KR101818096B1 - 비시클릭 아릴 스핑고신 1-포스페이트 유사체 - Google Patents

비시클릭 아릴 스핑고신 1-포스페이트 유사체 Download PDF

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빈 마
리차드 디 콜드웰
켈빈 엠 구키안
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아서 쥐 타버라스
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Abstract

하나 이상의 S1P 수용체에서 작용제 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 화합물은 인산화 이후 S1P 수용체에서 작용제로서 작용할 수 있는 스핑고신 유사체이다.

Description

비시클릭 아릴 스핑고신 1-포스페이트 유사체{BICYCLIC ARYL SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE ANALOGS}
하나 이상의 S1P 수용체에서 작용제 활성을 갖는 화합물을 제공한다. 본 화합물은 인산화 이후 S1P 수용체에서 작용제로서 작용할 수 있는 스핑고신 유사체이다.
스핑고신 1-포스페이트 (S1P)은 내피 세포 분화 유전자 (EDG) 수용체 군의 5개 구성원의 자극에 의한 다양한 세포 반응을 불러 일으키는 리소인지질 매개자이다. EDG 수용체는 G-단백질 결합 수용체 (GPCRs)이고 자극에 의해 헤테로삼량체 G-단백질 알파 (Gα) 서브유닛 및 베타-감마 (Gβγ) 이량체의 활성화를 거쳐 제 2 메신저 신호를 전파한다. 결국, 이러한 S1P-구동된 신호는 전달 세포 생존, 증가된 세포 이동 및, 종종, 유사분열을 유발한다. 최근 개발된 S1P 수용체를 표적으로 하는 작용제는 생리학적 항상성에 있어서의 이러한 신호 전달 시스템의 역할에 관한 식견을 제공하였다. 예를 들면, 면역조절제인 FTY720 (2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐) 에틸] 프로판 1,3-디올)는 인산화 이후 5 S1P 수용체의 4에서의 작용제로서, 영향을 미치는 S1P 수용체 활성이 림프구 수송에 영향을 미치는 것으로 드러났다. 또한, S1P 타입 1 수용체 (S1P1) 길항제는 폐 모세관 내피의 누출을 유발하는데, 이는 일부 조직층에서 내피 장벽의 완전성의 유지에 S1P가 관여할 수 있음을 시사한다. S1P 타입 4 수용체 (S1P4)는 주로 백혈구 내에서 발현되고, 특히 S1P4는 에펙터 사이토카인의 증식 및 분비를 저해하는 반면 억제적 사이토카인 IL-10의 분비를 증가시킴으로써 S1P의 면역억제 효과를 중재한다. 예를 들면, Wang, W. et. al., (2005) FASEB J. 19(12): 1731-3 참조, 이 문헌은 전체적으로 참고로서 본명세서에 포함된다. S1P 타입 5 수용체 (S1P5)는 올리고가지세포(oligodendrocyte) 및 올리고가지세포(oligodendrocyte) 전구체 세포 (OPCs) 내에서만 발현되고, 세포 이동에 필수적이다. S1P5 자극은 뇌 발달 동안 통상적으로 상당한 거리를 이동하는 OPC 이동을 저해한다. 예를 들면, Novgorodov, A. et al., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514 참조, 이 문헌은 전체적으로 참고로서 본명세서에 포함된다.
S1P는 혈소판 응집, 세포 증식, 세포 형태론, 종양-세포 침윤, 내피 세포 주화성 및 혈관신생을 유도하는 것을 포함하여, 수많은 세포 공정을 유도하는 것으로 입증되었다. 이러한 이유로 S1P 수용체는 외상 치유, 종양 성장 억제, 및 자가면역 질환과 같은 치료적 응용 용도에 대해 우수한 표적이다.
스핑고신-1-포스페이트는 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, 및 S1P5 (종전 EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 및 EDG8)으로 명명된 일련의 G 단백질-결합 수용체를 거쳐 부분적으로 세포에 신호전달을 한다. EDG 수용체는 G-단백질 결합 수용체 (GPCRs)로서, 자극에 의해 헤테로삼량체 G-단백질 알파 (Gα) 서브유닛 및 베타-감마 (Gβγ) 이량체 활성화를 거쳐 제 2 메신저 신호를 전파한다. 이러한 수용체는 구조적으로 관련된 리소포스파티딘산(LPA)에 대해 세 개의 다른 수용체 (LPA1, LPA2, 및 LPA3 (이전의 EDG2, EDG4 및 EDG7)와 50-55% 아미노산 서열 동일성 및 클러스터를 공유한다.
리간드가 G-단백질 결합 수용체 (GPCR)와 결합할 때 G-단백질 결합 수용체 (GPCR) 내에서는 배열 변화가 유도되어, 관련된G-단백질의 α-서브유닛 상에서 GDP를 GTP로 대체시키고, 이후 G-단백질을 세포질 내로 방출시킨다. α-서브유닛은 이후 βγ-서브유닛으로부터 분해되어 각각의 서브유닛은 이후 에펙터 단백질과 결합할 수 있고, 이는 제 2 메신저를 활성화시켜 세포 반응을 유도한다. 결국 G-단백질 상의 GTP는 GDP로 가수분해되고, G-단백질의 서브유닛은 서로 재결합하고 이후 수용체와 결합한다. 일반적인 GPCR 경로에서 증폭은 중요한 역할을 한다. 리간드가 수용체에 결합하면 수많은 G-단백질의 활성화를 유발하고, 각각은 수많은 에펙터 단백질과 결합하여 증폭된 세포 반응을 유도할 수 있다. 일반적으로, 수용체의 하류에 어떠한 G 단백질이 있느냐에 따라서 화합물이 길항제에서 작용제로 바뀔 수 있다. Gq가 하류에 있을 때, S1P4 수용체를 표적으로 하는 화합물은 길항제로 작용할 수 있다. 다른 G 단백질 (Gi)이 하류에 있을 때, 작용제 화합물은 길항제가 될 수 있다.
S1P 수용체는 우수한 의약 표적인데, 왜냐하면 개별적 수용체는 조직 및 반응에 모두 특이적이기 때문이다. S1P 수용체의 조직 특이성은 바람직한데, 왜냐하면 하나의 수용체에 대해 선택적인 작용제 또는 길항제의 세포 반응을 그러한 수용체를 함유하는 조직에 한정시켜서, 원하지 않는 부작용을 제한시키기 때문이다. S1P 수용체에 대한 반응 특이성은 다른 반응에 대한 영향 없이 특정의 세포 반응을 개시 또는 억제하는 작용제 또는 길항제의 개발을 허용하기 때문에 또한 중요하다. 예를 들면, S1P 수용체의 반응 특이성은 세포 형태에 대한 영향 없이 혈소판 응집을 개시하는 S1P 모방제(morphology)를 가능하게 할 수 있다.
스핑고신-1-포스페이트는 스핑고신 키나제와의 반응에서 스핑고신의 대사체로서 형성되고, 높은 수준의 스핑고신 키나제가 존재하고 스핑고신 리아제가 없는 혈소판의 응집물에서 풍부하게 저장된다. S1P는 혈소판 응집 중에 방출되어 혈청 내에 축적되고, 또한 악성 복수(ascite) 내에서 발견된다. S1P의 가역적 생분해는 대부분 엑토포스포하이드롤라제, 특히 스핑고신 1- 포스페이트 포스포하이드롤라제에 의한 가수분해에 의해 진행한다. S1P의 비가역적 분해는 S1P 리아제에 의해 촉매화되어 에탄올아민 포스페이트 및 헥사데케날이 얻어진다.
현재, 향상된 효능, 선택성, 및 경구 생물학적이용율을 갖는 S1P 수용체의 작용제인 신규한, 강력한, 및 선택적인 약제에 대한 필요성이 있다. 또한, 그러한 화합물의 동정, 합성 및 용도에 대한 필요성이 업계에 있다.
하나의 양상에서, 화합물은 다음 일반식 (I)을 가질 수 있다:
Figure 112012016250124-pct00001
(I).
일반식 (I)에서, A1는 -CX1=, -C(X1)2-, -N=, -NX1-, -O-, -S-, 또는 결합일 수 있고; A2는 -CX2=, -C(X2)2-, -N=, -NX2-, -O-, 또는 -S-일 수 있고; A3는 -CX3=, -C(X3)2-, -N=, -NX3-, -O-, -S-, 또는 결합일 수 있고; A4는 -CX4=, -C(X4)2-, -N=, -NX4-, -O-, -S-, 또는 결합일 수 있고; A5는 -CX5=, -C(X5)2-, -N=, -NX5-, -O-, 또는 -S-일 수 있고; A6는 -CX6=, -C(X6)2-, -N=, -NX6-, -O-, -S-, 또는 결합일 수 있고; A7는 -C(R3)=, -C(R3Rf)-, 또는 -NR3-일 수 있고; A8는 -C(-W-Cy)=, -C(-W-Cy)(Rf)-, 또는 -N(-W-Cy)-일 수 있다.
B1는
Figure 112012016250124-pct00002
,
Figure 112012016250124-pct00003
, 또는
Figure 112012016250124-pct00004
일 수 있고; B2는
Figure 112012016250124-pct00005
,
Figure 112012016250124-pct00006
, 또는
Figure 112012016250124-pct00007
일 수 있다.
일반식 (I)에서, A1, A3, A4, 및 A6 중의 하나 이하는 결합; B1 및 B2는 둘다 동시에
Figure 112012016250124-pct00008
는 아니고; A1-A8 및 B1-B2의 4 이하의 링 원자는 N, O, 또는 S이다.
각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, 할로시클로알콕시, 아실, 아미노아실, -N(RfRg), -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -S(O)2N(RfRg), -CO2Rf, 트리알킬아미노, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다.
W는 -C(RfRg)-, -N(Rf)-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-일 수 있다.
Cy는 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 시클로알케닐, 스피로시클로알케닐, 헤테로시클릴, 스피로헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. Cy는 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, -N(RfRg), 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐알콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아실, 시클로알킬아실, 시클로알케닐아실, 헤테로시클릴아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1-6 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R3는 -L1-J-L2-T1일 수 있다.
L1는 -C(O)-, -S(O)2-, -N(Rf)C(O)-, -N(Rf)-, -C(RfRg)-, -C(RfRg)-C(RfRg)-, 또는 결합일 수 있다.
J는 -[C(RfRg)]n-, -N(Rf)-[C(RfRg)]n-, 또는 결합일 수 있고, 여기서 각각의 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수일 수 있고; 또는 J는
Figure 112012016250124-pct00009
일 수 있고 여기서 각각의 D1 및 D3는 독립적으로
Figure 112012016250124-pct00010
, 또는
Figure 112012016250124-pct00011
일 수 있다.
D2는 -[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-, 또는 -N(Rf)-[(CRfRg)]k-일 수 있다. D4는 -[C(RfRg)]m-일 수 있다. k는 1 또는 2일 수 있고; m는 0, 1, 2, 또는 3일 수 있다. D1-D4의 2 이하 링 원자는 N 또는 O일 수 있다.
L2는 -C(RfRg)-, -C(RfG)-, -C(G)2-, -C(RfRg)-C(RfRg)-, -C(RfRg)-C(RfG)-, -C(RfRg)-C(G)2-, 또는 결합일 수 있다.
L1, J, 및 L2 중 적어도 하나는 결합이 아닌 것일 수 있다.
T1는 -C(O)(ORf), -C(O)N(Rf)S(O)2Rf, 테트라졸릴, -S(O)2ORf, -C(O)NHC(O)-Rf, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(Rf)S(O)2Rf, -S(O)2NRf, -O-P(O)(ORf)ORf, 또는 -P(O)2(ORf)일 수 있다.
각각의 G는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸일 수 있다.
각각의 Rf는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 NH2일 수 있다. 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 할로, 옥소, -CN, -CHO, -CG3, -OH, -NO2, 알킬, -OCG3, 알콕시, 시클로알콕시, 시클로알켄옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아미노아실, 알킬설포닐, 알킬아미노설포닐, 또는 디알킬아미노설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
각각의 Rg는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴일 수 있다. 각각의 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클은 할로, 옥소, -CN, -CHO, -CG3, -OH, -NO2, 알킬, -OCG3, 알콕시, 시클로알콕시, 시클로알켄옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 아미노아실, 알킬설포닐, 알킬아미노설포닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 디알킬아미노설포닐일 수 있다.
상기 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다.
어떤 경우, A7는 -CR3=일 수 있고, A8는 -C(-W-Cy)=일 수 있고, B1는
Figure 112012016250124-pct00012
일 수 있고, B2는
Figure 112012016250124-pct00013
일 수 있다. A1-A6 중, A1-A6의0, 1, 또는 2 링 원자는 N일 수 있다. A1-A6의 남은 링 원자는 각각 C일 수 있다. A1는 -CX1=일 수 있고, A2는 -CX2=일 수 있고, A6는 -CX6=일 수 있다. A3는 -CX3=일 수 있고, A4는 -CX4=일 수 있고, A5는 -CX5=일 수 있다.
어떤 경우, A1는 -CX1=일 수 있고, A2는 -CX2=일 수 있고, A6는 -CX6=일 수 있고, A8는 -C(-W-Cy)=일 수 있고, B1는
Figure 112012016250124-pct00014
, B2는
Figure 112012016250124-pct00015
일 수 있고, A3, A7, A4, 및 A5는 각각 다음일 수 있다: -NX3-, -C(R3Rf)-, 결합, 및 -C(X5)2-; -C(X3)2-, -NR3-, -C(X4)2-, 및 -C(X5)2-; -C(X3)2-, -C(R3Rf)-, -NX4-, 및 -C(X5)2-; -N=, -CR3=, -CX4=, 및 -CX5=; -N=, -CR3=, -N=, 및 -CX5=; -CX3=, -CR3=, -N=, 및 -CX5=; -N=, -CR3=, -CX4=, 및 -N=; -CX3=, -CR3=, -CX4=, 및 -N=; -CX3=, -CR3=, -N=, 및 -N=; -NX3-, -CR3=, 결합, 및 -CX5=; 또는 -CX3=, -CR3=, 결합, 및 -NX5-.
어떤 경우, A3는 -CX3=일 수 있고, A4는 -CX4=일 수 있고, A5는 -CX5=일 수 있고, A7는 -CR3=일 수 있고, B1는
Figure 112012016250124-pct00016
일 수 있고, B2는
Figure 112012016250124-pct00017
일 수 있고, A2, A1, A8, 및 A6는 각각 다음일 수 있다: -CX2=, -CX1=, -C(-W-Cy), 및 -N=; -CX2=, -N=, -C(-W-Cy), 및 -N=; -NX2-, -CX1=, -C(-W-Cy)=, 및 결합; -NX2-, 결합, -C(-W-Cy)=, 및 -CX6=; 또는 -CX2=, 결합, -C(-W-Cy)=, 및 -NX6-.
어떤 경우, A1, A2, A5-A8 및 B1-B2의 각각의 링 원자는 C, 및 각각의 A3 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이다. L1는 -C(RfRg)-일 수 있고 J는 -NRf- 또는
Figure 112012016250124-pct00018
일 수 있고 여기서
각각의 D1 및 D3는 독립적으로
Figure 112012016250124-pct00019
, 또는
Figure 112012016250124-pct00020
;
D2는 -[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-, 또는 -N(Rf)-[(CRfRg)]k-;이고
D4는 -[C(RfRg)]m-;
여기서 k는 1 또는 2이고; m는 0, 1, 2, 또는 3;
단, D1-D4의 2 이하의 링 원자는 N 또는 O이다. 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다. T1는 -C(O)(ORf)일 수 있다. T1는 -C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf), 테트라졸릴 또는 -S(O)2ORf일 수 있다. X6는 전자 구인기(withdrawing group)일 수 있다. X6는 할로, 알킬, 또는 할로알킬일 수 있다. 각각의 G는 독립적으로 플루오로 또는 히드록시일 수 있다.
어떤 경우, Cy는 다음 일반식을 가질 수 있다:
Figure 112012016250124-pct00021
.
Z1는 결합, -[C(RdRe)]x-, -CRd=CRe-, -O-, 또는 -NRf-일 수 있다.
Z2는 결합, -[C(RdRe)]y-, -CRd=CRe-, -O-, 또는 -NRf-일 수 있다.
Z3는 결합, -[C(RdRe)]z-, -CRd=CRe-, -O-, 또는 -NRf-일 수 있다.
각각의 x, y, 및 z는 독립적으로 1, 2, 또는 3일 수 있다.
각각의 Rd, 및 각각의 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알콕시, 또는 시클로알킬일 수 있다.
R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, -NRfRg, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐알콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아실, 시클로알킬아실, 시클로알케닐아실, 헤테로시클릴아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. R1a 및 R1b는 함께 결합하여 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 알케닐렌일 수 있다.
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, -NRfRg, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐알콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아실, 시클로알킬아실, 시클로알케닐아실, 헤테로시클릴아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다.
R1a 및 R2a는 함께 결합하여 C1-C5 알킬렌 또는 C2-C5 알케닐렌일 수 있다.
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, -NRfRg, 또는 -CO2Rf로부터 선택되는 0-5 치환기로 치환될 수 있다.
R1a 및 R2a는 둘다 수소일 수 있다. Z1는 -CH2CH2-일 수 있다. Z2는 -CH2-일 수 있다. Z3는 결합일 수 있다.
R1b는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 1,1-디메틸프로필, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 네오펜틸옥시, 시클로펜틸옥시, n-헥실옥시, 또는 시클로헥실옥시일 수 있다.
어떤 경우, W는 O, Z1는 -[C(RdRe)]x-, Z2는 -[C(RdRe)]y-, 및 Z3는 -[C(RdRe)]z-이다. 어떤 경우, X2는 메틸이다. 어떤 경우, W는 -O-이다. 어떤 경우, A1-A8 및 B1-B2의 각각의 링 원자는 C이다. 어떤 경우, A1-A3, A5-A8 및 B1-B2의 각각의 링 원자는 C이고, A4는 N이다. 어떤 경우, A1-A2, A4-A8 및 B1-B2의 각각의 링 원자 C이고, A3는 N이다. 상기 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다.
어떤 경우, A2는 -CX2=일 수 있고, X2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다.
어떤 경우, A1는 CH일 수 있고; A2는 -CX2=일 수 있고, X2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸이다. A3는 CH일 수 있고; A4는 CH일 수 있고; A5는 CH일 수 있고; A6는 CH일 수 있고; A7는 C(R3)일 수 있고; A8는 C(-W-Cy)일 수 있고; B1는
Figure 112012016250124-pct00022
일 수 있고; B2는
Figure 112012016250124-pct00023
일 수 있다.
A1, A2, A5-A8 및 B1-B2의 각각의 링 원자는 C이고, 각각의 A3 및 A4는 독립적으로 C 또는 N이다. L1는 -C(RfRg)-일 수 있고 J는 -NRf- 또는
Figure 112012016250124-pct00024
일 수 있고 여기서
각각의 D1 및 D3는 독립적으로
Figure 112012016250124-pct00025
, 또는
Figure 112012016250124-pct00026
;
D2는 -[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-, 또는 -N(Rf)-[(CRfRg)]k-;이고
D4는 -[C(RfRg)]m-;
여기서 k는 1 또는 2이고; m는 0, 1, 2, 또는 3;
단, D1-D4의 2 이하의 링 원자는 N 또는 O이다. 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있다. T1는 -C(O)(ORf)일 수 있다. T1는 -C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf), 테트라졸릴 또는 -S(O)2ORf일 수 있다. X6는 전자 구인기일 수 있다. X6는 할로, 알킬, 또는 할로알킬일 수 있다. 각각의 G는 독립적으로 플루오로 또는 히드록시일 수 있다.
어떤 경우, Cy는 다음 일반식을 가질 수 있다:
Figure 112012016250124-pct00027
.
Z1는 결합, -[C(RdRe)]x-, -CRd=CRe-, -O-, 또는 -NRf-일 수 있다.
Z2는 결합, -[C(RdRe)]y-, -CRd=CRe-, -O-, 또는 -NRf-일 수 있다.
Z3는 결합, -[C(RdRe)]z-, -CRd=CRe-, -O-, 또는 -NRf-일 수 있다.
각각의 x, y, 및 z는 독립적으로 1, 2, 또는 3일 수 있다.
각각의 Rd, 및 각각의 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알콕시, 또는 시클로알킬일 수 있다.
R1a 및 R1b는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, -NRfRg, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐알콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아실, 시클로알킬아실, 시클로알케닐아실, 헤테로시클릴아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. R1a 및 R1b는 함께 결합하여 C2-C5 알킬렌 또는 C2-C5 알케닐렌일 수 있다.
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, -NRfRg, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐알콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아릴알콕시, 헤테로아릴알콕시, 아실, 시클로알킬아실, 시클로알케닐아실, 헤테로시클릴아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다.
R1a 및 R2a는 함께 결합하여 C1-C5 알킬렌 또는 C2-C5 알케닐렌일 수 있다.
R1a, R1b, R2a, 및 R2b는 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, -NRfRg, 또는 -CO2Rf로부터 선택되는 0-5 치환기로 치환될 수 있다.
R1a 및 R2a는 둘다 수소일 수 있다. Z1는 -CH2CH2-일 수 있다. Z2는 -CH2-일 수 있다. Z3는 결합일 수 있다.
R1b는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 1,1-디메틸프로필, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 네오펜틸옥시, 시클로펜틸옥시, n-헥실옥시, 또는 시클로헥실옥시일 수 있다.
어떤 경우, W는 O, Z1는 -[C(RdRe)]x-, Z2는 -[C(RdRe)]y-, 및 Z3는 -[C(RdRe)]z-이다. 어떤 경우, X2는 메틸이다. 어떤 경우, W는 -O-이다.
또다른 양상에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
또다른 양상에서, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 활성과 관련되고 그러한 활성의 작동이 바람직한, 포유동물에서의 병리학적 상태 또는 증상의 예방 또는 치료 방법은 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양상에서, 활성 S1P 리아제와 관련되고 S1P 리아제의 저해가 바람직한, 포유동물에서의 병리학적 상태 또는 증상의 예방 또는 치료 방법은 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양상에서, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 활성과 관련되고 그러한 활성의 길항이 바람직한, 포유동물에서의 병리학적 상태 또는 증상의 예방 또는 치료 방법은 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 양상에서, 상기 병리학적 상태는 다발성경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 천식, 염증성 신경장해, 관절염, 이식, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루프스, 건선, 허혈성-재관류 손상, 고형 종양, 종양 전이, 혈관신생 관련 질환, 혈관 질환, 통증 상태, 만성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 세포 이동 저해, 에펙터 사이토카인의 과-증식 및 분비, 또는 억제적 사이토카인 IL-10의 분비 결여일 수 있다.
또다른 양상에서, 상기 화합물은 S1P1 작용제 활성을 나타낸다. 또다른 양상에서, 상기 화합물은 S1P1 작용제 활성을 나타내고 실질적으로 S1P3 작용제 및 길항제 활성이 없다.
또다른 양상에서, 상기 화합물은 S1P5 길항제 활성을 나타낸다. 또다른 양상에서, 상기 화합물은 S1P5 작용제 활성을 나타낸다.
또다른 양상에서, 상기 화합물은 S1P4 길항제 활성을 나타낸다. 또다른 양상에서, 상기 화합물은 S1P4 작용제 활성을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본발명은 일반식 (I)을 갖는 실시예, 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 또는 그러한 일반식 (I)을 갖는 실시예가 염일 때, 그러한 염의 유리 염기에 관한 것이다.
상기 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IIa)-(IId)의 화합물:
Figure 112012016250124-pct00028
;
일반식 (IIIa)-(IIIg)의 화합물:
Figure 112012016250124-pct00029
;
일반식 (IVa)-(IVc)의 화합물:
Figure 112012016250124-pct00030
;
일반식 (Va)-(Vc)의 화합물:
Figure 112012016250124-pct00031
;
또는 일반식 (VIa)-(VIc)의 화합물:
Figure 112012016250124-pct00032
일 수 있다.
어떤 경우, 상기 화합물은 일반식 (IIa), (IIIa) 또는 (IIIb)을 갖는다.
하나 이상의 구체예의 상세한 내용은 하기의 상세한 설명에서 규정된다. 기타의 특징, 목적 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
다음의 약어가 본명세서에서 사용된다: S1P, 스핑고신-1-포스페이트; S1P1 -5-, S1P 수용체 타입 1-5; GPCR, G-단백질 결합 수용체; SAR, 구조-활성 관계; EDG, 내피 세포 분화 유전자; EAE, 실험적 자가면역 뇌수막염; NOD, 비-비만성 당뇨병; TNFα, 종양 괴사 인자 알파; HDL, 고밀도 지질단백질; 및 RT-PCR, 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응.
라디칼, 치환기 및 범위에 대한 하기의 값은 단지 예시적인 목적이고; 라디칼과 치환기에 대해 정의된 범위 이내의 다른 정의된 값이나 다른 값을 배제하는 것은 아니다. 개시된 본 화합물은 본명세서에서 개시된 상기 값, 특정의 값, 더욱 특정의 값, 및 바람직한 값의 어떠한 조합을 갖는 일반식 I의 화합물을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로, 및 아이오도를 포함한다. 용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 라디칼을 말하고, 비-제한적 예시는 클로로메틸, 플루오로에틸, 트리클로로메틸, 또는 트리플루오로메틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-C20 알킬"은 1 내지 20 탄소를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 말한다. 비-제한적 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 터트-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "C2-C20 알케닐"은 2 내지 20 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 올레핀성 불포화 분지쇄 또는 직쇄 기를 말한다. 대표적으로, C2-C20 알케닐 기는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 헥세닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 또는 옥테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 (C2-C20)알키닐은 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1- 헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 또는 5-헥시닐, 등일 수 있다.
용어 "(C1-C10)알콕시"는 산소 원자에 부착된 알킬 기를 말한다. (C1-C10)알콕시의 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시, 또는 헥실옥시, 등일 수 있다.
용어 "(C3-C12)시클로알킬"는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 또는 시클로옥틸, 등과 같은 시클릭 알킬 기를 말한다. 시클로알킬 기는 데카리닐과 같은 비시클릭 기, 노르보르닐 또는 비시클로[2.2.2]옥틸과 같은 가교 비시클릭 기, 트리시클릭, 아다만틸과 같은 가교 트리시클릭, 또는 스피로-연결 비시클릭 또는 트리시클릭을 포함한다.
용어 "(C6-C14)아릴"는 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 또는 안트라실, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 1 또는 2 방향족 링을 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 카보시클릭 링 시스템을 말한다.
용어 "아릴(C1-C20)알킬" 또는 "아릴알킬" 또는 "아랄킬"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 또는 인데닐, 등과 같은 기를 포함하는 1 또는 2 방향족 링을 갖는 모노 또는 비시클릭 카보시클릭 링 시스템으로 치환된 알킬 기를 말한다. 아릴알킬의 비-제한적 예시는 벤질, 또는 페닐에틸, 등을 포함한다.
용어 "(C1-C14)헤테로시클릭 기"는 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자 (각각의 링에서 임의로), 여기서 헤테로원자는 산소, 황, 및 질소임, 를 함유하는 임의로 치환된 모노- 또는 비시클릭 카보시클릭 링 시스템을 말한다.
용어 "(C4-C14)헤테로아릴"는 1, 2, 또는 세 개의 헤테로원자 (각각의 링에서 임의로), 여기서 헤테로원자는 산소, 황, 또는 질소임, 를 포함하는 임의로 치환된 모노- 또는 비시클릭 시클릭 링 시스템을 말한다. 헤테로아릴 기의 비-제한적 예시는 푸릴, 티에닐, 또는 피리딜, 등을 포함한다.
용어 "포스페이트 유사체" 및 "포스포네이트 유사체"는 포스페이트 및 포스포네이트의 유사체를 포함하고, 여기서 인 원자는 +5 산화 상태이고 하나 이상의 산소원자가 비-산소 부분에 의해 치환되어 있고, 포스페이트 유사체는 예를 들면, 대이온(counterions)이 존재하는 경우 예를 들면, H+, NH4 +, Na+, 또는 K+, 등 관련 대이온(counterions)을 포함하는, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐리데이트, 포스포르아미데이트, 또는 보로노포스페이트, 등을 포함한다.
용어 "알파-치환된 포스포네이트"는 -CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2, 또는 -C=OPO3H2)등과 같은 알파-탄소 상에서 치환된 포스포네이트 (-CH2PO3H2) 기를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 포스페이트 완충 식염수 용액, 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 (HO-프로필 베타 시클로덱스트린), 물, 오일/물 또는 물/오일 유제와 같은 유제, 및 다양한 타입의 습윤제와 같은 어떠한 표준적 약제학적 담체를 포함한다. 이 용어는 사람을 포함하는 동물에서의 사용 용도로 미국 연방 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 또는 미국 약전에 기재된 어떠한 물질을 또한 포함한다.
용어 "약제학적으로-허용가능한 염"은 개시된 본 화합물의 생물학적 유효성과 특성을 보유하면서 생물학적으로 또는 기타 이유로 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 말한다. 많은 경우, 개시된 본 화합물은 아미노 또는 카복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 "프로드럭"은 예를 들면, 가용매분해에 의해 또는 대사적으로 생리적 조건 하에서 일반식 (I)의 화합물와 같은 약제학적으로 활성 화합물로 전환되는 화합물을 말한다. 프로드럭은 생리적 조건 하에서 분해될 수 있는 카복실 또는 인산 에스테르 또는 아미드 부분을 함유하는 일반식 (I)의 화합물의 유도체일 수 있다. 그러한 부분을 함유하는 프로드럭은, 통상적 절차, 예를 들면, 아미노, 아미도 또는 히드록실 부분을 함유하는 본발명의 화합물을, 적절한 유도체화제, 예를 들면, 카복실 또는 인산 할라이드 또는 산 무수물로 처리하거나, 또는 카복실 부분을 에스테르 또는 아미드로 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 일반식 (I) 화합물의 대사체도 또한 약제학적으로 활성일 수 있다.
"유효량"이란 선택된 효과를 내는데 충분한 양을 말한다. 예를 들면, S1P 수용체 작용제의 유효량은 S1P 수용체의 세포 신호 전달 활성을 감소시키는 양이다.
개시된 본 화합물은 분자 내에 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 본명세서의 기재에 따르면, 입체화학을 지정하지 않은 어떠한 구조는 모든 다양한 광학 이성질체 (예를 들면, 디아스테레오머 및 에난티오머), 및 그의 혼합물(라세미 혼합물과 같은)을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 본 화합물은 예를 들면, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 또는 염소의 다양한 동위원소를 포함하는 화합물인 동위원소로 표지된 화합물일 수 있다.
개시된 본 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있고, 본발명은 혼합물 및 분리된 개별적 토토머 모두를 포함한다. 예를 들면, 다음 구조:
Figure 112012016250124-pct00033
는 다음 구조의 혼합물을 나타내는 것으로서 이해해야 한다:
Figure 112012016250124-pct00034
및
Figure 112012016250124-pct00035
.
"S1P 조절제"는 인 비보 또는 인 비트로 S1P 수용체 활성에 있어서 검출가능한 변화를 유도할 수 있는 화합물 또는 조성물을 말한다 (예를 들면, 실시예에서 기재되어 있거나 업계에 공지된 바이오어세이와 같은 주어진 어세이에 의해 측정된 S1P 활성에서 적어도 10%가 증가 또는 감소). "S1P 수용체"는 특정의 서브타입이 표시되어 있지 않는 한 모든 S1P 수용체 서브타입 (예를 들면, S1P 수용체 S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, 또는 S1P5)을 말한다.
카이랄 중심을 갖는 개시된 본 화합물이 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 존재하고 분리될 수 있음을 본업계에서의 숙련가는 이해한다. 개시된 본 화합물은 어떠한 라세미, 광학 활성 또는 입체화학 형태, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 그러한 광학 활성 형태를 제조하는 방법 (예를 들면, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발 물질로부터 카이랄 합성에 의한 합성, 또는 카이랄 고정 상을 사용한 크로마토그래피 분리) 및 본명세서에서 개시된 표준 시험을 사용하여, 또는 본업게에 널리 공지된 기타 유사한 시험을 사용하여 S1P 작용제 활성을 결정하는 방법이 본업계에 널리 공지되어 있다. 또한, 어떤 화합물은 다형(polymorphism)을 나타낼 수 있다.
S1P 수용체 작용제, 및 S1P1 수용체 타입 선택적인 작용제의 잠재적 용도는 특히, 포유동물에서의 병리학적 상태 또는 증상 예방 또는 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 이러한 병태는 천식, 염증성 신경장해, 관절염, 홍반성 루프스, 건선, 허혈성-재관류 손상, 고형 종양, 종양 전이, 혈관신생 관련 질환, 혈관 질환, 통증 상태, 만성 바이러스성 질환, 또는 인슐린 및 비-인슐린 의존성 당뇨병을 포함한다. 이러한 병태는 신경장해 통증, 염증-유도 통증 (예를 들면, 프로스타글란딘 관여된)의 치료 또는 포도막염, 타입 I 당뇨병, 류마티스 관절염, 만성 염증성 질환, 염증성 장 질환 (예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염), 다발성경화증, 및 약물-유리 스텐트와 같은 자가면역 병리학의 치료의 방법으로서 림프구 수송을 변경시킬 수 있다. 부가적인 용도는 뇌 퇴행성 질환, 심장 질환, 암, 또는 C형 간염의 치료를 포함할 수 있다. 예를 들면, WO 2005/085295, WO 2004/010987, WO 03/097028, 및 WO 2006/072562 참조, 각각의 문헌은 전체적으로 참고로서 본명세서에 포함된다. S1P 작용제 화합물의 부류는 2007년 8월 15일에 제출된 미국 가출원 60/956,111와, 2008년 8월 15일에 제출된 PCT/US2008/073378에 기재되어 있고, 각각의 문헌은 전체적으로 참고로서 본명세서에 포함된다.
S1P 수용체 길항제, 및 S1P5 수용체 타입 선택적인 길항제의 잠재적 용도는 특히 포유동물에서의 병리학적 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 병태는 올리고가지세포(oligodendrocyte) 전구체 세포 (OPCs)의 세포 이동 저해를 포함할 수 있다. 또다른 예시에서, S1P5 수용체 타입 선택적인 길항제는 림프구감소증을 유도하지 않고, 이에 의해 면역억제 없이 부분적 효능을 이룰 수 있다.
S1P 수용체 길항제, 및 S1P4 수용체 타입 선택적인 길항제의 잠재적 용도는 특히, 포유동물에서의 병리학적 상태 또는 증상의 예방 또는 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
다발성경화증의 "치료"는 재발성-관해성, 만성 진행성을 포함하는 다양한 형태의 질환을 치료하는 것을 포함하고, S1P 수용체 작용제/길항제는 단독으로 또는 질환의 징후나 증상을 경감하거나 예방하는 다른 약물과 함께 예방적으로도 사용될 수 있다.
또한, 개시된 본 화합물은 동종이식편 생존, 예를 들면 고형 장기 이식을 포함하는 이식, 이식편 대 숙주 질환의 치료, 골수 이식 등을 연장하는 방법으로서 림프구 수송을 변경시키는데 사용될 수 있다.
또한, 개시된 본 화합물은 오토탁신을 저해하는데 사용될 수 있다. 오토탁신, 혈장 포스포디에스테라제는 최종 생성물 저해를 거치는 것으로 입증되었다. 오토탁신은 수 개의 기질을 가수분해하여 리소포스파티딘산 및 스핑고신 1-포스페이트를 만들고, 암 진행 및 혈관신생에 관련되는 것으로 시사되었다. 따라서, 개시된 본 화합물의 S1P 수용체 작용제 프로드럭은 오토탁신을 저해하는데 사용될 수 있다. 이 활성은 S1P 수용체에서의 작동과 조합될 수 있거나 또는 그러한 활성과 독립적일 수 있다.
개시된 본 화합물은 스핑고신 키나제 (즉, 스핑고신 키나제 I, 스핑고신 키나제 II, 또는 둘다)의 억제에 유용할 수 있다. 스핑고신 키나제는 스핑고신 및 누클레오타이드 트리포스페이트 (예를 들면, ATP)로부터의 S1P 형성을 촉매화하는 세포내 효소이다. 스핑고신 키나제 억제는 S1P 형성을 감소시키고, 따라서 S1P 수용체에서의 신호전달을 활성화시키는데 이용되는 S1P 공급을 감소시킬 수 있다. 따라서, 스핑고신 키나제는 면역 시스템 기능을 조절하는데 유용할 수 있다. 따라서, 개시된 본 화합물은 스핑고신 키나제을 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 억제는 S1P 수용체 활성과 조합되거나 또는, S1P 수용체에서의 활성과 독립적일 수 있다.
또한, 개시된 본 화합물은 S1P 리아제 억제에 유용할 수 있다. S1P 리아제는 S1P를 비가역적으로 분해하는 세포내 효소이다. S1P 리아제 억제는 림프구감소증과 동시에 림프구 수송을 교란시킨다. 따라서, S1P 리아제 저해제는 면역 시스템 기능을 조절하는데 유용할 수 있다. 따라서, 개시된 본 화합물은 S1P 리아제를 저해하는데 사용될 수 있다. 이러한 저해는 S1P 수용체 활성과 함께이거나, 또는 S1P 수용체에서의 활성과 독립적일 수 있다.
또한, 개시된 본 화합물은 칸나비노이드 CB1 수용체의 길항제로서 유용할 수 있다. CB1 길항은 체중 감소 및 혈액 지질 프로필의 향상과 관련되어 있다. CB1 길항은 S1P 수용체 활성과 함께이거나, 또는 S1P 수용체에서의 활성과 독립적일 수 있다. 또한, 개시된 본 화합물은 그룹 IVA 세포질 PLA2 (cPLA2) 억제에 유용할 수 있다. cPLA2는 에이코산산 (예를 들면, 아라키톤산)의 방출을 촉매화한다. 에이코산산은 프로스타글란딘 및 루코트리엔와 같은 프로-염증성 에이코사노이드로 전환된다. 따라서 개시된 본 화합물은 항염증성 약물로서 유용할 수 있다. 이러한 저해는 S1P 수용체 활성과 함께이거나, 또는 S1P 수용체에서의 활성과 독립적일 수 있다.
또한, 개시된 본 화합물은 다중 지질 키나제 (MuLK)의 저해에 유용할 수 있다. MuLK는 수많은 인간 종양 세포에서 고도로 발현되고 따라서 그의 억제는 종양의 성장 또는 확산을 지연시킬 수 있다.
약제학적 조성물은 상기 일반식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 더욱 상세하게는, 그러한 화합물은 본업계의 숙련가에게 공지된 표준적 약제학적으로 허용가능한 담체, 충전제, 가용화제 및 안정화제를 사용하여 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있다. 예를 들면, 일반식 I의 화합물, 또는 그의 염, 유사체, 유도체, 또는 수식체를 포함하는 약제학적 조성물은 적절한 화합물을 대상에게 투여하는데 사용된다.
상기 일반식 I의 화합물은 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적으로 허용가능한 양의 일반식 I의 화합물, 또는 치료적 유효량의 일반식 I의 화합물, 및 약제학적으로-허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
개시된 본 화합물 및 방법은 하나 이상의 S1P 수용체, 특히 S1P1, S1P4 또는 S1P5 수용체 타입에서 수용체 작용제 또는 수용체 길항제로서 활성을 갖는 스핑고신 1-포스페이트 (S1P) 유사체에 관한 것이다. 개시된 본 화합물 및 방법은 포스페이트 부분을 갖는 화합물과, 포스포네이트, 알파-치환된 포스포네이트 (특히 여기서 알파 서브치환기는 할로겐), 또는 포스포티오네이트와 같은 가수분해-저항성 포스페이트 대리물을 갖는 화합물을 모두 포함한다.
일반식 I의 화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분한 염기성 또는 산성인 경우, 약제학적으로 허용가능한 염으로서의 그 화합물의 제조 및 투여가 적절할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 산과 함께 형성되어 생리학적으로 허용가능한 음이온을 형성하는 유기산 부가 염, 예를 들면, 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 또는 α-글리세로포스페이트이다. 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 비카보네이트, 및 카보네이트 염을 포함하는 무기염도 또한 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 본업계에서 널리 공지된 표준 절차, 예를 들면 아민과 같이 충분히 염기성인 화합물을 생리학적으로 허용가능한 음이온을 얻을 수 있는 적절한 산과 함께 반응시켜 제조할 수 있다. 카복실 산의 알칼리 금속 (예를 들면, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리토 금속 (예를 들면 칼슘) 염도 또한 제조할 수 있다.
약제학적으로-허용가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조할 수 있다. 무기 염기로부터의 염은 소듐, 포타슘, 리튬, 암모늄, 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래한 염은 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 디치환된 시클로알킬 아민, 트리치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 디치환된 시클로알케닐 아민, 트리치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 또는 혼합된 디- 및 트리-아민과 같은 1차, 2차 또는 3차 아민을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 아민 상의 적어도 두 개의 치환기가 서로 다르고 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 등이다. 또한 둘 또는 세 개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민도 포함된다. 아민의 비-제한적 예시는 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸-아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코스아민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 또는 N-에틸피페리딘, 등을 포함한다. 예를 들면, 카복사미드, 저급 알킬 카복사미드, 또는 디알킬 카복사미드를 포함하는 카복실 산 아미드 등인 다른 카복실 산 유도체도 유용하다는 것을 이해해야 한다.
상기 일반식 I의 화합물은 약제학적 조성물로서 제제화될 수 있고, 선택된 투여 경로, 예를 들면, 경구적으로 또는 비경구적으로, 점안제로서, 정맥내, 근육내, 외용 또는 피하 경로에 적응시킨 다양한 형태로 인간 환자와 같은 포유동물 숙주에 투여될 수 있다.
따라서, 본 화합물은 전신적으로, 예를 들면, 경구적으로, 불활성 희석제 또는 혼화가능한 식용 담체와 같은 약제학적으로 허용가능한 비히클과 조합하여 투여될 수 있다. 본 화합물은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캅셀 내에 봉입될 수 있고, 정제로 타정되거나, 또는 환자의 식이의 음식에 직접 투입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 활성 화합물을 하나 이상의 부형제와 조합하여, 소화가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캅셀, 엘릭서, 현탁제, 시럽 또는 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물과 제제는 적어도 약 0.1%의 활성 화합물을 포함하여야 한다. 조성물과 제제의 퍼센트는 물론 달라질 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 중량의 약 2 내지 약 60%일 수 있다. 그러한 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 유효한 투여 수준이 얻어지는 정도이다.
정제, 트로키, 환제, 캅셀제 등은 또한 다음을 함유할 수 있다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제; 및 수크로스, 과당, 락토스 또는 아스파탐과 같은 감미제 또는 페파민트, 동록유, 또는 체리향과 같은 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 투여 형태가 캅셀제일 때, 이 캅셀제는 상기 유형의 물질 이외에, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 코팅제로서 또는 고형 단위 투여 형태의 물리적 형태를 변형하기 위해 다양한 기타 물질이 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 캅셀제는 젤라틴, 왁스, 셀락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽제나 엘릭서제는 활성 화합물, 감미제로서의 수크로스 또는 과당, 보존제로서의 메틸 또는 프로필파라벤 및 체리나 오렌지향과 같은 염료 및 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 단위 투여 형태의 제조에 사용되는 물질은 약제학적으로 허용가능하고 사용되는 양에서 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물을 서방출 제제 및 장치 내로 투입할 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액을 물 내에, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 그의 혼합물, 및 오일 내에서 분산제를 또한 제조할 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입용의 예시적 약제학적 투여 형태는 활성 성분을 포함하는 살균 수성 용액 또는 분산액 또는 살균 산제를 포함할 수 있고, 이들을 살균 주사가능 또는 주입가능 용액 또는 분산제의 즉석 제조용으로 적응시키고, 임의로 리포좀 내에 캡슐화시킨다. 모든 경우, 궁극적인 투여 형태는 살균되고, 제조와 저장 조건에서 액상이고 안정해야 한다. 액상 담체 또는 비히클은 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 식물성 오일, 또는 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액상 분산제 매체일 수 있다. 예를 들면, 리포좀을 형성하거나, 분산제의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 사용하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 또는 티메로살 등과 같은 다양한 항균 및 항진균제에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우, 예를 들면 당, 완충제 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴과 같은 흡수 지연제의 조성물 내에서의 사용에 의해 주사가능 조성물의 지속 흡수를 이룰 수 있다.
살균 주사가능 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 적절한 용매 내에, 상기한 다양한 기타 성분과 함께 투입하고, 이후 여과 살균함으로써 제조된다. 살균 주사가능 용액 제조용 살균 산제의 경우, 바람직한 제제화 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술로서, 이에 의해 이전에 살균-여과된 용액 내에 존재하는 활성 성분의 분말과 부가적인 바람직한 성분이 얻어진다.
외용 투여를 위해, 본 화합물은 예를 들면 액체일 때는 순수한 형태로 도포될 수 있다. 그렇지만, 본 화합물은 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용가능한 담체와 함께 조성물 또는 제제로서 피부에 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다.
예시적 고체 담체는 탈크, 클레이, 미결정 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세 분할 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 배합물을 포함하고, 이 액체 담체 내에서 본 화합물은 유효 수준에서, 임의로 비독성 계면활성제의 보조로 용해되거나 분산될 수 있다. 방향제 및 기타 항미생물제와 같은 보조제를 첨가하여 주어진 용도에 대한 특성을 최적화할 수 있다. 결과로서 얻어진 액체 조성물은 밴드 및 기타 드레싱을 함침하는데 사용되는 흡수 패드에 도포되거나, 또는 펌프-타입 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 또는 에스테르, 지방 알코올, 변형 셀룰로스 또는 변형 미네랄 물질과 같은 농후제를 액체 담체와 함께 사용하여 사용자의 피부에 직접 도포하기 위한 스프레드 페이스트, 젤, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
상기 일반식 I의 화합물을 피부에 송달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부학적 조성물의 예는 업계에 공지되어 있다; 예를 들면, Jacquet et al. (미국특허 제 4,608,392호), Geria (미국특허 제 4,992,478호), Smith et al. (미국특허 제 4,559,157호) 및 Wortzman (미국특허 제 4,820,508호) 참조, 각각의 문헌은 전체적으로 참고로서 본명세서에 포함된다.
상기 일반식 I의 화합물의 유용한 투여량은 동물 모델에서의 인 비트로 활성, 및 인 비보 활성을 비교함으로써 결정할 수 있다. 쥐 및 기타 동물에서의 유효한 투여량을 사람에게 외삽하는 것은 업계에 공지되어 있다; 예를 들면, 미국특허 제 4,938,949호 참조, 이 문헌은 전체적으로 참고로서 본명세서에 포함된다.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물 내 일반식 I의 화합물의 농도는 약 0.1 내지 약 25 중량 %, 바람직하게는 약 0.5-10 중량 %이다. 젤 또는 분말과 같은 반-고체 또는 고체 조성물 내 농도는 조성물의 총중량에 기초하여 약 0.1-5 중량%, 바람직하게는 약 0.5-2.5 중량 %이다.
치료 용도에 필요한 본 화합물, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐만 아니라, 투여 경로, 치료될 병태의 특성과 환자의 나이 및 상태에 따라 다르고, 궁극적으로 치료하는 의사의 판단에 따른다. 그러나, 일반적으로, 투여량은 매일 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg의 범위 이내이다.
본 화합물은 단위 투여 형태 당 0.01 내지 10 mg, 또는 0.05 내지 1 mg 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 투여된다. 어떤 구체예에서, 5 mg/kg 이하의 투여량이 적절하다.
이상적으로는, 약 0.5 내지 약 75 μM, 바람직하게는, 약 1 내지 50 μM, 가장 바람직하게는, 약 2 내지 약 30 μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하도록 활성 성분을 투여하여야 한다. 이것은 예를 들면, 임의로 식염 수 내의 활성 성분의 0.05 내지 5% 용액을 정맥 주사하여 이루어지거나, 또는 약 1-100 mg 활성 성분을 함유하는 볼루스로서 경구 투여하여 이루어질 수 있다. 약 0.01-5.0 mg/kg/hr을 제공하는 연속 주입에 의해 또는 약 0.4-15 mg/kg 활성 성분을 함유하는 간헐적 주입에 의해 바람직한 혈액 수준을 유지할 수 있다.
바람직한 투여량은 단일 투여형태 또는 예를 들면 일일 2, 3, 4 또는 그 이상의 분할 투여량을 적절한 간격으로 분할 투여형태로 편리하게 존재할 수 있다. 분할 투여량 자체는 예를 들면, 취분기로부터의 다수 흡입 또는 다수의 점안 도포와 같은 다수의 분리된 넉넉한 간격의 투여로 더욱 분할될 수 있다.
개시된 본 방법은 일반식 I의 화합물, 및 본 화합물 또는 본 화합물을 포함하는 조성물을 세포 또는 대상에게 투여하는 것을 기술하는 설명서를 포함하는 키트를 포함한다. 이것은 본 화합물 또는 본 화합물을 포함하는 조성물을 세포 또는 대상에게 투여하기 이전에 본 화합물 또는 조성물을 용해 또는 현탁하기 위한 (바람직하게는 살균) 용매를 포함하는 키트와 같이, 본업계의 숙련가에게 공지된 다른 구체예의 키트도 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 바람직하게는, 상기 대상은 인간이다.
화합물은 S1P1 수용체에 대해 선택적인 작용제로서 작용할 때 5 nM 및 3 μM 사이의 EC50을 가질 수 있다. S1P1 및 S1P3 수용체에 대해 작용제로서 작용하는 특정 화합물의 EC50 은 5000 nM 이상일 수 있고, 이러한 동일한 화합물은 S1P5 수용체에 대해 선택적인 길항제로서 작용할 때는 0.2 nM - 700 nM의EC50을 가지고, S1P4 수용체에 대해 선택적인 길항제로서 작용할 때는 50 nM - 3 μM의EC50을 가질 수 있다.
개시된 본 화합물 및 방법에 따르면, 상기한 바와 같이 또는 하기 실시예에서 논의된 바와 같이, 본업계의 숙련가에게 공지된 종래의 화학, 세포, 조직화학, 생화학, 분자생물학, 미생물 및 인 비보 기술을 사용할 수 있다. 그러한 기술은 문헌에 완전히 설명되어 있다.
다음 실시예는 단지 예시적 목적으로 제공하고, 어떤 식으로는 나머지 개시 내용을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 따라서, 실시예는 본명세서에서 제공된 교시의 결과로서 명백한 어떠한 모든 변형을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예
실시예 1: 시스 -4- 터트 - 부틸시클로헥실 메탄설포네이트
Figure 112012016250124-pct00036
시스-4-t-부틸시클로헥산올 (6.0 g, 38.5 mmol, 1.0 당량)을 디클로로메탄 (10 mL) 내에 용해시켰다. 이후 메탄설폰산 무수물 (8.03 g, 46.2 mmol, 1.1 당량)을 천천히 0 °C에서 상기 혼합물에 부가하였다. 이후 트리에틸아민 (6.4 mL, 46.2 mmol, 1.5 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시키고 유기 층을 농축하여 생성물을 백색 분말로서 얻었다 (8.0 g, 수율: 90%). 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.99-4.98 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.65-1.28 (m, 7H), 0.84 (s, 9H).
실시예 2: 2- 브로모 -6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌
Figure 112012016250124-pct00037
6-브로모나프탈렌-2-올 (CAS No. 15231-91-1) (3.0 g, 14.8 mmol, 1.0 당량)을 t-부탄올/2-부타논 (4 mL/2 mL)의 혼합물 내에 용해시켰다. 이후 세슘 카보네이트 (12 g, 37.2 mmol, 2.5 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 상기 혼합물을 110 °C에서 10분 동안 교반시켰다. 이후 트랜스-4-터트-부틸시클로헥실 메탄설포네이트 (3.48 g, 16.2 mmol, 1.1 당량)를 상기 혼합물에 부가하였다. 이 현탁액을 110 °C에서 질소 분위기 하에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기 층을 용리제로서 석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 옅은 황색 고체로서2-브로모-6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌을 얻었다(1.7 g, 수율: 32%). ESI-MS: 361.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.45-1.09 (m, 5H), 0.89 (s, 9H).
실시예 3: 6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-2- 나프트알데히드
Figure 112012016250124-pct00038
2-브로모-6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌 (2.249 g, 6.25 mmol, 1.0 당량)을 THF (10 mL) 내에 질소 분위기 하에서 용해시켰다. 이후 상기 혼합물을 -78 °C까지 냉각시키고 THF 내 n-BuLi(2.5 M, 7.5 mL, 18.8 mmol, 3.0 당량)의 용액을 상기 혼합물에 한방울씩 부가하였다. 상기 혼합물을 -78 °C에서 15분 동안 교반시켰다. 이후 DMF (2.4 mL, 31.2 mmol, 5.0 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 -78 °C에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되었을 때, 1 M HCl을 부가하여 pH를 6으로 조정하였다. 상기 혼합물을 EtOAc으로 추출시키고 유기 층을 농축시키고 용리제로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 (10/1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드를 백색 고체로서 얻었다 (1.16 g, 60 %). EDI-MS: 311.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.48-1.11 (m, 5H), 0.82 (s, 9H).
실시예 4: 2- 브로모 -6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌 ( 또다른 합성법)
Figure 112012016250124-pct00039
톨루엔 (1.5 L) 내 6-브로모나프탈렌-2-올 (100.0 g, 450.1 mmol), 트리페닐포스핀 (230 g, 877.8 mmol, 2.0 당량) 및 시스-4-t-부틸시클로헥산올 (105.4 g, 675.7 mmol; 1.5 당량)의 용액에, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (170 g, 850.0 mmol, 2.0 당량)를 0 °C에서 한방울씩 부가하였다. 이러한 부가는 2 시간까지 걸렸고 얻어진 혼합물을 26-30 °C까지 데웠다. 24 시간 후, 박층 크로마토그래피는 6-브로모나프탈렌-2-올의 거의 완전한 소비를 나타내었다. 상기 혼합물을 이후 5 ℃까지 냉각시키고 이 온도에서 2 시간 동안 교반시켰고, 그 동안 고체를 침전시키고 여과시켰다. 여액을 거의 건조시까지 농축시켜 오일을 얻었고, 이를 200 mL 메틸렌 클로라이드 내에 취하고 100% 석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 농축 후, 127 g 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (수율: 79.1%). EDI-MS: 361.1 (M+H)+..
실시예 5: 6- 브로모 -2-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-1- 아이오도나프탈렌
Figure 112012016250124-pct00040
메틸렌 클로라이드 (2.5 L) 내 2-브로모-6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌 (160.0 g, 444.4 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 정화시켰다. N-아이오도숙신이미드 (202.1 g, 888.8 mmol) 및 지르코늄 테트라클로라이드 (20.4 g, 88.9 mmol)를 부가하고 반응물을 실온에서 아르곤 분위기 하에서 교반시켰다. 반응을 1H NMR에 의해 모니터링하였고 30분 후 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 혼합물을 이후 감압 하에서 농축시켜 ~250 g 크루드를 갈색 고체로서 얻었다. 이 크루드 물질을 헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 200 g의 소정의 생성물을 갈색 고체로서 얻었다 (수율: 92.6%). EDI-MS: 487.1 (M+H)+.
실시예 6: 6- 브로모 -2-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-1-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌
Figure 112012016250124-pct00041
N,N-디메틸포름아미드 (2.0 L) 내 6-브로모-2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-1-아이오도나프탈렌 (210.0 g, 433 mmol), 헥사메틸포스포르아미드 (386.4 g, 2.16 mol; 5 당량)의 용액을 진공 하에서의 교반 및 진공을 아르곤으로 교체함 (4 회)으로써 탈기시켰다. 이 혼합물에 구리(I) 아이오다이드 (140.0 g, 735 mmol; 1.7 당량) 및 메틸 플루오로설포닐디플루오로아세테이트 (415 g, 2.16 mol; 5 당량)를 부가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 80 °C까지 데웠다. 6 시간 동안 교반 후, 박층 크로마토그래피는 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 포화 NaHCO3 용액을 부가하여 최종 pH를 9~10로 조정하고 이후 EtOAc (3.5 L)를 부가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc으로 추출시키고 (2.5 L x 3), 및 식염수로 세척하고 (1.0 L x 4), 이후 Na2SO4 (500 g) 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 순도 >90%의 크루드 195 g을 끈적한 회색 고체로서 얻었고, 이것을 헥산 내 0-30% EtOAc을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 최종 생성물 (156 g, 84.3%)을 얻었다. EDI-MS: 430.0 (M+H)+.
실시예 7: 터트 -부틸 3-옥소-3-( 페닐설폰아미도 ) 프로필카바메이트
Figure 112012016250124-pct00042
3-(터트-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (4 g, 21.2 mmol, 1.0 당량)을 DCM (100 mL) 내에 용해시켰다. 이후 페닐설폰아미드 (15.1 mmol, 0.7 당량), EDCI (3.45 g, 18.2 mmol, 0.85 당량) 및 DMAP (0.37 g, 3 mmol, 0.15 당량)을 상기 혼합물에 부가시키고 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 °C까지 냉각시키고, 얼음 물 (100 mL)를 부가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 분리시키고 수층을 디클로로메탄으로 두번 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 5% HCl, 식염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 회색 오일, 100%로서 터트-부틸 3-옥소-3-(페닐설폰아미도)프로필카바메이트 5.3 g을 얻었다. EDI-MS: 329.0 (M+H)+.. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.52~9.43 (brs, 1H), 8.02~7.96 (m, 2H), 7.61~7.55 (m, 1H), 7.50~7.45 (m, 2H), 5.02~4.93 (m, 1H), 3.30~3.24 (m, 2H), 2.48~2.41 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
실시예 8: 3-아미노-N-( 페닐설포닐 ) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00043
터트-부틸 3-옥소-3-(페닐설폰아미도)프로필카바메이트 (3.6 g, 15.1 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 내에 용해시켰다. 이후 CF3COOH (1.1 mL, 0.3 mmol, 20 당량)을 상기 혼합물에 0 °C에서 부가하고 2 시간 동안 0 °C에서 교반시켰다 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-아미노-N-(페닐설포닐)프로판아미드를 백색 고체로서 얻었다 (1.4 g, 40%). EDI-MS: 229.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79~7.71 (m, 2H), 7.70~7.43 (brs, 3H), 7.42~7.34 (m, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.24 (t, 2H).
실시예 9: 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-N-( 페닐설포닐 ) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00044
6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드 (300 mg, 0.96 mmol, 1 당량) 및 3-아미노-N-(페닐설포닐)프로판아미드 (1.19 mmol, 1.5 당량)을 무수 에탄올 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후 NaBH3CN (110 mg, 1.74 mmol, 2 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 농축시키고 분취용 박층 크로마토그래피 (이동상은 메탄올:디클로로메탄 1:10)에 의해 정제시켜 3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-N-(페닐설포닐)프로판아미드를 백색 고체로서 얻었다..284 mg, 백색 고체, 62%. ESI-MS: 523.0 (M+H)+. HPLC: 99.42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91 (s, 1H), 7.85~7.82 (m, 2H), 7.74~7.72 (m, 2H), 7.53~7.51(m, 1H), 7.41~7.35(m, 4H), 7.20~7.15 (m, 1H), 4.45~4.40 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.28~2.16 (m, 2H), 1.89~1.78 (m, 2H), 1.41~1.31 (m, 2H), 1.27~1.17 (m, 2H), 1.13~1.06 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 10: 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-N-( 페닐설포닐 ) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00045
6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)-2-나프트알데히드 (300 mg, 0.96 mmol, 1 당량) 및 3-아미노-N-(페닐설포닐)프로판아미드 (1.19 mmol, 1.5 당량)을 무수 에탄올 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후 NaBH3CN (110 mg, 1.74 mmol, 2 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 농축시키고 분취용 박층 크로마토그래피 (이동상은 메탄올:디클로로메탄 1:10)에 의해 정제시켜 3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-N-(페닐설포닐)프로판아미드를 백색 고체로서 얻었다. 120 mg, 백색 고체, 53%. ESI-MS: 591.0 (M+H)+.. HPLC: 98.05%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22~8.13 (m, 1H), 8.11~8.04 (m, 2H), 7.79~7.63 (m, 4H), 7.45~7.30(m, 3H), 4.63~4.49(m, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.19~2.07 (m, 2H), 1.85~1.74 (m, 2H), 1.45~1.30 (m, 2H), 125~1.12 (m, 2H), 1.10~0.97 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).
실시예 11: 메틸 2-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00046
무수 디클로로에탄 (20 mL) 내 6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드 (155 mg, 0.5 mmol), 메틸 2-아미노프로파노에이트 (103 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량) 및 AcOH (59 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 23 ℃까지 냉각시키고, NaBH3CN (60 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)를 부가하고, 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 20:1)에 의해 정제시켜 메틸 2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로파노에이트를 백색 고체로서 얻었다 (277 mg, 수율: 70%). ESI-MS: 398.1 (M+H)+. HPLC: 96.09%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.28-4.33 (m, 3H), 4.13 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.31-1.37 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 2H), 1.05-1.11 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
실시예 12: 2-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00047
에탄올 (10 mL) 내 메틸 2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로파노에이트 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 수성 NaOH (3 mL, 20%, 5.0 당량)를 부가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 이후 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, 용액의 pH를 1 M HCl을 사용하여 6으로 조정하고, 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 내에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 농축하여 2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산을 백색 고체로서 얻었다 (70 mg, 수율: 75%). ESI-MS: 384.1 (M+H)+. HPLC: 97.18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.29-4.38 (m, 3H), 4.04 (q, 1H), 2.25 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.21-1.31 (m, 2H),1.09-1.15 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 13: 에틸 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노) 부타노에이트
Figure 112012016250124-pct00048
6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드 (30 mg, 0.097 mmol), 에틸 3-아미노부타노에이트 (CAS No. 5303-65-1)(19 mg, 0.145 mmol), 및 아세트산 (17 mg, 0.291 mmol)을 디클로로에탄 (2 mL) 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 이후 NaBH(OAc)3 (41 mg, 0.194 mmol)을 상기 혼합물에 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 이후 포화 NaHCO3을 상기 혼합물에 부가하여 pH를 8로 조정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기 층을 디클로로메탄:메탄올 10:1을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물인 에틸 3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)부타노에이트 (40 mg, 88%)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. ESI-MS: 426.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.65 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 9H), 0.90 (s, 9H).
실시예 14: 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )부탄산
Figure 112012016250124-pct00049
2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다.
9 mg, 옅은 황색 오일, 수율: 27%. ESI-MS: 398.1 (M+H)+. HPLC: 91.26%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.61 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.07 (t, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 8H), 0.91 (s, 9H).
실시예 15: 에틸 2-(((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )(메틸)아미노)아세테이트
Figure 112012016250124-pct00050
무수 에탄올 (20 mL) 내 6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드 (155 mg, 0.5 mmol) 및 에틸 2-(메틸아미노)아세테이트 (117 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 진공에서 건조시까지 증발시켰다. 무수 EtOH를 부가하고 1 시간 동안 환류시키고, 이후 상기 혼합물을 23 ℃까지 냉각시켰다. NaBH3CN (60 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 20:1)에 의해 정제시켜 생성물인 에틸 2-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(메틸)아미노)아세테이트를 백색 고체로서 얻었다 (82 mg, 수율: 40%). ESI-MS: 411.3 (M+H)+. HPLC: 98.93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.67 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.14-7.13 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
실시예 16: 2-(((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )( 메틸 )아미노) 아세트산
Figure 112012016250124-pct00051
2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다.
14mg, 회색 고체, 수율: 75%. ESI-MS: 383.3 (M+H)+.. HPLC: 95.11%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 3H), 0.95 (s, 9H).
실시예 17: 에틸 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00052
표제 화합물을 에틸 3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노) 부타노에이트에 대해 기술한 바와 같이 합성하였다. 730 mg, 백색 고체, 40.9%. ESI-MS: 412.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.17-1.07 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 18: 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00053
2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다.
593 mg, 베이지색 고체, 수율: 87.2%. ESI-MS: 384.1 (M+H)+. HPLC: 100%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.84 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
실시예 19: 에틸 3-(((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )(메틸)아미노) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00054
표제 화합물을 메틸 2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로파노에이트에 대해 기술한 바와 같이 합성하였다.
100 mg, 백색 고체, 수율: 70%. ESI-MS: 426.3 (M+H)+. HPLC: 90.71%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73-7.76 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.31-4.37(m, 1H), 4.12-4.17 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (d, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 5H), 1.10-1.17 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
실시예 20: 3-(((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )( 메틸 )아미노) 프로판산
Figure 112012016250124-pct00055
2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다.
70 mg, 백색 고체, 수율: 75%. ESI-MS: 398.3 (M+H)+. HPLC: 94.61%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.39-4.44 (m, 3H), 3.27 (br, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
실시예 20: 메틸 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00056
표제 화합물을 메틸 2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로파노에이트에 대해 기술한 바와 같이 합성하였다. 150 mg, 백색 고체, 수율: 61%. ESI-MS: 410.3 (M+H)+.. HPLC: 92.03%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.32-4.39 (m, 5H), 3.72-3.77 (m, 4H), 2.26 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
실시예 21: 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00057
2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다.
70 mg, 백색 고체, 수율: 70%. ESI-MS: 396.3 (M+H)+.. HPLC: 90.04%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30-4.51 (m, 5H), 3.66-3.70 (m, 1H), 2.29 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H),1.14-1.17 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
실시예 22: 메틸 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 피롤리딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00058
표제 화합물을 에틸 2-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(메틸)아미노)아세테이트에 대해 기술한 바와 같이 합성하였다.
150 mg, 백색 고체, 수율: 55%. ESI-MS: 423.3 (M+H)+.. HPLC: 98.59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.12 (t, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 23: 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 피롤리딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00059
2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다.
80 mg, 백색 고체, 수율: 55%. ESI-MS: 409.3 (M+H)+.. HPLC: 93.50%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H) 3.63-3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 4H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 24: 에틸 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )피페리딘-4- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00060
표제 화합물을 에틸 2-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(메틸)아미노)아세테이트에 대해 기술한 바와 같이 합성하였다. 100 mg, 백색 고체, 수율: 46%. ESI-MS: 451.3 (M+H)+.. HPLC: 92.64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.72 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.17 (d, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09-3.08 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.43-1.43 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 6H), 0.88 (s, 9H).
실시예 25: 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )피페리딘-4- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00061
2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다.
70 mg, 백색 고체, 수율: 87%. ESI-MS: 423.3 (M+H)+.. HPLC: 94.25%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
실시예 26: 6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )-2- 나프트알데히드
Figure 112012016250124-pct00062
THF (30 mL) 내 6-브로모-2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-1-(트리플루오로메틸)나프탈렌 (1 g, 2.3 mmol)의 용액에 n-BuLi (2.8 mL, THF 내 2.5M, 3.0 당량)를 한방울씩 -78 ℃에서 30분 동안 부가하고, 이후 DMF (840 mg, 11.5 mmol, 5.0 당량)를 천천히 -78 ℃에서 부가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이후 포화 NH4Cl 용액을 상기 혼합물에 부가하여 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc으로 추출시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 10:1)에 의해 정제시켜 생성물인 6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)-2-나프트알데히드를 황색 고체로서 얻었다 (608 mg, 70%) ESI-MS: 379.2 (M+H)+.. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.13 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.98-8.01 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.49-1.58 (q, 2H), 1.10-1.17 (m, 3H), 0.86 (s, 9H)
실시예 27: 메틸 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00063
무수 에탄올 (20 mL) 내 6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)-2-나프트알데히드 (300 mg, 0.8 mmol) 및 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 (184 mg, 1.6 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이후 용매를 진공에서 제거하고, 신선한 에탄올 및 NaBH3CN (150 mg, 2.4 mmol, 3.0 당량)를 부가하고, 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 20:1)에 의해 정제시켜 생성물인 메틸 1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트를 백색 고체로서 얻었다 (150 mg, 수율: 40%). ESI-MS: 477.3 (M+H)+. HPLC: 85.67% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H),3.57 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.43-1.52 (q, 2H), 1.09-1.22 (m, 3H), 0.89 (s, 9H)
실시예 28: 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00064
에탄올 (10 mL) 내 메틸 1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 수성 NaOH (3 mL, 20%)를 부가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 이후 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, 용액의 pH를 1 M HCl을 사용하여 6으로 조정하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 내에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 농축하여 1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산을 백색 고체로서 얻었다 (70 mg, 수율: 70%). ESI-MS: 464.2 (M+H)+..HPLC: 98.64% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (d, 4H), 3.55-3.67 (m, 1H), 2.13 (d, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.35-1.43 (q, 2H), 1.03-1.22 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
실시예 29: 에틸 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00065
메틸 1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다. 50 mg, 백색 고체 (수율: 20%). ESI-MS: 480.3 (M+H)+. HPLC: 89.20% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.47-1.55 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.09-1.13 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
실시예 30: 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00066
1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다. 30 mg, 백색 고체 (수율: 70%). ESI-MS: 452.2 (M+H)+. HPLC: 94.35% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.35-1.41 (q, 2H), 1.03-1.22 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
실시예 31: 메틸 6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-2- 나프토에이트
Figure 112012016250124-pct00067
톨루엔 (10 mL, 0.1 mol) 내 시스-4-터트-부틸시클로헥산올 (927 mg, 0.00593 mol), 6-히드록시-나프탈렌-2-카복실 산 메틸 에스테르 (1.00 g, 0.00494 mol) 및 트리페닐포스핀 (1560 mg, 0.00593 mol)의 혼합물을 가열환류시키고, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.17 mL, 0.00593 mol)를 한방울씩 부가하고 교반시키고 6 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄에 넣고 에틸 아세테이트:헥산 (0:100 내지 40:60)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 정제시켜 메틸 6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프토에이트를 백색 고체로서 얻었다 (0.95g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.52-1.14 (m, 5H), 0.91 (s, 9H).
실시예 32: (6-트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일)메탄올
Figure 112012016250124-pct00068
메틸 6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프토에이트 (950 mg, 0.0028 mol)을 테트라하이드로푸란 (20 mL, 0.2 mol) 내에 용해시키고 테트라하이드로푸란 (8.4 mL, 0.0084 mol) 내 1.0 M 리튬 테트라하이드로알루미네이트네이트를 이후 0 ℃에서 부가시켰다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 및 로쉘 염 (Rochele's salt)를 부가하고 상기 혼합물을 이후 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트를 사용한 추출 후 감압 하에 농축하여, 생성물인 (6-트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메탄올을 백색 고체로서 얻었다 (770mg, 88%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (m, 2H), 7.45 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.82 (AB, J= 16.1, 16.1Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.11-1.50 (m, 5H), 0.91 (s, 9H).
실시예 33: 6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-2- 나프트알데히드
Figure 112012016250124-pct00069
메틸렌 클로라이드 (5 mL, 80 mmol) 내 (6-트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메탄올 (150 mg, 0.480 mmol)에 Dess-Martin 퍼아이오디난 (0.285 g, 0.672 mmol)을 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 크루드 반응 혼합물을 이후 실리카 겔 플러그를 통해 통과시키고 여액을 이후 감압 하에서 농축시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (0.150 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.54-1.11 (m, 5H), 0.92 (s, 9H).
실시예 34: 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2,2- 디플루오로프로판산
Figure 112012016250124-pct00070
에탄올 (0.7 mL, 10 mmol) 내 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (150 mg, 0.483 mmol) 및 3-아미노-2,2-디플루오로-프로피온산 (60.4 mg, 0.483 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 황색 용액을 실온까지 냉각시킨 후 소듐 시아노보로하이드라이드 (36.4 mg, 0.580 mmol)을 교반 용액에 부가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 가열환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 시트르산을 부가하고, 용매를 진공 하에서 제거시켰다. 얻어진 고체를 물 내에 현탁시키고 여과를 거쳐 수집하였다. 여액을 물 (4x), 에테르 (3x), 및 헥산 (3x)으로 철저히 세척하였다. 얻어진 고체를 필터 상에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (128.8 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.61 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.28~2.31 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.49-1.14 (m, 5H), 0.94 (s, 9H).
실시예 35: 메틸 6-( 스피로[5.5]운데칸 -3- 일옥시 )-2- 나프토에이트
Figure 112012016250124-pct00071
톨루엔 (10 mL, 0.1 mol) 내 스피로[5.5]운데칸-3-올 (0.999 g, 0.00593 mol), 6-히드록시-나프탈렌-2-카복실 산 메틸 에스테르 (1.00 g, 0.00494 mol) 및 트리페닐포스핀 (1.56 g, 0.00593 mol)의 혼합물을 가열환류시켰다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.17 mL, 0.00593 mol)를 이후 한방울씩 부가시키고 얻어진 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 이후 디클로로메탄으로 희석시키고 에틸 아세테이트:헥산 (0:100 내지 40:60)를 사용하여 크로마토그래피 정제시켜 메틸 6-(스피로[5.5]운데칸-3-일옥시)-2-나프토에이트를 백색 고체로서 얻었다. (1.09 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.93-1.28 (m, 18H).
실시예 36: (6-( 스피로[5.5]운데칸 -3- 일옥시 )나프탈렌-2-일)메탄올
Figure 112012016250124-pct00072
테트라하이드로푸란 (10 mL, 0.1 mol) 내 6-(스피로[5.5]운데크-3-일옥시)-나프탈렌-2-카복실 산 메틸 에스테르 (0.374 g, 0.00106 mol)의 용액에 테트라하이드로푸란 내 1.0 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트네이트(3.18 mL, 0.00318 mol)를 0 ℃에서 부가하였다. 반응물을 이후 2 시간 동안 교반하면서 실온까지 데워지도록 방치하고, 로쉘 염 (Rochele's salt)을 이후 부가시키고 교반시키고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고 진공하에서 용매를 제거한 후 (6-(스피로[5.5]운데칸-3-일옥시)나프탈렌-2-일)메탄올을 백색 고체로서 얻었다 (0.28 g, 83%). ESI-MS: 307.5 (M+H)+. 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.70 (m, 3H), 7.44 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 1.94-1.26 (m, 18H).
실시예 37: 6-( 스피로[5.5]운데칸 -3- 일옥시 )-2- 나프트알데히드
Figure 112012016250124-pct00073
메틸렌 클로라이드 (5 mL, 80 mmol) 내 [6-(스피로[5.5]운데크-3-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄올 (150 mg, 0.46 mmol)에 Dess-Martin 퍼아이오디난 (0.274 g, 0.647 mmol)를 부가하고 얻어진 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 크루드 반응물을 이후 실리카 겔 플러그를 통해 통과시키고, 여액을 진공 하에서 제거하여 6-(스피로[5.5]운데칸-3-일옥시)-2-나프트알데히드를 무색 고체로서 얻었다. (0.150 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 1.96-1.29 (m, 18H).
실시예 38: 2,2- 디플루오로 -3-((6-( 스피로[5.5]운데칸 -3- 일옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00074
에탄올 (0.7 mL, 10 mmol) 내 6-(스피로[5.5]운데크-3-일옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 3-아미노-2,2-디플루오로-프로피온산 (58.2 mg, 0.465 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 황색 용액을 실온까지 냉각시킨 후 소듐 시아노보로하이드라이드 (35.1 mg, 0.558 mmol)를 조금씩 부가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 가열환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 시트르산을 부가하였다. 이 용액을 몇 분 동안 교반시키고 용매를 진공 하에서 제거시켰다. 얻어진 고체를 물 내에 현탁시키고 여과시키고, 수집된 고체를 물 (4x), 에테르 (5x), 및 헥산 (5x)으로 철저히 세척하여 (82.1 mg, 41%)의 2,2-디플루오로-3-((6-(스피로[5.5]운데칸-3-일옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.60 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 1.76-1.35 (m, 18H).
실시예 39: (R)-에틸 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )피페리딘-3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00075
6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (500 mg, 2 mmol)를 메탄올 (10 mL, 200 mmol) 및 아세트산 (9.2 μL, 0.16 mmol) 내 (R)-피페리딘-3-카복실 산 에틸 에스테르 (0.51 g, 3.2 mmol)와 조합시켰다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.25 g, 4.0 mmol)을 이후 부가시키고 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이후 반응을 물로 중단시키고 에틸 아세테이트로 세 번 추출시켰다. 유기물을 조합시키고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과를 거쳐 제거하고 10 g의 실리카 겔을 부가하였다. 모든 용매를 이후 제거하고 얻어진 실리카 겔을 24 g 칼럼 상에 로딩시키고 생성물을 0-60% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리시키고 이후 진공 하에서의 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. EDI-MS: 438.1 (M+H)+.
실시예 40: (R)-1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )피페리딘-3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00076
(R)-1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카복실 산 에틸 에스테르 (363.4 mg, 0.8046 mmol)을 에탄올 (5 mL, 80 mmol) 내에 용해시키고 이후 1 M 수성 수산화 나트륨 (5 mL, 5 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 강하게 18 시간 동안 교반시켰다. 3 N HCl로 pH 3-4로 조정하고 반응물을 이후 에틸 아세테이트로 세 번 추출시켰다. 유기물을 조합시키고 이후 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 에틸 에테르를 이후 부가시키고 형성된 백색 침전물을 여과를 거쳐 제거하여 HPLC에 의해 86% 순도의 백색 고체를 얻었다. 상기 공정을 두 번 더 반복하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (156 mg, 44 %). EDI-MS: 424.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.82 (s, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 2.3, 1 H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5, 1 H), 4.43 - 4.34 (m, 1 H), 4.33 - 4.22 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 1 H), 2.16 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.88-167 (m, 4 H), 1.40 - 1.25 (m, 3 H), 1.24 - 1.11 (m, 4 H), 1.10 - 0.95 (m, 5 H), 0.79 (s, 9 H)
실시예 41: (S)- 메틸 1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )피페리딘-3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00077
6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (503.27 mg, 1.6212 mmol)를 메탄올 (10 mL, 200 mmol) 및 아세트산 (9.2 μL, 0.16 mmol)과 조합시켰다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (252.76 mg, 4.0221 mmol)을 이후 부가시키고 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이후 반응을 물로 중단시키고 에틸 아세테이트로 세 번 추출시켰다. 유기물을 조합시키고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과를 거쳐 제거하고 7 g의 실리카 겔을 부가하였다. 모든 용매를 이후 제거하고 얻어진 실리카를 24 g 칼럼 상에 로딩시키고 생성물을 0-60% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 용리시키고 이후 진공 하에서의 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (366 mg, 45%). EDI-MS: 438.3 (M+H)+.
실시예 42: (S)-1-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )피페리딘-3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00078
(S)-1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-3-카복실 산 에틸 에스테르 (151.23 mg, 0.33484 mmol)을 에탄올 (5 mL, 80 mmol) 내에 용해시키고 이후 물 내 1 M 수산화 나트륨 (5 mL, 5 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 강하게 18 시간 동안 교반시켰다. pH를 3 N HCl로 3-4로 조정하고 반응물을 이후 에틸 아세테이트로 세 번 추출시켰다. 유기물을 조합시키고 이후 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 디에틸 에테르를 이후 부가시키고 형성된 백색 침전물을 여과를 거쳐 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (21 mg, 13%). EDI-MS: 424.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.82 (s, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 2.3, 1 H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5, 1 H), 4.43 - 4.34 (m, 1 H), 4.33 - 4.22 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 1 H), 2.16 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.88-167 (m, 4 H), 1.40 - 1.25 (m, 3 H), 1.24 - 1.11 (m, 4 H), 1.11 - 0.94 (m, 5 H), 0.80 (s, 9 H).
실시예 43: 4-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-부티르산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00079
1,2-디클로로에탄 (1.5 mL) 내 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (45 mg, 0.15 mmol, 4-아미노-부티르산 터트-부틸 에스테르 HCl 염 (115 mg, 0.59 mmol), 및 트리에틸아민 (81 μL, 0.58 mmol)의 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (65 mg, 0.29 mmol)로 처리하였다. 밤새 실온에서 교반 후, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시키고 잔류물을 헥산 내 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리되는 실리카 겔 칼럼에 의해 정제시켜 무색 오일을 얻었다 (33 mg, 수율: 50%). ESI-MS: 454.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.65-7.70 (m, 3H), 7.38-7.40 (dd, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.28 (t, 4H), 1.89 (d, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.30 (m, 4H), 0.9 (s, 9H).
실시예 44: 4-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-부티르산
Figure 112012016250124-pct00080
디옥산 (1.50 mL) 내 4 M HCl 내 4-{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-부티르산 터트-부틸 에스테르 (33 mg, 0.073 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켜 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과시키고 에테르로 세척하여 HCl 염으로서 생성물을 얻었다 (20 mg, 수율: 63%). ESI-MS: 398.1 (M+H)+; (400 MHz, CD3OD) δ = 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.43 (q, 2H), 1.27 (q, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
실시예 45: {[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00081
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 내 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (90 mg, 0.29 mmol), 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (162 mg, 1.16 mmol), 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.16 mmol)의 용액을 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (129 mg, 0.58 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 0 내지 100%의 헥산 내 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 칼럼으로 정제시켜 생성물을 얻었다 (64 mg, 수율: 55%). ESI-MS: 420.30 (M+23)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.66-7.70 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.28 (d, 4H), 1.89 (d, 2H), 1.44 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.09-1.20 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 46: {[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-아세트산
Figure 112012016250124-pct00082
메탄올 (1 mL) 내 {[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산 에틸 에스테르 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 (4.2 M, 0.5 mL, 2 mmol)을 부가하여 백색 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물 슬러리를 실온에서 3 시간 동안 이후 50 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이 슬러리를 1 N HCl로 pH 6로 중화시키고 백색 침전물을 여과시키고 진공 하에서 건조시켜 백색 침전물을 얻었다 (48 mg, 수율: 86%). ESI-MS: 392.3 (M+23)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.77-7.82 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.10-1.25 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 47: (2-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00083
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 내 (2-아미노-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 옥살산 염 (200 mg, 0.74 mmol)의 용액에 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (343 mg, 1.1 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (329 mg, 1.5 mmol)를 부가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물로 중단시키고, 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이후 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 에틸 아세테이트로 (100%) 용리시키고 이후 디클로로메탄 내 메탄올로 0 내지 15%로 용리시킨 실리카 겔 칼럼으로 정제시켜 끈적한 오일을 얻었다 (130 mg, 수율: 25%). ESI-MS: 476.3 (M+H)+.
실시예 48: (2-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-에틸)포스폰산
Figure 112012016250124-pct00084
아세토니트릴 (1 mL) 내 (2-{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (65.00 mg, 0.14 mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란 (1 mL, 7.58 mmol)을 부가하였다. 반응물을 이후 50 ℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴-물, 15-85%)로 정제시켜 백색 침전물을 얻었다 (33 mg, 수율: 58). ESI-MS: 420.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.81-7.91 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.36 (q, 2H), 1.22 (q, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
실시예 49: 5-히드록시-2,3- 디하이드로 -인돌-1- 카복실 산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00085
2,3-디하이드로-1H-인돌-5-올 (1.0 g, 7.8 mmol), 디-터트-부틸디카보네이트 (4.0 g, 18 mmol), 클로로포름 (20 mL) 및 수성 포화 중탄산나트륨 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 유기상을 분리시키고 두 번 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 이 크루드 물질을 에테르로 처리하고 여과시켜 생성물을 얻었다 (1.1 g, 수율: 60%). ESI-MS: 258.10 (M+23)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 7.48 (ws, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.84 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.48 (s, 9H).
실시예 50: 5-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1- 카복실 산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00086
터트-부틸 알콜 (8 mL) 및 2-부타논 (4 mL) 내 5-히드록시-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실 산 터트-부틸 에스테르 (0.6 g, 2.6 mmol)의 혼합물에 세슘 카보네이트 (2.5 g, 7.7 mmol), 및 이후 메탄설폰산 4-터트-부틸-시클로헥실 에스테르 (1.9 g, 7.7 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 100 ℃에서 밤새 가열하여 침전물을 형성시켰다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 처리하고 침전물을 여과시켜 제거하고 용매를 농축시켰다. 잔류물을 헥산 내 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리시킨 실리카 겔 칼럼으로 정제시켜 침전물을 얻었다 (0.96 g, 수율: 100%). ESI-MS: 373.30 (M)+.
실시예 51: 5-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -1H-인돌
Figure 112012016250124-pct00087
THF (10 mL) 내 5-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실 산 터트-부틸 에스테르 (0.92 g, 2.5 mmol)의 용액에 디옥산 내 4 M HCl(6 mL, 25 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켜 백색 침전물이 형성되었다. 이러한 혼합물을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시키고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크루드를 디클로로메탄 내 메탄올 0 내지 8%로 용리시킨 실리카 겔 칼럼으로 정제시켜 침전물을 얻었다 (0.67 g, 수율: 99%). ESI-MS: 274.2 (M+H)+.
실시예 52: 3- 터트 - 부톡시카르보닐아미노 -4-[5-(트랜스-4- 터트 -부틸-시클로헥실옥시)-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일]-4-옥소-부티르산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00088
디메틸포름아미드 (2 mL) 내 5-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2,3-디하이드로-1H-인돌 (110 mg, 0.4 mmol)의 용액에 HOBT 일수화물 (10 mg, 0.1 mmol), 2-터 트-부톡시카르보닐아미노-숙신산 4-터트-부틸 에스테르 (230 mg, 0.8 mmol) 및 최종적으로 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (92 mg, 0.48 mmol)를 부가하였다. 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 이 용액을 에테르로 희석시키고 두 번 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다 (220 mg, 수율: 100%). 크루드를 실시예 53에서 직접 사용하였다. ESI-MS: 545.4 (M+H)+.
실시예 53: 3-아미노-4-[5-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일]-4-옥소-부티르산
Figure 112012016250124-pct00089
디클로로메탄 (1 mL) 내 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-[5-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-4-옥소-부티르산 터트-부틸 에스테르 (220 mg, 0.4 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (TFA) (0.8 mL, 10 mmol)을 부가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시키고 잔류물을 정제시켜 HPLC로 백색 침전 생성물을 TFA 염으로서 얻었다 (22 mg, 수율: 13%). ESI-MS: 389.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.09 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.27 (q, 2H), 1.13 (q, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
실시예 54: 1-[5-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일]-2- 클로로 - 에타논
Figure 112012016250124-pct00090
디클로로메탄 (8 mL) 내 5-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2,3-디하이드로-1H-인돌 (0.55 g, 2 mmol), 트리에틸아민 (0.56 mL, 4 mmol)의 용액을 클로로아세틸 클로라이드 (0.2 mL, 2.6 mmol)에 0 ℃에서 부가하였다. 이 용액을 0 ℃ 내지 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 5% 수성 시트르산, 수성 중탄산나트륨, 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 내 에틸 아세테이트 용리시킨 실리카 겔 칼럼으로 정제시켜 생성물을 얻었다 (0.37 g, 수율: 52%). ESI-MS: 350.2 (M+H)+.
실시예 55: (2-{2-[5-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일]-2-옥소- 에틸아미노 }-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00091
디메틸포름아미드 (1.5 mL) 내 1-[5-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-2-클로로-에타논 (60 mg, 0.2 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르, 옥살산 염 (93 mg, 0.34 mmol)의 용액에 리튬 브로마이드 (18 mg, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (76 mg, 0.55 mmol)을 부가하였다. 70 ℃에서 밤새 교반시킨 후, 상기 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 5% 수성 시트르산, 수성 중탄산나트륨, 및 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켜 생성물을 얻었다 (20 mg, 수율: 25%). ESI-MS: 495.3 (M+H)+
실시예 56: (2-{2-[5-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일]-2-옥소- 에틸아미노 }-에틸)-포스폰산
Figure 112012016250124-pct00092
아세토니트릴 (0.5 mL) 내 (2-{2-[5-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-2-옥소-에틸아미노}-에틸)-포스폰산 디에틸 에스테르 (16 mg, 0.03 mmol)의 교반 용액에 브로모트리메틸실란 (0.5 mL, 4 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 HPLC (아세토니트릴-물)에 의해 정제시켜 백색 침전 생성물을 얻었다 (7.5 mg, 수율: 53%). ESI-MS: 439.2 (M+H)+
실시예 57: 3-((2-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-6-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00093
미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 6-브로모-2-히드록시퀴놀린을 시스-4-터트-부틸시클로헥산올로 처리하여, 6-브로모-2-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴놀린을 얻었다. 6-브로모-2-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴놀린을 이후 n-부틸리튬 및 DMF에 노출시켜, 6-포르밀-2-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴놀린을 얻었다. 이러한 알데히드를 이후 3-아미노프로피온산 및 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하여 표제 화합물, 3-((2-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴놀린-6-일)메틸아미노)프로판산을 얻었다.
실시예 58: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-2-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00094
미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 6-히드록시-2-메틸퀴놀린을 시스-4-터트-부틸시클로헥산올로 처리하여, 6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-메틸퀴놀린을 얻고, 이를 디옥산 내 터트-부틸 과산화수소 및 셀레늄 디옥사이드로 산화시켜, 6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-포르밀퀴놀린을 얻었다. 이러한 알데히드를 이후 디클로로에탄 내 t-부틸 3-아미노프로피오네이트 및 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하여 t-부틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일)메틸)아미노)프로피오네이트를 얻었다. 메탄올/THF 내 수산화리튬으로 처리하여 표제 화합물, 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴놀린-2-일)메틸아미노)프로판산을 얻었다.
실시예 59: 터트 -부틸 3-( 메틸설폰아미도 )-3- 옥소프로필카바메이트
Figure 112012016250124-pct00095
3-(터트-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (4 g, 21.2 mmol, 1.0 당량)을 DCM (100 mL) 내에 용해시켰다. 이후 메탄설폰아미드 (1.43 g, 15.1 mmol, 0.7 당량), EDCI (3.45 g, 18.2 mmol, 0.85 당량) 및 DMAP (0.37 g, 3 mmol, 0.15 당량)을 상기 혼합물에 부가시키고2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 얼음 물 (100 mL)을 부가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 분리시키고 수층을 두번 DCM으로 추출시켰다. 조합시킨 유기 층을 5% HCl, 식염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 터트-부틸 3-(메틸설폰아미도)-3-옥소프로필카바메이트를 회색 오일로서 얻었다 (3.6 g, 90%). ESI-MS (M+H)+: 267.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 6.91~6.83 (brs, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19~3.12 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.37 (s, 9H).
실시예 60: 3-아미노-N-( 메틸설포닐 ) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00096
터트-부틸 3-(메틸설폰아미도)-3-옥소프로필카바메이트 (3.6 g, 15.1 mmol)를 DCM (60 mL) 내에 용해시켰다. 이후 CF3COOH (1.1 mL, 0.3 mmol, 20 당량)을 상기 혼합물에 0 ℃에서 부가하고 2 시간 동안 0 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-아미노-N-(메틸설포닐)프로판아미드를 투명한 고체로서 얻었다 (1.8 g, 80%). (이동상: CH3OH/H2O = 0~ 5%). ESI-MS (M+1)+: 167.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.21~3.11 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.60~2.54 (m, 2H).
실시예 61: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-N-( 메틸설포닐 ) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00097
6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드 (300 mg, 0.96 mmol, 1 당량) 및 3-아미노-N-(메틸설포닐)프로판아미드 (239 mg, 1.19 mmol, 1.5 당량)를 무수 EtOH 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후 NaBH3CN (110 mg, 1.74 mmol, 2 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 80 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 농축시키고 분취용-TLC에 의해 정제시켜 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-N-(메틸설포닐)프로판아미드를 백색 고체로서 얻었다 (62 mg, 14%). (이동상: CH3OH/DCM = 1:10). ESI-MS (M+1)+: 461.2, HPLC: 96.38%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.93 (s, 1H), 7.85~7.77 (m, 2H), 7.59~7.49 (m, 1H), 7.43~7.35(m, 1H), 7.20~7.11(m, 1H), 4.45~4.33 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 1.86~1.75 (m, 2H), 1.41~1.30 (m, 2H), 1.27~1.14 (m, 2H), 1.13~1.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 62: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-N-( 메틸설포닐 ) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00098
6-((1r,4r)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드 대신6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)-2-나프트알데히드를 사용하여 실시예 61에 기재된 바와 같이 제조를 수행하였다. 71 mg, 백색 고체, 수율: 17%. (이동상: CH3OH/DCM = 1:10). ESI-MS (M+1)+: 529.2. HPLC: 98.69%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25~8.20 (m, 1H), 8.13~8.08 (m, 1H), 8.04~8.01 (m, 1H), 7.68~7.63(m, 1H), 7.60~7.55(m, 1H), 4.54~4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.24~2.16 (m, 2H), 1.94~1.86 (m, 2H), 1.55~1.43 (m, 2H), 1.29~1.16 (m, 2H), 1.15~1.07 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
실시예 63: 에틸 3-( 터트 -부톡시카르보닐((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )아미노) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00099
에틸 3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로파노에이트, (491 mg, 1.2 mmol, 1 당량)을 DCM (20 mL) 내에 용해시켰다. 이후 Et3N (360 mg, 3.56 mmol, 3 당량), DMAP (15 mg, 0.13 mmol, 0.1 당량) 및 (BoC)2O (520 mg, 2.38 mmol, 2 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 5% HCl, 식염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 분취용-TLC에 의해 정제시켜 에틸 3-(터트-부톡시카르보닐((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)프로파노에이트를 황색 오일로서 얻었다 (478 mg, 78%). (이동상:EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)+: 512.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.63 (m, 2H), 7.61~7.53 (m, 1H), 7.38~7.27 (m, 1H), 7.15~7.10 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.57~3.37 (m, 2H), 2.60~2.45 (m, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.58~1.36 (m, 11H), 1.26~1.04 (m, 6H), 0.89 (s, 9H).
실시예 64: 3-( 터트 -부톡시카르보닐((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )아미노)프로판산
Figure 112012016250124-pct00100
EtOH (10 mL) 내 에틸 3-(터트-부톡시카르보닐((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)프로파노에이트 (485 mg, 0.94 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2 mL, 20%, 5.0 당량)를 부가하고 2 시간 동안 환류시켰다. 이후 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 용액의 pH를 1M HCl을 사용하여 6으로 조정하고, 농축시키고 잔류물을 DCM 내에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 농축하여 3-(터트-부톡시카르보닐((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)프로판산을 회색 오일로서 얻었다 (392mg, 75%). ESI-MS (M+H+): 484.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.79~7.72 (m, 2H), 7.62~7.57 (m, 1H), 7.35~7.26 (m, 2H), 7.14~7.08 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41~4.30 (m, 1H), 3.38~3.26 (m, 2H), 2.33~2.26 (t, 2H), 2.23~2.15 (m, 2H), 1.95~1.84 (m, 2H), 1.47~1.28 (m, 11H), 1.27~1.15 (m, 2H), 1.11~1.02 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
실시예 65: 터트 -부틸 (6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 (3-( 시클로프로판설폰아미도 )-3- 옥소프로필 ) 카바메이트
Figure 112012016250124-pct00101
터트-부틸 3-(메틸설폰아미도)-3-옥소프로필카바메이트에 대한 절차를 사용하여 터트-부틸 (6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸(3-(시클로프로판설폰아미도)-3-옥소프로필)카바메이트를 얻었다. 435 mg, 회색 오일, 100%. ESI-MS (M+1)+: 587.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.80~7.73 (m, 2H), 7.64~7.59 (m, 1H), 7.36~7.27 (m, 2H), 7.15~7.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40~4.32 (m, 1H), 3.45~3.45 (m, 2H), 2.94~2.86 (m, 1H), 2.56~2.52 (m, 2H), 2.24~2.15 (m, 2H), 1.85~1.77 (m, 2H), 1.51~1.27 (m, 11H), 1.25~0.99 (m, 7H), 0.87 (s, 9H).
실시예 66: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-N-( 시클로프로필설포닐 ) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00102
3-아미노-N-(메틸설포닐)프로판아미드에 대한 절차를 사용하여 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-N-(시클로프로필설포닐)프로판아미드를 얻었다. 92 mg, 백색 고체, 25%. ESI-MS (M+1)+: 487.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.94~7.90 (m, 1H), 7.86~7.79 (m, 2H), 7.55~7.50 (m, 1H), 7.41~7.38 (m, 1H), 7.20~7.14 (m, 1H), 4.44~4.34 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.79~2.71 (m, 1H), 2.37 (t, 2H), 2.25~2.16 (m, 2H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.41~1.28 (m, 2H), 1.27~1.15 (m, 2H), 1.11~1.03 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.83~0.78 (m, 2H), 0.73~0.66 (m, 2H).
실시예 67: 에틸 2-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )아세테이트
Figure 112012016250124-pct00103
실시예 27에서 기술된 바와 같은 절차를 수행하여 에틸 2-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸아미노)아세테이트를 얻었다. ESI-MS (M+H+): 466.3. HPLC: 92.65%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.48 (q, 2H), 1.26-1.13 (m, 5H), 1.10-1.03 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
실시예 68: 2-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )아세트산
Figure 112012016250124-pct00104
실시예 28에서 기술된 바와 같은 절차를 수행하여 2-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸아미노)아세트산을 얻었다. 50 mg, HPLC-프레파레이션에 의해 정제시킴 (0.05% TFA / 물: MeOH = 0 ~ 95%), 백색 고체 (수율: 44%). ESI-MS (M+H+): 438.2 HPLC: 96.18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.47 (q, 2H), 1.25, (q, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
실시예 69: 에틸 4-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 부타노에이트
Figure 112012016250124-pct00105
실시예 27에서 기술된 바와 같은 절차를 수행하여 에틸 4-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸아미노)부타노에이트 160 mg을 얻었고, HPLC-프레파레이션에 의해 정제시킴 (0.05% TFA / 물: MeOH = 0 ~ 95%), 백색 고체 (수율: 61%). ESI-MS (M+H+): 494.3. HPLC: 95.66%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.49 (q, 2H), 1.34-1.30 (m, 5H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
실시예 70: 4-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )부탄산
Figure 112012016250124-pct00106
THF (15 mL) 내 에틸 4-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸아미노)부타노에이트 (150 mg, 0.30 mmol)의 용액에 1M HCl (3 mL)를 부가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 이후 반응물을 농축시켜 4-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸아미노)부탄산을 백색 고체로서 얻었고, HPLC-프레파레이션에 의해 정제시킴 (0.05% TFA / 물: MeOH = 0 ~ 95%), 50 mg, 백색 고체 (수율: 34%). ESI-MS (M+H+): 466.3 HPLC: 96.13%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.46 (d, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.98 (t, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.49 (q, 2H), 1.25 (q, 2H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
실시예 71: 메틸 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-플루오로나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00107
화합물 메틸 1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (150 mg, 0.37 mmol) 및 NFSI (175 mg, 0.56 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 80 ℃까지 가열하고 4 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반시켰다. 이후 상기 혼합물을 용리제로서 PE/EA (6/1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 메틸 1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트를 옅은 황색 오일로서 얻었다 (40 mg, 34%). EDI-MS (M+1)+: 428.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
실시예 72: 에틸 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5- 클로로나프탈렌 -2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00108
메틸 1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 화합물 (140 mg, 0.34 mmol) 및 NCS (90 mg, 0.68 mmol, 2.0 당량)을 MeCN (5 mL) 내에 용해시켰다. 이후 CF3COOH (12 mg, 0.1 mmol, 0.3 당량)을 상기 혼합물에 0 ℃에서 부가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반시켰다. 이후 용액의 pH를 포화 Na2CO3로 7로 조정하고, 농축시키고 상기 혼합물을 EtOAc에 의해 추출시켰다. 유기 층을 농축시키고 PE/EA (6/1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 메틸 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-클로로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (65 mg, 43%)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. EDI-MS (M+1) +: 444.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 3H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
실시예 73: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5- 플루오로나프탈렌 -2-일)메틸) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00109
EtOH (3 mL) 내 메틸 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-플루오로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2 mL, 1%, 5.0 당량)를 부가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 이후 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, 용액의 pH를 1M HCl로 6으로 조정하고, 농축시키고 잔류물을 DCM 및 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 생성물 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-플루오로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산 (30 mg, 78%)을 백색 고체로서 얻었다. EDI-MS (M+1) +: 414.0. HPLC: 91.27 %. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09-8.01 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 5H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
실시예 74: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5- 클로로나프탈렌 -2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00110
1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-플루오로나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대한 절차를 수행하여 표제 화합물 고체를 얻었다 (35 mg, 56 %). EDI-MS (M+1) +: 430.0. HPLC: 91.27 %. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29-8.26 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 3H), 0.94 (s, 9H).
실시예 75: 메틸 3-( 벤질아미노 )-2- 메틸프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00111
메탄올 (5 mL) 내 메틸 메타크릴레이트 (7 mL, 0.067 mol, 1.0 당량), 벤질아민 (6 mL, 0.055 mol, 0.8 당량)의 혼합물을 70 ℃에서 2일 동안 교반시켰다. 휘발 성분을 증발시킨 후, 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 화합물 메틸 3-(벤질아미노)-2-메틸프로파노에이트 9 g, 수율: 65%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.24 (m, 5H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 1.16 (d, 3H).
실시예 76: 메틸 3-아미노-2- 메틸프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00112
메탄올 (30 mL) 내 메틸 3-(벤질아미노)-2-메틸프로파노에이트 (3 g, 14 mmol, 1.0 당량) 및 아세트산 (87 mg, 1.4 mmol, 0.1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 0.3 g)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 하에서 25 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켜 메틸 3-아미노-2-메틸프로파노에이트 (1.4g, 수율: 83%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.22 (d, 3H).
실시예 77: 메틸 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2- 메틸프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00113
실시예 27에서 기술된 바와 같이 메틸 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-2-메틸프로파노에이트의 제조를 수행하였다. 110 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 35%. ESI-MS (M+H) +: 412.1. HPLC: 93.41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.143-3.138 (m, 1H), 2.92 (d, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 6H), 0.88 (s, 9H).
실시예 78: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2- 메틸프로판산
Figure 112012016250124-pct00114
실시예 77에서 기술된 바와 같이 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-2-메틸프로판산의 제조를 수행하였다. 100 mg, 황색 고체, 수율: 94%. ESI-MS (M+H) +: 398.1. HPLC: 97.60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 3H), 3.11-2.82 (m, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.48-1.11 (m, 9H), 0.89 (s, 9H).
실시예 79: 에틸 2- 시아노 -2- 메틸프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00115
테트라하이드로푸란 (80 mL) 내 에틸 2-시아노아세테이트 (3 g, 0.026 mol, 1.0 당량)의 용액을 얼음-염 배쓰에서 냉각시키고, 이후 소듐 하이드라이드 (2.6 g, 0.104 mol, 4.0 당량) 몇방울을 부가하였다. 이 현탁액을 실온에서 교반시켰다. 이후 아이오도메탄 (11 g, 0.078 mmol, 3.0 당량)을 부가하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후 물로 반응을 중단시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 크루드 생성물 에틸 2-시아노-2-메틸프로파노에이트 (3.2 g, 수율: 85%)를 짙은 녹색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.27 (q, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.34 (t, 3H).
실시예 80: 에틸 3-아미노-2,2- 디메틸프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00116
6 mL 에탄올/암모늄 하이드록사이드 (10:1) 내 에틸 2-시아노-2-메틸프로파노에이트 (0.6 g, 4.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Ra/Ni (20%, 0.12 g)를 부가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시켜 에틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 (0.43 g, 수율: 70%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.15 (q, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.18 (s, 6H).
실시예 81: 에틸 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2,2- 디메틸프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00117
실시예 27에 기술된 바와 같이 에틸 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-2,2-디메틸프로파노에이트의 제조를 수행하였다. 230 mg, 무색 오일, 수율: 68%. ESI-MS (M+H) +: 440.1. HPLC: 89.40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.65 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 12H), 0.90 (s, 9H).
실시예 82: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2,2-디메틸프로판산
Figure 112012016250124-pct00118
실시예 28에 기술된 바와 같이 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-2,2-디메틸프로판산의 제조를 수행하였다. 210 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 98%. ESI-MS (M+H) +: 412.1. HPLC: 96.40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.75 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.28-1.08 (m, 9H), 0.89 (s, 9H).
실시예 83: 6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-2- 나프토니트릴
Figure 112012016250124-pct00119
화합물 2-브로모-6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌 (2.0 g, 5.55 mmol, 1.0 당량) 및 CuCN (742 mg, 8.34 mmol, 1.5 당량)을 DMSO (5 mL) 내에 용해시켰다. 이후 상기 혼합물을 125 ℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 물을 부가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기 층을 PE/EA (10/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (1.423 g, 82%). EDI-MS (M+1)+: 308.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
실시예 84: (6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일)메탄아민
Figure 112012016250124-pct00120
화합물 6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프토니트릴 (1.7 g, 5.53 mmol, 1.0 당량) 및 NH4OH (0.3 mL, 6.65 mmol, 1.2 당량)을 MeOH (5 mL) 내에 용해시켰다. 이후 Raney Ni (64 mg, 1.11 mmol, 0.2 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 이 현탁액 용액을 실온에서 수소 하에서 분위기 15 시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고 용리제로서 DCM/MeOH (10/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 옅은 고체로서 얻었다 (1.76 g, 63%). ESI-MS (M-NH2)+ : 295.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.65 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H),4.28-4.24 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
실시예 85: 에틸 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2- 히드록시프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00121
(6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메탄아민 (311 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량) 및 에틸 옥시란-2-카복실레이트 (116 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)을 EtOH (5 mL) 내에 용해시켰다. 이후 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 용리제로서 DCM/MeOH (10/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (311 mg, 35 %). EDI-MS (M+1)+: 428.1. HPLC: 92.02%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.64 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 4H), 3.93 (q, 2H), 3.06-2.88 (AB, 2H), 2.60 (b, 2H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.20-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 86: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2- 히드록시프로판산
Figure 112012016250124-pct00122
실시예 28에서 기술된 바와 같이 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-2-히드록시프로판산의 제조를 수행하였다. 50 mg, 백색 고체, 수율: 38%. ESI-MS (M+H)+: 400.2. HPLC: 99.87%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.46-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 87: 에틸 1- 시아노시클로프로판카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00123
에틸 2-시아노아세테이트 (0.85 g, 7.5 mmol, 1 당량), 1,2-디브로모에탄 (1.3 mL, 15 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (3.18 g, 22.5 mmol, 3 당량)을 아세톤 (6 mL) 내에 용해시키고, 상기 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축하여 크루드 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (1.84 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.18 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
실시예 88: 에틸 1-( 아미노메틸 ) 시클로프로판카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00124
에틸 3-아미노-2,2-디메틸프로파노에이트 (실시예 80)의 합성법에 대해 기술한 바와 같이 황색 오일로서의 에틸 1-(아미노메틸)시클로프로판카복실레이트를 (783 mg, 73%)의 제조를 수행하였다. ESI-MS (M+1)+: 144.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.03 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.99 (t, 2H), 0.84 (t, 2H).
실시예 89: 에틸 1-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로프로판카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00125
실시예 27에 기술된 바와 같이 옅은 황색 오일로서의 에틸 1-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)메틸)시클로프로판카복실레이트의 제조를 수행하였다 (211 mg, 37%). ESI-MS (M+1)+: 438.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.73~7.64 (m, 3H), 7.45~7.39 (m, 1H), 7.19~7.09 (m, 2H), 4.31~4.20 (m, 1H), 4.16~4.07 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.73~2.71 (m, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.50~1.36 (m, 2H), 1.29~1.04 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.82~0.76 (m, 2H).
실시예 90: 1-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 메틸 ) 시클로프로판카복실 산
Figure 112012016250124-pct00126
실시예 28에서 기술된 바와 같이 백색 고체로서의 1-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)메틸)시클로프로판카복실 산의 제조를 수행하였다 (162 mg, 94%). ESI-MS (M+1)+: 410.3. HPLC: 97.07%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.93~7.73 (m, 3H), 7.59~7.50 (m, 1H), 7.42~7.36 (m, 1H), 7.19~7.10 (m, 1H), 4.43~4.33 (m, 1H), 4.20~4.09 (brs, 2H), 3.00~2.89 (m, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 1.85~1.75 (m, 2H), 1.40~1.29 (m, 2H), 1.27~1.14 (m, 3H), 1.13~1.00 (m, 2H), 0.96~0.76 (m, 11H).
실시예 91: N-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 에탄아민
Figure 112012016250124-pct00127
6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드 (200 mg, 0.64 mmol, 1 당량), 에탄아민 (58 mg, 1.05 mmol, 2 당량) 및 AcOH (62 mg, 1.05 mmol, 2 당량)을 DCM (15 mL) 내에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후 NaBH3CN (101 mg, 1.9 mmol, 3 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 식염수에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 회색 오일로서 얻었다 (250 mg, 100%). ESI-MS (M+1)+: 340.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.42~7.31 (m, 1H), 7.16~7.09 (m, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.83 (m, 2H), 1.49~1.36 (m, 2H), 1.27~1.18 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.12~1.05 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 92: 메틸 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )(에틸)아미노) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00128
N-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)에탄아민
(250 mg, 0.64 mmol, 1 당량)을 CH3OH (1 mL) 내에 용해시켰다. 이후 메틸 아크릴레이트 (4 mL, 44 mmol, 70 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축시키고 분취용-TLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (217 mg, 52%). (이동상: EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)+: 426.3, HPLC: 97.34%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.60 (m, 3H), 7.44~7.38 (m, 1H), 7.16~7.09 (m, 2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.65~2.46 (m, 4H), 2.31~2.24 (m, 2H), 1.92~1.85 (m, 2H), 1.49~1.37 (m, 2H), 1.30~1.10 (m, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 93: 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )(에틸)아미노)프로판산
Figure 112012016250124-pct00129
실시예 28에서 기술된 바와 같이 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(에틸)아미노)프로판산의 제조를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (126 mg, 60%). ESI-MS (M+1)+: 412.3, HPLC: 96.12%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.91 (m, 1H), 7.84~7.76 (m, 2H), 7.61~7.55 (m, 1H), 7.40~7.31(m, 1H), 7.18~7.12 (m, 1H), 4.43~4.34 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.90~2.78 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.25~2.17 (m, 2H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.41~1.29 (m, 2H), 1.25~1.12 (m, 5H), 1.10~1.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 94: N-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )프로판-1-아민
Figure 112012016250124-pct00130
N-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)에탄아민 (실시예 91)에 대해 기술한 바와 같이 N-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)프로판-1-아민의 제조를 수행하여 표제 화합물을 회색 오일로서 얻었다 (429 mg, 100%). ESI-MS (M+1)+: 354.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76~7.66 (m, 3H), 7.44~7.40 (m, 1H), 7.32~7.30 (m, 1H), 7.12~7.06 (m, 1H), 4.40~4.30 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.23~2.15 (m, 2H), 1.85~1.76 (m, 2H), 1.44 (q, 2H), 1.39~1.27 (m, 2H), 1.26~1.15 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.86 (t, 3H).
실시예 95: 메틸 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )(프로필)아미노) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00131
메틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(에틸)아미노)프로파노에이트 (실시예 93)에 대해 기술한 바와 같이 메틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(프로필)아미노)프로파노에이트의 제조를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (195 mg, 46%). (이동상: EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)+: 440.3, HPLC: 95.63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.60 (m, 3H), 7.44~7.39 (m, 1H), 7.16~7.09 (m, 2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.84 (m, 2H), 1.55~1.37 (m, 4H), 1.25~1.05 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.84 (t, 3H).
실시예 96: 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )(프로필)아미노)프로판산
Figure 112012016250124-pct00132
실시예 28에서 기술된 바와 같이 백색 고체로서의 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(프로필)아미노)프로판산의 제조를 동일하게 수행하였다 (147 mg, 78%) ESI-MS (M+1)+: 426.3, HPLC: 99.49%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.86~7.76 (m, 3H), 7.55~7.49 (m, 1H), 7.39~7.34 (m, 1H), 7.17~7.10 (m, 1H), 4.43~4.33 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.70~2.55 (m, 4H), 2.24~1.16 (m, 2H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.63~1.53 (m, 2H), 1.40~1.28 (m, 2H), 1.26~1.14 (m, 2H), 1.07~1.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.82 (t, 3H).
실시예 97: N-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 시클로부탄아민
Figure 112012016250124-pct00133
실시예 27에서 기술된 바와 같이 N-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)시클로부탄아민의 제조를 수행하여 표제 화합물을 회색 오일로서 얻었다 (282 mg, 100%). ESI-MS (M+1)+: 366.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76~7.62 (m, 3H), 7.43~7.37 (m, 1H), 7.17~7.08 (m, 2H), 4.31~4.19 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.37~3.29 (m, 1H), 2.37~2.18 (m, 4H), 1.98~1.84 (m, 4H), 1.76~1.67 (m, 2H), 1.49~1.36 (m, 2H), 1.26~1.04 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 98: 메틸 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )(시클로부틸)아미노) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00134
메틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(에틸)아미노)프로파노에이트 (실시예 95)에 대해 기술한 바와 같이 메틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(시클로부틸)아미노)프로파노에이트의 합성을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (240 mg, 55%). (이동상: EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)+: 452.3, HPLC: 97.45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72~7.58 (m, 3H), 7.44~7.38 (m, 1H), 7.15~7.09 (m, 2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20~3.11 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.95~1.83 (m, 4H), 1.71~1.52 (m, 2H), 1.50~1.31 (m, 2H), 1.26~1.05 (m, 5H), 0.89 (s, 9H).
실시예 99: 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )( 시클로부틸 )아미노)프로판산
Figure 112012016250124-pct00135
실시예 28에서 기술된 바와 같이 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(시클로부틸)아미노)프로판산의 제조를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (152 mg, 65%) ESI-MS (M+1)+: 438.3, HPLC: 98.55%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.78~7.66 (m, 3H), 7.44~7.37 (m, 1H), 7.34~7.30 (m, 1H), 7.14~7.06 (m, 1H), 4.41~4.31 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.22~3.14 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.25~2.14 (m, 2H), 2.03~1.93 (m, 2H), 1.90~1.76 (m, 4H), 1.64~1.49 (m, 2H), 1.40~1.27 (m, 2H), 1.26~1.14 (m, 2H), 1.10~1.01 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
실시예 100: N-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 시클로펜탄아민
Figure 112012016250124-pct00136
실시예 27에 기술된 바와 같이 N-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)시클로펜탄아민의 제조를 수행하여 표제 화합물을 회색 오일로서 얻었다 (356 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: 380.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.44~7.39 (m, 1H), 7.15~7.08 (m, 2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.18~3.10 (m, 1H), 2.31~2.22 (m, 2H), 1.93~1.84 (m, 2H), 1.78~1.06 (m, 13H), 0.89 (s, 9H).
실시예 101: 메틸 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )( 시클로펜틸 )아미노) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00137
메틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(시클로부틸)아미노)프로파노에이트 (실시예 98)에 대해 기술한 바와 같이 메틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(시클로펜틸)아미노)프로파노에이트의 합성을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (258 mg, 69%). (이동상: EA/PE=1:8)
ESI-MS (M+1)+: 466.3, HPLC: 95.23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72~7.61 (m, 3H), 7.45~7.40 (m, 1H), 7.16~7.08 (m, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.15~3.06 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.31~2.24 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.83~1.73 (m, 2H), 1.69~1.61 (m, 2H), 1.54~1.36 (m, 6H), 1.26~1.03 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 102: 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )( 시클로펜틸 )아미노)프로판산
Figure 112012016250124-pct00138
실시예 28에서 기술된 바와 같이 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(시클로펜틸)아미노)프로판산의 제조를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (171 mg, 58%) ESI-MS (M+1)+: 452.3, HPLC: 95.83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.01~7.93 (m, 1H), 7.86~7.77 (m, 2H), 7.70~7.64 (m, 1H), 7.43~7.37 (m, 1H), 7.21~7.14 (m, 1H), 4.45~4.35 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.58~3.45 (m, 1H), 3.11~3.01 (m, 2H), 2.75~2.62 (m, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 2.06~1.93 (m, 2H), 1.90~1.77 (m, 4H), 1.76~1.65 (m, 2H), 1.59~1.47 (m, 2H), 1.40~1.30 (m, 2H), 1.27~1.16 (m, 2H), 1.12~1.02 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
실시예 103: N-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )시클 로헥산아민
Figure 112012016250124-pct00139
실시예 27에서 기술된 바와 같이 N-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)시클로헥산아민의 제조를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (420 mg, 95%). ESI-MS (M+H)+: 394.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82-7.70 (m, 3H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.43-1.08 (m, 11H), 0.90 (s, 9H).
실시예 104: 메틸 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )( 시클로헥실 )아미노) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00140
메틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(시클로부틸)아미노)프로파노에이트 (실시예 98)에 대해 기술한 바와 같이 메틸 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(시클로헥실)아미노)프로파노에이트의 합성을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (80 mg, 16%) (이동상: EA/PE=1:8).
ESI-MS (M+H)+: 480.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74-7.62 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.49-2.39 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.56-1.10 (m, 12H), 0.90 (s, 9H).
실시예 105: 3-(((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )( 시클로헥실 )아미노)프로판산
Figure 112012016250124-pct00141
실시예 28에서 기술된 바와 같이 3-(((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(시클로헥실)아미노)프로판산의 제조를 수행하여 표제 화합물을 65mg, 옅은 황색 고체, 수율로 얻었다: 84%. ESI-MS (M+H)+: 466.1. HPLC: 96.99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86-7.77 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.10 (br, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.57-1.07 (m, 13H), 0.88 (s, 9H).
실시예 106: 메틸 2-( 히드록시메틸 ) 아크릴레이트
Figure 112012016250124-pct00142
K2CO3 (3.5 g, 117 mmol, 1.6 당량)의 포화 수성 용액 (10 mL)을 트리메틸포스포노아세테이트 (5.46 g, 30 mmol, 1.0 당량) 및 파라포름알데히드 (6.63 g, 48 mmol, 4.0 당량)의 강하게 교반시킨 용액에 실온에서 천천히 부가시켰다. 이러한 부가 후 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 이후 상기 혼합물을 DCM으로 추출시켰다. 유기 층을 농축하여 본 화합물 (1.5 g, 44%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.29 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 2H).
실시예 107: 메틸 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2-( 히드록시메틸 ) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00143
화합물 (6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메탄아민 (311 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량) 및 메틸 2-(히드록시메틸)아크릴레이트 (116 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)을 MeOH (5 mL) 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이후 상기 혼합물을 농축시키고 DCM/CH3OH (10/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 (250 mg, 58%)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 428.3. HPLC: 90.18%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (t, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.18-2.93 (AB, 2H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 108: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )-2-( 히드록시메틸 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00144
실시예 28에서 기술된 바와 같이 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-2-(히드록시메틸)프로판산의 제조를 수행하여 표제 화합물 50 mg을, 백색 고체, 수율: 21%로 얻었다. ESI-MS (M+H)+: 414.3. HPLC: 94.23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.04-2.83 (AB, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
실시예 109: 에틸 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 시클로부탄카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00145
실시예 27에서 기술된 바와 같이 에틸 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)시클로부탄카복실레이트의 제조를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 438.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.42~7.37 (m, 1H), 7.15~7.08 (m, 2H), 4.29~4.21 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.30~3.24 (m, 1H), 2.75~2.69 (m, 1H), 2.53~2.46 (m, 2H), 2.30~2.22 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 2H), 1.92~1.85 (m, 2H), 1.47~1.38 (m, 2H), 1.27~1.15 (m, 5H), 1.14~1.05 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 110: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 시클로부탄카복실 산
Figure 112012016250124-pct00146
실시예 28에서 기술된 바와 같이 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)시클로부탄카복실 산의 제조를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 410.3. HPLC: 96.18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:7.85~7.73 (m, 3H), 7.47~7.41 (m, 1H), 7.26~7.21 (m, 1H), 7.16~7.08 (m, 1H), 4.37~4.28 (m, 1H), 4.15~4.07 (m, 2H), 3.65~3.54 (m, 1H), 2.84~2.77 (m, 1H), 2.58~2.51 (m, 2H), 2.30~2.18 (m, 4H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.46~1.33 (m, 2H), 1.30~1.18 (m, 2H), 1.13~1.08 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
실시예 111: (S)- 메틸 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일)메틸) 피롤리딘 -2- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00147
실시예 27에서 기술된 바와 같이 (S)-메틸 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피롤리딘-2-카복실레이트의 제조를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 424.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70~7.64 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.13~7.09 (m, 2H), 4.28~4.23 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.27 (d, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 112: (S)-1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )피롤리딘-2- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00148
실시예 28에서 기술된 바와 같이 (S)-1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피롤리딘-2-카복실 산의 제조를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (50 mg, 70%). ESI-MS (M+1)+: 410.3. HPLC: 98.10%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.46-4.37 (m, 3H), 3.62~3.54 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.17~1.13 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
실시예 113: 메틸 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )아제티딘-2- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00149
실시예 27에서 기술된 바와 같이 메틸 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-2-카복실레이트의 제조를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 410.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73~7.66 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.37~4.31 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.73 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.29~2.25 (m, 4H), 1.92 (d, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.30~1.09 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
실시예 114: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -2- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00150
실시예 28에서 기술된 바와 같이 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-2-카복실 산의 제조를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (50 mg, 70%). ESI-MS (M+1)+: 396.3. HPLC: 96.99%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: δ:7.82 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.22~1.07 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
실시예 115: 터트 -부틸 3-아미노-3-옥소프로필((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 카바메이트
Figure 112012016250124-pct00151
무수 THF (20 mL) 내 3-(터트-부톡시카르보닐((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)프로판산 (483 mg, 1.0 mmol), NH4Cl (215 mg, 5.0 mmol, 5.0 당량), Et3N (510 mg, 5.0 mmol, 5.0 당량) 및 HATU (760 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 45℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (337 mg, 수율: 70%). ESI-MS (M+H+): 483.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.30 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.19 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.45-1.33 (m, 11H), 1.23-1.16 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
실시예 116: N-아세틸-3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일)메틸아미노) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00152
Ac2O 및 AcOH (6 mL, 1:5) 내 터트-부틸 3-아미노-3-옥소프로필((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)카바메이트 (241 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM / MeOH =15/1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (100 mg, 수율: 50%). ESI-MS (M+H+): 425.3. HPLC: 94.82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.27 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
실시예 116: 6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-2- 나프토니트릴
Figure 112012016250124-pct00153
6-히드록시-2-나프토니트릴 (3.38 g, 0.02 mol, 1.0 당량), 시스-4-터트-부틸시클로헥산올 (6.24 g, 0.04 mol, 2.0 당량), PPh3 (10.5 g, 0.04 mol, 2.0 당량) 및 톨루엔 (20 mL)로 충전된 바이알에, DIAD (12 mL, 0.06 mol, 3.0 당량)를 질소 분위기 하에서 실온에서 부가하고 15 시간 동안 교반시켰다. 물을 부가하고 EtOAc으로 추출시켰다. 유기 층을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 10:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (9.0 g, 86%). EDI-MS (M+1)+: 308.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
실시예 117: 2-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일)프로판-2-아민
Figure 112012016250124-pct00154
6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프토니트릴 (500 mg, 1.63 mmol, 1.0 당량), CeCl3 (1.2 g, 4.89 mmol, 3.0 당량) 및 THF (10 mL)로 충전된 바이알에, MeLi (디에톡시메탄 내 1.5 M 용액, 10 mL, 16.3 mmol, 10.0 당량)를 질소 분위기 하에서 -78 ℃에서 부가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 용액을 부가하고 EtOAc으로 추출시켰다. 유기 층을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (140 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 2.29 (b, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 118: 메틸 3-(2-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일)프로판-2- 일아미노 ) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00155
2-(6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)프로판-2-아민 (113 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량) 및 메틸 아크릴레이트 (86 mg, 0.99 mmol, 3.0 당량)을 MeOH (2 mL) 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다 (100 mg, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.68 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 119: 3-(2-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일)프로판-2- 일아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00156
실시예 28에 기술된 바와 같이 3-(2-(6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)프로판-2-일아미노)프로판산의 제조를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (75 mg, 78%). HPLC: 96.91%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.97 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.29-2.27 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 3H), 0.92 (s, 9H).
실시예 120: 2-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 아세토니트릴
Figure 112012016250124-pct00157
DCE (10 mL) 내 6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-2-나프트알데히드 (310 mg, 1 mmol), 2-아미노아세토니트릴 (112 mg, 2 mmol, 2.0 당량) 및 아세트산 (180 mg, 3 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이후 NaBH(OAc)3 (636 mg, 3 mmol, 3.0 당량)을 상기 혼합물에 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 이후 포화 NaHCO3을 상기 혼합물에 pH=8까지 부가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출시켰다 (20 mL x 3). 유기 층을 농축시키고 잔류물을 DCM/CH3OH (20/1)으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (240 mg, 수율: 69%). ESI-MS (M+H+): 351.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (dd, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
실시예 121: N-((1H- 테트라졸-5-일) 메틸 )-1-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일)메탄아민
Figure 112012016250124-pct00158
물 및 이소프로판올 (10 mL, 1:5) 내 2-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)아세토니트릴 (240 mg, 0.69 mmol)의 용액에 NaN3 (50 mg, 0.76 mmol, 1.1 당량) 및 ZnBr2 (153 mg, 0.69 mmol, 1.0 당량)를 부가하고, 이후 18 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고 포화 NaHCO3를 부가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출시키고 (20 mL x 3) 수층을 NaClO 용액에 의해 파괴시켰다. 유기 층을 농축시켰고 잔류물은 백색 고체로서의 표제 화합물이었다 (27 mg, 수율: 11%).ESI-MS (M+H+): 394.3. HPLC: 91.15%, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.82 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.47-4.31 (m, 5H), 2.26 (d, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.24-1.09 (m, 3H), 0.88 (s, 9H)
실시예 122: 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 프로판니트릴
Figure 112012016250124-pct00159
2-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)아세토니트릴 (실시예 120)에 대해 기술한 바와 같이 절차를 수행하여 표제 화합물을 240 mg, 백색 고체로서 얻었다 (수율: 62%). ESI-MS (M+H+): 365.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (dd, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 3H), 0.90 (s, 9H)
실시예 123: N-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )-2-(1H- 테트라졸-5-일) 에탄아민
Figure 112012016250124-pct00160
N-((1H-테트라졸-5-일)메틸)-1-(6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메탄아민 (실시예 121)에 대해 기술한 바와 같이 절차를 수행하여 20 mg, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (수율: 11%). ESI-MS (M+H+): 408.3 HPLC: 98.66% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H) 7.19 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.33-1.11 (m, 3H), 0.88 (s, 9H)
실시예 124; 3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 프로판아미드
Figure 112012016250124-pct00161
DMSO (2 mL) 내 3-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판니트릴 (233 mg, 0.64 mmol)의 용액에 K2CO3 (265 mg, 2 mmol, 3.0 당량)를 부가하고, 상기 혼합물을 이후 0 ℃까지 냉각시키고, 이후 수성 30 % H2O2 (0.3 mL)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL) 로 중단시켰다. 동결건조에 의해 용매를 제거하였다. 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (111 mg, 45%) (이동상: MeOH/H2O: 0%~80%). ESI-MS (M+1)+: 383.3. HPLC: 97.84%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.86~7.79 (m, 3H), 7.53~7.50 (m, 1H), 7.33~7.30 (m, 1H), 7.21~7.16 (m, 1H), 4.42~4.35 (m, 3H), 3.34~3.27 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.32~2.24 (m, 2H), 1.96~1.87 (m, 2H), 1.51~1.39 (m, 2H), 1.33~1.20 (m, 2H), 1.17~1.09 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
실시예 125: 메틸 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-아이오도나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00162
메틸 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (410 mg, 1 mmol) 및 NIS (247 mg, 1.1 mmol, 2.0 당량)을 CH3CN (5 mL) 내에 용해시켰다. 이후 CF3COOH (35 mg, 0.3 mmol, 0.3 당량)을 상기 혼합물에 한방울씩 0 ℃에서 부가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 데우고 추가로 1.5 시간 동안 교반시켰다. 이후 상기 혼합물을 EtOAc으로 추출시키고 유기 층을 농축시키고 PE/EA (1/1)을 용리제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물인 표제 화합물을 옅은 적색 고체로서 얻었다 (300 mg, 56 %). ESI-MS (M+H+): 536.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.91-3.67 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
실시예 126: 메틸 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-메틸나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00163
화합물 메틸 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-아이오도나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (300 mg, 0.56 mmol), 메틸보론산 (66 mg, 1.1 mmol, 2.0 당량), 2 M 수성 K2CO3 (5 mL, 3.0 당량) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노) 페로엔] 디클로로팔라듐 (Ⅱ) 복합체 디클로로메탄으로 (1:1) (45 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)으로 충전된 플라스크를 질소로 세정하였다. 1, 4-디옥산 (20 mL)를 부가하고 반응물을 90 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 이 용액을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (80 mg, 33%). ESI-MS (M+H+): 424.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.10-1.26 (m, 3H), 0.86 (s, 9H)
실시예 127: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-5-메틸나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00164
EtOH (10 mL) 내 메틸 1-((6-((트랜스)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-메틸나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 수성 NaOH (2 mL, 20%, 5.0 당량)를 85 ℃에서 1 시간 동안 부가하였다. 이후 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고, 용액의 pH를 1M HCl을 사용하여 6으로 조정하고, 농축시키고 잔류물을 DCM 내에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (40 mg, 수율: 52%). ESI-MS (M+H+): 410.3. HPLC: 97.77% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.04 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 5H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
실시예 128: (6- 브로모나프탈렌 -2- 일옥시 )( 터트 -부틸) 디메틸실란
Figure 112012016250124-pct00165
건조 DMF (100mL) 내 화합물 6-브로모나프탈렌-2-올 (10 g, 0.044 mol, 1.0 당량) 및 이미다졸 (6 g, 0.088 mol, 2.0 당량)의 용액에 TBDMSCl (10g, 0.066 mol, 1.5 당량)를 0 ℃에서 부가하였다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 데우고 3 시간 동안 교반시켰다. 이후 DMF를 감압 하에서 제거하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 30:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다 (23g, 76%). ESI-MS (M+H)+: 336.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91-7.92 (m, 1H), 7.64-7.46 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
실시예 129: 6-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 )-2- 나프트알데히드
Figure 112012016250124-pct00166
건조 THF (30 mL) 내 (6-브로모나프탈렌-2-일옥시)(터트-부틸)디메틸실란 (4 g, 0.01 mol, 1.0 당량)의 용액에 -78 ℃에서 N2 분위기 하에서 n-BuLi (2.5 M, 12 mL, 3.0 당량)를 한방울씩 부가하고 30분 동안 교반시켰다. 이후 DMF (7.3 g, 0.1 mol, 10 당량)를 부가하고 추가로 1 시간 동안 교반시키고, 이후 물로 중단시키고, 에틸 아세테이트로 추출시키고 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 20:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물 (2.2 g, 64%)을 황색 액체로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 287.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
실시예 130: 메틸 1-((6-( 터트 - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3-카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00167
DCE (30 mL) 내 6-(터트-부틸디메틸실릴옥시)-2-나프트알데히드 (4.0 g, 14 mmol), AcOH (1.8 g, 28 mmol) 및 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 (3.2 g, 28 mmol, 2.0 당량)를 85 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이후 NaBH3CN (1.8 g, 28 mmol, 2.0 당량)을 상기 혼합물에 50 ℃에서 부가하고 2 시간 동안 85 ℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 중단시키고, DCM으로 추출시키고 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 40:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (2.7 g, 50%). ESI-MS (M+1)+: 386.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.68 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
실시예 131: 메틸 1-((6-히드록시나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00168
메탄올 (50 mL) 내 메틸 1-((6-(터트-부틸디메틸실릴옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (4.5 g, 11.7 mmol)의 용액에 0 ℃에서 진한 HCl (5 mL)를 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3에 의해 중화시키고 용매의 대부분을 증발시켜 제거하고, DCM으로 추출하고 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시키고 (DCM: MeOH = 40:1), DCM으로 추출하고 식염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 크루드 생성물을 얻었다. 크루드 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 40:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다 (1.5 g, 47%). ESI-MS (M+1)+: 272.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H).
실시예 132: 메틸 1-((6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00169
바이알에 메틸 1-((6-히드록시나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (271 mg, 1.0 mmol), 4-(트리플루오로메틸) 시클로헥산올 (252 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량), PPh3 (524 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량) 및 톨루엔 (0.8 mL)를 N2 분위기 하에서 부가하였다. 교반 동안, DIAD (404 mg, 2.0 mmol, 2.0 당량)을 반응 혼합물에 재빨리 실온에서 부가하고 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EA = 5:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 (114 mg, 28%) 옅은 황색 오일로서 얻었다. ESI-MS (M+1)+: 408.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.82-1.67 (m, 6H).
실시예 133: 메틸 1-((6-((1R,3s,5S)- 비시클로[3.1.0]헥산 -3- 일옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00170
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 100mg, 옅은 황색 오일, 수율: 27% ESI-MS (M+1)+:351.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.45 (q, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 1H), 0.20 (q, 1H).
실시예 134: 메틸 1-((6-(비(시클로헥산)-4- 일옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00171
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 100mg, 옅은 황색 오일, 수율: 26% ESI-MS (M+1)+: 435.3 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 1.89-1.40 (m, 9H), 1.30-1.09 (m, 9H)
실시예 135: 메틸 1-((6-( 시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00172
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 100 mg, 옅은 황색 오일, 수율: 20%. ESI-MS (M+1)+: 354.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.63 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (dd, 2H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.43-1.37 (m, 3H)
실시예 136: 메틸 1-((6-((트랜스)-4- 시클로펜틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00173
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 217 mg, 옅은 황색 오일, 수율: 46%. ESI-MS (M+1)+: 422.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.59 (m, 3H), 7.38~7.31 (m, 1H), 7.16~7.08 (m, 2H), 4.32~4.22 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 3H), 2.26~2.17 (m, 2H), 1.96~1.87 (m, 2H), 1.83~1.71 (m, 2H), 1.68~1.39 (m, 12H).
실시예 137: 메틸 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )아제티딘-3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00174
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 67 mg, 옅은 황색 오일, 수율: 17%. ESI-MS (M+1)+: 410.3 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (dd, 2H), 4.68-6.66 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 3H), 2.18 (d, 2H), 1.59-1.49 (m, 7H), 0.89 (s, 9H)
실시예 138: 메틸 1-((6-(4- 메틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3-카 복실레이트
Figure 112012016250124-pct00175
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 216 mg, 옅은 황색 오일, 수율: 64%. ESI-MS (M+1)+: 368.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74~7.61 (m, 3H), 7.38~7.32 (m, 1H), 7.18~7.08 (m, 2H), 4.66~4.24 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62~3.52 (m, 2H), 3.43~3.31 (m, 3H), 2.23~2.01 (m, 2H), 1.65~1.56 (m, 2H), 1.54~1.38 (m, 5H), 0.99~0.90 (m, 3H).
실시예 139: 메틸 1-((6-(4- 프로필시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3-카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00176
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. ESI-MS (M+1)+: 396.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.66 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.76-4.66 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 5H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 3H), 2.25-1.85 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 11H), 0.90 (t, 3H).
실시예 140: 메틸 1-((6-(4- 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3-카 복실레이트
Figure 112012016250124-pct00177
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 292 mg, 옅은 황색 오일, 수율: 76%. ESI-MS (M+1)+: 410.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.60 (m, 3H), 7.39~7.32 (m, 1H), 7.18~7.09 (m, 2H), 4.67~4.20 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65~3.52 (m, 2H), 3.42~3.33 (m, 3H), 2.25~2.05 (m, 2H), 1.92~1.83 (m, 2H), 1.61~1.37 (m, 6H), 1.17~0.98 (m, 5H), 0.93~0.80 (m, 3H).
실시예 141: 메틸 1-((6-(4- 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00178
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (실시예 132)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. ESI-MS (M+1)+: 424.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73-7.64 (m, 3H), 7.34 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 5H), 3.55-3.32 (m, 5H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 7H), 0.91-0.81 (m, 9H).
실시예 142: (트랜스)- 메틸 4- 히드록시시클로헥산카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00179
MeOH (20 mL) 내 (트랜스)-4-히드록시시클로헥산카복실 산 (4.32 g, 30 mmol)의 용액에 SOCl2 (7.08 g, 60 mmol, 2.0 당량) 를 한방울씩 실온에서 부가하였다. 이후 상기 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공에서 제거하고 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (4.74 g, 수율: 100%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.33 (br, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H).
실시예 143: (트랜스)- 메틸 4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 시클로헥산카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00180
DCM (20 mL) 내 (트랜스)-메틸 4-히드록시시클로헥산카복실레이트 (4.74 g, 30 mmol) 및 THP (3.06 g, 3.6 mmol, 1.2 당량)의 용액에 p-TsOH (1.18 g, 6 mmol, 0.2 당량)를 천천히 실온에서 부가하였다. 이후 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (EA/PE = 1:20) 상에서 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (3.12 g, 수율: 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.68 (t, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.76-1.51 (m, 10H).
실시예 144: 2-((트랜스)-4-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일옥시) 시클로헥실 )프로판-2-올
Figure 112012016250124-pct00181
THF (10 mL) 내 (트랜스)-메틸 4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)시클로헥산카복실레이트 (3.12 g, 13 mmol)의 용액에 MeLi (65 mL, 1 M, 5.0 당량)를 한방울씩 -78 ℃에서 부가하고, 이후 상기 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물 (20 mL)을 부가하고 상기 혼합물을 EA (30 mL x 3)으로 추출시키고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 (EA/PE = 1:10) 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.56 g, 수율: 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.65 (t, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 7H), 1.35-1.31 (m, 4H), 1.17 (d, 6H).
실시예 145: 2-((트랜스)-4-(2- 메톡시프로판 -2-일) 시클로헥실옥시 ) 테트라하이드로 -2H-피란
Figure 112012016250124-pct00182
THF (10 mL) 내 2-((트랜스)-4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)시클로헥실)프로판-2-올 (1.56 g, 6.5 mmol)의 용액에 NaH (300 mg, 13 mmol, 2.0 당량)를 천천히 실온에서 부가하고 이후 CH3I (1.96 g, 13 mmol, 2.0 당량)를 한방울 부가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 물 (10 mL)를 부가하고 상기 혼합물을 EA (30 mL x 3)으로 추출시키고, 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (1.2 g, 수율: 72%).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.64 (t, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 9H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.09 (d, 6H).
실시예 146: (트랜스)-4-(2- 메톡시프로판 -2-일) 시클로헥산올
Figure 112012016250124-pct00183
MeOH (10 mL) 내 2-((트랜스)-4-(2-메톡시프로판-2-일)시클로헥실옥시)테트라하이드로-2H-피란 (1.2 g, 4.7 mmol)의 용액에 p-TsOH (8.9 g, 4.7 mmol, 1.0 당량)를 천천히 실온에서 부가하였다. 이후 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (EA/PE = 1:3) 상에서 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다 (660 mg, 수율: 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.07-4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 7H), 1.10 (s, 6H).
실시예 147: 메틸 1-((6-((트랜스)-4-(2- 메톡시프로판 -2-일) 시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00184
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. ESI-MS (M+1)+: 426.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.75 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 148: 메틸 1-((6-(4- 이소프로필시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00185
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. ESI-MS (M+1)+:396.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73-7.64 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.73-3.67 (m, 5H), 3.45-3.39 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 4H), 1.27-1.15 (m, 2H), 0.90 (d, 6H).
실시예 149: 1-((6-(4-( 트리플루오로메틸 ) 시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00186
EtOH (15 mL) 내 메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 수성 NaOH (3 mL, 20%, 5.0 당량)를 부가하고 1 시간 동안 환류시켰다. 이후 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 용액의 pH를 1M HCl을 사용하여 6으로 조정하고, 농축시키고 잔류물을 DCM 내에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 얻었다 (50mg, 수율: 52%). ESI-MS (M+1)+: 408.2 HPLC: 94.97%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.41 (br, 1H), 2.07 (d, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H).
실시예 150: 1-((6-((트랜스)-4-(1,1- 디플루오로에틸 ) 시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00187
(트랜스)-4-(1,1-디플루오로에틸)시클로헥실 메탄설포네이트 (WO 2010051030) (0.98 mmol, 236 mg, 1.0 당량), 메틸 1-((6-히드록시나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (1.17 mmol, 317 mg, 1.2 mmol) 및 Cs2CO3 (4.41 mmol, 1.4 g, 4.5 당량)을 t-부탄올 (4 mL) 및 2-부타논 (2 mL) 내에 용해시켰다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 1 M 수성 HCl 용액을 상기 혼합물에 부가하여 pH=6으로 조정하였다. 이후 상기 혼합물을 EtOAc으로 추출시켰다. 유기 층을 DCM/CH3OH (10/1)을 용리제로서 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (7 mg, 1.8%). ESI-MS (M+1)+: 404.1. HPLC: 89.46%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.21 (d, 4H), 3.45~3.41 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 2H).
실시예 151: 1-((6-((트랜스)-4-(1,1-디플루오로프로필) 시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00188
1-((6-((트랜스)-4-(1,1-디플루오로에틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산 (실시예 150)에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 22 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 10%. ESI-MS (M+1)+: 418.1. HPLC: 93.94%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.34 (d, 4H), 3.74~3.69 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 5H), 1.51-1.46 (m, 4H), 1.02 (t, 3H).
실시예 152: 1-((6-((1R,3s,5S)- 비시클로[3.1.0]헥산 -3- 일옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00189
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 50 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 60%. ESI-MS (M+1)+: 338.2. HPLC: 97.96%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 0.56-0.53 (m, 1H), 0.17-0.15 (m, 1H).
실시예 153: 1-((6-(비(시클로헥산)-4- 일옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00190
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 50 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 58%. ESI-MS (M+1)+: 422.3 HPLC: 93.30%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.81-7.77 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.27 (d, 2H), 1.91-1.46 (m, 9H), 1.30-1.02 (m, 9H)
실시예 154: 1-((6-( 시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00191
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 50 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 65%. ESI-MS (M+1)+: 340.2 HPLC: 95.48%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76-7.73 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (dd, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (br, 4H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.04 (dd, 2H), 1.83 (dd, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.46-1.33 (m, 3H)
실시예 155: 1-((6-((트랜스)-4- 시클로펜틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00192
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 78 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 46%. ESI-MS (M+1)+: 408.3 HPLC: 98.97%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 4H), 3.72~3.64 (m, 1H), 2.21 (dd, 2H), 1.95 (dd, 2H) 1.83-1.78 (m, 2H), 1.65~1.42 (m, 7H), 1.22~1.14 (m, 5H)
실시예 156: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00193
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 27 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 77%. ESI-MS (M+1)+: 396.3 HPLC: 100%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.22-4.20 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.65-1.49 (m, 6H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.93 (s, 9H)
실시예 157: 1-((6-(4- 메틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00194
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 83 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 40%. ESI-MS (M+1)+: 354.2 HPLC: 96.69%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (s, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35-4.30 (m, 4H), 3.71~3.64 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.83-1.38 (m, 7H), 0.94 (d, 3H).
실시예 158: 1-((6-(4- 프로필시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00195
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 65 mg, 수율: 69% ESI-MS (M+1)+: 382.2 HPLC: 96.32%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85-7.78 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 4H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.23-1.86 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.46-1.24 (m, 8H), 0.93 (t, 3H).
실시예 159: 1-((6-(4- 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00196
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 60 mg, 옅은 황색 고체, 수율: 31%. ESI-MS (M+1)+: 396.3 HPLC: 98.15%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.15-4.13 (m, 4H), 3.66~3.60 (m, 1H), 2.16 (d, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.64-1.11 (m, 12H), 0.90 (t, 3H).
실시예 160: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 펜틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00197
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 50 mg, 수율: 63% ESI-MS (M+1)+: 410.3 HPLC: 93.22%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91-7.82 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 5H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 7H), 0.85-0.88 (m, 9H).
실시예 161: 1-((6-((트랜스)-4-(2- 메톡시프로판 -2-일) 시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00198
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 60 mg, 수율: 52% SI-MS (M+1)+: 412.2 PLC: 92.12%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80-7.75 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 3H), 4.13-4.07 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.59-1.10 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
실시예 162: 1-((6-(4- 이소프로필시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 ) 아제티딘 -3-카복실 산
Figure 112012016250124-pct00199
메틸 1-((6-(4-(트리플루오로메틸)시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산에 대해 기술한 바와 같이 표제 화합물의 제조를 수행하였다. 0 mg, 수율: 72% SI-MS (M+1)+: 382.2 PLC: 92.20%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83-7.76 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 4H), 4.38-4.34 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.61-1.43 (m, 5H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 6H).
실시예 163: 6- 메톡시 -2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린
Figure 112012016250124-pct00200
N,N-디메틸포름아미드 (4.30 mL) 내 4-브로모-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린 (0.202 g, 0.801 mmol), 헥사메틸포스포르아미드 (697 uL, 3.97 mmol)의 용액을 진공 하에서의 교반 및 진공을 아르곤으로 교체함 (4 회)으로써 탈기시켰다. 여기에 요오드화 구리(I) (263 mg, 1.38 mmol) 및 메틸 플루오로설포닐디플루오로아세테이트 (520 uL, 3.97 mmol)를 부가하고 반응물을 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 55 ℃에서 교반시키고, 이후 80 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 증발시키고, 이후 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 실리카 겔을 부가하고 용매를 제거하였다. 이 물질을 헥산 내 0-50% 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1 에틸 아세테이트/헥산 내 Rf=0.78)에 의해 정제시켜 40.5 mg 수율 (21%)로 생성물을 얻었다. ESI-MS(M+H+): 242.10.
실시예 164: 2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-6-올
Figure 112012016250124-pct00201
6-메톡시-2-메틸-4-트리플루오로메틸-퀴놀린 (0.894 g, 3.71 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (60 mL) 내에 용해시키고, -78 ℃까지 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (11.0 mL, 11.0 mmol) 내 1.0 M의 보론 트리브로마이드의 용액을 이후 한방울씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 이후 23 ℃까지 데웠다. 반응물을 22시간 동안 실온에서 교반시켰다. 얼음 배쓰 내에서 냉각 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 교반시키면서 부가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 내 0-15% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 771 mg 수율 (92%)로 얻었다 (메틸렌 클로라이드 내 10% 메탄올 내에서 Rf=0.49). ESI-MS(M+H+): 228.10.
실시예 165: 6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2- 메틸 -4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린
Figure 112012016250124-pct00202
2-메틸-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-올 (0.771 g, 0.00339 mol, 시스-4-터트-부틸-시클로헥산올 (0.8570 g, 0.005484 mol) 및 트리페닐포스핀 (1.423 g, 0.005425 mol)를 플라스크 내에 넣고, 톨루엔 (25 mL) 내에 용해시켰다. 특정 유사체의 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 위해, 용매로서 톨루엔 대신 THF로 치환하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.137 mL, 0.005430 mol)을 이후 한방울씩 부가시켰다. 실온에서 3일 교반 후, 반응물을 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산 내 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (3:1 헥산/에틸 아세테이트 내 Rf=0.38). 0.739 g의 생성물 (60%)을 분리하였다. ESI-MS(M+H+): 366.20.
실시예 166: 6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-2-카브알데히드
Figure 112012016250124-pct00203
디-터트-부틸 퍼옥사이드 (0.186 mL, 1.01 mmol)을 1,4-디옥산 (6.0 mL) 내 셀레늄 디옥사이드 (0.252 g, 2.27 mmol)의 현탁액에 부가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이후 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2-메틸-4-트리플루오로메틸-퀴놀린 (0.366 g, 1.00 mmol)를 1,4-디옥산 (2.0 mL) 내 용액으로서 부가하였다. 상기 혼합물을 밀봉하고 50 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시키고 디옥산으로 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리제로서 헥산 내 0-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켰다. 생성물 (212 mg, 56%)을 분리하였다 (3:1 헥산/에틸 아세테이트 내 Rf=0.70). ESI-MS(M+H+): 380.20.
실시예 167: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-2- 일메틸 ]- 아제티딘 -3- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00204
N,N-디이소프로필에틸아민 (39 uL, 0.22 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2.50 mL) 내 6-(4-트랜스-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-카브알데히드 (61 mg, 0.16 mmol) 및 아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (34 mg, 0.22 mmol)의 용액에 부가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (54 mg, 0.25 mmol)를 이후 부가시키고 교반을 계속하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드 내에서 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 내 0-5% 메탄올)에 의해 정제시켜 65.8 mg 수율 (86%)로 생성물을 얻었다 (5% 메탄올/메틸렌 클로라이드 내 Rf=0.30). ESI-MS(M+H+): 479.30.
실시예 168: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-2- 일메틸 ]- 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00205
물 내 2 M의 수산화리튬, 일수화물 (0.500 mL, 1.00 mmol)을 1-[6-(4-트랜스-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일메틸]- 테트라하이드로푸란 (0.500 mL) 및 메탄올 (0.500 mL) 내 아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 (0.0658 g, 0.137 mmol)의 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 1 시간 후, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 내에 용해시키고 1.00 M의 물 내 염화수소 (1.00 mL)로 처리하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해 비스-TFA 염으로서 생성물을 37.0 mg 수율 (39 %)로 얻었다. ESI-MS(M+H+): 465.3; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동(shift) 8.16 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.51, 9.29 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 4.90 (s, 2H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.83 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.42 - 1.56 (m, 2H), 1.08 - 1.34 (m, 3H), 0.94 (s, 9H). 분자 당 1.6 TFA.
실시예 169: 3-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 트리플루오로메틸 -퀴놀린-2- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산
적절한 아민을 사용하여 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 (실시예 168)에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 453.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.26, 9.29 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 4.65 (s, 2H), 4.28 - 4.45 (m, 1H), 3.48 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.74 - 2.03 (m, 2H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 1.18 - 1.32 (m, 2H), 1.04 - 1.18 (m, 1H), 0.79 - 0.94 (m, 9H). 분자 당 1.6 TFA.
실시예 170: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산
적절한 아민을 사용하여 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 (실시예 168)에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 479.2; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 8.17 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.38, 9.41 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 4.85 (br. s., 2H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 3.39 - 3.53 (m, 1H), 2.51 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 1.34 - 1.55 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.03 - 1.19 (m, 1H), 0.91 (s, 9H). 1.3 TFA 분자 당.
실시예 171: 4- 브로모 -2- 메틸 -퀴놀린-6-올
Figure 112012016250124-pct00206
출발 물질로서 4-브로모-6-메톡시-2-메틸-퀴놀린를 사용하여 2-메틸-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-올에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 238.00/240.00.
실시예 172: 4- 브로모 -6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2- 메틸 -퀴놀린
Figure 112012016250124-pct00207
출발 물질로서 4-브로모-2-메틸-퀴놀린-6-올을 사용하여6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2-메틸-4-트리플루오로메틸-퀴놀린에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 378.1.
실시예 173: 4- 브로모 -6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2- 카브알데히드
Figure 112012016250124-pct00208
1,4-디옥산 (8.0 mL) 내 셀레늄 디옥사이드 (0.333 g, 3.00 mmol)의 현탁액에 1,4-디옥산 (4.0 mL) 내 4-브로모-6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2-메틸-퀴놀린 (0.469 g, 1.25 mmol)의 용액을 부가하였다. 상기 혼합물을 밀봉하고 50 ℃에서 오일 배쓰 내에서 가열하였다. 4일 후, 반응물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시키고 디옥산으로 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 용리제로서 헥산 내 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 정제시켰다. 362 mg 수율, 74%로 생성물을 분리하였다 (3:1 헥산/에틸 아세테이트 내 Rf=0.68). ESI(M+H+): 390.10/392.10.
실시예 174: 1-[4- 브로모 -6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2-일메틸]- 아제티딘 -3- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00209
출발 물질로서 4-브로모-6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-카브알데히드를 사용하여1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 489.20/491.20.
실시예 175: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 메틸 -퀴놀린-2- 일메틸 ]-아제티딘-3- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00210
1-[4-브로모-6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.204 mmol), 메틸보론산 (39 mg, 0.65 mmol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체 (1:1) (17 mg, 0.021 mmol), 물 내 2 M의 포타슘 카보네이트 (0.306 mL, 0.613 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL)의 혼합물을 자기 교반 바를 구비한 40 mL 바이알에 부가하였다. 이 바이알을 아르곤의 흐름 하에서 교반에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 아르곤 하에서 3일 동안 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 메틸렌 클로라이드 내 0-10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (10% 메탄올/메틸렌 클로라이드 내 Rf=0.44). 적절한 분획을 조합시키고 증발시켰다. 생성물을 또한 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 비스-TFA 염으로서 33 mg 수율 (25%)로 생성물을 얻었다. ESI-MS(M+H+): 425.30.
실시예 176: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 메틸 -퀴놀린-2- 일메틸 ]-아제티딘-3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00211
출발 물질로서 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르를 사용하여 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 411.30; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 7.97 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.45 - 4.59 (m, 4H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.71 - 3.86 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 1.06 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
실시예 177: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 메틸 -퀴놀린-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산
적절한 아민을 사용하여 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 425.3; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 8.00 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.29 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.63 - 4.76 (m, 2H), 4.36 - 4.49 (m, 1H), 3.68 - 3.90 (m, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 3.37 - 3.51 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.45 - 2.57 (m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 1H), 2.29 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.37 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 2H), 1.07 - 1.20 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
실시예 178: 3-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 메틸 -퀴놀린-2- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산
적절한 아민을 사용하여 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 399.3; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) 이동 7.88 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 - 4.38 (m, 1H), 3.31 - 3.38 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.61 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.19 (d, J = 9.44 Hz, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.28 - 1.43 (m, 2H), 1.10 - 1.26 (m, 2H), 0.97 - 1.10 (m, 1H), 0.83 (s, 9H).
실시예 179: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 시클로프로필 -퀴놀린-2-일메틸]- 아제티딘 -3- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00212
1-[4-브로모-6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.000204 mol), 시클로프로필 트리플루오로보레이트 포타슘 염 (0.050 g, 0.00034 mol), 디클로로메탄과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)복합체 (1:1) (0.019 g, 0.000023 mol), 세슘 카보네이트 (0.215 g, 0.000660 mol), 테트라하이드로푸란 (2.50 mL) 및 물 (0.25 mL)을 자기 교반 바를 구비한 40mL 바이알에 부가시켰다. 바이알을 아르곤의 흐름 하에서 교반에 의해 탈기시켰다. 반응을 아르곤 하에서 3일 동안 80 ℃에서 교반시켰다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM 내 0-10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (10% 메탄올/DCM 내에서 Rf=0.44). 생성물을 또한 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 적절한 분획을 조합시켜 생성물을 76 mg 수율 (55%)로 비스-TFA 염으로서 얻었다. ESI-MS(M+H+): 451.30.
실시예 180: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 시클로프로필 -퀴놀린-2-일메틸]- 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00213
출발 물질로서 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-시클로프로필-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르를 사용하여1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 437.3; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 7.97 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.36 - 4.59 (m, 5H), 3.70 - 3.86 (m, 1H), 2.38 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.85 - 1.99 (m, 2H), 1.37 - 1.53 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 4H), 1.05 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.81 - 0.89 (m, 2H).
실시예 181: 1-[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 시클로프로필 -퀴놀린-2-일메틸]- 피롤리딘 -3- 카복실 산
1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-메틸-퀴놀린-2-일메틸]-피롤리딘-3-카복실 산)의 합성으로부터 이용가능한 적절한 중간체를 사용하여1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-시클로프로필-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 451.3; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 7.99 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 2H), 4.35 - 4.49 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 6.53, 12.05 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.66, 11.92 Hz, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 2H), 3.37 - 3.49 (m, 1H), 2.42 - 2.55 (m, 2H), 2.38 (td, J = 6.96, 13.68 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.29 Hz, 2H), 1.85 - 1.98 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 1.18 - 1.34 (m, 4H), 1.03 - 1.18 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.79 - 0.89 (m, 2H).
실시예 182: 3-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-4- 시클로프로필 -퀴놀린-2-일메틸]-아미노}-프로피온산
3-{[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아미노}-프로피온산.)의 합성으로부터 이용가능한 적절한 중간체를 사용하여 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-시클로프로필-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 425.3; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 8.00 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.44 - 2.54 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.21 - 1.36 (m, 4H), 1.07 - 1.21 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.84 - 0.92 (m, 2H).
실시예 183: 6- 브로모 -2-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린
Figure 112012016250124-pct00214
출발 물질로서 6-브로모-퀴놀린-2-올을 사용하여 6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2-메틸-4-트리플루오로메틸-퀴놀린에서와 같이 합성하였다. 연이은 중간체의 2D NMR (HMQC)에 의해 산소 상에서의 알킬화가 확인되었다. ESI-MS(M+H+): 362.1/364.10).
실시예 184: 2-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-6- 카브알데히드
Figure 112012016250124-pct00215
테트라하이드로푸란 (24 mL) 내 6-브로모-2-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린 (1.0933 g, 3.0176 mmol)에 헥산 (5.6 mL, 9.0 mmol) 내 1.6 M의 n-부틸리튬을 -78 ℃에서 부가하고 반응물을 15분 동안 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (1.2 mL)를 부가하고 반응물을 30분 동안 교반시켰다. 1 M HCl를 부가하고 반응물을 실온까지 데웠다. 포화 중탄산나트륨 용액을 부가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트 (0-50%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 603 mg 수율 (64 %)로 얻었다. ESI-MS(M+H+): 312.20.
실시예 185: 1-[2-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-6- 일메틸 ]-아제티딘-3- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00216
출발 물질로서 2-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-6-카브알데히드를 사용하여 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 411.30.
실시예 186: 1-[2-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-6- 일메틸 ]-아제티딘-3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00217
출발 물질로서 1-[2-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르를 사용하여 1-[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-4-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 397.39; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 8.15 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.88, 8.66 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.10 - 5.22 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.20 - 4.47 (m, 4H), 3.71 (quin, J = 8.28 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 9.54 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 14.31 Hz, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 1.06 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
실시예 187: 1-[2-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-6- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산
적절한 아민을 사용하여 1-[2-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-6-일메틸]-아제티딘-3-카복실 산에서와 같이 합성하였다. ESI-MS(M+H+): 411.41; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 8.14 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.90 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.88, 8.66 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.04 - 5.27 (m, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 3.31 - 4.11 (m, 5H), 2.15 - 2.61 (m, 4H), 1.90 (d, J = 13.05 Hz, 2H), 1.35 - 1.52 (m, 2H), 1.17 - 1.35 (m, 2H), 1.03 - 1.17 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
실시예 188: 6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-2- 메틸퀴놀린 .
Figure 112012016250124-pct00218
얼음 배쓰 내에서 냉각시킨 테트라하이드로푸란 (100 mL, 1 mol; 공급자 = Acros) 내 2-메틸-퀴놀린-6-올 (4.13 g, 0.0259 mol), 시스 4-터트-부틸-시클로헥산올 (4.86 g, 0.0311 mol) 및 트리페닐포스핀 (9.53 g, 0.0363 mol; 공급자 = Aldrich)의 용액에, 테트라하이드로푸란 (10 mL, 0.1 mol; 공급자 = Acros) 내 디이소프로필 아조디카복실레이트 (7.61 mL, 0.0363 mol; 공급자 = Acros)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 방치하면서72 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 내에 취하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트 헥산 내)에 의해 정제시켜 56% 수율로 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M+H+): 298.3.
실시예 189: 6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-2- 카브알데히드
Figure 112012016250124-pct00219
디-터트-부틸 퍼옥사이드 (1.93 mL, 10.5 mmol)를 1,4-디옥산 (24.00 mL, 307.5 mmol) 내 셀레늄 디옥사이드 (2.68 g, 24.1 mmol)의 현탁액에 부가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이후 6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2-메틸-퀴놀린 (3.12 g, 10.5 mmol)를 1,4-디옥산 내 용액으로서 부가하고 상기 혼합물을 밤새 50 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 클로로포름 내에 희석시키고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 물로 세척하였다. 층들을 분리시키고 조합시킨 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 실리카 겔 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피 (헥산 내 0-30% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 20% 수율로 얻었다. ESI-MS (M+H+): 312.27.
실시예 190: 터트 -부틸 3-((6-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 ) 퀴놀린-2일) 메틸아미노 ) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00220
1,2-디클로로에탄 내 트리에틸아민 (0.07356 mL, 0.5278 mmol), 6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-카브알데히드 (0.1259 g, 0.4043 mmol) 및 β-알라닌 t-부틸 에스테르 HCl 염 (0.08813 g, 0.4851 mmol)의 용액 (5.00 mL, 63.5 mmol)을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.1714 g, 0.8086 mmol)을 이후 부가시키고 상기 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 내에서 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 내 0-5% MeOH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 66% 수율로 얻었다. ESI-MS (M+H+): 441.50.
실시예 191: 3-((6-((트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 ) 퀴놀린-2-일) 메틸아미노 ) 프로판산
Figure 112012016250124-pct00221
물 내 2 M의 수산화리튬, 일수화물 (1.00 mL, 2.00 mmol)을 테트라하이드로푸란 (1.00 mL, 12.3 mmol) 및 메탄올 (1.00 mL, 24.7 mmol) 내 3-{[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일메틸]-아미노}-프로피온산 터트-부틸 에스테르 (0.2416 g, 0.5483 mmol)의 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드 내에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기상을 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS (M+H+): 385.42. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.16 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.76, 9.04 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.22 - 2.30 (m, 2H), 1.85 - 1.93 (m, 2H), 1.34 - 1.47 (m, 2H), 1.19 - 1.31 (m, 2H), 1.04 - 1.15 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)
적절한 시클로헥산올 및 아미노에스테르를 사용하여 3-(6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴놀린-2-일) 메틸아미노) 프로판산으로서 다음 화합물들을 합성하였다:
실시예 192: 1-[6-(트랜스 4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 411.64; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) 이동 8.56 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 3.78 - 3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.74 (m, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.54 (dt, J = 6.96, 8.91 Hz, 1H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.76 Hz, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 0.92 (s, 9H)
실시예 193: 1-[6-(트랜스 4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2- 일메틸 ]-아제티딘-3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 397.44; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.26 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.48 - 4.59 (m, 4H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.25 - 2.33 (m, J = 11.55 Hz, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.22 - 1.35 (m, 2H), 1.07 - 1.19 (m, J = 11.80 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H)
실시예 194: 1-[6-(트랜스 4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산
에난티오머 1, 카이랄 HPLC에 의해 분리됨. ESI-MS(M+H+): 411.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 이동 8.16 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.76, 9.04 Hz, 1H), 4.31 - 4.42 (m, 1H), 3.77 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 2.69 - 2.77 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 4H), 2.15 - 2.24 (m, 2H), 1.88 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.28 - 1.40 (m, 2H), 1.14 - 1.27 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)
실시예 195: 1-[6-(트랜스 4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산
에난티오머 2, 카이랄 HPLC에 의해 분리됨. ESI-MS(M+H+): 411.36; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 이동 8.16 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.83 - 2.92 (m, 1H), 2.71 - 2.77 (m, 1H), 2.51 - 2.68 (m, 4H), 2.17 - 2.24 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.29 - 1.41 (m, 2H), 1.14 - 1.27 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)
실시예 196: 1-[6-(트랜스 4- 시클로펜틸 - 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 423.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.27 Hz, 2H), 4.38 - 4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 2.52 (dq, J = 7.02, 8.82 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 6.87, 13.62 Hz, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 1.41 - 1.71 (m, 7H), 1.11 - 1.30 (m, 5H)
실시예 197: 1-[6-(트랜스 4- 시클로펜틸 - 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2- 일메틸 ]- 아제티딘 -3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 409.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.26 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.61 (m, 4H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 3.81 (quin, J = 8.35 Hz, 1H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.71 (m, 7H), 1.12 - 1.29 (m, 5H)
실시예 198: 3-{[6-(트랜스 4- 시클로펜틸 - 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산
ESI-MS(M+H+): 397.01; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.27 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.71 (m, 8H), 1.11 - 1.29 (m, 5H)
실시예 199: 1-{6-[트랜스 4-(1,1-디메틸-프로필)- 시클로헥실옥시 ]-퀴놀린-2-일메틸}- 피롤리딘 -3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 425.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.73 - 3.93 (m, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 2.36 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.23 - 1.39 (m, 5H), 0.82 - 0.91 (m, 9H)
실시예 200: 1-{6-[트랜스 4-(1,1-디메틸-프로필)- 시클로헥실옥시 ]-퀴놀린-2- 일메틸 }- 아제티딘 - 3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 411.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.26 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.60 (m, 4H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.81 (quin, J = 8.35 Hz, 1H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 1.23 - 1.51 (m, 7H), 0.82 - 0.91 (m, 9H)
실시예 201: 3-({6-[트랜스 4-(1,1-디메틸-프로필)- 시클로헥실옥시 ]-퀴놀린-2- 일메틸 }-아미노)- 프로피온산
ESI-MS(M+H+): 399.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.27 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.26 - 2.33 (m, 2H), 1.84 - 1.91 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.23 - 1.38 (m, 5H), 0.82 - 0.90 (m, 10H)
실시예 202: (1S,2R)-2-{[6-(트랜스 4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2-일메틸]-아미노}- 시클로헥산카복실 산
ESI-MS(M+H+): 439.35; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.50 (dt, 1H), 2.04 - 2.35 (m, 2H), 1.89 - 1.99 (m, J = 12.05 Hz, 3H), 1.59 - 1.69 (m, 2H), 1.40 - 1.53 (m, 3H), 1.14 - 1.36 (m, 3H), 0.93 (s, 9H)
실시예 203: (1S,2S)-2-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2-일메틸]-아미노}- 시클로헥산카복실 산
ESI-MS(M+H+): 439.36; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.48 - 3.60 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.26 - 2.39 (m, 4H), 1.90 - 1.99 (m, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.36 - 1.60 (m, 5H), 1.24 - 1.36 (m, 2H), 1.17 (dt, 1H), 0.94 (s, 9H)
실시예 204: (1S,2R)-2-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-퀴놀린-2-일메틸]-아미노}- 시클로펜탄카복실 산
ESI-MS(M+H+): 425.52; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.26 - 8.31 (m, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.51 - 4.66 (m, 2H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.82 - 4.13 (m, 1H), 2.22 - 2.34 (m, 3H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 2.06 (m, 4H), 1.74 - 1.85 (m, 1H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)
실시예 205: 7-(트랜스 4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-3- 메틸이소퀴놀린
Figure 112012016250124-pct00222
트리페닐포스핀 (5.14 g, 19.6 mmol)을 톨루엔 (60 mL, 600 mmol) 내 3-메틸-이소퀴놀린-7-올 (2.08 g, 13.1 mmol) 및 시스-4-터트-부틸시클로헥산올 (3.06 g, 19.6 mmol)의 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 이후 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.86 mL, 19.6 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 이후 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 크루드 생성물을 메틸렌 클로라이드 내에 용해시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피 (헥산 내 0-30% EtOAc) 에 의해 정제시켜 표제 화합물을 52% 수율로 얻었다. ESI-MS(M+H+): 298.46.
실시예 206: 7-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 ) 이소퀴놀린-3- 카브알데히드
Figure 112012016250124-pct00223
셀레늄 디옥사이드 (2.25 g, 20.3 mmol)를 디페닐 에테르 (50 mL, 300 mmol) 내 7-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-3-메틸-이소퀴놀린 (2.01 g, 6.76 mmol)의 용액에 부가하고 상기 혼합물을 200 ℃에서 밀봉된 관 내에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응을 이후 실온까지 냉각시켰다. 실리카 겔을 부가하고 상기 플라스크를 차가운 물 배쓰 내에 넣어 디페닐에테르 용매를 고형화시켰다. 이러한 고체 혼합물을 함유하는 크루드 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 내 0-30% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 50% 수율로 얻었다. ESI-MS(M+H+): 312.27
실시예 207: 터트 -부틸 3-((7-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 ) 이소퀴놀린-3-일) 메틸아미노 ) 프로파노에이트
Figure 112012016250124-pct00224
트리에틸아민 (0.07356 mL, 0.5278 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (5.00 mL, 63.5 mmol) 내 7-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-이소퀴놀린-3-카브알데히드 (0.1174 g, 0.3770 mmol) 및 3-아미노-프로피온산 에틸 에스테르 HCl 염; (0.08107 g, 0.5278 mmol)의 용액에 부가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.1118 g, 0.5278 mmol)를 이후 부가시키고 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 내에서 희석시키고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔 상에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 내 0-5% MeOH)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 97% 수율로 얻었다. ESI-MS(M+H+): 413.35.
실시예 208: 3-((7-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 ) 이소퀴놀린-3-일) 메틸아미노 ) 프로판산
Figure 112012016250124-pct00225
물 내 2 M의 수산화리튬, 일수화물 (1.00 mL, 2.00 mmol)을 테트라하이드로푸란 (1.00 mL, 12.3 mmol) 및 메탄올 (1.00 mL, 24.7 mmol) 내 3-{[7-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-이소퀴놀린-3-일메틸]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르 (0.1505 g, 0.3648 mmol)의 용액에 부가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 이후 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 메틸렌 클로라이드 내에 용해시키고 물 내 1 M의 염화수소 (1.999 mL, 1.999 mmol)의 용액으로 세척하였다. 유기 층을 이후 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 크루드 생성물을 DMSO 내에 용해시키고 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 비스-TFA 염으로서 얻었다. ESI-MS(M+H+): 385.51 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 - 4.46 (m, 1H), 3.37 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H), 1.10 - 1.20 (m, 1H), 0.90 - 0.95 (m, 9H)
적절한 시클로헥산올 및 아미노에스테르를 사용하여 3-((7-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시) 이소퀴놀린-3-일) 메틸아미노) 프로판산으로서 다음 화합물들을 합성하였다:
실시예 209: 1-[7-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-이소퀴놀린-3- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 411.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 8.78 Hz, 1H), 4.56 - 4.68 (m, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.33 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.09 - 1.18 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)
실시예 210: 1-[7-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-이소퀴놀린-3- 일메틸 ]- 아제티딘 -3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 397.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.20 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.50 (m, 5H), 3.70 - 3.81 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.30 (qd, 2H), 1.09 - 1.21 (m, J = 2.54, 2.54, 11.48 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H)
실시예 211; 1-[7-(트랜스-4- 시클로펜틸 - 시클로헥실옥시 )-이소퀴놀린-3- 일메틸 ]- 피롤리딘 - 3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 423.28; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.59 - 4.69 (m, 2H), 4.43 - 4.54 (m, 1H), 3.63 - 3.79 (m, 2H), 3.53 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 2.32 - 2.54 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.42 - 1.71 (m, 6H), 1.11 - 1.31 (m, 6H)
실시예 212: 1-[7-(트랜스-4- 시클로펜틸 - 시클로헥실옥시 )-이소퀴놀린-3- 일메틸 ]- 아제티딘 -3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 409.29; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.20 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.52 (m, 5H), 3.70 - 3.81 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 3.64, 13.18 Hz, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.71 (m, 7H), 1.11 - 1.31 (m, 5H)
실시예 213: 3-{[7-(트랜스-4- 시클로펜틸 - 시클로헥실옥시 )-이소퀴놀린-3- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산
ESI-MS(M+H+): 397.29; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 3H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.80 (m, 0H), 1.79 - 1.88 (m, J = 6.02 Hz, 2H), 1.41 - 1.71 (m, 7H), 1.12 - 1.30 (m, 5H)
실시예 214: 1-(7-(트랜스-4- 터트 - 펜틸시클로헥실옥시 ) 이소퀴놀린-3-일) 메틸 ) 피롤리딘 -3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 425.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.57 - 4.67 (m, 2H), 4.38 - 4.49 (m, 1H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 2.25 - 2.52 (m, 4H), 1.83 - 1.91 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.20 - 1.38 (m, 5H), 0.81 - 0.89 (m, 9H)
실시예 215: 1-(7-(트랜스-4- 터트 - 펜틸시클로헥실옥시 ) 이소퀴놀린-3-일) 메틸 )- 아제티딘 -3- 카복실 산
ESI-MS(M+H+): 411.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.20 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 5H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 2.26 - 2.34 (m, J = 11.04 Hz, 2H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.21 - 1.39 (m, 5H), 0.83 - 0.90 (m, 9H)
실시예 216: 3-((7-(트랜스-4- 터트 - 펜틸시클로헥실옥시 )이소퀴놀린-3-일) 메틸아미노 ) 프로판산
ESI-MS(M+H+): 399.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 9.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 1H), 3.37 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.26 - 2.34 (m, J = 2.76, 13.05 Hz, 2H), 1.83 - 1.91 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, J = 11.63, 11.63, 11.63 Hz, 2H), 1.20 - 1.38 (m, 5H), 0.82 - 0.90 (m, 9H).
실시예 217: 6- 브로모 -2-(트랜스-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )-1-( 트리플루오로메틸 ) 나프탈렌
Figure 112012016250124-pct00226
6-브로모-2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-1-(트리플루오로메틸)나프탈렌 (2.58 g, 6.01 mmol)을 테트라하이드로푸란 (100 mL, 1000 mmol) 내에 용해시키고 건조 얼음/아세톤 배쓰 내에서 -78 ℃까지 냉각시켰다. 헥산 내 1.6 M의 n-부틸리튬 (7.512 mL, 12.02 mmol)을 천천히 부가시키고 상기 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (1.396 mL, 18.03 mmol)를 이후 천천히 부가시키고 상기 혼합물을 실온에 이르도록 방치하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 내에 붓고 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 조합시킨 유기상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 식염수로 세척하고, 이후 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고 플래시 크로마토그래피 (헥산 내 0-20% EtOAc)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 80% 수율로 얻었다. ESI-MS(M+H+): 379.41
실시예 218: 2-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-5- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]- 아미노}- 에탄설폰산
Figure 112012016250124-pct00227
타우린 (0.03737 g, 0.2986 mmol)을 에탄올 (3.00 mL, 51.4 mmol) 내 6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)-2-나프트알데히드 (0.1130 g, 0.2986 mmol)의 용액에 부가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.02252 g, 0.3583 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 이후 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 시트르산 용액 (4ml)로 세척하고, 이후 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 얻어진 고체를 물로 세척하고 여과시켰다. 잔류물을 물 (10mL), 에테르 (10mL) 및 헥산 (10mL)으로 순차적으로 세척하고, 이후 여과시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS(M+H+): 488.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 이동 8.46 - 8.52 (m, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.43 - 1.52 (m, 2H), 1.00 - 1.13 (m, 2H), 0.67 - 0.92 (m, 3H), 0.53 (s, 9H).
적절한 아미노설폰을 사용하여2-{[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-5-트리플루오로메틸-나프탈렌-2-일메틸]- 아미노}-에탄설폰산으로서 다음 화합물을 합성하였다:
실시예 219: [6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-5- 트리플루오로메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]-(2- 메탄설포닐 -에틸)-아민
ESI-MS(M+H+): 486.52; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 8.13 (dd, J = 1.88, 8.91 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.01, 9.04 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.36 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.43 - 1.56 (m, 2H), 1.06 - 1.30 (m, 3H), 0.90 (s, 9H)
실시예 220: 2-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}- 에탄설폰산
Figure 112012016250124-pct00228
무수 에탄올 (4.00 mL, 68.5 mmol) 내 6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (0.1662 g, 0.5354 mmol) 및 타우린 (0.06700 g, 0.5354 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.04037 g, 0.6425 mmol)를 부가하였다. 상기 혼합물을 이후 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 수성 시트르산 (4mL)으로 세척하였다. 상기 혼합물을 이후 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 얻어진 고체를 물 내에 현탁시키고 여과시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 공기-건조시키고 분취용 HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS(M+H+): 420.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 이동 8.68 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.73 - 7.81 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.76, 8.53 Hz, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 2.51, 8.78 Hz, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.13 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 13.55 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.22 (m, 2H), 0.96 - 1.06 (m, 1H), 0.81 (s, 9H)
적절한 아민을 사용하여 2-{[6-(트랜스-4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-에탄설폰산으로서 다음 화합물들을 합성하였다:
실시예 221; 3-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-프로판- 1- 설폰산
ESI-MS(M+H+): 434.44; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 이동 7.90 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.76, 8.53 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.19 (quin, J = 6.90 Hz, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.08 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H)
실시예 222: N-(2-{[6-(트랜스-4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-에틸)- 4- 트리플루오로메틸 - 벤젠설폰아미드
ESI-MS(M+H+): 563.50; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 이동 7.91 - 8.00 (m, 5H), 7.69 - 7.75 (m, 3H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 2.15 - 2.23 (m, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.28 - 1.40 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 2H), 1.02 - 1.12 (m, 1H), 0.87 (s, 9H)
실시예 223: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )-4- 메틸피롤리딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00229
에탄올 (0.7 mL, 10 mmol) 내 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (140 mg, 0.46 mmol) 및 4-메틸피롤리딘-3-카복실 산 (60.1 mg, 0.465 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 황색 용액을 실온까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드 (35.1 mg, 0.558 mmol)를 부가하고 1 시간 동안 가열환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, DCM, 물 및 시트르산을 약간의 식염수와 함께 부가시켜 층을 제거하였다. 혼탁한 유기 층을 농축하여 침전물을 얻고, 이를 메탄올 내에 용해시키고 여과시키고 분취용 HPLC에 의해 정제시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 - 7.98 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.34 - 4.55 (m, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 3.05 (br. s., 1H), 2.94 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 2.63 - 2.80 (m, 1H), 2.21 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.05 Hz, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 2H), 1.19 - 1.28 (m, 2H), 1.02 - 1.18 (m, 5H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 424.30.
1-((6-((1r,4r)-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)-4-메틸피롤리딘-3-카복실 산에 대해 사용된 절차를 적절한 아민과 함께 사용하여 다음을 얻었다:
실시예 224: N-(3-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )프로필) 메탄설폰아미드
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 - 8.01 (m, 3H), 7.48 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.26, 9.04 Hz, 1H), 4.34 - 4.55 (m, 2H), 3.92 - 4.02 (m, 1H), 3.55 - 3.76 (m, 1H), 2.93 - 3.12 (m, 2H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.21 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.60 - 1.94 (m, 6H), 1.15 - 1.43 (m, 3H), 1.01 - 1.14 (m, 1H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 447.30
실시예 225: 2-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )℃ta 하이드로시클로펜타 [c]피롤- 3a- 카복실 산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.98 (m, 3H), 7.49 - 7.58 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.26, 9.04 Hz, 1H), 4.36 - 4.54 (m, 3H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 3.57 - 3.66 (m, 1H), 2.93 - 3.11 (m, 2H), 2.77 - 2.89 (m, 1H), 2.21 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.72 - 1.95 (m, 5H), 1.66 (br. s., 2H), 1.29 - 1.44 (m, 3H), 1.14 - 1.28 (m, 3H), 1.10 (d, J = 11.55 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 450.30
실시예 226: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )-4,4-디메틸피롤리딘- 3- 카복실 산
[M+1] 438.30
실시예 227: 1-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸 )-3- 메틸피롤리딘 -3- 카복실 산
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 이동 7.93 (s, 1H), 7.85 (t, J = 9.54 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.34 - 4.50 (m, 2H), 2.21 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 6H), 1.14 - 1.28 (m, 2H), 1.10 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 424.3
실시예 228: 2-((6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 ) 에탄설폰아미드
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) d 7.75 - 7.93 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.17 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 3H), 3.52 (d, J = 4.02 Hz, 4H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.55 Hz, 2H), 1.34 - 1.50 (m, 2H), 1.27 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.07 - 1.18 (m, 1H), 0.85 - 0.96 (m, 9H) [M+1] 441.3
실시예 229: 3-(3-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )나프탈렌-2-일) 옥세탄 -3- 일아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00230
에탄올 (1.0 mL, 17 mmol) 내 3-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-옥세탄-3-일아민 (70 mg, 0.2 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (21 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 2일 동안 가열환류시켰다. LCMS 모니터링은 1:1 출발 물질/생성물, 새로운 피크 1.63분 (m/z 440.30 [M+1], 20%)을 나타낸다. 농축 후 HPLC에 의해 고체로서 생성물을 얻었다 (18mg, 20%). 1H NMR (400MHz,MeOD) d = 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.43 - 4.31 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.27 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 1.42 (q, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H).
테트라하이드로푸란 (0.6 mL, 8 mmol) 및 물 (0.2 mL, 9 mmol) 내 3-{3-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-옥세탄-3-일아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (18.0 mg, 0.0409 mmol) 및 수산화리튬 (6.41 mg, 0.268 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. LCMS는 RT 1.56분 m/z 448.20에서 단일 소정의 생성물 피크 M+Na을 나타내었다. 용매를 농축시키고 시트르산으로 중성화시키고 농축시키고 HPLC 상에서 정제시켜 생성물을 얻었다 (5.8mg, 33%). 1H NMR (400MHz,MeOD) d = 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.43 - 4.32 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.70 - 2.62 (m, 2 H), 2.27 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H), 1.50 - 1.35 (m, 2 H), 1.34 - 1.18 (m, 2 H), 1.17 - 1.04 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H).
실시예 230: 1-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-2-일) 에타논
Figure 112012016250124-pct00231
6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴놀린-2-카브알데히드 (1.63 g, 5.23 mmol)를 에테르 (17 mL, 160 mmol) 내에 용해시켰다. 0 ℃에서, 디에틸 에테르(2.62 mL, 7.85mmol) 내 3.0 M의 메틸마그네슘 브로마이드를 부가하였다. 실온에서 2 시간 후,로쉘 염 (Rochelle's salt)을 부가하였다. 반응 혼합물을 교반시키고 EtOAc으로 추출시켰다. LCMS은 단일 피크를 나타낸다. LCMS Rf= 1.47분, m/z 328.20 ([M+1], 100%). MeOH/DCM을 사용한 CC에 의해 생성물을 얻었다 (1.73g, 100%). 1H NMR (400MHz 클로로포름-d) d = 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.08 - 4.89 (m, 2 H), 4.33 - 4.21 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 14.5 Hz, 2 H), 1.92 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.53 - 1.36 (m, 1 H), 1.30 - 1.01 (m, 4 H), 0.91 (s, 9 H).
메틸렌 클로라이드 (24.5 mL, 382 mmol) 내 1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일]-에탄올 (1.40 g, 4.28 mmol)를 Dess-Martin 퍼아이오디난 (3.2 g, 7.6 mmol)에 부가하고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 실리카 겔 플러그를 통과시킨 후, 용매를 농축시켜 생성물을 오일로서 얻었다 (1.29g, 93%). m/z 326.20에서 LCMS 2.28분 ([M+1],100%).
실시예 231: 메틸 1-(1-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-2-일)에틸)아제티딘-3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00232
1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일]-에타논 (68 mg, 0.00021 mol) 및 아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 (23.9 mg, 0.000207 mol)을 에탄올 (0.50 mL, 0.0086 mol) 내에 용해시키고 2 시간 동안 가열환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (32.4 mg, 0.000516 mol)를 부가하고 1 시간 동안 가열환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후 농축하고, 상기 혼합물을 DCM 내에 용해시키고 NEt3로 중단시키고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/CH2Cl2로 크로마토그래피시켜 생성물을 얻었다 (57.2mg, 65%). LCMS 1.66분, m/z 425.30 ([M+1], 100%)에서.
실시예 232: 1-(1-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-2-일)에틸) 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00233
테트라하이드로푸란 (2 mL, 20 mmol) 및 물 (0.5 mL, 30 mmol) 내 1-{1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일]-에틸}-아제티딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 (57.2 mg, 0.135 mmol) 및 수산화리튬 (20.9 mg, 0.874 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. LCMS는 M+1 m/z 413.30에서 단일 소정의 생성물 피크 RT 1.60분, 100%를 나타내었다. 용매를 농축시키고 시트르산으로 중성화시키고 농축시키고 HPLC 상에서 정제시켜 생성물을 얻었다 (26.2mg, 37%). 1H NMR (300MHz,MeOD) d = 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.54 - 4.43 (m, 2 H), 4.42 - 4.18 (m, 3 H), 3.78 - 3.59 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.51 - 0.99 (m, 6 H), 0.89 (s, 9 H).
실시예 233: (R,Z)-N-(1-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-2-일) 에틸리덴 )-2- 메틸프로판 -2- 술핀아미드
Figure 112012016250124-pct00234
메틸렌 클로라이드 (1.4 mL, 0.021 mol) 내 1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일]-에타논 (0.2227 g, 0.0006843 mol) 및 (s)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 (0.0829 g, 0.000684 mol)의 용액에 Ti(OEt)4 (0.488 mL, 0.00171 mol)를 부가하였다. 반응물을 실온에서 1일 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 이후 0 ℃까지 냉각시키고, 같은 양의 식염수를 부가시키고, 여액을 셀라이트를 통과시키고, EtOAc으로 추출시켰다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 잔류물을 0-50% EA/HE로 크로마토그래피시켜 생성물을 얻었다 (132 mg, 45%). LCMS 2.39분 m/z 429.30 ([M+1], 100%).
실시예 234: 2-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-2-일)프로판-2-아민
Figure 112012016250124-pct00235
톨루엔 (1.0 mL, 9.4 mmol) 내 (S)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일]-에트-(E)-일리덴]-아미드 (132.2 mg, 0.3084 mmol)의 용액에 -25℃에서 N2 하에서 MeMgBr (에테르 내 3M 용액, 0.41 mL/g 3, 4 당량)를 한방울씩 부가하였다. 반응 혼합물을 ~ -20 ℃에서 15분 동안 교반시켰다. TLC는 완전한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 포화 NH4Cl의 부가에 의해 중단시켰다. 중단시킨 혼합물을 EtOAc으로 희석시켰다. 수층을 제거하였다. 유기 층을 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 제거하고 건조시킨 용액을 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피시켜 생성물을 얻었다 (76.3mg, 56%). LCMS 1.82분 m/z 445.30 ([M+1], 100%).
메탄올 (1.9 mL, 48 mmol) 내 2-메틸-프로판-2-술핀산 {1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일]-1-메틸-에틸}-아미드 (76.3 mg, 0.172 mmol)를 1,4-디옥산(0.97 mL, 3.9 mmol) 내 4.0 M의 염화수소에 부가하고 밤새 교반시켰다. 용매 제거 후, 잔류물을 DMSO 내에 용해시키고, 이후 HPLC에 의해 겔로서 생성물을 얻었다 (53 mg, 91%). LCMS Rf= 1.58분 m/z 341.20 ([M+1], 100%). 1H NMR (400MHz,클로로포름-d) 이동 = 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.38 - 4.24 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.93 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.88 (s, 6 H), 1.58 - 1.40 (m, 2 H), 1.31 - 1.01 (m, 3 H), 0.91 (s, 9 H).
실시예 235: 3-(2-(6-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-2-일)프로판-2-일아미노)프로판산
Figure 112012016250124-pct00236
에탄올 (0.32 mL, 5.5 mmol) 내 1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일]-1-메틸-에틸아민 (53.0 mg, 0.156 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (0.014 mL, 0.16 mmol; 공급자 = Aldrich)의 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. LCMS 모니터링은 새로운 피크 1.60분 (m/z 427.30 [M+1],20%)을 나타낸다. 농축 후 MeOH/DCM을 사용한 cc에 의해 생성물을 오일로서 얻었다 (35mg, 53%).
테트라하이드로푸란 (1 mL, 20 mmol) 및 물 (0.3 mL, 20 mmol) 내 3-{1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-2-일]-1-메틸-에틸아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (36.0 mg, 0.0844 mmol) 및 수산화리튬 (20.2 mg, 0.844 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. LCMS는 M+1 m/z 413.30에서 단일 소정의 생성물 피크 RT 1.57분, 100%을 나타내었다. 용매를 농축시키고 시트르산으로 중성화시키고 농축시키고 HPLC 상에서 정제시켜 생성물을 얻었다 (20mg, 57%). 1H NMR (400MHz,클로로포름-d) d = 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.43 - 4.28 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.26 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.79 (s, 6 H), 1.49 - 1.32 (m, 2 H), 1.32 - 1.17 (m, 2 H), 1.17 - 1.00 (m, 1 H), 0.90 (s, 9 H).
실시예 236: N-(2- 포르밀 -4- 메톡시페닐 ) 아세트아미드 :
Figure 112012016250124-pct00237
5-메톡시-2-니트로-벤즈알데히드 (5.00 g, 0.0276 mol), 플라티늄 디옥사이드 (400 mg, 0.002 mol) 및 소듐 아세테이트 삼수화물 (300 mg, 0.002 mol)를 압력 플라스크 내에 넣고, 이후 에틸 아세테이트 (200 mL, 2 mol)를 넣었다. 반응 혼합물을 이후 N2 하에서 적어도 3 회 세정하고, H2를 도입하고 (3 회 세정) 및 52 psi에서 3 시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 이후 여과시키고, -20 ℃까지 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (7.21 mL, 0.0414 mol)을 용액에 부가하였다 이후 아세틸 클로라이드 (2.36 mL, 0.0331 mol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, KHCO3 (포화)로 중단시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물, 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거에 의해 크루드 생성물을 얻고, 이를 이후 크로마토그래피을 거쳐 정제시켰다 (SiO2, 80g, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산; 4.28g, 80%). 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 7.10 - 7.26 (m, 2 H) 8.69 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 10.75 - 11.04 (m, 1 H). MS (ESI, M+1): 194.10.
실시예 237: 6- 메톡시 -2- 메틸퀴나졸린:
Figure 112012016250124-pct00238
N-(2-포르밀-4-메톡시페닐)아세트아미드 (2, 2.50 g, 12.9 mmol)를 에탄올 (300 mL, 5000 mmol) 내에 용해시키고 고압 반응기 내에서 -78 ℃까지 냉각시켰다. 포화 에탄올 내 NH3의 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 이후 135 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 23 ℃까지 냉각시키고, 용매를 제거하여 크루드 생성물을 얻고, 이를 이후 크로마토그래피을 거쳐 정제시켰다 (SiO2, 120g, 0-20% MeOH/DCM; 1.87g, 83%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 7.15 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 175.10.
실시예 238: 6- 메톡시 -2- 퀴나졸린일메틸알데히드:
Figure 112012016250124-pct00239
6-메톡시-2-메틸-퀴나졸린 (3, 2.50 g, 14.4 mmol)을 1,4-디옥산 (200 mL, 3000 mmol), 이후 셀레늄 디옥사이드 (11.15 g, 100.4 mmol) 내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 이후 90 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 용매를 제거하고, 크루드 혼합물을 크로마토그래피를 거쳐 정제시켰다 (SiO2, 80g, 0-100% 에틸 아세테이트/헥산; 1.85g, 69%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.02 (s, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.69 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 10.23 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 189.10.
실시예 239: (R)-1-(6- 메톡시퀴나졸린 -2- 일메틸 ) 피롤리딘 -3- 카복실 산 메틸 에스테르:
Figure 112012016250124-pct00240
6-메톡시-2-퀴나졸린일메틸알데히드 (4, 2.40 g, 12.7 mmol)을 23 ℃에서 메탄올 (50 mL, 1000 mmol) 내에 용해시키고, 이후 (R)-피롤리딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 (3.29 g, 25.5 mmol)를 용해시켰다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이후 -30 ℃에서 소듐 시아노보로하이드라이드 (1.60 g, 25.5 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 서서히 23 ℃까지 데우고, 1일 동안 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM/물로 처리하였다. 유기 층을 세척액 (300 X2 mL) 및 이후 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, 220g, 0-10%MeOH/DCM)를 거쳐 정제시켜 순수한 생성물을 얻었다. 1H NMR (클로로포름-d) δ ppm: 9.23 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 4.02 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.03 - 3.25 (m, 2H), 2.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.11 (d, 2H). MS (ESI, M+1): 302.10.
실시예 240: (R)-1-(6-히드록시- 퀴나졸린 -2- 일메틸 )- 피롤리딘 -3- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00241
(R)-1-(6-메톡시-퀴나졸린-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 (600.00 mg, 1.9911 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (20 mL, 300 mmol) 내에 용해시키고, -78 ℃까지 냉각시켰다. 메틸렌 클로라이드 (11.947 mL, 11.947 mmol) 내 1.0 M의 보론 트리브로마이드의 용액을 이후 한방울씩 부가시켰다. 반응 혼합물을 이후 23 ℃까지 서서히 데우고 이후 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 이후 -78 ℃까지 냉각시키고, 차가운 MeOH (30 mL)를 부가하였다. 혼합물을 이후 15 시간 동안 23 ℃에서 방치시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 K2CO3 (포화)로 처리하여 pH~9로 하고, 이후 pH~7.5로 조정하였다. DCM으로 추출시켰다 (100 X 2 mL). 유기 층을 물, 식염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 크루드 생성물을 크로마토그래피 (SiO2, 40g, 0-10% MeOH/DCM)를 거쳐 정제시켜 순수한 생성물을 얻었다 (540mg, 94%). 1H NMR (MeOD) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.04 - 3.18 (m, 2H), 2.86 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.77 (m, 1H), 2.10 (s, 2H). MS (ESI, M+1): 288.10.
실시예 241: (R)-1-{6-[4-(1,1-디메틸프로필) 시클로헥실옥시 ] 퀴나졸린 -2- 일메틸 }- 피롤리딘 -3- 카복실 산 메틸 에스테르:
Figure 112012016250124-pct00242
(R)-1-(6-히드록시퀴나졸린-2-일메틸)-피롤리딘-3-카복실 산 메틸
에스테르 (150.00 mg, 5.2208E-4 mol), 시스-4-(1,1-디메틸)프로필시클로헥산올 (133.36 mg, 7.8312E-4 mol) 및 트리페닐포스핀 (273.87 mg, 0.0010442 mol)을, 이후 톨루엔 (5 mL, 0.04 mol)을 40 mL 바이알 내에 넣었다. THF 내의 용액 (5mL)을 이후 한방울씩 반응 혼합물에 23 ℃에서 부가시켰다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 크루드를 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2, 20g, 0-35% 에틸 아세테이트/헥산)를 거쳐 정제시켜 소정의 생성물을 얻었다 (388mg, 80%). 1H NMR (클로로포름-d) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.28 (ddd, J = 10.9, 6.6, 4.4 Hz, 1H), 3.99 - 4.16 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.22 - 3.34 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 2.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 1.36 - 1.55 (m, 2H), 1.29 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 - 1.24 (m, 3H), 0.72 - 0.90 (m, 9H). MS (ESI, M+1): 440.30.
실시예 242: 1-{6-[4-(1,1-디메틸프로필) 시클로헥실옥시 ] 퀴나졸린 -2- 일메틸 } 피롤리딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00243
1-{6-[4-(1,1-디메틸-프로필)-시클로헥실옥시]-퀴나졸린-2-일메틸}-피롤리딘-3-카복실 산 메틸 에스테르 (229.50 mg, 5.2208E-4 mol)를 메탄올 (5 mL, 0.1 mol) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL, 0.06 mol) 내에 용해시키고, 이후 물 (2 mL, 0.004 mol) 내 2 M의 수산화리튬을 23 ℃에서 10분 동안 용해시켰다. 과량의 용매를 진공 하에서 제거하고, 고체 잔류물을 HCl (2N, 3mL)로 처리하고, DCM으로 추출하였다 (20 X 3 mL). 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 제거에 의해 순수한 생성물을 얻었다 (200mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.69 - 0.94 (m, 12 H) 1.13 - 1.37 (m, 10 H) 1.39 - 1.59 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 3 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 4.84 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.38 (m, 2 H) 7.55 - 7.71 (m, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) MS (ESI, M+1): 426.30.
1-{6-[4-(1,1-디메틸프로필)시클로헥실옥시]퀴나졸린-2-일메틸}피롤리딘-3-카복실 산을 제조하는데 사용되는 2 단계 절차를 적절한 알콜과 함께 사용하여 다음을 제조하였다:
실시예 243: 1-[6-(4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 ) 퀴나졸린 -2- 일메틸 ] 피롤리딘 -3- 카복실 산
(88% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 0.88 - 1.02 (m, 10 H) 1.09 - 1.17 (m, 2 H) 1.17 - 1.35 (m, 8 H) 1.39 - 1.61 (m, 2 H) 1.82 - 2.01 (m, 3 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 4.32 (br. s., 0 H) 7.17 - 7.37 (m, 2 H) 7.60 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 1 H).
MS (ESI, M+1): 412.20.
실시예 244: 1-[6-(4- 시클로펜틸시클로헥실옥시 ) 퀴나졸린 -2- 일메틸 ] 피롤리딘 -3- 카복실 산
(95% 수율). 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm: 1.00 - 1.19 (m, 10 H) 1.37 - 1.57 (m, 8 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 3 H) 2.21 (br. s., 2 H) 4.34 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.34 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 1 H) 7.85 - 8.07 (m, 2 H) 9.24 - 9.44 (m, 1 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
실시예 245: 1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]- 에타논
Figure 112012016250124-pct00244
-78℃에서 교반시킨 15 mL 건조 THF 내 2-브로모-6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌 (5 g, 0.01 mol)의 용액에, 헥산 (8.3 mL, 0.017 mol) 내 2.0 M의 n-부틸리튬을 한방울씩 부가하였다. 반응물을 이후 -78℃에서 15분 동안 교반시키고, 황색이 얻어졌다. 반응물을 -78℃에서 교반시키면서 5 mL THF 내 N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (1.6 mL, 0.015 mol)을 이후 한방울씩 부가시켰다 (B의 부가에 의해 반응물은 무색으로 되었다). 이후 반응을 물로 중단시키고 세 번 에틸 에테르로 추출시켰다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 물질을 125 g의 SiO2 상에서 0-10% EtOAC/헥산 (데스브로모 SM을 용리하기 위해 5분간 섞지 않은 헥산을 흘림)의 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 246: 1-N- 아제티딘 -3- 에톡시카르보닐 -1-에틸[6-(4- 터트 -부틸-시클로헥실옥시)나프탈렌
Figure 112012016250124-pct00245
아제티딘-3-카복실 산 에틸 에스테르 (407.10 mg, 0.0031520 mol) (HCl 염)를 메탄올 (10 mL, 0.2 mol) 내 포타슘 카보네이트 (653.01 mg, 0.0047249 mol)와 조합시키고 15분 동안 교반시켰다. 고체를 여과를 거쳐 제거하였다. 아세트산 (8.9 uL, 0.00016 mol)을 이후 부가시키고, 이후 1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에타논 (511.01 mg, 0.0015750 mol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (245.55 mg, 0.0039074 mol)를 부가시키고 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. SM의 용해도는 매우 나빴다. 메틸렌 클로라이드 (2.5 mL, 0.039 mol)를 부가시켰다. 혼합물은 수 분 후에 균질해졌다. 반응 혼합물을 이후 50℃까지 5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 이후 밤새 50℃에서 교반시켰다. 이후 반응을 물로 중단시키고 세 번 에틸 에테르로 추출시켰다. 유기물을 조합시키고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과를 거쳐 제거하고 5 g의 SiO2를 부가하였다. 모든 용매를 이후 제거하고 얻어진 실리카를 24 g 칼럼 상에 로딩시키고 반응물을 0-60% EtOAc/헥산의 구배를 사용하여 정제시키고 이후 highvac 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 부가적 정제 없이 물질을 사용한다.
실시예 247: 1-에틸[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 ) 나프탈 -2-일-N- 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00246
1-N-아제티딘-3-에톡시카르보닐-1-에틸[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)나프탈렌 (140.1 mg, 0.3307 mmol)을 에탄올 (2 mL, 40 mmol) 내에 용해시키고, 이후 물 (2 mL, 2 mmol) 내 1 M의 수산화 나트륨으로 처리하였다. 상기 혼합물을 강하게 1 시간 동안 교반시켰다. LCMS은 새로운 더욱 극성 스팟 RT=1.75분 M+1=410으로의 약 10% 전환을 나타낸다. 반응물을 밤새 교반시켰다. LCMS은 SM 잔류가 없음을 나타낸다. pH를 3 N HCl로 3-4로 조정하고 반응물을 이후 세 번 EtOAc으로 추출시켰다. 유기물을 조합시키고 이후 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 에틸 에테르를 이후 부가시키고 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과를 거쳐 제거하여 NMR 및 HPLC에 99% 순도의 백색 고체를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.89 (s, 9 H) 1.02 - 1.29 (m, 3 H) 1.43 (q, J=11.38 Hz, 2 H) 1.53 - 1.72 (m, 3 H) 1.88 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.18 - 3.38 (m, 1 H) 3.72 - 3.98 (m, 2 H) 3.98 - 4.17 (m, 2 H) 4.18 - 4.33 (m, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=8.28 Hz, 2 H) 7.83 (br. s., 1 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
1-에틸[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)나프탈-2-일-N-아제티딘-3-카복실 산에 대해 사용된 동일한 2 단계 절차를 적절한 아민과 함께 사용하여, 다음을 제조하였다.
실시예 248: 3-{1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]- 에틸아미노 }-프로피온산.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.81 (br. s., 1 H) 0.87 (s, 9 H) 0.99 - 1.14 (m, 1 H) 1.14 - 1.42 (m, 4 H) 1.64 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.81 (d, J=12.05 Hz, 2 H) 2.20 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.88 (m, 1 H) 2.97 (br. s., 1 H) 3.32 (br. s., 1 H) 4.30 - 4.54 (m, 2 H) 7.18 (dd, J=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 1 H) 7.66 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
실시예 249: (R)-1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산:
Figure 112012016250124-pct00247
(R)-피롤리딘-3-카복실 산; GENERIC INORGANIC NEUTRAL COMPONENT (98 mg, 0.65 mmol)을 갖는 화합물을 메탄올 (5 mL, 100 mmol) 내 포타슘 카보네이트 (114.44 mg, 0.82203 mmol)와 조합시키고 15분 동안 교반시켰다. 고체를 이후 여과를 거쳐 제거하고 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (76.7 mg, 0.247 mmol)을 상기 용액에, 이후 아세트산 (91 uL, 1.6 mmol)에 부가하였다. 용해도가 나빠서 메틸렌 클로라이드 (0.6 mL, 10 mmol)를 부가시켰다. 혼합물을 55 ℃까지 30분 동안 가열하고 이후 실온까지 냉각시켰다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (0.077630 g, 1.2353 mmol)을 이후 두 번 소량씩 부가시키고 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이후 부가적 2 당량의 소듐 시아노보로하이드라이드로 처리하고 55 ℃까지 밤새 가열하였다. 대략 3 mL의 MeOH를 회전증발기 상에서 제거하고 반응 혼합물을 2 mL DMSO로 처리하여 침전된 고체를 용해시켰다. 반응물을 이후 10-100% CH3CN/물 (0.1% TFA)의 구배를 사용하여 19X150 C18 칼럼 상에서 분취용-HPLC을 거쳐 직접 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 8.01 - 7.73 (m, 3 H), 7.59 - 7.43 (m, 1 H), 7.37 - 7.26 (m, 1 H), 7.26 - 7.12 (m, 1 H), 4.61 - 4.49 (m, 2 H), 4.48 - 4.31 (m, 1 H), 3.91 - 3.33 (m, 6 H), 2.60 - 2.09 (m, 5 H), 2.06 - 1.81 (m, 3 H), 1.58 - 1.04 (m, 7 H), 1.01 - 0.80 (m, 9 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
(R)-1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카복실 산에 대한 절차를 사용하여, 적절한 아민을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다.
실시예 250: (R)-1-[6-( 비시클로헥실 -4- 일옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산:
1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 7.98 - 7.71 (m, 3 H), 7.59 - 7.45 (m, 1 H), 7.39 - 7.09 (m, 2 H), 4.69 - 4.48 (m, 1 H), 4.48 - 4.32 (m, 1 H), 2.51 - 2.08 (m, 4 H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 7 H), 1.71 - 1.38 (m, 7 H), 1.12 (none, 6 H). MS (ESI, M+1): 436.30.
실시예 251: (R)-1-[6-(4- 시클로펜틸 - 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.05 - 1.34 (m, 7 H) 1.40 - 1.70 (m, 8 H) 1.72 - 1.88 (m, 2 H) 1.89 - 2.07 (m, 2 H) 2.23 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 3.41 - 3.53 (m, 2 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 4.53 (br. s., 2 H) 7.20 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422.20.
실시예 252: (S)-1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산.
1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.90 - 7.79 (m, 3 H), 7.56 - 7.49 (m, 1 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 - 7.15 (m, 1 H), 4.60 - 4.47 (m, 2 H), 4.44 - 4.33 (m, 1 H), 3.74 - 3.34 (m, 4 H), 2.62 - 2.35 (m, 1 H), 2.33 - 2.20 (m, 2 H), 1.99 - 1.85 (m, 2 H), 1.53 - 1.03 (m, 5 H), 0.93 (s, 9 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
실시예 252: (R)-1-[6-(트랜스-4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.39 - 1.69 (m, 4 H) 1.99 - 2.14 (m, 3 H) 2.19 - 2.49 (m, 5 H) 3.34 - 3.45 (m, 2 H) 3.45 - 3.70 (m, 2 H) 4.40 - 4.62 (m, 3 H) 7.21 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422.20.
실시예 253; (R)-1-[6-( 시스 -4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산 :
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.60 - 1.90 (m, 6 H) 2.17 - 2.47 (m, 6 H) 3.43 - 3.70 (m, 4 H) 4.54 (br. s., 2 H) 4.83 (br. s., 1 H) 7.27 (dd, J=9.04, 2.26 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422.20.
실시예 254: 3-{[6-(4- 시클로펜틸시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산:
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) 이동 = 7.87 - 7.61 (m, 3 H), 7.56 - 7.39 (m, 1 H), 7.32 - 7.20 (m, 1 H), 7.15 - 6.96 (m, 1 H), 4.39 - 4.25 (m, 1 H), 4.20 - 4.04 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.09 - 2.83 (m, 3 H), 2.71 - 2.49 (m, 3 H), 2.14 - 1.90 (m, 3 H), 1.88 - 1.55 (m, 6 H), 1.16 (none, 10 H).
실시예 256: (R)-1-[6-(4- 터트 - 펜틸 - 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산 :
1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 7.91 - 7.66 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.35 - 4.21 (m, 1 H), 3.72 - 3.25 (m, 4 H), 2.18 (d, J = 11.0 Hz, 3 H), 1.75 (br. s., 1 H), 1.38 - 1.06 (m, 5 H), 0.88 - 0.62 (m, 6 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
실시예 257: (R)-1-[6-(4-에틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산:
1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 8.04 - 7.74 (m, 2 H), 7.59 - 7.43 (m, 1 H), 7.37 - 7.20 (m, 1 H), 4.80 - 4.72 (m, 1 H), 4.63 - 4.41 (m, 1 H), 3.80 - 3.37 (m, 4 H), 2.19 - 1.97 (m, 1 H), 1.79 - 1.22 (m, 6 H), 0.94 (s, 3 H). MS (ESI, M+1): 382.20.
실시예 258: (R)-1-[6-(4-부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산.
1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 7.92 - 7.64 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 4.68 - 4.57 (m, 0 H), 4.43 (s, 0 H), 4.37 - 4.22 (m, 0 H), 3.74 - 3.25 (m, 0 H), 2.11 (br. s., 0 H), 1.77 (br. s., 0 H), 1.68 - 1.43 (m, 0 H), 1.43 - 0.95 (m, 0 H), 0.82 (t, J = 6.3 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
실시예 259: (R)-1-[6-(4- 메톡시메틸 - 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]-피롤리딘-3- 카복실 산:
1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 7.70 - 7.47 (m, 3 H), 7.43 - 7.29 (m, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 1 H), 7.04 - 6.89 (m, 1 H), 4.45 - 4.10 (m, 1 H), 3.79 - 3.53 (m, 2 H), 3.20 - 3.11 (m, 5 H), 3.01 - 2.64 (m, 3 H), 2.55 - 2.32 (m, 2 H), 1.79 (s, 7 H), 1.30 (none, 5H). MS (ESI, M+1): 398.10.
실시예 260: {1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일}-아세트산.
1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 8.00 - 7.77 (m, 5 H), 7.58 - 7.47 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 7.26 - 7.11 (m, 2 H), 4.50 (s, 3 H), 4.45 - 4.32 (m, 2 H), 3.79 - 3.38 (m, 5 H), 3.19 - 2.65 (m, 3 H), 2.65 - 2.10 (m, 9 H), 2.04 - 1.62 (m, 5 H), 1.52 - 1.04 (m, 9 H), 0.93 (s, 9 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
실시예 261: 5-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-2- 메틸 - 벤조티아졸.
Figure 112012016250124-pct00248
2-메틸-벤조티아졸-5-올 (2.5 g, 0.015 mol), 시스-4-터트-부틸시클로헥산올 (2.84 g, 0.0182 mol), 및 트리페닐포스핀 (4.76 g, 0.0182 mol)을 건조 톨루엔 (100 mL, 1 mol) 내에서 조합시키고 질소 하에서 교반시켰다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (3.6 mL, 0.018 mol)를 한방울씩 부가하였다. 반응물을 이후 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 이후 건조시까지 농축하고 이후 잔류물을 DCM 내에 용해시키고 5 g의 SiO2를 부가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 얻어진 분말을 40g 칼럼 상에 로딩시키고 0-60% EtOAC/헥산의 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 정제시켰다.
실시예 262: 5-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )- 벤조티아졸 -2-알데히드.
Figure 112012016250124-pct00249
대기에 개방된 실온에서 셀레늄 디옥사이드 (180 mg, 1.6 mmol)를 1,4-디옥산 (5 mL, 60 mmol) 및 물 (0.5 mL, 30 mmol)과 조합시켰다. 상기 혼합물을 이후 5-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-2-메틸-벤조티아졸 (250 mg, 0.82 mmol)로 처리하고 얻어진 혼합물을 65℃까지 2 시간 동안 가열하였다. 가열을 90℃까지 증가시키고 부가적 4 당량의 SeO2을 부가시켰다. 반응물을 추가로 5 시간 동안 교반시켰다. LCMS은 거의 완전한 전환을 나타낸다. 반응물은 짙어지고 반응 혼합물 내에 고체가 형성되었다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 밤새 방치시켰다. 고체를 여과를 거쳐 제거하였다. 건조시까지 농축한 이후 0-40% 에틸아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피을 거쳐 직접 정제시켜 짙은 고체로서 표제 화합물을 얻었다.
실시예 263: (R)-1-[5-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )- 벤조티아졸 -2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00250
(R)-피롤리딘-3-카복실 산 (100 mg, 0.9 mmol) (HCl 염)을 메탄올 (4.0 mL, 98 mmol) 내 N,N-디이소프로필에틸아민 (300 uL, 2 mmol)와 조합시키고 15분 동안 교반시켰다. 5-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-벤조티아졸-2-카브알데히드 (1.0E2 mg, 0.33 mmol)을 이후 부가시키고 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 30분 후 반응물을 0℃까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드 (100 mg, 2 mmol)를 두 부분으로 부가하였다. 반응물을 이후 밤새 교반하면서 실온까지 데워지도록 방치하였다. 반응물을 이후 Gilson (10-90% CH3CN/H2O (0.1% TFA), 19x150 cm C18, RT=8.6분) 상에서 직접 정제시켜 생성물을 이후 highvac 상에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz,MeOD) 이동 = 8.00 - 7.78 (m, 1 H), 7.69 - 7.51 (m, 1 H), 7.27 - 7.05 (m, 1 H), 5.09 - 4.93 (m, 3 H), 4.39 - 4.21 (m, 1 H), 4.01 - 3.39 (m, 4 H), 2.65 - 2.18 (m, 3 H), 2.01 - 1.80 (m, 2 H), 1.53 - 1.04 (m, 6 H), 0.92 (s, 9 H). MS (ESI, M+1): 417.30.
실시예 264: 1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 에타논 .
Figure 112012016250124-pct00251
-78℃에서 교반시킨 15 mL 건조 THF 내 2-브로모-6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌 (2 g, 0.006 mol)의 용액에 한방울씩 부가하였다. 반응물을 이후 -78℃에서 15분 동안 교반시켜, 황색이 얻어졌다. 이후 반응물을 -78℃에서 교반시키면서 10 mL THF 내 2,2,2-트리플루오로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 (1.0 mL, 0.0083 mol)를 한방울씩 부가시켰다. 모든 출발 물질을 부가하자마자 반응물을 2 시간 동안 교반하면서 실온까지 데워지도록 방치하였다. 반응을 이후 물로 중단시키고 세 번 EtOAc으로 추출시켰다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 크루드 NMR은 약 80% 순도를 나타낸다 (데스-브로모 출발 물질같이 보임). 물질을 25 g의 SiO2 상에서1 칼럼 부피에 대해 헥산의 구배, 이후 0-10% EtOAC/헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다. 물질을 부가적 정제 없어 사용한다.
실시예 265: 3-{1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 에틸아미노 }-프로피온산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00252
3-아미노-프로피온산 터트-부틸 에스테르 (106 mg, 0.727 mmol)를 메틸렌 클로라이드 (4 mL, 60 mmol) 내 N,N-디이소프로필에틸아민 (575 uL, 3.30 mmol) 및 1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 (250 mg, 0.66 mmol)과 조합시켰다. 메틸렌 클로라이드 (727 uL, 0.727 mmol) 내 1 M의 티타늄(IV) 클로라이드를 부가하고 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. TLC (20% EtOAC/Hex)은 새로운 저급 Rf 스팟을 갖는 단지 흔적량의 SM을 나타낸다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 메탄올 (5 mL) 내 소듐 시아노보로하이드라이드 (208 mg, 3.30 mmol) 를 조심스럽게 두 부분으로 부가하고 (거품이 많으니 뚜껑을 열 것) 반응물을 이후 10 mL DCM으로 희석시키고 고체를 여과를 거쳐 제거하였다. 1 M NaOH로 pH를 10으로 조정하고 반응물을 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출시켰다. 유기물을 조합시키고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과를 거쳐 제거하고 크루드 반응물을 실리카 (1 g) 상에 흡착시키고 12 g SiO2 상에서 0-15% 에틸아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 정제시켜 NMR 및 LCMS에 의할 때 불순한 물질을 얻었다 (약 1% EtOAc로 용리된 화합물.) 물질을 30분에 걸쳐 24 g ISCO 골드 칼럼 상에서 0-10% EtOAc/Hex의 긴 구배를 사용하여 다시 정제시켜 (소정의 화합물은 두 번째 주요 피크였다) 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 266: 3-{1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 에틸아미노 }-프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00253
3-{1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸아미노}-프로피온산 터트-부틸 에스테르 (0.174 g, 0.343 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL, 10 mmol) 내 4 M의 염화수소 내에 용해시키고 실온에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 전 단계의 정제 이후 모든 용매를 제거하였다. 반응물을 이후 감압 하에서 건조시까지 농축하여 표제 화합물을 얻고, 이를 직접 다음 단계까지 취하였다.
실시예 267: 3-{1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-2,2,2- 트리플루오로 - 에틸아미노 }-프로피온산 ( BIO -021973).
Figure 112012016250124-pct00254
3-{1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-2,2,2-트리플루오로-에틸아미노}-프로피온산 메틸 에스테르 (164 mg, 0.352 mmol)을 에탄올 (2 mL, 40 mmol) 내에 용해시키고, 이후 물 (2 mL, 2 mmol) 내 1 M의 수산화 나트륨으로 처리하였다. 상기 혼합물을 강하게 1 시간 동안 교반시켰다. pH를6 N HCl로 3-4로 조정하고 반응물을 이후 세 번 EtOAc으로 추출시켰다. 유기물을 조합시키고 이후 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 건조시까지 농축하였다. 에틸 에테르를 이후 부가시켜 백색 침전이 형성되었다. 침전물을 여과를 거쳐 제거하여 NMR에 의할 때 99% 순도의 백색 고체를 얻었고 HPLC에 의할 때 흔적량의 에탄올이 남았다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.83 (s, 9 H) 0.93 - 1.10 (m, 1 H) 1.11 - 1.27 (m, 2 H) 1.27 - 1.42 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 2.19 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 2.67 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 3.03 - 3.18 (m, 2 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 5.33 - 5.51 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H).
실시예 268: 4- 메톡시펜트 -3-엔-2-온
Figure 112012016250124-pct00255
MeOH (248 mL) 내2,4-펜탄디온 (100 g, 1 mol), 트리메틸 오르토포르메이트 (106 g, 1 mol), p-TsOH.H2O (2.16 g, 11.4 mmol)의 용액을 55 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 CCl4 (100 mL)로 희석시키고 상기 혼합물을 다시 농축시켜 크루드 생성물을 짙은-갈색 오일 (~100 g)로서 얻었다. 이러한 잔류물을 진공 증류시켜 무색 오일을 얻었다 (58.0 g, 수율: 50%). bp 32-33 ℃/3 torr).
실시예 268: 3- 메톡시 -1-메틸나프탈렌
Figure 112012016250124-pct00256
건조 THF (240 mL) 내 t-BuOH (44.5 g, 600 mmol)의 용액을 한방울씩 질소 하에서 건조 THF (480 mL) 내 NaNH2 (84.4 g, 2.2 mmol)의 현탁액에 부가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 40-45 ℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 후, 건조 THF (480 mL) 내 4-메톡시펜트-3-엔-2-온 (68.5 g, 600 mmol)의 용액을 한방울씩 30-40 ℃에서 부가하였다. 얻어진 혼합물을 45 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 건조 THF (240 mL) 내 브로모벤젠 (47.1 g, 300 mmol)의 용액을 부가하고 상기 혼합물을 55 ℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 밤새 실온까지 냉각되도록 하였다. 상기 혼합물을 얼음 내에 붓고, 수성 3 M HCl 용액으로 pH 4-5로 산성화시키고 EtOAc으로 추출시켰다. 조합시킨 유기 추출물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤 (480 mL)으로 희석시키고 진한 HCl 용액 (24 mL)과 함께 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (200 mL)으로 희석시키고 포화 식염수 (200 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc으로 추출시키고, 조합시킨 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헵탄 내 2% EtOAc에 의한 건조-로딩을 사용한 700 g 실리카 겔)로 처리하여 오렌지색 오일을 얻었다 (19 g, 수율: 37%).
실시예 269: 4-메틸나프탈렌-2-올
Figure 112012016250124-pct00257
건조 디클로로메탄 (650 mL) 내 4-메틸나프탈렌-2-올 화합물 (22 g, 128 mmol) 및 n-Bu4I (52 g, 141 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (192 mL, 192 mmol) 내 BCl3 1.0 M 용액에 -78 ℃에서 질소 하에서 부가하였다. 5분 후, 이 용액을 0 ℃까지 데워지도록 방치하고 1 시간 동안 교반시켰다. 반응을 차가운 물 (200 mL)로 중단시키고 디클로로메탄으로 추출시켰다. 조합시킨 추출물을 포화 식염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 내 10% 내지 50% EtOAc의 구배로 용리시키면서 플래시 크로마토그래피로 처리하여 갈색 고체 생성물을 얻었다 (16 g, 수율: 79%).
실시예 270: 3-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-1- 메틸 -나프탈렌
Figure 112012016250124-pct00258
t-BuOH (10 mL) 및 2-부타논 (7 mL) 내 4-메틸-나프탈렌-2-올 (0.60 g, 3.8 mmol), 메탄설폰산 4-터트-부틸-시클로헥실 에스테르 (1.9 g, 7.6 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.7 g, 11 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 및 에테르로 처리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크루드를 메탄올로 처리하여 고체 생성물을 얻었다 (0.55 g, 수율: 48%). ESI-MS: 297.20 (M+H)+.
실시예 271: 6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 카브알데히드 (13467-25)
Figure 112012016250124-pct00259
1,2-디클로로에탄 (9 mL) 내 3-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-1-메틸-나프탈렌 (450 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 주석 테트라클로라이드 (236 uL, 2 mmol)를 0 ℃에서 부가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메틸 메틸 에테르 (183 uL, 2 mmol)를 부가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고 이후 실온까지 데웠다. 상기 혼합물에 얼음 물을 부가하고 1 시간 동안 교반시키고, 이후 이 짙은 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과시켜 제거하고 용매를 건조시까지 농축시켜 짙은 고체 생성물을 얻었다 (0.48 g, 수율: 97%). ESI-MS: 325.20 (M+H)+.
실시예 272: {[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00260
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 내 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-카브알데히드 (50 mg, 0.15 mmol), 글리신 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드 (27 mg, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) (34 uL)의 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (52 mg, 0.25 mmol)를 부가하고 3 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 크루드를 메틸렌 클로라이드 내 0-5% MeOH로 용리시키는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 거쳐 정제시켜 옅은 갈색 고체를 얻었다 (53 mg, 수율: 86%). ESI-MS: 420.30 (M+23)+.
실시예 273: {[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-아세트산
Figure 112012016250124-pct00261
THF (1.4 mL) 및 물 (0.5) 내 {[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.1 mmol) 및 수산화리튬 (16 mg, 0.67 mmol)의 용액을 22 ℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 물로 처리하였다. 얻어진 고체를 여과시키고 물로 세척하고 HPLC을 거쳐 정제시켜 백색 침전물을 TFA 염으로서 얻었다 (24 mg, 수율: 48%). ESI-MS: 406.30 (M+23)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.075 (d, 1H), 8.065 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.27 (d, 2H), 1.926 (d, 2H), 1.557 (m, 2H), 1.256 (m, 2H), 1.152 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
실시예 274: 4-{[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-부티르산
Figure 112012016250124-pct00262
에탄올 (0.5 mL) 내 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-카브알데히드 (50 mg, 0.15 mmol) 및 4-아미노부탄산 (20 mg, 0.19 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 황색 용액을 실온까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드 (52 mg)를 부가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 크루드 생성물을 HPLC을 거쳐 정제시켜 TFA 염으로서 백색 고체를 얻었다 (9 mg, 수율: 11%). ESI-MS: 412.30 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.48 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 2.04 (quin, J = 7.34 Hz, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
실시예 275: 1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]- 아제티딘 -3- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00263
{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (40 mg, 수율: 51%). ESI-MS: 424.30 (M+H)+.
실시예 276: 1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]- 아제티딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00264
{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다. 생성물을 수성1N HCl로 처리하여 HCl 염으로서 옅은 황색 고체를 얻었다 (30 mg, 수율: 86%). ESI-MS: 410.30 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.16 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.47 (quin, 2H), 1.20 (quin, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).
실시예 277: 3-{[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00265
{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (38 mg, 수율: 41%). ESI-MS: 426.30 (M+H)+.
실시예 278: 3-{[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산
Figure 112012016250124-pct00266
{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다. 크루드를 HPLC을 거쳐 정제시켜 TFA 염으로서 백색 고체를 얻었다 (22 mg, 수율: 48%). ESI-MS: 398.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.74-2.65 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.20-1.02 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
실시예 279: 1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2-일메틸]- 피롤리딘 -3- 카복실 산 메틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00267
끈적한 오일로서의 {[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (57 mg, 수율: 70%). ESI-MS: 438.30 (M+H)+.
실시예 280: 1-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 메틸 -나프탈렌-2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3- 카복실레이트
Figure 112012016250124-pct00268
{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다. (36 mg, 수율: 69%). ESI-MS: 424.30 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.73 (t, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2,12 (d, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (d, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
실시예 281: 3-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-1- 아이오도 -나프탈렌
Figure 112012016250124-pct00269
터트-부틸 알콜 (10 mL) 및 2-부타논 (7 mL) 내 4-아이오도-나프탈렌-2-올 (1.0 g, 3.7 mmol) (예를 들면, Australian Journal of Chemistry (1963), 16 401-10. b. Journal of the Chemical Society (1943), 468-9 참조, 이 문헌은 전체적으로 참고로서 본명세서에 포함된다), 메탄설폰산 4-터트-부틸-시클로헥실 에스테르 (1.8 g, 7.4 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.6 g, 11 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에서 분배시켰다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 내 0 내지 30% EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼을 거쳐 정제시켜 옅은 황색 침전물을 얻었다 (1.10 g, 수율: 73%). ESI-MS: 409.10 (M+H)+.
실시예 282: 6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 아이오도 -나프탈렌-2- 카브알데히드
Figure 112012016250124-pct00270
6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-카브알데히드에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (끈적한 오일, 700 mg, 수율: 98%). ESI-MS: 437.10 (M+H)+.
실시예 283: 3-{[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 아이오도 -나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00271
{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (옅은 갈색 고체, 110 mg, 수율: 40%). ESI-MS: 538.20 (M+H)+.
실시예 284; 3-{[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-8- 아이오도 -나프탈렌-2- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산; 트리플루오로 -아세트산을 갖는 화합물
Figure 112012016250124-pct00272
{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다. 크루드를 HPLC을 거쳐 정제시켜 TFA 염으로서 백색 고체를 얻었다 (7 mg, 수율: 30%). ESI-MS: 510.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.81 (t, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.28 (d, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
실시예 285: [6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00273
에테르 (10 mL) 내 2-브로모-6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌 (2 g, 5.5 mmol)의 용액을 질소 하에서 헥산 (4 mL, 6.4 mmol) 내 1.6 M n-부틸리튬에 0 ℃에서 부가하였다. 이 용액을 30분 동안 0 ℃에서 교반시키고, 이후 구리(I) 브로마이드-디메틸 술피드 복합체 (0.8 g, 3.9 mmol)로 처리하였다. 2 시간 교반 후, 에테르 (4 mL) 내 에틸 브로모아세테이트 (0.7 mL, 6 mmol)의 용액을 부가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 이후 3 시간 동안 실온까지 데웠다. 반응을 수성 10% HCl로 중단시키고 이후 불용물을 여과시켜 제거하였다. 유기 층을 물, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크루드를 헥산 내 0 내지 10% EtOAc으로 용리시킨 실리카 겔 칼럼을 거쳐 정제시켜 옅은 황색 고체를 얻었다 (0.45 g, 수율: 22% 수율). ESI-MS: 369.20 (M+H)+.
실시예 286: 2-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-에탄올
Figure 112012016250124-pct00274
THF (10 mL) 내 [6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트산 에틸 에스테르 (250 mg, 0.68 mmol)의 용액에 THF (2 mL, 2 mmol) 내 1.0 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트네이트를 0 ℃에서 부가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 이 용액을 에틸 아세테이트 (1 mL)로 중단시키고, 이후 수성 로쉘 염 (Rochelle's salt) (1.5 mL)을 부가시켰다. 이 용액을 1 시간 동안 교반시키고, 이후 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 얻어진 크루드를 헥산 내 0 내지 60% EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼을 거쳐 정제시켜 백색 침전물을 얻었다 (0.17 g, 수율: 77%). ESI-MS: 327.20 (M+H)+.
실시예 287: [6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-아세트알데히드
Figure 112012016250124-pct00275
메틸렌 클로라이드 (5 mL) 내 2-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에탄올 (170 mg, 0.52 mmol)의 용액에 Dess-Martin 퍼아이오디난 (0.31 g, 0.73 mmol)를 부가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 이 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 수성 소듐 티오설페이트로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크루드를 실리카 겔 칼럼을 거쳐 정제시켜 백색 고체를 얻었다 (120 mg, 수율: 70%). ESI-MS: 325.20 (M+H)+.
실시예 288: 3-{2-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]- 에틸아미노 }-프로피온산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00276
백색 고체로서의 {[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (13 mg, 수율: 30%). ESI-MS: 454.40 (M+H)+.
실시예 289: 3-{2-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]- 에틸아미노 }-프로피온산
Figure 112012016250124-pct00277
1,4-디옥산 (0.50 mL) 내 4 M의 HCl 내 3-{2-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-에틸아미노}-프로피온산 터트-부틸 에스테르 (13 mg, 0.028 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시킨 후, 크루드를 HPLC을 거쳐 정제시켜 백색 고체를 얻었다 (7 mg, 수율: 49%). ESI-MS: 398.30 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
실시예 290: (R)-1-{2-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-나프탈렌-2-일]-에틸}- 피롤리딘 -3- 카복실 산
Figure 112012016250124-pct00278
메탄올 (1.4 mL) 내 (R)-피롤리딘-3-카복실 산, HCl 염 (54 mg, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (0.11 g, 0.79 mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 고체를 이후 여과를 거쳐 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 및 아세트산 (0.14 mL, 2.4 mmol) 내 [6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-나프탈렌-2-일]-아세트알데히드 (57 mg, 0.18 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (200 mg, 1 mmol)에 부가하였다. 80 ℃에서 2 시간 동안 가열 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고 5% 수성 시트르산으로 세척하였다. 유기상을 농축시키고 잔류물을 HPLC을 거쳐 정제시켜 TFA 염으로서 고체를 얻었다 (42 mg, 수율: 44%). ESI-MS: 424.30 (M+H)+;
실시예 291: 6-히드록시-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실 산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00279
포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 클로로포름 (20 mL) 내 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-올, HCl 염 (2 g, 10 mmol) 및 디-터트-부틸디카보네이트 (4 g, 18 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 크루드를 헥산 내 0 내지 100% EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼을 거쳐 정제시켜 소정의 생성물을 얻었다 (1.7 g, 수율: 65%).
실시예 292: 6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카복실 산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00280
t-BuOH (12 mL) 및 2-부타논 (6.0 mL) 내 6-히드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실 산 터트-부틸 에스테르 (1.1 g, 4.4 mmol), 세슘 카보네이트 (4.3 g, 13 mmol), 및 메탄설폰산 4-터트-부틸-시클로헥실 에스테르 (2.2 g, 8.8 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 물 및 에테르 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 내 0 내지 30% EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼을 거쳐 정제시켜 백색 침전물을 얻었다 (1.0 g, 수율: 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.18 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 1.18-1.00 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
실시예 293; 6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린
Figure 112012016250124-pct00281
1,4-디옥산(10 mL, 40 mmol) 및 에테르 (40 mL) 내 4 M의 HCl 내 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실 산 터트-부틸 에스테르 (0.89 g, 2.3 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반시켜 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 소정의 생성물을 HCl 염으로서 얻었다 (0.73 g, 수율: 98%). (400 MHz, DMSO) δ 7.09 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.20-0.98 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
실시예 294: 3- 터트 - 부톡시카르보닐아미노 -4-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일]-4-옥소-부티르산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00282
DMF (2.0 mL) 내 6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 HCl 염, (80 mg, 0.25 mmol), 2-터트-부톡시카르보닐아미노-숙신산 4-터트-부틸 에스테르 (143 mg, 0.49 mmol), 트리에틸아민 (41 uL), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (57 mg, 0.30 mmol) 및 HOBT 일수화물 (10 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 에테르로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 내 0 내지 20% EtOAc으로 용리시키는 실리카 겔 칼럼을 거쳐 정제시켜 소정의 생성물을 얻었다 (90 mg, 수율: 65%).
실시예 295: 3-아미노-4-[6-(4- 터트 -부틸- 시클로헥실옥시 )-3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일]-4-옥소-부티르산
Figure 112012016250124-pct00283
메틸렌 클로라이드 (1.0 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.3 mL) 내 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-4-옥소-부티르산 터트-부틸 에스테르 (90 mg, 0.16 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 HPLC을 거쳐 정제시켜 TFA 염으로서 백색 고체를 얻었다 (48 mg, 수율: 58%). ESI-MS: 403.80 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.61-4.41 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.73-3.51 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.34 (q, 2H), 1.17-0.99 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
실시예 296: 5-히드록시-2,3- 디하이드로 -인돌-1- 카복실 산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00284
6-히드록시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실 산 터트-부틸 에스테르에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (1.1 g, 수율: 60%). ESI-MS: 258.10 (M+23)+.
실시예 297: 5-(4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1- 카복실 산 터트 -부틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00285
t-BuOH (5 mL) 및 2-부타논 (2.5 mL) 내 5-히드록시-2,3-디하이드로-인돌-1-카복실 산 터트-부틸 에스테르 (0.33 g, 1.4 mmol), 세슘 카보네이트 (0.93 g, 2.8 mmol), 및 메탄설폰산 4-트리플루오로메틸-시클로헥실 에스테르 (0.70 g, 2.8 mmol)의 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 처리하고 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과시켜 제거하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 디클로로메탄으로 처리하여 2일 동안 고체를 형성시켰다. 고체를 여과시키고 에테르로 세척하여 소정의 생성물을 얻었다 (200 mg, 수율: 40%). ESI-MS: 408.20 (M+23)+.
실시예 298: 5-(4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -1H-인돌
Figure 112012016250124-pct00286
3-아미노-4-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-4-옥소-부티르산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (130 mg, 수율: 88%). ESI-MS: 286.10 (M+H)+.
실시예 299: 2- 클로로 -1-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일]- 에타논
Figure 112012016250124-pct00287
메틸렌 클로라이드 (2 mL) 내 5-(4-트리플루오로메틸-시클로헥실옥시)-2,3-디하이드로-1H-인돌 (130 mg, 0.46 mmol) 및 DIEA (103 uL)의 혼합물을 클로로아세틸 클로라이드 (47 uL, 0.59 mmol)에 실온에서 부가하였다. 흑색 용액을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 농축시켜 크루드 생성물을 얻었다. 크루드를 추가 정제 없이 직접 다음 단계에 사용하였다 (80 mg, 수율: 77%). ESI-MS: 362.10 (M+H)+.
실시예 300: 3-{2-옥소-2-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일]- 에틸아미노 }-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112012016250124-pct00288
아세토니트릴 (2 mL) 내 크루드 2-클로로-1-[5-(4-트리플루오로메틸-시클로헥실옥시)-2,3-디하이드로-인돌-1-일]-에타논 (80 mg, 0.22 mmol), HCl 염으로서의 3-아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (68 mg, 0.44 mmol) 및 탄산칼륨 (98 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 가열환류시켰다. 상기 혼합물을 물로 처리하고 에테르로 추출시켰다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼을 거쳐 정제시켜 소정의 생성물을 얻었다 (11 mg, 수율 10%). ESI-MS: 443.20 (M+H)+.
실시예 301: 3-{2-옥소-2-[5-(4- 트리플루오로메틸 - 시클로헥실옥시 )-2,3- 디하이드로 -인돌-1-일]- 에틸아미노 }-프로피온산
Figure 112012016250124-pct00289
{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산에 대해 상기한 바와 같은 합성을 수행하였다 (3.8 mg, 수율: 35%). ESI-MS: 415.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.22 (t, 2H), 2.79 (q, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.11 (d, 2H), 1.78-1.69 (m, 5H), 1.67-1.56 (m, 2H).
실시예 302: 2-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-6- 카브알데히드
Figure 112012016250124-pct00290
톨루엔 (4.754 mL, 0.04463 mol) 내 6-브로모-퀴놀린-2-올 (500 mg, 0.002 mol), 시스-터트-부틸-시클로헥산올(418.5 mg, 0.002678 mol), 및 트리페닐포스핀 (702.4 mg, 0.002678 mol)의 혼합물을 가열환류시키고, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.5273 mL, 0.002678 mol)를 한방울씩 부가하고 교반시키고 6 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 DCM 내로 취하고 EtOAc /헥산 (0:100 내지 40:60)으로 크로마토그래피 정제시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (253 mg, 30%). LCMS Rt = 2.82분 (m/z = 364.45, M+2, 100%).
테트라하이드로푸란 (2.6 mL, 32 mmol) 내 6-브로모-2-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린 (115 mg, 0.317 mmol)을 시클로헥산(0.48 mL, 0.95 mmol) 내 2.0 M의 n-부틸리튬에 -78 ℃에서 부가하고 15분 동안 교반시켰다. N,N-디메틸포름아미드 (0.12 mL, 1.6 mmol)를 부가하고 30분 동안 교반시켰다. 반응이 완결되었을 때, 1 M HCl를 -78 ℃에서 5분 후에 부가하고, 포화 NaHCO3를 부가하고 EtOAc으로 추출시켰다. 유기 층을 농축시키고 용리제로서 PE/EA (0-50%)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 겔로서 얻었다 (30.6mg, 31%). LCMS Rt= 2.49분 m/z = 312.51 ([M+1], 100%).
실시예 303: 3-((2-((트랜스)-4- 터트 - 부틸시클로헥실옥시 )퀴놀린-6-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00291
에탄올 (0.7 mL, 10 mmol) 내 2-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-퀴놀린-6-카브알데히드 (30.6 mg, 0.0983 mmol) 및 베타-알라닌 (8.75 mg, 0.0983 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 황색 용액을 실온까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드 (7.41 mg, 0.118 mmol)를 부가하고 1 시간 동안 가열환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 시트르산을 부가하고 농축시켰다. 고체를 물 및 여액 내에 현탁시키고, 수집된 고체를 물로 철저히 세척하였다. 고체를 HPLC 정제시켜 생성물을 얻었다 (7.5mg, 15%). LCMS Rt = 1.60분 m/z = 385.49 [M+1]. 1H NMR (400MHz,MeOD) δ = 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.29 - 5.09 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.30 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 1.94 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.55 - 1.06 (m, 5 H), 0.94 (s, 9 H).
실시예 304: 메틸 6-( 스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 )-2- 나프토에이트
Figure 112012016250124-pct00292
톨루엔 (10 mL, 0.1 mol) 내 스피로[4.5]데칸-8-올 (0.915 g, 0.00593 mol), 6-히드록시-나프탈렌-2-카복실 산 메틸 에스테르 (1.00 g, 0.00494 mol) 및 트리페닐포스핀 (1.56 g, 0.00593 mol)의 혼합물을 가열환류시키고, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.17 mL, 0.00593 mol)를 한방울씩 부가하고 교반시키고 6 시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 DCM 내로 취하고 EtOAc /헥산 (0:100 내지 40:60)으로 크로마토그래피 정제시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (1.02g, 61%). LCMS Rt = 2.58분, m/z = 339.34, (M+1, 100%).
실시예 305: (6-( 스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 )나프탈렌-2-일)메탄올
Figure 112012016250124-pct00293
테트라하이드로푸란 (9 mL, 0.1 mol) 내 6-(스피로[4.5]데크-8-일옥시)-나프탈렌-2-카복실 산 메틸 에스테르 (0.312 g, 0.000922 mol) 및 테트라하이드로푸란 (2.76 mL, 0.00276 mol) 내 1.0 M의 리튬 테트라하이드로알루미네이트를 0 ℃에서 부가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후, EtOAc으로 반응을 중단시키고, 이후 로쉘 염 (Rochelle's salt)을 부가하고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. EtOAc, c/c로 추출하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (257.2mg, 90%). LCMS Rt = 2.21분 m/z = 293.30 ([M-17], 100%).
실시예 306: 6-( 스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 )-2- 나프트알데히드
Figure 112012016250124-pct00294
메틸렌 클로라이드 (9 mL, 100 mmol) 내 [6-(스피로[4.5]데크-8-일옥시)-나프탈렌-2-일]-메탄올 (257.2 mg, 0.8285 mmol)를 Dess-Martin 퍼아이오디난 (0.492 g, 1.16 mmol)에 부가하고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 실리카 겔 플러그를 통해 통과시킨 후, 용매를 농축시켜 생성물을 고체로서 얻었다 (256mg, 100%). LCMS Rt = 2.44분 m/z = 309.56 ([M+1],100%).
실시예 307: 3-((6-( 스피로[4.5]데칸 -8- 일옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00295
에탄올 (1mL, 20 mmol) 내 6-(스피로[4.5]데크-8-일옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (229.5 mg, 0.7441 mmol) 및 베타-알라닌 (66.3 mg, 0.744 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 황색 용액을 실온까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드 (56.1 mg, 0.893 mmol)를 부가하고 1 시간 동안 가열환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 시트르산을 부가하고 농축시켰다. DCM으로 추출하고 분취용 HPLC에 의해 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (88mg, 31%). LCMS Rt = 1.52분 m/z = 382.30 [M+1]. 1H NMR (400MHz,MeOD) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1 H), 4.55 - 4.44 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.36 - 3.32 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.09 - 1.33 (m, 16 H).
3-((6-(스피로[4.5]데칸-8-일옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산을 제조하는데 사용된 절차를 사용하여 적절한 알콜을 출발 물질로서 사용하여 아래의 본 화합물을 합성하였다.
실시예 308: 3-((6-( 스피로[5.5]운데칸 -3- 일옥시 )나프탈렌-2-일) 메틸아미노 )프로판산
Figure 112012016250124-pct00296
에탄올 (0.7mL, 10 mmol) 내 6-(스피로[5.5]운데크-3-일옥시)-나프탈렌-2-카브알데히드 (150 mg, 0.46 mmol) 및 베타-알라닌 (41.4 mg, 0.465 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 황색 용액을 실온까지 냉각시키고 소듐 시아노보로하이드라이드 (35.1 mg, 0.558 mmol)를 부가하고 1 시간 동안 가열환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 시트르산을 부가하고 농축시켰다. LCMS은 1.59분 396.30 [M+1]을 나타낸다. 고체를 물 내에 현탁시키고 DCM으로 추출시켰다. 분취용 HPLC를 사용한 CC에 의해 생성물을 얻었다 (42mg, 23%). LCMS Rt =1.59분 m/z = 396.30 [M+1]. 1H NMR (400MHz,MeOD) δ = 7.89 (br. s., 1 H), 7.86 - 7.74 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.26 (br. s., 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.35 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 2 H), 2.76 (s, 2 H), 1.91 (br. s., 2 H), 1.68 (br. s., 4 H), 1.55 - 1.21 (m, 10 H).
실시예 309: 일반식 (I)의 또다른 화합물
상기한 방법과 유사하게, 일반식 (I)의 각각의 다음 부가적 화합물을 합성하였다:
4-(((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)아미노)부티르산;
(R)-1-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)피페리딘-3-카복실 산;
(S)-1-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)피페리딘-3-카복실 산;
4-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)부티르산;
5-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)펜탄산;
6-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)헥산산;
4-(6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄산;
4-(6-(시스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)부탄산;
2-(2-(5-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)인돌린-1-일)-2-옥소에틸아미노)에틸포스폰산; 및
3-아미노-4-(5-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)인돌린-1-일)-4-옥소-부탄산.
실시예 310: 일반식 (I)의 또다른 화합물
상기한 방법과 유사하게, 일반식 (I)의 각각의 다음 부가적 화합물을 합성하였다:
1-((6-(스피로[5.5]운데칸-3-일옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실 산;
1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)설포닐)아제티딘-3-카복실 산;
3-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)-N-(메틸설포닐)프로피온아미드;
5-(2-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)에틸)테트라졸;
1-히드록시-2-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)에틸포스폰산;
3-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아미노)프로필포스폰산;
3-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴녹살린-2-일)메틸)아미노)프로피온산;
3-(((7-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴놀린-3-일)메틸)아미노)프로피온산;
3-(((7-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)시놀린-3-일)메틸)아미노)프로피온산;
3-(((5-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-1-메틸인돌-2-일)메틸)아미노)프로피온산;
3-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-1-메틸인돌-2-일)메틸)아미노)프로피온산;
3-(((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)퀴나졸린-6-일)메틸)아미노)프로피온산;
3-(((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-1-메틸인돌-6-일)메틸)아미노)프로피온산;
3-(((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-1-메틸인돌-5-일)메틸)아미노)프로피온산; 및
3-(((3-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-1-메틸인돌-6-일)메틸)아미노)프로피온산.
실시예 310: 칼슘 이동
S1P1 수용체에 특이적이지 않은, 예를 들면, S1P3 활성을 갖는 화합물은 바람직하지 않은 부작용을 일으킬 수 있다. 따라서, S1P1 활성에 대해 특이적이고 활성을 거의 갖지 않거나, 아예 갖지 않는 것, 또는 S1P3 활성의 길항제를 동정하기 위해 화합물을 시험한다. 따라서, 인간 S1P1 또는 인간 S1P3 수용체에서의 작용제 활성, 및 인간 S1P3 수용체만에서의 길항제 활성을 결정하기 위해, 시험 화합물을 칼슘 이동 시험으로 시험한다. 그 절차는 기본적으로 Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pp. 9833-9841에 기술된 바와 같고, 이 문헌은 다음의 변경을 행하면서 전체적으로 참고로서 본명세서에 포함된다. 칼슘 이동은 Millipore (Billerica, MA)로부터 구입한 인간 S1P1, S1P2, S1P3 , S1P4, 또는 S1P5를 발현하는 재조합 CHEM 세포 내에서 수행하였다. 세포내 유리 칼슘을 검출하기 위해, S1P1, S1P2, S1P3 , S1P4, 또는 S1P5 세포에 Molecular Devices (Sunnyvale, CA)로부터의 FLIPR 칼슘 4 dye를 로딩하였다. 96-웰 디스펜스 헤드를 구비한 FLIPRTETRA를 사용하여 칼슘 이동에 대해 세포를 영상화시켰다.
실시예 311: 인 비보 스크리닝 시험
순환 림프구의 측정: 화합물을 30% HPCD 내에 용해시켰다. 마우스 (C57bl/6 수컷, 6-10 주령)에 0.5 및 5 mg/kg의 화합물을 경구 강제투여를 통해 투여하고, 30% HPCD는 음성 대조군으로서 포함된다.
단기 이소플루란 마취 하에서 약물 투여의 5 및 24 시간 후 후안구동(retro-orbital sinus)으로부터 혈액을 채취한다. 전혈 샘플에 대해 혈액학 분석을 가한다. 자동 분석기 (HEMAVETTM 3700)를 사용하여 말초 림프구 수를 결정한다. 말초 혈액 림프구의 하위 집단을 형과색소-결합된 특정 항체로 염색하고, 형광 활성화 세포 분류기 (FACSCALIBURTM)를 사용하여 분석한다. 스크리닝되는 각 화합물의 림프구 고갈 활성을 평가하기 위해 세 마리 마우스를 사용한다.
일반식 (I) 화합물은 4 시간 이하와 같은 짧은 시간부터, 48 시간 이상과 같은 긴 시간 동안; 예를 들면, 4-36 시간, 또는 5-24 시간 동안 완전 림프구감소증을 유도할 수 있다. 어떤 경우, 일반식의 화합물은 5시간에서 완전 림프구감소증을, 24 시간에서 부분 림프구감소증을 유도할 수 있다. 림프구감소증을 유도하는데 필요한 투여량은 예를 들면, 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg; 또는 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위 이내일 수 있다. 투여량은 5 mg/kg 이하, 1 mg/kg 이하, 또는 0.1 mg/kg 이하와 같은10 mg/kg 이하일 수 있다.
실시예 312: 심장 효과의 평가
S1P 작용제의 보고된 부작용의 하나는 예를 들면, 서맥일 수 있다. 심장 기능에 대한 시험 화합물의 효과를 결정하기 위해 시험을 수행한다. 심장 기능에 대한 화합물의 효과는 ECG genie 기록 시스템을 사용하여 모니터링한다. ECG는 화합물 투여 전과 후에 의식이 있는 마우스 (C57bl/6 수컷, 6-10 주령)에서 기록한다. 화합물을 경구 강제투여로 투여하였다. 각각의 화합물의 심박수 효과를 평가하기 위해 세 마리 마우스를 사용한다. 화합물들은 치료 수준에서 심박수에 대해 거의 영향이 없거나, 전혀 영향이 없는 것으로 확인되었다.
본명세서에서 사용된 약어는 임상적, 화학적 및 생물학적 기술 내에서 통상적 의미를 갖는다. 불일치하는 경우, 본명세서에서의 정의를 포함하여 본 개시 내용이 우선이다.
본명세서에서 언급된 각각의 모든 특허, 특허 출원 및 간행물은 전체로서 본명세서에 참고로서 명시적으로 포함된다. 본 개시내용의 예시적 구체예가 논의되고 있고, 본 개시내용의 범위 내에서 가능한 변경이 언급되었다. 본 개시내용에서의 이러한 및 기타 변경과 변조는 본 개시내용의 범위를 벗어남 없이 본업계의 숙련가에게 명백하고, 아래의 청구범위는 본명세서에서 규정한 예시적 구체예에 한정되는 것이 아니다.

Claims (106)

  1. 하기 일반식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112017054889321-pct00322

    상기 식에서:
    각각의 X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6는 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, (C1-C20)알킬, (C1-C20)할로알킬, (C3-C12)시클로알킬, (C3-C12)할로시클로알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)할로알콕시, (C3-C12)시클로알콕시, (C3-C12)할로시클로알콕시, 아실, 아미노아실, -N(RfRg), -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -S(O)2N(RfRg), -CO2Rf, 트리(C1-C20)알킬아미노, (C6-C14)아릴, 또는 (C4-C14)헤테로아릴이고;
    W는 -O-이며;
    Cy는 일반식
    Figure 112017054889321-pct00321
    를 가지며;
    여기서,
    Z1는 -CH2CH2-이고;
    Z2는 -CH2-이며;
    Z3는 결합이고;
    R1a 및 R2a는 둘 다 수소이고;
    R1b는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 1,1-디메틸프로필, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 네오펜틸옥시, 시클로펜틸옥시, n-헥실옥시, 또는 시클로헥실옥시이고;
    R2b는 수소이고;
    R3는 -L1-J-L2-T1이고;
    L1는 -C(RfRg)-이고;
    J는 -N(Rf)-이거나; 또는 J는
    Figure 112017054889321-pct00305
    이고
    여기서
    각각의 D1 및 D3는 독립적으로
    Figure 112017054889321-pct00306
    , 또는
    Figure 112017054889321-pct00307
    이고;
    D2는 -[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-, 또는 -N(Rf)-[(CRfRg)]k-이고;
    D4는 -[C(RfRg)]m-이며;
    여기서 k는 1 또는 2이고; m는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    단, D1-D4의 2개 이하의 고리 원자는 N 또는 O이며;
    L2는 -C(RfRg)-, -C(RfG)-, -C(G)2-, -C(RfRg)-C(RfRg)-, -C(RfRg)-C(RfG)-, -C(RfRg)-C(G)2-, 또는 결합이고;
    단, L1, J, 및 L2 중 적어도 하나는 결합이 아니며;
    T1은 -C(O)(ORf), -C(O)N(Rf)S(O)2Rf, 테트라졸릴, -S(O)2ORf, -C(O)NHC(O)-Rf, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(Rf)S(O)2Rf, -S(O)2NRf, -O-P(O)(ORf)ORf, 또는 -P(O)2(ORf)이고;
    각각의 G는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고;
    각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 수소 또는 (C1-C20)알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, T1는 -C(O)(ORf)인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, T1는 -C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf), 테트라졸릴 또는 -S(O)2ORf인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X6는 할로, (C1-C20)알킬, 또는 (C1-C20)할로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각각의 G는 독립적으로 플루오로 또는 히드록시인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X2는 메틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, X2는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 S1P5 (sphingosine 1-phosphate type 5 receptor; 스핑고신 1-포스페이트 5형 수용체) 길항제 또는 작용제 활성을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 S1P4 (sphingosine 1-phosphate type 4 receptor; 스핑고신 1-포스페이트 4형 수용체) 길항제 또는 작용제 활성을 나타내는 것인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-N-(페닐설포닐)프로판아미드;
    3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-N-(페닐설포닐)프로판아미드;
    2-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산;
    3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)부탄산;
    2-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(메틸)아미노)아세트산;
    3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산;
    3-(((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)(메틸)아미노)프로판산;
    1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실산;
    1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피롤리딘-3-카복실산;
    1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸)피페리딘-4-카복실산;
    1-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸)아제티딘-3-카복실산;
    3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)-5-(트리플루오로메틸)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산;
    3-((6-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)-2,2-디플루오로프로판산;
    2,2-디플루오로-3-((6-(스피로[5.5]운데칸-3-일옥시)나프탈렌-2-일)메틸아미노)프로판산;
    2-(((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)아미노)아세트산;
    4-(((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)아미노)부티르산;
    (R)-1-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)피페리딘-3-카복실산;
    (S)-1-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)피페리딘-3-카복실산;
    4-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)부티르산;
    5-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)펜탄산;
    6-((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)헥산산;
    2-(((2-(트랜스-4-터트-부틸시클로헥실옥시)나프탈렌-6-일)메틸)아미노)에틸포스폰산;
    3-{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-프로피온산;
    {[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-아세트산;
    4-{[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아미노}-부티르산;
    1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-아제티딘-3-카복실산; 및
    1-[6-(4-터트-부틸-시클로헥실옥시)-8-메틸-나프탈렌-2-일메틸]-피롤리딘-3-카복실레이트
    로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서의 병리학적 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 병리학적 상태는 다발성경화증, 자가면역 질환, 만성 염증성 질환, 천식, 염증성 신경장해(neuropathy), 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 홍반성 루프스, 건선, 허혈성-재관류 손상, 고형 종양, 종양 전이, 혈관신생 관련 질환, 혈관 질환, 통증 상태, 급성 바이러스성 질환, 염증성 장 상태, 인슐린 또는 비-인슐린 의존성 당뇨병, 또는 신경장해 통증인 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 병리학적 상태는 신경장해 통증인 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 병리학적 상태는 자가면역 질환인 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 코르티코스테로이드, 기관지확장제, 항-천식제, 항-염증제, 항-류마티스제, 면역억제제, 항-대사체, 면역조절제, 항-건선제, 및 항-당뇨병제로 구성된 군에서 선택되는 약물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 자가면역 질환은 포도막염, 타입 I 당뇨병, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 또는 다발성경화증인 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 자가면역 질환은 다발성경화증인 약제학적 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 상기 병리학적 상태의 예방 또는 치료는 림프구 수송(lymphocyte trafficking)을 변경하는 것인 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 림프구 수송의 변경은 동종이식편(allograft) 생존의 연장을 제공하는 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 동종이식편은 이식용인 약제학적 조성물.
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