-7.01 (m, 1H); 6.89 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H); 6.42 (t, J = 2.1 Hz, 0.5H); 5.12 (s, 2H); 4.14 - 3.93 (m, 2H); 2.91 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 2H); 2.20-2.04 (m, 2H); 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 41.26
CH2Cl2(3.8mL)中の前段生成物(534mg、1.79mmol、1.5当量)及び炭酸セシウム(973mg、2.99mmol、2.5当量)から、続いてラセミ体のメチル(4E)-4-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}ブタノエート(262mg、1.19mmol、1.0当量)のCH2Cl2(2.5mL)中溶液の添加から、手順Eに従って表題化合物(525mg、84%)を調製した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 524.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.54-7.47 (m, 2H); 7.44-7.39 (m, 2H); 7.37-7.32 (m, 1H); 7.28-7.19 (m, 2H); 7.08-7.02 (m, 1H); 6.96-6.89 (m, 1H); 5.18-5.05 (m, 2H); 4.21-3.92 (m, 2H); 3.74-3.62 (m, 3H); 2.95 (m, 2H); 2.69-2.53 (m, 1H); 2.49 (m, 1H); 2.31 (m, 2H); 2.18 (m, 2H); 2.01-1.80 (m, 1H); 1.31-1.16 (m, 12H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 55.49; 55.21; 54.54; 54.37
THF/水の混合物(5/1、4.7mL)及びLiOH.H2O(68mg、1.6mmol、2.0当量)中、前段生成物(425mg、0.811mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(470mg、100%)を調製した。追加のLiOH.H2O試薬(2.0当量、次いで4.0当量)を加えて反応を完結させた。
MS (ESI+): [M+H]+ = 482.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.53-7.46 (m, 2H); 7.44-7.36 (m, 2H); 7.35-7.29 (m, 1H); 7.28-7.13 (m, 2H); 7.06-6.98 (m, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 5.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 3.55-3.42 (m, 1H); 3.13-2.88 (m, 2H); 2.60-2.39 (m, 1H); 2.31-1.84 (m, 5H); 1.39 (m, 1H); 1.26 (s, 3H); 1.22-1.14 (m, 5H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 49.68; 48.99
ジオキサン中4.0M HCl溶液(5.42mL、21.7mmol、22当量)を用い前段生成物(470mg、0.98mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(83mg、20%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 378
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.48 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H); 7.41-7.36 (m, 2H); 7.33-7.29 (m, 1H); 7.24-7.17 (m, 2H); 7.03 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H); 6.90 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H); 5.14 (s, 2H); 3.40-3.31 (m, 1H); 3.07-2.90 (m, 2H); 2.55-2.42 (m, 2H); 2.26-2.04 (m, 3H); 1.96-1.84 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 42.08
5-アミノ-5-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ペンタン酸
工程1:ベンジル5-ヒドロキシペンタノエート
バレロラクトン(5.0g、50mmol、1当量)の水(45mL)中懸濁液に、水中32%NaOH溶液(4.6mL、50mmol、1.0当量)を加え、混合物を70℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣を粉砕し、室温でアセトン(50mL)に懸濁し、(n-Bu)4NBr(805mg、2.50mmol、0.05当量)及びBnBr(7.1mL、60mmol、1.2当量)を加えた。混合物を20時間還流状態で撹拌した。室温に冷却した後、水及びEtOAcを加え、層を分離した。水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄(水、ブライン)し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(12g)を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.12g、40%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 209.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.40-7.30 (m, 5H); 5.13 (s, 2H); 3.65 (br s, 2H); 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.48 (br s, 1H, OH)
前段化合物(1.0g、4.8mmol、1.0当量)のDCM(19mL)中溶液に、室温でデス-マーチンペルヨージナン(3.05g、7.20mmol、1.5当量)及び1滴の水を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、残渣をMTBE(100mL)とNaHCO3の飽和溶液(100mL)との間で分配し、水中懸濁液を得た。層を分離し、有機相をNaHCO3の飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、1.15gを濁った油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(710mg、72%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.77 (t, J = 1.4 Hz, 1H); 7.41-7.31 (m, 5H); 5.13 (s, 2H); 2.53 (td, J = 7.2 Hz及びJ = 1.4 Hz, 2H); 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H); 1.98 (m, 2H)
AcOH(2mL)及びAcCl(315μL)中でフェネチルホスフィン酸(250mg、1.47mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(266mg、1.76mmol、1.2当量)からの多成分反応、続いて前工程にて得られたアルデヒド(363mg、1.76mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(528mg)を調製し、黄色油状物として得た。この材料を更には精製せずに次の工程に使用した。
MS(ESI+):[M+H]+=510
EtOH/AcOH 1/1混合物(10mL)中の前段生成物(520mg、1.02mmol)から、水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(20mg)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMSに基づいて)及び>85%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268.2; [M+H]+ = 286.1; [(Mx2)+H]+ = 571.2
MS (ESI-): [M-H]- = 284.1; [(Mx2)-H]- = 569.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.31-7.21 (m, 4H); 7.20-7.12 (m, 1H); 2.98-2.83 (m, 3H); 2.40-2.34 (m, 2H); 1.99-1.76 (m, 4H), 1.75-1.64 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31.64
(1R)-3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド
工程1:ベンジル(2-フェニルエチル)ホスフィネート
フェネチルホスフィン酸(2.84g、16.69mmol、1.0当量)及びベンジルアルコール(1.91mL、18.36mmol、1.1当量)のDCM(284mL)中溶液に、EDCI(6.40g、33.38mmol、2当量)を一度に加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで分離漏斗中に移し、NaHCO3の飽和水溶液(2回)で、次いでブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、期待する化合物(2.34g、54%)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 261.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.40-7.34 (m, 5H); 7.30-7.28 (m, 2H); 7.23-7.17 (m, 3H); 7.14 (dt, 1H, J = 535.5及び2.0 Hz); 5.17-5.03 (m, 2H); 2.95-2.89 (m, 2H); 2.17-2.09 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 37.11
CH2Cl2(16.5mL)中の前段生成物(991mg、3.81mmol、1.5当量)及び炭酸セシウム(2.07g、6.35mmol、2.5当量)から、続いて高光学純度のベンジル(4E)-4-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}ブタノエート(750mg、2.54mmol、1.0当量)のCH2Cl2(9mL)中溶液の添加から、手順Eに従って表題化合物(471mg、33%)を調製し、2種のジアステレオマーの混合物として無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.39-7.15 (m, 15H); 5.14-5.00 (m, 4H); 4.16 (t, 0.4H, J = 8.5 Hz); 3.87 (br s, 0.6H); 3.54-3.47 (m, 0.4H); 3.45-3.39 (m, 0.6H); 2.97-2.78 (m, 2H); 2.61-2.36 (m, 3H); 2.32-2.21 (m, 1H); 2.21-2.11 (m, 1H); 1.86-1.76 (m, 1H); 1.23 (s, 3.4H); 1.18 (s, 5.6H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 54.86 (0.4P); 53.24 (0.6P)
LiOH.H2O(39mg、0.934mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(3.8mL/1.0mL)の混合物中、前工程にて得られたジアステレオマー混合物(173mg、0.311mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(90mg、77%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 376.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.28-7.27 (m, 4H); 7.21-7.16 (m, 1H); 3.55-3.50 (m, 1H); 2.95-2.89 (m, 2H); 2.61-2.45 (m, 2H); 2.36-2.13 (m, 3H); 1.98-1.88 (m, 1H); 1.28 (s, 9H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48.99
ジオキサン中4.0M HCl溶液(1.3mL、22当量)を用い前段生成物(90mg、0.240mmol、1当量)から手順Gに従って表題化合物(33mg、45%)を調製し、白色固体として得た。
期待純度:95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254.1; [M+H]+ = 272.2; [(Mx2)+H]+ = 543.2; [(Mx3)+H]+ = 814.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.33-7.28 (m, 4H); 7.24-7.20 (m, 1H); 3.32-3.29 (m, 1H); 2.94 (q, 2H, J = 8.5 Hz); 2.59 (dt, 2H, J = 7.0及び3.5 Hz); 2.31-2.22 (m, 1H); 2.18-2.06 (m, 2H); 2.03-1.94 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 38.88
(1S)-3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド
工程1:ベンジル(4S)-4-[(ベンジルオキシ)(2-フェニルエチル)ホスホリル]-4-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}ブタノエート
CH2Cl2(5.7mL)中のベンジル(2-フェニルエチル)ホスフィネート(340mg、1.31mmol、1.5当量)及び炭酸セシウム(709mg、2.18mmol、2.5当量)から、続いて高光学純度のベンジル(4E)-4-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}ブタノエート(257mg、0.87mmol、1.0当量)のCH2Cl2(3mL)中溶液の添加から、手順Eに従って表題化合物(200mg、41%)を調製し、2種のジアステレオマーの混合物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.39-7.15 (m, 15H); 5.14-5.00 (m, 4H); 4.16 (t, 0.4H, J = 8.5 Hz); 3.87 (br s, 0.6H); 3.54-3.47 (m, 0.4H); 3.45-3.39 (m, 0.6H); 2.97-2.78 (m, 2H); 2.61-2.36 (m, 3H); 2.32-2.21 (m, 1H); 2.21-2.11 (m, 1H); 1.86-1.76 (m, 1H); 1.23 (s, 3.4H); 1.18 (s, 5.6H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 54.86 (0.4P); 53.24 (0.6P)
LiOH.H2O(64mg、1.53mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(6.3mL/1.7mL)の混合物中、前工程にて得られたジアステレオマー混合物(284mg、0.511mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(164mg、85%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 376.1
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.36-7.16 (m, 5H); 3.55-3.50 (m, 1H); 2.97-2.87 (m, 2H); 2.61-2.55 (m, 1H); 2.51-2.45 (m, 1H); 2.36-2.13 (m, 3H); 1.98-1.83 (m, 1H); 1.28 (s, 9H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48.98
ジオキサン中4.0M HCl溶液(2.4mL、22当量)を用い前段生成物(164mg、0.437mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(71mg、53%)を調製し、白色粉体として得た。
期待純度:95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254.1; [M+H]+ = 272.2; [(Mx2)+H]+ = 543.2; [(Mx3)+H]+ = 814.5
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.31-7.26 (m, 4H); 7.22-7.18 (m, 1H); 3.35-3.33 (m, 1H); 2.94 (q, 2H, J = 9.0 Hz); 2.61-2.58 (m, 2H); 2.29-2.20 (m, 1H); 2.17-2.08 (m, 2H); 2.02-1.92 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 39.80
(1R)-3-カルボキシ-1-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-アミニウムクロリド
工程1:ベンジル[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスフィネート
(2-メトキシフェネチル)ホスフィン酸(825mg、4.12mmol、1.0当量)及びベンジルアルコール(0.471mL、4.53mmol、1.1当量)のDCM(70mL)中溶液に、EDCI(1.58g、8.24mmol、2.0当量)を一度に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分離漏斗中に移し、NaHCO3の飽和水溶液(2回)で、次いでブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(840mg、70%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 291.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.42-7.34 (m, 5H); 7.21-7.18 (m, 1H); 7.12 (dd, 1H, J = 7.5及び1.5 Hz); 7.04 (dt, 1H, J = 547.5及び2.0 Hz); 6.92 (dd, 1H, J = 8.5及び1.0 Hz); 6.85 (td, 1H, J = 7.5及び1.0 Hz); 5.13-5.03 (m, 2H); 3.81 (s, 3H); 2.90-2.84 (m, 2H); 2.17-2.10 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 41.41
CH2Cl2(18.5mL)中の前段生成物(2.28g、7.85mmol、1.5当量)及び炭酸セシウム(5.24g、16.08mmol、2.5当量)から、続いて高光学純度のベンジル(4E)-4-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}ブタノエート(1.90g、6.43mmol、1.0当量)のCH2Cl2(10mL)中溶液の添加から、手順Eに従って表題化合物(1.5g、40%)を調製し、2種のジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.45-7.28 (m, 10H); 7.18 (td, 1H, J = 8.0及び1.5 Hz); 7.10 (dd, 1H, J = 17.5, 8.0 Hz); 6.89 (dd, 1H, J = 8.0及び5.0 Hz); 6.84 (m, 1H); 5.16-4.99 (m, 4H); 3.79 (s, 1.5H); 3.78 (s, 1.5H); 3.68-3.63 (m, 0.5H); 3.60-3.55 (m, 0.5H); 2.89-2.75 (m, 2H); 2.69-2.63 (m, 1H); 2.58-2.49 (m, 1H); 2.40-2.16 (m, 3H); 2.03-1.98 (m, 1H); 1.22 (s, 4H); 1.19 (s, 5H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 56.71 (0.47P); 55.80 (0.53P)
LiOH.H2O(322mg、7.68mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(18mL/6mL)の混合物中、前工程にて得られたジアステレオマー混合物(1.5g、2.56mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(848mg、82%)を調製し、白色固体として得た。
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.20-7.17 (m, 2H); 6.92 (dd, 1H, J = 8.5及び1.0 Hz); 6.86 (td, 1H , J = 7.5及び1.0 Hz); 3.84 (s, 3H); 3.53-3.48 (m, 1H); 2.97-2.84 (m, 2H); 2.62-2.56 (m, 1H); 2.50-2.44 (m, 1H); 2.36-2.14 (m, 3H); 2.00-1.90 (m, 1H); 1.27 (s, 9H)
ジオキサン中4.0M HCl溶液(11.6mL、22当量)を用い前段生成物(848mg、2.09mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(519mg、73%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 284.2; [M+H]+ = 302.2; [(Mx2)+H]+ = 603.3; [(Mx3)+H]+ = 904.7
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.21-7.18 (m, 2H); 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.87 (td, 1H, J = 8.0及び1.0 Hz); 3.84 (s, 3H); 3.26 (td, 1H, J = 8.0及び5.0 Hz); 2.97-2.85 (m, 2H); 2.64-2.53 (m, 2H); 2.28-2.19 (m, 1H); 2.10-1.93 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 38.10
(4R)-4-アミノ-4-({2-[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸
工程1:メチル2-[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]アセテート
メチル2-(2-ヒドロキシフェニル)アセテート(5.95g、35.82mmol、1.0当量)、シクロヘキサノール(5.38g、53.7mmol、1.5当量)及びトリフェニルホスフィン(11.27g、43.0mmol、1.2当量)のTHF(70mL)中溶液に、0℃でDTAD(9.89g、43.0mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた濃厚シロップ状物をペンタン/Et2O(75/25、200mL)中で摩砕した。得られた懸濁液を焼結ガラス上で濾過し(ペンタン/Et2O:75/25)、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた表題化合物(4.28g、48%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 249.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.26-7.18 (m, 2H); 6.95-6.85 (m, 2H); 4.33 (m, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.65 (s, 2H); 1.98-1.89 (m, 2H); 1.83-1.74 (m, 2H); 1.65-1.50 (m, 3H); 1.45-1.35 (m, 3H)
前工程にて得られたエステル(4.28g、17.2mmol、1.0当量)のTHF(69mL)中溶液に、0℃で市販されているLiAlH4の溶液(THF中2.0M、17.2mL、34.5mmol、2.0当量)を滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、水、15%NaOHの飽和水溶液及び再度水を加えた。15分間撹拌した後、Na2SO4を加え、懸濁液をセライト上で濾過した(MTBEすすぎ)。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた表題化合物(3.73g、98%)を針先状無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 221.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.26-7.15 (m, 2H); 6.92-6.88 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 3.88 (m, 2H); 2.95 (t, J = 6.3Hz, 2H); 2.05-1.95 (m, 2H); 1.92 (br s, 1H); 1.86-1.75 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.46-1.35 (m, 3H)
PPh3(3.1g、11.8mmol、1.3当量)のDCM(35mL)中溶液に、0℃でI2(3.0g、11.8mmol、1.3当量)を加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、イミダゾール(803mg、11.8mmol、1.3当量)及び前工程にて得られたアルコール(2.0g、9.08mmol、1.0当量)の溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcとNa2S2O3の飽和溶液との間で分配し、脱色した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.74g、91%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M-I]+= 203.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.23 (td, J = 7.8 Hz及びJ = 1.8 Hz, 1H); 7.15 (dd, J = 7.6Hz及びJ = 1.8Hz, 1H); 6.90-6.86 (m, 2H); 4.34 (m, 1H); 3.42 (t, J = 7.6Hz, 2H); 3.22 (t, J = 7.6Hz, 2H); 2.01-1.92 (m, 2H); 1.86-1.76 (m, 2H); 1.67-1.54 (m, 3H); 1.49-1.38 (m, 3H)
THF(30mL)中の(BH3)P(OEt)2H(1.35g、9.92mmol、1.2当量)及びLiHMDS(THF中1.0M溶液、9.92mL、9.92mmol、1.2当量)の存在でTHF(10mL)中の前記得られた生成物(2.73g、8.27mmol、1.0当量)から、手順Cの最初の工程に従って表題化合物(1.97g、70%)を調製し、無色油状物として得た。
MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 337.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 6.95-6.88 (m, 2H); 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.60 (td, J = 7.5 Hz及びJ = 1.2 Hz, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.90-3.75 (m, 4H); 2.60 (m, 2H); 1.82 (m, 2H); 1.77-1.68 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 2H); 1.45-1.30 (m, 3H); 1.28-1.16 (m, 3H); 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 6H); 0.65-0.00 (m, 3H)
HBF4.Et2O(3.94mL、29.0mmol、5.0当量)の存在でDCM(23mL)中の前記得られた生成物(1.96g、5.79mmol、1.0当量)から、手順Cの2番目の工程に従って表題化合物(1.56g)を調製し、薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 297.1; [(Mx2)+H]+ = 593.3
1H NMR (CDCl3 500 MHz) δ (ppm): 7.23-7.15 (m, 2H); 7.11 (dm, J1 P-H = 545 Hz, 1H); 7.90-6.82 (m, 2H); 4.35 (m, 1H); 4.25-4.16 (m, 1H); 4.15-4.05 (m, 1H); 2.95-2.86 (m, 2H); 2.23-2.10 (m, 2H); 2.02-1.93 (m, 2H); 1.85-1.73 (m, 2H); 1.66-1.55 (m, 3H); 1.47-1.33 (m, 6H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 38.6
CH2Cl2(10mL)中の前段生成物(775mg、2.62mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(1.28g、3.92mmol、1.5当量)から、続いて高光学純度のベンジル(4E)-4-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}ブタノエート(1.0g、3.4mmol、1.3当量)のCH2Cl2(3mL)中溶液の添加から、手順Eに従って表題化合物(454mg、29%)を調製し、2種のジアステレオ異性体の混合物として無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 592.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.47-7.30 (m, 5H); 7.23-7.14 (m, 2H); 6.97-6.92 (m, 1H); 6.87-6.82 (m, 1H); 5.21-5.12 (m, 2H); 4.43-4.35 (m, 1H); 4.20-4.05 (m, 2H); 3.70-3.55 (m, 1H); 3.00-2.80 (m, 2H); 2.75-2.53 (m, 2H); 2.40-2.20 (m, 3H); 2.05-1.90 (m, 3H); 1.87-1.77 (m, 2H); 1.65-1.55 (m, 3H); 1.50-1.30 (m, 6H); 1.27-1.20 (m, 9H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 55.74; 54.70
THF/水(6mL/1.5mL)及びLiOH.H2O(54mg、2.3mmol)の混合物中、前段生成物(445mg、0.752mmol)から手順Fに従って表題化合物(500mg、定量的収率)を調製し、白色泡状物として得た。
MS(ESI-):[M-H]-=472.1
ジオキサン中4.0M HCl溶液(5.6mL、22.6mmol、30当量)を用い前段生成物(354mg、0.75mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(125mg、45%)を調製し、灰白色固体として得た。
推定純度:99%(LCMSに基づいて)及び>95%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 352.2; [M+H]+ = 370.2; [(Mx2)+H]+ = 739.4
MS (ESI-): [M-H]- = 368.2; [(Mx2)-H]- = 737.4
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 6.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 4.35 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 2.91 (m, 2H); 2.58 (m, 2H); 2.23 (m, 1H); 2.08-1.94 (m, 4H); 1.92-1.79 (m, 3H); 1.66-1.54 (m, 3H); 1.50-1.34 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 32.0
(1-アミノ-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸
MeOH/AcOH混合物9:1、c=50mM)中の実施例22の工程2に記載されている生成物(250mg、0.60mmol、1.0当量)から水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(44mg、26%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:96%(HPLCに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268.1; [M+H]+ = 286.2; [(Mx2)+H]+ = 571.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.29-7.23 (m, 4H); 7.18-7.14 (m, 1H); 3.69 (s, 3H); 3.05 (td, J = 8.5及び5.5 Hz, 1H); 2.94-2.84 (m, 2H); 2.76 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.67-2.56 (m, 2H); 2.28-2.19 (m, 1H); 2.01-1.83 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31.00
(1-アミノ-4-エトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸
工程1:(1-アミノ-4-エトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸
EtOH/AcOEt混合物(9mL/1mL)中の実施例22の工程2に記載されている生成物の4-エトキシ類似体(200mg、0.46mmol、1.0当量)から水素化分解としての手順Hに従って表題化合物(111mg、88%)を調製し、白色粉体として得た。
推定純度:>95%(HPLCに基づいて)
MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 282.2; [M+H]+ = 300.2; [(Mx2)+H]+ = 599.4
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.31-7.21 (m, 4H); 7.20-7.16 (m, 1H); 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.08 (td, J = 8.5及び5.5 Hz, 1H); 2.95-2.89 (m, 2H); 2.70-2.55 (m, 2H); 2.30-2.20 (m, 1H); 2.03-1.85 (m, 3H); 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31.16
{4-エトキシ-1-[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)アミノ]-4-オキソブチル}(2-フェニルエチル)ホスフィン酸
実施例22の工程2において得られた生成物の4-エトキシ類似体(380mg、1.27mmol)のDMF(4mL)中懸濁液に、特許第W2010/063002号に記載されている1-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}エチル2-メチルプロパノエート(566mg、1.9mmol)のDMF(4mL)中溶液を加えた。0℃で、この灰白色懸濁液に、NaHCO3(533mg、6.37mmol)の水(3mL)中溶液を加えた。混合物は直ちに黄色になり、室温で1時間撹拌した(LCMS分析は転化が完結していないことを示した)。NaHCO3(533mg、1.9mmol)及び1-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}エチル2-メチルプロパノエート(188mg、0.63mmol)を再度加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水に溶解し、2M HCl水溶液でpH4に注意深く酸性化した。混合物を真空で濃縮し、次いでDCM/MeOH 90/10の混合物中に溶解し、PTFEフィルター上で濾過して、残ったNaClを除去した。濾液を真空で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを真空で濃縮し、DCM/MeOH 95/5の混合物に溶解し、PTFEフィルター上で再度濾過し、次いで濃縮して、表題化合物(231mg、40%)を白色泡状物として得た。
期待純度:95%(HPLC及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 458.2; [(Mx2)+H]+ = 915.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.29-7.19 (m, 4H); 7.33-7.26 (m, 1H); 6.80-6.75 (m, 1H); 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.82-3.75 (m, 1H); 2.94-2.80 (m, 2H); 2.60-2.53 (m, 0.5H); 2.52-2.36 (m, 2H); 2.34-2.24 (m, 1.5H); 1.94-1.72 (m, 3H); 1.46 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H); 1.44 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H); 1.29-1.25 (m, 3H); 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 1.5H); 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 Hz); 1.01 (d, J = 5.5 Hz, 1.5H); 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 1.5 H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 38.42及び38.18
1-[(ベンジルオキシ)(2-フェニルエチル)ホスホリル]-4-エトキシ-4-オキソブタン-1-アミニウムクロリド
工程1:(1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-4-エトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸
実施例22の工程2にて得られた生成物の4-エトキシ類似体(375mg、1.25mmol)のDMF(2.5mL)中懸濁液に、(Boc)2O(273mg、1.25mmol)及びEt3N(0.7mL、5.01mmol)を順次滴下添加した。懸濁液は透明になり、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水とDCMとの間で分配した。水性層をDCMで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(193mg、39%)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 400
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.98 (td, J = 8.5及び5.5 Hz, 1H); 2.99-2.84 (m, 2H); 2.55-2.39 (m, 2H); 2.31-2.19 (m, 2H); 2.11-1.96 (m, 2H); 1.90-1.80 (m, 1H); 1.45 (s, 9H); 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48.5
前工程にて得られた生成物(196mg、0.49mmol)のDMF(2.0mL)中溶液に、炭酸セシウム(79mg、0.24mmol)を加えた。得られたスラリー液に、臭化ベンジル(64μL、0.54mmol)を滴下添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、白色沈殿物が生成した。粗製物を濃縮乾固し、次いでEt2O/水(1/1)の混合物に希釈し、水性層をEt2Oで2回抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(10%)で、次いでブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、次いで真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、得られた表題生成物(172mg、72%)を透明油状物としてジアステレオマーの混合物(31P NMRに従ってdr=50/50)にて得、これは静置すると結晶化した。
MS (ESI+): [M+H]+ = 490
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.44-7.30 (m, 5H); 7.27-7.21 (m, 2H); 7.20-7.11 (m, 3H); 5.11-5.04 (m, 2H); 4.17-4.07 (m, 2H); 3.98 (td, J = 8.5及び5.5 Hz, 1H); 2.99-2.75 (m, 2H); 2.52-2.35 (m, 2H); 2.28-2.03 (m, 3H); 1.89-1.73 (m, 1H); 1.45-1.44 (m, 9H); 1.27-1.23 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 55.95及び55.89
前工程にて得られた生成物(72mg、0.15mmol、1当量)の溶液を、純粋なギ酸(1mL)中4時間撹拌し、転化をLCMSにより追跡した。粗製物を氷水中に注ぎ入れ、NaHCO3を少しずつ加えた(注意!激しい気体の発生)。水性層(pH=7~8)を分離漏斗中に注ぎ入れ、Et2Oで抽出した。水性層のLCMSは生成物が残っていないことを示した。次いでエーテル層を5当量のエーテル中2M HCl溶液で酸性化し、この間微細な乳液が生成した。次いでエーテル層を冷水(3×5mL)で3回抽出し、水性相をドライアイスで直接凍結し、凍結乾燥して、得られた期待する生成物(31mg、50%)を微細綿状物としてジアステレオマーの混合物(31P NMRに従ってdr=50/50)にて得た。
推定純度:>95%(LCMSに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 390
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.52-7.37 (m, 5H); 7.33-7.26 (m, 2H); 7.25-7.18 (m, 3H); 5.21-5.15 (m, 2H); 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H); 3.68-3.61 (m, 1H); 3.00-2.74 (m, 2H); 2.68-2.53 (m, 2H); 2.38-2.22 (m, 3H); 2.09-1.98 (m, 1H); 1.29-1.25 (m, 3H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 51.16及び51.09
[1-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブチル](2-フェニルエチル)ホスフィン酸
TFA/アニソール(1.0mL/200μL)中の(4-(ベンジルオキシ)-1-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブチル)(フェネチル)ホスフィン酸(100mg、202μmol、1.0当量)から手順Gに従って、表題化合物(7mg、10%)を調製した。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 362.1; [(Mx2)+H]+ = 723.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.37-7.14 (m, 10H); 5.14 (s, 2H); 3.07-3.02 (m, 1H); 2.90-2.85 (m, 2H); 2.71-2.60 (m, 2H); 2.29-2.00 (m, 1H); 2.01-1.92 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30.93
(4-エトキシ-4-オキソ-1-{[(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イル]ホルムアミド}ブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸
工程1:(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボン酸
0℃(氷浴)で、撹拌機、内温コントローラー及び滴下漏斗を装着した3ツ口丸底フラスコ中、NaOH(43mL、32質量/質量%10.6M、459mmol)及び水(47mL)の溶液に、L-システイン塩酸塩一水和物(17.6g、100mmol、1.0当量)を少しずつ加えた。添加は僅かに発熱性であった(温度は1℃から9℃に上がった)。結晶が完全に溶解した後、クロロギ酸フェニル(31.3g、200mmol、2当量)のトルエン(35mL)中溶液を滴下添加しながら、温度を20℃に上げた。2相混合物を25℃で2時間撹拌した。水性層を分離し、トルエン(35mL)で洗浄し、濃HClを加えることによりpH=1に酸性化した。水性層を真空乾固し、残渣をAcOEt中で摩砕し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体を集め、水から2回再結晶化して、表題化合物(10.42g、71%)を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 147
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 13.18 (brs, 1H); 8.43 (brs, 1H); 4.39 (ddd, 1H, J = 8.5, 3.5, 1.5 Hz); 3.72 (dd, 1H, J = 11.5, 8.5 Hz); 3.45 (dd, 1H, J = 11.5, 3.5 Hz)
室温で、最初の工程にて得られた生成物(245mg、1.67mmol、1当量)のTHF/DMF(1/1、10mL)中溶液に、DCC及びN-ヒドロキシスクシンイミド(326mg、2.84mmol、1.7当量)を加えた。10分後、固体が生成した。混合物を25℃で1時間撹拌した(反応混合物のアリコートをベンジルアミンでクエンチすることにより反応をモニターした;対応するアミド(m/z=236)がLCMSにより観察された)。次いで反応混合物に、実施例22の工程2にて得られた生成物の4-エトキシ類似体(500mg、1.67mmol、1.0当量)のTHF/DMF/EtOH(1/1/1、5mL)とDIPEA(2mL、11.69mmol、7.0当量)との混合物中溶液を順次滴下添加した。得られた薄オレンジ色溶液を室温で16時間撹拌した。生成した固体を濾過し、AcOEtを使用してすすいだ。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NH4Cl飽和溶液を加えた。水性層を分離し、EtOAcを使用して更に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、期待する化合物(319mg、39%)を白色泡状物として得た。この生成物のフラクションを分析的特性評価のために再度精製した。
推定純度:87%(LCMSに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 429.1; [(Mx2)+H]+ = 857.3
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.27-7.19 (m, 4H); 7.17-7.11 (m, 1H); 4.49-4.43 (m, 1H); 4.20-4.09 (m, 3H); 3.79 (dd, 1H, J = 11.5, 8.5 Hz); 3.53 (dd, 1H, J = 11.5, 5.0 Hz); 2.93-2.80 (m, 2H); 2.50-2.40 (m, 3H); 1.97-1.87 (m, 1H); 1.83-1.69 (m, 2H); 1.26 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 36.21, 36.01
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(2-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸
工程1:(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-[(2,2-ジメチルプロポキシ)スルホニル]プロピル)[(2-メトキシフェニル)メチル]ホスフィン酸
AcOH(5.4mL)及びAcCl(0.7mL)中で[(2-メトキシフェニル)メチル]ホスフィン酸(740mg、3.98mmol、1当量)及びNH2Cbz(661mg、4.37mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いて2,2-ジメチルプロピル3-オキソプロパン-1-スルホネート(993mg、4.77mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.2g、57%)を調製し、黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 528.2
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.39-7.19 (m, 7H); 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.87 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 5.13 (s, 2H); 4.01 (dt, 1H, J = 4.0及び10.5 Hz); 3.85 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.28-3.18 (m, 4H); 2.36-2.28 (m, 1H); 2.09-1.99 (m, 1H); 0.97 (s, 9H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44.20
TFA/アニソール(3.5mL/2.5mL)中の前段生成物(595mg、1.13mmol、1当量)から手順Gに従って表題化合物(105mg、29%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 324.1; [(Mx2)+H]+ = 647.2
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.32 (m, 2H); 7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 3.91 (s, 3H); 3.35-3.28 (m, 2H); 3.14-3.03 (m, 3H); 2.38-2.29 (m, 1H); 2.16-2.06 (m, 1H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 34.57
3-アミノ-3-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸
工程1:3-(アセチルスルファニル)プロパナール
アクロレイン(900μL、12.8mmol)をアルゴン雰囲気下室温でチオ酢酸(1.04mL、14.7mmol)に滴下添加した(極めて発熱性)。混合物を室温で2時間撹拌した。真空下で濃縮して、過剰のチオ酢酸を除去して、表題化合物(1.50g、88%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.75 (t, 1H, J = 0.9 Hz); 3.11 (t, 2H, J = 6.7 Hz); 2.80 (dt, 2H, J = 0.9 Hz及び6.7 Hz); 2.32 (s, 3H)
AcOH(6mL)及びAcCl(1mL)中で(2-フェネチル)ホスフィン酸(380mg、2.23mmol)及びNH2Cbz(337mg、2.23mmol)からの多成分反応、続いて3-(アセチルスルファニル)プロパナール(354mg、2.68mmol)の添加における手順Dに従って表題化合物(721mg、74%)を調製し、淡黄色固体として得た。室温で24時間撹拌した後、追加のNH2Cbz(168mg、1.11mmol)及び3-(アセチルスルファニル)プロパナール(147mg、1.11mmol)を加えて、手順Dに従う反応を続けた。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11 (bs, 1H); 7.58 (d, 1H, J = 9.4 Hz); 7.36-7.25 (m, 7H); 7.20-7.15 (m, 3H); 5.10 (d, 1H, J = 12.6 Hz); 5.02 (d, 1H, J = 12.6 Hz); 3.84-3.78 (m, 1H); 3.00-2.96 (m, 1H); 2.84-2.71 (m, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.00-1.93 (m, 1H); 1.87-1.78 (m, 3H)
前工程にて得られた生成物(200mg、0.46mmol)のAcOH(1mL)中溶液に、過酸化水素水溶液(30%、283μL、2.78mmol)を滴下添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、爆風シールドを装着した回転蒸発器を用いて真空下で濃縮した。粗製物をヘプタンと共蒸発させて、表題化合物(200mg、100%)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 442.3
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.56 (d, 1H, J = 9.7 Hz); 7.35-7.26 (m, 7H); 7.20-7.17 (m, 3H); 5.10 (d, 1H, J = 12.6 Hz); 5.02 (d, 1H, J = 12.6 Hz); 3.78-3.72 (m, 1H); 2.83-2.68 (m, 2H); 2.60-2.53 (m, 1H); 2.45-2.37 (m, 1H); 2.15-2.07 (m, 1H); 1.87-1.75 (m, 3H)
TFA/アニソール(44mg/400μL)中の前段生成物(200mg、0.45mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(74mg、53%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:95%(NMRに基づいて)
MS (ESI-): [M-H]- = 306.4
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7.43-7.31 (m, 5H); 3.38-3.28 (m, 1H); 3.12-3.03 (m, 2H); 2.96-2.90 (m, 2H); 2.42-2.33 (m, 1H); 2.20-2.10 (m, 1H); 2.10-2.02 (m, 2H).
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸
工程1:(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-[(2,2-ジメチルプロポキシ)スルホニル]プロピル)[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスフィン酸
AcOH(2.0mL)及びAcCl(0.3mL)中で[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスフィン酸(300mg、1.50mmol、1当量)及びNH2Cbz(250mg、1.65mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いて2,2-ジメチルプロピル3-オキソプロパン-1-スルホネート(374mg、1.80mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(298mg、37%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 542.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.39-7.24 (m, 5H); 7.21-7.18 (m, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.91 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.85 (t, 1H , J = 7.5 Hz); 5.20-5.05 (m, 2H); 4.10-4.02 (m, 1H); 3.89 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.30-3.28 (m, 1H); 2.89-2.84 (m, 2H); 2.42-2.34 (m, 1H); 2.15-2.06 (m, 1H); 2.02- 1.96 (m, 2H); 0.99 (s, 9H) {1つのHがMeODピークに隠れている}
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48.97
TFA/アニソール(1.6mL/0.385mL)中の前段生成物(298mg、550μmol、1当量)から手順Gに従って表題化合物(28mg、15%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMS及びNMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 338.1; [(Mx2)+H]+ = 675.3
1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.22-7.19 (m, 2H); 6.94 (d, 1H, J = 8.0 Hz); 6.88 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 3.85 (s, 3H); 3.56-3.51 (m, 1H); 3.01 (dt, 2H, J = 7.0及び2.5 Hz); 2.96-2.90 (m, 2H); 2.47-2.37 (m, 1H); 2.21-2.06 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 40.18
3-アミノ-3-[ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸
工程1:(3-フェニルプロピル)ホスフィン酸
(3-フェニルプロピル)ホスフィン酸の調製は、Smid、P.らのPCT国際特許出願、第2008071738号、2008年に元々記載されている。
アルゴン下、予め脱気した次亜リン酸(水中50質量%、2.47mL、22.6mmol)のEtOH(15mL)中溶液に、アリルベンゼン(1mL、7.6mmol)及びAIBN(100mg、1.2mmol)を加えた。混合物を6時間還流させ、LCMSは転化が完結していないことを示した。次いで更なる量のAIBN(100mg、1.2mmol)を加え、引き続き混合物を18時間還流させた。反応の間、混合物は定常的に無色で透明である。次いで混合物を真空で濃縮し、得られた油状物を0℃に冷却し、2N NaOH(15mL)を加えてpHを14にした。溶液を分離漏斗中に移し、この水性層をEt2O(3×20mL)で洗浄した。水性層を2N HClで酸性化してpH1にし、次いでAcOEt(4×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物(1.2g、86%)を無色油状物として得、これは8%の二重付加副生成物を不純物として含んでいた。
MS (ESI+): [M+H]+ = 185
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.08 (dt, 1H, J = 545.0及び5.0 Hz); 7.30-7.27 (m, 2H); 7.22-7.18 (m, 1H); 7.18-7.13 (m, 2H); 2.72 (t, 2H, J = 10.0 Hz); 1.97-1.88 (m, 2H); 1.78-1.72 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 39.53
AcOH(1.5mL)及びAcCl(0.4mL)中で前段生成物(150mg、0.814mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(135mg、0.895mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いてAcOH(0.5mL)中の実施例61の工程1にて調製した3-(アセチルスルファニル)プロパナール(130mg、0.977mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(254mg、69%)を調製し、白色微細粉体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 450 ; [(Mx2)+H]+ = 899
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.51 (d, 1H, J = 10.0 Hz); 7.40-7.30 (m, 5H); 7.28 (t, 2H, J = 5.0 Hz); 7.21-7.13 (m, 2H); 5.09 (d, 1H, J = 15.0 Hz); 5.04 (d, 1H, J = 15.0 Hz); 3.74 (dtd, 1H, J = 13.0, 10.0及び3.5 Hz); 2.97 (ddd, 1H, J = 13.0, 8.0及び5.0 Hz); 2.97 (dt, 1H, J = 13.0及び8.0 Hz); 2.58 (t, 2H, 5.0 Hz); 2.32 (s, 3H); 1.95-1.85 (m, 1H); 1.84-1.65 (m, 3H), 1.57-1.47 (m, 2H)
31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 46.36
前工程にて得られた生成物(254mg、0.57mmol)のAcOH(1mL)中溶液に、過酸化水素水溶液(30%、384μL、3.39mmol)を滴下添加した。混合物を60℃で1時間撹拌し、爆風シールドを装着した回転蒸発器を用いて粗製物を真空で濃縮した。粗製物をヘプタン(3回)と共蒸発させ、次いで終夜空気で置き、表題化合物(254mg、定量的収率)に対応する沈殿物を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 456; [M+NH3]+ = 473
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 7.30-7.13 (m, 10H); 5.06 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 5.02 (d, J = 12.5 Hz, 1H); 3.67 (ddd, J = 20.0, 9.5及び3.5 Hz, 1H); 2.95-2.62 (m, 2H) 2.40 (td, J = 12.5及び4.5 Hz, 1H); 2.11-2.00 (m, 1H); 1.86-1.69 (m, 3H); 1.59-1.47 (m, 2H)
31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 36.07
TFA/アニソール(4mL/1mL)中の前段生成物(252mg、0.55mmol)から手順Gに従って表題化合物(135mg、75%)を調製し、微細な淡黄色粉体として得た。
推定純度:95%(HPLCに基づいて)
MS (ESI-): [M-H]- = 320.2; [(Mx2)-H]- = 641.4
1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7.36-7.11 (m, 5H); 3.35-3.26 (m, 1H); 3.09-2.99 (m, 2H); 2.69 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.33-2.22 (m, 1H); 2.10-1.99 (m, 1H); 1.86-1.75 (m, 2H); 1.67-1.58 (m, 2H)
31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 36.27
3-アミノ-3-[({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸
工程1:(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-[(2,2-ジメチルプロポキシ)スルホニル]プロピル)({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)ホスフィン酸
AcOH(2.6mL)及びAcCl(0.3mL)中で実施例6の工程1に記載したホスフィン酸(430mg、1.8mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(308mg、2.04mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いて2,2-ジメチルプロピル3-オキソプロパン-1-スルホネート(463mg、2.22mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(1.15g、定量的収率と推定)を調製した。
MS(ESI+):[M+H]+=574.2
TFA/アニソール(7.4mL/6.3mL)中の前段生成物(1.1g、1.9mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(41mg、2工程で5%)を調製し、淡黄色固体として得た。
推定純度:>95%(LCMSに基づいて)及び95%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 370.0; [(Mx2)+H]+ = 739.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): δ 7.71-7.60 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 2H), 3.12-2.94 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 30.9
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸
工程1:(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-[(2,2-ジメチルプロポキシ)スルホニル]プロピル)[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ホスフィン酸
AcOH(3.5mL)及びAcCl(0.4mL)中で[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ホスフィン酸(450mg、2.0mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(335mg、2.22mmol、1.1当量)からの多成分反応、続いて2,2-ジメチルプロピル3-オキソプロパン-1-スルホネート(504mg、2.42mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(950mg、83%)を調製し、黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 565.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.92-7.78 (m, 2H); 7.57-7.45 (m, 3H); 7.41-7.24 (m, 5H); 6.76 (s, 1H); 5.26-5.02 (m, 2H); 4.24-4.13 (m, 1H); 3.90 (s, 2H); 2.54-2.29 (m, 1H); 2.27-2.06 (m, 1H); 1.44-1.23 (m, 4H); 0.98 (s, 9H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 39.1
TFA/アニソール(6.5mL/7.35mL)中の前段生成物(915mg、1.68mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(302mg、50%)を調製し、白色固体として得た。
推定純度:96%(LCMSに基づいて)及び>95%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 361.0; [(Mx2)+H]+ = 721.1
MS (ESI-): [M-H]- = 359.0
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): δ 7.95-7.81 (m, 2H); 7.55-7.46 (m, 3H); 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 3.91-3.81 (m, 1H); 3.77-3.62 (m, 2H); 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.67-2.41 (m, 1H); 2.37-2.11 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 32.7
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸
工程1:2,2-ジメチルプロピル3-[(ベンジルオキシ)[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ホスホリル]-3-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)アミノ]プロパン-1-スルホネート
CH2Cl2(9mL)中の実施例21の工程2にて得られたベンジル[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ホスフィネート(580mg、1.9mmol、1.0当量)及び炭酸セシウム(905mg、2.78mmol、1.5当量)から、続いてラセミ体の2,2-ジメチルプロピル3-[(2-メチルプロパン-2-スルフィニル)イミノ]プロパン-1-スルホネート(750mg、2.41mmol、1.3当量)のCH2Cl2(0.5mL)中溶液の添加から、手順Eに従って表題化合物(370mg、32%)を調製し、4種のジアステレオ異性体の混合物として黄色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+=625.2
LiOH.H2O(75mg、1.8mmol、3.0当量)の存在でTHF/水(4/1、3mL)の混合物中、前工程にて得られたジアステレオマー混合物(370mg、0.59mmol、1.0当量)から手順Fに従って表題化合物(164mg、50%)を調製し、黄色油状物として得た。
MS(ESI+):[M+H]+=535.1
ジオキサン中6.0M HCl溶液(9.0mL、54mmol、175当量)を用い前段生成物(164mg、0.307mmol、1.0当量)から手順Gに従って表題化合物(59mg、50%)を調製し、薄黄色固体として得た。
推定純度:>95%(NMR及びLCMSに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 361.0
MS (ESI-): [M-H]- = 359.0
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.96-7.79 (m, 2H); 7.58-7.42 (m, 3H); 6.88 (s, 1H); 3.99-3.76 (m, 1H); 3.50 (d, J = 16.1 Hz, 2H); 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.67-2.44 (m, 1H); 2.37-2.11 (m, 1H)
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 34.5
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ブタン-1-スルホン酸
工程1:1-[(4-ヒドロキシブチル)スルファニル]エタン-1-オン
4-クロロブタノール(5.0g、46mmol、1.0当量、モノマー及びポリマーの混合物)及びチオ酢酸カリウム(7.9g、69mmol、1.5当量)のDMF(23mL)中混合物を50℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、水及びMTBEを加え、層を分離した。水性相をMTBEで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、6gを赤色油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.14g、17%)を薄オレンジ色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 149.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 2.33 (s, 3H); 1.73-1.50 (m, 4H)
DMSO(1.26mL、17.7mmol、2.3当量)のDCM(25mL)中溶液に、-78℃で塩化オキサリル(1.06mL、12.3mmol、1.6当量)を、15分後、前工程にて得られたアルコール(1.14g、7.69mmol、1.0当量)のDCM(5mL)中溶液を順次加えた。-78℃で1時間撹拌した後、Et3N(5.4mL、38mmol、5.0当量)を加え、混合物を-78℃で0.5時間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を水とMTBEとの間で分配した。層を分離し、水性相をMTBEで抽出した。合わせた有機抽出物を1M HCl溶液、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.19g、定量的収率)をオレンジ色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.78 (t, J = 1.3 Hz, 1H); 2.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.54 (td, J = 7.2 Hz及びJ = 1.4 Hz, 2H); 2.34 (s, 3H); 1.92 (tt, 見かけ上q, J = 7.2 Hz, 2H)
AcOH(5.0mL)及びAcCl(0.63mL)中でフェネチルホスフィン酸(500mg、2.94mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(533mg、3.53mmol、1.2当量)からの多成分反応、続いて前工程にて得られたアルデヒド(516mg、3.52mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物(539mg、41%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 450.1; [(Mx2)+H]+ = 899.5
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.40-7.33 (m, 2H); 7.33-7.24 (m, 5H); 7.23-7.12 (m, 3H); 5.20 (d, AB系, J = 12.5 Hz, 1H); 5.10 (d, AB系, J = 12.5 Hz, 1H); 3.97 (m, 1H); 3.00-2.79 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 2.08-1.88 (m, 3H); 1.82-1.58 (m, 3H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49.66
前段生成物(539mg、1.20mmol、1.0当量)のAcOH(4.8mL)中溶液に、室温でH2O2(水中30%溶液、735μL、7.19mmol、6.0当量)を滴下添加した。混合物を50℃で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、爆風シールド下、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタンで共沸乾固して、表題生成物(580mg、定量的収率)を薄黄色泡状物として得た。
MS (ESI-): [M-H]- = 454.2; [(Mx2)-H]- = 909.6
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.40-7.33 (m, 2H); 7.33-7.24 (m, 5H); 7.23-7.12 (m, 3H); 5.21 (d, AB系, J = 12.5 Hz, 1H); 5.06 (d, AB系, J = 12.5 Hz, 1H); 3.99 (m, 1H); 3.01-2.79 (m, 4H); 2.13-1.93 (m, 4H), 1.92-1.73 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 50.33
TFA(3.2mL)中の前段生成物(290mg、0.64mmol、1.0当量)からの手順Gの変形に従って表題化合物(25mg、12%)を調製し、白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 322.1; [(Mx2)+H]+ = 643.2
MS (ESI-): [M-H]- = 320.0; [(Mx2)-H]- = 641.2
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.38-7.28 (m, 4H); 7.28-7.22 (m, 1H); 3.00 (td, J = 8.6 Hz及びJ = 3.4 Hz, 1H); 2.93-2.79 (m, 4H); 2.02-1.83 (m, 4H), 1.82-1.65 (m, 2H)
31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 35.21
{3-アミノ-3-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロピル}ホスホン酸
工程1:ジベンジル[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]ホスホネート
ジベンジルホスホネート(2.50g、9.53mmol、1.0当量)のDMF(19mL)中溶液に、室温で(n-Bu)4NI(704mg、1.91mmol、0.2当量)、Cs2CO3(4.66g、14.30mmol、1.5当量)及び2-(2-ブロモエチル)-1,3-ジオキソラン(1.34mL、11.4mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を室温で80時間撹拌した。水及びMTBEを加え、層を分離した。水性相をMTBEで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.86g、83%)を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 363.1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.43-7.30 (m, 10H), 5.07 (dd, J = 11.9, 8.8 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 4H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 33.1
前工程にて得られたアセタール(1.0g、2.79mmol、1.0当量)のアセトン(2.8mL)中溶液に、室温で2N HCl溶液(8.28mL、16.7mmol、6.0当量)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、水及びMTBEを加え、層を分離した。水性相をMTBEで抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3の飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.82g、純度85%、79%)を薄黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ = 319
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.76-9.62 (m, 1H), 7.45-7.31 (m, 10H), 5.08 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 2H), 2.81-2.64 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H)
31P NMR (CDCl3, 202 MHz) δ (ppm): 31.8
AcOH(7.3mL)及びAcCl(0.39mL)中でフェネチルホスフィン酸(310mg、1.82mmol、1.0当量)及びNH2Cbz(331mg、2.19mmol、1.2当量)からの多成分反応、続いてジベンジル(3-オキソプロピル)ホスホネート(純度85%、819mg、2.19mmol、1.2当量)の添加における手順Dに従って表題化合物を調製して油状物として得、単離せずに引き続く工程に直接使用した。
MS(ESI-):[M-H]-=620
TFA/アニソール(6.96mL/4.95mL)中の前段生成物から手順Gに従って表題化合物(80mg、2工程で14%)を調製し、ベージュ色固体として得た。
推定純度:>97%(LCMSに基づいて)及び>95%(NMRに基づいて)
MS (ESI+): [M+H]+ = 308.1; [(Mx2)+H]+ = 615.1
MS (ESI-): [M-H]- = 306.1; [(Mx2)-H]- = 613.1
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): δ 7.34-7.25 (m, 4H), 7.21-7.16 (m, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.38-2.16 (m, 1H), 2.06-1.75 (m, 5H).
31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 32.6; 24.7
インビトロにおけるAPA活性の測定
インビトロにおけるAPA活性の測定は、マイクロプレート上におけるアッセイの尺度にされたGoldbargのプロトコルに基づく(Pro Bind TM3915)(Chauvel et al.、1994)。インビトロにおいて、カルシウムイオンの存在下で、APAは、合成基質α-L-グルタミル-β-ナフチルアミド(GluβNa)をグルタメート及びβ-ナフチルアミン(βNa)に加水分解する。酸性媒体中におけるジアゾ化反応は、紫に着色した錯体の形成により、β-ナフチルアミンを明示することを可能にする: 次に、分光学的測定が、β-ナフチルアミンの増大する濃度で生じる標準曲線を参照することにより、形成された複合体の量を知ること、及び、試料の酵素活性を導き出すことを可能にする。
Glu-βNa基質(Bachem社)及びβ-ナフチルアミン(Sigma社)を50%DMSO(ジメチルスルホキシド)及び0.1N HClにそれぞれ溶解して、-20℃、10-2Mの濃度で保存した。ジアゾ化反応は、亜硝酸ナトリウム(87mM)、スルファミン酸アンモニウム(130mM)及びN-(1-ナフチル)-エチレンジアミン二塩酸塩(95%エタノール中23mM)の存在下で実施した。
反応は、50mMトリス-HCl緩衝剤中pH7.4で、カルシウム(4mM CaCl2)の存在下で起こり、組換えマウスAPAを、100μLの最終体積で、37℃で基質(200μM Glu-βNa)の存在下、及び種々の濃度の試験されるべき阻害剤の存在又は非存在下で、インキュベートする。反応を、10μLの3N HClを添加することにより停止させる。β-ナフチルアミンの標準曲線は、0.1N HCl中で増大する濃度(0.2mMまで)の2-ナフチルアミンをジアゾ化することにより、平行して準備した。
以下のものを各ウェルに添加する: 25μLの亜硝酸ナトリウム(NaNO2)(室温で混合して、5分待つ)、50μLのスルファミン酸アンモニウム(室温で混合して、5分待つ)、次に25μLのN-(1-ナフチル)エチレンジアミン二塩酸塩(37℃で混合して、紫色の安定化する間およそ30分間待つ)を添加する。
脳APA活性の測定(エクスビボにおける実験)
脳のAPA活性は、上で記載したようにして決定した。
Claims (15)
- 以下の式(I):
(式中、
AHは、-CO2H、-SO3H、-PO3H2を表し;
lは1、2又は3であり;
m及びnは、独立に0、1又は2であり;
R3及びR4は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アルキル又はハロアルキル基を独立に表し;
環(式中で円により描かれている)は、アリール又は複素環を表し;
R1とR2とは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホキシド基、アルキルスルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロアルキルチオ基、アシル基、O-シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、O-アリール基、O-アリールアルキル基、アリール基、複素環基又はアリールアルキル基を独立に表す);
それらの薬学的塩、溶媒和物、又は、双性イオン形態。 - 化合物が、一般式(I)又は式(II)に対応し、式中、
- lは2若しくは3であり; 並びに/又は
- mは0若しくは1であり; 並びに/又は
- nは0若しくは1であり; 並びに/又は
- AHは、CO2H若しくはSO3H若しくはPO3H2であり; 並びに/又は
- R3及びR4は両方Hであるか、若しくはR3及びR4は両方メチル基であり; 並びに/又は
- 環は、アリール若しくは複素環基である、請求項1又は2に記載の化合物。 - 前記環が、フェニル、ナフチル、インドール、アザ-インドール若しくはイソオキサゾール基である、請求項3に記載の化合物。
- R1及びR2が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、O-シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、O-アリール基、O-アリールアルキル基及びアリール基からなる群から独立に選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物が、一般式(I)又は式(II)に対応し、式中、
- lは2であり; 並びに/又は
- m+n=1であり; 並びに/又は
- AHはCO2H若しくはSO3Hであり; 並びに/又は
- R3及びR4はHであり; 並びに/又は
- 環は、フェニル、ナフチル若しくはインドール基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - R1及びR2が、水素原子、塩素原子、フッ素原子、シアノ、メチル、メトキシ、メタンスルホニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、O-シクロペンチル、O-シクロヘキシル、メトキシエトキシ、O-フェニル、O-ベンジル、及びフェニルからなる群から独立に選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の式(III):
(式中、
l、m、n、R1、R2、R3、R4は、請求項1から5のいずれか一項に規定の通りであり;
Aは、-SO3Z、-CO2Z又は-P(O)(OZ)2を表し、Zは、水素原子、アルキル及びアリールアルキル基からなる群から選択され、
Xは、水素原子、-(CO)-アルキル、-(CO)-アルコキシ、-(CO)-ベンジルオキシ、
ここで、Rは、アルキル基を表し、R'及びR"は、水素原子又はアルキル基を独立に表し、
Yは、水素原子、アルキル、アリール、アリールアルキル基又は
Z、X及びYの少なくとも1つは、水素原子と異なる)。 - 4-アミノ-4-[ベンジル(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メチルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸;
4-アミノ-4-[({[1,1'-ビフェニル]-2-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル})ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル})ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[(3-シアノフェニル)メチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[(4-シアノフェニル)メチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(ナフタレン-1-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(2-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(4-フェノキシフェニル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-[({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(4-メチルフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル})ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-メチル-2-フェニルプロピル)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(2-クロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(3-クロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(ナフタレン-2-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(ナフタレン-1-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(4-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(2-フェノキシフェニル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-({2-[2-(シクロペンチルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ({2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル})ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-[(2-{[1,1'-ビフェニル]-2-イル}エチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(2,3-ジクロロフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(3-クロロ-2-メトキシフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
3-カルボキシ-1-{ヒドロキシ[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-アミニウムクロリド;
3-カルボキシ-1-({2-[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)プロパン-1-アミニウムクロリド;
3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ({2-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]エチル})ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{[2-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)エチル](ヒドロキシ)ホスホリル}ブタン酸;
4-アミノ-4-{ヒドロキシ[2-(1H-インダゾール-1-イル)エチル]ホスホリル}ブタン酸;
1-({2-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)-3-カルボキシプロパン-1-アミニウムクロリド;
5-アミノ-5-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ペンタン酸;
(1R)-3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド;
(1S)-3-カルボキシ-1-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-アミニウムクロリド;
(1R)-3-カルボキシ-1-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-アミニウムクロリド;
(4R)-4-アミノ-4-({2-[2-(シクロヘキシルオキシ)フェニル]エチル}(ヒドロキシ)ホスホリル)ブタン酸;
(1-アミノ-4-メトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
(1-アミノ-4-エトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
{4-エトキシ-1-[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)アミノ]-4-オキソブチル}(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
1-[(ベンジルオキシ)(2-フェニルエチル)ホスホリル]-4-エトキシ-4-オキソブタン-1-アミニウムクロリド;
[1-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブチル](2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
(4-エトキシ-4-オキソ-1-{[(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イル]ホルムアミド}ブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(2-メトキシフェニル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[2-(2-メトキシフェニル)エチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-[ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-[({[1,1'-ビフェニル]-3-イル}メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(3-フェニル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸;
3-アミノ-3-{ヒドロキシ[(5-フェニル-1,2-オキサゾール-3-イル)メチル]ホスホリル}プロパン-1-スルホン酸;
4-アミノ-4-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]ブタン-1-スルホン酸;
{3-アミノ-3-[ヒドロキシ(2-フェニルエチル)ホスホリル]プロピル}ホスホン酸;
[4-エトキシ-1-({[(5-メチル-2-オキソ-2H-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)-4-オキソブチル](2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
エチル4-({[(5-メチル-2-オキソ-2H-1,3-ジオキソール-4-イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)-4-({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}(2-フェニルエチル)ホスホリル)ブタノエート;
(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-4-エトキシ-4-オキソブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
3-({4-エトキシ-4-オキソ-1-[(2-フェニルエチル)ホスフィナト]ブチル}カルバモイル)-1-メチルピリジン-1-イウム;
{4-エトキシ-4-オキソ-1-[({[(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イル]メトキシ}カルボニル)アミノ]ブチル}(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;
(4-エトキシ-4-オキソ-1-{[(2-{[(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-イル]ホルムアミド}エトキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)(2-フェニルエチル)ホスフィン酸;及び
[1-(2-アミノアセトアミド)-4-エトキシ-4-オキソブチル](2-フェニルエチル)ホスフィン酸
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 医薬としての使用のための、請求項1から10のいずれか一項に規定の通りである化合物を含む組成物。
- 請求項1から10のいずれか一項に規定の通りである少なくとも1種の化合物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
- 動脈高血圧症及び直接又は間接的に関係する疾患の処置における使用のための、請求項11に記載の医薬組成物。
- 心臓疾患、心不全、脳卒中、末梢及び/又は大脳血管系疾患、脳、眼及び/又は腎臓の疾患からなる群において選択される動脈高血圧症に直接又は間接的に関係する障害の処置における使用のための、請求項13に記載の使用のための医薬組成物。
- 原発性及び/又は続発性動脈高血圧症、発作、心筋虚血、心臓機能不全、腎臓機能不全、心筋梗塞、末梢血管疾患、糖尿病性タンパク尿、X症候群、緑内障、神経変性疾患及び記憶障害からなる群において選択される障害の処置における使用のための、請求項13に記載の使用のための医薬組成物。
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