BR112021007116A2 - inibidores de aminopeptidase a e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos - Google Patents

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Delphine Compere
Catherine Llorens-Cortes
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Abstract

INIBIDORES DE AMINOPEPTIDASE A E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção se refere a um novo composto, a uma composição compreendendo o mesmo, a métodos para preparar o composto, e ao uso deste composto em terapia. Em particular, a presente invenção se refere a um composto que é útil no tratamento e prevenção de hipertensão arterial primária e secundária, ictus, isquemia do miocárdio, insuficiência cardíaca e renal, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, proteinúria diabética, Síndrome X e glaucoma.

Description

INIBIDORES DE AMINOPEPTIDASE A E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção está relacionada a novos compostos, a uma composição compreendendo o mesmo, a métodos para preparar os compostos, e ao uso destes compostos em terapia. Em particular, a presente invenção está relacionada a compostos que são úteis no tratamento e prevenção de hipertensão arterial primária e secundária, íctus, isquemia do miocárdio, insuficiência cardíaca e renal, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, proteinúria diabética, Síndrome X e glaucoma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A hipertensão essencial (HTN) e a Falha Cardíaca (HF) são duas das principais patologias nas doenças cardiovasculares. HTN afeta aproximadamente 1 bilhão de pessoas em todo o mundo. É o principal fator de risco para doença cardíaca coronária, HF, derrame e insuficiência renal. Apesar da disponibilidade de fármacos eficazes e seguros, HNT e seus fatores de risco concomitantes permanecem não controlados em muitos pacientes. A HF continua sendo a principal causa de hospitalização de pacientes com mais de 65 anos nos países ocidentais. A HF afeta de uma a cinco pessoas em mil nos países industrializados, consideradas todas as idades, com uma prevalência de três a vinte em mil. Nos EUA, as despesas com saúde por HF representaram US$21 bilhões em 2012, com a maioria dos custos relacionados a hospitalizações. Apesar do grande número de fármacos disponíveis a HF tem um prognóstico ruim, uma vez que a sobrevida de um ano, considerados todos os estágios, é de cerca de 65%. HF permanece uma das primeiras causas de morte cardiovascular, consequentemente, ainda há uma necessidade médica não atendida de desenvolver novas classes de fármacos eficientes e seguros.
[003] O sistema renina-angiotensina (RAS) sistêmico é conhecido por desempenhar um papel central na regulação da pressão arterial (BP) e no metabolismo do sódio. Fármacos sistêmicos direcionados ao RAS, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina I (ACE) e antagonistas do receptor tipo 1 da angiotensina-II (AT1) são clinicamente eficazes em abaixar a BP e em prevenir morbidade e mortalidade cardiovascular e renal em pacientes. Além disso, a atividade do sistema renina-angiotensina aldosterona (RAAS) é aumentada em pacientes com HF, e seus mecanismos desadaptativos podem levar a efeitos adversos, tais como remodelação cardíaca e ativação simpática. Diretriz IA baseada em evidências atuais, medicamentos recomendados para HF com fração de ejeção reduzida são principalmente moléculas de ação de RAAS, como inibidores da ECA ou AT1 bloqueadores de receptores e agentes bloqueadores de receptores beta-adrenérgicos.
[004] Um RAS funcional controlando as funções cardiovasculares e a homeostase dos fluidos corporais também está presente no cérebro. Vários estudos sugerem que o aumento da atividade do RAS do cérebro resulta em um aumento na atividade neuronal simpática e na liberação de vasopressina e que a hiperatividade do RAS do cérebro desempenha um papel crítico na mediação da BP elevada em vários modelos animais de HTN, bem como na remodelação cardíaca e disfunção em modelos de animais de HF (Marc Y, Llorens-Cortes, C Progress in Neurobiology 2011, 95, pp 89-103; Westcott KV et. al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 2009, 87, pp 979-988). Como evidências recentes apoiam que a angiotensina III (Ang III), por meio de sua ação no receptor AT1, pode ser o verdadeiro peptídeo efetor do RAS do cérebro para o controle central da BP, aminopeptidase A (APA) do cérebro, a enzima geradora de Ang III a partir da angiotensina II (Ang II) no cérebro constitui um alvo terapêutico promissor para o tratamento da HTN e para o tratamento da HF.
[005] Aminopeptidase A (APA, EC 3.4.11.7) é uma metaloprotease de zinco ligada à membrana, que foi caracterizada como a enzima responsável pela conversão de AngII em AngIII no cérebro (Zini S et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, pp. 11968-11973). Diversos inibidores de APA foram desenvolvidos até agora (Chauvel EN et. al., J. Med. Chem. 1994, 37, pp 1339-1346; Chauvel FR et. al., J. Med. Chem. 1994, 37, pp. 2950-2957; David C et al, J. Med. Chem. Chem. 1999, 42, pp. 5197-5211; Georgiadis D et. al., Biochemistry 2000, 39, pp1152- 1155; Inguimbert N et. al., J. Peptide Res. 2005, 65, pp. 175–188). Entre eles, EC33 ((3S)-3-amino-4-tiol-butil sulfonato) foi relatado como um inibidor específico e seletivo da APA. Verificou-se que as infusões centrais de EC33 inibem a atividade de APA do cérebro, para bloquear as respostas pressoras à infusão intracerebroventricular (icv) de Ang II e abaixam a BP em diversos modelos experimentais de hipertensão (Fournié-Zaluski MC et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, pp. 7775-7780).
[006] Também foi demonstrado adicionalmente que as administrações orais agudas em ratos conscientes hipertensos DOCA-sal e ratos SHR de RB150 (também conhecido como Firibastat) (15 a 150 mg/kg), um pró-fármaco de EC33 que penetram o cérebro, induzem uma diminuição dependente da dose em BP (Bodineau L et. al., Hypertension 2008, 51, pp 1318-1325; Marc Y et al, Hypertension 2012, 60, pp 411-418). Curiosamente, foi descoberto que o RB150 abaixou a BP em ratos DOCA-sal e SHRs primeiro ao diminuir a liberação de vasopressina, aumentando a diurese aquosa e natriurese, diminuindo assim o volume sanguíneo e a BP para controlar os valores e, em segundo lugar, ao abaixar o tônus simpático, reduzindo assim as resistências vasculares e, consequentemente, diminuindo a BP. Também foi relatado que as infusões centrais crônicas de RB150 e o bloqueador AT1R, losartana, são similarmente eficazes na inibição da hiperatividade simpática e disfunção cardíaca observada em ratos com HF pós infarto do miocárdio (MI) (Huang BS et. al., Cardiovascular Res. 2013, 97, pp 424–431). Assim, o RB150 é capaz de entrar no cérebro após administração oral, bloquear a atividade de APA do cérebro, normalizar a BP em ratos hipertensos e prevenir a disfunção cardíaca após MI em ratos. Os inibidores de APA cerebrais representam uma nova classe de agentes de ação central para o tratamento de HTN e HF.
[007] Os presentes inventores identificaram agora novos compostos que atuam como inibidores potentes de APA e, a esse respeito, podem ser eficazes em reduzir a hipertensão arterial e podem ter utilidade no tratamento da hipertensão arterial e nas doenças para as quais ela indireta e diretamente contribui, tal como a falha cardíaca. Os referidos compostos apresentam também biodisponibilidade e parâmetros farmacocinéticos satisfatórios, o que os torna bons candidatos para administração oral ou parenteral.
RESUMO DA INVENÇÃO
[008] Consequentemente, a invenção fornece um composto com a seguinte fórmula (I): (I) e mais especificamente tendo a seguinte fórmula (II): (II)
em que: AH representa -CO2H, -SO3H, -PO3H2; I é 1, 2 ou 3; m e n são independentemente 0, 1 ou 2; R3 e R4 representam independentemente H, -OH, um átomo de halogênio, um grupo alquila ou haloalquila; o anel (indicado por um círculo nas fórmulas) representa uma arila ou um heterociclo; com R1 e R2 representando independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfóxido, um grupo alquilsulfonila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo haloalquiltio, um grupo acila, um grupo O-cicloalquila, um grupo heteroalquila, um grupo O-arila, um grupo O- arilalquila, um grupo arila, um grupo heterociclo ou um grupo arilalquila; um sal farmacêutico, solvato, forma zwitteriônica ou pró-fármaco do mesmo.
[009] Em outro aspecto, a presente invenção revela uma composição compreendendo o referido composto de fórmula (I) e mais especificamente de fórmula (II). A composição é mais particularmente uma composição farmacêutica. A presente invenção fornece, portanto, uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da invenção, preferencialmente em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[010] De acordo com outro aspecto, a invenção está relacionada a um método para prevenção ou tratamento de hipertensão arterial e doenças indireta e diretamente relacionadas, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção. Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da invenção para uso em terapia ou medicina como ingrediente farmacêutico ativo e, em particular, em medicina humana, e mais especificamente para o tratamento de hipertensão arterial ou doenças ou distúrbios indireta e diretamente relacionados.
[011] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão arterial ou doenças ou distúrbios relacionados indireta e diretamente
[012] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de um paciente que sofre de hipertensão arterial ou doenças relacionadas indireta e diretamente, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção em um paciente que necessita do mesmo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[013] Figura 1. descreve o curso de tempo de inibição da atividade ex vivo de APA de cérebro de camundongo após administração intravenosa (i.v.) do Exemplo 22 (5 mg/kg).
[014] Figura 2. descreve o curso de tempo de inibição da atividade ex vivo de APA de cérebro de camundongo após administração intravenosa (i.v.) do Exemplo 52 (4 mg/kg).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[015] A presente invenção, portanto, está relacionada a um composto com a seguinte fórmula (I): (I)
e mais especificamente tendo a seguinte fórmula (II): (II) em que: AH representa -CO2H, -SO3H, -PO3H2; I é 1, 2 ou 3; m e n são independentemente 0, 1 ou 2; R3 e R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila (OH), um átomo de halogênio, um grupo alquila ou haloalquila; o anel (indicado por um círculo nas fórmulas) representa uma arila ou um heterociclo; com R1 e R2 representando independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfóxido, um grupo alquilsulfonila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo haloalquiltio, um grupo acila, um grupo O-cicloalquila, um grupo heteroalquila, um grupo O-arila, um grupo O- arilalquila, um grupo arila, um grupo heterociclo ou um grupo arilalquila.
[016] A presente invenção fornece compostos de acordo com a invenção para uso ou em métodos de prevenção ou tratamento de hipertensão arterial e doenças para as quais a hipertensão arterial contribui direta ou indiretamente. Tais doenças incluem doenças do coração, do sistema vascular periférico e cerebral, do cérebro, dos olhos e dos rins. Em particular, as doenças incluem hipertensão arterial primária e secundária, íctus, isquemia do miocárdio,
insuficiência cardíaca e renal, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, proteinúria diabética, Síndrome X e glaucoma.
[017] Como usado na presente invenção, “um composto da invenção” significa um composto descrito acima ou um pró-fármaco do mesmo ou um sal, solvato ou qualquer forma zwitteriônica farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018] No contexto da presente invenção:
[019] O termo “alquila” ou “Alk” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada monovalente ou divalente, linear ou ramificada, com 1-8 átomos de carbono (também chamado (C1-C8) alquila), tais como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, terc-butila-metila, n- pentila, n-grupo hexila, n-heptila ou n-octila.
[020] O termo “acila” significa um grupo -C(O)R, onde R é um grupo alquila como definido antes ou um grupo fenila. Um grupo acila incluei por exemplo acetila, etilcarbonila ou benzoila.
[021] O termo “alcóxi” ou “alquilóxi” significa um grupo -OAlk em que Alk é um grupo alquila como definido acima. Um grupo alcóxi inclui, por exemplo, o grupo metoxi, etóxi, n-propilóxi ou terc-butilóxi.
[022] O termo “arila” significa um sistema aromático monocíclico ou bicíclico com 4-10 átomos de carbono (também denominado (C4-C10) arila), entendendo-se que no caso de um sistema bicíclico, um dos ciclos é aromático e o outro ciclo é aromático ou insaturado. Os grupos arila incluem, por exemplo, grupos fenila, naftila, indenila ou benzociclobutenila.
[023] O termo “heterociclo” significa um sistema saturado, insaturado ou aromático, fundido, espiro-fundido ou em ponte, monocíclico ou bicíclico com 3-12 membros, tendo 1-4 heteroátomos, idênticos ou diferentes, selecionados a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e possivelmente contendo 1 ou 2 grupos oxo (=O) ou tioxo (=S), sendo entendido que no caso de um sistema bicíclico, um dos ciclos pode ser aromático e o outro ciclo é aromático, saturado ou insaturado. Heterociclo inclui, por exemplo, grupos piperidila, piperazila, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila, pirimidila, pirazinila, piradizinila, benzofurila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzo[1,2,5]tiadiazolila, benzo[1,2,5]oxadiazolila, [1,2,3]triazolila ou [1,2,4]triazolila.
[024] O termo “alquiltio” significa um grupo –SAlk, em que Alk é um grupo alquila como definido antes. Alquiltio, por exemplo, inclui metiltio, etiltio, isopropiltio ou heptiltio.
[025] O termo “alquilsulfóxido” significa um grupo –S(O)Alk, em que Alk é um grupo alquila como definido antes. Alquilsulfóxido, por exemplo, inclui metilsulfóxido, etilsulfóxido ou isopropilsulfóxido.
[026] O termo “alquilsulfonila” significa um grupo –S(O)2Alk, em que Alk é um grupo alquila como definido antes. Alquilsulfonila, por exemplo, inclui metilsulfonila, etilsulfonila ou isopropilsulfonila.
[027] O termo “arilalquila” significa um grupo –Alk-Ar, em que Alk representa um grupo alquila como definido antes, e Ar representa um grupo arila como definido antes.
[028] O termo “heteroalquila” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada, tendo de 1 a 5 átomos de carbono e pelo menos 1 ou 2 heteroátomos, como enxofre, nitrogênio ou átomos de oxigênio. Heteroalquila, por exemplo, inclui -O(CH2)2OCH3 ou grupo -(CH2)2OCH3.
[029] O termo “átomo de halogênio” significa átomo de flúor, bromo, cloro ou iodo.
[030] O termo “cicloalquila” significa um sistema monocíclico ou policíclico saturado, como um sistema bicíclico fundido ou em ponte, com 3-12 átomos de carbono (também denominado (C3-C12) cicloalquila), tal como os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, adamantila, decalinila ou norbornila.
[031] O termo “O-cicloalquila” significa um grupo cicloalquila, como definido antes, conectado ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio. O-cicloalquila inclui, por exemplo, o grupo O-ciclopentila ou O-ciclo- hexilo.
[032] O termo “O-arila” significa um grupo arila, como definido antes, conectado ao restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio. O-arila inclui, por exemplo, o grupo O-fenila.
[033] O termo “O-arilalquila” significa um grupo arilalquila, como definido antes, conectado ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio. O- arilalquila inclui, por exemplo, o grupo O-benzila.
[034] O “éster” significa um grupo -C(O)OR com R representando um grupo alquila, arila ou arilalquila como definido acima.
[035] O termo “haloalquila” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada, tendo 1-6 átomos de carbono e substituída com um ou mais, e notavelmente 1-6 átomos de halogênio, tais como os grupos trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila.
[036] O termo “haloalcóxi” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada, tendo 1-6 átomos de carbono e substituída com um ou mais, e notavelmente 1-6 átomos de halogênio, a referida cadeia sendo conectada ao composto através de um átomo de oxigênio, tal como os grupos trifluorometoxi ou 2,2,2-trifluoroetóxi.
[037] O termo “haloalquiltio” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada linear ou ramificada, compreendendo 1-6 átomos de carbono e substituída com um ou mais, e notavelmente 1-6 átomos de halogênio, a referida cadeia sendo conectada ao composto através de um átomo de enxofre, tal como o grupo trifluorometiltio.
[038] O termo “grupo de proteção” ou “grupo protetor” significa o grupo que bloqueia seletivamente o sítio reativo em um composto multifuncional de modo que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outro sítio reativo não protegido, com o significado convencionalmente associado a este último em química de síntese.
[039] Na presente invenção, o termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se ao qual pode ser usado na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e não indesejável, biologicamente ou de outra forma, e que é comumente aceito para uso farmacêutico veterinário ou humano.
[040] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” dos compostos da invenção incluem sais convencionais formados a partir de ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, bem como sais de amônio quaternário. Exemplos mais específicos de sais de ácido adequados incluem clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiônico, succínico, glicólico, fórmico, lático, maleico, tartárico, cítrico, palmóico, malônico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, naftaleno-2-sulfônico, benzenossulfônico hidroxinaftóico, iodídrico, málico, esteroico, tânico, etc. Exemplos mais específicos de sais básicos adequados incluem sódio, lítio, potássio, magnésio, alumínio, cálcio, zinco, N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e sais de procaína.
[041] Por exemplo, as formas de sal preferidas incluem cloridrato.
[042] O termo “pró-fármaco” significa um derivado químico do composto, objeto da invenção, que gera in vivo o referido composto por uma ou mais reações químicas espontâneas com o meio fisiológico, notavelmente por reações enzimáticas, fotólise e/ou reações metabólicas. No presente caso, pró- fármacos dos compostos da invenção geram in vivo compostos identificados como inibidores de aminopeptidase A.
[043] Um pró-fármaco pode ser obtido ao derivar do grupo funcional com porções lábeis específicas. O pró-fármaco com função ácida (tal como ácido fosfínico, ácido carboxílico, ácido sulfônico ou ácido fosfônico) compreende notavelmente éster, o pró-fármaco com função amina compreende, notavelmente [(2-metilpropanoil)óxi] etóxicarbonila via um grupo carbamato ou compreende 2-oxo-[1,3-tiazolidina-4-il] formamida via um grupo amida.
[044] Outros exemplos são descritos em T. Higuchi e V. Stella, “Pro-drug as Novel Delivery system”, Vol.14, ACS Symposium Series, American Chemical Society (1975) e “Bioreversible Carriers in Grug Design: Theroy and Application”, editado por EB Roche, Pergamon Press: Nova York, 14-21 (1987).
[045] De acordo com a invenção, o termo “isômero” refere-se a compostos da invenção que têm fórmulas moleculares idênticas como identificado na presente invenção, mas que diferem por natureza ou na sequência de ligação de seus átomos ou na configuração de seus átomos no espaço. Os isômeros que diferem na configuração de seus átomos no espaço são designados por “estereoisômeros”. Os estereoisômeros que não são imagens especulares uns dos outros, são designados como “diastereoisômeros”, e os estereoisômeros que são imagens especulares não sobreponíveis uns dos outros são designados como “enantiômeros” ou “isômeros ópticos”. “Estereoisômeros” referem-se a racematos, enantiômeros e diastereoisômeros.
[046] O técnico no assunto reconhecerá que existem estereocentros nos compostos da invenção. Qualquer centro quiral de um composto da invenção pode ser (R), (S) ou racemato. Consequentemente, a presente invenção inclui todos os estereoisômeros e isômeros geométricos possíveis dos compostos de fórmula (I) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os isômeros opticamente ativos. De acordo com uma modalidade preferida, os compostos da invenção têm a fórmula (II). Quando um composto de fórmula (I) é desejado como um único enantiômero, ele pode ser obtido por resolução do produto final ou por síntese estereoespecífica do material de partida isomericamente puro ou qualquer intermediário adequado. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser efetuado por qualquer método adequado conhecido no estado da técnica. Vide, por exemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds por EL Eliel (Mcgraw Hill, 1962) e Tables of Resolving Agents por SH Wilen.
[047] O técnico no assunto reconhecerá que os compostos da invenção podem conter pelo menos uma carga positiva e uma negativa de modo que os compostos da invenção incluam formas zwitteriônicas do mesmo. Em química, um zwitterion (também chamado de sal interno), é uma molécula com dois ou mais grupos funcionais, dos quais pelo menos um tem uma carga elétrica positiva e um tem uma carga elétrica negativa e as cargas nos diferentes grupos funcionais se equilibram, e a molécula como um todo é eletricamente neutra. O pH onde isso acontece é conhecido como ponto isoelétrico. Consequentemente, quaisquer formas zwitteriônicas dos compostos da invenção incluindo seus pró- fármacos estão dentro do escopo da presente invenção.
[048] O técnico no assunto da química orgânica irá apreciar que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais eles reagem ou a partir dos quais são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como “hidrato”. Os solvatos dos compostos de fórmula (I) ou (II) estão dentro do escopo da presente invenção.
[049] O técnico no assunto em química orgânica também apreciará que muitos compostos orgânicos podem existir em mais de uma forma cristalina. Por exemplo, a forma cristalina pode variar de solvato para solvato. Assim, todas as formas cristalinas dos compostos da invenção ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos estão dentro do escopo da presente invenção.
[050] As referências feitas na presente invenção a um composto de acordo com a invenção incluem ambos os compostos de fórmula (I) ou (II) e seus sais, solvatos, formas zwitteriônicas ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[051] De acordo com modalidades preferidas, os compostos da presente invenção correspondem à fórmula geral (I) e mais especificamente à fórmula (II), em que: - I é 2 ou 3; e/ou - m é 0 ou 1; e/ou - n é 0 ou 1; e/ou - AH é CO2H ou SO3H ou PO3H2; e/ou - R3 e R4 são ambos H ou R3 e R4 são ambos grupos metila; e/ou - o anel é um arila ou um grupo heterociclo, e mais especificamente um grupo fenila, naftila, indol, azaindol ou isoxazol.
[052] De acordo com uma modalidade particular R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um ciano, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo O-cicloalquila, um grupo heteroalquila, um grupo O-arila, um grupo O- arilalquila e um grupo arila.
[053] De acordo com modalidades mais preferidas, os compostos da presente invenção correspondem à fórmula geral (I) e mais especificamente à fórmula (II), em que: - I é 2; e/ou - m + n = 1; e/ou - AH é CO2H ou SO3H; e/ou - R3 e R4 são H; e/ou - o anel é mais especificamente um grupo fenila, naftila ou indol.
[054] De acordo com uma modalidade mais particular, R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (preferencialmente um átomo de cloro ou flúor), um ciano, um grupo alquila (preferencialmente uma metila), um grupo alcóxi (preferencialmente metoxi), um grupo alquilsulfonila (preferencialmente metanossulfonila), um grupo haloalquila (preferencialmente trifluorometila), um grupo haloalcóxi (preferencialmente trifluorometoxi), um grupo O- cicloalquila (preferencialmente O-ciclopentila ou O-ciclohexil), um grupo heteroalquila (preferencialmente metoxietóxi), um grupo O-arila (preferencialmente O-fenila), um grupo O-arilalquila (preferencialmente O- benzila) e um grupo arila (preferencialmente fenila).
[055] As referências na presente invenção feitas a um composto de acordo com a invenção incluem ambos os compostos de fórmula (I) ou (II) e seus sais, solvatos, formas zwitteriônicas ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[056] De acordo com uma modalidade particular, um pró-fármaco do composto de acordo com a invenção pode ser um produto com a seguinte fórmula (III):
(III) e mais especificamente, a seguinte fórmula (IV):
(IV) em que: l, m, n, R1, R2, R3, R4 são como definidos acima; A representa -SO3Z -CO2Z ou –P(O)(OZ)2, com Z sendo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e arilalquila; X representa um átomo de hidrogênio, -(CO)-alquila, -(CO)-alcóxi, -(CO)- benzilóxi,
, , , ,
, , ou onde R representa um grupo alquila como definido acima e, R' e R” representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila como definido acima; Y representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, arila, arilalquila como definido acima ou onde R, R' e R”, sendo idênticos ou diferentes, são como definidos acima, em que pelo menos um de Z, X e Y é diferente do átomo de hidrogênio.
[057] De acordo com modalidades específicas, o composto da invenção é selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido 4-amino-4-[benzil(hidroxi)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2-metilfenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-metilfenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4-metilfenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}(hidroxi)fosforil) butanóico; Ácido 4-amino-4-[({[1,1'-bifenil]-2-il}metil)(hidroxi)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidroxi({[3- (trifluorometoxi)fenil]metil})fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidroxi({[4- (trifluorometoxi)fenil]metil})fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4-metanossulfonilfenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2-metoxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-metoxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4-metoxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{[(3-cianofenil)metil](hidroxi)fosforil}butanóico;
Ácido 4-amino-4-{[(4-cianofenil)metil](hidroxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(naftaleno-1-il)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2-fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4-fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-[({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)(hidroxi)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidroxi (2-feniletil)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(2-metilfenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(3-metilfenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(4-metilfenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidroxi({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil})fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidroxi(2-metil-2-fenilpropil)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{[2-(2-clorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{[2-(3-clorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(naftaleno-2-il)etil] fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(naftaleno-1-il)etil] fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi [2-(2-metoxifenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi [2-(3-metoxifenil)etil] fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi [2-(4-metoxifenil)etil] fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi [2-(2-fenóxifenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-({2-[2-(ciclopentilóxi)fenil]etil}(hidroxi)fosforil) butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidroxi(3-fenilpropil)fosforil]butanóico Ácido 4-amino-4-[hidroxi({2-[2- (trifluorometoxi)fenil]etil})fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[(2-{[1,1'-bifenil]-2-il}etil)(hidroxi)fosforil]butanóico;
Ácido 4-amino-4-{[2-(2,3-diclorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{[2-(3-cloro-2-metoxifenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico; Cloreto de 3-carbóxi-1-{hidroxi[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]fosforil} propan-1-amínio; Cloreto de 3-carbóxi-1-({2-[2-(ciclo-hexilóxi)fenil]etil}(hidroxi)fosforil) propan-1-amínio; Cloreto de 3-carbóxi-1-[hidroxi({2-[2-(2-metoxietóxi)fenil]etil})fosforil] propan-1-amínio; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)etil] fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{[2-(4-fluoro-2- metoxifenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(1H-indazol-1-il)etil] fosforil}butanóico; Cloreto de 1-({2-[2-(benzilóxi)fenil]etil}(hidroxi)fosforil)-3-carbóxipropan-1- amínio; Ácido 5-amino-5-[hidroxi(2-feniletil)fosforil] pentanóico; Cloreto de (1R)-3-carbóxi-1-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]propan-1-amínio; Cloreto de (1S)-3-carbóxi-1-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]propan-1-amínio; Cloreto de (1R)-3-carbóxi-1-{hidroxi[2-(2-metoxifenil)etil]fosforil}propan-1- amínio; Ácido (4R)-4-amino-4-({2-[2-(ciclo- hexilóxi)fenil]etil}(hidroxi)fosforil)butanóico; Ácido (1-amino-4-metoxi-4-oxobutil) (2-feniletil) fosfínico; Ácido (1-amino-4-etóxi-4-oxobutil)(2-feniletil) fosfínico; Ácido {4-etóxi-1-[({1-[(2-metilpropanoil)óxi]etóxi}carbonil)amino]-4- oxobutil}(2-feniletil) fosfínico; Cloreto de 1-[(benzilóxi)(2-feniletil)fosforil]-4-etóxi-4-oxobutan-1-amínio; Ácido [1-amino-4-(benzilóxi)-4-oxobutil](2-feniletil)fosfínico;
Ácido (4-etóxi-4-oxo-1-{[((4R)-2-oxo-1,3-tiazolidin-4-il]formamido}butil)(2- feniletil)fosfínico; Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(2-metoxifenil)metil]fosforil}propano-1- sulfônico; Ácido 3-amino-3-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]propano-1-sulfônico; Ácido 3-amino-3-{hidroxi[2-(2-metoxifenil)etil]fosforil}propano-1- sulfônico; Ácido 3-amino-3-[hidroxi(3-fenilpropil)fosforil]propano-1-sulfônico; Ácido 3-amino-3-[({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)(hidroxi)fosforil]propano-1- sulfônico; Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil]fosforil}propano-1- sulfônico ; Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]fosforil}propano-1- sulfônico; Ácido 4-amino-4-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]butano-1-sulfônico; Ácido {3-amino-3-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]propil}fosfônico; Ácido [4-etóxi-1-({[(5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il)metoxi]carbonil} amino)-4-oxobutil](2-feniletil) fosfínico; 4-({[(5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il)metoxi]carbonil}amino)-4-({1-[(2- metilpropanoil)óxi]etóxi}(2-feniletil)fosforil)butanoato de etila; Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-etóxi-4-oxobutil)(2-feniletil) fosfínico; 3-({4-etóxi-4-oxo-1-[(2-feniletil)fosfinato]butil}carbamoil)-1-metilpiridin-1- io; Ácido {4-etóxi-4-oxo-1-[({[(4R)-2-oxo-1,3-tiazolidin-4-il]metoxi} carbonil)amino]butil}(2-feniletil)fosfínico;
Ácido (4-etóxi-4-oxo-1-{[(2-{[(4R)-2-oxo-1,3-tiazolidin-4- il]formamido}etóxi)carbonil]amino}butil)(2-feniletil)fosfínico; e Ácido [1-(2-aminoacetamido)-4-etóxi-4-oxobutil](2-feniletil)fosfínico.
[058] Os compostos da invenção são convenientemente administrados na forma de composições farmacêuticas. Tais composições podem ser convenientemente apresentadas para uso de maneira convencional em mistura com um ou mais carreadores ou excipientes fisiologicamente aceitáveis. O(s) carreador(es) devem ser “aceitáveis” no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios para o indivíduo que os recebe.
[059] Embora seja possível que os compostos da presente invenção possam ser administrados terapeuticamente como um produto químico bruto, também é possível apresentar o ingrediente ativo como uma formulação farmacêutica.
[060] Consequentemente, a presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em associação com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes ativos.
[061] As composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, por exemplo, por injeção ou por comprimido de depósito, intradérmica, intratecal, intraocular, intramuscular, por exemplo, por depósito e intravenosa), ocular, retal e tópica (incluindo dérmica (ou seja, na pele), bucal e sublingual) ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação, embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e distúrbio do receptor. As composições podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos no estado da técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de associação dos compostos da invenção, opcionalmente com pelo menos um outro ingrediente ativo, com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas associando uniforme e intimamente o ingrediente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e então, se necessário, moldando o produto na formulação desejada.
[062] As composições farmacêuticas adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos (por exemplo, comprimidos mastigáveis em particular para administração pediátrica), cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou uma emulsão líquida água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como uma torta, eletuário ou pasta.
[063] Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos compactados podem ser preparados ao compactar em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com outros excipientes convencionais, como agentes de ligação (por exemplo, xarope, goma arábica, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido, polivinilpirrolidona ou hidroximetilcelulose), diluentes (por exemplo, lactose, sacarose, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio ou sorbitol), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol ou sílica), desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amidoglicolato de sódio) ou agentes molhantes, tais como lauril sulfato de sódio. Os comprimidos moldados podem ser feitos ao moldar em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a fornecer uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles contido. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos no estado da técnica.
[064] Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser incorporados em preparações líquidas orais, tais como suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões e tais como xaropes ou elixires, por exemplo. Além disso, as composições (ou formulações) farmacêuticas contendo esses compostos podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, tais como xarope de sorbitol, metilcelulose, xarope de glicose/açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carbóximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsionantes, tais como lecitina, monooleato de sorbitano ou goma arábica; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), tais como óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propilenoglicol ou álcool etílico; e conservantes tais como p- hidroxibenzoatos de metila ou propila ou ácido sórbico. Estas preparações também podem ser formuladas como supositórios, por exemplo, contendo excipientes convencionais para supositórios, tal como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
[065] As formulações para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e tubos selados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) exigindo apenas a adição de um carreador líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes de usar. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis do tipo descrito anteriormente.
[066] As composições para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com os carreadores usuais, como manteiga de cacau, gordura dura ou polietilenoglicol.
[067] As formulações para administração tópica na boca, por exemplo de modo bucal ou sublingual, incluem drágeas compreendendo o ingrediente ativo em um excipiente aromatizado, tal como sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em um excipiente, como gelatina e glicerina ou sacarose e goma arábica. Para administração tópica na pele, os compostos podem ser formulados como cremes, géis, pomadas ou loções ou como um adesivo transdérmico. Para administração ocular, as composições podem ser uma solução líquida (tal como solução em gotas para os olhos), um gel, um creme ou qualquer tipo de composição oftálmica.
[068] Os compostos também podem ser formulados como preparações de depósito. Estas formulações de ação prolongada podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou via intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[069] Para administração intranasal, os compostos da presente invenção podem ser usados, por exemplo, como um spray líquido, como um pó ou na forma de gotas.
[070] Para administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção são convenientemente liberados na forma de uma apresentação de spray de aerossol de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, 1,1,1,2- trifluoroetano (HFA 134A) e 1,1,1,2,3,3,3, -heptafluoropropano (HFA 227), dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a dosagem exata pode ser determinada ao fornecer uma válvula adaptada para liberar uma quantidade medida. As cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados de modo a conter uma mistura de pó de um composto da presente invenção e um excipiente em pó adequado, tal como lactose ou amido.
[071] Além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais no estado da técnica tendo em conta o tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
[072] Será apreciado pelo técnico no assunto que a referência na presente invenção ao tratamento se estende à profilaxia, bem como ao tratamento de doenças ou sintomas estabelecidos. Além disso, será apreciado que a quantidade de um composto da presente invenção necessária para uso no tratamento irá variar com a natureza da condição sendo tratada e a idade e a condição do paciente e, em última instância, ficará a critério do atendente médico ou veterinário. O paciente pode ser qualquer mamífero, incluindo mamífero humano ou não humano. A invenção é mais especificamente dirigida a mamíferos humanos, mais especificamente adultos. Em geral, as doses empregadas para o tratamento de humanos adultos estarão tipicamente na faixa de 0,02-5000 mg por dia, preferencialmente 1-1500 mg por dia. A dose desejada pode ser convenientemente apresentada numa dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. As formulações de acordo com a presente invenção podem conter entre 0,1-99% do ingrediente ativo, convenientemente de 30-95% para comprimidos e cápsulas e 3-50% para preparações líquidas.
[073] Os compostos da presente invenção para uso na presente invenção podem ser usados em associação com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, por exemplo, antagonistas do receptor beta-adrenérgico, agentes bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos tiazídicos, antagonistas do receptor da angiotensina e inibidores da enzima de conversão da angiotensina. A presente invenção fornece assim, num outro aspecto, o uso de uma combinação compreendendo um composto da invenção com um agente terapêutico adicional no tratamento da hipertensão arterial.
[074] Quando os compostos da presente invenção são usados em associação com outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente por qualquer via adequada.
[075] As associações referidas acima podem ser apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e, portanto, as formulações farmacêuticas compreendendo uma associação como definido acima otimamente junto com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável são um outro aspecto da presente invenção. Os componentes individuais de tais associações podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.
[076] Quando combinados na mesma formulação, será apreciado que os dois compostos devem ser estáveis e compatíveis um com o outro e com os outros componentes da formulação e podem ser formulados para administração. Quando formulados separadamente, podem ser fornecidos em qualquer formulação adequada, apropriadamente de uma maneira conhecida para tais compostos no estado da técnica.
[077] Quando um composto da presente invenção é usado em associação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma doença, a dose de cada composto pode diferir daquela administrada quando o composto é usado sozinho. As doses apropriadas serão prontamente determinadas pelo técnico no assunto.
[078] Em outro aspecto, um indivíduo da presente invenção é um método para a prevenção ou tratamento da hipertensão arterial e de doenças direta e indiretamente relacionadas, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
[079] Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos da presente invenção para uso em terapêutica, e em particular em medicina veterinária ou humana.
[080] A invenção também se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou (II), como um inibidor seletivo em relação à aminopeptidase A.
[081] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um composto da presente invenção, para produzir um produto medicinal para uso no tratamento de hipertensão arterial e de doenças direta e indiretamente relacionadas.
[082] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de um paciente que sofre de hipertensão arterial e de doenças direta e indiretamente relacionadas, compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção.
[083] A presente invenção fornece métodos para a prevenção ou tratamento da hipertensão arterial e de doenças para as quais a hipertensão arterial contribui direta ou indiretamente. Estas doenças incluem doenças cardíacas, falha cardíaca, derrame, doenças do sistema vascular periférico e/ou cerebral, cérebro, olhos e doenças renais. Em particular, as doenças compreendem hipertensão arterial primária e secundária, um íctus, isquemia do miocárdio, insuficiência cardíaca e insuficiência renal, infarto do miocárdio, uma doença vascular periférica, proteinúria diabética, síndrome X, glaucoma, doenças neurodegenerativas e distúrbios de memória.
[084] Os compostos de fórmula (I) ou preferencialmente (II) podem ser preparados por diversos métodos. Os produtos de partida são produtos comerciais ou produtos preparados de acordo com síntese conhecida a partir de compostos comerciais ou conhecidos por um técnico no assunto. Mais especificamente, o método para preparar o composto da invenção compreende as seguintes etapas sucessivas:
[085] Os compostos de fórmula (I), objetos da presente invenção, podem ser preparados de acordo com a via de síntese descrita a seguir, usando precursores das seguintes fórmulas (V), (VI) e (VII), (V) (VI)
H2N-X (VII) em que 1, m, n, R1, R2, R3, R4, A e X são definidos acima.
[086] De acordo com esta via de síntese, uma reação de múltiplos componentes é realizada entre os compostos (V), (VI) e (VII), por exemplo, na presença de ácido acético e cloreto de acetila em solvente orgânico, tal como tolueno, a fim de levar a o composto de fórmula (VIII): (VIII)
[087] A seguir, a desproteção simultânea do grupo protetor da função A e do grupo protetor X da função amino pode ocorrer por hidrogenólise para conduzir à formação do composto da presente invenção de fórmula (I).
[088] Em alguns casos, o grupo A do composto de fórmula (VIII) é desprotegido seletivamente por litina, por exemplo, para fornecer o composto intermediário de fórmula (IX), (IX)
[089] A seguir, o composto de fórmula (IX) é submetido a hidrogenólise ou a condições ácidas tais como ácido trifluoroacético em solvente orgânico como anisol sob aquecimento para fornecer o composto da presente invenção de fórmula (I).
[090] Os compostos de fórmula (I), objetos da presente invenção, também podem ser preparados de acordo com a via de síntese descrita a seguir, usando precursores das seguintes fórmulas (Vbis) e (X), (Vbis) (X) em que l, m, n, Y, R1, R2, R3, R4 e A são definidos acima.
[091] De acordo com esta via de síntese, é realizada uma reação entre o composto (Vbis) e a sulfo-imina (X), obtida por métodos bem conhecidos da literatura, na presença por exemplo de carbonato de césio em solvente orgânico tal como o diclorometano a fim de levar ao composto de fórmula (XI): (XI) em que l, m, n, Y, R1, R2, R3, R4 e A são como definidos acima.
[092] É importante notar que o intermediário sulfo-imina (X) pode ser sintetizado na forma quiral por métodos bem conhecidos da literatura. Quando o grupo protetor do indutor quiral é suportado pela sulfo-imina (X), esse sínton pode fornecer acesso à síntese assimétrica do precursor do composto de fórmula (II).
[093] Etapas de desproteção apropriadas aplicadas ao intermediário (XI) na forma de racemato ou forma quiral fornecem acesso aos compostos da invenção de fórmula (I) ou (II), respectivamente.
[094] O precursor da fórmula (V) pode ser obtido a partir do composto da seguinte fórmula (XII), (XII) em que m, n, R1, R2, R3, e R4 são como definidos acima.
[095] No caso em que m = n = 0, o composto de fórmula (V) pode ser obtido pela reação de bis (trimetilsilil) fosfonito em solvente orgânico como diclorometano, por exemplo, em condições de resfriamento, como 0°C com o composto de fórmula (XII).
[096] Nos outros casos, o composto de fórmula (V) pode ser obtido pela reação do reagente de Grignard correspondente do composto de fórmula (XII) com dietilclorofosfito em solvente orgânico como éter dietílico ou tetrahidrofurano em condições resfriadas como 0-10°C.
[097] O precursor da fórmula (Vbis) pode ser obtido a partir do análogo de iodeto do composto da fórmula (XII) descrito anteriormente submetido ao complexo dialquilfosfina-borano de acordo com métodos bem conhecidos da literatura que levam ao composto da seguinte fórmula (XIII), (XIII) onde m, n, Y, R1, R2, R3 e R4 são como definidos antes.
[098] O composto de fórmula (XIII) é então submetido a condições ácidas, tais como éter dietílico do ácido tetrafluorobórico, em solvente orgânico, como dicloromotano, para fornecer o composto de fórmula (Vbis).
[099] Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de forma alguma.
EXEMPLOS
[100] Os produtos de partida usados são produtos comerciais ou produtos preparados de acordo com síntese conhecida a partir de compostos comerciais ou conhecidos por um técnico no assunto. Os diferentes procedimentos gerais A, B, C, D, E e F conduzem a intermediários de síntese úteis para preparar os compostos da invenção. Os procedimentos G e H conduzem à síntese dos compostos finais da invenção.
[101] As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas de acordo com as técnicas espectrofotométricas usuais (ressonância magnética nuclear (NMR), espectrometria de massa incluindo ionização por electrospray (ESI) ...) e a pureza foi determinada por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).
[102] Os intermediários de síntese e compostos da invenção são nomeados de acordo com a nomenclatura IUPAC (The International Union of Pure and Applied Chemistry) e descritos em sua forma neutra.
[103] As seguintes abreviações foram usadas: AIBN: azobisisobutironitrila (Boc)2O: dicarbonato de di-terc-butila (n-Bu)4NBr: brometo de tetra-n-butilamônio (n-Bu) 4NI: iodeto de tetra-n-butilamônio AcC1: cloreto de acetila AcOH: ácido acético
BTSP: bis(trimetilsilil)fosfonato Cbz: carboxibenzila CH2C12 ou DCM: diclorometano CHC13: clorofórmio cHex: ciclohexano CuSO4: sulfato de cobre DCC: N,N'-diciclohexilcarbodiimida DTAD: azodicarboxilato de di-terc-butila EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) etilcarbodiimida Et2O: éter dietílico EtOAc: acetato de etila HBF4.Et2O: complexo de éter dietílico de ácido tetrafluorobórico HCl: ácido clorídrico HMDS: 1,1,1,3,3,3-Hexametildisilazano I2: iodo i-PrOH: isopropanol K2CO3: carbonato de potássio KOtBu: potássio terc-botuxido LiA1H4: hidreto de alumínio e lítio LiHMDS: bis (trimetilsilil) amida de lítio LiOH.H2O: monohidrato de hidroxido de lítio (litina) MeOH: metanol Mg: magnésio Na2S2O3: tiossulfato de sódio Na2SO4: sulfato de sódio NaBH4: borohidreto de sódio NaHCO3: bicarbonato de sódio
NEt3: trietilamina NH2Cbz: carbamato de benzila NH4C1: cloreto de amônio Pd(PPh3)4: Tetrakis(trifenilfosfina) paládio(0) TFA: ácido trifluoroacético Eq.: equivalente ESI: Ionização por electrospray HPLC: Cromatografia líquida de alta eficiência NMR: Ressonância Magnética Nuclear Filtro PTFE: filtro de politetrafluoroetileno Procedimento geral para a preparação do intermediário (V) com m = n = 0 (procedimento A)
[104] A um recipiente contendo hipofosfito de amônio (5,0 ou 10 eq.) foi adicionado HMDS (5,0 ou 10 eq.) sob argônio. A suspensão branca foi aquecida a 105°C durante 2 h para sintetizar BTSP. O sistema foi resfriado a 0°C, em seguida, uma solução de intermediário (XII) (1,0 eq.) em DCM (1,4-3,2 mL/mmol de intermediário (XII)) foi adicionada. A suspensão branca foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. MeOH foi adicionado para arrefecer o excesso de BTSP. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de PTFE e, em seguida, concentrada in vacuo. O produto bruto foi agitado em HCl a 1 M (pH = 1) por 20 min e extraído com EtOAc (três vezes). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para obter o intermediário desejado (V).
Procedimento geral para a preparação do intermediário (V) com m ou n ≠ 0 (procedimento B)
[105] Intermediário (XII), transformado para a solução de Grignard correspondente (0,5 a 1,0 M em THF anidro ou Et2O, 1,05 eq.), foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada (5°C) de dietilclorofosfito (1,0 eq.) em Et2O anidro (1,3 mL/mmol de dietilclorofosfito), sob atmosfera de argônio, mantendo a temperatura interna entre 0−10°C durante a adição. Após 16 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água e tratado com HCl aquoso concentrado (pH = 1). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até ser obtida uma solução transparente incolor (15 min). Esta solução foi extraída com EtOAc (três vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O líquido claro foi diluído em NaOH aquoso 2 M e a solução resultante foi agitada durante 1 h. A camada aquosa foi lavada com Et2O, e depois acidificado com HCl concentrado (até pH = 1). A camada aquosa ácida resultante foi extraída com DCM (três vezes). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para gerar o intermediário desejado (V). Procedimento geral para a preparação de fosfinato (Vbis) via intermediário do complexo fosfina-borano (XIII) (procedimento C)
[106] Complexo dialcoxifosfina-borano, (BH3) P (OY)2H, foi preparado de acordo com a referência Tetrahedron 2008, 64, 9181-9190.
[107] No caso em que Y = Et, (BH3)P(OEt)2H (1,2 eq.) foi solubilizado em THF (3 mL/mmol de complexo de fosfina-borano) a -78°C e a solução resultante foi desgaseificada. LiHMDS (solução 1,0 M em THF, 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota e a solução amarela clara resultante foi agitada a -78°C durante 1 h. Uma solução de derivado de iodeto (1,0 eq.) em THF (1,5 mL/mmol de derivado de iodeto) resultante da transformação de seu análogo de brometo (XII) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada 2 h em temperatura ambiente. A reação foi arrefecida pela adição de uma mistura 1/1 de solução saturada de NH4Cl/salmoura e EtOAc foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o intermediário (XIII).
[108] Em seguida, a uma solução de intermediário (XIII) (1,0 eq.) em DCM (5 mL/mmol de intermediário (XIII)) a 0°C, foi adicionado gota a gota HBF 4.Et2O (5,0 eq.). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional concentrada sob pressão reduzida e solução aquosa de
NaOH (2 M, 15 mL) foi adicionada. Após agitação durante 30 min, a mistura aquosa foi lavada duas vezes com MTBE. A fase aquosa foi acidificada por adição gota a gota de HCl concentrado para atingir pH ~1 e saturada com solução de NaCl. EtOAc foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar o intermediário desejado (Vbis). Procedimento geral para reação de múltiplos componentes (procedimento D)
[109] A uma solução de intermediário (V) (1,0 eq.) e carbamato de benzila (VII) (H2NX com X = CBz) (1,1 eq.) em uma mistura ~ 6:1 de AcOH (0,9-1,8 mL/mmol de intermediário (V)) e AcCl (0,090-52 mL/mmol de intermediário (V)) foi adicionado gota a gota intermediário (VI) (1,2 eq.). Após 18 h de agitação à temperatura ambiente, a mistura reacional foi co-evaporada com tolueno (três vezes). O resíduo foi retomado em DCM, água foi então adicionada para arrefecer o AcCl restante e, em seguida, a camada aquosa foi extraída com DCM (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na 2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi triturado em Et2O, filtrado e o sólido obtido foi seco para gerar o intermediário desejado (VIII). Procedimento geral para alternativa à reação de múltiplos componentes (procedimento E)
[110] Ao carbonato de césio (2,5 eq.) em DCM (0,95 mL/mmol de carbonato de césio) foi adicionado o fosfinato (Vbis) (1,5 eq.). Após 15 min, a sulfo-imina racêmica ou quiral de fórmula (X) (1,0 eq.) em DCM (2,4 mL/mmol de imina (X)) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 18 h. A mistura reacional foi arrefecida com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 vezes). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduofoi purificado por cromatografia em coluna (normal ou fase reversa) para gerar o intermediário desejado (XI). Procedimento geral para desproteção seletiva (procedimento F)
[111] Aos intermediários (VIII) ou (XI) (1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4:1) foi adicionado LiOH.H2O (3,0 eq.) em uma porção. A mistura adquiriu instantaneamente uma coloração laranja e foi agitada à temperatura ambiente até à conclusão da reação. A mistura foi concentrada para evaporar o THF, em seguida a camada aquosa foi extraída com EtOAc (três vezes). A camada aquosa foi então acidificada a pH 1 com solução aquosa de HCl enquanto um precipitado apareceu. Na maioria das vezes, a camada aquosa foi extraída com DCM (cinco vezes) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para gerar os correspondentes intermediários seletivamente desprotegidos (IX) e (XIV). Em alguns casos, o precipitado obtido após o tratamento ácido foi diretamente filtrado e seco para gerar esses intermediários esperados. Procedimento geral para desproteção final em condições ácidas (procedimento G)
[112] Para intermediário (IX) ou (XIV) desprotegido seletivamente de acordo com procedimento F foram adicionados TFA/anisol ou HCl/dioxano. A solução resultante foi agitada a 75°C durante 2 a 6 h com condições de TFA/anisole e depois à temperatura ambiente se necessário, caso contrário, à temperatura ambiente para condições de HCl/dioxano. Após concentração e co- evaporação com tolueno (três vezes), ou filtração direta no caso em que aparece um precipitado, o produto bruto foi purificado por trituração, LCMS preparativa ou coluna de fase reversa para gerar os compostos desejados da invenção de fórmula (I) ou (II). Procedimento geral para hidrogenólise (procedimento H)
[113] O intermediário (VIII) (1,0 eq.) foi dissolvido em uma mistura de EtOH/AcOH ou MeOH/AcOH (volume global: 17-34 mL/mmol de composto protegido, dependendo de sua solubilidade). O pó foi sonicado para promover a solubilidade e a solução clara foi então submetida a H-Cubo (catalisador = 10% Pd/C, T = 40°C, taxa de fluxo = 0,6-0,8 mL/min, modo H2 completo ou 10 barras). Após concentração, o produto bruto foi purificado por trituração ou por coluna de fase reversa para gerar o composto desejado da invenção de fórmula (I). Preparação de 4-oxobutanoato de benzila Etapa 1: síntese de 4-hidroxibutanoato de benzila
[114] Gama-butirolactona (20 mL, 255 mmol, 1,0 eq.) e NaOH (10,2 g, 255 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em água (170 mL) e a temperatura foi elevada para 70°C. Após 12 horas, a água foi evaporada e a pasta branca foi incluída com o tolueno evaporado (três vezes). O sólido branco foi colocado sob vácuo e aquecido a 70°C durante 2 horas. O sólido foi retomado com tolueno para remover qualquer vestígio de água. O sólido branco obtido foi suspenso em acetona (280 mL). Iodeto de tetrabutilamônio (4,72 g, 12,8 mmol, 0,05 eq.) e cloreto de benzila (29,4 mL, 255 mmol, 1,0 eq.) foram adicionados à suspensão. A solução foi refluxada durante 6 h e depois voltou à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi então refluxada de novo durante 6 h. Em temperatura ambiente, ta mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar o produto bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas in vacuo para gerar o produto do título (36,5 g, 74%).
[115] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,39-7,31 (m, 5H); 5,13 (s, 2H); 3,69 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,50 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 1,93-1,88 (m, 2H) Etapa 2: síntese de 4-oxobutanoato de benzila
[116] 4-hidroxibutanoato de benzila (10 g, 51,49 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (1,7 L) e resfriado a 0°C. Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (33 g, 77,23 mmol, 1,5 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h30. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (8,0 g, 81%) como um óleo amarelo claro.
[117] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,82 (s, 1H); 7,39-7,31 (m, 5H); 5,14 (s, 2H); 2,82 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,71-2,67 (m, 2H) Preparação de 4-oxobutanoato de metila Etapa 1: 4-hidroxibutanoato de metila
[118] A uma solução de γ-butirolactona (10 mL, 127,7 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (638 mL) foi adicionado Et3N (104 mL, 766,6 mmol, 6,0 eq.), e a reação foi aquecida a 60°C e agitada durante 19 h. A reação foi então resfriada à temperatura ambiente, diluída com tolueno (200 mL) e concentrada in vacuo. O MeOH residual foi removido azeotropicamente com tolueno (2 x 40 mL). O produto bruto (15 g) foi purificado por cromatografia em coluna. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (12,1 g, 80%) como um óleo amarelo.
[119] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 3,67 (m, 5H); 2,44 (m, 2H); 1,89 (m, 3H) Etapa 2: 4-oxobutanoato de metila
[120] 4-hidroxibutanoato de metila (6 g, 50,79 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em CH2Cl2 (1,7 L) e resfriado a 0°C. Foi adicionado periodinano de Dess-Martin (32,3 g, 76,19 mmol, 1,5 eq.) e a mistura amarela foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada e o produto bruto (30 g) foi purificado por cromatografia em coluna. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentrados in vacuo para gerar o composto do título (2,25 g, 38%) como um óleo amarelo claro.
[121] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,81 (s, 1H), 3,69 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 2,63 (m, 2H) Preparação de butanoato de (4E)-4-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino] benzila
[122] A uma solução de 4-oxobutanoato de benzila (3,27 g, 17,0 mmol, 1,03 eq.) e tert-butilsulfinamida racêmica (2,0 g, 16,5 mmol, 1,0 eq.) em DCM (32 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado CuSO4 (5,27 g, 33,0 mmol, 2,0 eq.). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h antes de ser filtrada sobre Celite (lavagens com EtOAc) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (4,0 g, 82%) como um óleo amarelo pálido.
[123] MS (ESI+): [M+H]+ = 296,2
[124] 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,16 (t, J = 3,1 Hz, 1H); 7,48-7,31 (m, 4H); 5,28-54,04 (m, 2H); 2,99-2,76 (m, 3H); 2,76-2,63 (m, 1H); 1,18 (s, 9H) Preparação de butanoato de (4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino} benzila
[125] À temperatura ambiente, a uma solução de (S)-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,75 g, 6,19 mmol, 1,0 eq.) em DCM (12,0 mL), foram adicionados sucessivamente CuSO4 (1,98 g, 12,38 mmol, 2,0 eq.) e 4-oxobutanoato de benzila (1,23 g, 6,37 mmol, 1,3 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A solução foi filtrada em celite e a torta foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto esperado (1,3 g, 71%) como um óleo incolor.
[126] MS (ESI+): [M+H]+ = 296,2
[127] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,14 (t, 1 H, J = 3,0 Hz); 7,38-7,31 (m, 5H); 5,15-5,10 (m, 2H); 2,94-2,66 (m, 4H); 1,15 (s, 9H)
Preparação de butanoato de (4E)-4-{[(R)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino} benzila
[128] À temperatura ambiente, a uma solução de (R)-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,2 g, 1,65 mmol, 1,0 eq.) em DCM (3,3 mL), foram adicionados sucessivamente CuSO4 (527 mg, 3,3 mmol, 2,0 eq.) e 4-oxobutanoato de benzila (412 mg, 2,15 mmol, 1,3 eq.). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi filtrada em celite e a torta foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para dar o composto esperado (257 mg, 53%) como um óleo amarelo claro.
[129] MS (ESI+): [M+H]+ = 296,2
[130] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,13 (t, 1 H, J = 3,0 Hz); 7,38-7,31 (m, 5H); 5,15-5,09 (m, 2H); 2,94-2,66 (m, 4H); 1,15 (s, 9H) Preparação de 2,2-dimetilpropil 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino] propano-1-sulfonato Etapa 1: Metanossulfonato de 2,2-dimetilpropila
[131] A uma solução resfriada a 0°C de 2,2-dimetilpropan-1-ol (10 g, 113,4 mmol, 1,0 eq.) e cloreto de metano-sulfonila (8,2 mL, 323,3 mmol, 0,94 eq.) em DCM (200 mL) trimetilamina foi adicionada gota a gota (45 mL, 106,6 mmol, 2,85 eq.). A temperatura interna da reação foi mantida abaixo de 10°C (termômetro interno). A adição foi concluída em 1h30. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 2,5 h adicionais. A mistura foi então lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto do título (16,8 g, 89%) como um óleo amarelo pálido.
[132] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 3,90 (s, 2H); 3,03 (s. 3H); 1,02 (s, 9H)
Etapa 2: 2,2-dimetilpropil 3-hidroxipropano-1-sulfonato
[133] Sob argônio, uma solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexano, 23 mL, 57,7 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada gota a gota a uma solução resfriada (gelo seco -78°C, acetona) do produto anterior (8,0 g, 48,1 mmol, 1,0 eq.) e tetrametiletilenodiamina (7,9 mL, 96,2 mmol, 2,0 eq.) em THF seco (100 mL) ao longo de 15 min. A solução resultante foi agitada durante 30 min adicionais a - 78°C, em seguida, uma solução de óxido de etileno (3,0 M em THF, 19,3 mL, 57,7 mmol, 1,2 eq.) foi adicionada gota a gota ao longo de 15 min. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e foi então diluída em Et2O e lavado com salmoura. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O óleo amarelo pálido resultante foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto do título (7,73 g, 76%) como um óleo incolor.
[134] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 3,88 (s, 2H); 3,79 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); 3,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 2,11 (tt, J = 5,5 e 8,0 Hz, 2H); 0,99 (s, 9H) Etapa 3: 2,2-dimetilpropil 3-oxopropano-1-sulfonato
[135] A uma solução do produto anterior (7,7 g, 17,6 mmol, 1,0 eq.) em DCM (810 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin em uma porção (23,3 g, 54,9 mmol, 1,5 eq.) à temperatura ambiente. Após 1,5 h de agitação, a solução tornou-se leitosa e o consumo do material de partida estava completo. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo (25 g) foi purificado por cromatografia. As frações contendo o produto esperado foram combinadas e concentradas in vacuo para gerar o composto esperado (3,9 g, 59%) como um óleo incolor cristalizado em repouso.
[136] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,81 (s, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,43 (t, J = 7,5 Hz 2H); 3,07 (t, J = 7,5 Hz 2H); 0,99 (s, 9H)
Etapa 4: 2,2-dimetilpropil (3E)-3-[(2-metilpropano-2- sulfinil)imino]propano-1-sulfonato
[137] A uma solução do produto anterior (4,10 g, 19,7 mmol, 1,0 eq.) e acêmico tert-butilsulfinamida (3,1 g, 25,6 mmol, 1,3 eq.) em DCM (33 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado CuSO4 (6,28 g, 39,4 mmol, 2,0 eq.). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h antes de ser filtrada sobre Celite (lavagens com EtOAc) e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (5,2 g, 85%) como um sólido branco.
[138] 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,18 (t, J = 3,1 Hz, 1 H); 3,99-3,87 (m, 2H); 3,64-3,40 (m, 2H); 3,19-3,05 (m, 2H); 1,23 (s. 9H); 1,02 (s, 9 H) Exemplo 1: Ácido 4-amino-4-[benzil(hidroxi)fosforil]butanóico Etapa 1: Ácido benzilfosfínico
[139] O composto do título (252 mg, 55%) obtido como um óleo incolor foi preparado para o procedimento A a partir de brometo de benzila (317 µL, 2,92 mmol, 1,0 eq.) em DCM (1,5 mL) e BTSP recém-preparado (14,62 mmol, 5,0 eq.).
[140] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,34-7,31 (m, 2H); 7,29-7,21 (m, 3H); 6,98 (dt, 1H, J = 560 e 1,8 Hz); 5,93 (bs, 1H); 3,12 (dd, 2H, J = 18,3 e 1,8 Hz)
[141] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,84 Etapa 2: Ácido benzil (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-metoxi-4- oxobutilafosfínico
[142] O composto do título (522 mg, 80%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (252 mg, 1,61 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (268 mg, 1,78 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,0 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de metila (90% de pureza, 208 µL, 1,78 mmol).
[143] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11,16 (bs, 1H); 7,49-7,17 (m, 11H); 5,07 (s, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 2,98 (d, 2H, J = 15,0 Hz); 2,43-2,30 (m, 2H); 2,05-1,91 (m, 1H); 1,78-1,69 (m, 1H) Etapa 3: Ácido 4-[benzil (hidroxi)fosforil] -4- {[(benzilóxi)carbonil]amino}butanóico
[144] O composto do título (304 mg, 60%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (522 mg, 1,29 mmol) em uma mistura de THF/água (4 mL/1 mL) com presença de LiOH.H2O (92 mg, 3,86 mmol, 3,0 eq.).
[145] MS (ESI+): [M+H]+ = 392,2
[146] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11,60 (bs, 2H); 7,47 (d, 1H, J = 9,6 Hz); 7,42-7,10 (m, 9H); 5,07 (s, 2H); 3,76-3,69 (m, 1H); 2,98 (d, 2H, J = 15,0 Hz); 2,36-2,20 (m, 2H); 2,03-1,97 (m, 1H); 1,73-1,66 (m, 1H)
[147] 31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 43,62 Etapa 4: Ácido 4-amino-4-[benzil(hidroxi)fosforil]butanóico
[148] O composto do título (125 mg, 62%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (304 mg, 0,78 mmol) em uma mistura de EtOH/AcOH 9/1 (14 mL/1,5 mL).
[149] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[150] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 240,1; [M+H]+ =; 258,1; [(Mx2)+H]+ = 512,2; [(Mx3)+H]+ = 772,4
[151] 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7,44-7,34 (m, 5H); 3,22 (td, 1H, J = 8,5 e 5,0 Hz); 3,08 (dd, 2H, J = 16,5 e 3,0 Hz); 2,57-2,42 (m, 2H); 2,11-2,04 (m, 1H); 1,94-1,85 (m, 1H)
[152] 31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 30,41
Exemplo 2: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2- metilfenil)metil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [(2-metilfenil) metil] fosfínico
[153] O composto do título (354 mg, 38%) obtido como um sólido foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-2- metilbenzeno (1,0 g, 5,40 mmol, 1,0 eq.) em DCM (7,9 mL) e BTSP recém- preparado (27,02 mmol, 5,0 eq.).
[154] MS (ESI+): [M+H]+ = 171,1
[155] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,91 (br s, 1H); 7,18-7,12 (m, 4H); 6,90 (dt, 1H, J = 558,5 e 2,0 Hz); 3,11 (dd, 2H, J = 18,5 e 2,0 Hz); 2,32 (s, 3H)
[156] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,60 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil] [(2-metilfenil)metil] fosfínico
[157] O composto do título (534 mg, 52%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (354 mg, 2,08 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (320 mg, 2,29 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (2,0 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (443 mg, 2,50 mmol, 1,2 eq.).
[158] MS (ESI+): [M+H]+ = 496,1
[159] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,06 (m, 14H); 5,16-5,05 (m, 4H); 4,04-3,99 (m, 1H); 3,19-3,08 (m, 2H); 2,57-2,45 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,27- 2,19 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 1H)
[160] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 45,10 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2-metilfenil)metil]fosforil}butanóico
[161] O composto do título (92 mg, 56%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (300 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 18 mL).
[162] Pureza estimada: > 95% (estimado por LCMS e NMR)
[163] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254,1; [M+H]+ = 272,2; [(Mx2)+H]+ = 543,2; [(Mx3)+H]+ = 814,5
[164] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,31-7,28 (m, 1H); 7,15-7,05 (m, 3H); 3,17-3,13 (m, 1H); 3,07 (dd, 2H, J = 16,0 e 1,5 Hz); 2,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,42 (s, 3H); 2,26-2,17 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 1H)
[165] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27,25 Exemplo 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3- metilfenil)metil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [(3-metilfenil)metil] fosfínico
[166] O composto do título (518 mg, 56%, pureza de 80-85%) obtido como um sólido foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-3-metilbenzeno (1,0 g, 5,40 mmol, 1,0 eq.) em DCM (7,9 mL) e BTSP recém-preparado (27,02 mmol, 5,0 eq.).
[167] MS (ESI+): [M+H]+ = 171,1
[168] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,24 (br s, 1H); 7,22-7,17 (m, 1H); 7,08-7,01 (m, 3H); 6,94 (dt, 1H, J = 560 e 2,0 Hz); 3,07 (dd, 2H, J = 18,5 e 2,0 Hz); 2,32 (s, 3H)
[169] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 32,68 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(3-metilfenil)metil] fosfínico
[170] O composto do título (899 mg, 60%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (518 mg, 3,04 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz
(506 mg, 3,35 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (3,0 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (702 mg, 3,65 mmol, 1,2 eq.).
[171] MS (ESI+): [M+H]+ = 496,1
[172] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,40-7,27 (m, 10H); 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,10 (br s, 1H); 7,05 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 5,12 (s, 2H); 5,11 (s, 2H); 4,00- 3,95 (m, 1H); 3,10 (dd, 2H, J = 16,0 e 6,0 Hz); 2,55-2,43 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 2,25- 2,17 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H)
[173] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 45,01 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-metilfenil)metil]fosforil}butanóico
[174] O composto do título (165 mg, 75%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (400 mg, 0,81 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 22 mL).
[175] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[176] MS (ESI+): [(M-H2O)+H] + = 254,1; [M+H]+ = 272,2; [(Mx2)+H]+ = 543,2; [(Mx3)+H]+ = 814,5
[177] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,18-7,11 (m, 3H); 7,00 (d, 1H, J = 7,0 Hz); 3,08-3,04 (m, 1H); 3,00 (d, 2H, J = 16,5 Hz); 2,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,31 (s, 3H); 2,19-2,10 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H)
[178] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27,33 Exemplo 4: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4- metilfenil)metil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [(4-metilfenil)metil] fosfínico
[179] O composto do título (574 mg, 62%) obtido como um sólido rosa claro foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-4- metilbenzeno (1,0 g, 5,40 mmol, 1,0 eq.) em DCM (7,9 mL) e BTSP recém- preparado (27,02 mmol, 5,0 eq.).
[180] MS (ESI+): [M+H]+ = 171,1
[181] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,51 (br s, 1H); 7,14-7,09 (m, 4H); 6,93 (dt, 1H, J = 559,0 e 2,0 Hz); 3,07 (dd, 2H, J = 18,5 e 2,0 Hz); 2,31 (s, 3H)
[182] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,50 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(4-metilfenil)metil] fosfínico
[183] O composto do título (940 mg, 56%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (574 mg, 3,37 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (561 mg, 3,71 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (3,0 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (778 mg, 4,05 mmol, 1,2 eq.).
[184] MS (ESI+): [M+H]+ = 496,1
[185] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,26 (m, 10H); 7,14-7,06 (m, 4H); 5,10-5,09 (m, 4H); 3,97-3,92 (m, 1H); 3,06 (dd, 2H, J = 15,5 e 5,0 Hz); 2,52- 2,40 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,23-2,15 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H)
[186] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44,83 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4-metilfenil)metil]fosforil}butanóico
[187] O composto do título (191 mg, 87%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (400 mg, 0,81 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 21 mL).
[188] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[189] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254,1; [M + H]+ = 272,2; [(Mx2)+H]+ = 543,2; [(Mx3)+H]+ = 814,5
[190] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,22 (dd, 2H, J = 8,0 e 2,0 Hz); 7,09 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 3,07-3,02 (m, 1H); 2,99 (d, 2H, J = 16,0 Hz); 2,48 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,29 (s, 3H); 2,17-2,09 (m, 1H); 1,92-1,85 (m, 1H)
[191] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27,44 Exemplo 5: Ácido 4-amino-4-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}(hidroxi) fosforil) butanóico Etapa 1: Ácido {[3,5-bis(trifluorometil)fenil] metil} fosfínico
[192] O composto do título (160 mg, 17%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de-(bromometil)-3,5-bis (trifluorometil) benzeno (1 g, 3,26 mmol, 1,0 eq.) em DCM (5 mL) e BTSP recém- preparado (16,28 mmol, 5,0 eq.).
[193] MS (ESI+): [M+H]+ = 293,0
[194] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,81 (s, 1 H); 7,72-7,69 (m, 2H); 7,04 (d, 1H, J = 569,0 Hz); 6,51 (br s, 1H); 3,25 (d, 2H, J = 18,0 Hz)
[195] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 31,49 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil]({[3,5-bis(trifluoro metil)fenil]metil}) fosfínico
[196] O composto do título (149 mg, 44%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (160 mg, 0,55 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (91 mg, 0,60 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (0,8 mL) e AcCl (0,1 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (131 mg, 0,68 mmol, 1,2 eq.).
[197] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,89-7,82 (m, 3H); 7,37-7,26 (m, 10H); 5,13-5,06 (m, 4H); 4,00-3,98 (m, 1H); 3,49 (dd, 2H, J = 14,0 e 7,0 Hz); 2,53- 2,44 (m, 2H); 2,27-2,19 (m, 1H); 1,93-1,83 (m, 1H) Etapa 3: Ácido 4-amino-4-({[3,5- bis(trifluorometil)fenil]metil}(hidroxi)fosforil) butanóico
[198] O composto do título (53 mg, 56%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (149 mg, 0,24 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (9:1, 4,3 mL).
[199] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS)
[200] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 376,0; [M+H]+ = 394,0; [(Mx2)+H]+ = 787,2 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,96 (s, 2H); 7,78 (s, 1 H); 3,23-3,12 (m, 3H); 2,58 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,27-2,16 (m, 1H); 1,98-1,90 (m, 1H)
[201] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 24,89 Exemplo 6: Ácido 4-amino-4-[({[1,1'-bifenil]-2-il} metil)(hidroxi)fosforil]butanóico Etapa 1: Ácido ({[1,1'-bifenil]-2-il}metil) fosfínico
[202] O composto do título (498 mg, 53%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 2-(bromometil)-1,1'- bifenil (1,0 g, 4,05 mmol, 1,0 eq.) em DCM (8,2 mL) e BTSP recém-preparado (20,23 mmol, 5,0 eq.).
[203] MS (ESI+): [M+H]+ = 233,0
[204] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,41-7,25 (m, 9,5H); 6,28 (t, 0,5H, J = 2,0 Hz); 4,16 (br s, 1H); 3,13 (dd, 2H, J = 19,0 e 2,0 Hz) Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil]({[1,1'-bifenil]-2-il}metil) fosfínico
[205] O composto do título (1,0 g, 85%) obtido como uma goma branca foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (490 mg, 2,11 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (351 mg, 2,32 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,2 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (487 mg, 2,53 mmol, 1,2 eq.).
[206] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,57-7,20 (m, 19 H); 5,17-4,94 (m, 4H); 3,89-3,84 (m, 1H); 3,14 (dt, 2H, J = 63,5 e 15,0 Hz); 2,47-2,35 (m, 2H); 2,15- 2,05 (m, 1H); 1,83-1,70 (m, 1 H)
[207] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44,42 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-[({[1,1'-bifenil]-2-il} metil)(hidroxi)fosforil]butanóico
[208] O composto do título (28 mg, 19%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (250 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (9:1, 8,0 mL).
[209] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS) MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 316,0; [M+H]+ = 334,0; [(Mx2)+H]+ = 667,3
[210] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,66 (d, 1 H, J = 8,0 Hz); 7,48-7,41 (m, 4H); 7,36-7,20 (m, 4H); 3,63-3,00 (m, 2H); 2,84-2,80 (m, 1H); 2,35 (td, 2H, J = 7,5 e 2,5 Hz); 1,89-1,73 (m, 2H) 31 P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 29,11 Exemplo 7: Ácido 4-amino-4-[hidroxi({[3- (trifluorometoxi)fenil]metil})fosforil]butanóico Etapa 1: Ácido {[3-(trifluorometoxi)fenil]metil} fosfínico
[211] O composto do título (460 mg, 49%) obtido como um óleo amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-3(trifluorometoxi) benzeno (1,0 g, 3,92 mmol, 1,0 eq.) em DCM (7,9 mL) e BTSP recém-preparado (19,6 mmol, 5,0 eq.).
[212] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,05 (br s, 1 H); 7,35 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,18-7,11 (m, 3H); 7,00 (d, 1H, J = 569,0 Hz); 3,14 (d, 2H, J = 18,5 Hz)
[213] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 34,25 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil]({[3(trifluoro metoxi)fenil]metil}) fosfínico
[214] O composto do título (741 mg, 68%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (460 mg, 1,92 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (318 mg, 2,11 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (2,6 mL) e AcCl (0,9 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (441 mg, 2,30 mmol, 1,2 eq.).
[215] MS (ESI+): [M+H]+ = 566,2
[216] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,12 (m, 14H); 5,10 (s, 2H); 5,09 (s. 2H); 3,99-3,94 (m, 1H); 3,17-3,13 (m, 2H); 2,53-2,42 (m, 2H); 2,26-2,17 (m, 1H); 1,91-1,82 (m, 1H)
[217] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 43,62 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-[hidroxi({[3-(trifluorometoxi)fenil] metil})fosforil]butanóico
[218] O composto do título (23 mg, 19%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (200 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 12 mL).
[219] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[220] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 324,0; [M+H]+ = 342,0; [(Mx2)+H]+ = 683,1
[221] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,30 (m, 3H); 7,11-7,09 (m, 1 H); 3,12-3,02 (m, 3 H); 2,54 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,23-2,14 (m, 1H); 1,99-1,87 (m, 1H)
[222] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 25,90 Exemplo 8: Ácido 4-amino-4-[hidroxi({[4-(trifluorometoxi)fenil] metil})fosforil]butanóico Etapa 1: Ácido {[4-(trifluorometoxi)fenil]metil} fosfínico
[223] O composto do título (750 mg, 80%) obtido como um óleo foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-4- (trifluorometoxi) benzeno (1,0 g, 3,92 mmol, 1,0 eq.) em DCM (7,9 mL) e BTSP recém-preparado (19,6 mmol, 5,0 eq.).
[224] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,97 (br s, 1H); 7,27-7,24 (m, 2H); 7,18 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 6,98 (dt, 1H, J = 562 e 1,5 Hz); 3,12 (dd, 2H, J = 18,0 e 1,5 Hz)
[225] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 35,03 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil] amino}-4- oxobutil]({[4(trifluorometoxi)fenil]metil}) fosfínico
[226] O composto do título (498 mg, 70%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (300 mg, 1,25 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (207 mg, 1,37 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (1,4 mL) e AcCl (0,245 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (288 mg, 1,50 mmol, 1,2 eq.).
[227] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,27 (m, 12H); 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 5,10 (s, 2H); 5,09 (s. 2H); 4,00-3,95 (m, 1H); 3,16 (dd, 2H, J = 15,0 e 3,0 Hz); 2,54-2,42 (m, 2H); 2,24-2,19 (m, 1H); 1,90-1,85 (m, 1H) Etapa 3: Ácido 4-amino-4-[hidroxi({[4- (trifluorometoxi)fenil]metil})fosforil]butanóico
[228] O composto do título (96 mg, 64%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (250 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (9:1, 8,0 mL).
[229] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS)
[230] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 324,0; [M+H]+ = 342,0; [(Mx2)+H]+ = 683,2
[231] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,44-7,41 (dd, 2H, J = 9,0 e 2,0 Hz); 7,19-7,17 (m, 2H); 3,12-3,03 (m, 3H); 2,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,22-2,16 (m, 1H); 1,99-1,90 (m, 1H)
[232] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 26,32
Exemplo 9: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4-metanossulfonilfenil)metil] fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [(4-metanossulfonilfenil)metil] fosfínico
[233] O composto do título (218 mg, 23%, 80% de pureza) obtido como um sólido amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-4-(metilsulfonil) benzeno (1,0 g, 4,01 mmol, 1,0 eq.) em DCM (5,1 mL) e BTSP recém-preparado (20,07 mmol, 5,0 eq.).
[234] MS (ESI+): [M+H]+ = 234,9
[235] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,94-7,92 (dd, 2H, J = 8,5 e 1,0 Hz); 7,57-7,55 (dd, 2H, J = 8,5 e 2,5 Hz); 7,06 (dt, 1H, J = 555,0 e 1,5 Hz); 3,36- 3,32 (m, 2H); 3,11 (s, 3 H)
[236] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 29,75 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(4-metanossulfonil fenil)metil] fosfínico
[237] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (218 mg, 0,93 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (155 mg, 1,02 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (1,0 mL) e AcCl (0,2 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (214 mg, 1,12 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada durante 4h (em vez de 18h) à temperatura ambiente para gerar o produto esperado (450 mg, 87%) como um óleo amarelo.
[238] MS (ESI+): [M+H]+ = 560,2
[239] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,84 (d, 2H, J = 3,0 Hz); 7,51 (dd, 2H, J = 8,5 e 2,5 Hz); 7,39-7,28 (m, 10H); 5,11 (s. 2H); 5,09 (s. 2H); 3,99-3,94 (m, 1H); 3,24 (dd, 2H, J = 16,0 e 4,0 Hz); 3,07 (s, 3 H), 2,54-2,39 (m, 2 H); 2,25-2,17 (m, 1H); 1,91-1,82 (m, 1H)
[240] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 43,19
Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4- metanossulfonilfenil)metil]fosforil}butanóico
[241] O composto do título (19 mg, 21%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (150 mg, 0,27 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (9:1, 4,8 mL).
[242] Pureza estimada: > 95% (baseada em NMR)
[243] MS (ESI+): [M+H]+ = 336,1
[244] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7,77 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,49 (dd, 2H, J = 8,5 e 1,5 Hz); 3,16 (s. 3H); 3,01-2,98 (m, 2H); 2,78-2,74 (m, 1H); 2,39- 2,33 (m, 1H de CH2, o outro H estava sob o sinal DMSO); 1,97-1,88 (m, 1H), 1,85- 1,75 (m, 1H)
[245] 31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 21,08 Exemplo 10: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2-metoxifenil)metil] fosforil} butanóico Etapa 1: 1-(bromometil)-2-metoxibenzeno
[246] (2-metoxifenil) metanol comercialmente disponível (2,0 g, 14,5 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (7,68 g, 23,16 mmol, 1,6 eq.) foram diluídos em CH2Cl2 (70 mL). A solução foi resfriada a -5°C (banho de gelo/sal) e trifenilfosfina (6,07 g, 23,16 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Quando a adição foi completada, o meio de reação amarelo foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,13 g, 73%) como um óleo amarelo claro.
[247] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,34-7,26 (m, 2H); 6,94-6,88 (m, 2H); 4,58 (s. 2H); 3,90 (s. 3H) Etapa 2: Ácido [(2-metoxifenil)metil] fosfínico
[248] O composto do título (1,54 g, 59%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-2- metoxibenzeno (2,1 g, 10,44 mmol, 1,0 eq.) em DCM (16,0 mL) e BTSP recém- preparado (104,4 mmol, 10 eq.).
[249] MS (ESI+): [M+H]+ = 187,1
[250] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,18 (br s, 1 H); 7,29-7,22 (m, 2H); 7,05 (dt, 1H, J = 570,5 e 2,0 Hz); 6,96-6,93 (m, 1H); 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 3,85 (s, 3H); 3,24 (dd, 2H, J = 19,5 e 2,0 Hz)
[251] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 35,52 Etapa 3: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil[(2- metoxifenil)metil] fosfínico
[252] O composto do título (2,2 g, rendimento quantitativo) obtido como um sólido amarelo foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (800 mg, 4,30 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (715 mg, 4,73 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (7,8 mL) e AcCl (1,0 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (991 mg, 5,16 mmol, 1,2 eq.).
[253] MS (ESI+): [M+H]+ = 512,2
[254] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,36-7,18 (m, 12H); 6,94-6,84 (m, 2H); 5,17 (s, 4H); 4,01-3,96 (m, 1H); 3,79 (s. 3H); 3,27-3,15 (m, 2H); 2,51-2,36 (m, 2H); 2,23-2,14 (m, 1H); 1,87-1,77 (m, 1H)
[255] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 45,42 Etapa 4: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2-metoxifenil)metil]fosforil}butanóico
[256] Uma fração pura do composto do título (39 mg, 5%) obtido como um sólido branco foi preparada de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (1,29 g, 2,52 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (9: 1, 50 mL).
[257] Pureza estimada: 93% (baseada em LCMS e NMR)
[258] MS (ESI+): [(MH2OH] = 270,2; [M+H]+ = 288,2; [(Mx2)+H]+ = 575,3, [(Mx3)+H]+= 862,6
[259] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,34 (dt, 1H, J = 7,5 e 2,5 Hz); 7,19 (tt, 1H, J = 8,0 e 2,0 Hz); 6,95 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,90 (tt, 1H, J = 7,0 e 1,0 Hz); 3,86 (s, 3H); 3,19-3,12 (m, 1H); 3,04-2,98 (m, 2H); 2,46 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,20-2,11 (m, 1H); 1,96-1,85 (m, 1H)
[260] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 28,56 Exemplo 11: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3- metoxifenil)metil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [(3-metoxifenil)metil] fosfínico
[261] O composto do título (393 mg, 42%, pureza de 70-80%) obtido como óleo marrom foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-3-metoxibenzeno (1,0 g, 4,97 mmol, 1,0 eq.) em DCM (10,6 mL) e BTSP recém-preparado (49,74 mmol, 10 eq.).
[262] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,23 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 6,96 (dt, 1H, J = 562,0 e 2,0 Hz); 6,82-6,77 (m, 3H); 4,11 (br s, 1 H); 3,78 (s, 3H); 3,08 (dd, 2H, J = 18,5 e 2,0 Hz)
[263] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 33,26 Etapa 2: Ácido [4(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil[(3- metoxifenil)metil] fosfínico
[264] O composto do título (930 mg, 66%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (638 mg, 2,74 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (455 mg, 3,02 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (3,8 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (632 mg, 3,29 mmol, 1,2 eq.).
[265] MS (ESI+): [M+H]+ = 512,2
[266] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,25 (m, 10H); 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 6,86-6,76 (m, 3H); 5.094 (s, 2 H); 5.088 (s, 2H); 4,00-3,95 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,15-34,04 (m, 2H); 2,53-2,41 (m, 2H); 2,24-2,15 (m, 1H); 1,91-1,81 (m, 1H)
[267] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44,60 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-metoxifenil)metil]fosforil}butanóico
[268] O composto do título (135 mg, 58%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (414 mg, 0,81 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 16 mL).
[269] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[270] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 270,2; [M+H]+ = 288,2; [(Mx2)+H]+ = 575,3, [(Mx3)+H]+ = 862,6
[271] 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 6,95 (s, 1H); 6,91 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,75 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,09-3,05 (m, 1H); 3,01 (d, 2H, J = 16,5 Hz); 2,50 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,20-2,11 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H) 31 P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27,11 Exemplo 12: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4- metoxifenil)metil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [(4-metoxifenil)metil] fosfínico
[272] O composto do título (399 mg, 43%) obtido como um óleo castanho foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-4- metoxibenzeno (1,0 g, 4,97 mmol, 1,0 eq.) em DCM (10,6 mL) e BTSP recém- preparado (49,74 mmol, 10 eq.).
[273] MS (ESI+): [M+H]+ = 187,1
[274] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,14 (dd, 2H, J = 8,5 e 2,5 Hz); 6,94 (d, 1H, J = 557,5 Hz); 6,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 5,93 (br s, 1 H); 3,77 (s, 3H); 3,05 (d, 2H, J = 18,0 Hz)
[275] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 33,20 Etapa 2: Ácido [4(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil[(4- metoxifenil)metil] fosfínico
[276] O composto do título (625 mg, 57%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (399 mg, 2,14 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (356 mg, 2,36 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (3,5 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (494 mg, 2,57 mmol, 1,2 eq.).
[277] MS (ESI+): [M+H]+ = 512,2
[278] 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,26 (m, 10H); 7,16 (dd, 2H, J = 8,5 e 2,0 Hz); 6,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 5,09 (br s, 4 H); 3,97-3,92 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,09-2,99 (m, 2H); 2,52-2,40 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 1H); 1,90-1,81 (m, 1H)
[279] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 45,05 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4-metoxifenil)metil]fosforil}butanóico
[280] O composto do título (140 mg, 62%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (403 mg, 0,79 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 16 mL).
[281] Pureza estimada: 92% (baseada em LCMS e NMR)
[282] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 270,2; [M+H]+ = 288,1; [(Mx2)+H]+ = 575,2, [(Mx3)+H]+ = 862,5
[283] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,25 (dd, 2H, J = 8,5 e 2,5 Hz); 6,84 (d, 2H, J = 10,0 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,07-3,02 (m, 1H); 2,96 (dd, 2H, J = 16,5 e 2,0 Hz); 2,49 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,18-2,10 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H)
[284] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27,61 Exemplo 13: Ácido 4-amino-4-{[(3-cianofenil)metil](hidroxi)fosforil} butanóico Etapa 1: Ácido [(3-cianofenil)metil] fosfínico
[285] O composto do título (487 mg, 26%, pureza de 70%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 3-(bromometil) benzonitrila (2,0 g, 10,2 mmol, 1,0 eq.) em DCM (16,2 mL) e BTSP recém-preparado (51,01 mmol, 5,0 eq.).
[286] MS (ESI+): [M+H]+ = 182,1
[287] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,59-7,43 (m, 4,5H); 6,40 (s, 0,5H); 3,53 (br s, 1H); 3,12 (dd, 2H)
[288] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 33,70 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(3-cianofenil)metil] fosfínico
[289] O composto do título (937 mg, 70%) obtido como um óleo amarelo foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (478 mg, 2,64 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (438 mg, 2,90 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (3,0 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (608 mg, 3,17 mmol, 1,2 eq.). O produto bruto foi diretamente engajado na próxima etapa. Etapa 3: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{[(3- cianofenil)metil](hidroxi)fosforil}butanóico
[290] O composto do título (316 mg, 41%), diretamente envolvido na próxima etapa, foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (937 mg, 1,85 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (15,8 mL/4,6 mL) com presença de LiOH.H2O (233 mg, 5,55 mmol, 3,0 eq.). Etapa 4: Ácido 4-amino-4-{[(3-cianofenil)metil](hidroxi)fosforil}butanóico
[291] O composto do título (30 mg, 14%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (316 mg, 759 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (2,6 mL/527 µL).
[292] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[293] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 265,1; [M+H]+ = 283,1; [(Mx2)+H]+ = 565,1; [(Mx3)+H]+ = 847,3
[294] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,72 (q, 1H, J = 2,0 Hz); 7,65 (dq, 1H, J = 8,0 e 2,0 Hz); 7,56 (dq, 1H, J = 8,0 e 2,0 Hz); 7,46 (t, 1 H, J = 8,0 Hz); 3,13- 3,03 (m, 3H); 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,24-2,15 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H)
[295] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 25,56 Exemplo 14: Ácido 4-amino-4-{[(4- cianofenil)metil](hidroxi)fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [(4-cianofenil)metil] fosfínico
[296] O composto do título (700 mg, 38%) obtido como um sólido foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 4-(bromometil) benzonitrila (2,0 g, 10,2 mmol, 1,0 eq.) em DCM (16,2 mL) e BTSP recém- preparado (51,01 mmol, 5,0 eq.).
[297] MS (ESI+): [M+H]+ = 182,1
[298] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,64-7,62 (dd, 2H, J = 8,5 e 1,0 Hz); 7,36-7,34 (m, 2H); 6,99 (dt, 1H, J = 549,0 e 1,5 Hz); 4,18 (br s, 1 H); 3,18 (dd, 2H, J = 18,5 e 1,5 Hz)
[299] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 33,82 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(4-cianofenil)metil] fosfínico
[300] O composto do título (930 mg, 66%) obtido como um pó amarelo claro foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (500 mg, 2,76 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz
(459 mg, 3,04 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (3,8 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (459 mg, 3,31 mmol, 1,2 eq.).
[301] MS (ESI+): [M+H]+ = 507,1
[302] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,67-7,26 (m, 14H); 5,09 (s. 4H); 3,99-3,94 (m, 1H); 3,26-3,15 (m, 2H); 2,54-2,39 (m, 2H); 2,25-2,16 (m, 1H), 1,91- 1,82 (m, 1H)
[303] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 43,35 Etapa 3: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{[(4- cianofenil)metil](hidroxi)fosforil}butanóico
[304] O composto do título (343 mg, 83%) foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (500 mg, 0,95 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (9,5 mL/2,4 mL) com presença de LiOH.H 2O (120 mg, 2,85 mmol, 3,0 eq.).
[305] MS (ESI+): [M+H]+ = 417,0
[306] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,67-7,28 (m, 9H); 5,15-5,05 (m, 2H); 3,97-3,91 (m, 1H); 3,26-3,16 (m, 2H); 2,47-2,33 (m, 2H); 2,22-2,14 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H)
[307] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 43,04 Etapa 4: Ácido 4-amino-4-{[(4-cianofenil)metil](hidroxi)fosforil}butanóico
[308] O composto do título (84 mg, 36%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (343 mg, 824 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (3,8 mL/834 µL).
[309] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[310] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 265,1; [M+H]+ = 283,1; [(Mx2)+H]+ = 565,1; [(Mx3)+H]+ = 847,3
[311] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,63 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 7,51 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 3,14-3,10 (m, 3H); 2,55 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 2,22-2,16 (m, 1H), 1,96- 1,89 (m, 1H)
[312] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 25,36 Exemplo 15: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(naftaleno-1- il)metil]fosforil}butanóico Etapa 1: ácido [(naftaleno-1-il)metil] fosfínico
[313] O composto do título (1,4 g, 75%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil) naftaleno (2,0 g, 9,05 mmol, 1,0 eq.) em DCM (29,5 mL) e BTSP recém-preparado (45,23 mmol, 5,0 eq.).
[314] MS (ESI+): [M+H]+ = 207,1
[315] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,93 (d, 1 H, J = 10,0 Hz); 7,84 (dd, 1H, J = 5,0 Hz e 1,6 Hz); 7,77-7,75 (m, 1 H); 7,54-7,44 (m, 2,5H); 7,40 (pseudo t, 1H, J = 7,5 Hz); 7,35-7,33 (m, 1H); 6,77 (br s, 1 H); 6,41 (s, 0,5H); 3,51 (d, 2H, J = 20,0 Hz)
[316] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 35,44 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(naftalen-1-il)metil] fosfínico
[317] O composto do título (1,07 g, 59%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (700 mg, 3,40 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (564 mg, 3,73 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (5,6 mL) e AcCl (0,5 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (783 mg, 4,07 mmol, 1,2 eq.).
[318] MS (ESI+): [M+H]+ = 532,2
[319] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8,11 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,87-7,85 (m, 1 H); 7,78 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,52-7,26 (m, 14H); 5,16-5,07 (m, 4H); 4,12-4,08
(m, 1H); 3,65-3,61 (m, 2H); 2,58-2,46 (m, 2H); 2,31-2,22 (m, 1H); 1,98 -1,87 (m, 1H) Etapa 3: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{hidroxi[(naftalen-1- il)metil] fosforil}butanóico
[320] O composto do título (384 mg, 88%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (523 mg, 0,984 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (8,4 mL/2,5 mL) com presença de LiOH.H2O (123 mg, 2,95 mmol, 3,0 eq.).
[321] MS (ESI+): [M+H]+ = 442,2
[322] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8,11-8,09 (m, 1H); 7,85-7,83 (m, 1H); 7,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,50-7,26 (m, 9H); 5,13 (pseudo q, 2H, J = 12,0 Hz); 4,12-4,05 (m, 1H); 3,67-3,57 (m, 2H); 2,50 -2,36 (m, 2H); 2,28-2,19 (m, 1H); 1,94- 1,84 (m, 1H)
[323] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44,47 Etapa 4: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(naftalen-1-il)metil]fosforil}butanóico
[324] O composto do título (56 mg, 21%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (384 mg, 870 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (2,5 mL/605 µL).
[325] Pureza estimada: > 95% (baseada em NMR e LCMS)
[326] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 290,2; [M+H]+ = 308,2; [(Mx2)+H]+ = 615,3; [(Mx3)+H]+ = 922,6
[327] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,84-7,83 (m, 1H); 7,73 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,54-7,51 (m, 2H); 7,48-7,45 (m, 1H); 7,41 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 3,53 (d, 2H, J = 16,5 Hz); 3,15-3,11 (m, 1H); 2,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,248-2,14 (m, 1H); 1,97-1,89 (m, 1H)
[328] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 26,94
Exemplo 16: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2-fenóxifenil)metil]fosforil butanóico Etapa 1: Metanol (2-fenóxifenil)
[329] A 0°C, uma solução de ácido 2-fenóxibenzóico (5,0 g, 23,34 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (12 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2 M em THF, 23,3 mL, 46,68 mmol, 2,0 eq.) em THF anidro (13 mL) sob atmosfera de Argônio. A reação foi exotérmica e a mistura tornou- se amarela. A mistura reacional foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, resfriado a 0°C e, em seguida, arrefecido lentamente com 2 mL de H2O. Uma solução aquosa de NaOH (4 mL, 15%) e H2O (6 mL) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada durante 15 min. Na2SO4 anidro foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura amarela foi filtrada sobre uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto do título (4,7 g, rendimento quantitativo).
[330] MS (ESI+): [M+H]+ = 183,2
[331] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,46 (dd, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 7,36-7,32 (m, 2H); 7,25 (dt, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 7,15-7,09 (m, 2H); 6,99-6,97 (m, 2H); 6,88 (dd, 1H, J = 8,0 e 1,5 Hz); 4,76 (d, 2H, J = 5,5 Hz); 2,04 (t, 1H, J = 6,0 Hz) Etapa 2: 1-(bromometil)-2-fenóxibenzeno
[332] (2-fenóxifenil) metanol obtido anteriormente (2,1 g, 10,5 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (5,56 g, 16,78 mmol, 1,6 eq.) foram diluídos em CH2Cl2 (50 mL). A solução foi resfriada a -5°C (gelo/banho de sal) e trifenilfosfina (4,40 g, 16,78 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Uma vez que a adição foi completada, o meio de reação amarelo foi agitado à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,8 g, rendimento quantitativo) como um óleo amarelo.
[333] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,45 (dd, 1H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 7,37-7,33 (m, 2H); 7,27-7,23 (m, 1H); 7,14-7,02 (m, 4H); 6,84 (dd, 1H, J = 7,5 e 1,0 Hz); 4,61 (s. 2H) Etapa 3: Ácido [(2-fenóxifenil)metil] fosfínico
[334] O composto do título (572 mg, 61%) obtido como um óleo amarelo foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-2- fenóxibenzeno (1,0 g, 4,97 mmol, 1,0 eq.) em DCM (7,6 mL) e BTSP recém- preparado (19,0 mmol, 5,0 eq.).
[335] MS (ESI+): [M+H]+ = 249,2
[336] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,30-7,27 (m, 2H); 7,21-7,10 (m, 2H); 7,06-7,01 (m, 2H); 7,01 (dt, 1H, J = 554,0 e 2,0 Hz); 6,92-6,89 (m, 2H); 6,77- 6,75 (m, 1H); 3,18-3,13 (m, 2H)
[337] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30,80 Etapa 4: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(2-fenóxifenil)metil] fosfínico
[338] O composto do título (1,0 g, 76%) obtido como um sólido amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (572 mg, 2,30 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (383 mg, 2,53 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (4,0 mL) e AcCl (0,5 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (531 mg, 2,77 mmol, 1,2 eq.).
[339] MS (ESI+): [M+H]+ = 574,3
[340] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,45-7,43 (m, 1H); 7,37-7,24 (m, 13H); 7,20-7,16 (m, 1H); 7,10-7,04 (m, 2H); 6,99 (dd, 1H, J = 8,5 e 1,0 Hz); 6,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 5,08-5,04 (m, 4 H); 4,04-3,99 (m, 1H); 3,25-3,16 (m, 2H); 2,52- 2,39 (m, 2H); 2,24-2,17 (m, 1H); 1,89-1,80 (m, 1 H)
[341] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44,73 Etapa 5: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(2-fenóxifenil)metil]fosforil butanóico
[342] O composto do título (75 mg, 41%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (300 mg, 0,52 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 9,0 mL).
[343] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[344] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 332,2; [M+H]+ = 350,2; [(Mx2)+H]+ = 699,4
[345] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,53 (dt, 1H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 7,36-7,33 (m, 2H); 7,18 (dt, 1H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 7,11-7,08 (m, 2H); 7,01-6,99 (m, 2H); 6,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 3,17-3,05 (m, 3H); 2,48 (dt, 2H, J = 8,0 e 2,5 Hz); 2,22- 2,13 (m, 1H); 1,99-1,88 (m, 1H)
[346] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27,49 Exemplo 17: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-fenóxifenil)metil]fosforil butanóico Etapa 1: Ácido [(3-fenóxifenil)metil] fosfínico
[347] O composto do título (208 mg, 44%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-3- fenóxibenzeno (1 g, 3,26 mmol, 1,0 eq.) em DCM (1,5 mL) e BTSP recém- preparado (16,28 mmol, 5,0 eq.).
[348] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,34-7,30 (m, 2H); 7,28-7,25 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,01-6,95 (m, 3H); 6,99 (dt, 1H, J = 560 e 1,8 Hz); 6,91-6,88 (m, 2H); 5,18 (bs, 1H); 3,09 (dd, 2H, J = 18,3 e 1,8 Hz)
[349] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,25 Etapa 2: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-metoxi-4-oxobutil)[(3- fenóxifenil)metil] fosfínico
[350] O composto do título (351 mg, 84%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (208 mg, 0,84 mmol, 1 eq.) e NH2Cbz
(140 mg, 0,92 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (1,0 mL) e AcCl (0,2 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de metila (Pureza de 90%, 98 µL, 0,93 mmol)
[351] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,36-7,27 (m, 7H); 7,18 (t, 1 H, J = 7,9 Hz); 7,08-7,05 (m, 1 H); 6,98-6,91 (m, 4H); 6,83 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 5,15-5,07 (m, 3H); 4,40 (bs, 1 H); 3,95 (m, 1H); 3,59 (s. 3H); 3,00 (dd, 2H, J = 15,9 e 3,3 Hz); 2,36 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,09-2,03 (m, 1 H); 1,81-1,72 (m, 1 H) Etapa 3: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{hidroxi[(3- fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico
[352] O composto do título (310 mg, 91%), obtido como um sólido branco, foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (351 mg, 0,71 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (3 mL/1 mL) com presença de LiOH.H2O (51 mg, 2,12 mmol, 3,0 eq.).
[353] MS (ESI+): [M+H]+ = 484,2
[354] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11,62 (bs, 2 H); 7,46 (dd, 1H, J = 9,6 Hz); 7,39-7,20 (m, 8 H); 7,12 (td, 1H, J = 7,4 e 1,2 Hz); 7,07-6,96 (m, 3H); 6,95-6,93 (m, 1H); 6,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 5,05 (s. 2H); 3,71 (qd, 1H, J = 10,0 e 3,7 Hz); 2,99 (d, 2H, J = 15,0 Hz); 2,35-2,18 (m, 2H); 2,03-1,94 (m, 1 H); 1,73-1,63 (m, 1H) Etapa 4: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico
[355] O composto do título (173 mg, 77%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (310 mg, 0,64 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (9/1, 15,5 mL).
[356] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[357] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 332,1; [M+H]+ = 350,1; [(Mx2)+H]+ = 699,4
[358] 1H NMR (DMSO-d6/D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7,33 (t, 2H, J = 7,8 Hz); 7,22 (t, 1 H, J = 7,9 Hz); 7,08 (t, 1 H, J = 7,4 Hz); 7,02 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 6,95-6,91
(m, 3H); 6,72 (d, 1 H, J = 8,2 Hz); 2,88-2,84 (m, 3H); 2,37-2,24 (m, 2H); 1,92-1,85 (m, 1 H); 1,74-1,65 (m, 1H) Exemplo 18: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4- fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [(4-fenóxifenil)metil] fosfínico
[359] O composto do título (559 mg, 65%, 80% de pureza contaminado com produto de dupla adição) obtido como um óleo foi preparado de acordo com o procedimento A a partir de 1-(bromometil)-4-fenóxibenzeno (917 mg, 3,48 mmol, 1,0 eq.) em DCM (7,0 mL) e BTSP recém-preparado (17,42 mmol, 5,0 eq.).
[360] MS (ESI+): [M+H]+ = 249,0
[361] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,36-7,32 (m, 2H); 7,28-7,26 (m, 2H); 7,12-7,09 (m, 1H); 6,99 (dt, 1H, J = 553,5 e 2,0 Hz); 6,98 (m, 4H); 3,17 (dd, 2H, J = 18,5 e 2,0 Hz)
[362] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 32,43 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(4-fenóxifenil)metil] fosfínico
[363] O composto do título (670 mg, 52%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (559 mg, 2,25 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (374 mg, 2,48 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,4 mL) e AcCl (0,5 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (519 mg, 2,70 mmol, 1,2 eq.).
[364] MS (ESI+): [M+H]+ = 574,2
[365] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,17 (m, 14H); 7,09 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,96 (m, 2H); 6,87 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 5,09 (s. 4H); 3,98-3,92 (m, 1H); 3,12-3,08 (m, 2 H); 2,54-2,42 (m, 2H); 2,24-2,16 (m, 1H); 1,92-1,82 (m, 1 H)
[366] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44,66 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(4-fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico
[367] O composto do título (21 mg, 14%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (250 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 12 mL).
[368] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[369] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 332,1; [M+H]+ = 350,1; [(Mx2)+H]+ = 399,3
[370] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,34-7,30 (m, 4H); 7,08 (tt, 1H, J = 7,5 e 1,0 Hz); 6,96 (m, 2H); 6,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 3,11-3,06 (m, 1H); 3,02 (dd, 2H, J = 16,0 e 3,5 Hz); 2,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,21-2,12 (m, 1H); 1,96-1,86 (m, 1 H)
[371] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 27,03 Exemplo 19: Ácido 4-amino-4-[({[1,1'-bifenil]-3-il} metil)(hidroxi)fosforil]butanóico Etapa 1: {[1,1'-bifenil]-3-il} metanol
[372] Uma solução de carboxilato de [1,1'-bifenil]-3-etila (2,50 g, 11,0 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (5,5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de solução comercial de hidreto de alumínio e lítio (2,0 M em THF, 11,0 mL, 22 mmol, 2,0 eq.) sob atmosfera de argônio a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após resfriamento até 0°C, água (0,9 mL), solução aquosa de NaOH 15% (0,9 mL) e água novamente (2,7 mL) foram adicionados. Após agitação por 15 min, Na2SO4 foi adicionado e a suspensão foi filtrada em celite (enxágue com MTBE). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto do título (2,0 g, 98%) como um sólido branco.
[373] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 167.2
[374] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,68-7,60 (m, 3H); 7,56 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H); 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 7,44-7,34 (m, 2H); 4,80 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 1,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H)
Etapa 2: 3-(iodometil)-1,1'-bifenil
[375] A uma solução de trifenilfosfina (3,7 g, 14 mmol, 1,3 eq.) em DCM (60 mL) a 0°C, foi adicionado I2 (3,58 g, 14,1 mmol, 1,3 eq.). Após agitação a 0°C durante 15 min, imidazol (961 mg, 14,1 mmol, 1,3 eq.) e o composto obtido na etapa anterior (2,0 g, 10,9 mmol, 1,0 eq.) foram adicionados a esta solução. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e uma solução saturada de Na2S2O3, desencadeando uma descoloração. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada (salmoura), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,9 g, 91%) como um sólido amarelo pálido.
[376] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): δ 7,67-7,56 (m, 3H); 7,55-7,44 (m, 3H); 7,44-7,34 (m, 3H); 4,55 (s, 2H) Etapa 3: intermediário do complexo fosfina-borano
[377] O composto do título (2,90 g, 100%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com a primeira etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (2,70 g, 9,20 mmol, 1,0 eq.) em THF (4 mL) com presença de (BH3)P(OEt)2H (1,50 g, 11,0 mmol, 1,2 eq.) em THF (25 mL) e LiHMDS (Solução 1,0 M em THF, 11,0 mL, 11,0 mmol, 1,2 eq.)
[378] MS (ESI-): [(M-H2)-H]- = 299
[379] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): δ 7,46-7,39 (m, 2H); 7,33 (q, J = 2,1 Hz, 1H); 7,31 (br d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,28-7,21 (m, 2H); 7,21-7,11 (m, 2H); 7,09- 7,01 (m, 1H); 3,90-3,79 (m, 4H), 3,08 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,67-0,14 (m, 3H) Etapa 4: Ácido ({[1,1'-bifenil] -3-il}metil) fosfínico
[380] O composto do título (862 mg, 74%) obtido como um sólido rosa pálido foi preparado de acordo com uma variante da segunda etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (1,5 g, 5,0 mmol, 1,0 eq.) em DCM (25 mL) com presença de HBF4.Et2O (3,38 mL, 24,8 mmol, 5,0 eq.).
[381] MS (ESI+): [M+H]+ = 233,1; [(Mx2)+H]+ = 465,0
[382] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,66-7,62 (m, 2H); 7,59-7,50 (m, 2H); 7,49-7,41 (m, 3H); 7,39-7,32 (m, 1H); 7,32-7,24 (m, 1H); 7,06 (dm, J1P-H = 500 Hz, 1H); 3,29 (dd, J = 18,4, 2,0 Hz, 2H)
[383] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 32,5 Etapa 5: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil]({[1,1'-bifenil]-3-il}metil) fosfínico
[384] O composto do título (1,2 g, rendimento quantitativo considerado) foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (0,43 g, 1,8 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (308 mg, 2,04 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (2,6 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição do 4-oxobutanoato de benzila (427 mg, 2,22 mmol, 1,2 eq.)
[385] MS (ESI+): [M+H]+ = 558,2 Etapa 6: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-[({[1,1'-bifenil]-3-il} metil)(hidroxi)fosforil]butanóico
[386] O composto do título (390 mg, 45% para duas etapas), obtido como um sólido branco, foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (1,2 g, 2,15 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4/1, 11 mL) com presença de LiOH.H2O (270 mg, 6,46 mmol, 3,0 eq.).
[387] MS (ESI+): [M+H]+ = 468,0; [(Mx2)+H]+ = 935,4
[388] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm):7,70-7,59 (m, 3H); 7,59-7,47 (m, 1 H); 7,47-7,41 (m, 2H); 7,41-7,21 (m, 8H); 5,16-5,04 (m, 2 H); 4,02 (td, J = 10,0, 3,5 Hz, 1H); 3,30-3,14 (m, 2H); 2,57-2,34 (m, 2H); 2,29-2,13 (m, 1H); 1,95-1,80 (m, 1H)
[389] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 45,0
Etapa 7: Ácido 4-amino-4-[({[1,1'-bifenil]-3-il} metil)(hidroxi)fosforil]butanóico
[390] O composto do título (81 mg, 29%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (390 mg, 834 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (1,7 mL/2,7 mL).
[391] Pureza estimada: 95% (baseada em LCMS e NMR)
[392] MS (ESI-): [M-H]- = 332,1; [(Mx2)-H]- = 665,3
[393] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): δ 7,70-7,59 (m, 3H); 7,51-7,40 (m, 3H); 7,40-7,30 (m, 3H); 3,18-3,08 (m, 3H); 2,54 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,28-2,18 (m, 1H); 2,03-1,87 (m, 1 H)
[394] 31P NMR ( CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 27,0 Exemplo 20: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil] fosforil}butanóico Etapa 1: 5-metil-3-fenil-1,2-oxazol
[395] A uma solução de cloreto de (Z)-N- hidroxibenzimidoila (2,0 g, 12,9 mmol, 1,0 eq.) em DCM (26 mL), foram adicionados propino (solução 1 M em THF, 25,7 mL, 25,7 mmol, 2,0 eq.) e Et3N (2,33 mL, 16,7 mmol, 1,3 eq.). A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução saturada de NH4Cl. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,57 g, 77%) como um sólido branco.
[396] MS (ESI+): [M+H]+ = 160,2
[397] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,88-7,71 (m, 2H); 7,53-7,42 (m, 3H); 6,32 (q, J = 0,9 Hz, 1 H); 2,50 (d, J = 0,9 Hz, 3H) Etapa 2: Ácido [(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil] fosfínico
[398] A uma solução do composto anterior (2,94 g, 18,5 mmol, 1,0 eq.) em THF (30 mL) a -78°C, foi adicionada uma solução LDA recém-preparada (solução 0,5 M em THF, 44,3 mL, 22,2 mmol, 1,2 eq.). Após agitação a -78°C durante 1 h, clorodietilfosfito (3,18 mL, 22,2 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota. A agitação foi mantida a -78°C durante 1 h e depois à temperatura ambiente durante 3 h. Água (20 mL) foi adicionada, seguida por solução concentrada de solução aquosa de HCl (2 mL). A suspensão foi extraída com EtOAc (3 x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O líquido amarelo foi tratado com solução de 2 N NaOH (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A fase aquosa foi lavada com Et2O, acidificado com HCl concentrado e extraído com DCM (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar o composto do título (2,6 g, 63%) como um óleo amarelo claro.
[399] MS (ESI+): [M+H]+ = 224,1; [(Mx2)+H]+ = 447,0
[400] 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,83-7,74 (m, 2H); 7,56-7,36 (m, 3H); 7,28 (dm, J 1 P-H = 583 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 2,8 Hz, 1 H); 3,45 (d, J = 18,3 Hz, 2H)
[401] 31P NMR (CDC1 3)3, 202 MHz) δ (ppm): 27,6 Etapa 3: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil][(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil] fosfínico
[402] O composto do título (1,1 g, rendimento quantitativo estimado) foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (450 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (335 mg, 2,22 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (3,5 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição do 4-oxobutanoato de benzila (465 mg, 2,42 mmol, 1,2 eq.)
[403] MS (ESI+): [M+H]+ = 549,1
Etapa 4: Ácido 4-{[(benzilóxi) carbonil] amino} -4-{hidroxi [(3-fenil-1,2- oxazol-5-il)metil] fosforil}butanóico
[404] O composto do título (717 mg, 78% para duas etapas) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (1,1 g, 2,0 mmol) em uma mistura de THF/água (4/1, 10 mL) e LiOH.H2O (252 mg, 6,02 mmol, 3,0 eq.)
[405] MS (ESI+): [M+H]+ = 459,0; [(Mx2)+H]+ = 917,3
[406] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,96-7,67 (m, 2H); 7,57-7,42 (m, 3H); 7,41-7,17 (m, 5H); 6,77 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 5,24-5,03 (m, 2H); 4,23-4,00 (m, 1H); 3,53-3,38 (m, 2H); 2,55-2,37 (m, 2H); 2,32-2,15 (m, 1H); 1,99-1,80 (m, 1H)
[407] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 40,4 Etapa 5: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(3-fenil-1,2-oxazol-5- il)metil]fosforil}butanóico
[408] O composto do título (37 mg, 7%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (717 mg, 1,56 mmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (6 mL/8,5 mL).
[409] Pureza estimada: > 100% (baseada em LCMS) e> 95% (baseada em NMR)
[410] MS (ESI+): [M+H]+ = 325,1; [(Mx2)+H]+ = 649,2
[411] MS (ESI-): [M-H]- = 323,1; [(Mx2)-H]- = 647,2
[412] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,96-7,64 (m, 2H); 7,56-7,31 (m, 3H); 6,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 3,36 (s, 2H); 3,28 (td, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H); 2,63 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,39-2,18 (m, 1H); 2,10-1,86 (m, 1H)
[413] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 22,6 Exemplo 21: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3- il)metil]fosforil}butanóico Etapa 1: 3-metil-5-fenil-1,2-oxazol
[414] A uma solução de 1-fenilbutano-1,3-diona (4,87 g, 30,0 mmol, 1,0 eq.) em THF/EtOH (1/1, 150 mL), foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,08 g, 30,0 mmol, 1,0 eq.). A mistura reacional resultante foi agitada ao refluxo durante 24 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na 2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (3,78 g, 79%) como um sólido branco.
[415] MS (ESI+): [M+H]+ = 160,2
[416] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,86-7,70 (m, 2H), 7,55-7,39 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 2,38 (s, 3H) Etapa 2: [(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]fosfinato de benzila
[417] A uma solução do composto anterior (5,26 g, 33,0 mmol, 1 eq.) em THF (5 3mL) a -78°C, foi adicionada uma solução LDA recém-preparado (solução 0,5 M em THF, 79,3 mL, 39,6 mmol, 1,2 eq.).
[418] Após agitação a -78°C durante 1 h, clorodietilfosfito (5,69 mL, 39,6 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado gota a gota. A agitação foi mantida a -78°C durante 1 h e depois à temperatura ambiente durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada, seguida por solução aquosa concentrada de HCl (2 mL). A suspensão foi extraída com EtOAc (3 x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O líquido amarelo foi tratado com solução de 2 N NaOH (20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A fase aquosa foi lavada com Et2O, acidificado com solução aquosa concentrada de HCl e extraído com DCM (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 4,1 g de um óleo amarelo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), álcool benzílico (2,48 mL; 23,9 mmol) e EDCI (5,28 g, 27,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução aquosa de HCl 1 N. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de HCl 1 N e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado para gerar o composto do título (1,16 g, 20% ao longo de duas etapas) como um óleo amarelo.
[419] MS (ESI+): [M+H]+ = 314,1
[420] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,89-7,81 (m, 2H); 7,57-7,48 (m, 3H); 7,40-7,31 (m, 4H); 7,31-7,20 (m, 1H); 6,82 (d, J = 1,0 Hz, 1 H); 4,62 (s, 2H); 3,56-3,41 (m, 2H) Etapa 3: 4-[(benzilóxi) [(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]fosforil]-4-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amino butanoato de benzila
[421] O composto do título (213 mg, 19%) obtido como uma mistura de 4 diastereoisômeros como um óleo amarelo foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (580 mg, 1,9 mmol, 1,0 eq.) e carbonato de césio (905 mg, 2,78 mmol, 1,5 eq.) em CH2Cl2 (5 mL) seguido pela adição de uma solução racêmica da benzila (4E)-4-[(2-metilpropano-2- sulfinil)imino] butanoato (711 mg, 2,41 mmol, 1,3 eq.) em CH2Cl2 (2,3 mL).
[422] MS (ESI+): [M+H]+ = 609,3
[423] 1H NMR (CD3OD, 500 Mhz) δ (ppm): δ 7,87-7,73 (m, 2H); 7,60-7,47 (m, 3H); 7,45-7,25 (m, 10H); 6,75-6,61 (m, 1H); 5,24-52,02 (m, 4H); 4,00-3,82 (m, 1H); 3,76-3,58 (m, 1H); 3,58-3,43 (m, 1H); 2,87-2,53 (m, 2H); 2,47-2,20 (m, 1H); 2,12-1,93 (m, 1H); 1,30-1,22 (m, 9H)
[424] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 49,64; 49,32; 48,78; 48,31
Etapa 4: Ácido 4-{hidroxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]fosforil}-4-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amino]butanóico
[425] O composto do título (178 mg, rendimento quantitativo) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (213 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4/1, 2mL) com presença de LiOH.H2O (44 mg, 1,1 mmol, 3,0 eq.).
[426] MS (ESI+): [M+H]+ = 429,1; [(Mx2) H]+ = 857,3 Etapa 5: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3- il)metil]fosforil}butanóico
[427] O composto do título (40 mg, 27%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (178 mg, 0,416 mmol, 1,0 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (2,31 mL, 9,24 mmol, 22 eq.).
[428] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[429] MS (ESI+): [M+H]+ = 325,0; [(Mx2) H] = 649,1
[430] MS (ESI-): [M-H]- = 323,0; [(Mx2)-H]- = 647,1
[431] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,93-7,76 (m, 2H); 7,61-7,42 (m, 3H); 6,85 (d, J = 0,9 Hz, 1 H); 3,32-3,25 (m, 1 H); 3,25-3,08 (m, 2 H); 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,38-2,21 (m, 1H); 2,09-1,89 (m, 1 H)
[432] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 24,4 Exemplo 22: Ácido 4-amino-4-[hidroxi (2-feniletil)fosforil]butanóico Etapa 1: Ácido (2-feniletil) fosfínico
[433] O composto do título (700 mg, 65%) obtido como um óleo amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,26 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (10 mL) seguido pela adição de uma solução de cloreto de fenilpropilmagnésio (1,0 M em THF, 6,6 mL, 6,56 mmol, 1,05 eq.).
[434] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,94 (bs); 7,12 (dt, 1H, J = 547,0 e 1,9 Hz); 7,32-7,21 (m, 5H); 2,97-2,91(m, 2H); 2,14-2,07 (m, 2H) Etapa 2: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-metoxi-4-oxobutil)(2- feniletil) fosfínico
[435] O composto do título (356 mg, 72%) obtido como um pó amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (200 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (195 mg, 1,29 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,0 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de metila (90% de pureza, 165 µL, 1,41 mmol, 1,2 eq.).
[436] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,53 (bs, 1H); 7,31-7,14 (m, 10H); 5,35 (d, 1H, J = 10,3 Hz); 5,10 (d, 2H, J = 15,0 Hz); 4,05 (tdd, 1H, J = 11,1, 8,1 e 3,5 Hz); 3,60 (s, 3H); 3,00-2,82 (m, 2H); 2,48-2,39 (m, 2H); 2,25 (ddt, 1H, J = 10,8, 7,3 e 3,5 Hz); 2,11-1,99 (m, 2H); 1,97-1,88 (m, 1H)
[437] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 53,56 Etapa 3: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-[hidroxi(2- feniletil)fosforil]butanóico
[438] O composto do título (184 mg, 95%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (200 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4 mL/1 mL) com presença de LiOH.H2O (60 mg, 1,43 mmol, 3,0 eq.).
[439] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11,94 (bs, 2H); 7,50 (d, 1H, J = 9,7 Hz); 7,37-7,20 (m, 7H); 7,21-7,12 (m, 3H); 5,09 (d, 1H, J = 12,8 Hz); 5,01 (d, 1H, J = 12,7 Hz); 3,73 (ddt, 1H, J = 13,5, 9,6 e 4,7 Hz); 2,83-2,68 (m, 2H); 2,39-2,33 (m, 1H); 2,29-2,23 (m, 1 H); 2,08-2,00 (m, 1H); 1,83-1,69 (m, 2H) 31 P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 43,44 Etapa 4: Ácido 4-amino-4-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]butanóico
[440] O composto do título (62 mg, 47%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (184 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (9 mL/1 mL).
[441] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[442] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254,2; [M+H]+ = 272,2; [(Mx2)+H]+ = 543,3; [(Mx3)+H]+ = 814,6
[443] 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7,44-7,37 (m, 4H); 7,34-7,31 (m, 1H); 3,14 (por exemplo, 1H, J = 8,8 e 4,8 Hz); 2,95-2,89 (m, 2H); 2,67-2,55 (m, 2H); 2,26 - 2,17 (m, 1H); 2,05-1,93 (m, 3H)
[444] 31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 34,54 Exemplo 23: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(2-metilfenil)etil]fosforil} butanóico Etapa 1: Ácido [2-(2-metilfenil)etil] fosfínico
[445] O composto do título (856 mg, 62%) obtido como um óleo amarelo claro foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil)-2-metilbenzeno em Et2O anidro.
[446] MS (ESI+): [M+H]+ = 185,2
[447] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,32 (br s, 1H); 7,17-7,13 (m, 4H); 7,16 (dt, 1H, J = 546,0 e 2,0 Hz); 2,95-2,89 (m, 2H); 2,33 (s, 3H); 2,09-2,02 (m, 2H)
[448] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,48 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (2-metilfenil)etil] fosfínico
[449] O composto do título (866 mg, 63%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (500 mg, 2,71 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (420 mg, 2,78 mmol, 1,02 eq.) em AcOH (4,7 mL) e AcCl (0,6 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (582 mg, 3,03 mmol, 1,12 eq.).
[450] MS (ESI+): [M+H]+ = 510,2
[451] 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,23 (m, 10H); 7,13-7,07 (m, 4H); 5,15-5,03 (m, 4H); 4,06-4,01 (m, 1H); 2,93-2,79 (m, 2H); 2,58-2,45 (m, 2H); 2,33-2,22 (m, 1H); 2,26 (s, 3H); 1,98-1,82 (m, 3H)
[452] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48,97 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(2-metilfenil)etil]fosforil}butanóico
[453] O composto do título (220 mg, 87%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (450 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:2, 20 mL).
[454] Pureza esperada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[455] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268,2; [M+H]+ = 286,2; [(Mx2)+H]+ = 571,2
[456] 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,19 (dd, 1H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 7,12-7,04 (m, 3H); 3,13-3,08 (m, 1H); 2,90 (q, 2H, J = 8,0 Hz); 2,60 (dt, 2H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 2,34 (s, 3H); 2,28-2,19 (m, 1H); 1,99-1,79 (m, 3H)
[457] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,36 Exemplo 24: Ácido 4-amino-4-{hidroxi [2-(3- metilfenil)etil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [2-(3-metilfenil)etil] fosfínico
[458] O composto do título (908 mg, 71%) obtido como um óleo branco claro foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil)-3-metilbenzeno em Et2O anidro.
[459] MS (ESI+): [M+H]+ = 185,2
[460] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,18 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,11 (dt, 1H, J = 543,0 e 2,0 Hz); 7,03-6,99 (m, 3H); 6,57 (br s, 1H); 2,91-2,85 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,10-2,03 (m, 2H)
[461] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,61 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (3-metilfenil)etil] fosfínico
[462] O composto do título (961 mg, 69%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (500 mg, 2,71 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (451 mg, 2,99 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (5,0 mL) e AcCl (0,6 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (626 mg, 3,26 mmol, 1,2 eq.).
[463] MS (ESI+): [M+H]+ = 510,2
[464] 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,28 (m, 7H); 7,27-7,23 (m, 3H); 7,14 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,01-6,99 (m, 2H); 6,94 (d, 1 H, J = 7,5 Hz); 5,17-54,04 (m, 4H); 4,05-4,00 (m, 1 H); 2,89-2,73 (m, 2H); 2,66-2,44 (m, 2H); 2,31-2,20 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,02-1,84 (m, 3H)
[465] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,31 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(3-metilfenil)etil]fosforil}butanóico
[466] O composto do título (123 mg, 44%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do composto anterior (500 mg, 0,98 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 20 mL).
[467] Pureza esperada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[468] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268,2; [M+H]+ = 286,2; [(Mx2)+H]+ = 571,2
[469] 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,14 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 7,08 (s, 1 H); 7,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,99 (d, 1 H, J = 7,5 Hz); 3,07-3,02 (m, 1H); 2,88-2,83 (m, 2H); 2,59-2,56 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,26-2,17 (m, 1H); 1,97-1,85 (m, 3H)
[470] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,34 Exemplo 25: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(4- metilfenil)etil]fosforil}butanóico Etapa 1: ácido [2-(4-metilfenil)etil] fosfínico
[471] O composto do título (858 mg, 68%) obtido como um óleo foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil)-4-metilbenzeno em Et2O anidro.
[472] MS (ESI+): [M+H]+ = 185,2
[473] 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,34-7,29 (m, 5H); 7,19 (dt, 1H, J = 540,5 e 2,0 Hz); 3,07-3,01 (m, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,26-2,19 (m, 2H)
[474] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 33,97 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (4-metilfenil)etil] fosfínico
[475] O composto do título (1,16 g, 90%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (500 mg, 2,71 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (420 mg, 2,78 mmol, 1,02 eq.) em AcOH (4,5 mL) e AcCl (0,6 mL) seguido pela adição do 4-oxobutanoato de benzila (582 mg, 3.03 mmol, 1,2 eq.).
[476] MS (ESI+): [M+H]+ = 510,2
[477] 1 H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,40-7,25 (m, 10H); 7,12-6,97 (m, 4H); 5,17-5,03 (m, 4H); 4,04-4,00 (m, 1H); 2,88-2,72 (m, 2H); 2,66-2,41 (m, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,29-2,21 (m, 1H); 2,04-1,83 (m, 3H)
[478] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,32
Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(4-metilfenil)etil]fosforil}butanóico
[479] Composto obtido na etapa anterior (500 mg, 0,981 mmol, 1,0 eq.) Em uma mistura H2O/AcOH (1:1, 16 mL) foi adicionado sobre 5% de Pd(OH)2/C (137 mg, 0,05 eq.) sob argônio. A mistura reacional foi agitada durante a noite sob atmosfera de hidrogénio (1 atm). Quando a reação foi completada, a mistura reacional foi colocada sob atmosfera de argônio, filtrada através de um filtro de PTFE e concentrada. O produto bruto era co-evaporado com tolueno (três vezes), triturado em EtOH quente e seco para gerar o composto do título (40 mg, 14%) como um sólido branco.
[480] Pureza esperada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[481] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268.2; [M+H]+ = 286.2; [(Mx2)+H]+ = 571.2
[482] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,13 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 7,08 (d, 2H, J = 8,0 Hz); 3,06-3,02 (m, 1H); 2,88-2,83 (m, 2H); 2,59-2,56 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 2,26-2,15 (m, 1H); 1,97-1,85 (m, 3H) 31 P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,51 Exemplo 26: Ácido 4-amino-4-[hidroxi({2-[3- (trifluorometil)fenil]etil})fosforil]butanóico Etapa 1: Ácido {2-[3-(trifluorometil)fenil]etil} fosfínico
[483] O composto do título (953 mg, 58%) obtido como um óleo amarelo claro foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil)-3-trifluorometilbenzeno em Et2O anidro.
[484] MS (ESI+): [M+H]+ = 239,0
[485] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,51-7,39 (m, 4H); 7,15 (dt, 1H, J = 550,0 e 1,5 Hz); 6,13 (br s, 1 H); 3,03-2,97 (m, 2H); 2,15-2,09 (m, 2H)
[486] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,39
Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil]({2-[3-(trifluoro metil)fenil]etil}) fosfínico
[487] O composto do título (350 mg, 37%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (400 mg, 1,68 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (387 mg, 2,02 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,4 mL) e AcCl (0,5 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (387 mg, 2,02 mmol, 1,2 eq.).
[488] MS (ESI+): [M+H]+ = 564,1
[489] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,57-7,22 (m, 14H); 5,16-5,05 (m, 4H); 4,06-4,01 (m, 1H); 3,02-2,84 (m, 2H); 2,58-2,45 (m, 2H); 2,30-2,21 (m, 1H); 2,02-1,83 (m, 3H)
[490] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48,36 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-[hidroxi({2-[3- (trifluorometil)fenil]etil})fosforil]butanóico
[491] O composto do título (30 mg, 25%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise do composto obtido na etapa anterior (200 mg, 0,35 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 12 mL).
[492] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[493] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+= 322,0; [M+H]+ = 340,1; [(Mx2)+H]+ = 697,2
[494] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,59 (s, 1H); 7,54-7.53 (m, 1H); 7,49-7.47 (m, 2H); 3,15-3.11 (m, 1H); 3,01-2,96 (m, 2H); 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,29-2,20 (m, 1H); 1,99-1,86 (m, 3H)
[495] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30,53 Exemplo 27: Ácido 4-amino-4-[hidroxi(2-metil-2- fenilpropil)fosforil]butanóico Etapa 1: Ácido (2-metil-2-fenilpropil) fosfínico
[496] O composto do título (349 mg, 26%) obtido como um óleo amarelo claro foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição de uma solução de uma solução de cloreto de (2-metil-2-fenilpropil) magnésio (0,5 M in THF, 14,5 mL, 7,24 mmol, 1,05 eq.).
[497] MS (ESI+): [M+H]+ = 199,1
[498] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,46-7,44 (m, 2H); 7,35-7,31 (m, 2H); 7,22-7,19 (m, 1H); 6,59 (dt, 1H); 2,19 (dd, 2H); 1,53 (s, 3H); 1,52 (s, 3H)
[499] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,97 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil](2- metil-2-fenil propil) fosfínico
[500] O composto do título (393 mg, 43%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (349 mg, 1,76 mmol, 1 eq.) e NH2Cbz (293 mg, 1,94 mmol, 1,1 eq.) Em AcOH (1,8 mL) e AcCl (0,5 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (406 mg, 2,11 mmol, 1,2 eq.).
[501] MS (ESI+): [M+H]+ = 524,2
[502] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,13 (m, 15H); 5,16-5,02 (m, 4H); 3,74-3,69 (m, 1H); 2,47-2,41 (m, 1H); 2,38-2,32 (m, 1H); 2,16-2,07 (m, 3H); 1,81-1,69 (m, 1H); 1,524 (s, 3H), 1,518 (s, 3H)
[503] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 47,23 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-[hidroxi(2-metil-2-fenilpropil)fosforil]butanóico
[504] O composto do título (30 mg, 27%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do composto anterior (193 mg, 0,37 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1,12 mL).
[505] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[506] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 282,1; [M+H]+ = 300,1; [(Mx2) + H]+ = 599,2; [(Mx3)+H]+ = 898,5
[507] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,49-7,46 (m, 2H); 7,32-7,29 (m, 2H); 7,19-7,16 (m, 1H); 2,38-2,30 (m, 2H); 2,20-2,16 (m, 1H); 2,08-1,98 (m, 3H); 1,76-1,68 (m, 1H); 1,58 (s, 3H); 1,57 (s, 3H)
[508] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 29,13 Exemplo 28: Ácido 4-amino-4-{[2-(2- clorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [2-(2-clorofenil)etil] fosfínico
[509] O composto do título (734 mg, 52%) foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição de uma solução de brometo de (2-clorofenetil)magnésio (0,5 M em THF, 14,5 mL, 7,24 mmol, 1,05 eq.).
[510] MS (ESI+): [M+H]+ = 205,0 e 207,0
[511] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 10,18 (br s, 1H); 7,35 (dd, 1H, J = 7,0 e 2,0 Hz); 7,28-7,26 (m, 2H); 7,22-7,16 (m, 1H); 7,16 (dt, 1H, J = 549 e 2,0 Hz); 3,07-3,01 (m, 2H); 2,16-2,09 (m, 2H)
[512] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,58 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil] [2- (-(2-clorofenil)etil] fosfínico
[513] O composto do título (740 mg, 82%) obtido como um sólido foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (350 mg, 1,71 mmol, 1 eq.) e NH2Cbz (305 mg, 2,02 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,5 mL) e AcCl (0,9 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (424 mg, 2,20 mmol, 1,2 eq.).
[514] MS (ESI+): [M+H]+ = 530,2 e 532,1
[515] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,20 (m, 14H); 5,17-5,07 (m, 4H); 4,08-4,04 (m, 1H); 3,03-2,98 (m, 2H); 2,60-2,48 (m, 2H); 2,31-2,22 (m, 1H); 2,03-1,88 (m, 3H)
[516] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48,54 Etapa 3: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{[2-(2- clorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico
[517] O composto do título (191 mg, 73%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (316 mg, 0,596 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (6 mL/1,5 mL) com presença de LiOH.H2O (75 mg, 1,79 mmol, 3 eq.).
[518] MS (ESI+): [M+H]+ = 440,0 e 442,0
[519] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,36-7,19 (m, 9H); 5,11 (dd, 2H, J = 47,0 e 12,5 Hz); 4,05-4,01 (m, 1H); 3,03-2,93 (m, 2H); 2,52-2,35 (m, 2H); 2,27- 2,19 (m, 1H); 2,02-1,95 (m, 2H); 1,92-1,82 (m, 1H)
[520] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48,76 Etapa 4: Ácido 4-amino-4-{[2-(2-clorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico
[521] O composto do título (73 mg, 55%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (191 mg, 434 µmol, 1,0 eq.) em anisol/TFA (3,0 mL/454 µL).
[522] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[523] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 288,1 e 290,1; [M+H]+ = 306,1 e 308,1; [(Mx2)+H]+ = 611,1, 613,1 e 615,1
[524] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,34 (m, 2H); 7,23 (td, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 7,18 (td, 1H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 3,16-3,12 (m, 1H); 3,05-3,00 (m, 2H); 2,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,29-2,00 (m, 1H); 2,01-1,83 (m, 3H)
[525] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30,65
Exemplo 29: Ácido 4-amino-4-{[2-(3- clorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [2-(3-clorofenil)etil] fosfínico
[526] O composto do título (1,0 g, 71%) foi preparado de acordo com o procedimento B de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido por adição do reagente de Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil)-3-clorobenzeno em Et2O anidro.
[527] MS (ESI+): [M+H]+ = 205,0 e 207,0
[528] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 10,26 (br s, 1H); 7,28-7,21 (m, 3H); 7,16 (dt, 1H, J = 549,0 e 2,0 Hz); 7,13 (dt, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 2,97-2,91 (m, 2H); 2,15-2,08 (m, 2H)
[529] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 36,0 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil] amino} -4- oxobutil][2-(3-clorofenil)etil] fosfínico
[530] O composto do título (748 mg, 58%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (500 mg, 2,44 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (406 mg, 2,93 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (3,0 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição do 4-oxobutanoato de benzila (564 mg, 2,93 mmol, 1,2 eq.).
[531] MS (ESI+): [M+H]+ = 530,1 e 532,0
[532] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,19 (m, 13H); 7,08 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 5,18-5,05 (m, 4H); 4,05-4,00 (m, 1H); 2,92-2,76 (m, 2H); 2,58-2,46 (m, 2H); 2,29-2,21 (m, 1H); 1,99-1,84 (m, 3H)
[533] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48,70 Etapa 3: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{[2-(3- clorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico
[534] O composto do título (157 mg, 95%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (200 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4 mL/1 mL) com presença de LiOH.H2O (47 mg, 1,13 mmol, 3,0 eq.).
[535] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,35-7,21 (m, 8H); 7,09 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 5,13 (dd, 2H, J = 64,5 e 12,5 Hz); 4,04-3,99 (m, 1H); 2,95-2,76 (m, 2H); 2,52-2,36 (m, 2H); 2,27-2,17 (m, 1H); 1,99-1,81 (m, 3H) Etapa 4: Ácido 4-amino-4-{[2-(3-clorofenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico
[536] O composto do título (60 mg, 33%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (265 mg, 602 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (9,0 mL/1,8 mL).
[537] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[538] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 288,1 e 290,1; [M+H]+ = 306,1 e 308,1; [(Mx2)+H]+ = 611,2, 613,1 e 615,1
[539] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,30 (t, 1H, J = 2,0 Hz); 7,25 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 7,20-7,17 (m, 2H); 3,13-3,08 (m, 1H); 2,91-2,86 (m, 2H); 2,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,28-2,19 (m, 1H); 1,99-1,82 (m, 3H)
[540] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30,72 Exemplo 30: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(naftalen-2- il)etil]fosforil}butanóico Etapa 1: 2-(naftaleno-2-il)etan-1-ol
[541] A 0°C, uma solução de ácido 2-naftilacético (5,0 g, 26,85 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (13 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (solução 2 M em THF, 27 mL, 53,70 mmol, 2,0 eq.) em THF anidro (13 mL) sob atmosfera de argônio. A reação foi exotérmica e a mistura tornou-se amarela. A mistura reacional foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente, resfriada a 0°C e então arrefecida lentamente com 2 mL de H2O. Uma solução aquosa de NaOH (4 mL, 15%) e H2O (6 mL) foram adicionados sucessivamente e a mistura foi agitada durante 15 min. Na2SO4 anidro foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min. A mistura amarela foi filtrada sobre uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto esperado (4,5 g, 97%) como um pó amarelo.
[542] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,83-7,79 (m, 3H); 7,69 (t, 1H, J = 1,0 Hz); 7,49-7,43 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H, J = 8,0 e 1,5 Hz); 3,96 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,04 (t, 2H, J = 6,5 Hz) Etapa 2: 2-(2-bromoetil)naftaleno
[543] Uma solução de trifenilfosfina (4,72 g, 18 mmol, 1,3 eq.) e N-bromossuccinimida (3,2 g, 18 mmol, 1,3 eq.) em DCM anidro (45 mL) foi agitada durante 10 minutos. O produto obtido na etapa anterior (2,33 g, 13,5 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado, seguido imediatamente por imidazol (919 mg, 13,5 mmol, 1,0 eq.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A mistura reacional foi particionada entre H2O e DCM e a camada aquosa foi extraída com DCM (três vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e evaporados à secura. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar o composto esperado (2,3 g, 72%) como um sólido branco.
[544] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,83-7,80 (m, 3H); 7,67 (br s, 1H); 7,50-7,44 (m, 2H); 7,34 (dd, 1H, J = 8,0 e 1,5 Hz); 3,66 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,34 (t, 2H, J = 7,5 Hz) Etapa 3: Ácido [2-(naftalen-2-il)etil] fosfínico
[545] O composto do título (1,24 g, 82%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento B de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado de 2-(2-bromoetil) naftaleno em THF anidro.
[546] MS (ESI+): [M+H]+ = 221,1
[547] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,81-7,76 (m, 3H); 7,66 (br s, 1 H); 7,48-7,42 (m, 2H); 7,34 (dd, 1H, J = 8,5 e 1,5 Hz); 7,16 (dt, 1H, J = 550,0 e 2,0 Hz); 3,13-3,08 (m, 2H); 2,23-2,16 (m, 2H)
[548] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 37,46 Etapa 4: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (naftaleno-2-il)etil] fosfínico
[549] O composto do título (880 mg, 89%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (400 mg, 1,82 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (302 mg, 2,00 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,9 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (418 mg, 2,18 mmol, 1,2 eq.).
[550] MS (ESI+): [M+H]+ = 546,1
[551] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,81 (dd, 1H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 7,77 (dd, 2H, J = 7,5 e 2,5 Hz); 7,63 (br s, 1 H); 7,46-7,41 (m, 2H); 7,37-7,28 (m, 8H); 7,20-7,13 (m, 3H); 5,18-5,03 (m, 4H); 4,09-4,04 (m, 1H); 3,10-2,95 (m, 2H); 2,58-2,46 (m, 2H); 2,31-2,24 (m, 1H); 2,12-1,99 (m, 2H); 1,95-1,86 (m, 1 H)
[552] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,01 Etapa 5: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{hidroxil[2-(naftaleno-2- il)etil]fosforil}butanóico
[553] O composto do título (250 mg, 68%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (440 mg, 0,81 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (7 mL/2 mL) com presença de LiOH.H2O (102 mg, 2,42 mmol, 3,0 eq.).
[554] MS (ESI+): [M+H]+ = 456,2
[555] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,82-7,80 (m, 1H); 7,78-7,76 (m, 2H); 7,64 (br s, 1 H); 7,46-7,41 (m, 2H); 7,33-7,30 (m, 3H); 7,21-7,14 (m, 3H); 5,13
(dd, 2H, J = 71,5 e 12,5 Hz); 4,08-4,04 (m, 1H); 3,12-2,96 (m, 2H); 2,52-2,38 (m, 2H); 2,29-2,21 (m, 1H); 2,13-2,01 (m, 2H); 1,93-1,84 (m, 1H)
[556] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,01 Etapa 6: Ácido amino-4-{hidroxi[2-(naftaleno-2-il)etil]fosforil butanóico
[557] O composto do título (84 mg, 48%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (250 mg, 549 µmol, 1,0 eq.) em anisol/TFA (1,6 mL/380 µL).
[558] Pureza estimada: > 95% (baseada em HPLC e NMR)
[559] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 304,1; [M+H]+ = 322,2; [(Mx2)+H]+ = 643,3
[560] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,81-7,78 (m, 3H); 7,71 (s, 1H); 7,45-7,39 (m, 3H); 3,10-3,05 (m, 3 H); 2,57 (t, 2H, J = 7,0 Hz); 2,28-2,19 (m, 1H); 2,04-1,89 (m, 3 H)
[561] 31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 34,98 Exemplo 31: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(naftaleno-1- il)etil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido (2-(naftaleno-1-il)etil) fosfínico
[562] O composto do título (777 mg, 51%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento B de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil) naftaleno em Et2O anidro.
[563] MS (ESI+): [M+H]+ = 221,1
[564] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8,07 (dq, 1H, J = 8,5 e 1,0 Hz); 7,89-7,87 (m, 1 H); 7,77-7,74 (m, 1H); 7,57-7,53 (m. 1H); 7,51-7,47 (m, 1 H); 7,43- 7,39 (m, 1H); 7,10 (dt, 1H, J = 541,5 e 2,0 Hz); 3,40-3,34 (m, 2H); 2,20-2,13 (m, 2H)
[565] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 37,79
Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (naftaleno-1-il)etil] fosfínico
[566] O composto do título (520 mg, 27%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (777 mg, 3,53 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (587 mg, 3,88 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (5,0 mL) e AcCl (0,6 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (813 mg, 4,23 mmol, 1,2 eq.).
[567] MS (ESI+): [M+H]+ = 546,3
[568] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,88-7,87 (m, 1H); 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,51-7,46 (m, 2H); 7,40-7,27 (m, 10H); 7,18-7,17 (m, 2H); 5,15-5,04 (m, 4H); 4,12-4,07 (m, 1H); 2,61-2,47 (m, 2H); 2,33-2,25 (m, 1H); 2,16-1,99 (m, 2H); 1,96-1,86 (m, 1H)-2 prótons estavam sob o pico MeOD
[569] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,08 Etapa 3: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{hidroxil[2-(naftaleno-1- il) etil]fosforil}butanóico
[570] O composto do título (340 mg, 78%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (520 mg, 0,90 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (7 mL/2 mL) com presença de LiOH.H2O (120 mg, 2,86 mmol, 3,0 eq.).
[571] MS (ESI+): [M+H]+ = 456,2
[572] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8,06 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 7,88-7,87 (m, 1H); 7,75 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,52-7,46 (m, 2H); 7,40-7,29 (m, 5H); 7,20-7,19 (m, 2H); 5,11 (dd, 2H, J = 51,0 e 12,5 Hz); 4,12-4,07 (m, 1H); 2,53-2,34 (m, 2H); 2,31-2,22 (m, 1H); 2,15-2,02 (m, 2H); 1,94-1,84 (m, 1H) - 2 prótons estavam sob o pico MeOD
[573] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,31 Etapa 4: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(naftaleno-1-il)etil]fosforil}butanóico
[574] O composto do título (37 mg, 15%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (340 mg, 623 µmol, 1,0 eq.) em anisol/TFA (1,8 mL/435 µL).
[575] Pureza estimada: > 95% (baseada em HPLC e NMR)
[576] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 304,2; [M+H]+ = 322,2; [(Mx2)+H]+ = 643,5
[577] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 8,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,72 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,55-7,51 (m, 1H); 7,48-7,45 (m, 1H); 7,43- 7,37 (m, 2H); 3,38 (q, 2H, J = 8,0 Hz); 3,14-3,10 (m, 1H); 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,28-2,19 (m, 1H); 2,07-1,89 (m, 3H)
[578] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,27 Exemplo 32: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(2- metoxifenil)etil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [2-(2-metoxifenil)etil] fosfínico
[579] O composto do título (620 mg, 60%) obtido como um óleo amarelo claro foi preparado de acordo com o procedimento B de dietilclorofosfito (0,75 mL, 5,17 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição de uma solução de (2-metoxifenetil)magnésio (0,5 M em THF, 10,9 mL, 5,43 mmol, 1,05 eq.).
[580] MS (ESI+): [M+H]+ = 201,1
[581] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,22-7,15 (m, 2H); 6,99 (dt, 1H, J = 538,5 e 2,0 Hz); 6,93 (dd, 1H, J = 8,5 e 1,5 Hz); 6,87 (dt, 1H, J = 7,5 e 1,0 Hz); 3,84 (s, 3H); 2,90-2,84 (m, 2H); 2,05-1,98 (m, 2H)
[582] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 34,83 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (2-metoxifenil)etil] fosfínico
[583] O composto do título (605 mg, 69%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (334 mg, 1,67 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (277 mg, 1,84 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (1,8 mL) e AcC1 (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (384 mg, 2,00 mmol, 1,2 eq.).
[584] MS (ESI+): [M+H]+ = 526,2
[585] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,21 (m, 10H); 7,18 (dt, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 7,08 (dd, 1H, 7,5 e 1,5 Hz); 6,90 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,86-6,83 (m, 1H); 5,15-5,05 (m, 4H); 4,02-3,98 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,88-2,83 (m, 2H); 2,56- 2,43 (m, 2H); 2,28-2,19 (m, 1H); 1,99-1,83 (m, 3H). Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(2-metoxifenil)etil] fosforil}butanóico
[586] O composto do título (23 mg, 20%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (200 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:2, 12 mL).
[587] Pureza esperada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[588] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 284,1; [M+H]+ = 302,1; [(Mx2)+H]+ = 603,2
[589] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,19-7,15 (m, 2H); 6,91 (d, 1H, J=8,0 Hz); 6,85 dt, 1H, J=7,5 e 1,0 Hz); 3,83 (s, 3H); 3,09-3,05 (m, 1H); 2,90-2,85 (m, 2H); 2,57 (dt, 2H, J=7,5 e 1,0 Hz); 2,27-2,18 (m, 1H); 2,00-1,79 (m, 3H)
[590] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,92 Exemplo 33: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(3- metoxifenil)etil]fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [2-(3-metoxifenil)etil] fosfínico
[591] O composto do título (657 mg, 48%) obtido como um óleo amarelo claro foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição do reagente Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil)-3-metoxibenzeno em Et2O anidro.
[592] MS (ESI+): [M+H]+ = 201,1
[593] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,23-7,20 (m, 1H); 7,13 (dt, 1H, J = 547,5 e 2,0 Hz); 6,81-6,76 (m, 3H); 6,30 (br s, 1H); 3,79 (s, 3H); 2,94-2,88 (m, 2H); 2,13-2,07 (m, 2H)
[594] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 33,45 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (3-metoxifenil)etil] fosfínico
[595] O composto do título (1,3 g, 75%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (657 mg, 3,28 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (546 mg, 3,61 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (6,0 mL) e AcCl (0,8 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (757 mg, 3,94 mmol, 1,2 eq.).
[596] MS (ESI+): [M+H]+ = 526,2
[597] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,23 (m, 10H); 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 6,76-6,73 (m, 3H); 5,20-5,04 (m, 4H); 4,05-4,00 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 2,91-2,75 (m, 2H); 2,58-2,45 (m, 2H); 2,29-2,20 (m, 1H); 2,03-1,84 (m, 3H)
[598] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,23 Etapa 3: Ácido 4-amino-4-{hidroxi [2-(3-metoxifenil)etil] fosforil}butanóico
[599] O composto do título (151 mg, 53%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (500 mg, 0,98 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 20 mL).
[600] Pureza esperada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[601] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 284,2; [M+H]+ = 302,2; [(Mx2)+H]+ = 603,3
[602] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,17 (t, 1H, J = 8,0 Hz); 6,84-6,82 (m, 2H); 6,74-6,72 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,08-3,03 (m, 1H); 2,87 (q, 2H, J = 8,5 Hz); 2,62-2,55 (m, 2H); 2,26-2,18 (m, 1H); 1,99-1,86 (m, 3H)
[603] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,22 Exemplo 34: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(4-metoxifenil)etil] fosforil}butanóico Etapa 1: Ácido [2-(4-metoxifenil)etil] fosfínico
[604] O composto do título (553 mg, 40%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1 mL, 6,90 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido por adição do reagente de Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil)-4-metoxibenzeno em Et 2O anidro.
[605] MS (ESI+): [M+H]+ = 201,2
[606] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,17-7,15 (m, 2H); 6,99 (dt, 1H, J = 538,5 e 2,0 Hz); 6,86-6,83 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,86-2,80 (m, 2H); 2,05-1,98 (m, 2H)
[607] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 33,82 Etapa 2: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil] [2- (4-metoxifenil)etil] fosfínico
[608] O composto do título (1,2 g, 83%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (553 mg, 2,76 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (460 mg, 3,04 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (4,0 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (637 mg, 3,32 mmol, 1,2 eq.).
[609] MS (ESI+): [M+H]+ = 526,2
[610] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,24 (m, 10H); 7,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 6,81 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 5,17-5,03 (m, 4H); 4,04-3,99 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 2,87-2,71 (m, 2H); 2,57-2,44 (m, 2H); 2,28-2,20 (m, 1H); 2,00-1,83 (m, 3H)
[611] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,36 Etapa 3: Ácido 4-amino-4- {hidroxi[2-(4-metoxifenil)etil] fosforil}butanóico
[612] O composto do título (220 mg, 77%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (500 mg, 0,95 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de EtOH/AcOH (1: 1, 20 mL).
[613] Pureza estimada: > 94% (baseada em LCMS e NMR)
[614] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 284,2; [M+H]+ = 302,2; [(Mx2)+H]+ = 603,3
[615] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 6,83 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 3,76 (s, 3H); 3,06-3,01 (m, 1H); 2,86-2,81 (m, 2H); 2,58 (dt, 2H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 2,26-2,16 (m, 1H); 1,99-1,84 (m, 3H)
[616] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,37 Exemplo 35: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(2fenóxifenil)etil] fosforil}butanóico Etapa 1: 2-(2-fenóxifenil)etan-1-ol
[617] A 0°C, uma solução de ácido 2-(2-fenóxifenila) acético (2,5 g, 10,95 mmol, 1,0 eq.) Em THF anidro (5,5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (2 M em THF, 10,95 mL, 21,91 mmol, 2,0 eq.) Em THF anidro (5,5 mL) sob atmosfera de argônio. A reação foi exotérmica e a mistura tornou-se amarela. A mistura reacional foi agitada por 2 h em temperatura ambiente, resfriado a 0°C e, em seguida, arrefecido lentamente com 1 mL de H2O. Uma solução aquosa de NaOH (2 mL, 15%) e H2O (3 mL) foram sucessivamente adicionados e a mistura foi agitada por 15 min. Na2SO4 anidro foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. A mistura amarela foi filtrada sobre uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto do título (1,9 g, 81%) como um óleo amarelo.
[618] MS (ESI+): [M+H]+ = 197.2
[619] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,34-7,30 (m, 3H); 7,20 (dt, 1H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 7,11-7,06 (m, 2H); 6,96-6,93 (m, 2H); 6,89 (dd, 1H, J = 8,5 e 1,5 Hz); 3,87 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 2,93 (t, 2H, J = 6,5 Hz) Etapa 2: 1-(2-bromoetil)-2-fenóxibenzeno
[620] 2-(2-fenóxifenil)etan-1-ol obtido na etapa anterior (1,9 g, 8,87 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (4,71 g, 14,19 mmol, 1,6 eq.) Foram diluídos em CH2Cl2 (45 mL). A solução foi resfriada a -5°C (um banho de gelo/sal) e trifenilfosfina (3,72 g, 14,19 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Uma vez que a adição foi completada, a reação amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,9 g, 77%) como um óleo incolor.
[621] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,35-7,31 (m, 2H); 7,29 (dd, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 7,22 (dt, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 7,11-7,07 (m, 2H); 6,97-6,95 (m, 2H); 6,87 (dd, 1H, J = 8,0 e 1,0 Hz); 3,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,23 (t, 2H, J = 7,5 Hz) Etapa 3: Ácido [2-(2-fenóxifenil)etil]fosfínico
[622] O composto do título (950 mg, 55%) foi preparado de acordo com o procedimento B de dietilclorofosfito (0,95 mL, 6,55 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (9 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado a partir de 1-(2-bromoetil)-2-fenóxibenzeno em Et2O anidro.
[623] MS (ESI+): [M+H]+ = 263,2
[624] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,36-7,31 (m, 3H); 7,22 (dt, 1H, J = 8,0 e 1,5 Hz); 7,12-7,07 (m, 2H); 6,98 (dt, 1H, J = 540,0 e 2,0 Hz); 6,95-6,92 (m, 2H); 6,85 (dd, 1H, J = 8,0 e 1,5 Hz); 2,94-2,88 (m, 2H); 2,09-2,02 (m, 2H)
[625] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 34,02 Etapa 4: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil] [2- (2-fenóxifenil)etil] fosfínico
[626] O composto do título (622 mg, 56%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (500 mg, 1,91 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (317 mg, 2,10 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (4,0 mL) e AcCl (0,5 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (440 mg, 2,29 mmol, 1,2 eq.).
[627] MS (ESI+): [M+H]+ = 588,3
[628] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,36-7,18 (m, 14H); 7,08-7,04 (m, 2H); 6,91 (dd, 2H, J = 8,5 e 1,5 Hz); 6,80 (dd, 1H, J = 8,0 e 1,5 Hz); 5,17-4,97 (m, 4H); 4,02-3,98 (m, 1H); 2,94-2,89 (m, 2H); 2,54-2,41 (m, 2H); 2,24-2,15 (m, 1H); 2,04-1,98 (m, 2H); 1,89-1,81 (m, 1H)
[629] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,20 Etapa 5: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(2-fenóxifenil)etil] fosforil}butanóico
[630] O composto do título (85 mg, 46%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise de acordo com o composto anterior (300 mg, 0,51 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura EtOH/AcOH (1: 1, 9,0 mL).
[631] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[632] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 346,2; [M+H]+ = 364,2; [(Mx2)+H]+ = 727,5
[633] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37 (dd, 1H, J = 8,0 e 2,0 Hz); 7,33-7,30 (m, 2H); 7,18 (dt, 1H, J = 8,0 e 2,0 Hz); 7,11-7,04 (m, 2H); 6,93 (dd, 2H, J = 8,5 e 1,5 Hz); 6,82 (dd, 1H, J = 8,0 e 1,5 Hz); 3,07-3,03 (m, 1H); 2,93 (pseudo q, 2H, J = 8,0 Hz); 2,52 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,19-2,10 (m, 1H); 1,97-1,85 (m, 3H)
[634] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,14
Exemplo 36: Ácido 4-amino-4-({2-[2(ciclopentilóxi)fenil]etil}(hidroxi) fosforil) butanóico Etapa 1: 2-[2-(ciclopentilóxi)fenil]acetato de metila
[635] A uma solução de 2-(2-hidroxifenil)acetato de metila (1,5 g, 9,03 mmol, 1,0 eq.) em DMF (9 mL) a 0°C foi adicionado Cs2CO3 (4,41 g, 13,54 mmol, 1,5 eq.). Após 10 min, foi adicionado iodociclopentano (1,57 mL, 13,54 mmol, 1,5 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 19 h. Água foi então adicionada e a camada aquosa foi extraída com Et2O (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,4 g, 66%) como um óleo amarelo.
[636] MS (ESI+): [M+H]+ = 235,2
[637] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,21 (dt, 1H, J = 8,0 e 2,0 Hz); 7,16 (dd, 1H, J = 7,5 e 2,0 Hz); 6,89-6,84 (m, 2H); 4,80-4,77 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 1,89-1,72 (m, 6H); 1,65-1,59 (m, 2H) Etapa 2: 2-[2-(ciclopentilóxi)fenil] etan-1-ol
[638] Uma solução do composto obtido na etapa anterior (1,6 g, 6,83 mmol, 1,0 eq.) Em THF anidro (3,4 mL) sob atmosfera de argônio a 0°C foi adicionada gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (solução 2 M em THF, 6,8 mL, 13,66 mmol, 2,0 eq.). A mistura reacional foi agitada por 1 h em temperatura ambiente, resfriado a 0°C e, em seguida, arrefecido lentamente com 0,6 mL de H2O. Uma solução aquosa de NaOH (0,6 mL, 15%) e H2O (1,5 mL) foram sucessivamente adicionados e a mistura foi agitada por 15 min. Na2SO4 anidro foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 15 min. A mistura amarela foi filtrada sobre uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,3 g, 92%) como um óleo.
[639] MS (ESI+): [M+H]+ = 207,2
[640] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,20-7,14 (m, 2H); 6,89-6,85 (m, 2H); 4,82-4,74 (m, 1H); 3,82 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 2,88 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 1,95-1,76 (m, 6H); 1,68-1,54 (m, 3H). Etapa 3: 1-(2-bromoetil)-2-(ciclopentilóxi) benzeno
[641] O composto obtido na etapa anterior (1,3 g, 6,30 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (3,34 g, 10,08 mmol, 1,6 eq.) foram diluídos em CH2Cl2 (30 mL). A solução foi resfriada a -5°C (banho de gelo/sal) e trifenilfosfina (2,64 g, 10,08 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Uma vez que a adição foi completada, o meio de reação amarelo foi agitado em temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,3 g, 77%).
[642] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,20-7,14 (dt, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 7,13 (dd, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 6,88-6,84 (m, 2H); 4,81-4,78 (m, 1H); 3,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 3,14 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,94-1,76 (m, 6H); 1,69-1,61 (m, 2H) Etapa 4: Ácido {2-[2-(ciclopentilóxi)fenil]etil} fosfínico
[643] O composto do título (622 mg, 53%) foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (0,67 mL, 4,62 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (4 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém- preparado a partir de 1-(2-bromoetil)-2-(ciclopentilóxi) benzeno em Et2O anidro.
[644] MS (ESI+): [M+H]+ = 255,2
[645] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,19-7,13 (m, 2H); 7,10 (dt, 1H, J = 544,0 e 2,0 Hz); 6,85-6,81 (m, 2H); 6,04 (br s, 1H); 4,80-4,77 (m, 1H); 2,90-2,84 (m, 2H); 2,11-2,01 (m, 2H), 1,93-1,75 (m, 6H); 1,68-1,57 (m, 2H)
[646] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 39,24
Etapa 5: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil] amino}-4- oxobutil]({2-[2-(ciclopentilóxi)fenil]etil}) fosfínico
[647] O composto do título (620 mg, 44%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (622 mg, 2,45 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (407 mg, 2,69 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (5,3 mL) e AcCl (0,8 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (564 mg, 2,94 mmol, 1,2 eq.).
[648] MS (ESI+): [M+H]+ = 580,3
[649] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,39-7,29 (m, 10H); 7,26-7,21 (m, 1H); 7,17-7,13 (m, 1H); 7,08-7,06 (m, 1H); 6,88 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,81 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 5,13-5,04 (m, 4H); 4,01-3,96 (m, 1H); 2,87-2,79 (m, 2H); 2,56-2,43 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 1H); 2,04-1,76 (m, 9H); 1,67-1,60 (m, 2H)
[650] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,82 Etapa 6: Ácido 4-amino-4 -({2-[2-(ciclopentilóxi)fenil]etil} (hidroxi fosforil) butanóico
[651] O composto do título (50 mg, 26%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do composto anterior (310 mg, 0,53 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura EtOH/AcOH (1: 1, 9,0 mL).
[652] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[653] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 338,2; [M+H]+ = 356,2; [(Mx2)+H]+ = 711,5
[654] 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 6,66-6,62 (m, 2H); 6,40 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 4,28-4,23 (m, 1H); 2,76-2,72 (m, 1H); 2,32-2,22 (m, 2H); 2,04-1,88 (m, 2H); 1,68-1,51 (m, 3H); 1,46-1,37 (m, 1H); 1,34-1,25 (m, 2H); 1,20-0,97 (m, 6H)
[655] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,97 Exemplo 37: Ácido 4-amino-4-[hidroxi(3-fenilpropil) fosforil]butanóico
Etapa 1: Ácido (3-fenilpropil) fosfínico
[656] A preparação do ácido (3-fenilpropila) fosfínico é descrita originalmente por Smid, P. et. al., PCT Int. Appl., 2008071738, 2008.
[657] Sob argônio, a uma solução previamente desgaseificada de ácido hipofosforoso (50% em peso em água, 2,47 mL, 22,6 mmol) em EtOH (15 mL) foram adicionados benzeno alil (1 mL, 7,6 mmol) e AIBN (100 mg, 1,2 mmol). A mistura foi refluxada por 6 h e LCMS revelou uma conversão incompleta. Outra porção de AIBN (100 mg, 1,2 mmol) foi então adicionada e a mistura foi subsequentemente submetida a refluxo por 18 h. A mistura é constantemente incolor e transparente durante a reação. A mistura foi então concentrada in vacuo e o óleo resultante foi resfriado a 0°C e 15 mL de solução de NaOH 2 N foram adicionados para atingir pH 14. A solução foi transferida para um funil de separação e esta camada aquosa foi lavada com Et2O (3 x 20 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 2N para atingir pH 1 e depois extraída com AcOEt (4 × 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas em Na2SO4 e concentrado in vacuo para fornecer o composto do título (1,2 g, 86%) como um óleo incolor contaminado por 8% do subproduto de di- adição.
[658] MS (ESI+): [M+H]+ = 185
[659] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,08 (dt, 1H, J = 545,0 e 5,0 Hz); 7,30-7,27 (m, 2H); 7,22-7,18 (m, 1H); 7,18-7,13 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J = 10,0 Hz); 1,97-1,88 (m, 2H); 1,78-1,72 (m, 2H)
[660] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 39,53 Etapa 2: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-metoxi-4-oxobutil)(3- fenilpropil) fosfínico
[661] O composto do título (389 mg, 83%) obtido como um pó branco fino foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (200 mg, 1,09 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (181 mg, 1,19 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de metila (90% de pureza, 150 µL, 1,3 mmol).
[662] MS (ESI+): [M+H]+ = 434
[663] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,48-7,30 (m, 5H); 7,28-7,23 (m, 2H); 7,83-7,17 (m, 1H); 7,16-7,13 (m, 1H); 6,30-6,20 (brs, 1H); 5,28-5,18 (m, 1H); 5,14-5,08 (m, 2H); 3,67 (ddt, J = 2,0, 9,5 e 10,0 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 2,25-2,16 (m, 1H); 1,99-1,81 (m, 3H); 1,76- 1,64 (m, 2H)
[664] 13C NMR (CDC13, 125 MHz) δ (ppm): 173,5; 156,5 (d, J = 5,0 Hz); 141,1; 136,4; 128,8 (2C); 128,7 (2C); 128,6 (2C); 128,5; 128,3; 126,4; 67,5; 51,9; 49,2 (d, J = 102,0 Hz); 36,7 (d, J = 15,0 Hz); 30,5 (d, J = 11,9 Hz); 26,5; 25,8; 23,6; 22,9 (d, J = 3,1 Hz)
[665] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 55,29 Etapa 3: Ácido 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(hidroxi (3fenilpropil) fosforil) butanóico
[666] O composto do título (473 mg, 96%) obtido como um resíduo oleoso que cristalizou em repouso foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (510 mg, 1,18 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4 mL/1 mL) com presença de LiOH.H2O (85 mg, 3,53 mmol, 3,0 eq.).
[667] MS (ESI-): [M-H]- = 418
[668] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11,5 (brs, 1H); 7,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,39-7,30 (m, 5H); 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,22-7,12 (m, 3H); 5,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H); 5,03 (d, J = 12,0 Hz, 1H); 3,69 (m, 1H); 2,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 2,38- 2,30 (m, 1H); 2,26-2,20 (m, 1H); 2,04-1,96 (m, 1H); 1,85-1,62 (m, 3H); 1,52 (ddd, J =7,5, 9,0 e 13,5 Hz, 2H)
[669] 31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 46,42
Etapa 4: Ácido 4-amino-4-[hidroxi(3-fenilpropil)fosforil]butanóico
[670] O composto do título (71 mg, 60%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (473 mg, 1,13 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura EtOH/AcOH (9: 1, c = 50 mM).
[671] Pureza estimada: 90% (baseada em HPLC)
[672] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268,2; [M+H]+ = 286,2; [(Mx2)+H]+ = 571,5
[673] 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 7,30 (t, J = 7,0 Hz, 1H); 3,22 (td, J = 7,5 e 5,0 Hz, 1H); 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,59 (td, J = 7,5 e 3,5 Hz, 2H); 2,20-2,09 (m, 1H); 1,99-1,82 (m, 3H); 1,71- 1,60 (m, 2H)
[674] 31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 35,79 Exemplo 38: Ácido 4-amino-4-[hidroxi({2-[2-(trifluorometoxi) fenil]etil}) fosforil]butanóico Etapa 1: 2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etan-1-ol
[675] Uma solução de ácido 2-[2-(trifluorometoxi)fenil] acético (2,5 g, 11 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (6 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (solução 2 M em THF, 23 mmol, 11 mL) sob atmosfera de argônio. A reação foi exotérmica e a mistura tornou-se amarela. A mistura reacional foi agitada por 40 min em temperatura ambiente, resfriado a 0°C e, em seguida, arrefecido lentamente com 0,86 mL de H2O. Uma solução aquosa de NaOH a 15% (0,86 mL) e H2O (2,6 mL) foram sucessivamente adicionados e a mistura foi agitada por 15 min. Na2SO4 anidro foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. A mistura amarela foi filtrada sobre uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o intermediário desejado (2 g, 85%) como um óleo claro.
[676] MS (ESI+): [M+H]+ = 207,2
[677] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,35 – 7,31 (m, 1H); 7,29 – 7,21 (m, 3H); 3,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,96 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 1,46 (s, 1H) Etapa 2: 1-(2-bromoetil)-2-(trifluorometoxi) benzeno
[678] O produto obtido na etapa anterior (2,0 g, 9,7 mmol, 1,0 eq.) E tetrabrometo de carbono (5,2 g, 15 mmol, 1,6 eq.) foram diluídos em CH2Cl2 (50 mL). A solução foi resfriada a -5°C e trifenilfosfina (4,1 g, 15 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Uma vez que a adição foi completada, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o intermediário esperado (2,27 g, 87%) como um óleo amarelo pálido.
[679] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,33 – 7,29 (m, 2H); 7,27 – 7,23 (m, 2H); 3,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 3,24 (t, J = 7,5 Hz, 2H) Etapa 3: Ácido {2-[2-(trifluorometoxi)fenil]etil} fosfínico
[680] O composto do título (740 mg, 48%) foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (0,87 mL, 6,0 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (5 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém- preparado a partir de 1-(2-bromoetil)-2-(trifluorometoxi) benzeno em Et2O anidro.
[681] MS (ESI+): [M+H]+ = 255,1; [(Mx2)+H]+ = 509,0
[682] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,69 (t, J = 2,0 Hz, 0,5H); 7,35- 7,17 (m, 4H); 6,59 (t, J = 1,9 Hz, 0,5H); 3,04-2,88 (m, 2H); 2,08 (m, 2H)
[683] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 36,48 Etapa 4: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4- oxobutil]({2-[2-(trifluoro metoxi)fenil]etil}) fosfínico
[684] O composto do título (800 mg, 47%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (740 mg, 3,1 mmol, 1 eq.) e NH2Cbz (481 mg, 3,19 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (5,2 mL) e AcCl (0,6 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (707 mg, 3,48 mmol, 1,2 eq.).
[685] MS (ESI+): [M+H]+ = 580,2
[686] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,43-7,19 (m, 14H); 5,18-5,00 (m, 4H); 4,08-3,96 (m, 1H); 3,00-2,89 (m, 2H); 2,59-2,44 (m, 2H); 2,30-2,20 (m, 1H); 1,99-1,81 (m, 3H)
[687] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48,45 Etapa 5: Ácido 4-amino-4-[hidroxi({2-[2-(trifluorometoxi) fenil] etil})fosforil]butanóico
[688] O composto do título (100 mg, 46%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do composto anterior (350 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura EtOH/AcOH (1:1, 10 mL).
[689] Pureza estimada: > 95% (baseada em HPLC e NMR)
[690] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 338,1; [M+H]+ = 356,1; [(Mx2)+H]+ = 711,3
[691] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,48-7,39 (m, 1H); 7,31-7,21 (m, 3H); 3,12 (td, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H); 2,98 (q, J = 8,4 Hz, 2H); 2,60 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,30-2,16 (m, 1H); 2,01-1.75 (m, 3H)
[692] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 30,36 Exemplo 39: Ácido 4-amino-4-[(2-{[1,1'-bifenil]-2-il}etil) (hidroxi)fosforil]butanóico Etapa 1: 2-{[1,1'-bifenil]-2-il}acetato de etila
[693] 2-(2-bromofenila)acetato de etila (2,5 g, 10 mmol, 1,0 eq.), ácido fenilborônico (1,5 g, 12 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potássio (7,1 g, 51 mmol, 5,0 eq.) e Pd (PPh3)4 (1,2 g, 1,03 mmol, 0,1 eq.) foram adicionados a um frasco e a atmosfera foi purgada com argônio por 10 min. Uma mistura 4/1 desgaseificada com argônio de dioxano/água (0,2 M, 50 mL) foi adicionada. Uma vez que a adição foi completada, a reação foi agitada a 80°C durante 24 h. A mistura reacional foi então arrefecida à temperatura ambiente. Água e CH2Cl2 foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (três vezes). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,39 g, 97%) como um óleo claro.
[694] MS (ESI+): [M+H]+ = 241
[695] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,45-7,20 (m, 9H); 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,59 (s, 2H); 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Etapa 2: 2-{[1,1'-bifenil]-2-il}etan-1-ol
[696] Uma solução do composto obtido na etapa anterior (2,4 g, 9,3 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (5 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (solução 2 M em THF, 9,9 mL, 20 mmol) sob atmosfera de argônio. A reação foi exotérmica e a mistura tornou-se amarela. A mistura de reação foi agitada durante 45 min à temperatura ambiente, resfriado a 0°C e, em seguida, arrefecido lentamente com 0,7 mL de H2O. Uma solução aquosa a 15% de NaOH (0,7 mL) e H2O (2,1 mL) foram sucessivamente adicionados e a mistura foi agitada por 15 min. Na2SO4 anidro foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min. A mistura amarela foi filtrada sobre uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o composto do título (1,17 g, 59%) como um pó amarelo.
[697] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 181,2
[698] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,49-7,19 (m, 9H); 3,71 (td, J = 6,8, 5,7 Hz, 2H); 2,91 (t, J = 6,9 Hz, 2H) Etapa 3: 2-(2-bromoetil)-1,1'-bifenila
[699] O composto obtido na etapa anterior (1,17 g, 5,90 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (3,13 g, 9,44 mmol, 1,6 eq.) foram diluídos em CH 2Cl2 (30 mL). A solução foi arrefecida a -5°C e trifenilfosfina (2,48 g, 9,44 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Uma vez que a adição foi completada, a reação amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,4 g, 90%).
[700] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,48-7,17 (m, 9H); 3,40-3,29 (m, 2H); 3,17 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2H) Etapa 4: Ácido (2-{[1,1'-bifenil]-2-il}etil) fosfínico
[701] O composto do título (460 mg, 37%) foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (0,74 mL, 5,1 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (4 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém- preparado a partir de 2-(2-bromoetil)-1,1'-bifenil em Et2O anidro.
[702] MS (ESI+): [M+H]+ = 247 Etapa 5: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil] (2- {[1,1'-bifenil]-2-il}etil) fosfínico
[703] O composto do título (245 mg, 23%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (460 mg, 1,9 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (313 mg, 2,07 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,3 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (434 mg, 2,26 mmol, 1,2 eq.).
[704] MS (ESI+): [M+H]+ = 572,2
[705] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,43-7,09 (m, 19H); 5,28-4,94 (m, 4H); 3,88 (m, 1H); 2,86 (m, 2H); 2,62-2,29 (m, 2H); 2,15-1,99 (m, 1H); 1,87-1,66 (m, 3H)
[706] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48,47
Etapa 6: Ácido 4-amino-4-[(2-{[1,1'-bifenil]-2-il}etil)(hidroxi) fosforil]butanóico
[707] O composto do título (76 mg, 51%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do composto anterior (245 mg, 0,428 mmol) em uma mistura de EtOH/AcOH (1: 1, 8,0 mL).
[708] Pureza estimada: > 97% (baseada em LCMS e NMR)
[709] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 330,2; [M+H]+ = 348; [(Mx2)+H]+ = 695,4
[710] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,46-7,39 (m, 2H); 7,39-7,27 (m, 5H); 7,23 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H); 7,15 (q, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H); 2,93-2,84 (m, 3H); 2,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,05-1,91 (m, 1H); 1,85-1,63 (m, 3H)
[711] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31,05 Exemplo 40: Ácido 4-amino-4-{[2-(2,3-diclorofenil)etil] (hidroxi)fosforil}butanóico Etapa 1: 1-(2-bromoetil)-2,3-diclorobenzeno
[712] 2-(2,3-diclorofenila) etan-1-ol (1,5 g, 7,8 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (4,2 g, 12 mmol, 1,6 eq.) foram diluídos em CH2Cl2 (40 mL). A solução foi resfriada a -5°C e trifenilfosfina (3,3 g, 12,0 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Uma vez que a adição foi completada, a reação amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,8 g, 90%) como um óleo amarelo pálido claro incolor.
[713] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,39 (dd, J = 7,1, 2,4 Hz, 1H); 7,22 – 7,13 (m, 2H); 3,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 3,33 (t, J = 7,4 Hz, 2H). Etapa 2: Ácido [2-(2,3-diclorofenil)etil] fosfínico
[714] O composto do título (690 mg, 43%) foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (1,4 mL, 6,8 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (6 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado de 1-(2-bromoetil)-2,3-diclorobenzeno em Et2O anidro.
[715] MS (ESI+): [M+H]+ = 240
[716] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,65 (t, J = 1,9 Hz, 0,5H); 7,50- 7,12 (m, 3H); 6,56 (t, J = 1,9 Hz, 0,5H); 3,16-2,98 (m, 2H); 2,20- 2,03 (m, 2H)
[717] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz): 32,83 Etapa 3: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil [2- (2,3-diclorofenil)etil] fosfínico
[718] O composto do título (1,1 g, 67%) obtido como um sólido amarelo foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (690 mg, 2,9 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (479 mg, 3,17 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (5 mL) e AcCl (0,6 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (665 mg, 3,46 mmol, 1,2 eq.).
[719] MS (ESI+): [M+H]+ = 565
[720] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,48-7,08 (m, 13H); 5,22-4,98 (m, 4H); 4,15-3,90 (m, 1H); 3,21-2,92 (m, 2H); 2,70-2,37 (m, 2H); 2,33-2,22 (m, 1H); 2,13-1,81 (m, 2H); 1,42-1,25 (m, 1H)
[721] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48,44 Etapa 4: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{[2-(2,3-diclorofenil) etil](hidroxi)fosforil}butanóico
[722] O composto do título (266 mg, 29%) obtido como um sólido amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto obtido na etapa anterior (1,1 g, 1,9 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (3/1, 20 mL) com presença de LiOH.H2O (245 mg, 5,85 mmol, 3,0 eq.).
[723] MS (ESI+): [M+H]+ = 474,0
[724] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,50-7,12 (m, 8H); 5,26-5,01 (m, 2H); 4,05 (ddd, J = 11,9, 8,7, 3,5 Hz, 1H); 3,16-2,97 (m, 2H); 2,55-2,36 (m, 2H); 2,34-2,17 (m, 1H); 2,02-1,68 (m, 3H)
[725] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48,45 Etapa 5: Ácido 4-amino-4-{[2-(2,3-diclorofenil)etil] (hidroxi)fosforil}butanóico
[726] O composto do título (39 mg, 20%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (266 mg, 561 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (1,7 mL/1,2 mL).
[727] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[728] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 323; [M+H]+ = 341; [(Mx2)+H]+ = 681,1
[729] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,40 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H); 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,21-3,14 (m, 1H); 3,13-3,05 (m, 2H); 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,33-2,21 (m, 1H); 2,08-1,83 (m, 3H)
[730] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 30,29 Exemplo 41: Ácido 4-amino-4-{[2-(3-cloro-2-metoxifenil)etil] (hidroxi) fosforil}butanóico Etapa 1: 3-cloro-2-metoxibenzaldeído
[731] A uma solução de 3-cloro-2-hidroxi-benzaldeído (3,0 g, 19 mmol, 1,0 eq.) em DMF (28 mL) foi adicionado K2CO3 (4,0 g, 29 mmol, 1,5 eq.) e iodeto de metila (1,92 mL, 30,6 mmol, 1,6 eq.). A mistura adquiriu instantaneamente uma coloração amarela e foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. Diluído com água (140 mL) e transferido para um funil de separação, a camada aquosa foi então extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o produto de título (3 g, 92%) como um sólido claro.
[732] MS (ESI+): [M+H]+ = 171,1
[733] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 10,38 (d, J = 0,8 Hz, 1H); 7,76 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H); 7,19 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H); 4,01 (s, 3H) Etapa 2: Benzeno 1-cloro-2-metoxi-3-[2-metoxietenila]
[734] A uma suspensão de cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio (10,5 g, 30,6 mmol, 1,0 eq.) em THF seco (88 mL) a 0°C, sob atmosfera de argônio foi adicionado KOtBu (4,4 g, 39 mmol, 1,3 eq.) em uma porção. A suspensão foi agitada por mais 10 min a 0°C. O produto obtido na etapa anterior (3,0 g, 18 mmol, 0,58 eq.) foi adicionado em uma pequena porção. Após 30 min, a reação foi arrefecida com água (50 mL) e diluída com éter (50 mL). A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com éter adicional (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (4g, 71%).
[735] MS (ESI+): [M+H]+ = 199,1
[736] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,94 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 0,5H); 7,22-7,09 (m, 2H); 6,97 (dt, J = 22,3, 7,9 Hz, 1H); 6,23 (d, J = 7,2 Hz, 0,5H); 5,99 (d, J = 13,0 Hz, 0,5H); 5,57 (dt, J = 7,2 Hz, 0,5H); 3,83-3,70 (m, 6H) Etapa 3: 2-(3-cloro-2-metoxifenil) acetaldeído
[737] A uma solução do produto obtido na etapa anterior (4,0 g, 20 mmol, 1 eq.) em THF (110 mL) foram adicionados 10 mL de solução aquosa de HCl a 10%. A mistura foi aquecida em refluxo por 1 h. Após 1 h, foram adicionados 2 mL adicionais de solução aquosa de HCl a 10% e aquecida em refluxo por 6h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi tratada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 até a neutralização. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com água e MTBE. A fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com MTBE adicional. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtrado e concentrado no vácuo para gerar o composto do título (2,74 g, 74%).
[738] MS (ESI+): [M+H]+ = 185,1
[739] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,74 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 7,34 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H); 7,16-6,97 (m, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,73 (d, J = 2,0 Hz, 2H) Etapa 4: 2-(3-cloro-2-metoxifenil)etan-1-ol
[740] A uma solução do produto obtido na etapa anterior (2,7 g, 15 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (75 mL) a 0°C foi adicionado em porções de NaBH4 (674 mg, 17,8 µmol, 1,2 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 45 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e depois diluída com água e EtOAc. A fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,4 g, 50%) como um óleo amarelo.
[741] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 169,1; [M+H]+ = 187,1
[742] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,28-7,25 (m, 1H); 7,18-7,09 (m, 1H); 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,87 (s, 5H); 2,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H) Etapa 5: 1-(2-bromoetil)-3-cloro-2-metoxibenzeno
[743] 2-(3-cloro-2-metoxifenil)etan-1-ol (1,4 g, 7,5 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (4 g, 12 mmol, 1,6 eq.) foram diluídos em CH 2Cl2 (40 mL). A solução foi resfriada a -5°C e trifenilfosfina (3,2 g, 12 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Assim que a adição foi completada, a reação amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,6 g, 85%) como um óleo amarelo pálido.
[744] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,29 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H); 7,13- 7,10 (m, 1H); 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,58 (dd, J = 7,9, 7,3 Hz, 2H); 3,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H) Etapa 6: Ácido [2-(3-cloro-2-metoxifenil)etil] fosfínico
[745] O composto do título (245mg, 17%) foi preparado de acordo com o procedimento B de dietilclorofosfito (0,67mL, 6,1mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (2,2 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado a partir de 1-(2-bromoetil)-3-cloro-2-metoxibenzeno em Et2O anidro.
[746] MS (ESI+): [M+H]+ = 235,1
[747] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,59 (t, J = 1,9 Hz, 0,5H); 7,28 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H); 7,21 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H); 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,51 (t, J = 1,9 Hz, 0,5H); 3,86 (s, 3H); 2,98-2,88 (m, 2H); 2,10-2,00 (m, 2H)
[748] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 33,58 Etapa 7: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (3-cloro-2-metoxifenil)etil] fosfínico
[749] O composto do título (400 mg, 68%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (245 mg, 1,04 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (174 mg, 1,25 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2 mL) e AcCl (0,9 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (240 mg, 1,25 mmol, 1,2 eq.).
[750] MS (ESI+): [M+H]+ = 560,1
[751] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,44 – 7,16 (m, 11H); 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,25-5,20 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 2,91 (q, J = 7,9 Hz, 2H); 2,68-2,41 (m, 3H); 2,27 (m, 1H); 1,93 (m, 3H)
[752] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48,66 Etapa 8: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{[2-(3-cloro-2- metoxifenil)etil](hidroxi)fosforil}butanóico
[753] O composto do título (327 mg, 97%) foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto obtido na etapa anterior (400 mg, 0,7 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (3 mL/0,5 mL) com presença de LiOH.H2O (60 mg, 1,4 mmol, 2,0 eq.).
[754] MS (ESI+): [M+H]+ = 470,1
[755] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,44-7,21 (m, 6H); 7,12 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H); 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,14 (m, 2H); 4,05 (td, J = 9,2, 8,6, 5,0 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,95 (dt, J = 10,7, 7,0 Hz, 2H); 2,57-2,36 (m, 2H); 2,33-2,17 (m, 1H); 2,07-1,82 (m, 3H)
[756] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 51,27 Etapa 9: Ácido 4-amino-4-{[2-(3-cloro-2-metoxifenil)etil] (hidroxi)fosforil}butanóico
[757] O composto do título (69 mg, 29%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (327 mg, 695 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (2,14 mL/1,5 mL).
[758] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[759] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 318,1; [M+H]+ = 336,1; [(Mx2)+H]+ = 671,2
[760] MS (ESI-): [M-H]- = 334,1
[761] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,23 (m, 2H); 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,13 (td, J = 8,5, 5,1 Hz, 1H); 2,95 (q, J = 8,1 Hz, 2H); 2,61 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,30-2,20 (m, 1H); 2,03-1,79 (m, 3H)
[762] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 30,85 Exemplo 42: Cloreto de 3-carbóxi-1-{hidroxi[2-(1-metil-1H-indol-3- il)etil]fosforil} propan-1-aminio Etapa 1: 2-(1-metil-1H-indol-3-il)acetato de metila
[763] Para ácido 2-(1-metil-1H-indol-3-il) acético (3,0 g, 16 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (30 mL) a 0°C°C foi adicionado H2SO4 concentrado (6 gotas). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e NaHCO3 saturado aquoso e transferido para um funil de separação. A camada orgânica foi extraída duas vezes com EtOAc e lavada com solução aquosa NaHCO3 saturado. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para gerar o produto de título (3,17 g, 98%) como um óleo marrom.
[764] MS (ESI+): [M+H]+ = 204,1
[765] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,60 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H); 7,30 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H); 7,24 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H); 7,13 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 1,0 Hz, 1H); 3,77 (m, 5H); 3,70 (s, 3H) Etapa 2: 2-(1-metil-1H-indol-3-il)etan-1-ol
[766] Uma solução do composto obtido na etapa anterior (3,2 g, 15 mmol, 1,0 eq.) em THF anidro (8 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota a uma solução de hidreto de alumínio e lítio (solução 2 M em THF, 16 mL, 32 mmol) sob atmosfera de argônio. A reação foi exotérmica e a mistura tornou-se amarela. A mistura reacional foi agitada por 40 min em temperatura ambiente, resfriada a 0°C e, em seguida, arrefecido lentamente com 1,2 mL de H2O, 1,2 mL de solução aquosa de 15% de NaOH e, em seguida, 3,5 mL de H2O. A mistura foi agitada por 15 min. Na2SO4 anidro foi adicionado e a mistura foi adicionalmente agitada por 15 min. A mistura amarela foi filtrada sobre uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o produto de título (2,7 g, 99%) como um óleo claro.
[767] MS (ESI+): [M+H]+ = 176,2
[768] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,61 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H); 7,31 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H); 7,25- 7,22(m, 1H); 7,12 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,1 Hz, 1H); 6,95 (s, 1H); 3,90 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,03 (td, J = 6,4, 0,8 Hz, 2H)
Etapa 3: 3-(2-bromoetil)-1-metil-1H-indol
[769] A uma solução do composto obtido na etapa anterior (1,5 g, 8,6 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (43 mL) foi adicionado tetrabrometo de carbono (4,5 g, 14 mmol, 1,6 eq.). A solução foi resfriada em um banho de gelo/sal e trifenilfosfina (3,6 g, 14 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Quando a adição foi completada, a reação amarela foi aquecida em temperatura ambiente por 45 min. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,6 g, 79%) como um óleo amarelo pálido.
[770] MS (ESI+): [(M-Br] + = 158,2
[771] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,58 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H); 7,31 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H); 7,26- 7,22(m, 1H); 7,13 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H); 6,95 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,62 (dd, J = 8,1, 7,3 Hz, 2H); 3,33 (td, J = 7,7, 0,8 Hz, 2H) Etapa 4: Ácido [2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]fosfínico
[772] O composto do título (950 mg, 65%) foi preparado de acordo com o procedimento B de dietilclorofosfito (0,71 mL, 6,5 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (3 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado a partir de 3-(2-bromoetil)-1-metil-1H-indol em Et2O anidro.
[773] MS (ESI+): [M+H]+ = 224,1
[774] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,70 (t, J = 2,1 Hz, 0,5H); 7,60 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H); 7,31 (dt, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H); 7,25 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,1 Hz, 1H); 7,13 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,1 Hz, 1H); 6,90 (s, 1 H); 6,60 (t, J = 2,1 Hz, 0,5H); 3,75 (s, 3H); 3,18-3,06 (m, 2H); 2,21 (dddd, J = 15,6, 10,0, 6,1, 2,1 Hz, 2H)
[775] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 38,65 Etapa 5: fosfinato de [2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil] benzila
[776] A uma solução do produto obtido na etapa anterior (450 mg, 2,02 mmol, 1,0 eq.) e álcool benzílico (241 µL, 2,32 mmol, 1,15 eq.) em CH2Cl2 (33 mL) foi adicionado EDCI (773 mg, 4,03 mmol, 2 eq.) como sólido em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi transferida para dentro de um funil de separação e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x), depois com salmoura. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (434 mg, 78%) como um óleo amarelo pálido.
[777] MS (ESI+): [M+H]+ = 314,1; [(Mx2)+H]+ = 627,3
[778] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,59 (t, J = 2,1 Hz, 0,5H); 7,51 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H); 7,40-7,29 (m, 6H); 7,16 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H); 7,04 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,0 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H); 6,49 (t, J = 2,1 Hz, 0,5H); 5,15-4,97 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 2,30-2,17 (m, 2H)
[779] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 41,58 Etapa 6: 4-[(benzilóxi)[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil]fosforil]-4-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amino]butanoato de benzila
[780] O composto do título (579 mg, 69%) foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (434 mg, 1,39 mmol, 1,5 eq.) e carbonato de césio (753 mg, 2,31 mmol, 2,5 eq.) em CH2Cl2 (2,2 mL) seguido pela adição de uma solução racêmica de (4E)-4-[(2-metilpropano-2- sulfinil)imino]butanoato de benzila (273 mg, 0,924 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (2,2 mL).
[781] MS (ESI+): [M+H]+ = 609,3
[782] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,60-7,44 (m, 1H); 7,42-7,27 (m, 11H); 7,20-7,11 (m, 1H); 7,08-6,98 (m, 1H); 6,99-6,93 (m, 1H); 5,16-4,91 (m, 4H);
4,59 (s, 1H); 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 1H); 3,75-3,36 (m, 2H); 3,11-2,93 (m, 2H); 2,68- 2,12 (m, 5H); 1,98-1,78 (m, 1H); 1,27-1,09 (m, 9H)
[783] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 57,02, 56,61, 56,31 e 56,05 Etapa 7: Ácido 4-{hidroxi[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil] fosforil}-4-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amino]butanóico
[784] O composto do título (350 mg, 86%) foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto obtido na etapa anterior (580 mg, 0,95 µmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (5/1, 4,7 mL) com presença de LiOH.H2O (120 mg, 2,85 mmol, 3,0 eq.).
[785] MS (ESI+): [M+H]+ = 429,1
[786] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,61-7,53 (m, 1H); 7,37-7,29 (m, 1H); 7,19-7,13 (m, 1H); 7,06-6,99 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,47-3,38 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 2,69-2,06 (m, 5H); 1,90 (m, 1H); 1,22 (m, 9H) 31 P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 49,53 Etapa 8: Cloreto de 3-carbóxi-1-{hidroxi[2-(1-metil-1H-indol-3-il)etil] fosforil} propan-1-amínio
[787] O composto do título (122 mg, 41%) obtido como um pó bege foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (350 mg, 0,815 mmol, 1,0 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (4,5 mL, 22 eq.).
[788] Pureza estimada: > 97% (baseada em LCMS e NMR)
[789] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 307,1; [M+H]+ = 325,1; [(Mx2)+H]+ = 649,3 MS (ESI-): [MH]- = 323,1; [(Mx2)-H]- = 647,3
[790] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,59 (dt, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H); 7,37- 7,30 (m, 1H); 7,19-7,15 (m, 1H); 7,09-6,96 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,24-3,14 (m, 1H); 3,09 (dt, J = 10,6, 8,1 Hz, 2H); 2,58-2,39 (m, 2H); 2,27-2,14 (m, 3H); 2,00- 1,87 (m, 1H)
[791] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 40,27
Exemplo 43: Cloreto de 3-carbóxi-1-({2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]etil} (hidroxi)fosforil)propan-1-amínio Etapa 1: 2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]acetato de metila
[792] A uma solução de 2-(2-hidroxifenil)acetato de metila (2,0 g, 12 mmol, 1,0 eq.), ciclohexanol (1,81 g, 18,1 mmol, 1,5 eq.) e trifenilfosfina (3,79 g, 14,4 mmol, 1,2 eq.) em THF (24 mL) a 0°C, foi adicionado azodicarboxilato de di-terc- butila (3,33 g, 14,4 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e xarope espesso resultante foi triturado em pentano/Et2O (1/1, 100 mL). A suspensão resultante foi filtrada sobre vidro de frita (pentano/Et2O: 1/1 lavagens) e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,35 g 45%) como um óleo incolor.
[793] MS (ESI+): [M+H]+ = 249,2
[794] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,26-7,18 (m, 2H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 1,98-1,89 (m, 2H); 1,83-1,74 (m, 2H); 1,65-1,50 (m, 3H); 1,45-1,35 (m, 3H) Etapa 2: 2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]etan-1-ol
[795] A uma solução comercial de LiAlH4 (2,0 M em THF, 5,4 mL, 10,8 mmol, 2 eq.) a 0°C, foi adicionada gota a gota uma solução do produto obtido na etapa anterior (1,35 g, 5,42 mmol, 1 eq.) em THF (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após resfriamento até 0°C, água (650 µL), solução aquosa de NaOH 15% (650 µL) e água novamente (2 mL) foram adicionadas. Após agitação por 15 min, Na2SO4 foi adicionado e a suspensão foi filtrada sobre celite (enxágue com MTBE). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,19 g, 100%) como um óleo incolor pungente.
[796] MS (ESI+): [M+H]+ = 221,2
[797] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,26-7,15 (m, 2H); 6,92-6,88 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,88 (m, 2H); 2,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 2,05-1,95 (m, 2H); 1,92 (br s, 1H); 1,86-1,75 (m, 2H); 1,65-1,55 (m, 3H); 1,46-1,35 (m, 3H) Etapa 3: 1-(ciclohexilóxi)-2-(2-iodoetil) benzeno
[798] A uma solução de trifenilfosfina (774 mg, 2,95 mmol, 1,3 eq.) em CH2Cl2 (15 mL) a 0°C, foi adicionado I2 (749 mg, 2,95 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi agitada a 0°C for 15 min e imidazol (201 mg, 2,95 mmol, 1,3 eq.) e uma solução do composto anterior (500 mg, 2,27 mmol, 1,0 eq.) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução aquosa saturada de Na2S2O3, desencadeando uma descoloração. As camadas foram separadas e a fase orgânica e lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (657 mg, 88%) como um óleo incolor.
[799] MS (ESI+): [(M-I]+ = 203,2
[800] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,23 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H); 6,90-6,86 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,01-1,92 (m, 2H); 1,86-1,76 (m, 2H); 1,67-1,54 (m, 3H); 1,49-1,38 (m, 3H) Etapa 4: intermediário do complexo fosfina-borano
[801] O composto do título (542 mg, 81%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com a primeira etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (650 mg, 1,97 mmol, 1,0 eq.) em THF (3 mL) com presença de (BH3)P(OEt)2H (321 mg, 2,36 mmol, 1,2 eq.) em THF (7 mL) e LiHMDS (solução 1,0 M em THF, 2,36 mL, 2,36 mmol, 1,2 eq.).
[802] MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 337,2
[803] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 6,95-6,88 (m, 2H); 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,60 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H); 4,18 (m, 1H); 4,90-3,75 (m, 4H); 2,60 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,77-1,68 (m, 2H); 1,65-1,55 (m, 2H); 1,45-1,30 (m, 3H); 1,28- 1,16 (m, 3H); 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 0,65-0,00 (m, 3H) Etapa 5: {2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]etil}fosfinato de benzila
[804] O composto do título (108 mg, 21%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com uma variante da segunda etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (540 mg, 1,60 mmol, 1,0 eq.) Em DCM (8 mL ) com presença de HBF4.Et2O (1,09 mL, 7,98 mmol, 5,0 eq.), seguido pela adição de BnOH (224 mg, 2,08 mmol, 1,3 eq.) e EDCI.HCl (460 mg, 2,40 mmol, 1,5 eq.).
[805] MS (ESI+): [M+H]+ = 359,2; [(Mx2)+H]+ = 717,4
[806] 1H NMR (CDC13 500 MHz) δ (ppm): 7,45-7,35 (m, 5H); 7,21-7,16 (m, 1H); 7,16 (dm, J = 533 Hz, 1H); 7,13 (dd, J = 7,4, 1,7Hz, 1H); 6,88-6,83 (m, 2H); 5,17 (dd, J = 11,9, 9,8 Hz, 1H); 5,07 (dd, J = 11,9, 8,3 Hz, 1H); 4,32 (m, 1H); 2,96- 2,87 (m, 2H); 2,26-2,13 (m, 2H); 1,99-1,91 (m, 2H); 1,85-1,73 (m, 2H); 1,62-1,53 (m, 3H); 1,47-1,33 (m, 3H) 31
[807] P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 39,02 Etapa 6: 4-[(benzilóxi)({2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]etil})fosforil]-4-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amina]butanoato de benzila
[808] O composto do título (134 mg, 70%) obtido como uma mistura de quatro diastereoisômeros como um óleo laranja foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (105 mg, 0,293 mmol, 1,0 eq.) e carbonato de césio (143 mg, 0,439 mmol, 1,5 eq.) em CH2Cl2 (1 mL) seguido pela adição de uma solução de (4E)-4-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]butanoato de benzila racêmico (113 mg, 0,38 mmol, 1,3 eq.) no CH2Cl2 (0,5 mL).
[809] MS (ESI+): [M+H]+ = 654,3
[810] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,50-7,30 (m, 10H); 7,20-7,05 (m, 2H); 6,95-6,80 (m, 2H); 5,20-5,00 (m, 4H); 4,40-4,30 (m, 1H); 3,75-3,60 (m, 1H); 2,98-2,78 (m, 2H); 2,75-2,50 (m, 2H); 2,50-2,15 (m, 3H); 2,05-1,90 (m, 3H); 1,85- 1,71 (m, 2H); 1,63-1,47 (m, 3H); 1,45-1,30 (m, 3H); 1,27-1,17 (m, 9H)
[811] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 56,69; 56,58; 55,73; 55,49 Etapa 7: Ácido 4-({2-[2-(ciclohexilóxi) fenil]etil}(hidroxi) fosforil)-4-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amino]butanóico
[812] O composto do título (82 mg, 86%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F de a mistura diastereoisomérica obtida na etapa anterior (132 mg, 0,202 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4/1, 2,0 mL) com presença de LiOH.H2O (14,5 mg, 0,606 mmol, 3,0 eq.)
[813] MS (ESI+): [M+H]+ = 474,2
[814] MS (ESI-): [M-H]- = 472,2 Etapa 8: Cloreto de 3-carbóxi-1-({2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]etil} (hidroxi) fosforil) propan-1-amínio
[815] O composto do título (40 mg, 57%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (90 mg, 0,240 mmol, 1,0 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (1,73 mL, 6,93 mmol, 40 eq.).
[816] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[817] MS (ESI+): [(Mx2)+H] + = 739,4
[818] MS (ESI-): [MH]- = 368,1; [(Mx2)-H]- = 737,4
[819] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,24-7,16 (m, 2H); 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,03-2,90 (m, 2H); 2,68-2,53 (m, 2H); 2,30-2,10 (m, 3H); 2,08-1,96 (m, 3H); 1,89-1,79 (m, 2H); 1,67- 1,55 (m = 3H); 1,53-1,35 (m, 3H)
[820] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 42,40 Exemplo 44: Cloreto de 3-carbóxi-1-[hidroxi({2-[2-(2-metoxietóxi) fenil] etil})fosforil] propan-1-amínio Etapa 1: 2-[2-(2-metoxietóxi)fenil]etan-1-ol
[821] A uma solução de 2-(2-hidroxietil) fenol disponível comercialmente (1,0 g, 7,2 mmol, 1,0 eq.) e 1-bromo-2-metoxietano (1,09 mL, 11,6 mmol, 1,6 eq.) em DMF (7,2 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado K2CO3 (2,0 g, 14,5 mmol, 2,0 eq.). A suspensão resultante foi agitada a 80°C por 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi particionada entre água e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, depois, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,25 g, 88%) como um óleo incolor.
[822] MS (ESI+): [M+H]+ = 197,2
[823] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,26-7,16 (m, 2H); 6,95 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 4,17 (m, 2H); 3,87 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 3,79 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 2,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 2,11 (br s, 1H) Etapa 2: 1-(2-iodoetil)-2-(2-metoxietóxi) benzeno
[824] A uma solução de trifenilfosfina (768 mg, 2,93 mmol, 1,3 eq.) em DCM (15 mL) a 0°C, foi adicionado I2 (743 mg, 2,93 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi agitada a 0°C por 15 min e imidazol (199 mg, 2,93 mmol, 1,3 eq.) e o produto obtido na etapa anterior (442 mg, 2,25 mmol, 1 eq.) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e uma solução aquosa saturada de Na2S2O3, desencadeando uma descoloração. As camadas foram separadas e a fase orgânica e lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (625 mg, 90%) como um óleo incolor.
[825] MS (ESI+): [M-I]+ = 179,2
[826] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,26 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 6,93 (t, J = 7,5Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,16 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 3,43 (t, J = 7,8 Hz, 2H); 3,24 (t, J = 7,8 Hz) Etapa 3: intermediário do complexo fosfina-borano
[827] O composto do título (440 mg, 69%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com a primeira etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (620 mg, 2,03 mmol, 1,0 eq.) em THF (3 mL) com presença de (BH3)P(OEt)2H (330 mg, 2,43 mmol, 1,2 eq.) em THF (7 mL) e LiHMDS (solução 1,0 M em THF, 2,43 mL, 2,43 mmol, 1,2 eq.).
[828] MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 313,2
[829] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,06 (td, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 7,4, 2,6 Hz, 1H); 6,80 (t J = 8,2 Hz, 1H); 6,88 (td, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H); 4,05- 4,01 (m, 2H); 4,00-3,87 (m, 4H); 3,66 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 2,72 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 0,38 (br m, 3H) Etapa 4: {2-[2-(2-metoxietóxi)fenil]etil}fosfinato de etila
[830] O composto do título (382 mg, 100%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com a segunda etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (435 mg, 1,38 mmol, 1,0 eq.) em DCM (7 mL) com presença de HBF4.Et2O (942 µL, 6,92 mmol, 5,0 eq.).
[831] MS (ESI+): [M+H]+ = 273,1
[832] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,22 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H); 7,10 (dt, J = 528, 2,1 Hz, 1H); 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 4,20 (m, 1H); 4,16 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 2,21-2,12 (m, 2H); 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
[833] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 38,60 Etapa 5: 4-[etóxi({2-[2-(2-metoxietóxi)fenil]etil})fosforil]-4-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amino]butanoato de benzila
[834] O composto do título (464 mg, 60%) obtido como uma mistura de quatro diastereoisômeros como um óleo laranja foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (375 mg, 1,38 mmol, 1,0 eq.) e carbonato de césio (673 mg, 2,07 mmol, 1,5 eq.) em CH2Cl2 (5 mL) seguido pela adição de uma solução dabutanoato (4E)-4-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]de benzila racêmica (529 mg, 1,79 mmol, 1,3 eq.) eCH2Cl2 (2 mL).
[835] MS (ESI+): [M+H]+ = 568,2
[836] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,44-7,30 (m, 5H); 7,25-7,14 (m, 2H); 6,99-6,87 (m, 2H); 5,20-5,11 (m, 2H); 4,24-4,04 (m, 4H); 3,84-3,74 (m, 2H); 3,70-3,54 (m, 1H); 3,46-3,41 (m, 3H); 3,00-2,80 (m, 2H); 2,80-2,53 (m, 2H); 2,54- 2,10 (m, 3H); 2,06-1,86 (m, 1H); 1,38-1,30 (m, 3H); 1,28-1,22 (m, 9H) 31 P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 55,74; 55,38; 54,76; 54,54 Etapa 6: Ácido 4-[hidroxi({2-[2-(2-metoxietóxi)fenil] etil})fosforil]-4 -[(2- metil propano-2-sulfinil)amino]butanóico
[837] O composto do título (364 mg, 100%) obtido como um óleo pegajoso foi preparado de acordo com o procedimento F da mistura diastereoisomérica obtida na etapa anterior (460 mg, 0,810 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4/1, 4 mL) com presença de LiOH.H2O (58 mg, 2,4 mmol, 3,0 eq.).
[838] MS (ESI+): [M+H]+ = 450,1; [(Mx2)+H]+ = 899,5 Etapa 7: Cloreto de 3-carbóxi-1-[hidroxi({2-[2-(2-metoxietóxi)fenil] etil})fosforil] propan-1-amínio
[839] O composto do título (230 mg, 74%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior
(364 mg, 0,810 mmol, 1 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (4,05 mL, 16,2 mmol, 20 eq.).
[840] Pureza estimada: > 97% (baseada em LCMS e NMR)
[841] MS (ESI+): [M+H]+ = 346,1; [(Mx2)+H]+ = 691,4
[842] MS (ESI-): [MH]- = 344,1; [(Mx2)-H]- = 689,4
[843] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,28-7,20 (m, 2H); 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,92 (t, J = 7,4Hz, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,41 (m, 1H); 3,02-2,93 (m, 2H); 2,68-2,53 (m, 2H); 2,34-2,15 (m, 3H); 2,08-1,96 (m, 1H)
[844] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 43,76 Exemplo 45: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)etil] fosforil}butanóico Etapa 1: 2-(3-fenil-1,2-oxazol-5-il) etan-1-ol
[845] A uma solução de α-clorobenzaldoxima (2,0 g, 13 mmol, 1,0 eq.) em DCM em temperatura ambiente, foram adicionados 3-butin-1-ol (1,35 g, 19,3 mmol, 1,5 eq.) e Et3N (2,26 mL, 16,7 mmol, 1,3 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,8 g, 65%, mistura de isômeros 1/4) como um sólido amarelo.
[846] MS (ESI+): [M+H]+ = 190,2
[847] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,85-7. 7,70 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 3H), 6,46 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 3,10 (m, 2H) Etapa 2: 5-(2-bromoetil)-3-fenil-1,2-oxazol
[848] A uma solução do composto obtido na etapa anterior (1,7 g, 9,0 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (4,77 g, 14,4 mmol, 1,6 eq.) em DCM a -5°C, foi adicionada trifenilfosfina (3,77 g, 14,4 mmol, 1,6 eq.) em porções. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,2 g, 97%, mistura de isômeros 1/4) como um sólido amarelo.
[849] LCMS (ESI+): [M+H]+ = 252/254
[850] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,86-7. 7,80 (m, 2H); 7,53-7,45 (m, 3H); 6,50 (s, 3H); 3,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H) Etapa 3: 5-(2-iodoetil)-3-fenil-1,2-oxazol
[851] A uma solução do composto anterior (2,1 g, 8,8 mmol, 1,0 eq.) em acetona (220 mL) foi adicionado iodeto de sódio (1,87 g, 12,5 mmol, 1,5 eq.) A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, depois diluída com água e transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrado e concentrado in vacuo para gerar o composto do título (2,4 g, 96%) como um sólido amarelo pálido.
[852] MS (ESI+): [M+H]+ = 300,0
[853] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,81- 7,79 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 3H), 6,44 (s, 1H), 3,47-, 3,39 (m, 4H) Etapa 4: intermediário do complexo fosfina-borano
[854] O composto do título (697 mg, 66%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com a primeira etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (1,01 g, 3,37 mmol, 1,0 eq.) em THF (0,5 mL) com a presença de (BH3)P(OEt)2H (550 mg, 4,05 mmol, 1,2 eq.) em THF (9 mL) e LiHMDS (solução 1,0 M em THF, 4,05 mL, 4,05 mmol, 1,2 eq.)
[855] MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 306,2
[856] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,82-7,80 (m, 2H); 7,49-7,45 (m, 3H); 6,67 (s, 1H); 4,15-4,02 (m, 4H); 3,11-3,05 (m, 2H); 2,26-2,21 (m, 2H); 1,29 (t, 6H, J = 7,0 Hz); 0,86-0,13 (m, 3H)
Etapa 5: Ácido [2-(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)etil] fosfínico
[857] O composto do título (500 mg, 93%) foi preparado de acordo com uma variante da segunda etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (697 mg, 2,27 mmol, 1,0 eq.) em DCM (11 mL) com presença de HBF4.Et2O (1,54 mL, 11,4 mmol, 5,0 eq.).
[858] MS (ESI+): [M+H]+ = 238,1
[859] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,89-7,73 (m, 2H); 7,68 (t, J = 1,9 Hz, 0,5H); 7,51-7,42 (m, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,58 (t, J = 1,9 Hz, 0,5H); 3,16-3,05 (m, 2H); 2,27-2,17 (m, 2H)
[860] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31,74 Etapa 6: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (3-fenil-1,2-oxazol-5-il)etil] fosfínico
[861] O composto do título (447 mg, 75%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (250 mg, 1,05 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (175 mg, 1,16 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,0 mL) e AcCl (0,9 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (243 mg, 1,26 mmol, 1,2 eq.).
[862] MS (ESI+): [M+H]+ = 563,2
[863] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,84-7,77 (m, 2H); 7,48 (dd, J = 5,2, 1,9 Hz, 3H); 7,39-7,07 (m, 10H); 6,57 (s, 1 H); 5,22-4,93 (m, 4H); 4,04 (ddd, J = 12,0, 8,7, 3,5 Hz, 1H); 3,22-2,91 (m, 2H); 2,64-2,40 (m, 2H); 2,31-2,21 (m, 1H); 2,16-2,08 (m, 2H); 1,91 (m, 1H) 31 P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 47,65 Etapa 7: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-{hidroxi[2-(3-fenil-1,2- oxazol-5-il)etil]fosforil}butanóico
[864] O composto do título (134 mg, 64%) foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (250 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (5/1, 2,4 mL) com presença de LiOH.H2O (37 mg, 0,89 mmol, 2,0 eq.).
[865] MS (ESI+): [M+H]+ = 473,1
[866] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,84-7,77 (m, 2H); 7,52-7,44 (m, 3H); 7,37-7,32 (m, 2H); 7,31-7,24 (m, 2H); 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,57 (s, 1H); 5,19 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 5,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 4,03 (ddd, J = 11,8, 8,6, 3,4 Hz, 1H); 3,21-2,94 (m, 2H); 2,55-2,35 (m, 2H); 2,31-2,18 (m, 1H); 2,18-2,07 (m, 2H); 1,88 (m, 1H)
[867] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 47,32 Etapa 8: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)etil] fosforil}butanóico
[868] O composto do título (19,5 mg, 20%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (134 mg, 284 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (1,1 mL/0,9 mL).
[869] Pureza estimada: 70% (baseada em LCMS) e 75% (baseada em NMR)
[870] MS (ESI+): [M+H]+ = 339,1; [(Mx2)+H]+ = 677,3
[871] MS (ESI-): [M-H]- = 337,1; [(Mx2)+H]+ = 675,2
[872] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,84 - 7,78 (m, 2H); 7,51- 7,44(m, 3H); 6,67 (m, 1 H); 3,20-3,04 (m, 3 H); 2,63 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,39 - 2,20 (m, 1H); 2,10 - 1,91 (m, 3H)
[873] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 29,86 Exemplo 46: Ácido 4-amino-4-{[2-(4-fluoro-2-metoxifenil) etil](hidroxi) fosforil}butanóico Etapa 1: 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etan-1-ol
[874] A uma solução comercial de LiAlH4 (2,0 M em THF, 5,43 mL, 10,9 mmol, 2,0 eq.) a 0°C, foi adicionada uma solução de ácido 2-(4-fluoro-2- metoxifenil) acético (1,0 g, 5,4 mmol, 1,0 eq.) em THF (2,7 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após resfriamento até 0°C, água (0,5 mL), solução aquosa saturada de NaOH 15% (0,5 mL) e água novamente (1,5 mL) foram adicionados. Após agitação por 15 min, Na2SO4 foi adicionado e a suspensão foi filtrada sobre celite (enxágue com MTBE). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto do título (0,93 g, 100%) como um óleo incolor.
[875] MS (ESI+): [M+H]+ = 153,1
[876] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,15-7,11 (m, 1H); 6,97-6,60 (m, 2H); 3,83 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,88 (t, J = 6,7 Hz, 2H) Etapa 2: 1-(2-bromoetil)-4-fluoro-2-metoxibenzeno
[877] O composto anterior (0,93 g, 5,5 mmol, 1,0 eq.) e tetrabrometo de carbono (2,9 g, 8,7 mmol, 1,6 eq.) foram diluídos em CH2Cl2 (27 mL). A solução foi resfriada a -5°C (um banho de gelo/sal) e trifenilfosfina (2,3 g, 8,7 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Uma vez que a adição foi completada, a reação amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,12 g, 88%) como um óleo incolor.
[878] 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,17- 6,97 (m, 1H); 6,73-6,52 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,56 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H) Etapa 3: Ácido [2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etil] fosfínico
[879] O composto do título (720 mg, 72%) foi preparado de acordo com o procedimento B de dietilclorofosfito (0,50 mL, 4,57 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (3 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém-preparado a partir de 1-(2-bromoetil)-4-fluoro-2-metoxibenzeno em Et2O anidro.
[880] MS (ESI+): [M+H]+ = 219,1; [(Mx2)+H]+ = 437,1
[881] 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7,17 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H); 7,01 (dm, J1PH = 538 Hz, 1H); 6,76 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H); 6,62 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H); 3,87 (s, 3H); 2,98-2,75 (m, 2H); 2,21-1,92 (m, 2H)
[882] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 34,52 Etapa 4: Ácido [4-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-oxobutil][2- (4-fluoro-2-metoxifenil)etil] fosfínico
[883] O composto do título (540 mg, 75%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes a partir do produto anterior (350 mg, 1,6 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (267 mg, 1,76 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (5,0 mL) e AcCl (1,3 mL) seguido pela adição de 4-oxobutanoato de benzila (370 mg, 1,93 mmol, 1,2 eq.).
[884] MS (ESI+): [M+H]+ = 544,2
[885] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,45-7,17 (m, 10H); 7,07 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 1H); 6,72 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H); 6,58 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H); 5,25- 5,04 (m, 4H); 4,03 (ddd, J = 12,1, 9,0, 3,4 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 2,93-2,79 (m, 2H); 2,65-2,39 (m, 2H); 2,33-2,18 (m, 1H); 2,03 1,72 (m, 3H)
[886] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 49,7 Etapa 5: Ácido 4-amino-4-{[2-(4-fluoro-2-metoxifenil)etil] (hidroxi)fosforil}butanóico
[887] O composto do título (73 mg, 42%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (300 mg, 0,55 mmol) em uma mistura de EtOH/AcOH (1:1, 10mL)
[888] Pureza estimada: > 97% (baseada em LCMS) e > 95% (baseada em NMR)
[889] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 302,1; [M+H]+ = 320,1; [(Mx2)+H]+ = 639,2
[890] MS (ESI-): [MH]- = 318,1; [(Mx2)-H]- = 637,2
[891] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,18 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 1H); 6,73 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H); 6,60 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1 H); 3,85 (s, 3H); 3,16-3,05 (m, 1H); 3,01-2,74 (m, 2H); 2,70-2,48 (m, 2H); 2,37-2,19 (m, 1H); 2,07-1,92 (m, 1H); 1,92 1,76 (m, 2H)
[892] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31,6 Exemplo 47: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(1H-indazol-1-il)etil] fosforil}butanóico Etapa 1: 2-(1H-indazol-1-il) etan-1-ol
[893] Uma solução de 2-fluorobenzaldeído (1,02 mL, 9,67 mmol, 1,0 eq.), 2-hidroxietilhidrazina (0,79 mL, 11,6 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (2,47 mL, 14,5 mmol, 1,5 eq.) em NMP (9,4 mL) foi agitada a 200°C sob irradiação de micro-ondas por 24 h. A mistura reacional foi particionada entre solução saturada de NH 4Cl e EtOAc. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada (água e salmoura), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (0,31 g, 20%) obtido como um óleo laranja.
[894] MS (ESI+): [M+H]+ = 163,2
[895] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,06 (s, 1H); 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,52-7,40 (m, 2H); 7,24-7,12 (m, 1H); 4,59-4,47 (m, 2H); 4,25-4,09 (m, 2H); 2,97 (s, 1H) Etapa 2: 1-(2-iodoetil)-1H-indazol
[896] A uma solução de trifenilfosfina (0,64 g, 2,44 mmol, 1,3 eq.) em DCM (12 mL) a 0°C, foi adicionado I2 (0,62 g, 2,44 mmol, 1,3 eq.) e a mistura foi agitada a 0°C por 15 min. Imidazol (166 mg, 2,44 mmol, 1,3 eq.) e uma solução do composto obtido na etapa anterior (305 mg, 1,88 mmol, 1,0 eq.) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução saturada de Na2S2O3,
desencadeando uma descoloração. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (625 mg, 100%) obtido como um óleo incolor.
[897] MS (ESI+): [M+H]+ = 273
[898] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 8,07 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 7,77 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H); 7,50-7,42 (m, 2H); 7,20 (ddd, J = 7,9, 6,4, 1,4 Hz, 1H); 4,78 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 3,63-3,57 (m, 2H) Etapa 3: intermediário do complexo fosfina-borano
[899] O composto do título (574 mg, 92%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com a primeira etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (605 mg, 2,22 mmol, 1,0 eq.) em THF (10 mL) com presença de (BH3)P(OEt)2H (363 mg, 2,67 mmol, 1,2 eq.) em THF (8 mL) e LiHMDS (solução 1,0 M em THF, 2,67 mL, 2,67 mmol, 1,2 eq.)
[900] MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 279,2
[901] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 7,53 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H); 7,32 (br d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,21 (ddd, J = 8,6, 6,9, 1,1 Hz, 1H); 6,94 (ddd, J = 7,9, 6,9, 0,9 Hz, 1H); 4,51-4,37 (m, 2H); 3,88-3,62 (m, 4H); 2,24- 2,01 (m, 2H); 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 0,71-0,24 (m, 3H) Etapa 4: [2-(1H-indazol-1-il)etil]fosfinato de etila
[902] O composto do título (355 mg, 73%) obtido como um óleo amarelo claro foi preparado de acordo com a segunda etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (570 mg, 2,03 mmol, 1,0 eq.) em DCM (10 mL) com presença de HBF4.Et2O (1,38 mL, 10,2 mmol, 5,0 eq.).
[903] MS (ESI+): [M+H]+ = 239,1
[904] 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12-7,99 (m, 1H); 7,78 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H); 7,67-7,60 (m, 1H); 7,51-7,37 (m, 1H); 7,34-7,02 (m, 1H); 7,05
(dm, J1PH = 560 Hz, 1H); 4,74 (dt, J = 16,4, 7,0 Hz, 2H); 4,22-3,89 (m, 2H); 2,69- 2,42 (m, 2H); 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
[905] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 37,1 Etapa 5: 4-{etóxi[2-(1H-indazol-1-il)etil]fosforil}-4-[(2-metilpropano-2- sulfinil)amino]butanoato de benzila
[906] O composto do título (725 mg, 92%) obtido como uma mistura de quatro diastereoisômeros como um óleo amarelo claro foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (350 mg, 1,47 mmol, 1,0 eq.) e carbonato de césio (718 mg, 2,20 mmol, 1,5 eq.) em CH2Cl2 (5 mL) seguido pela adição de uma solução do (4E)-benzil-4-[(2-metilpropano-2- sulfinil)imino]butanoato racêmico (564 mg, 1,91 mmol, 1,3 eq.) em CH2Cl2 (2,3 mL).
[907] MS (ESI+): [M+H]+ = 534,2
[908] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 8,10-7,99 (m, 1H); 7,82-7,72 (m, 1H); 7,71-7,60 (m, 1H); 7,49-7,41 (m, 1H); 7,41-7,26 (m, 5H); 7,26-7,11 (m, 1H); 5,22-5,08 (m, 2H); 4,81-4,65 (m, 2H); 4,17-3,88 (m, 2H); 3,72-3,44 (m, 1H); 2,81- 2,39 (m, 4H); 2,33-2,11 (m, 1H); 1,98-1,79 (m, 1H); 1,28-1,21 (m, 9H)
[909] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 52,88; 52,74; 51,83; 51,73 Etapa 6: Ácido 4-{hidroxi[2-(1H-indazol-1-il)etil]fosforil}-4-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amino]butanóico
[910] O composto do título (520 mg, 94%) obtido como uma espuma amarela clara foi preparado de acordo com o procedimento F da mistura diastereoisomérica obtida na etapa anterior (712 mg, 1,33 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (3/1, 13 mL) com presença de LiOH.H2O (128 mg, 5,34 mmol, 3,0 eq.).
[911] MS (ESI-): [M-H]- = 414,1
Etapa 7: Ácido 4-amino-4-{hidroxi[2-(1H-indazol-1-il)etil] fosforil}butanóico
[912] O composto do título (20 mg, 5%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (520 mg, 1,25 mmol, 1 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (6,3 mL, 20 eq.).
[913] Pureza estimada: > 97% (baseada em LCMS e NMR)
[914] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 294,1; [M+H]+ = 312,1; [(Mx2)+H]+ = 623,2
[915] MS (ESI-): [MH]- = 310,1; [(Mx2)-H]- = 621,2
[916] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 8,05 (d, J = 0,9 Hz, 1H); 7,77 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H); 7,45 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,1 Hz, 1H); 7,18 (ddd, J = 7,9, 6,9, 0,8 Hz, 1H); 4,72 (q, J = 7,9 Hz, 2H); 2,99 (td, J = 8,3, 5,2 Hz, 1H); 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,35-2,11 (m, 3H); 2,03-1,79 (m, 1H) 31 P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 27,9 Exemplo 48: Cloreto de 1-({2-[2-(benzilóxi)fenil]etil}(hidroxi)fosforil)-3- carbóxi propan-1-amínio Etapa 1: 2-[2-(benzilóxi)fenil]etan-1-ol
[917] A 2-(2-hidroxietil)fenol (5,0 g, 36 mmol, 1,0 eq.) diluído em acetona (145 mL) foram adicionados K2CO3 (5,5 g, 40 mmol, 1,1 eq.) e brometo de benzila (6,8 g, 40 mmol, 1,1 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, em seguida, diluída com água e DCM, em seguida transferido para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,67 g, 20%) como um óleo claro.
[918] MS (ESI+): [(M-H2O)+H+] = 211,2; [M+H]+ = 229,2
[919] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,45-7,37 (m, 4H); 7,36-7,30 (m, 1H); 7,21 (dd, J = 7,9, 6,3 Hz, 2H); 6,93 (dd, J = 7,8, 6,8 Hz, 2H); 5,09 (s, 2H); 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 2,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H) Etapa 2: 1-(benzilóxi)-2-(2-bromoetil) benzeno
[920] A uma solução do composto anterior (1,6 g, 7,0 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (35 mL) foi adicionado tetrabrometo de carbono (3,7 g, 11 mmol, 1,6 eq.). A solução foi resfriada a -5°C (banho de gelo/sal) e trifenilfosfina (2,9 g, 11 mmol, 1,6 eq.) foi adicionada em porções. Quando a adição foi completada, a reação amarela foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,0 g, 98%) como um óleo incolor.
[921] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,49- 7,43 (m, 4H); 7,40- 7,36(m, 1H); 7,31-7,22 (m, 2H); 6,97 (m, 2H); 5,15 (s, 2H): 3,66 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,29 (t, J = 7,6 Hz, 2H) Etapa 3: Ácido {2-[2-(benzilóxi)fenil]etil} fosfínico
[922] O composto do título (1,0 g, 55%) foi preparado de acordo com o procedimento B a partir de dietilclorofosfito (0,715 mL, 6,53 mmol, 1,0 eq.) em Et2O anidro (3 mL) seguido pela adição do reagente de Grignard recém- preparado a partir de 1-(benzilóxi)-2-(2-bromoetil) benzeno em Et2O anidro.
[923] MS (ESI+): [M+H]+ = 277,1; [(Mx2)+H]+ = 553,1
[924] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,50 (t, J = 2,2 Hz, 0,5H); 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H); 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 8,0, 6,6 Hz, 2H); 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,89 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H); 6,42 (t, J = 2,1 Hz, 0,5H); 5,12 (s, 2H); 2,99-2,82 (m, 2H); 2,04 (m, 2H)
[925] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 34,69 Etapa 4: {2-[2-(benzilóxi)fenil]etil}fosfinato de etila
[926] A uma solução do composto anterior (1,0 g, 3,6 mmol, 1,0 eq.) e etanol (423 µL, 7,24 mmol, 2,0 eq.) em DCM (36 mL) foi adicionado EDCI (1,3 g, 4,7 mmol, 1,3 eq.) em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À medida que a reação parava, mais etanol (1,5 eq.), EDCI (1,5 eq.) e Et3N (2,5 mL, 5,0 eq.) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 5h30. A mistura reacional foi transferida para dentro de um funil de separação e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2x), depois com salmoura. O extrato orgânico foi seco sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (548 mg, 20%) como um óleo amarelo pálido.
[927] MS (ESI+): [M+H]+ = 305,2; [(Mx2)+H]+ = 609,3
[928] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,51 (t, J = 2,1 Hz, 0,5H); 7,48- 7,45 (m, 2H); 7,42-7,36 (m, 2H); 7,35-7,29 (m, 1H); 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,05- 7,01 (m, 1H); 6,89 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H); 6,42 (t, J = 2,1 Hz, 0,5H); 5,12 (s, 2H); 4,14 – 3,93 (m, 2H); 2,91 (dt, J = 13,3, 8,0 Hz, 2H); 2,20-2,04 (m, 2H); 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
[929] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 41,26 Etapa 5: 4-({2-[2-(benzilóxi)fenil]etil}(etóxi)fosforil)-4-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}butanoato de metila
[930] O composto do título (525 mg, 84%) foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (534 mg, 1,79 mmol, 1,5 eq.) e carbonato de césio (973 mg, 2,99 mmol, 2,5 eq.) em CH2Cl2 (3,8 mL) seguido pela adição de uma solução do (4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}butanoato de metila racêmico (262 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (2,5 mL).
[931] MS (ESI+): [M+H]+ = 524,2
[932] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,54-7,47 (m, 2H); 7,44-7,39 (m, 2H); 7,37-7,32 (m, 1H); 7,28-7,19 (m, 2H); 7,08-7,02 (m, 1H); 6,96-6,89 (m, 1H); 5,18-5,05 (m, 2H); 4,21-3,92 (m, 2H); 3,74-3,62 (m, 3H); 2,95 (m, 2H); 2,69-2,53 (m, 1H); 2,49 (m, 1H); 2,31 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 2,01-1,80 (m, 1H); 1,31-1,16 (m, 12H)
[933] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 55,49; 55,21; 54,54; 54,37 Etapa 6: Ácido 4-({2-[2-(benzilóxi)fenil]etil}(hidroxi)fosforil)-4-{[(S)-2- metil propano-2-sulfinil]amino}butanóico
[934] O composto do título (470 mg, 100%) foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (425 mg, 0,811 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (5/1, 4,7 mL) e LiOH.H2O (68 mg, 1,6 mmol, 2,0 eq.). LiOH.H2O adicional reagente (2,0 eq. depois 4,0 eq.) foi solicitado para completar a reação.
[935] MS (ESI+): [M+H]+ = 482,1
[936] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,53-7,46 (m, 2H); 7,44-7,36 (m, 2H); 7,35-7,29 (m, 1H); 7,28-7,13 (m, 2H); 7,06-6,98 (m, 1H); 6,95-6,87 (m, 1H); 5,15 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 3,55-3,42 (m, 1H); 3,13-2,88 (m, 2H); 2,60-2,39 (m, 1H); 2,31-1,84 (m, 5H); 1,39 (m, 1H); 1,26 (s, 3H); 1,22-1,14 (m, 5H)
[937] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 49,68; 48,99 Etapa 7: Cloreto de 1-({2-[2-(benzilóxi)fenil]etil}(hidroxi)fosforil)-3- carbóxipropan-1-amínio
[938] O composto do título (83 mg, 20%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (470 mg, 0,98 mmol, 1,0 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (5,42 mL, 21,7 mmol, 22 eq.).
[939] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[940] MS (ESI+): [M+H]+ = 378
[941] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,48 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 2H); 7,41- 7,36 (m, 2H); 7,33-7,29 (m, 1H); 7,24-7,17 (m, 2H); 7,03 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H); 6,90 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H); 5,14 (s, 2H); 3,40-3,31 (m, 1H); 3,07-2,90 (m, 2H); 2,55-2,42 (m, 2H); 2,26-2,04 (m, 3H); 1,96-1,84 (m, 1H)
[942] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 42,08 Exemplo 49: Ácido 5-amino-5-[hidroxi (2-feniletil) fosforil] pentanóico Etapa 1: 5-hidroxipentanoato de benzila
[943] A uma suspensão de valerolactona (5,0 g, 50 mmol, 1 eq.) em água (45 mL), foi adicionada uma solução de NaOH a 32% em água (4,6 mL, 50 mmol, 1,0 eq.) e a mistura foi agitada a 70°C por 16 h. A mistura reacional foi então concentrada in vacuo. O resíduo foi pulverizado e suspenso em acetona (50 mL) em temperatura ambiente e (n-Bu)4NBr (805 mg, 2,50 mmol, 0,05 eq.) e BnBr (7,1 mL, 60 mmol, 1,2 eq.) foram adicionados. A mistura foi agitada em refluxo por 20 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, foram adicionados água e EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados (água, salmoura), secos sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o produto bruto (12 g). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (4,12 g, 40%) como um óleo incolor.
[944] MS (ESI+): [M+H]+ = 209,2
[945] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,40-7,30 (m, 5H); 5,13 (s, 2H); 3,65 (br s, 2H); 2,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,48 (br s, 1H, OH) Etapa 2: 5-oxopentanoato de benzila
[946] A uma solução do composto anterior (1,0 g, 4,8 mmol, 1,0 eq.) em DCM (19 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado periodinano de Dess- Martin (3,05 g, 7,20 mmol, 1,5 eq.) e uma gota de água. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. O solvente foi parcialmente removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre MTBE (100 mL) e a solução saturada de NaHCO3 (100 mL), formando uma suspensão em água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar 1,15 g como um óleo turvo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (710 mg, 72%) como um óleo incolor.
[947] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,77 (t, J = 1,4 Hz, 1H); 7,41-7,31 (m, 5H); 5,13 (s, 2H); 2,53 (td, J = 7,2 Hz e J = 1,4 Hz, 2H); 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 1,98 (m, 2H) Etapa 3: Ácido [5-(benzilóxi)-1-{[(benzilóxi)carbonil]amino} -5- oxopentil](2-feniletil) fosfínico
[948] O composto do título (528 mg) obtido como um óleo amarelo foi preparado de acordo com o procedimento D para reação de múltiplos componentes de ácido fenetilfosfínico (250 mg, 1,47 mmol, 1,0 eq.) e NH 2Cbz (266 mg, 1,76 mmol, 1,2 eq.) em AcOH (2 mL) e AcCl (315 µL) seguido pela adição do aldeído obtido na etapa anterior (363 mg, 1,76 mmol, 1,2 eq.). O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[949] MS (ESI+): [M+H]+ = 510 Etapa 4: Ácido 5-amino-5-[hidroxi (2-feniletil)fosforil] pentanóico
[950] O composto do título (20 mg) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto anterior (520 mg, 1,02 mmol) em uma mistura de EtOH/AcOH 1/1 (10 mL).
[951] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS) e > 85% (baseada em NMR)
[952] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268,2; [M+H]+ = 286,1; [(Mx2)+H]+ = 571,2
[953] MS (ESI-): [M-H]- = 284,1; [(Mx2)-H]- = 569,2
[954] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,31-7,21 (m, 4H); 7,20-7,12 (m, 1H); 2,98-2,83 (m, 3H); 2,40-2,34 (m, 2H); 1,99-1,76 (m, 4H), 1,75-1,64 (m, 2H)
[955] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 31,64 Exemplo 50: Cloreto de (1R)-3-carbóxi-1-[hidroxi(2-feniletil)fosforil] propan-1-amínio Etapa 1: (2-feniletil)fosfinato de benzila
[956] A uma solução de ácido fenetilfosfínico (2,84 g, 16,69 mmol, 1,0 eq.) e álcool benzílico (1,91 mL, 18,36 mmol, 1,1 eq.) em DCM (284 mL) foi adicionado EDCI (6,40 g, 33,38 mmol, 2 eq.) em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 6 h e depois transferido para um funil de separação, lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (2 x) e depois com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,34 g, 54%) como um óleo amarelo pálido.
[957] MS (ESI+): [M+H]+ = 261,1
[958] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,40-7,34 (m, 5H); 7,30-7,28 (m, 2H); 7,23-7,17 (m, 3H); 7,14 (dt, 1H, J = 535,5 e 2,0 Hz); 5,17-5,03 (m, 2H); 2,95- 2,89 (m, 2H); 2,17-2,09 (m, 2H)
[959] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 37,11 Etapa 2: butanoato de (4R)-4-[(benzilóxi)(2-feniletil)fosforil]-4-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amina} benzila
[960] O composto do título (471 mg, 33%) obtido como uma mistura de 2 diastereoisômeros como um óleo incolor foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (991 mg, 3,81 mmol, 1,5 eq.) e carbonato de césio (2,07 g, 6,35 mmol, 2,5 eq.) em CH2Cl2 (16,5 mL) seguido pela adição de uma solução enantiopura de butanoato de (4E)-4-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]imino}benzila (750 mg, 2,54 mmol, 1,0 eq.) no CH2Cl2 (9 mL).
[961] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,39-7,15 (m, 15H); 5,14-5,00 (m, 4H); 4,16 (t, 0,4H, J = 8,5 Hz); 3,87 (br s, 0,6H); 3,54-3,47 (m, 0,4H); 3,45-3,39 (m, 0,6H); 2,97-2,78 (m, 2H); 2,61-2,36 (m, 3H); 2,32-2,21 (m, 1H); 2,21-2,11 (m, 1H); 1,86-1,76 (m, 1H); 1,23 (s, 3,4H); 1,18 (s, 5,6H)
[962] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 54,86 (0,4P); 53,24 (0,6P) Etapa 3: Ácido (4R)-4-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]-4-{[(S)-2-metilpropano- 2-sulfinil]amino}butanóico
[963] O composto do título (90 mg, 77%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com o procedimento F de a mistura diastereoisomérica obtida na etapa anterior (173 mg, 0,311 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (3,8 mL/1,0 mL) com presença de LiOH.H2O (39 mg, 0,934 mmol, 3,0 eq.).
[964] MS (ESI+): [M+H]+ = 376,1
[965] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,28-7,27 (m, 4H); 7,21-7,16 (m, 1H); 3,55-3,50 (m, 1H); 2,95-2,89 (m, 2H); 2,61-2,45 (m, 2H); 2,36-2,13 (m, 3H); 1,98-1,88 (m, 1H); 1,28 (s, 9H)
[966] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48,99 Etapa 4: Cloreto de (1R)-3-carbóxi-1-[hidroxi(2-feniletil)fosforil] propan-1- amínio
[967] O composto do título (33 mg, 45%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (90 mg, 0,240 mmol, 1 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (1,3 mL, 22 eq.).
[968] Pureza esperada: 95% (baseada em LCMS e NMR)
[969] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254,1; [M+H]+ = 272,2; [(Mx2)+H]+ = 543,2; [(Mx3)+H]+ = 814,5
[970] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,33-7,28 (m, 4H); 7,24-7,20 (m, 1H); 3,32-3,29 (m, 1H); 2,94 (q, 2H, J = 8,5 Hz); 2,59 (dt, 2H, J = 7,0 e 3,5 Hz); 2,31- 2,22 (m, 1H); 2,18-2,06 (m, 2H); 2,03-1,94 (m, 1H)
[971] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 38,88 Exemplo 51: Cloreto de (1S)-3-carbóxi-1-[hidroxi(2-feniletil)fosforil] propan-1-amínio Etapa 1: (4S)-4-[(benzilóxi)(2-feniletil)fosforil]-4-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]amina}butanoato de benzila
[972] O composto do título (200 mg, 41%) obtido como uma mistura de 2 de diastereoisômeros foi preparado de acordo com o procedimento E a partir de (2-feniletil)fosfinato de benzila (340 mg, 1,31 mmol, 1,5 eq.) e carbonato de césio (709 mg, 2,18 mmol, 2,5 eq.) em CH2Cl2 (5,7 mL) seguido pela adição de uma solução enantiopura de (4E)-4-{[(R)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}butanoato de benzila (257 mg, 0,87 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (3 mL).
[973] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,39-7,15 (m, 15H); 5,14-5,00 (m, 4H); 4,16 (t, 0,4H, J = 8,5 Hz); 3,87 (br s, 0,6H); 3,54-3,47 (m, 0,4H); 3,45-3,39 (m, 0,6H); 2,97-2,78 (m, 2H); 2,61-2,36 (m, 3H); 2,32-2,21 (m, 1H); 2,21-2,11 (m, 1H); 1,86-1,76 (m, 1H); 1,23 (s, 3,4H); 1,18 (s, 5,6H)
[974] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 54,86 (0,4P); 53,24 (0,6P) Etapa 2: Ácido (4S)-4-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]-4-{[(R)-2-metilpropano- 2-sulfinil]amino}butanóico
[975] O composto do título (164 mg, 85%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com o procedimento F da mistura diastereoisomérica obtida na etapa anterior (284 mg, 0,511 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de
THF/água (6,3 mL/1,7 mL) com presença de LiOH.H2O (64 mg, 1,53 mmol, 3,0 eq.).
[976] MS (ESI+): [M+H]+ = 376,1
[977] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,36-7,16 (m, 5H); 3,55-3,50 (m, 1H); 2,97-2,87 (m, 2H); 2,61-2,55 (m, 1H); 2,51-2,45 (m, 1H); 2,36-2,13 (m, 3H); 1,98-1,83 (m, 1H); 1,28 (s, 9H)
[978] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48,98 Etapa 3: Cloreto de (1S)-3-carbóxi-1-[hidroxi(2-feniletil)fosforil] propan-1- amínio
[979] O composto do título (71 mg, 53%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (164 mg, 0,437 mmol, 1,0 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (2,4 mL, 22 eq.).
[980] Pureza esperada: 95% (baseada em LCMS e NMR)
[981] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 254,1; [M+H]+ = 272,2; [(Mx2)+H]+ = 543,2; [(Mx3)+H]+ = 814,5
[982] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,31-7,26 (m, 4H); 7,22-7,18 (m, 1H); 3,35-3,33 (m, 1H); 2,94 (q, 2H, J = 9,0 Hz); 2,61-2,58 (m, 2H); 2,29-2,20 (m, 1H); 2,17-2,08 (m, 2H); 2,02-1,92 (m, 1H)
[983] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 39,80 Exemplo 52: Cloreto de (1R)-3-carbóxi-1-{hidroxi[2-(2-metoxifenil)etil] fosforil} propan-1-amínio Etapa 1: [2-(2-metoxifenil)etil]fosfinato de benzila
[984] A uma solução de ácido (2-metoxifenetil)fosfínico (825 mg, 4,12 mmol, 1,0 eq.) e álcool benzílico (0,471 mL, 4,53 mmol, 1,1 eq.) em DCM (70 mL) foi adicionado EDCI (1,58 g, 8,24 mmol, 2,0 eq.) em uma porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e depois transferido para um funil de separação, lavado com solução aquosa saturada de
NaHCO3 (2 x) e depois com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (840 mg, 70%) como um óleo incolor.
[985] MS (ESI+): [M+H]+ = 291,2
[986] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,42-7,34 (m, 5H); 7,21-7,18 (m, 1H); 7,12 (dd, 1H, J = 7,5 e 1,5 Hz); 7,04 (dt, 1H, J = 547,5 e 2,0 Hz); 6,92 (dd, 1H, J = 8,5 e 1,0 Hz); 6,85 (td, 1H, J = 7,5 e 1,0 Hz); 5,13-5,03 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,90-2,84 (m, 2H); 2,17-2,10 (m, 2H)
[987] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 41,41 Etapa 2: (4R)-4-[(benzilóxi)[2-(2-metoxifenil)etil]fosforil]-4-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}butanoato de benzila
[988] O composto do título (1,5 g, 40%) obtido como uma mistura de 2 diastereoisômeros foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (2,28 g, 7,85 mmol, 1,5 eq.) e carbonato de césio (5,24 g, 16,08 mmol, 2,5 eq.) em CH2Cl2 (18,5 mL) seguido pela adição de uma solução enantiopura de butanoato de (4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2-sulfinil]imino} benzila (1,90 g, 6,43 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (10 mL).
[989] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,45-7,28 (m, 10H); 7,18 (td, 1H, J = 8,0 e 1,5 Hz); 7,10 (dd, 1H, J = 17,5, 8,0 Hz); 6,89 (dd, 1H, J = 8,0 e 5,0 Hz); 6,84 (m, 1 H); 5,16-4,99 (m, 4H); 3,79 (s, 1,5H); 3,78 (s, 1,5H); 3,68-3,63 (m, 0,5H); 3,60-3,55 (m, 0,5H); 2,89-2,75 (m, 2H); 2,69-2,63 (m, 1H); 2,58-2,49 (m, 1H); 2,40-2,16 (m, 3H); 2,03-1,98 (m, 1H); 1,22 (s, 4H); 1,19 (s, 5H)
[990] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 56,71 (0,47P); 55,80 (0,53P) Etapa 3: Ácido (4R)-4-{hidroxi[2-(2-metoxifenil)etil]fosforil}-4-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}butanóico
[991] O composto do título (848 mg, 82%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento F da mistura diastereoisomérica obtida na etapa anterior (1,5 g, 2,56 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (18 mL/6 mL) com presença de LiOH.H2O (322 mg, 7,68 mmol, 3,0 eq.).
[992] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,20-7,17 (m, 2H); 6,92 (dd, 1H, J = 8,5 e 1,0 Hz); 6,86 (td, 1H, J = 7,5 e 1,0 Hz); 3,84 (s, 3H); 3,53-3,48 (m, 1H); 2,97- 2,84 (m, 2H); 2,62-2,56 (m, 1H); 2,50-2,44 (m, 1H); 2,36-2,14 (m, 3H); 2,00-1,90 (m, 1H); 1,27 (s, 9H) Etapa 4: Cloreto de (1R)-3-carbóxi-1-{hidroxi[2-(2-metoxifenil)etil] fosforil} propan-1-amínio
[993] O composto do título (519 mg, 73%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (848 mg, 2,09 mmol, 1,0 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (11,6 mL, 22 eq.).
[994] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[995] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 284,2; [M+H]+ = 302,2; [(Mx2)+H]+ = 603,3; [(Mx3)+H]+ = 904,7
[996] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,21-7,18 (m, 2H); 6,93 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,87 (td, 1H, J = 8,0 e 1,0 Hz); 3,84 (s, 3H); 3,26 (td, 1H, J = 8,0 e 5,0 Hz); 2,97-2,85 (m, 2H); 2,64-2,53 (m, 2H); 2,28-2,19 (m, 1H); 2,10-1,93 (m, 3H)
[997] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 38,10 Exemplo 53: ácido (4R)-4-amino-4-({2-[2-(ciclohexilóxi) fenil]etil} (hidroxi)fosforil) butanóico Etapa 1: 2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]acetato de metila
[998] A uma solução de 2-(2-hidroxifenil)acetato de metila (5,95 g, 35,82 mmol, 1,0 eq.), ciclohexanol (5,38 g, 53,7 mmol, 1,5 eq.) e trifenilfosfina (11,27 g, 43,0 mmol, 1,2 eq.) em THF (70 mL) a 0°C, foi adicionado DTAD (9,89 g, 43,0 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e xarope espesso resultante foi triturado em Pentano/Et2O (75/25, 200 mL). A suspensão resultante foi filtrada sobre vidro de frita (pentano/Et2O: 75/25) e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (4,28 g, 48%) obtido como um óleo incolor.
[999] MS (ESI+): [M+H]+ = 249,2
[1000] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,26-7,18 (m, 2H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,33 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 1,98-1,89 (m, 2H); 1,83-1,74 (m, 2H); 1,65-1,50 (m, 3H); 1,45- 1,35 (m, 3H) Etapa 2: 2-[2-(ciclohexilóxi)fenil] etan-1-ol
[1001] A uma solução de éster obtida na etapa anterior (4,28 g, 17,2 mmol, 1,0 eq.) em THF (69 mL) a 0°C, foi adicionada gota a gota uma solução comercial de LiAlH4 (2,0 M em THF, 17,2 mL, 34,5 mmol, 2,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após resfriamento até 0°C, água, solução aquosa saturada de NaOH a 15% e água novamente foram adicionadas. Após agitação por 15 min, Na2SO4 foi adicionado e a suspensão foi filtrada sobre celite (enxágue com MTBE). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (3,73 g, 98%) obtido como um óleo incolor pungente.
[1002] MS (ESI+): [M+H]+ = 221,2
[1003] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,26-7,15 (m, 2H); 6,92-6,88 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 3,88 (m, 2H); 2,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 2,05-1,95 (m, 2H); 1,92 (br s, 1H); 1,86-1,75 (m, 2H); 1,65-1,55 (m, 3H); 1,46-1,35 (m, 3H) Etapa 3: 1-(ciclohexilóxi)-2-(2-iodoetil) benzeno
[1004] A uma solução de PPh3 (3,1 g, 11,8 mmol, 1,3 eq.) em DCM (35 mL) a 0°C, foi adicionado I2 (3,0 g, 11,8 mmol, 1,3 eq.). A mistura foi agitada a 0°C por 15 min e imidazol (803 mg, 11,8 mmol, 1,3 eq.) e uma solução de álcool obtida na etapa anterior (2,0 g, 9,08 mmol, 1,0 eq.) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi particionada entre EtOAc e solução saturada de Na2S2O3, desencadeando uma descoloração. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,74 g, 91%) como um óleo incolor.
[1005] MS (ESI+): [M-I]+ = 203,2
[1006] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,23 (td, J = 7,8 Hz e J = 1,8 Hz, 1H); 7,15 (dd, J = 7,6 Hz e J = 1,8 Hz, 1H); 6,90-6,86 (m, 2H); 4,34 (m, 1 H); 3,42 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,22 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,01-1,92 (m, 2H); 1,86-1,76 (m, 2H); 1,67-1,54 (m, 3H); 1,49-1,38 (m, 3H) Etapa 4: intermediário do complexo fosfina-borano
[1007] O composto do título (1,97 g, 70%) obtido como um óleo incolor foi preparado de acordo com a primeira etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (2,73 g, 8,27 mmol, 1,0 eq.) em THF (10 mL) com presença de (BH3)P(OEt)2H (1,35 g, 9,92 mmol, 1,2 eq.) em THF (30 mL) e LiHMDS (solução 1,0 M em THF, 9,92 mL, 9,92 mmol, 1,2 eq.)
[1008] MS (ESI+): [(M-H2)+H]+ = 337,2
[1009] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 6,95-6,88 (m, 2H); 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,60 (td, J = 7,5 Hz e J = 1,2 Hz, 1H); 4,18 (m, 1 H); 4,90-3,75 (m, 4H); 2,60 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,77-1,68 (m, 2H); 1,65-1,55 (m, 2H); 1,45-1,30 (m, 3H); 1,28-1,16 (m, 3H); 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 6H); 0,65-0,00 (m, 3H) Etapa 5: {2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]etil}fosfinato de etila
[1010] O composto do título (1,56 g) obtido como um óleo amarelo claro foi preparado de acordo com a segunda etapa do procedimento C a partir do produto obtido anteriormente (1,96 g, 5,79 mmol, 1,0 eq.) em DCM (23 mL) com presença de HBF4.Et2O (3,94 mL, 29,0 mmol, 5,0 eq.).
[1011] MS (ESI+): [M+H]+ = 297,1; [(Mx2)+H]+ = 593,3
[1012] 1H NMR (CDC13 500 MHz) δ (ppm): 7,23-7,15 (m, 2H); 7,11 (dm, J1P- H = 545 Hz, 1H); 7,90-6,82 (m, 2H); 4,35 (m, 1 H); 4,25-4,16 (m, 1H); 4,15-4,05 (m, 1H); 2,95-2,86 (m, 2H); 2,23-2,10 (m, 2H); 2,02-1,93 (m, 2H); 1,85-1,73 (m, 2H); 1,66-1,55 (m, 3H); 1,47-1,33 (m, 6H)
[1013] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 38,6 Etapa 6: (4R)-4-({2-[2-(ciclohexilóxi)fenil]etil} (etóxi)fosforil)-4-{[(S)-2- metilpropano-2-sulfinil]amino}butanoato de benzila
[1014] O composto do título (454 mg, 29%) obtido como uma mistura de 2 diastereoisômeros como um óleo incolor foi preparado de acordo com o procedimento E a partir do produto anterior (775 mg, 2,62 mmol, 1,0 eq.) e carbonato de césio (1,28 g, 3,92 mmol, 1,5 eq.) em CH2Cl2 (10 mL) seguido pela adição de uma solução enantiopura de (4E)-4-{[(S)-2-metilpropano-2- sulfinil]imino}butanoato de benzila (1,0 g, 3,4 mmol, 1,3 eq.) no CH2Cl2 (3 mL).
[1015] MS (ESI+): [M+H]+ = 592,2
[1016] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,47-7,30 (m, 5H); 7,23-7,14 (m, 2H); 6,97-6,92 (m, 1H); 6,87-6,82 (m, 1H); 5,21-5,12 (m, 2H); 4,43-4,35 (m, 1H); 4,20-4,05 (m, 2H); 3,70-3,55 (m, 1H); 3,00-2,80 (m, 2H); 2,75-2,53 (m, 2H); 2,40- 2,20 (m, 3H); 2,05-1,90 (m, 3H); 1,87-1,77 (m, 2H); 1,65-1,55 (m, 3H); 1,50-1,30 (m, 6H); 1,27-1,20 (m, 9H)
[1017] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 55,74; 54,70 Etapa 7: Ácido (4R)-4-({2-[2-(ciclohexilóxi)fenil] etil}(hidroxi)fosforil)-4- {[(S)-2-metil propano-2-sulfinil]amino}butanóico
[1018] O composto do título (500 mg, rendimento quantitativo) obtido como uma espuma branca foi preparado de acordo com o procedimento F a partir do produto anterior (445 mg, 0,752 mmol) em uma mistura de THF/água (6 mL/1,5 mL) e LiOH.H2O (54 mg, 2,3 mmol).
[1019] MS (ESI-): [M-H]- = 472,1 Etapa 8: Ácido (4R)-4-amino-4-({2-[2-(ciclohexilóxi)fenil] etil} (hidroxi)fosforil) butanóico
[1020] O composto do título (125 mg, 45%) obtido como um sólido esbranquiçado foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (354 mg, 0,75 mmol, 1,0 eq.) com solução de HCl 4,0 M em dioxano (5,6 mL, 22,6 mmol, 30 eq.).
[1021] Pureza estimada: 99% (baseada em LCMS) e > 95% (baseada em NMR)
[1022] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 352,2; [M+H]+ = 370,2; [(Mx2)+H]+ = 739,4
[1023] MS (ESI-): [MH]- = 368,2; [(Mx2)-H]- = 737,4
[1024] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,21 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 6,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,84 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 4,35 (m, 1 H); 3,06 (m, 1 H); 2,91 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,23 (m, 1 H); 2,08-1,94 (m, 4H); 1,92-1,79 (m, 3H); 1,66-1,54 (m, 3H); 1,50-1,34 (m, 3H)
[1025] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 32,0 Exemplo 54: Ácido (1-amino-4-metoxi-4-oxobutil)(2-feniletil) fosfínico
[1026] O composto do título (44 mg, 26%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do produto descrito na etapa 2 do exemplo 22 (250 mg, 0,60 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura MeOH/AcOH (9:1, c = 50 mM).
[1027] Pureza estimada: 96% (baseada em HPLC)
[1028] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 268,1; [M+H]+ = 286,2; [(Mx2)+H]+ = 571,3
[1029] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,29-7,23 (m, 4H); 7,18-7,14 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,05 (td, J = 8,5 e 5,5 Hz, 1H); 2,94-2,84 (m, 2H); 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,67-2,56 (m, 2H); 2,28-2,19 (m, 1H); 2,01-1,83 (m, 3H)
[1030] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31,00
Exemplo 55: Ácido (1-amino-4-etóxi-4-oxobutil)(2-feniletil) fosfínico Etapa 1: Ácido (1-amino-4-etóxi-4-oxobutil)(2-feniletil) fosfínico
[1031] O composto do título (111 mg, 88%) obtido como um pó branco foi preparado de acordo com o procedimento H para hidrogenólise a partir do análogo 4-etóxi do produto descrito na etapa 2 do exemplo 22 (200 mg, 0,46 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura EtOH/AcOEt (9 mL/1 mL).
[1032] Pureza estimada: > 95% (baseada em HPLC)
[1033] MS (ESI+): [(M-H2O)+H]+ = 282,2; [M+H]+ = 300,2; [(Mx2)+H]+ = 599,4
[1034] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,31-7,21 (m, 4H); 7,20-7,16 (m, 1H); 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,08 (td, J = 8,5 e 5,5 Hz, 1H); 2,95-2,89 (m, 2H); 2,70- 2,55 (m, 2H); 2,30-2,20 (m, 1H); 2,03-1,85 (m, 3H); 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
[1035] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 31,16 Exemplo 56: Ácido {4-etóxi-1-[({1-[(2-metilpropanoil) óxi]etóxi}carbonil) amino]-4-oxobutil}(2-feniletil) fosfínico
[1036] Para uma suspensão do análogo 4-etóxi do produto obtido na etapa 2 de exemplo 22 (380 mg, 1,27 mmol) em DMF (4 mL), foi adicionada uma solução de 2-metilpropanoato de 1-{[(4-nitrofenóxi)carbonil]óxi}etila como descrito na patente W2010/063002 (566 mg, 1,9 mmol) em DMF (4 mL). A 0°C, a esta suspensão esbranquiçada foi adicionada uma solução de NaHCO3 (533 mg, 6,37 mmol) em água (3 mL). A mistura tornou-se instantaneamente amarela e foi agitada em temperatura ambiente por 1 h (a análise de LCMS mostrou uma conversão incompleta). NaHCO3 (533 mg, 1,9 mmol) e 2-metilpropanoato 1-{[(4- nitrofenóxi)carbonil]óxi}etila (188 mg, 0,63 mmol) foram adicionados novamente e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi retomado em água e cuidadosamente acidificado a pH 4 com uma solução aquosa de HCl 2 M. A mistura foi concentrada in vacuo e então retomada em uma mistura de DCM/MeOH 90/10 e filtrada em um filtro de PTFE para remover NaCl residual. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna. A fração contendo o produto foi concentrada in vacuo e retomada em uma mistura de DCM/MeOH 95/5, filtrada em um filtro de PTFE novamente, depois, concentrada para fornecer o composto do título (231 mg, 40%) como uma espuma branca.
[1037] Pureza esperada: 95% (baseada em HPLC e NMR)
[1038] MS (ESI+): [M+H]+ = 458,2; [(Mx2)+H]+ = 915,3
[1039] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,29-7,19 (m, 4H); 7,33-7,26 (m, 1H); 6,80-6,75 (m, 1H); 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,82-3,75 (m, 1H); 2,94-2,80 (m, 2H); 2,60-2,53 (m, 0,5H); 2,52-2,36 (m, 2H); 2,34-2,24 (m, 1,5H); 1,94-1,72 (m, 3H); 1,46 (d, J = 5,5 Hz, 1,5H); 1,44 (d, J = 5,5 Hz, 1,5H); 1,29-1,25 (m, 3H); 1,18 (d, J = 6,0 Hz, 1,5H); 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 Hz); 1,01 (d, J = 5,5 Hz, 1,5H); 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 1,5 H)
[1040] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 38,42 e 38,18 Exemplo 57: Cloreto de 1-[(benzilóxi)(2-feniletil)fosforil]-4-etóxi-4- oxobutan-1-amínio Etapa 1: Ácido (1-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}-4-etóxi-4-oxobutil)(2- feniletil) fosfínico
[1041] Para uma suspensão do análogo 4-etóxi do produto obtido na etapa 2 de exemplo 22 (375 mg, 1,25 mmol) em DMF (2,5 mL) foram adicionados sucessivamente (Boc)2O (273 mg, 1,25 mmol) e Et3N (0,7 mL, 5,01 mmol) gota a gota. A suspensão tornou-se clara e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi particionado entre água e DCM. A camada aquosa foi extraída com DCM e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrado e concentrado in vacuo para dar o composto do título (193 mg, 39%) como um óleo amarelo pálido.
[1042] MS (ESI+): [M+H]+ = 400
[1043] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,98 (td, J = 8,5 e 5,5 Hz, 1H); 2,99-2,84 (m, 2H); 2,55-2,39 (m, 2H); 2,31-2,19 (m, 2H); 2,11-1,96 (m, 2H); 1,90-1,80 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H)
[1044] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 48,5 Etapa 2: 4-[(benzilóxi)(2-feniletil)fosforil]-4-{[(terc-butóxi) carbonil]amino}butanoato de etila
[1045] A uma solução do produto obtido na etapa anterior (196 mg, 0,49 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado carbonato de césio (79 mg, 0,24 mmol). À pasta fluida resultante foi adicionado brometo de benzila gota a gota (64 µL, 0,54 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e um precipitado branco apareceu. O produto bruto foi concentrado até a secura, depois, diluído em uma mistura de Et2O/água (1/1) e a camada aquosa foi extraída 2 vezes com Et2O. A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 (10%) e depois com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia para conduzir ao produto de título (172 mg, 72%) obtido como um óleo transparente que cristalizou em repouso em uma mistura de diastereoisômeros (dr = 50/50 de acordo com 31P NMR).
[1046] MS (ESI+): [M+H]+ = 490
[1047] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,44-7,30 (m, 5H); 7,27-7,21 (m, 2H); 7,20-7,11 (m, 3H); 5,11-5,04 (m, 2H); 4,17-4,07 (m, 2H); 3,98 (td, J = 8,5 e 5,5 Hz, 1H); 2,99-2,75 (m, 2H); 2,52-2,35 (m, 2H); 2,28-2,03 (m, 3H); 1,89-1,73 (m, 1H); 1,45-1,44 (m, 9H); 1,27-1,23 (m, 3H)
[1048] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 55,95 e 55,89
Etapa 3: Cloreto de 1-[(benzilóxi)(2-feniletil)fosforil]-4-etóxi-4-oxobutan- 1-amínio
[1049] Uma solução do produto obtido na etapa anterior (72 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) foi agitada por 4 h em ácido fórmico puro (1 mL) e a conversão foi seguida por LCMS. O produto bruto foi vertido em água gelada e NaHCO3 foi adicionado por porção (CUIDADO! evolução gasosa violenta). A camada aquosa (pH = 7-8) foi vertida em um funil de separação e extraída com Et2O. LCMS da camada aquosa não mostrou nenhum produto remanescente. A camada de eterato foi então acidificada com 5 equivalentes de solução de HCl 2 M em éter enquanto um leite fino aparecia. A camada de eterato foi então extraída com água fria 3 vezes (3 x 5 mL) e a fase aquosa foi diretamente congelada com gelo seco e liofilizada para levar ao produto esperado (31 mg, 50%) obtido como um algodão branco fino em uma mistura de diastereoisômeros (dr = 50/50 de acordo com 31P NMR).
[1050] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS)
[1051] MS (ESI+): [M+H]+ = 390
[1052] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,52-7,37 (m, 5H); 7,33-7,26 (m, 2H); 7,25-7,18 (m, 3H); 5,21-5,15 (m, 2H); 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,68-3,61 (m, 1H); 3,00-2,74 (m, 2H); 2,68-2,53 (m, 2H); 2,38-2,22 (m, 3H); 2,09-1,98 (m, 1H); 1,29-1,25 (m, 3H)
[1053] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 51,16 e 51,09 Exemplo 58: Ácido [1-amino-4-(benzilóxi)-4-oxobutil](2-feniletil) fosfínico
[1054] O composto do título (7 mg, 10%) foi preparado de acordo com o procedimento G a partir de ácido (4-(benzilóxi)-1-(((benzilóxi) carbonil)amino)- 4-oxobutil)(fenetil) fosfínico (100 mg, 202 µmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (1,0 mL/200 µL).
[1055] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[1056] MS (ESI+): [M+H]+ = 362,1; [(Mx2)+H]+ = 723,3
[1057] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,37-7,14 (m, 10H); 5,14 (s, 2H); 3,07-3,02 (m, 1H); 2,90-2,85 (m, 2H); 2,71-2,60 (m, 2H); 2,29-2,00 (m, 1H); 2,01- 1,92 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 2H)
[1058] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 30,93 Exemplo 59: Ácido (4-etóxi-4-oxo-1-{[(4R)-2-oxo-1,3-tiazolidin-4-il] formamido}butil)(2-feniletil) fosfínico Etapa 1: Ácido (4R)-2-oxo-1,3-tiazolidina-4-carboxílico
[1059] A 0°C (banho de gelo), em um frasco de fundo redondo de 3 bocas equipado com agitador, controlador de temperatura interna e funil de gotejamento, a uma solução de NaOH (43 mL, 32% p/p 10,6 M, 459 mmol) e água (47 mL), foi adicionado por porção o monohidrato de cloridrato de L-cisteína (17,6 g, 100 mmol, 1,0 eq.). A adição foi ligeiramente exotérmica (a temperatura desceu de 1°C para 9°C ). Após a dissolução completa dos cristais, a temperatura foi deixada subir até 20°C enquanto uma solução de cloroformato de fenila (31,3 g, 200 mmol, 2 eq.) em tolueno (35 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura bifásica foi agitada a 25°C por 2 h. A camada aquosa foi separada, lavada com tolueno (35 mL) e acidificada a pH = 1 por adição de HCl concentrado. A camada aquosa foi seca in vacuo e o resíduo foi triturado em AcOEt, filtrado e o filtrado foi concentrado. O sólido resultante foi recolhido e recristalizado duas vezes a partir de água para gerar o composto do título (10,42 g, 71%) como cristais brancos.
[1060] MS (ESI+): [M+H]+ = 147
[1061] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 13,18 (brs, 1H); 8,43 (brs, 1H); 4,39 (ddd, 1H, J = 8,5, 3,5, 1,5 Hz); 3,72 (dd, 1H, J = 11,5, 8,5 Hz); 3,45 (dd, 1H, J = 11,5, 3,5 Hz)
Etapa 2: Ácido (4-etóxi-4-oxo-1-{[(4R)-2-oxo-1,3-tiazolidin-4-il] formamido}butil)(2-feniletil) fosfínico
[1062] Em temperatura ambiente, a uma solução do produto obtido na primeira etapa (245 mg, 1,67 mmol, 1 eq.) em THF/DMF (1/1, 10 mL) foi adicionado DCC e N-Hidroxissuccinimida (326 mg, 2,84 mmol, 1,7 eq.). Após 10 min, um sólido foi formado. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h (a reação foi monitorada extinguindo uma alíquota da mistura reacional com benzilamina; a amida correspondente (m/z = 236) foi observada por LCMS). Para a mistura reacional, uma solução do análogo 4-etóxi do produto obtido na etapa 2 de exemplo 22 (500 mg, 1,67 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/DMF/EtOH (1/1/1, 5 mL) e DIPEA (2 mL, 11,69 mmol, 7,0 eq.) foram então sucessivamente adicionados gota a gota. A solução laranja clara resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. O sólido formado foi filtrado e enxaguado com AcOEt. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi retomado em EtOAc e a solução saturada de NH4Cl foi adicionada. A camada aquosa foi separada e adicionalmente extraída usando EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para gerar o composto esperado (319 mg, 39%) como uma espuma branca. Uma fração deste produto foi repurificada para caracterização analítica.
[1063] Pureza estimada: 87% (baseada em LCMS)
[1064] MS (ESI+): [M+H]+ = 429,1; [(Mx2)+H]+ = 857,3
[1065] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,27-7,19 (m, 4H); 7,17-7,11 (m, 1H); 4,49-4,43 (m, 1H); 4,20-4,09 (m, 3H); 3,79 (dd, 1H, J = 11,5, 8,5 Hz); 3,53 (dd, 1H, J = 11,5, 5,0 Hz); 2,93-2,80 (m, 2H); 2,50-2,40 (m, 3H); 1,97-1,87 (m, 1H); 1,83-1,69 (m, 2H); 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz)
[1066] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 36,21, 36,01
Exemplo 60: Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(2-metoxifenil)metil]fosforil} propano-1 sulfônico Etapa 1: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-[(2,2-dimetilpropóxi sulfonil]propil)[(2-metoxifenil)metil] fosfínico
[1067] O composto do título (1,2 g, 57%) obtido como um sólido amarelo foi preparado de acordo com o procedimento D para reação de múltiplos componentes de ácido [(2-metoxifenil)metil] fosfínico (740 mg, 3,98 mmol, 1 eq.) e NH2Cbz (661 mg, 4,37 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (5,4 mL) e AcCl (0,7 mL) seguido pela adição do 2,2-dimetilpropil 3-oxopropano-1-sulfonato (993 mg, 4,77 mmol, 1,2 eq.).
[1068] MS (ESI+): [M+H]+ = 528,2
[1069] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,39-7,19 (m, 7H); 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,87 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 5,13 (s, 2H); 4,01 (dt, 1H, J = 4,0 e 10,5 Hz); 3,85 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,28-3,18 (m, 4H); 2,36-2,28 (m, 1H); 2,09-1,99 (m, 1H); 0,97 (s, 9H)
[1070] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 44,20 Etapa 2: Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(2-metoxifenil)metil]fosforil} propano- 1 sulfônico
[1071] O composto do título (105 mg, 29%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (595 mg, 1,13 mmol, 1 eq.) em TFA/anisol (3,5 mL/2,5 mL).
[1072] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[1073] MS (ESI+): [M+H]+ = 324,1; [(Mx2)+H]+ = 647,2
[1074] 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,32 (m, 2H); 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,05 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (s, 3H); 3,35-3,28 (m, 2H); 3,14-3,03 (m, 3H); 2,38-2,29 (m, 1H); 2,16-2,06 (m, 1H)
[1075] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 34,57
Exemplo 61: Ácido 3-amino-3-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]propano-1 sulfônico Etapa 1: 3-(acetilsulfanil) propanal
[1076] Acroleína (900 µL, 12,8 mmol) foi adicionada gota a gota a ácido tioacético (1,04 mL, 14,7 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio (extremamente exotérmica). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Concentração sob vácuo para remover o ácido tioacético em excesso possibilitou o composto do título (1,50 g, 88%).
[1077] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,75 (t, 1H, J = 0,9 Hz); 3,11 (t, 2H, J = 6,7 Hz); 2,80 (dt, 2H, J = 0,9 Hz e 6,7 Hz); 2,32 (s, 3H) Etapa 2: Ácido [3-(acetilsulfanil)-1-{[(benzilóxi) carbonil]amino} propil](2- feniletil) fosfínico
[1078] O composto do título (721 mg, 74%) obtido como um sólido amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento D para a reação de múltiplos componentes de ácido (2-fenetil) fosfínico (380 mg, 2,23 mmol) e NH2Cbz (337 mg, 2,23 mmol) em AcOH (6 mL) e AcCl (1 mL) seguido pela adição de 3-(acetilsulfanil) propanal (354 mg, 2,68 mmol). Após 24 h de agitação em temperatura ambiente, NH adicional2Cbz (168 mg, 1,11 mmol) e 3-(acetilsulfanil) propanal foram adicionados (147 mg, 1,11 mmol) para continuar a reação de acordo com o procedimento D.
[1079] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 11 (bs, 1 H); 7,58 (d, 1H, J = 9,4 Hz); 7,36-7,25 (m, 7H); 7,20-7,15 (m, 3H); 5,10 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 5,02 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,84-3,78 (m, 1H); 3,00-2,96 (m, 1H); 2,84-2,71 (m, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,00-1,93 (m, 1H); 1,87-1,78 (m, 3H) Etapa 3: Ácido 3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-[hidroxi(2-feniletil) fosforil]propano-1 sulfônico
[1080] A uma solução do produto obtido na etapa anterior (200 mg, 0,46 mmol) em AcOH (1 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio aquoso gota a gota (30%, 283 µL, 2,78 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 1 h e concentrada sob vácuo com um rotavapor equipado com um escudo anti-explosão. O produto bruto foi co-evaporado com heptano para gerar o composto do título (200 mg, 100%) como um sólido branco.
[1081] MS (ESI+): [M+H]+ = 442,3
[1082] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7,56 (d, 1H, J = 9,7 Hz); 7,35- 7,26 (m, 7H); 7,20-7,17 (m, 3H); 5,10 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 5,02 (d, 1H, J = 12,6 Hz); 3,78-3,72 (m, 1H); 2,83-2,68 (m, 2H); 2,60-2,53 (m, 1H); 2,45-2,37 (m, 1H); 2,15- 2,07 (m, 1H); 1,87-1,75 (m, 3H) Etapa 4: Ácido 3-amino-3-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]propano-1 sulfônico
[1083] O composto do título (74 mg, 53%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (200 mg, 0,45 mmol, 1 eq.) em TFA/anisol (44 mg/400 µL).
[1084] Pureza estimada: 95% (baseada em NMR)
[1085] MS (ESI-): [M-H]- = 306,4
[1086] 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7,43-7,31 (m, 5H); 3,38-3,28 (m, 1H); 3,12-3,03 (m, 2H); 2,96-2,90 (m, 2H); 2,42-2,33 (m, 1H); 2,20-2,10 (m, 1H); 2,10-2,02 (m, 2H). Exemplo 62: Ácido 3-amino-3-{hidroxi[2-(2-metoxifenil)etil]fosforil} propano-1 sulfônico Etapa 1: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-[(2,2- dimetilpropóxi)sulfonil]propil)[2-(2-metoxifenil)etil] fosfínico
[1087] O composto do título (298 mg, 37%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para reação de múltiplos componentes de ácido [2-(2-metoxifenil)etil] fosfínico (300 mg, 1,50 mmol, 1 eq.) e NH2Cbz (250 mg, 1,65 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,0 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição do 2,2-dimetilpropil 3-oxopropano-1-sulfonato (374 mg, 1,80 mmol, 1,2 eq.).
[1088] MS (ESI+): [M+H]+ = 542,3
[1089] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,39-7,24 (m, 5H); 7,21-7,18 (m, 1H); 7,08 (d, 1H, J = 7,5 Hz); 6,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,85 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 5,20- 5,05 (m, 2H); 4,10-4,02 (m, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,30-3,28 (m, 1H); 2,89- 2,84 (m, 2H); 2,42-2,34 (m, 1H); 2,15-2,06 (m, 1H); 2,02- 1,96 (m, 2H); 0,99 (s, 9H) {Um H está abaixo do pico de MeOD}
[1090] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 48,97 Etapa 2: Ácido 3-amino-3-{hidroxi[2-(2-metoxifenil)etil]fosforil} propano- 1 sulfônico
[1091] O composto do título (28 mg, 15%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (298 mg, 550 µmol, 1 eq.) em TFA/anisol (1,6 mL/0,385 mL).
[1092] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS e NMR)
[1093] MS (ESI+): [M+H]+ = 338,1; [(Mx2)+H]+ = 675,3
[1094] 1H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7,22-7,19 (m, 2H); 6,94 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,88 (t, 1H, J = 7,5 Hz); 3,85 (s, 3H); 3,56-3,51 (m, 1H); 3,01 (dt, 2H, J = 7,0 e 2,5 Hz); 2,96-2,90 (m, 2H); 2,47-2,37 (m, 1H); 2,21-2,06 (m, 3H)
[1095] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 40,18 Exemplo 63: Ácido 3-amino-3-[hidroxi(3-fenilpropil)fosforil] propano-1 sulfônico Etapa 1: Ácido (3-fenilpropil) fosfínico
[1096] A preparação de ácido (3-fenilpropil) fosfínico é originalmente descrita por Smid, P. et. al., PCT Int. Appl., 2008071738, 2008.
[1097] Sob argônio, a uma solução previamente desgaseificada de ácido hipofosforoso (50% em peso em água, 2,47 mL, 22,6 mmol) em EtOH (15 mL) foram adicionados benzeno alila (1 mL, 7,6 mmol) e AIBN (100 mg, 1,2 mmol). A mistura foi refluxada por 6 h e LCMS revelou uma conversão incompleta. Outra porção de AIBN (100 mg, 1,2 mmol) foi então adicionada e a mistura foi subsequentemente submetida a refluxo por 18 h. A mistura é constantemente incolor e transparente durante a reação. A mistura foi então concentrada in vacuo e o óleo resultante foi resfriado a 0°C e 2 N NaOH (15 mL) foi adicionado para atingir pH 14. A solução foi transferida para um funil de separação e esta camada aquosa foi lavada com Et2O (3 x 20 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl 2 N para atingir pH 1 e depois extraída com AcOEt (4 × 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo para fornecer o composto do título (1,2 g, 86%) como um óleo incolor contaminado por 8% do subproduto de di-adição.
[1098] MS (ESI+): [M+H]+ = 185
[1099] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 7,08 (dt, 1H, J = 545,0 e 5,0 Hz); 7,30-7,27 (m, 2H); 7,22-7,18 (m, 1H); 7,18-7,13 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J = 10,0 Hz); 1,97-1,88 (m, 2H); 1,78-1,72 (m, 2H)
[1100] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 39,53 Etapa 2: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-metanossulfinilpropil)(3- fenilpropil) fosfínico
[1101] O composto do título (254 mg, 69%) obtido como um pó branco fino foi preparado de acordo com o procedimento D para reação de múltiplos componentes de produto anterior (150 mg, 0,814 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (135 mg, 0,895 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (1,5 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição de propanal 3-(acetilsulfanila) preparado na etapa 1 de exemplo 61 (130 mg, 0,977 mmol, 1,2 eq.) em AcOH (0,5 mL).
[1102] MS (ESI+): [M+H]+ = 450; [(Mx2)+H]+ = 899
[1103] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7,51 (d, 1H, J = 10,0 Hz); 7,40- 7,30 (m, 5H); 7,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz); 7,21-7,13 (m, 2H); 5,09 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 5,04 (d, 1H, J = 15,0 Hz); 3,74 (dtd, 1H, J = 13,0, 10,0 e 3,5 Hz); 2,97 (ddd, 1H, J = 13,0, 8,0 e 5,0 Hz); 2,97 (dt, 1H, J = 13,0 e 8,0 Hz); 2,58 (t, 2H, 5,0 Hz); 2,32 (s, 3H); 1,95-1,85 (m, 1H); 1,84-1,65 (m, 3H), 1,57-1,47 (m, 2H)
[1104] 31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 46,36 Etapa 3: Ácido 3-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-[hidroxi(3- fenilpropil)fosforil] propano-1 sulfônico
[1105] A uma solução do produto obtido na etapa anterior (254 mg, 0,57 mmol), em AcOH (1 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio aquoso gota a gota (30%, 384 µL, 3,39 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 1 h e o produto bruto foi concentrado in vacuo com um rotavapor equipado com um escudo anti-explosão. O produto bruto foi co-evaporado com heptano (3x) e depois deixado ao ar durante a noite e apareceu um precipitado correspondendo ao composto do título (254 mg, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo pálido.
[1106] MS (ESI+): [M+H]+ = 456; [M+NH3]+ = 473
[1107] 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ (ppm): 7,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 7,30- 7,13 (m, 10H); 5,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 5,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 3,67 (ddd, J = 20,0, 9,5 e 3,5 Hz, 1H); 2,95-2,62 (m, 2H) 2,40 (td, J = 12,5 e 4,5 Hz, 1H); 2,11- 2,00 (m, 1H); 1,86-1,69 (m, 3H); 1,59-1,47 (m, 2H)
[1108] 31P NMR (DMSO-d6, 202 MHz) δ (ppm): 36,07 Etapa 4: Ácido 3-amino-3-[hidroxi(3-fenilpropil)fosforil]propano-1 sulfônico
[1109] O composto do título (135 mg, 75%) obtido como um pó fino amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (252 mg, 0,55 mmol) em TFA/anisol (4 mL/1 mL).
[1110] Pureza estimada: 95% (baseada em HPLC)
[1111] MS (ESI-): [MH]- = 320,2; [(Mx2)-H]- = 641,4
[1112] 1H NMR (D2O, 500 MHz) δ (ppm): 7,36-7,11 (m, 5H); 3,35-3,26 (m, 1H); 3,09-2,99 (m, 2H); 2,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,33-2,22 (m, 1H); 2,10-1,99 (m, 1H); 1,86-1,75 (m, 2H); 1,67-1,58 (m, 2H)
[1113] 31P NMR (D2O, 202 MHz) δ (ppm): 36,27 Exemplo 64: Ácido 3-amino-3-[({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)(hidroxi) fosforil] propano-1 sulfônico Etapa 1: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-[(2,2-dimetilpropóxi) sulfonil]propil)({[1,1'-bifenil]-3-il}metil) fosfínico
[1114] O composto do título (1,15 g, rendimento quantitativo estimado) foi preparado de acordo com o procedimento D para reação de múltiplos componentes de ácido fosfínico descrito na etapa 1 do exemplo 6 (430 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (308 mg, 2,04 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (2,6 mL) e AcCl (0,3 mL) seguido pela adição do 2,2-dimetilpropil 3-oxopropano-1-sulfonato (463 mg, 2,22 mmol, 1,2 eq.).
[1115] MS (ESI+): [M+H]+ = 574,2 Etapa 2: Ácido 3-amino-3-[({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)(hidroxi)fosforil] propano-1 sulfônico
[1116] O composto do título (41 mg, 5% para duas etapas) obtido como um sólido amarelo pálido foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (1,1 g, 1,9 mmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (7,4 mL/6,3 mL).
[1117] Pureza estimada: > 95% (baseada em LCMS) e 95% (baseada em NMR)
[1118] MS (ESI+): [M+H]+ = 370,0; [(Mx2)+H]+ = 739,2
[1119] 1H NMR (CD3OD, 500 Mhz) δ (ppm): δ 7,71-7,60 (m, 3H), 7,54-7,47 (m, 1H), 7,47-7,29 (m, 5H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 2H), 3,12-2,94 (m, 2H), 2,55-2,35 (m, 1H), 2,27-2,10 (m, 1H)
[1120] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 30,9 Exemplo 65: Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(3-fenil-1,2-oxazol-5- il)metil]fosforil} propano-1 sulfônico Etapa 1: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-[(2,2-dimetilpropóxi) sulfonil] propil)[(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil] fosfínico
[1121] O composto do título (950 mg, 83%) obtido como um sólido amarelo foi preparado de acordo com o procedimento D para reação de múltiplos componentes de ácido [(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil] fosfínico (450 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (335 mg, 2,22 mmol, 1,1 eq.) em AcOH (3,5 mL) e AcCl (0,4 mL) seguido pela adição do 2,2-dimetilpropil 3-oxopropano-1-sulfonato (504 mg, 2,42 mmol, 1,2 eq.).
[1122] MS (ESI+): [M+H]+ = 565,1
[1123] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,92-7,78 (m, 2H); 7,57-7,45 (m, 3H); 7,41-7,24 (m, 5H); 6,76 (s, 1 H); 5,26-5,02 (m, 2H); 4,24-4,13 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 2,54-2,29 (m, 1H); 2,27-2,06 (m, 1H); 1,44-1,23 (m, 4H); 0,98 (s, 9H)
[1124] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 39,1 Etapa 2: Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil] fosforil} propano-1 sulfônico
[1125] O composto do título (302 mg, 50%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (915 mg, 1,68 mmol, 1,0 eq.) em TFA/anisol (6,5 mL/7,35 mL).
[1126] Pureza estimada: 96% (baseada em LCMS) e > 95% (baseada em NMR)
[1127] MS (ESI+): [M+H]+ = 361,0; [(Mx2)+H]+ = 721,1
[1128] MS (ESI-): [M-H]- = 359,0
[1129] 1H NMR (CD3OD, 500 Mhz) δ (ppm): δ 7,95-7,81 (m, 2H); 7,55-7,46 (m, 3H); 6,88 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 3,91-3,81 (m, 1H); 3,77-3,62 (m, 2H); 3,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,67-2,41 (m, 1H); 2,37-2,11 (m, 1H)
[1130] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 32,7 Exemplo 66: Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil] fosforil} propano-1 sulfônico Etapa 1: 3-[(benzilóxi)[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]fosforil]-3-[(2- metilpropano-2-sulfinil)amino]propano-1-sulfonato de 2,2-dimetilpropila
[1131] O composto do título (370 mg, 32%) obtido como uma mistura de 4 diastereoisômeros como um óleo amarelo foi preparado de acordo com o procedimento E a partir de benzil [(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil] fosfinato obtido na etapa 2 de exemplo 21 (580 mg, 1,9 mmol, 1,0 eq.) e carbonato de césio (905 mg, 2,78 mmol, 1,5 eq.) em CH2Cl2 (9 mL) seguido pela adição de uma solução racêmica do 3-[(2-metilpropano-2-sulfinil)imino]propano-1-sulfonato de 2,2- dimetilpropila (750 mg, 2,41 mmol, 1,3 eq.) em CH2Cl2 (0,5 mL).
[1132] MS (ESI+): [M+H]+ = 625,2 Etapa 2: Ácido {3-[(2,2-dimetilpropóxi)sulfonil]-1-[(2-metilpropano-2- sulfinil)amino]propil}[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil] fosfínico
[1133] O composto do título (164 mg, 50%) obtido como um óleo amarelo foi preparado de acordo com o procedimento F de a mistura diastereoisomérica obtida na etapa anterior (370 mg, 0,59 mmol, 1,0 eq.) em uma mistura de THF/água (4/1, 3 mL) com presença de LiOH.H2O (75 mg, 1,8 mmol, 3,0 eq.).
[1134] MS (ESI+): [M+H]+ = 535,1 Etapa 3: Ácido 3-amino-3-{hidroxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil] fosforil} propano-1 sulfônico
[1135] O composto do título (59 mg, 50%) obtido como um sólido amarelo claro foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior (164 mg, 0,307 mmol, 1,0 eq.) com solução de HCl 6,0 M em dioxano (9,0 mL, 54 mmol, 175 eq.).
[1136] Pureza estimada: > 95% (baseada em NMR e LCMS)
[1137] MS (ESI+): [M+H]+ = 361,0
[1138] MS (ESI-): [M-H]- = 359,0
[1139] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,96-7,79 (m, 2H); 7,58-7,42 (m, 3H); 6,88 (s, 1 H); 3,99-3,76 (m, 1H); 3,50 (d, J = 16,1 Hz, 2H); 3,10 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 2,67-2,44 (m, 1H); 2,37-2,11 (m, 1H)
[1140] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 34,5 Exemplo 67: Ácido 4-amino-4-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]butano-1 sulfônico Etapa 1: 1-[(4-hidroxibutil)sulfanil] etan-1-ona
[1141] Uma mistura de 4-clorobutanol (5,0 g, 46 mmol, 1,0 eq., mistura de monômero e polímeros) e tioacetato de potássio (7,9 g, 69 mmol, 1,5 eq.) em DMF (23 mL) foi agitada a 50°C por 6 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, água e MTBE foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com MTBE e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 6 g como um óleo vermelho. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (1,14 g, 17%) como um óleo laranja claro.
[1142] MS (ESI+): [M+H]+ = 149,1
[1143] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 3,67 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,33 (s, 3H); 1,73-1,50 (m, 4H) Etapa 2: 4-(acetilsulfanil) butanal
[1144] A uma solução de DMSO (1,26 mL, 17,7 mmol, 2,3 eq.) em DCM (25 mL) a -78°C, foram sucessivamente adicionados cloreto de oxalila (1,06 mL, 12,3 mmol, 1,6 eq.) e, após 15 min, uma solução de álcool obtida na etapa anterior (1,14 g, 7,69 mmol, 1,0 eq.) em DCM (5 mL). Após agitação por 1 h a -78°C, Et3N (5,4 mL, 38 mmol, 5,0 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada 0,5 h a -78°C e, em seguida, em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacional foi particionada entre água e MTBE. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de HCl 1 M, em seguida, salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto do título (1,19 g, rendimento quantitativo) como um óleo laranja.
[1145] 1H NMR (CDC13, 500 MHz) δ (ppm): 9,78 (t, J = 1,3 Hz, 1H); 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,54 (td, J = 7,2 Hz e J = 1,4 Hz, 2H); 2,34 (s, 3H); 1,92 (tt, app q, J = 7,2 Hz, 2H) Etapa 3: Ácido [4-(acetilsulfanil)-1-{[(benzilóxi)carbonil] amino}butil] (2- feniletil) fosfínico
[1146] O composto do título (539 mg, 41%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com o procedimento D para reação de múltiplos componentes de ácido fenetilfosfínico (500 mg, 2,94 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (533 mg, 3,53 mmol, 1,2 eq.) em AcOH (5,0 mL) e AcCl (0,63 mL) seguido pela adição do aldeído obtido na etapa anterior (516 mg, 3,52 mmol, 1,2 eq.).
[1147] MS (ESI+): [M+H]+ = 450,1; [(Mx2)+H]+ = 899,5
[1148] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,40-7,33 (m, 2H); 7,33-7,24 (m, 5H); 7,23-7,12 (m, 3H); 5,20 (d, AB syst, J = 12,5 Hz, 1H); 5,10 (d, AB syst, J = 12,5 Hz, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,00-2,79 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 2,08-1,88 (m, 3H); 1,82- 1,58 (m, 3H)
[1149] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 49,66
Etapa 4: Ácido 4-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-[hidroxi(2-feniletil) fosforil] butano-1 sulfônico
[1150] A uma solução do produto anterior (539 mg, 1,20 mmol, 1,0 eq.) em AcOH (4,8 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado H2O2 gota a gota (solução a 30% em água, 735 µL, 7,19 mmol, 6,0 eq.). A mistura foi agitada a 50°C por 1,5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, sob um escudo anti- explosão, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco azeotropicamente com heptano para gerar o produto de título (580 mg, rendimento quantitativo) como uma espuma amarela clara.
[1151] MS (ESI-): [MH]- = 454,2; [(Mx2)-H]- = 909,6
[1152] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,40-7,33 (m, 2H); 7,33-7,24 (m, 5H); 7,23-7,12 (m, 3H); 5,21 (d, AB syst, J = 12,5 Hz, 1H); 5,06 (d, AB syst, J = 12,5 Hz, 1H); 3,99 (m, 1 H); 3,01-2,79 (m, 4H); 2,13-1,93 (m, 4H), 1,92-1,73 (m, 2H)
[1153] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 50,33 Etapa 5: Ácido 4-amino-4-[hidroxi(2-feniletil)fosforil]butano-1 sulfônico
[1154] O composto do título (25 mg, 12%) obtido como um sólido branco foi preparado de acordo com uma variante do procedimento G a partir do produto anterior (290 mg, 0,64 mmol, 1,0 eq.) em TFA (3,2 mL).
[1155] MS (ESI+): [M+H]+ = 322,1; [(Mx2)+H]+ = 643,2
[1156] MS (ESI-): [M-H]- = 320,0; [(Mx2)-H]- = 641,2
[1157] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7,38-7,28 (m, 4H); 7,28-7,22 (m, 1H); 3,00 (td, J = 8,6 Hz e J = 3,4 Hz, 1H); 2,93-2,79 (m, 4H); 2,02-1,83 (m, 4H), 1,82-1,65 (m, 2H)
[1158] 31P NMR (MeOD, 202 MHz) δ (ppm): 35,21 Exemplo 68: Ácido {3-amino-3-[hidroxi(2-feniletil)fosforil] propil} fosfônico Etapa 1: dibenzil [2-(1,3-dioxolan-2-il)etil] fosfonato
[1159] A uma solução de dibenzilfosfonato (2,50 g, 9,53 mmol, 1,0 eq.) em DMF (19 mL) em temperatura ambiente, foram adicionados (n-Bu)4NI (704 mg, 1,91 mmol, 0,2 eq.), Cs2CO3 (4,66 g, 14,30 mmol, 1,5 eq.) e 2-(2-bromoetil)-1,3- dioxolano (1,34 mL, 11,4 mmol, 1,2 eq.). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 80 h. Água e MTBE foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com MTBE. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, depois, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para gerar um óleo incolor. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (2,86 g, 83%) como um óleo incolor.
[1160] MS (ESI+): [M+H]+ = 363,1
[1161] 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,43-7,30 (m, 10H), 5,07 (dd, J = 11,9, 8,8 Hz, 2H), 4,99 (dd, J = 11,9, 7,9 Hz, 2H), 4,95-4,87 (m, 1H), 3,98-3,90 ( m, 2H), 3,90-3,81 (m, 2H), 2,07-1,84 (m, 4H)
[1162] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 33,1 Etapa 2: dibenzil (3-oxopropil)fosfonato
[1163] A uma solução de acetal obtida na etapa anterior (1,0 g, 2,79 mmol, 1,0 eq.) em acetona (2,8 mL) em temperatura ambiente, foi adicionada solução de HCl 2 N (8,28 mL, 16,7 mmol, 6,0 eq.). A mistura foi agitada a 50°C por 3 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, água e MTBE foram adicionados e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com MTBE. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de NaHCO3, depois, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar o composto do título (0,82 g, 85% puro, 79%) como um óleo amarelo claro.
[1164] MS (ESI+): [M+H]+ = 319
[1165] 1H NMR (500 MHz, CDC13) δ (ppm): 9,76-9,62 (m, 1H), 7,45-7,31 (m, 10H), 5,08 (dd, J = 11,8, 9,0 Hz, 2H), 4,98 (dd, J = 11,8, 8,4 Hz, 2H), 2,81-2,64 ( m, 2H), 2,14-2,00 (m, 2H)
[1166] 31P NMR (CDC13, 202 MHz) δ (ppm): 31,8 Etapa 3: Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-3-[bis (benzilóxi)fosforil] propil)(2-feniletil)fosfínico
[1167] O composto do título obtido como um óleo e usado diretamente na etapa seguinte sem isolamento foi preparado de acordo com o procedimento D para reação de múltiplos componentes de ácido fenetilfosfínico (310 mg, 1,82 mmol, 1,0 eq.) e NH2Cbz (331 mg, 2,19 mmol, 1,2 eq.) em AcOH (7,3 mL) e AcCl (0,39 mL) seguido pela adição de dibenzil (3-oxopropil)fosfonato (85% puro, 819 mg, 2,19 mmol, 1,2 eq.).
[1168] MS (ESI-): [M-H]- = 620 Etapa 4: Ácido {3-amino-3-[hidroxi(2-feniletil)fosforil] propil} fosfônico
[1169] O composto do título (80 mg, 14% ao longo de duas etapas) obtido como um sólido bege foi preparado de acordo com o procedimento G a partir do produto anterior em TFA/anisol (6,96 mL/4,95 mL).
[1170] Pureza estimada: > 97% (baseada em LCMS) e > 95% (baseada em NMR)
[1171] MS (ESI+): [M+H]+ = 308,1; [(Mx2)+H]+ = 615,1
[1172] MS (ESI-): [M-H]- = 306,1; [(Mx2)-H]- = 613,1
[1173] 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm):δ 7,34-7,25 (m, 4H), 7,21-7,16 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,38-2,16 (m, 1H), 2,06-1,75 (m, 5H).
[1174] 31P NMR (CD3OD, 202 MHz) δ (ppm): 32,6; 24,7 Exemplo 69: Medição da atividade de APA in vitro
[1175] Medição da atividade de APA in vitro baseia-se no protocolo de Goldbarg ajustado à escala de ensaio em microplacas (Pro BindTM 3915) (Chauvel et, al., 1994). In vitro, na presença de íons de cálcio, APA hidrolisa um substrato sintético -L-glutamil-β-naftilamida (GluβNa) para glutamato e β- naftilamina (βNa). Uma reação de diazotação em meio ácido torna possível revelar a β-naftilamina por formação de um complexo de cor violeta: a medição espectrofotométrica torna possível saber a quantidade de complexo formado e, por referência a uma curva padrão produzida com concentrações crescentes de β-naftilamina, para deduzir a atividade enzimática da amostra. Reagentes
[1176] O substrato glu-βNa (Bachem) e o β-naftilamina (Sigma) são dissolvidos em 50% de DMSO (dimetilsulfóxido) e HCl 0,1 N respectivamente, e conservados a -20°C a uma concentração de 10-2 M. A reação de diazotação é realizada na presença de nitrito de sódio (87 mM), sulfamato de amônio (130 mM) e dicloridrato de N-(1-naftil)-etilenodiamina (23 mM em etanol a 95%). Reação Enzimática
[1177] A reação ocorre a pH 7,4 em tampão tris-HCl 50 mM, na presença de cálcio (CaCl 4 mM2); APA de camundongo recombinante é incubado a 37°C na presença do substrato (200 µM Glu-βNa) e na presença ou ausência de várias concentrações do inibidor a ser testado, em um volume final de 100 µL. A reação é interrompida pela adição de 10 µL de HCl 3N. Uma curva padrão de β- naftilamina foi preparada em paralelo por diazotização de concentrações crescentes (até 0,2 mM) de 2-naftilamina em HCl 0,1 N. Revelação do Produto Formado
[1178] O seguinte é adicionado a cada poço: 25 µL de nitrito de sódio (NaNO2) (misturar, aguardar 5 minutos em temperatura ambiente), 50 µL de sulfamato de amônio (misturar, aguardar 5 minutos em temperatura ambiente)
e, em seguida, adicionar 25 µL de dicloridrato de etilenodiamina N-(1-naftil) (misturar, aguardar a estabilização da cor violeta por aproximadamente 30 minutos a 37°C).
[1179] A absorbância é então medida a 540 nm.
[1180] O composto EC33 (ácido (S)-3 amino-4-mercapto-butilsulfônico) descrito no pedido WO 99/36066 foi usado como um composto de referência.
[1181] Os resultados relatados na Tabela 1 mostram que os melhores compostos (classificação a) exibem a maior atividade de inibição de APA, maior do que aquela do composto de referência por um fator de pelo menos 20. Tabela 1. Inibição in vitro de aminopeptidase A para inibidores exemplificados Atividade (µM) Classificação IC50< 0,030 a 0,030 ≤ IC50 < 0,300 b 0,300 ≤ IC50 < 10 c Exemplos Resultados Exemplos Resultados Exemplos Resultados 10 a 1 b 5 c 11 a 2 b 6 c 15 a 3 b 9 c 22 a 4 b 20 c 23 a 7 b 27 c 24 a 8 b 47 c 25 a 12 b 49 c 28 a 13 b 51 c 30 a 14 b 61 c
31 a 16 b 63 c 32 a 17 b 64 c 33 a 18 b 65 c 34 a 19 b 66 c 35 a 21 b 68 c 36 a 26 b EC33 c 38 a 29 b 40 a 37 b 43 a 39 b 44 a 41 b 46 a 42 b 48 a 45 b 50 a 60 b 52 a 62 b 53 a 67 b Exemplo 70: Medição da atividade de APA do cérebro (experimentos ex vivo)
[1182] A atividade de APA do cérebro foi determinada como descrito acima.
[1183] In Vivo, em camundongos (machos, 18-20 g Charles River), os Exemplos 22 e 52 foram administrados i.v. (5 mg/kg e 4 mg/kg respectivamente, em um volume de 200 µL). Para cada condição, cinco camundongos foram usados. Os camundongos foram sacrificados 10, 30, 60, 120 e 180 min após a injeção. Os cérebros foram imediatamente removidos e homogeneizados por sonicação em 10 vol de tampão Tris-HCl 50 mM gelado (pH 7,4). A atividade enzimática de APA foi medida em homogenatos cerebrais. Para tanto, alíquotas do homogenato de tecido (16 µL) foram incubadas por 30 min a 37°C com 200 µM de GluβNA, CaCl 4 mM2e inibidor de bestatina 1 µM, com ou sem EC33 5 µM, em um volume total de 100 µL de tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,4). Depois, o ensaio foi realizado como descrito acima.
[1184] A Figura 1 demonstra a capacidade do Exemplo 22 dado por via i.v. para cruzar a barreira hematoencefálica (BBB) e entrar no cérebro medindo a inibição da atividade de APA do cérebro em camundongos conscientes. O Exemplo 22 (5 mg/kg, iv, 295 nmol por camundongo) inibiu progressivamente a atividade de APA do cérebro que foi significativamente e no máximo diminuída em 47% a partir de 10 min (37,5 ± 3,3 nmol de GluNA hidrolisado por mg de proteína por h vs 70,0 ± 4,6, P <0,001) até 60 min. Um retorno aos valores basais foi observado após 120 min.
[1185] A Figura 2 demonstra a capacidade de i.v. Exemplo 52 para cruzar o BBB e para entrar no cérebro medindo a inibição da atividade de APA do cérebro em camundongos conscientes. O Exemplo 52 (4 mg/kg, iv, 237 nmol por camundongo) inibiu progressivamente a atividade de APA do cérebro que diminuiu no máximo em 81% após 10 min (12,0 ± 4,0 nmol de GluNA hidrolisado por mg de proteína por h vs. 62,1 ± 1,8, P <0,001) até 30 min. A atividade de APA do cérebro ainda foi significativamente inibida em 35% 120 minutos após a injeção.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula (I): O OH R3 R4 R1 H2N P m n R2 l AH (I) e mais especificamente que tem a seguinte fórmula (II): O OH R3 R4 R1 H2N P m n R2 l AH (II) em que: AH representa -CO2H, -SO3H, -PO3H2; I é 1,2 ou 3; m e n são independentemente 0, 1 ou 2; R3 e R4 representam independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um átomo de halogênio, um grupo alquila ou haloalquila; o anel (indicado por um círculo nas fórmulas) representa uma arila ou um heterociclo; com R1 e R2 representando independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquiltio, um grupo alquilsulfóxido, um grupo alquilsulfonila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo haloalquiltio, um grupo acila, um grupo O-cicloalquila, um grupo heteroalquila, um grupo O-arila, um grupo O- arilalquila, um grupo arila, um grupo heterociclo ou um grupo arilalquila; um sal farmacêutico, solvato, forma zwitteriônica ou pró-fármaco do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto corresponde à fórmula geral (I) e mais especificamente à fórmula (II), em que: - l é 2 ou 3; e/ou - m é 0 ou 1; e/ou - n é 0 ou 1; e/ou - AH é CO2H ou SO3H ou PO3H2; e/ou - R3 e R4 são ambos H, ou R3 e R4 são ambos grupos metila; e/ou - o anel é uma arila ou um grupo heterociclo, e mais especificamente uma fenila, naftila, indol, grupo azaindol ou isoxazol.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um ciano, um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alquilsulfonila, um grupo haloalquila, um grupo haloalcóxi, um grupo O-cicloalquila, um grupo heteroalquila, um grupo O-arila, um grupo O-arilalquila e um grupo arila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os compostos correspondem à fórmula geral (I) e mais especificamente à fórmula (II), em que: - l é 2; e/ou - m + n = 1; e/ou - AH é CO2H ou SO3H; e/ou - R3 e R4 são H; e/ou
- o anel é mais especificamente um grupo fenila, naftila ou indol.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio (preferencialmente um átomo de cloro ou flúor), um ciano, um grupo alquila (preferencialmente uma metila), um grupo alcóxi (preferencialmente metóxi), um grupo alquilsulfonila (preferencialmente metanossulfonila), um grupo haloalquila (preferencialmente trifluorometila), um grupo haloalcóxi (preferencialmente trifluorometóxi), um grupo O-cicloalquila (preferencialmente O-ciclopentila ou O-ciclohexila), um grupo heteroalquila (preferencialmente metoxietoxi), um grupo O-arila (preferencialmente O-fenila), um grupo O-arilalquila (preferencialmente O-benzila) e um grupo arila (preferencialmente fenila).
6. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula (III):
Y O O R3 R4 R1
H
N P
X m n R2 l A (III) e mais especificamente, a seguinte fórmula (IV):
Y O O R3 R4 R1
H
N P
X m n R2 l A (IV) em que:
l, m, n, R1, R2, R3, R4 são definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; A representa -SO3Z -CO2Z ou –P(O)(OZ)2, com Z sendo selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de hidrogênio, um grupo alquila e arilalquila. X representa um átomo de hidrogênio, -(CO)-alquila, -(CO)-alcóxi, -(CO)- benzilóxi,
O
O O
NH O
NH O
S H
S N O O
O N O
O H
O O , O , S , O ,
N N +
R O O H2N O , O , O ou O R' R" O onde R representa um grupo alquila e, R' e R” representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, Y representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila, arila, arilalquila ou
R O O O R' R" O onde R, R' e R”, sendo idênticos ou diferentes, são definidos acima, e em que pelo menos um dentre Z, X e Y é diferente do átomo de hidrogênio.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido 4-amino-4-[benzil(hidróxi)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(2-metilfenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(3-metilfenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(4-metilfenil)metil]fosforil}butanóico;
Ácido 4-amino-4-({[3,5- bis(trifluorometil)fenil]metil}(hidróxi)fosforil)butanóico; Ácido 4-amino-4-[({[1,1'-bifenil]-2-il}metil)(hidróxi)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidróxi({[3- (trifluorometóxi)fenil]metil})fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidróxi({[4-(trifluorometóxi)fenil]metil})fosforil] butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(4-metanossulfonilfenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(2-metóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(3-metóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(4-metóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{[(3-cianofenil)metil](hidróxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{[(4-cianofenil)metil](hidróxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(naftaleno-1-il)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(2-fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(3-fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(4-fenóxifenil)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4 -[({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)(hidróxi)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidróxi(2-feniletil)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(2-metilfenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(3-metilfenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(4-metilfenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidróxi({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil})fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidróxi (2-metil-2-fenilpropil)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{[2-(2-clorofenil)etil](hidróxi)fosforil}butanóico;
Ácido 4-amino-4-{[2-(3-clorofenil)etil](hidróxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(naftaleno-2-il)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(naftaleno-1-il)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(2-metóxifenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(3-metóxifenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(4-metóxifenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(2-fenóxifenil)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-({2-[2-(ciclopentilóxi)fenil]etil}(hidróxi)fosforil)butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidróxi(3-fenilpropil)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[hidróxi({2-[2- (trifluorometóxi)fenil]etil})fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-[(2-{[1,1'-bifenil] -2-il} etil)(hidróxi)fosforil]butanóico; Ácido 4-amino-4-{[2-(2,3-diclorofenil)etil](hidróxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{[2-(3-cloro-2-metóxifenil)etil](hidróxi)fosforil}butanóico; Cloreto de 3-carbóxi-1-{hidróxi [2-(1-metil-1H-indol-3- il)etil]fosforil}propan-1-amínio; Cloreto de 3-carbóxi-1-({2-[2-(ciclo- hexilóxi)fenil]etil}(hidróxi)fosforil)propan-1-amínio; Cloreto de 3-carbóxi-1-[hidróxi({2-[2-(2- metoxietoxi)fenil]etil})fosforil]propan-1-amínio; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)etil]fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{[2-(4-fluoro-2- metóxifenil)etil](hidróxi)fosforil}butanóico; Ácido 4-amino-4-{hidróxi[2-(1H-indazol-1-il) etil]fosforil}butanóico; Cloreto de 1-({2-[2-(benzilóxi)fenil]etil}(hidróxi)fosforil)-3-carbóxipropan- 1-amínio; Ácido 5-amino-5-[hidróxi (2-feniletil)fosforil]pentanóico;
Cloreto de (1R)-3-carbóxi-1-[hidróxi(2-feniletil)fosforil]propan-1-amínio; Cloreto de (1S)-3-carbóxi-1-[hidróxi(2-feniletil)fosforil]propan-1-amínio; Cloreto de (1R)-3-carbóxi-1-{hidróxi[2-(2-metóxifenil)etil]fosforil}propan- 1-amínio; Ácido (4R)-4-amino-4-({2-[2-(ciclo- hexilóxi)fenil]etil}(hidróxi)fosforil)butanóico; Ácido (1-amino-4-metóxi-4-oxobutil)(2-feniletil)fosfínico; Ácido (1-amino-4-etóxi-4-oxobutil)(2-feniletil)fosfínico; Ácido {4-etóxi-1-[({1-[(2-metilpropanoil)óxi]etóxi}carbonil)amino]-4- oxobutil}(2-feniletil)fosfínico; Cloreto de 1-[(benzilóxi)(2-feniletil)fosforil]-4-etóxi-4-oxobutan-1-amínio; Ácido [1-amino-4-(benzilóxi)-4-oxobutil](2-feniletil)fosfínico; Ácido (4-etóxi-4-oxo-1-{[(4R)-2-oxo-1,3-tiazolidin-4-il]formamido}butil)(2- feniletil)fosfínico; Ácido 3-amino-3-{hidróxi [(2-metóxifenil)metil]fosforil}propano-1- sulfônico; Ácido 3-amino-3-[hidróxi(2-feniletil) fosforil]propano-1 sulfônico; Ácido 3-amino-3-{hidróxi[2-(2-metóxifenil)etil]fosforil}propano-1 sulfônico; Ácido 3-amino-3-[hidróxi(3-fenilpropil)fosforil]propano-1-sulfônico; Ácido 3-amino-3-[({[1,1'-bifenil]-3-il}metil)(hidróxi)fosforil]propano-1 sulfônico; Ácido 3-amino-3-{hidróxi[(3-fenil-1,2-oxazol-5-il)metil]fosforil}propano-1 sulfônico; Ácido 3-amino-3-{hidróxi[(5-fenil-1,2-oxazol-3-il)metil]fosforil}propano-1 sulfônico; Ácido 4-amino-4-[hidróxi (2-feniletil)fosforil]butano-1 sulfônico;
Ácido {3-amino-3-[hidróxi(2-feniletil)fosforil]propila}fosfônico; Ácido [4-etóxi-1-({[(5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il)metóxi]carbonil} amino)-4-oxobutil](2-feniletil)fosfínico; 4-({[(5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il)metóxi]carbonil}amino)-4-({1-[(2- metilpropanoil)óxi]etóxi}(2-feniletil)fosforil)butanoato de etila; Ácido (1-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-4-etóxi-4-oxobutil)(2- feniletil)fosfínico; 3-({4-etóxi-4-oxo-1-[(2-feniletil)fosfinato]butil}carbamoil)-1-metilpiridin-1- io; Ácido {4-etóxi-4-oxo-1-[({[(4R)-2-oxo-1,3-tiazolidin-4- il]metóxi}carbonil)amino]butil}(2-feniletil)fosfínico; Ácido (4-etóxi-4-oxo-1-{[(2-{[(4R)-2-oxo-1,3-tiazolidin-4- il]formamido}etóxi)carbonil]amino}butil)(2-feniletil)fosfínico; e Ácido [1-(2-aminoacetamido)-4-etóxi-4-oxobutil](2-feniletil)fosfínico.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, preferencialmente em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no tratamento de hipertensão arterial e doenças direta ou indiretamente relacionadas.
11. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbios relacionados direta ou indiretamente com hipertensão arterial, que são selecionados no grupo que consiste em doença cardíaca, falha cardíaca, derrame, doenças do sistema vascular periférico e/ou cerebral, doenças cerebrais, oculares e/ou renais.
12. Composto ou composição para uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado(a) pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbios selecionados no grupo que consiste em hipertensão arterial primária e/ou secundária, um íctus, isquemia do miocárdio, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, infarto do miocárdio, uma doença vascular periférica, proteinúria diabética, síndrome X, glaucoma, doenças neurodegenerativas e distúrbios de memória.
13. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir hipertensão arterial e doenças direta ou indiretamente relacionadas.
14. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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