EA024435B1 - Бициклические арильные аналоги сфингозин 1-фосфата - Google Patents

Бициклические арильные аналоги сфингозин 1-фосфата Download PDF

Info

Publication number
EA024435B1
EA024435B1 EA201200239A EA201200239A EA024435B1 EA 024435 B1 EA024435 B1 EA 024435B1 EA 201200239 A EA201200239 A EA 201200239A EA 201200239 A EA201200239 A EA 201200239A EA 024435 B1 EA024435 B1 EA 024435B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
butylcyclohexyloxy
trans
mmol
methyl
Prior art date
Application number
EA201200239A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200239A1 (ru
Inventor
Джермейн Томас
Сяогао Лю
Эдвард Инь-Шиан Лин
Го Чжу Чжэн
Бинь Ма
Ричард Д. Колдвелл
Кевин М. Гукиан
Гнанасамбандам Кумаравел
Артур Г. Таверас
Original Assignee
Байоджен Айдек Ма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен Айдек Ма Инк. filed Critical Байоджен Айдек Ма Инк.
Publication of EA201200239A1 publication Critical patent/EA201200239A1/ru
Publication of EA024435B1 publication Critical patent/EA024435B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/52—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/235—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/247—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring and to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
    • C07F9/3834—Aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Представлены соединения формулы (IIа), (IIIа) или (IIIb)где значения X, X, X, X, Xи X, Су, W и Rуказаны в формуле изобретения, которые имеют агонистическую активность при одном или более S1P рецепторах. Соединения являются аналогами сфингозина, которые после фосфорилирования могут вести себя как агонисты на S1P рецепторах.

Description

Сфингозин 1-фосфат (81Р) является лизофосфолипидным медиатором, который вызывает множество клеточных ответов путем стимулирования пяти членов семейства рецепторов гена эндотелиальной клеточной дифференциации (ΕΌΟ). Рецепторы ΕΌΟ являются О-белок сопряженными рецепторами (ОРСКк) и после стимуляции распространяют сигналы вторичного мессенджера посредством активации гетеротримерных субъединиц О-белка альфа (Оа) и бета-гамма (Οβγ) димеров. В конечном счете, такая 81Р-индуцированная сигнализация приводит к выживанию клеток, повышенной клеточной миграции и, часто, к мутагенезу. Последние разработки агонистов, направленных на 81Р рецепторы, обеспечили понимание роли такой сигнальной системы в физиологическом гомеостазе. Например, иммуномодулятор, ΡΤΥ720 (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол), следующий за фосфорилированием, является агонистом при 4 из 5 81Р рецепторов, который, как было выявлено, влияет на 81Р рецепторную активность, которая влияет на движение лимфоцитов. Дополнительно, антагонисты рецептора 81Р типа 1 (81Р3) приводят к протеканию легочного капиллярного эндотелия, что предполагает, что 81Р может быть вовлечен в поддержание целостности эндотелиального барьера в некоторых слоях тканей. Рецепторы 81Р типа 4 (81Р4) экспрессируются, главным образом, в лейкоцитах, и конкретно 81Р4 опосредует иммуносупрессорное влияние 81Р путем ингибирования пролиферации и секреции эффекторных цитокинов, при усилении секреции супрессорного цитокина 10-10. См., например, \Уапд, V. с1. а1., (2005) ΡΑ8ΕΒ 1. 19(12): 1731-3, который полностью включен в данную заявку путем ссылки. Рецепторы 81Р типа 5 (81Р5) экспрессируются исключительно в олигодендроцитах и олигодендроцитных клетках-предшественниках (ОКП) и являются жизненно важными для клеточной миграции. Стимулирование 81Р5 ингибирует миграцию олигодендроцитных клеток-предшественников, которые обычно мигрируют на значительные расстояния во время развития мозга. См., например, Νον^οτοάον Α. с1 а1., (2007) ΡΑ8ΕΒ 1, 21: 1503-1514, который полностью включен в данную заявку путем ссылки.
81Р, как было продемонстрировано, вызывает многие клеточные процессы, включая те из них, которые приводят к агрегации тромбоцитов, клеточной пролиферации, клеточной морфологии, опухолевоклеточной инвазии, хемотаксиса эндотелиальных клеток и ангиогенеза. Из-за этого, 81Р рецепторы являются хорошими мишенями для терапевтического применения, такого как заживление ран, ингибирование роста опухолей и аутоиммунные заболевания.
Сфингозин-1-фосфат передает сигнал клеткам частично посредством набора О-белок сопряженных рецепторов под названием 81РЬ 81Р2, 81Р3, 81Р4, и 81Р5 (ранее ΕΌΟ1, ΕΌΟ5, ΕΌΟ3, ΕΌΟ6 и ΕΌΟ8). ΕΌΟ рецепторы являются О-белок сопряженными рецепторами (ОРСКк) и после стимуляции распространяют сигналы вторичного мессенджера посредством активации гетеротримерных субъединиц Обелка альфа (Оа) и бета-гамма (О(Е,') димеров. Данные рецепторы имеют 50-55% идентичность аминокислотных последовательностей и кластер с тремя другими рецепторами (ЬРА!, ЬРА2, и ЬРА3 (ранее ΕΟ62, ΕΩ64 и ΕΩ67) для структурно родственной лизофосфатидной кислоты (ЬРА).
Конформационный сдвиг вызывается О-белок сопряженным рецептором (ОРСК), если лиганд связывает данный рецептор, приводя к замещению СЭР на ОТР на α-субъединице связанных О-белков и последующему высвобождению О-белков в цитоплазму. α-Субъединица затем диссоциирует из βγсубъединицы и каждая субъединица может затем связываться с эффекторными белками, что активирует вторичные мессенджеры, приводя к клеточному ответу. В конечном счете, ОТР на О-белках гидролизует в ОЭР и субъединицы О-белков повторно ассоциируют друг с другом и затем с рецептором. Амплификация играет главную роль в общем маршруте ОРСК. Связывание одного из лигандов с одним рецептором приводит к активации многих О-белков, каждый из которых способен к ассоциации со многими эффекторными белками, что приводит к усиленному клеточному ответу. В общем, соединения могут переключаться от антагонистов к агонистам в зависимости от того, какой из О белков находится ниже рецептора. Если Оч находится ниже, то соединение, направленное на рецептор 81Р4, может действовать как антагонист. Возможно, что с другим О-белком (О]) ниже, соединение-агонист может быть агонистом.
81Р рецепторы представляют собой хорошие лекарственные мишени, поскольку индивидуальные рецепторы являются как ткане-, так и ответ-специфичными. Тканеспецифичность 81Р рецепторов является желательной, поскольку развитие агониста или антагониста, селективных для одного рецептора, локализует клеточный ответ в тканях, содержащих данный рецептор, ограничивая нежелательные побочные эффекты. Ответ-специфичность 81Р рецепторов также является важной, поскольку позволяет развитие агонистов или антагонистов, которые инициируют или подавляют определенные клеточные ответы, не влияя на другие ответы. Например, ответ-специфичность 81Р рецепторов может позволить определенную 81Р мимикрию, инициирующую агрегацию тромбоцитов, не оказывая влияния на клеточную морфологию.
Сфингозин-1-фосфат образуется как метаболит сфингозина в реакции со сфингозин киназой и хранится в избытке в агрегатах тромбоцитов, где присутствуют высокие уровни сфингозин киназы и отсутствует сфингозин лиаза. 81Р высвобождается во время агрегации тромбоцитов, накапливается в сыворотке, и также обнаружен в злокачественных асцитах. Обратимый биораспад 81Р, наиболее вероятно, происходит посредством гидролиза при помощи эктофосфогидролаз, конкретно сфингозин 1-фосфат
- 1 024435 фосфогидролазы. Необратимый распад 81Р катализируется 81Р лиазой, приводя к получению этаноламин фосфата и гексадеканаля.
Краткое описание изобретения
В настоящее время, существует необходимость в новых, мощных и селективных агентах, которые являются агонистами 81Р рецептора, которые имеют повышенную эффективность, селективность и пероральную биодоступность. Дополнительно в данной области существует необходимость в идентификации, а также синтезе и применении таких соединений.
В одном аспекте, изобретение относится к соединению формулы (11а), (111а) или (ШЬ)
где каждый из X1, X2, X3, X4, X5 и X6, независимо, представляет водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил или С3-С6 циклоалкил;
представляет собой -О-;
Су имеет формулу
где
Ζ1 представляет собой -СН2-СН2-;
Ζ2 представляет собой -СН2-;
Ζ3 представляет собой связь;
один из К1а и К1Ь представляет собой водород, а другой представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С4 алкокси, С5-С6 циклоалкил;
или К1а и К1Ь, взятые вместе, представляют собой С4-С5 алкилен и К2а и К2Ь представляют собой водород;
где К1а или К1Ь замещен 0-5 заместителями, выбранными из галогена и гидрокси;
К3 представляет собой -Ь1-1-Ь2-Т1;
Ь1 представляет собой -С(КГК6)- или связь;
представляет собой -Ы(Кг)-[С(КгК8)]п-, где каждый п, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5;
или 1 представляет собой
где —N —сгс' ,
Ό1 представляет собой \ Ό2 представляет собой \ , где Кг представляет собой водород или С1С3 алкил,
Ό2 представляет собой -[(С(КгК6')]к- и
Ό4 представляет собой -[(С(КгК6')]т-;
где Кг и К6, каждый независимо, представляет собой водород или С1-С3 алкил; к представляет собой 1 или 2; и т представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ь2 представляет собой -С(КГК6)- или связь;
Т1 представляет собой -С(О)(ОКГ), -С(О)Х(КГ)8(О)2КГ, тетразолил, -8(О)2ОКГ, -С(О)ХНС(О)-КГ, Ы(Кг)8(О)2Кг, -8(О);\К'. -О-Р(О)(ОКг)ОКг или -Р(О)2(ОКГ);
каждый К, независимо, представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил, фенил; где каждый из циклоалкила и фенила является незамещенным и каждый из алкила необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -ОН;
каждый независимо, представляет собой водород, гидрокси, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил, фенил; где каждый из циклоалкила и фенила является незамещенным, и каждый из алкила необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -ОН;
или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2 024435
В некоторых условиях, что Ь1 представляет собой -С(КГК6)- и 1 представляет собой -ΝΚΓ- или
νπ где Ό представляет собой 1;
Ό2 представляет собой -(СН2)к- и
Ό4 представляет собой -(СН2)т-; где к представляет собой 1 или 2; и т представляет собой 0, 1, 2 или 3.
В некоторых условиях Т1 представляет собой -С(О)(ОКГ), -С(О)ЖЯ')8(О2В')· -О-Р(О)(ОКГ)ОКГ, -Р(О2)(ОКГ), тетразолил или -8(О)2ОкА
В некоторых условиях каждый К1а и К2а представляет собой водород, а К1Ь представляет собой метил, трифторметил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 1,1диметилпропил, неопентил, циклопентил, н-гексил, циклогексил, метокси, трифторметокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, выбранные из группы, состоящей из
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
3-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино)пропановой кислоты;
1- ((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоновой кислоты;
3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-^(фенилсульфонил)пропанамида;
3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2,2-дифторпропановой кислоты;
2,2-дифтор-3-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропановой кислоты;
2- {[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-трифторметилнафталин-2-илметил]амино}этансульфоновой кислоты;
1-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)метил)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновой кислоты; и
1-((6-(4-пропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты; или их фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и соединение настоящего изобретения, как определено выше.
В другом аспекте изобретение касается применения соединения настоящего изобретения, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания, хронического воспалительного расстройства, ишемически-реперфузионного повреждения, солидной опухоли, метастаз опухолей, заболевания, связанного с ангиогенезом, сосудистого заболевания, болевого состояния, острого вирусного заболевания.
В предпочтительном аспекте болевое состояние представляет собой нейропатическую боль.
В еще одном предпочтительном аспекте аутоиммунное заболевание представляет собой увеит, диабет I типа, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз.
В следующем предпочтительном аспекте патологическое состояние представляет собой рассеянный склероз, астму, воспалительную нейропатию, артрит, отторжение при трансплантации, болезнь Крона, язвенный колит, красную волчанку, псориаз, инсулинозависимый или инсулиннезависимый диабет.
В еще одном предпочтительном аспекте аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
В другом аспекте применение соединения настоящего изобретения, как определно выше, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики патологического состояния дополнительно включает использование лекарства, выбранного из группы состоящей из кортикостероида, бронходилататора, противоастматического средства, противовоспалительного средства, противоревматического средства, иммуносупрессора, антиметаболита, иммуномодулятора, противопсориатического средства и противодиабетического средства.
Соединения настоящего изобретения проявляют 81Р1 агонистическое действие, или 81Р1 агонистическое действие и в существенной степени не имеют 81Р3 агонистического и антагонистического действия.
Соединения настоящего изобретения также проявляют 81Р5 антагонистическое действие или 81Р5
- 3 024435 агонистическое действие.
Соединения настоящего изобретения также могут проявлять §1Р4 антагонистическое действие или §1Р4 агонистическое действие.
Подробное описание одного или более вариантов исполнения изобретения изложено в описании, приведенном ниже. Другие признаки, объекты и преимущества будут очевидны из описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
В данной заявке используют следующие сокращения: §1Р, сфингозин-1-фосфат; §1Р1-5, 81Р рецептор типов 1-5; ОРСК, О-белок сопряженный рецептор; ССА, соотношение структура-активность; ГДЭ, ген дифференциации эндотелиальных клеток; ЭАЭ, экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит; ДНО, диабет, не связанный с ожирением; ΤΝΡα, фактор некроза опухолей альфа; ЛПВ, липопротеин высокой плотности; и КТ-ПЦР, ревертазная полимеразная цепная реакция.
Значения, перечисленные ниже, для радикалов, заместителей и диапазонов, приведены только для иллюстрации; они не исключают другие определенные значения или другие значения, которые находятся в определенных диапазонах для радикалов и заместителей. Термин галоген включает бром, хлор, фтор, и йод. Термин галоалкил относится к алкильному радикалу, содержащему как минимум один галогеновый заместитель, неограничивающие примеры включают, не ограничиваясь приведенным, хлорметил, фторэтил, трихлорметил, или трифторметил и т.п.
Термин С1-С20 алкил относится к разветвленной или линейной алкильной группе, имеющей от одного до двадцати атомов углерода. Неограничивающие примеры включают, не ограничиваясь приведенным, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, ороктил и т.п.
Термин (С1-Сю)алкокси относится к алкильной группе, присоединенной через атом кислорода. Примерами (С£-С£0)алкокси могут быть метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, пентокси, 3-пентокси, или гексилокси и т.п.
Термин (С3-С12)циклоалкил относится к циклической алкильной группе, такой, как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил и т.п.
Термин фармацевтически приемлемый носитель включает любой из стандартных фармацевтических носителей, например, фосфатный буферный солевой раствор, гидроксипропил бетациклодекстрины (НО-пропил бета циклодекстрины), воду, эмульсии, такие, как эмульсии типа масло/вода или вода/масло, и различные типы смачивающих агентов. Термин также охватывает любой из агентов, утвержденных регуляторным органом Федерального правительства США или перечисленных в Фармакопее США для применения у животных, включая людей.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства описанных соединений и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях, описанные соединения способны образовывать кислотные или основные соли в силу присутствия амино или карбоксильных групп, или групп, аналогичным им.
Термин пролекарство относится к соединению, которое превращается в физиологических условиях, например, путем сольволиза или метаболически, в соединение, которое является фармацевтически активным. Пролекарство может быть производным соединения настоящего изобретения, которое содержит эфир карбоновой или фосфорной кислоты или амидный фрагмент, которое может быть расщеплено в физиологических условиях. Пролекарство, содержащее такой фрагмент, может быть получено в соответствии с традиционными процедурами, например, путем обработки соединения в соответствии с данным изобретением, содержащим амино, амидо или гидроксильный фрагмент, приемлемым дериватизующим агентом, например галидом карбоновой или фосфорной кислоты, или ангидридом, или путем превращения карбоксильного фрагмента в сложный эфир или амид.
Эффективное количество означает количество, достаточное для получения выбранного эффекта. Например, эффективное количество агониста 81Р рецептора представляет собой количество, которое снижает клеточную сигнальную активность §1Р рецептора.
Описанные соединения могут содержать один или более асимметричных центров в молекуле. В соответствии с данным изобретением любая структура, которая не обозначает стереохимию, должна подразумеваться как охватывающая все различные оптические изомеры (например, диастереомеры и энантиомеры), а также их смеси (такие, как рацемическая смесь). Соединения могут быть изотопно-мечеными соединениями, например соединениями, содержащими различные изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода или хлора.
Описанные соединения могут существовать в таутомерных формах и данное изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные таутомеры. Например, следующая структура:
подразумевается как представляющая смесь структур
- 4 024435 ηνΆ
А а также |ΆνΗ
81Р модулирующий агент относится к соединению или композиции, способным вызывать детектируемые изменения активности 81Р рецептора ίη νίνο или ίη νίίτο (например, как минимум 10% возрастание или уменьшение 81Р активности согласно измерениям в данном анализе, таком как биоанализ, описанный в примерах, и известным в данной области. 81Р рецептор относится ко всем подтипам 81Р рецепторов (например, 81Р рецепторы 81РЬ 31Р2, 81Р3, 31Р4, или 31Р5), если не указан конкретный подтип.
Специалист в данной области оценит, что описанные соединения, имеющие хиральные центры, могут существовать и быть выделены в необязательно активных и рацемических формах. Должно быть понятно, что описанные соединения охватывают любую рацемическую, необязательно активную или стереоизомерную форму, или их смеси. Из уровня техники известно, каким образом получать такие необязательно активные формы (например, разрешение рацемической формы при помощи методов рекристаллизации, синтез из необязательно-активных исходных материалов, при помощи хирального синтеза, или хроматографического разделения с использованием хиральной неподвижной фазы) и как определять активность в качестве 81Р агониста при помощи стандартных тестов, описанных в данной заявке, или при помощи других аналогичных тестов, хорошо известных в данной области. Дополнительно некоторые соединения могут проявлять полиморфизм.
Возможное применение агониста 81Р рецептора и селективных агонистов рецепторов типа 81Р1, в частности, включает, не ограничиваясь приведенным, профилактику или лечение патологического состояния или симптома у млекопитающего. Например, состояние может включать астму, воспалительные нейропатии, артрит, красную волчанку, псориаз, ишемически-реперфузионное повреждение, солидные опухоли, метастазы опухолей, заболевания, связанные с ангиогенезом, сосудистые заболевания, болевые состояния, острые вирусные заболевания, или инсулинозависимый или инсулиннезависимый диабет. Состояние может изменять движение лимфоцитов в качестве способа лечения нейропатической боли, боли, вызванной воспалением (например, если задействованы простагландины) или лечения аутоиммунных патологий, таких как увеит, диабет I типа, ревматоидный артрит, хронические воспалительные расстройства, воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), рассеянный склероз и стенты с лекарственным покрытием. Дополнительное применение может включать лечение дегенеративных заболеваний мозга, заболеваний сердца, раковых заболеваний или гепатита С. См., например, АО 2005/085295, АО 2004/010987, АО 03/097028, и АО 2006/072562, каждая из которых полностью включена путем ссылки. Класс соединений - агонистов 81Р - описан в предварительной заявке США № 60/956111, поданной 15 августа 2007 г., и в заявке РСТ/ИЗ 2008/073378, поданной 15 августа 2008 г., каждая из которых полностью включена путем ссылки.
Возможное применение антагониста 81Р рецептора и, в частности, селективных антагонистов рецепторов типа 81Р5, включает, не ограничиваясь приведенным, профилактику или лечение патологического состояния или симптома у млекопитающего. Например, состояние может включать ингибированную клеточную миграцию олигодендроцитных клеток-предшественников (ОКП). В другом примере селективный антагонист рецептора типа 31Р5 может не вызывать лимфопению, таким образом, достигая частичной эффективности без иммуносупрессии.
Возможное применение антагониста 81Р рецептора, и в частности селективных антагонистов рецепторов типа 81Р4 включает, не ограничиваясь приведенным, профилактику или лечение патологического состояния или симптома у млекопитающего.
Лечение рассеянного склероза включает лечение различных форм заболевания, включая возвратно-ремиттирующую, хронически прогрессирующую, и агонисты/антагонисты 81Р рецептора могут быть применены отдельно или в сочетании с другими агентами для облегчения признаков и симптомов заболевания, а также в качестве профилактики.
Дополнительно описанные соединения могут быть применены для изменения движения лимфоцитов в качестве способа пролонгирования аллотрансплантатной выживаемости, например трансплантации, включая трансплантаты твердых органов, лечение заболевания трансплантат против хозяина, трансплантации костного мозга и т.п.
Дополнительно описанные соединения могут быть применены для ингибирования аутотаксина. Аутотаксин, фосфодиэстераза плазмы, как было продемонстрировано, претерпевает ингибирование конечного продукта. Аутотаксин гидролизует несколько субстратов с получением лизофосфатидиновой кислоты и сфингозин 1-фосфат и был задействован в развитии рака и ангиогенеза. Поэтому пролекарства описанных соединений - агонисты 81Р рецептора - могут быть применены для ингибирования аутотаксина.
- 5 024435
Данная активность может сочетаться с агонизмом при §1Р рецепторах или может быть независимой от такой активности.
Описанные соединения могут быть полезными для ингибирования сфингозин киназы (т.е., сфингозин киназы I, сфингозин киназы II, или обеих). Сфингозин киназа представляет собой внутриклеточный фермент, который катализирует образование 81Р из сфингозина и нуклеотидтрифосфата (например, АТФ). Ингибирование сфингозин киназы может уменьшать образование 81Р и таким образом уменьшать поставку §1Р, доступного для активирования сигнализации при §1Р рецепторах. Соответственно, ингибиторы сфингозин киназы могут быть полезными при модулировании функции иммунной системы. Поэтому описанные соединения могут быть применены для ингибирования сфингозин киназы. Такое ингибирование может быть совместным с 81Р рецепторной активностью или быть независимым от активности при любом §1Р рецепторе.
Дополнительно описанные соединения могут быть полезными для ингибирования §1Р лиазы. §1Р лиаза является внутриклеточным ферментом, который необратимо разлагает §1Р. Ингибирование 81Р лиазы разрушает движение лимфоцитов с сопутствующей лимфопенией. Соответственно ингибиторы 81Р лиазы могут быть полезными при модулировании функции иммунной системы. Поэтому описанные соединения могут быть применены для ингибирования §1Р лиазы. Такое ингибирование может быть совместным с 81Р рецепторной активностью или быть независимым от активности при любом §1Р рецепторе.
Дополнительно описанные соединения могут быть полезными в качестве антагонистов каннабиноидного СВ! рецептора. СВ! антагонизм связан с уменьшением массы тела и улучшением липидных профилей крови. СВ1 антагонизм может быть совместным с 81Р рецепторной активностью или быть независимым от активности при любом §1Р рецепторе.
Дополнительно описанные соединения могут быть полезными для ингибирования группы 1УА цитозольных РЬА2 (сРЬА2). сРЬА2 катализирует высвобождение эйкозановых кислот (например, арахидоновой кислоты). Эйкозановые кислоты превращаются в провоспалительные эйкозаноиды, такие как простагландины и лейкотриены. Таким образом, описанные соединения могут быть полезными в качестве противовоспалительных агентов. Такое ингибирование может быть совместным с 81Р рецепторной активностью или быть независимым от активности при любом §1Р рецепторе.
Дополнительно описанные соединения могут быть полезными для ингибирования многосубстратной липидной киназы (МиЬК). МиЬК в высокой степени экспрессируется во многих человеческих опухолевых клетках и поэтому ее ингибирование может замедлять рост или распределение опухолей.
Фармацевтические композиции могут содержать соединения настоящего изобретения, как указано выше. Более конкретно, такие соединения могут быть составлены как фармацевтические композиции при помощи стандартных фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей, солюбилизирующих агентов и стабилизаторов, известных специалистам в данной области. Например, фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, или его соль, как описано в данной заявке, используют для введения соответствующего соединения субъекту.
Соединения настоящего изобретения являются полезными для лечения заболевания или расстройства, включая введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически приемлемого количества соединения или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, и фармацевтически приемлемый носитель.
Описанные соединения направлены на аналоги сфингозин 1-фосфата (§1Р), которые имеют активность в качестве агонистов рецепторов или антагонистов рецепторов на одном или более 81Р рецепторах, конкретно 81Р]. §1Р4 или §1Р5 типах рецепторов.
В случаях, когда соединения настоящего изобретения являются достаточно основными или кислотными, образуя стабильные нетоксичные кислые или основные соли, получение и введение соединений в виде фармацевтически приемлемых солей может быть приемлемым. Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой органические соли присоединения кислот, образованные с кислотами, образующими физиологически приемлемый анион, например тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглутарат или α-глицерофосфат. Могут быть также образованы неорганические соли, включая гидрохлоридные, сульфатные, нитратные, бикарбонатные и карбонатные соли.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при помощи стандартных процедур, хорошо известных в данной области, например, путем реакции достаточно основного соединения, такого как амин, с приемлемой кислотой, с получением физиологически приемлемого аниона. Также могут быть получены соли карбоновых кислот щелочных металлов (например, натрия, калия или лития) или щелочно-земельных металлов (например, кальция).
Фармацевтически приемлемые основные соли присоединения могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли из неорганических солей, включают, не ограничиваясь приведенным, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция или магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, не ограничиваясь приведенным, соли первичных, вторичных или третичных аминов, например, алкиламинов, диалкиламинов, триалкиламинов, замещенных алкиламинов, ди(замещенных
- 6 024435 алкил)аминов, три(замещенных алкил)аминов, алкениламинов, диалкениламинов, триалкениламинов, замещенных алкениламинов, ди(замещенных алкенил)аминов, три(замещенных алкенил)аминов, циклоалкиламинов, ди(циклоалкил)аминов, три(циклоалкил)аминов, замещенных циклоалкиламинов, дизамещенных циклоалкиламинов, тризамещенных циклоалкиламинов, циклоалкениламинов, ди(циклоалкенил)аминов, три(циклоалкенил)аминов, замещенных циклоалкениламинов, дизамещенных циклоалкениламинов, тризамещенных циклоалкениламинов, ариламинов, диариламинов, триариламинов, гетероариламинов, дигетероариламинов, тригетероариламинов, гетероциклических аминов, дигетероциклических аминов, тригетероциклических аминов, или смешанных ди- и триаминов, где как минимум два из заместителей на амине являются различными и являются алкилом, замещенным алкилом, алкенилом, замещенным алкенилом, циклоалкилом, замещенным циклоалкилом, циклоалкенилом, замещенным циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, или гетероциклом и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя вместе с азотом аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу. Неограничивающие примеры аминов включают изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Νалкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин или Ν-этилпиперидин и т.п. Также должно быть понятно, что полезными могут быть другие производные карбоновых кислот, например амиды карбоновых кислот, включая карбоксамиды, нижние алкил карбоксамиды, или диалкил карбоксамиды и т.п.
Соединения настоящего изобретения могут быть составлены как фармацевтические композиции и введены хозяину-млекопитающему, такому как пациент-человек, в виде множества форм, адаптированных для выбранного маршрута введения, например, перорально или парентерально, в виде глазных капель, внутривенными, внутримышечными, местными или подкожными маршрутами.
Поэтому данные соединения могут быть введены системно, например перорально, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный разбавитель или усваиваемый съедобный носитель. Они могут быть заключены в твердые или мягкие желатиновые капсулы, могут быть спрессованы в таблетки или включены в еду диеты пациента. Для перорального терапевтического введения активное соединение может быть скомбинировано с одним или более эксципиентов и применено в виде проглатываемых таблеток, буккальных таблеток, лепешек, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов или пластинок и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать как минимум приблизительно 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций и препаратов может конечно варьироваться и может традиционно составлять от приблизительно 2 до приблизительно 60 мас.% данной стандартной лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях является таким, что будет получен эффективный уровень дозировок.
Таблетки, лепешки, пилюли, капсулы и т.п., могут также содержать следующее: агенты связывания, такие как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как дикальций фосфат; агент распада, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее вещество, такое как стеарат магния и подсластитель, например сахарозу, фруктозу, лактозу или аспартам, или может быть добавлен ароматизатор, например перечная мята, масло винтергрена, или вишневый ароматизатор. Если стандартной лекарственной формой является капсула, она может содержать дополнительно к веществам указанного выше типа жидкий носитель, такой как растительное масло или полиэтиленгликоль. Различные другие материалы могут присутствовать в виде покрытий или для иной модификации физической формы твердой стандартной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты желатином, воском, шеллаком или сахаром и т.п. Сироп или эликсир могут содержать активное соединение, сахарозу или фруктозу в качестве подсластителя, метил или пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Конечно, любое вещество, используемое при получении стандартной лекарственной формы, должно быть фармацевтически приемлемым и существенно нетоксичным в примененных количествах Дополнительно активное соединение может быть включено в препараты и устройства с замедленным высвобождением.
Активное соединение может быть также введено внутривенно или интраперитонеально путем инфузии или инъекции. Растворы активного соединения или его соли могут быть получены в воде, необязательно смешаны с нетоксичным поверхностно-активным веществом. Дисперсии могут быть также получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях, триацетине, их смесях и в маслах. В обычных условиях хранения и применения такие препараты содержат консервант для предупреждения роста микроорганизмов.
Иллюстративные фармацевтические лекарственные формы для инъекций или инфузий могут содержать стерильные водные растворы или дисперсии или стерильные порошки, содержащие активный ингредиент, адаптированный для препаратов немедленного приема стерильных растворов или дисперсий для инъекций или инфузий, необязательно инкапсулированных в липосомах. Во всех случаях итоговая лекарственная форма должна быть стерильной, текучей и стабильной в условиях производства и хранения. Жидкий носитель или основа могут быть растворителем или жидкой дисперсионной средой, содер- 7 024435 жащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли и т.п.), растительные масла, или нетоксичные глицериновые эфиры и их смеси. Надлежащая текучесть может быть поддержана, например, путем образования липосом, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий или путем использования поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть произведено при помощи различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты или тимеросала и т.п. Во многих случаях будет преимущественным включить изотонические агенты, например сахара, буферы или хлорид натрия. Пролонгированное поглощение композиций для инъекций может быть осуществлено путем применения композиций агентов, замедляющих поглощение, например моностеарата алюминия или желатина.
Стерильные растворы для инъекций получают путем включения активного соединения в необходимом количестве в соответствующий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, по мере необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций, преимущественными способами получения являются методы сушки в вакууме и лиофильной очистки, в результате которых получают порошок активного ингредиента плюс любой дополнительный желательный ингредиент, присутствующий в предварительно стерильно-отфильтрованных растворах.
Для местного введения данные соединения могут быть нанесены в чистых формах, например, если они являются жидкостями. Однако, в общем будет желательным вводить их в кожу в виде композиций или составов с дерматологически приемлемым носителем, который может быть твердым или жидким.
Иллюстративные твердые носители включают тонкодисперсные твердые вещества, такие как тальк, глина, микрокристаллическая целлюлоза, кремнезем, диоксид алюминия и т.п. Полезные жидкие носители включают воду, спирты или гликоли или смеси вода-спирт/гликоль, в которых данные соединения могут быть растворены или диспергированы на эффективных уровнях, необязательно при помощи нетоксичных поверхностно-активных веществ. Для оптимизации свойств для данного применения могут быть добавлены адъюванты, такие как отдушки, и дополнительные антимикробные агенты. Полученные в результате жидкие композиции могут быть нанесены из гигроскопических прокладок, использованы для просачивания бандажей и других повязок, или распылены на пораженный участок при помощи помповых или аэрозольных спреев.
Также могут быть использованы загустители, такие как синтетические полимеры, жирные кислоты, соли или эфиры жирных кислот, жирные спирты, модифицированные целлюлозы или модифицированные минеральные вещества с жидкими носителями с образованием распыляемых паст, гелей, мазей, мыл и т.п., для нанесения непосредственно на кожу пользователя.
Примеры полезных дерматологических композиций, которые могут быть применены для доставки соединений формулы I в кожу известны из уровня техники; например, см. 1аес|ис1 с1 а1. (патент США № 4608392), Сепа (патент США № 4992478), διηίΐΐι е! а1. (патент США № 4559157) и \7ог1/тап (патент США № 4820508), каждый из которых полностью включен путем ссылки.
Полезные дозировки соединений настоящего изобретения могут быть определены путем сравнения их активности ίη νίΐτο, и активности ίη νίνο в животных моделях. Способы экстраполирования эффективных дозировок у мышей, и других животных, для людей, известны в данной области; например, см. патент США № 4938949, который полностью включен путем ссылки.
В общем, концентрация соединения(ий) настоящего изобретения в жидкой композиции, например лосьоне, будет составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 25 мас.%, преимущественно от приблизительно 0,5-10 мас.%. Концентрация в полутвердой или твердой композиции, такой как гель или порошок, составит приблизительно 0,1-5 мас.%, преимущественно приблизительно 0,5-2,5 мас.%, исходя из общей массы композиции.
Количество соединения или его активной соли или производного, необходимого для использования при лечении, будет варьироваться не только в зависимости от конкретной выбранной соли, но также в зависимости от маршрута введения, характера состояния, которое лечат и возраста и состояния пациента, и будет, в конечном счете, принято по усмотрению лечащего врача или клинициста. В общем, однако, доза будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день.
Соединение традиционно вводят в стандартной лекарственной форме; например, содержащей 0,0110 мг или 0,05-1 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. В некоторых вариантах исполнения приемлемой является доза 5 мг/кг или менее.
Идеально активный ингредиент должен быть введен для достижения пиковых концентраций в плазме активного ингредиента от приблизительно 0,5 до приблизительно 75 мкМ, преимущественно приблизительно 1-50 мкМ, наиболее преимущественно, от приблизительно 2 до приблизительно 30 мкМ. Этого можно достигнуть, например, путем внутривенной инъекции 0,05-5% раствора активного ингредиента, необязательно в солевом растворе, или перорального введения в виде болюса, содержащего приблизительно 1-100 мг активного ингредиента. Желательные уровни в крови могут поддерживаться при помощи непрерывной инфузии с обеспечением приблизительно 0,01-5,0 мг/кг/ч или при помощи периодических инфузий, содержащих приблизительно 0,4-15 мг/кг активного ингредиента(ов).
- 8 024435
Желательная доза может быть традиционно представлена в виде одинарной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы, например, как две, три, четыре или более субдоз в день. Субдоза сама по себе может быть дополнительно разделена, например, на ряд дискретных свободным образом разделенных введений; в виде множества ингаляций из инсуффлятора или путем нанесения множества капель в глаз.
Описанный способ включает набор, содержащий соединение настоящего изобретения и материал инструкций, описывающий введение соединения или композиции, содержащей соединение, в клетку или субъекту. Это должно быть истолковано как включающее другие варианты исполнения наборов, известных специалистам в данной области, например, набор, содержащий (преимущественно стерильный) растворитель для растворения или супендирования соединения или композиции перед введением соединения или композиции в клетку или субъекту. Преимущественно, субъектом является человек.
Соединения могут иметь значения ЕС50 от 5 нМ до 3 мкМ при действии в качестве агонистов для 81Ρι рецепторов. В то время как ЕС50 определенных соединений, действующих в качестве агонистов δ1Ρι и 81Ρ3 рецепторов, может превышать 5000 нМ, такие же соединения могут иметь значения ЕС50 0,2700 нМ при действии в качестве селективных антагонистов для δ1Ρ5 рецепторов и 50 нМ - 3 мкМ при действии в качестве селективных антагонистов для δ 1Ρ4 рецепторов.
В соответствии с описанными соединениями и способами, как описано выше или как обсуждено в примерах ниже, могут быть применены традиционные химические, клеточные, гистохимические, биохимические, молекулярнобиологические, микробиологические и ίη νίνο методы, известные специалисту в данной области. Такие способы полностью объяснены в литературе.
Следующие рабочие примеры обеспечены исключительно в целях иллюстрации, и не должны быть истолкованы как каким-либо образом ограничивающие оставшуюся часть описания. Поэтому примеры должны быть истолкованы как охватывающие любые и все вариации, которые станут очевидными в результате доктрин, представленных в данной заявке.
Примеры
Пример 1: цис-4-трет-бутилциклогексил метансульфонат
Цис-4-трет-бутилциклогексанол (6,0 г, 38,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл). К смеси медленно добавляли метансульфоновый ангидрид (8,03 г, 46,2 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. Затем к смеси добавляли триэтиламин (6,4 мл, 46,2 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органический слой концентрировали с получением продукта в виде белого порошка (8,0 г, выход: 90%). Продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 4,99-4,98 (т, 1Н), 3,02 (8, 3Н), 2,14-2,12 (т, 2Н), 1,65-1,28 (т, 7Н), 0,84 (8, 9Н).
Пример 2: 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин
6-бромнафталин-2-ол (СА8 №15231-91-1) (3,0 г, 14,8 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в смеси третбутанола/2-бутанона (4 мл/2 мл). Затем к смеси добавляли карбонат цезия (12 г, 37,2 ммоль, 2,5 экв.) и смесь перемешивали при 110°С в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли транс-4-третбутилциклогексил метансульфонат (3,48 г, 16,2 ммоль, 1,1 экв.). Суспензию перемешивали при 110°С в атмосфере азота в течение 15 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем с использованием петролейного эфира в качестве элюента с получением 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталина в виде светложелтого твердого вещества (1,7 г, выход: 32%). Е81-МС: 361,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13) δ 7,89 (8, 1Н), 7,63 (б, 1Н), 7,56 (б, 1Н), 7,47 (б, 1Н), 7,15-7,11 (т, 2Н), 4,26-4,24 (т, 1Н), 2,27-2,25 (т, 2Н), 1,89-1,87 (т, 2Н), 1,45-1,09 (т,5Н), 0,89 (8, 9Н).
Пример 3: 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид
1) п-ВиЦ ТГФ, -78¾. 15 мин 2)ДМФ, -78°С, 1ч
2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин (2,249 г, 6,25 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота. Затем смесь охлаждали до -78°С и раствор н-ВиЫ в ТГФ (2,5 М, 7,5 мл, 18,8 ммоль, 3,0 экв.) добавляли к смеси по каплям. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли ДМФ (2,4 мл, 31,2 ммоль, 5,0 экв.) и перемешивали при -78°С в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли 1 М НС1 для регулирования рН до 6. Смесь экстрагировали ЕЮАс
- 9 024435 и органический слой концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием петролейного эфира/этилацетата (10/1) в качестве элюента с получением 6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)-2-нафтальдегида в виде белого твердого вещества (1,16 г, 60%). ΕΌΙ-МС: 311,1 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,08 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,92-7,87 (т, 2Н), 7,77 (б, 1Н), 7,22-7,19 (т, 2Н), 4,42-4,30 (т, 1Н), 2,30-2,28 (т, 2Н), 1,93-1,90 (т,2Н), 1,48-1,11 (т, 5Н), 0,82 (5, 9Н).
Пример 4: 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин (альтернативный синтез)
К раствору 6-бромнафталин-2-ола (100,0 г, 450,1 ммоль), трифенилфосфина (230 г, 877,8 ммоль, 2,0 экв.) и цис-4-трет-бутилциклогексанола (105,4 г, 675,7 ммоль; 1,5 экв.) в толуоле (1,5 л), по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (170 г, 850,0 ммоль, 2,0 экв.) при 0°С. Добавление заняло ~2 ч и полученную в результате смесь нагревали до 26-30°С. Через 24 ч тонкослойная хроматография показала практически полное израсходование 6-бромнафталин-2-ола. Смесь затем охлаждали до 5°С и перемешивали при данной температуре в течение 2 ч, после чего твердые вещества осаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали практически до сухого остатка с получением масла, которое растворяли в 200 мл метиленхлорида и очищали при помощи хроматографии на силикагеле со 100% петролейным эфиром. После концентрирования 127 г продукта получали в виде белого твердого вещества (выход: 79,1%). ΕΌΙ-МС: 361,1 (М+Н)+.
Пример 5: 6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-йоднафталин
ι
Раствор 2-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталина (160,0 г, 444,4 ммоль) в метиленхлориде (2,5 л) продували в атмосфере аргона. Ν-йодсукцинимид (202,1 г, 888,8 ммоль) и тетрахлорид циркония (20,4 г, 88,9 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакцию контролировали при помощи 'Н ЯМР, который показывал полное превращение в продукт через 30 мин. Смесь затем концентрировали при пониженном давлении с получением ~250 г неочищенного продукта в виде коричневого твердого вещества Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле с гексаном с получением 200 г целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (выход: 92,6%). ΕΌΙ-МС: 487,1 (М+Н)+.
Пример 6: 6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-(трифторметил)нафталин
Раствор 6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-йоднафталина (210,0 г, 433 ммоль), гексаметилфосфорамида (386,4 г, 2,16 моль, 5 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде (2,0 л) дегазировали путем перемешивания в вакууме и замещения вакуума аргоном (4 раза). К данной смеси добавляли йодид меди(1) (140,0 г, 735 ммоль; 1,7 экв.) и метил фторсульфонилдифторацетат (415 г, 2,16 моль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 80°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 6 часов, тонкослойная хроматография показала полное превращение в продукт. Насыщенный раствор №НСО3 добавляли для регулирования конечного значения рН до 9~10 с последующим добавлением ЕЮАс (3,5 л). Смесь экстрагировали ЕЮАс (2,5 л х 3) и промывали солевым раствором (1,0 л х 4), затем высушивали над №28О4 (500 г). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 195 г неочищенного продукта в виде клейкого практически белого твердого вещества с чистотой >90%, которое очищали при помощи хроматографии на силикагеле 0-30% ЕЮАс в гексане с получением целевого продукта (156 г, 84,3%). ΕΌΙ-МС: 430,0 (М+Н)+.
Пример 7: трет-бутил 3-оксо-3-(фенилсульфонамидо)пропилкарбамат
3-(Трет-бутоксикарбониламино)пропаноевую кислоту (4 г, 21,2 ммоль, 1,0 эквив.) растворяли в ДХМ (100 мл). Затем к смеси добавляли фенилсульфонамид (15,1 ммоль, 0,7 эквив.), ΕΌ0 (3,45 г, 18,2 ммоль, 0,85 экв.) и диметиламинопиридин (0,37 г, 3 ммоль, 0,15 экв.) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли ледяную воду (100 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин, разделяли и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Соединенный органический слой промывали 5% НС1, солевым раствором, высушивали над №ь8О4. кон- 10 024435 центрировали с получением трет-бутил 3-оксо-3-(фенилсульфонамидо)пропилкарбамата, 5,3 г, серое масло, 100%. ΕΌΙ-МС: 329,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ: 9,52-9,43 (Ьгз, 1Н), 8,02-7,96 (т, 2Н), 7,61-7,55 (т, 1Н), 7,50-7,45 (т, 2Н), 5,02-4,93 (т, 1Н), 3,30-3,24 (т, 2Н), 2,48-2,41 (т, 2Н), 1,34 (5, 9Н).
Пример 8: 3-амино-Х-(фенилсульфонил)пропанамид
Трет-бутил 3-оксо-3-(фенилсульфонамидо)пропилкарбамат (3,6 г, 15,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (60 мл). Затем к смеси добавляли СР3СООН (1,1 мл, 0,3 ммоль, 20 экв.) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч при 0°С Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи флешхроматографии с получением 3-амино-Ы-(фенилсульфонил)пропанамида в виде белого твердого вещества (1,4 г, 40%). ΕΌΙ-МС: 229,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,79-7,71 (т, 2Н), 7,70-7,43 (Ьг5, 3Н), 7,42-7,34 (т, 3Н), 2,83 (ί, 2Н), 2,24 (ί, 2Н).
Пример 9: 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-Х-(фенилсульфонил)пропанамид
6-(Транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид (300 мг, 0,96 ммоль, 1 экв.) и 3-амино-Ы(фенилсульфонил)пропанамид (1,19 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в безводном этаноле. Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем ХаВН3СХ (110 мг, 1,74 ммоль, 2 экв.) добавляли к смеси и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Органический слой концентрировали и очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (подвижной фазой был метанол:дихлорметан 1:10) с получением 3-((6(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-Л-(фенилсульфонил)пропанамида в виде белого твердого вещества, 284 мг, белое твердое вещество, 62%. ΕδΙ-МС: 523,0 (М+Н)+. ВЭЖХ:
99,42%.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,91 (5, 1Н), 7,85-7,82 (т, 2Н), 7,74-7,72 (т, 2Н), 7,53-7,51(т, 1Н), 7,41-7,35(т, 4Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 4,45-4,40 (т, 1Н), 4,23 (5, 2Н), 2,99 (ί, 2Н), 2,33 (ί, 2Н), 2,28-2,16 (т, 2Н), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,41-1,31 (т, 2Н), 1,27-1,17 (т, 2Н), 1,13-1,06 (т, 1Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 10: 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метиламино)-Ы-(фенилсульфонил)пропанамид
6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)-2-нафтальдегид (300 мг, 0,96 ммоль, 1 экв.) и 3-амино-Ы-(фенилсульфонил)пропанамид (1,19 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в безводном этаноле. Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем ХаВН3СХ (110 мг, 1,74 ммоль, 2 экв.) добавляли к смеси и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Органический слой концентрировали и очищали при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (подвижной фазой был метанол:дихлорметан 1:10) с получением 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2 -ил)метиламино)Ы-(фенилсульфонил)пропанамида в виде белого твердого вещества. 120 мг, белое твердое вещество, 53%. ΕδΙ-МС: 591,0 (М+Н)+. ВЭЖХ: 98,05%.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,22-8,13 (т, 1Н), 8,11-8,04 (т, 2Н), 7,79-7,63 (т, 4Н), 7,45-7,30 (т, 3Н), 4,63-4,49 (т, 1Н), 4,27 (5, 2Н), 2,99 (ί, 2Н), 2,32 (ί, 2Н), 2,19-2,07 (т, 2Н), 1,85-1,74 (т, 2Н), 1,45-1,30 (т, 2Н), 125-1,12 (т, 2Н), 1,10-0,97 (т, 1Н),0,86 (5,9Н).
- 11 024435
Пример 11: метил 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноат
Смесь 6-(транс-4-трега-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегида (155 мг, 0,5 ммоль), метил 2аминопропаноата (103 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв.) и АсОН (59 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв.) в безводном дихлорэтане (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждали до 23°С, добавляли Ν;·ιΒΗ3ί'.'Ν (60 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв.), полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол 20:1) с получением метил 2-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноатав виде белого твердого вещества (277 мг, выход: 70%). Е81-МС: 398,1 (М+Н)+. ВЭЖХ: 96,09%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОО) δ: 7,83 (5, 1Н), 7,79 (ά, 1Н), 7,74 (ά, 1Н), 7,43 (άά, 1Н), 7,22 (ά, 1Н), 7,10 (άά, 1Н), 4,28-4,33 (т, 3Н), 4,13 (ц, 1Н), 3,80 (5, 3Н), 2,21 (ά, 2Н), 1,85 (ά, 2Н), 1,56 (ά, 3Н), 1,31-1,37 (т, 2Н), 1,17-1,24 (т, 2Н), 1,05-1,11 (т, 1Н), 0,85 (5, 9Н).
Пример 12: 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноевая кислота
Ν--'γΟ'- 20% ад. НаОН > »
О Е(ОН.85°С,1ч Н О
К раствору метил 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноат (100 мг, 0,25 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный №ЮН (3 мл, 20%, 5,0 экв.) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, рН раствора доводили до 6 при помощи 1 М НС1, концентрировали и остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, высушивали и концентрировали с получением 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты в виде белого твердого вещества (70 мг, выход: 75%). Е81-МС: 384,1 (М+Н)+. ВЭЖХ: 97,18%. Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,88 (5, 1Н), 7,83 (ά, 1Н), 7,73 (ά, 1Н), 7,49 (άά, 1Н), 7,26 (ά, 1Н), 7,15 (άά, 1Н), 4,29-4,38 (т, 3Н), 4,04 (ц, 1Н), 2,25 (ά, 2Н), 1,90 (ά, 2Н), 1,60 (ά, 3Н), 1,36-1,44 (т,2Н), 1,21-1,31 (т, 2Н), 1,09-1,15 (т, 1Н), 0,89 (5,9Н).
Пример 13: этил 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)бутаноат
6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид (30 мг, 0,097 ммоль), этил 3-аминобутаноат (СА8 № 5303-65-1)(19 мг, 0,145 ммоль) и уксусную кислоту (17 мг, 0,291 ммоль) растворяли в дихлорэтане (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин в атмосфере азота. Затем №-1ВН(ОАс)3 (41 мг, 0,194 ммоль) добавляли к смеси и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем насыщенный раствор NаНСО3 добавляли к смеси для регулирования значения рН до 8. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем с использованием дихлорметан:метанол 10:1 с получением продукта этил 3-((6(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)бутаноата (40 мг, 88%) в виде светложелтого твердого вещества. Е81-МС: 426,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,70-7,65 (т, 3Н), 7,41 (ά, 1Н), 7,13-7,09 (т, 2Н), 4,28-4,23 (т, 1Н), 4,12 (Я, 2Н), 3,98-3,88 (т, 2Н), 3,22-3,18 (т, 1Н), 2,53-2,42 (т, 2Н), 2,28-2,25 (т, 2Н), 1,90-1,87 (т, 2Н), 1,451,42 (т, 2Н), 1,26-1,09 (т, 9Н), 0,90 (5, 9Н).
Пример 14: 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)бутаноевая кислота 20% ад НаОН /
ЕЮН, 80°С, 2ч
Синтез осуществляли так, как описано для 2-((6-(-трас-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты. 9 мг, светло-желтое масло, выход: 27%. Е81-МС: 398,1 (М+Н)+. ВЭЖХ: 91,26%.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,70-7,61 (т, 3Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,07 (ΐ, 2Н), 4,20-4,17 (т, 2Н), 3,98-3,95 (т, 1Н), 3,18-3,16 (т, 1Н), 2,43-2,42 (т, 2Н), 2,24-2,18 (т, 2Н), 1,87-1,84 (т, 2Н), 1,34-1,17 (т, 8Н), 0,91 (5, 9Н).
- 12 024435
Пример 15: этил 2-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино)ацетат
Смесь 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегида (155 мг, 0,5 ммоль) и этил 2(метиламино)ацетата (117 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв.) в безводном этаноле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и испаряли в вакууме до сухого остатка. Добавляли безводный ЕЮН и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем смесь охлаждали до 23°С. Добавляли Ν;·ιΒΗ3ί'.'Ν (60 мг, 1,0 ммоль, 2,0 экв.). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол 20:1) с получением продукта этил 2-(((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино)ацетата в виде белого твердого вещества (82 мг, выход: 40%). ΕδΙ-МС: 411,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 98,93%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,71-7,67 (т, 3Н), 7,00 (ά, 1Н), 7,14-7,13 (т, 2Н), 4,30-4,28 (т, 1Н), 4,18 (Я, 2Н), 3,82 (5, 3Н), 3,30 (5, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 2,29-2,27 (т, 2Н), 1,91-1,88 (т, 2Н), 1,46-1,42 (т, 2Н), 1,291,22 (т, 3Н), 0,90 (5, 9Н).
Пример 16: 2-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино) уксусная кислота
Синтез осуществляли так, как описано для 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты. 14 мг, серое твердое вещество, выход: 75%. ΕδΙ-МС: 383,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 95,11%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,98 (5, 1Н), 7,91-7,85 (т, 2Н), 7,59-7,57 (т, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,22 (ά, 1Н), 4,55 (5,2Н), 4,42-4,40 (т, 1Н), 4,10 (5, 2Н), 2,95 (5, 3Н), 2,32-2,29 (т, 2Н), 1,96-1,93 (т, 2Н), 1,47-1,41 (т, 2Н), 1,35-1,25 (т, 3Н), 0,95 (5, 9Н).
Пример 17: этил 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноат
Титульное соединение синтезировали так, как описано для этил 3-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)бутаноата. 730 мг, белое твердое вещество, 40,9%. ΕδΙ-МС: 412,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,75 (5, 1Н), 7,72-7,67 (т, 2Н), 7,50 (άά, 1Н), 7,12-7,10 (т, 1Н), 7,07 (ά, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 4,11 (д,2Н), 4,01 (5, 2Н), 3,05 (1, 2Н), 2,81 (1, 2Н), 2,22-2,20 (т, 2Н), 1,87-1,84 (т, 2Н), 1,41-1,38 (т, 2Н), 1,22 (1, 3Н), 1,17-1,07 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 18: 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноевая кислота
Синтез осуществляли так, как описано для 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты. 593 мг, бежевое твердое вещество, выход: 87,2%. ΕδΙ-МС: 384,1 (М+Н)+. ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,84 (5, 1Н), 7,81-7,75 (т, 2Н), 7,45 (άά, 1Н), 7,22 (ά, 1Н), 7,14 (άά, 1Н), 4,34-4,32 (т, 1Н), 4,28 (5, 2Н), 3,17 (1, 2Н), 2,49 (1, 2Н), 2,28-2,25 (т, 2Н), 1,92-1,88 (т, 2Н), 1,43-1,40 (т, 2Н), 1,25-1,22 (т, 2Н), 1,13-1,10 (т, 1Н), 0,90 (5, 9Н).
Пример 19: этил 3-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино)пропаноат о
Ν30ΝΒΗ3.0Η2Ο Η -*
ДХЭ. с обратным холодильником, 2ч
Титульное соединение синтезировали так, как описано для метил 2-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноата. 100 мг, белое твердое вещество, выход:
- 13 024435
70%. Е81-МС: 426,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 90,71%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 7,73-7,76 (т, 3Н), 7,43 (άά, 1Н), 7,24 (б, 1Н), 7,12 (бб, 1Н), 4,314,37(т, 1Н), 4,12-4,17 (т, 2Н), 3,87 (5, 2Н), 2,96 (1, 2Н), 2,66 (1, 2Н), 2,40 (5, 3Н), 2,28 (б, 2Н), 1,91 (б, 2Н), 1,39-1,46 (т, 2Н), 1,22-1,31 (т, 5Н), 1,10-1,17 (т, 1Н), 0,93 (5, 9Н).
Пример 20: 3-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино) пропаноевая кислота
Синтез осуществляли так, как описано для 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты. 70 мг, белое твердое вещество, выход: 75%. Е81-МС: 398,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 94,61%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,97 (5, 1Н), 7,87 (б, 1Н), 7,83 (б, 1Н), 7,62 (б, 1Н), 7,43 (б, 1Н), 7,19 (бб, 1Н), 4,39-4,44 (т, 3Н), 3,27 (Ьг, 2Н), 2,85 (1, 2Н), 2,67 (5, 3Н), 2,21 (б, 2Н), 1,82 (б, 2Н), 1,32-1,38 (т, 2Н), 1,18-1,27 (т, 2Н), 1,03-1,08 (т, 1Н), 0,88 (5, 9Н).
Пример 20: метил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоксилат
Титульное соединение синтезировали так, как описано для метил 2-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноата. 150 мг, белое твердое вещество, выход: 61%. Е81-МС: 410,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 92,03%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 7,88 (5, 1Н), 7,84 (б, 1Н), 7,82 (б, 1Н), 7,44 (бб, 1Н),7,28 (б, 1Н), 7,17 (бб, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,32-4,39 (т, 5Н), 3,72-3,77 (т, 4Н), 2,26 (б,2Н), 1,90 (б, 2Н), 1,36-1,47 (т, 2Н), 1,241,31 (т,2Н), 1,11-1,17 (т, 1Н),0,91 (5, 9Н).
Пример 21: 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
Синтез осуществляли так, как описано для 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты. 70 мг, белое твердое вещество, выход: 70%. Е81-МС: 396,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 90,04%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ: 7,91 (5, 1Н), 7,86 (б, 1Н), 7,83 (б, 1Н), 7,47 (бб, 1Н), 7,30 (5, 1Н), 7,19 (бб, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 4,30-4,51 (т, 5Н), 3,66-3,70 (т, 1Н), 2,29 (б, 2Н), 1,93 (б, 2Н), 1,39-1,48 (т, 2Н), 1,241,33 (т, 2Н),1,14-1,17 (т, 1Н), 0,93 (5, 9Н).
Пример 22: метил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пирролидин-3карбоксилат
Титульное соединение синтезировали так, как описано для этил 2-(((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино)ацетата. 150 мг, белое твердое вещество, выход: 55%. Е81-МС: 423,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 98,59%. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,69-7,67 (т, 3Н), 7,42 (б, 1Н), 7,12 (1, 2Н), 4,27-4,25 (т, 1Н), 3,87 (5, 2Н), 3,69 (5, 3Н), 3,12-3,06 (т, 2Н), 2,88-2,84 (т, 2Н), 2,73-2,70 (т, 1Н), 2,28-2,25 (т, 2Н), 2,18-2,16 (т, 2Н), 1,90-1,87 (т, 2Н), 1,45-1,42 (т, 2Н), 1,25-1,12 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 23: 1 -((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пирролидин-3 карбоновая кислота
Синтез осуществляли так, как описано для 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты.
- 14 024435 мг, белое твердое вещество, выход: 55%. Е81-МС: 409,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 93,50%. 'Н ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)) δ 7,95 (5, 1Н), 7,83 (άά, 2Н), 7,55 (ά, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,18 (ά, 1Η), 4,55-4,47 (т, 2Н), 4,414,34 (т, 1Н) 3,63-3,37 (т, 2Н), 3,32 (5, 2Н), 3,28-3,20 (т, 1Н), 2,42-2,27 (т, 4Н), 1,94-1,90 (т, 2Н), 1,481,38 (т, 2Н), 1,33-1,23 (т, 2Н), 1,23-1,14 (т, 1Н), 0,89 (5, 9Η).
Пример 24: этил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоксилат
Титульное соединение синтезировали так, как описано для этил 2-(((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино)ацетата. 100 мг, белое твердое вещество, выход: 46%. Е81-МС: 451,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 92,64%. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,75-7,72 (т, 3Н), 7,48 (άά, 1Н), 7,17 (ά, 2Η), 4,30-4,28 (т, 1Η), 4,16 (ц, 2Η), 3,96 (5, 2Η), 3,09-3,08 (т, 2Η), 2,53-2,51 (т, 3Η), 2,29-2,26 (т, 2Η), 2,10-2,03 (т, 4Η), 1,91-1,88 (т, 2Η), 1,43-1,43 (т, 2Η), 1,18-1,13 (т, 6Η), 0,88 (5, 9Η).
Пример 25: 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4карбоновая кислота
Синтез осуществляли так, как описано для 2-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты. 70 мг, белое твердое вещество, выход: 87%. Е81-МС: 423,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 94,25%. ' Н ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)) δ 7,90 (5, 1Η), 7,86 (άά, 2Η), 7,56 (ά, 1Η), 7,32 (5, 1Η), 7,20 (άά, 1Η), 4,46 (5, 2Η), 4,42-4,39 (т, 1Η), 3,61-3,59 (т, 2Η), 3,19-3,15 (т, 2Η), 2,72-2,60 (т, 1Η), 2,312,27 (т, 4Η), 1,95-1,92 (т, 4Η), 1,46-1,42 (т, 2Η), 1,34-1,27 (т, 3Η), 0,93 (5, 9Η).
Пример 26: 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)-2-нафтальдегид
К раствору 6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-(трифторметил)нафталина (1 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли н-ВиЫ (2,8 мл, 2,5М в ТГФ, 3,0 экв.) по каплям при -78°С в течение 30 мин, затем медленно добавляли ДМФ (840 мг, 11,5 ммоль, 5,0 экв.) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Затем насыщенный раствор ΝΗ4Ο добавляли к смеси для того, чтобы погасить реакцию. Смесь экстрагировали ЕЮАс и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат 10:1) с получением продукта 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)5-(трифторметил)-2-нафтальдегида в виде желтого твердого вещества (608 мг, 70%) Е81-МС: 379,2 (М+Н)+. '11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 10,13 (5, 1Η), 8,28 (ά, 2Η), 8,08 (ά, 1Η), 7,98-8,01 (άά, 1Η), 7,41 (ά, 1Η),4,39 (т, 1Η), 2,21 (ά, 2Η), 1,90 (ά, 2Η), 1,49-1,58 (φ 2Η), 1,10-1,17 (т, 3Н), 0,86 (5, 9Η).
Пример 27: метил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метил)азетидин-3 -карбоксилат
Смесь 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)-2-нафтальдегида (300 мг, 0,8 ммоль) и метил азетидин-3-карбоксилата (184 мг, 1,6 ммоль, 2,0 экв.) в безводном этаноле (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме, добавляли свежий этанол и ΝαΒΗ3ί'.'Ν (150 мг, 2,4 ммоль, 3,0 экв.), полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (дихлорметан:метанол 20:1) с получением продукта метил 1-((6-(транс-4трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата в виде белого твердого вещества (150 мг, выход: 40%). Е81-МС: 477,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 85,67%.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЕО1)) δ: 8,09 (άά, 1Η), 8,01 (ά, 1Η), 7,56 (5, 1Н), 7,46-7,51 (т, 2Н), 4,42 (т, 1Η), 3,77 (5, 2Η), 3,71 (5, 3Η),3,57 (ί, 2Η), 3,45 (ί, 2Н), 3,35-3,39 (т, 1Н), 2,18 (ά, 2Η), 1,88 (ά, 2Η), 1,43-1,52 (ц, 2Η), 1,09-1,22 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Η)
- 15 024435
Пример 28: 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
К раствору метил 1-((6-(транс-4трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (100 мг, 0,25 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли водный ЫаОН (3 мл, 20%) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, рН раствора доводили до 6 при помощи 1 М НС1 и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, высушивали и концентрировали с получением 1-((6-(транс-4-третбутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (70 мг, выход: 70%). Е81-МС: 464,2 (М+Н)+. ВЭЖХ: 98,64%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,19 (б, 2Н), 8,08 (б, 2Н), 7,72 (б, 1Н), 7,67 (б, 1Н), 4,60-4,58 (т, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,21 (б, 4Н), 3,55-3,67 (т, 1Н), 2,13 (б, 2Н), 1,80 (б, 2Н), 1,35-1,43 (ц, 2Н), 1,03-1,22 (т, 3Н), 0,86 (5, 9Н).
Пример 29: этил 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метиламино)пропаноат
Синтез осуществляли так, как описано для метил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата. 50 мг, белое твердое вещество (выход: 20%). Е81-МС: 480,3 (М+Н)+. ВЭЖХ: 89,20%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,22 (б, 1Н), 8,97 (б, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 4,304,28 (т, 1Н), 4,14-4,20 (т, 4Н), 3,17 (5, 2Н), 2,77 (5, 2Н), 2,16 (б, 2Н), 1,86 (б, 2Н), 1,47-1,55 (ц, 2Н), 1,25 (ΐ, 3Н), 1,09-1,13 (т, 3Н), 0,87 (5, 9Н).
Пример 30: 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноевая кислота
Синтез осуществляли так, как описано для 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 30 мг, белое твердое вещество (выход: 70%). Е81-МС: 452,2 (М+Н)+. ВЭЖХ: 94,35%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,12 (б, 1Н), 8,01 (б, 1Н),7,91 (5, 1Н), 7,62 (б, 2Н), 4,54-4,52 (т, 1Н), 3,93 (5, 2Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 2,36 (ΐ, 2Н), 2,12 (б, 2Н), 1,79 (б, 2Н), 1,35-1,41 (ц, 2Н), 1,03-1,22 (т, 3Н), 0,86 (5, 9Н).
Пример 31: метил 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоат
Смесь цис-4-трет-бутилциклогексанола (927 мг, 0,00593 моль), метилового эфира 6-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты (1,00 г, 0,00494 моль) и трифенилфосфита (1560 мг, 0,00593 моль) в толуоле (10 мл, 0,1 моль) нагревали до возврата флегмы и по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1,17 мл, 0,00593 моль) и перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь растворяли в дихлорметане и очищали посредством колоночной хроматографии этилацетатомтексаном (0:100 к 40:60) с получением метил 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоата в виде белого твердого вещества (0,95г, 56%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,52 (5, 1Н), 8,01 (бб, I = 8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,84 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 7,73 (б, I = 8,7 Гц, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 4,34 (т, 1Н), 3,97 (5, 3Н), 2,30 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 1,52-1,14 (т, 5Н), 0,91 (5, 9Н).
- 16 024435
Пример 32: (6-транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метанол
Метил 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтоат (950 мг, 0,0028 моль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл, 0,2 моль) и затем добавляли 1,0 М тетрагидроалюминат лития в тетрагидрофуране (8,4 мл, 0,0084 моль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, добавляли этилацетат и сегнетову соль и смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После экстракции этилацетатом с последующим концентрированием при пониженном давлении получали продукт (6-транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метанол в виде белого твердого вещества (770 мг, 88%).
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,71 (т, 2Н), 7,45 (б, 1= 10,1 Гц, 1Н), 7,15 (т, 3Н), 4,82 (АВ, 1 = 16,1, 16,1 Гц, 2Н), 4,28 (т, 1Н), 2,27-2,31 (т, 2Н), 1,89-1,92 (т, 2Н), 1,11-1,50 (т, 5Н), 0,91 (5, 9Н).
Пример 33: 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид
Десс-Мартин Периодинат, ДХМ 100%
К (6-транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метанолу (150 мг, 0,480 ммоль) в метиленхлориде (5 мл, 80 ммоль) добавляли перйодинан Десс-Мартина (0,285 г, 0,672 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь затем пропускали через слой силикагеля и фильтрат затем концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,150 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10,10 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,92-7,87 (т, 2Н), 7,78 (б, 1 = 8,5Гц, 1Н), 7,23-7,19 (т, 2Н), 4,38-4,30 (т, 1Н), 2,31-2,29 (т, 2Н), 1,941,91 (т, 2Н), 1,54-1,11 (т, 5Н), 0,92 (5, 9Н).
Пример 34: 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2,2-дифторпропаноевая кислота
Раствор 6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (150 мг, 0,483 ммоль) и 3амино-2,2-дифторпропионовой кислоты (60,4 мг, 0,483 ммоль) в этаноле (0,7 мл, 10 ммоль) нагревали до возврата флегмы в течение 2 ч. Желтый раствор затем охлаждали до комнатной температуры и к перемешивающемуся раствору добавляли натрий цианоборогидрид (36,4 мг, 0,580 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до возврата флегмы в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли лимонную кислоту и растворитель удаляли в вакууме. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в воде и собирали посредством фильтрования. Фильтрат тщательно промывали водой (4х), простым эфиром (3х) и гексаном (3х). Полученное в результате твердое вещество высушивали на фильтре с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (128,8 мг, 64%).
!Н ЯМР (400 МГц, δ: 7,92 (5, 1Н), 7,87 (б, 1 = 8,5Гц, 1Н), 7,82 (б, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,52 (бб, 1 =
8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (б, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,19 (бб, 1 = 9,0, 2,4Гц, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 4,40 (т, 1Н), 3,61 (ΐ, 1 = 13,8 Гц, 2Н), 2,28-2,31 (т, 2Н), 1,92-1,95 (т, 2Н), 1,49-1,14 (т, 5Н), 0,94 (5,9Н).
Пример 35: метил 6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)-2-нафтоат
Смесь спиро[5.5]ундекан-3-ола (0,999 г, 0,00593 моль), метилового эфира 6-гидрокси-нафталин-2карбоновой кислоты (1,00 г, 0,00494 моль) и трифенилфосфина (1,56 г, 0,00593 моль) в толуоле (10 мл, 0,1 моль) нагревали до возврата флегмы. Диизопропил азодикарбоксилат (1,17 мл, 0,00593 моль) затем добавляли по каплям и полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь затем разбавляли дихлорметаном и подвергали хроматографической очистке этилацетатом:гексаном (0:100 к 40:60) с получением метил 6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)-2-нафтоата в виде белого твердого вещества. (1,09 г, 62%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,52 (5, 1Н), 8,01 (бб, 1 = 8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,84 (б, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 7,72 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 3,97 (5, 3Н), 1,93-1,28 (т, 18Н).
- 17 024435
Пример 36: (6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафталин-2-ил)метанол
К раствору метилового эфира 6-(спиро[5.5]ундек-3-илокси)нафталин-2-карбоновой кислоты (0,374 г, 0,00106 моль) в тетрагидрофуране (10 мл, 0,1 моль) добавляли 1,0 М литий тетрагидроалюминат в тетрагидрофуране (3,18 мл, 0,00318 моль) при 0°С. Реакционной смеси затем позволяли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч, затем добавляли сегнетову соль и перемешивали полученную в результате смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. После экстракции этилацетатом и удаления растворителя в вакууме (6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафталин-2-ил)метанол получали в виде белого твердого вещества (0,28 г, 83%). ΕδΙ-МС: 307,5 (М+Н)+, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,74-7,70 (т, 3Н), 7,44 (б, 1= 10,0 Гц, 1Н), 7,16 (т, 2Н), 4,81 (5, 2Н), 4,40 (т, 1Н), 1,94-1,26 (т, 18Н).
Пример 37: 6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)-2-нафтальдегид
Десс-Мартин Н Периодинат, ДХМ
юо%
К [6-(спиро[5.5]ундек-3-илокси)нафталин-2-ил]метанолу (150 мг, 0,46 ммоль) в метиленхлориде (5 мл, 80 ммоль) добавляли перйодинан Десса-Мартина (0,274 г, 0,647 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь затем пропускали через слой силикагеля, фильтрат удаляли в вакууме с получением 6-(спиро[5.5]ундекан3-илокси)-2-нафтальдегида в виде бесцветного твердого вещества. (0,150 г, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 10,09 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,92-7,89 (т, 2Н), 7,78 (б, 1 = 8,7Гц, 1Н), 7,247,19 (т, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 1,96-1,29 (т, 18Н).
Пример 3 8: 2,2-дифтор-3 -((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноевая кислота
Раствор 6-(спиро[5.5]ундек-3-илокси)-нафталин-2-карбальдегида (150 мг, 0,46 ммоль) и 3-амино2,2-дифторпропионовой кислоты (58,2 мг, 0,465 ммоль) в этаноле (0,7 мл, 10 ммоль) нагревали до возврата флегмы в течение 2 ч. Желтый раствор затем охлаждали до комнатной температуры и порциями добавляли натрий цианоборогидрид (35,1 мг, 0,558 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до возврата флегмы в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли лимонную кислоту. Раствор перемешивали в течение нескольких минут и растворитель удаляли в вакууме. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в воде и фильтровали, и собранное твердое вещество тщательно промывали водой (4х), простым эфиром (5х) и гексаном (5х) с получением (82,1 мг, 41%) 2,2-дифтор-3-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноевой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ: 7,93 (5, 1Н), 7,86 (б, 1 = 8,5Гц, 1Н), 7,83 (б, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,52 (бб, 1 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,30 (б, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (бб, 1 = 9,0, 2,4Гц, 1Н), 4,52 (т, 1Н), 4,45 (5, 2Н), 3,60 (1, 1 = 15,9 Гц, 2Н), 1,76-1,35 (т, 18Н).
Пример 39: (К)-этил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3карбоксилат
6-(4-Трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (500 мг, 2 ммоль) соединяли с этиловым эфиром (К)-пиперидин-3-карбоновой кислоты (0,51 г, 3,2 ммоль) в метаноле (10 мл, 200 ммоль) и уксусной кислоте (9,2 мкл, 0,16 ммоль). Затем добавляли натрий цианоборогидрид (0,25 г, 4,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакцию затем гасили водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои соединяли и высушивали над М§§04. Твердые вещества удаляли посредством фильтрования и добавляли 10 г силикагеля. Затем удаляли весь растворитель и полученный в результате силикагель загружали в колонку на 24 грамма и продукт элюировали с использованием градиента 0-60% этилацетат/гексан и затем высушивали в вакууме с получением титульного соединения в виде бесцветного масла. ΕΌΙ-МС: 438,1 (М+Н)+.
- 18 024435
Пример 40: (К)-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3карбоновая кислота
Этиловый эфир (К)-1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил] пиперидин-3 карбоновой кислоты (363,4 мг, 0,8046 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл, 80 ммоль), затем обрабатывали 1 М водным гидроксидом натрия (5 мл, 5 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 18 ч. Значение рН доводили до 3-4 при помощи 3Ν НС1 и реакционную смесь затем трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои соединяли и затем высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. Затем добавляли этиловый эфир и белый осадок, образованный на нем, удаляли посредством фильтрования с получением белого твердого вещества, имеющего чистоту 86% по данным ВЭЖХ. Процесс повторяли еще два раза с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (156 мг, 44 %). ΕΌΙ-МС: 424,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400МГц, МеОЭ) δ = 7,82 (к, 1Н), 7,74-7,62 (т, 2Н), 7,42 (ά, 1 = 2,3, 1Н), 7,19 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1 Н), 7,08 (ά, 1 = 2,5, 1 Н), 4,43-4,34 (т, 1Н), 4,33-4,22 (т, 2Н), 2,71 (Ьг. к., 1Н), 2,16 (ά, 1 = 2,0 Гц, 2Н), 1,88167 (т, 4Н), 1,40-1,25 (т, 3Н), 1,24 - 1,11 (т, 4Н), 1,10-0,95 (т, 5Н), 0,79 (к, 9Н)
Пример 41: (8)-метил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин3-карбоксилат
6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (503,27 мг, 1,6212 ммоль) соединяли в метаноле (10 мл, 200 ммоль) с уксусной кислотой (9,2 мкл, 0,16 ммоль). Затем добавляли натрий цианоборогидрид (252,76 мг, 4,0221 ммоль) и реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Затем реакцию гасили водой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои соединяли и высушивали над М§8О4. Твердые вещества удаляли посредством фильтрования и добавляли 7 грамм силикагеля. Весь растворитель затем удаляли и полученный в результате кремнезем загружали в колонку на 24 г и продукт элюировали с использованием градиента 0-60% этилацетат/гексан и затем высушивали в вакууме с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (366 мг, 45%).
ΕΌΙ-МС: 438,3 (М+Н)+.
Пример 42: (8)-1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-3карбоновая кислота
Этиловый эфир (8)-1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил] пиперидин-3 карбоновой кислоты (151,23 мг, 0,33484 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл, 80 ммоль) и затем обрабатывали 1 М гидроксидом натрия в воде (5 мл, 5 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 18 ч. рН доводили до 3-4 при помощи 3 N НС1 и реакционную смесь затем трижды экстрагировали этилацетатом. Органические слои соединяли и затем высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. Затем добавляли диэтиловый эфир и белый осадок, образованный на нем, удаляли посредством фильтрования с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (21 мг, 13%). ΕΌΙ-МС: 424,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400МГц, МеОЭ) δ = 7,82 (к, 1Н), 7,74-7,62 (т, 2Н), 7,44 (ά,1= 2,3, 1Н), 7,19 (ά, 1= 2,3 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1 = 2,5, 1Н), 4,43-4,34 (т, 1Н), 4,33-4,22 (т, 2Н), 2,71 (Ьг. к., 1 Н), 2,16 (ά, 1= 2,0 Гц, 2 Н), 1,88167 (т, 4 Н), 1,40-1,25 (т, 3 Н), 1,24-1,11 (т, 4 Н), 1,11-0,94 (т, 5Н), 0,80 (к, 9 Н).
Пример 43: трет-бутиловый эфир 4-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2илметил]амино}масляной кислоты
Раствор 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (45 мг, 0,15 ммоль, НС1 соли трет-бутилового эфира 4-аминомасляной кислоты (115 мг, 0,59 ммоль) и триэтиламина (81 мкл, 0,58 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,5 мл) обрабатывали натрий триацетоксиборогидридом (65 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали и остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом в гексане от 0 до 100% с получением бесцветного масла (33 мг, выход: 50%). Ε8Ι-Μ0 454,4 (М+Н)+;
- 19 024435 1Н ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ = 7,65-7,70 (т, 3Н), 7,38-7,40 (йй, 1Н), 7,10-7,14 (т, 2Н), 4,22-4,28 (т, 1Н), 3,90 (5, 2Н), 2,67 (ΐ, 2Н), 2,28 (ΐ, 4Н), 1,89 (й, 2Н), 1,81 (ΐ, 2Н), 1,40 (т, 1Н), 1,42 (5, 9Н), 1,30 (т, 4Н), 0,9 (5, 9Н).
Пример 44: 4-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]амино}масляная кислота
Раствор трет-бутилового эфира 4-{[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2илметил]амино}масляной кислоты (33 мг, 0,073 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане (1,50 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь с образованием белого осадка. Осадок фильтровали и промывали простым эфиром с получением продукта в виде НС1 соли (20 мг, выход: 63%). Е8ЕМС: 398,1 (М+Н)';
(400 МГц, С1);О1)) δ = 7,90 (5, 1Н), 7,84 (й, 1Н), 7,81 (й, 1Н), 7,49 (йй, 1Н), 7,28 (й, 1Н), 7,17 (йй, 1Н), (т, 2Н), 4,37 (т, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 2,47 (ΐ, 2Н), 2,28 (ΐ, 2Н), 2,0 (т, 2Н), 1,92 (й, 2Н), 1,43 (д, 2Н), 1,27 (д, 2Н), 1,13 (т, 1Н),0,92(5, 9Н).
Пример 45: этиловый эфир {[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илме-
Раствор 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (90 мг, 0,29 ммоль), гидрохлорида глицинового этилового эфира (162 мг, 1,16 ммоль), и триэтиламина (0,16 мл, 1,16 ммоль) в 1,2дихлорэтане (2 мл) обрабатывали натрий триацетоксиборогидридом (129 мг, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу высушивали над Мд§О4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом в гексане от 0 до 100% с получением продукта (64 мг, выход: 55%). ЕМ-МС: 420,30 (М+23)+;
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ = 7,66-7,70 (т, 3Н), 7,41 (йй, 1Н), 7,11-7,14 (т, 2Н), 4,26 (т, 1Н), 4,19 (Я, 2Н), 3,93 (5, 2Н), 3,43 (5, 2Н)5 2,28 (й, 4Н), 1,89 (й, 2Н), 1,44 (д, 2Н), 1,27 (ΐ, 3Н), 1,09-1,20 (т,3Н), 0,89 (5,9Н).
Пример 46: {[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]амино}уксусная кислота
К раствору этилового эфира {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]амино}уксусной кислоты (60 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли водный гидроксид лития (4,2 М, 0,5 мл, 2 ммоль) с образованием белого осадка. Смесь в виде суспензии перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем при 50°С в течение 2 ч. Суспензию нейтрализовали 1 N НС1 до рН 6 и белый осадок фильтровали и высушивали в вакууме с получением белого осадка (48 мг, выход: 86%). ЕМ-МС: 392,3 (М+23)+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ = 7,77-7,82 (т, 3Н), 7,48 (йй, 1Н), 7,37 (й, 1Н), 7,15 (йй, 1Н), 4,38 (т, 1Н), 4,07 (5, 2Н), 3,16 (5, 2Н), 2,20 (й, 2Н), 1,82 (й, 2Н), 1,35 (т, 2Н), 1,10-1,25 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 47: диэтиловый эфир (2-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2илметил]амино}этил)фосфиновой кислоты
К раствору оксалатной соли диэтилового эфира (2-аминоэтил)фосфиновой кислоты (200 мг, 0,74 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (343 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли натрий триацетоксиборогидрид (329 мг, 1,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре всю ночь реакцию гасили водой, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем разбавляли этилацетатом и промывали водным №-1НС.'О3. Органический слой высушивали над Мд§О4 и очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом (100%), с последующим элюированием метанолом в дихлорметане от 0 до 15% с получением вязкого масла (130 мг, выход: 25%). ЕМ-МС: 476,3
- 20 024435 (М+Н)+.
Пример 48: (2-{ [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]амино}этил)фосфиновая кислота
К раствору диэтилового эфира (2-{[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2илметил]амино}этил)фосфиновой кислоты (65,00 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли бромтриметилсилан (1 мл, 7,58 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 50°С всю ночь. После того, как растворитель концентрировали, остаток очищали при помощи ВЭЖХ (ацетонитрил-вода, 1585%) с получением белого осадка (33 мг, выход: 58). Е81-МС: 420,2 (М+Н)+;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ = 7,81-7,91 (т, 3Н), 7,51 (бб, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 7,19 (бб, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,31 (8, 2Н), 3,12 (т, 2Н), 2,21 (б, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 1,82 (б, 2Н), 1,36 (ц, 2Н), 1,22 (ц, 2Н), 1,08 (т, 1Н), 0,88 (8, 9Н).
Пример 49: трет-бутиловый эфир 5-гидрокси-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты ВосгО, СНС1з, вос χο
Смесь 2,3-дигидро-1Н-индол-5-ола (1,0 г, 7,8 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (4,0 г, 18 ммоль), хлороформа (20 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органическую фазу отделяли и дважды промывали водой, высушивали над М§804, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество обрабатывали простым эфиром и фильтровали с получением продукта (1,1 г, выход: 60%). Е81МС: 258,10 (М+23)+, Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,00 (8, 1Н), 7,48 (те, 1Н), 6,61 (б, 1Н), 6,51 (бб, 1Н), 3,84 (ί, 2Н), 2,96 (ί, 2Н), 1,48 (8, 9Н).
Пример 50: трет-бутиловый эфир 5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1карбоновой кислоты
ВоС
У О-°*5
С5СО3,1-ВаОН ч/ вое
2-бутанон, СО °С ' Л Л ы
К смеси трет-бутилового эфира 5-гидрокси-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (0,6 г, 2,6 ммоль) в трет-бутиловом спирте (8 мл) и 2-бутаноне (4 мл) добавляли карбонат цезия (2,5 г, 7,7 ммоль) с последующим добавлением 4-трет-бутилциклогексилового эфира метансульфоновой кислоты (1,9 г, 7,7 ммоль). Смесь нагревали в герметично закрытой виале при 100°С в течение ночи с образованием осадка. Смесь обрабатывали дихлорметаном и осадок отфильтровывали и растворитель концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом в гексане от 0 до 30% с получением осадка (0,96 г, выход: 100%). Е81-МС: 373,30 (М)+.
Пример 51: 5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидро-1Н-индол
К раствору трет-бутилового эфира 5-(4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1карбоновой кислоты (0,92 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (6 мл, 25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч с образованием белого осадка. Данную смесь разделяли на фракции между дихлорметаном и водным раствором бикарбоната натрия, и органическую фазу высушивали над М§804, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем с элюированием метанолом в дихлорметане от 0 до 8% с получением осадка (0,67 г, выход: 99%). Е81-МС: 274,2 (М+Н)+.
Пример 52: трет-бутиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-4-[5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1-ил] -4-оксомасляная кислота
сС
- 21 024435
К раствору 5-(4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидро-1Н-индола (110 мг, 0,4 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) добавляли НОВТ моногидрат (10 мг, 0,1 ммоль), 4-трет-бутиловый эфир 2-третбутоксикарбониламино-янтарной кислоты (230 мг, 0,8 ммоль) и наконец М-(3-диметиламиноироиил)-№этилкарбодиимид гидрохлорид (92 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали ири 50°С всю ночь. Раствор разбавляли простым эфиром и дважды промывали водой. Органическую фазу высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта (220 мг, выход: 100%). Неочищенный продукт непосредственно использовали в примере 53, ΕδΙ-МС: 545,4 (М+Н)+.
Пример 53: 3-амино-4-[5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-4-оксомасляной кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-4-[5-(4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-4-оксомасляной кислоты (220 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУК) (0,8 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Растворитель концентрировали и осадок очищали при помощи ВЭЖХ с получением белого осадка продукта - соли трифторуксусной кислоты (22 мг, выход: 13%). ΕδΙ-МС: 389,3 (М+Н)+; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,96 (б, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 6,76 (бб, 1Н), 4,45 (т, 1Н), 4,11-4,25 (т, 3Н), 3,15 (ΐ, 2Н), 3,04 (бб, 1Н), 2,70 (бб, 1Н), 2,09 (б, 2Н), 1,77 (б, 2Н), 1,45 (8, 1Н), 1,27 (ф 2Н), 1,13 (φ 2Н), 1,04 (т, 1Н), 0,85 (8, 9Н).
Пример 54: 1-[5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1 -ил] -2-хлорэтанон
К раствору 5-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-2,3-дигидро-1Н-индола (0,55 г, 2 ммоль), триэтиламина (0,56 мл, 4 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляли хлорацетил хлорид (0,2 мл, 2,6 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали от 0°С до комнатной температуры в течение 4 ч. Раствор разбавляли дихлорметаном и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия, и водой, высушивали над М§804, и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием этилацетатом в гексане с получением продукта (0,37 г, выход: 52%). ΕδΙ-МС: 350,2 (М+Н)+.
Пример 55: диэтиловый эфир (2-{2-[5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1ил]-2-оксоэтиламино}этил)фосфиновой кислоты
К раствору 1 -[5-(4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-2-хлорэтанона (60 мг, 0,2 ммоль) и диэтилового эфира (2-аминоэтил)фосфиновой кислоты, соли щавелевой кислоты (93 мг, 0,34 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли бромид лития (18 мг, 0,2 ммоль) и карбонат калия (76 мг, 0,55 ммоль). После перемешивания при 70°С всю ночь смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, водным раствором бикарбоната натрия, и водой, высушивали над М^04 и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с получением продукта (20 мг, выход: 25%). ΕδΙ-МС: 495,3 (М+Н)+
Пример 56: (2-{2-[5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1-ил]-2-оксоэтиламино}этил)фосфиновая кислота
К перемешиваемому раствору диэтилового эфира (2-{2-[5-(4-трет-бутилциклогексилокси)-2,3дигидроиндол-1-ил]-2-оксоэтиламино}этил)фосфиновой кислоты (16 мг, 0,03 ммоль) в ацетонитриле (0,5 мл) добавляли при перемешивании бромтриметилсилан (0,5 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь переме- 22 024435 шивали при 50°С всю ночь. После того, как растворитель концентрировали, остаток очищали при помощи ВЭЖХ (ацетонитрил-вода) с получением белого осадка продукта (7,5 мг, выход: 53%). ΕδΙ-МС: 439,2 (М+Н)+
Пример 57: 3-((2-((транс)-4-1рет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метиламино)пропаноевая кислота
6-Бром-2-гидроксихинолин обрабатывали цис-4-трет-бутилциклогексанолом в условиях реакции Мицунобу, с получением 6-бром-2-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолина. 6-Бром-2-((транс)4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин затем подвергали воздействию н-бутиллития и ДМФ, с получением 6-формил-2-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолина. Данный альдегид затем обрабатывали 3-аминопропионовой кислотой и натрий цианоборогидридом с получением титульного соединения, 3((2-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метиламино)пропаноевой кислоты.
Пример 58: 3-((6-((транс)-4-1рет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метиламино)пропаноевая кислота
6-Гидрокси-2-метилхинолин обрабатывали цис-4-трет-бутилциклогексанолом в условиях Мицунобу, с получением 6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метилхинолина, который в свою очередь окисляли трет-бутилпероксидом водорода и диоксидом селена в диоксане, с получением 6-((транс)-4трет-бутилциклогексилокси)-2-формилхинолина. Данный альдегид затем обрабатывали трет-бутил 3аминопропионатом и натрий цианоборогидридом в дихлорэтане с получением трет-бутил 3-(((6-((транс)4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метил)амино)пропионата. Обработка гидроксидом лития в метанол/ТГФ приводила к получению титульного соединения, 3-((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метиламино)пропаноевой кислоты.
Пример 59: трет-бутил 3-(метилсульфонамидо)-3-оксопропилкарбамат
ВосНЫ
ΕϋΟΙ (0.85 экв), ϋΜΑΡ (0.15 ЭЮ) ДХМ, к.т, 16 ч
90%
ΟΗ35Ο2ΝΗ2 (0.7 экв)
О
ВосНМ^^Ю5О2СНз
3-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноевую кислоту (4 г, 21,2 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (100 мл). Затем к смеси добавляли метансульфонамид (1,43 г, 15,1 ммоль, 0,7 экв.), диметиламинопропилкарбодиимид (3,45 г, 18,2 ммоль, 0,85 экв.) и диметиламинопиридин (0,37 г, 3 ммоль, 0,15 экв.) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли ледяную воду (100 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин, разделяли и водный слой дважды экстрагировали ДХМ. Соединенный органический слой промывали 5% НС1, солевым раствором, высушивали над Ν;·ι2δϋ4. концентрировали с получением трет-бутил 3-(метилсульфонамидо)-3-оксопропилкарбамата в виде серого масла (3,6 г, 90%). ΕδΙ-МС (М+Н)+: 267,1, Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 6,91-6,83 (Ьгз, 1Н), 3,36 (5, 3Н), 3,19-3,12 (т, 2Н), 2,41 (1, 2Н), 1,37 (5, 9Н).
Пример 60: 3-амино-Ы-(метилсульфонил)пропанамид
Трет-бутил 3-(метилсульфонамидо)-3-оксопропилкарбамат(3,6 г, 15,1 ммоль) растворяли в ДХМ (60 мл). Затем к смеси добавляли СР3СООН (1,1 мл, 0,3 ммоль, 20 экв.) при 0°С и перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали при помощи флешхроматографии с получением 3-амино-Ы-(метилсульфонил)пропанамида в качестве прозрачного твердого вещества (1,8 г, 80%). (подвижная фаза: СН3ОН/Н2О = 0-5%). ΕδΙ-МС (М+1)+: 167,0, 'Н ЯМР (400 МГц, С14О1)) δ: 3,21-3,11 (т, 2Н), 3,07 (5, 3Н), 2,60-2,54 (т, 2Н).
- 23 024435
Пример 61: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-Ю(метилсульфонил)пропанамид
6-((Транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид (300 мг, 0,96 ммоль, 1 экв.) и З-амино-Ν(метилсульфонил)пропанамид (239 мг, 1,19 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в безводном ЕЮН. Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли ΝαΒΗ3ί'.'Ν (110 мг, 1,74 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Органический слой концентрировали и очищали при помощи препаративной ТСХ с получением 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-Ю (метилсульфонил)пропанамида в виде белого твердого вещества (62 мг, 14%). (подвижная фаза: СН3ОН/ДХМ = 1:10). Е81-МС (М+1)+: 461,2, ВЭЖХ: 96,38%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ: 7,93 (5, 1Н), 7,85-7,77 (т, 2Н), 7,59-7,49 (т, 1Н), 7,43-7,35(т, 1Н), 7,20-7,11(т, 1Н), 4,45-4,33 (т, 1Н), 4,20 (5, 2Н), 2,98 (ΐ, 2Н), 2,77 (5, 3Н), 2,35 (ΐ, 2Н), 2,26-2,14 (т, 2Н), 1,86-1,75 (т, 2Н), 1,41-1,30 (т, 2Н), 1,27-1,14 (т, 2Н), 1,13-1,02 (т, 1Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 62: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метиламино)-Ю(метилсульфонил)пропанамид
Соединение получали так, как описано в примере 61, используя 6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)-2-нафтальдегид вместо 6-((1г,4г)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегида. 71 мг, белое твердое вещество, выход: 17% (подвижная фаза: СН3ОН/ДХМ = 1:10). Е81-МС (М+1)+: 529,2, ВЭЖХ: 98,69%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ЮОП) δ: 8,25-8,20 (т, 1Н), 8,13-8,08 (т, 1Н), 8,04-8,01 (т, 1Н), 7,68-7,63(т, 1Н), 7,60-7,55(т, 1Н), 4,54-4,43 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,36 (ΐ, 2Н), 3,24 (5, 3Н), 2,82 (ΐ, 2Н), 2,24-2,16 (т, 2Н), 1,94-1,86 (т, 2Н), 1,55-1,43 (т, 2Н), 1,29-1,16 (т, 2Н), 1,15-1,07 (т, 1Н), 0,90 (5,9Н).
Пример 63: этил 3-(трет-бутоксикарбонал((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метил)амино)пропаноат
Этил 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноат, (491 мг, 1,2 ммоль, 1 экв.) растворяли в ДХМ (20 мл). Затем Εΐ3Ν (360 мг, 3,56 ммоль, 3 экв.), диметиламинопиридин (15 мг, 0,13 ммоль, 0,1 эквив.) и (Вос)2О (520 мг, 2,38 ммоль, 2 экв.) добавляли к смеси и перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 5% НС1, солевым раствором, высушивали над Να3δΟ3, концентрировали и очищали при помощи препаративной ТСХ с получением этил 3-(трет-бутоксикарбонил((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)амино)пропаноата в виде желтого масла (478 мг, 78%). (подвижная фаза:ЕА/РЕ=1:8). ΕδΙ-МС (М+1)+: 512,3, 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ: 7,71-7,63 (т, 2Н), 7,61-7,53 (т, 1Н), 7,38-7,27 (т, 1Н), 7,15-7,10 (т, 2Н), 4,57 (5, 2Н), 4,30-4,21 (т, 1Н), 4,07 (ц, 2Н), 3,57-3,37 (т, 2Н), 2,60-2,45 (т, 2Н), 2,31-2,23 (т, 2Н), 1,93-1,85 (т, 2Н), 1,58-1,36 (т, 11Н), 1,26-1,04 (т, 6Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 64: 3-(трет-бутоксикарбонил((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метил)амино)пропаноевая кислота
К раствору этил 3-(трет-бутоксикарбонил((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)амино)пропаноата (485 мг, 0,94 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли водный раствор №ЮН (2 мл, 20%, 5,0 экв.) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, рН раствора доводили до 6 при помощи 1М НС1, концентрировали и остаток растворяли в ДХМ, промывали водой, высушивали и концентрировали с получением 3-(трет-бутоксикарбонил((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)амино)пропаноевой кислоты в виде серого масла (392 мг, 75%). Е81-МС (М+Н+): 484,3, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ: 7,79-7,72 (т, 2Н), 7,62-7,57 (т, 1Н), 7,35-7,26 (т, 2Н), 7,14-7,08 (т, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,41-4,30 (т, 1Н), 3,38-3,26 (т, 2Н), 2,33-2,26 (ΐ, 2Н), 2,23-2,15 (т, 2Н), 1,95-1,84 (т, 2Н), 1,47-1,28 (т, 11Н), 1,27-1,15
- 24 024435 (т, 2Н), 1,11-1,02 (т, 1Н), 0,87 (к,9Н).
Пример 65: трет-бутил (6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил(3(циклопропансульфонамидо)-3-оксопропил)карбамат
Использовали процедуру получения трет-бутил 3-(метилсульфонамидо)-3-оксопропилкарбамата с получением трет-бутил (6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил(3-(циклопропансульфонамидо)-3-оксопропил)карбамата. 435 мг, серое масло, 100%. ΕδΙ-МС (М+1)+: 587,3, 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,80-7,73 (т, 2Н), 7,64-7,59 (т, 1Н), 7,36-7,27 (т, 2Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), 4,50 (к, 2Н), 4,40-4,32 (т, 1Н), 3,45-3,45 (т, 2Н), 2,94-2,86 (т, 1Н), 2,56-2,52 (т, 2Н), 2,24-2,15 (т, 2Н), 1,85-1,77 (т, 2Н), 1,51-1,27 (т, 11Н), 1,25-0,99 (т, 7Н), 0,87 (к, 9Н).
Пример 66: 3 -((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-И-(циклопропилсульфонил)пропанамид
Использовали процедуру получения 3-амино-Ы-(метилсульфонил)пропанамида для получения 3((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-Ы-(циклопропилсульфонил)пропанамида. 92 мг, белое твердое вещество, 25%. ΕδΙ-МС (М+1)+: 487,3, 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,94-7,90 (т, 1Н), 7,86-7,79 (т, 2Н), 7,55-7,50 (т, 1Н), 7,41-7,38 (т, 1Н), 7,20-7,14 (т, 1Н), 4,44-4,34 (т, 1Н), 4,23 (к, 2Н), 3,02 (ΐ, 2Н), 2,79-2,71 (т, 1Н), 2,37 (ΐ, 2Н), 2,25-2,16 (т, 2Н), 1,86-1,76 (т, 2Н), 1,41-1,28 (т, 2Н), 1,27-1,15 (т, 2Н), 1,11-1,03 (т, 1Н), 0,88 (к, 9Н), 0,83-0,78 (т, 2Н), 0,73-0,66 (т, 2Н).
Пример 67: этил 2-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метиламино)ацетат
Процедуру осуществляли так, как описано в примере 27, с получением этил 2-((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метиламино)ацетата. ΕδΙ-МС (М+Н+): 466,3, ВЭЖХ: 92,65%. Ή ЯМР (400 МГц, С1НОП) δ: 8,09 (й, 1Н), 7,99 (й, 1Н), 7,78 (к, 1Н), 7,56 (йй, 1Н), 7,45 (й, 1Н), 4,43-4,36 (т, 1Н), 4,17 (ц, 2Н),3,90 (к, 2Н), 3,40 (к, 2Н), 2,17 (й, 2Н), 1,86 (й,2Н), 1,48 (ц, 2Н), 1,26-1,13 (т, 5Н), 1,10-1,03 (т, 1Н), 0,88 (к,9Н).
Пример 68: 2-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метиламино)уксусная кислота
Процедуру осуществляли так, как описано в примере 28, с получением 2-((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метиламино)уксусной кислоты. 50 мг, очищали при помощи препаративной ВЭЖХ-(0,05% ТФУК/вода: МеОН = 0-95%), белое твердое вещество (выход: 44%). ΕδΙ-МС (М+Н+): 438,2 ВЭЖХ: 96,18%. 'Н ЯМР (400 МГц, (ΌΌΙ)ί δ: 8,20 (й, 1Н), 8,08 (й, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 7,61 (йй, 1Н), 7,55 (й, 1Н), 4,50-4,45 (т, 1Н), 4,33 (к,2Н), 3,53 (к, 2Н), 2,20 (й, 2Н), 1,90 (й, 2Н), 1,47 (Я,2Н), 1,25, (Ц,2Н), 1,15-1,08 (т, 1Н), 0,91 (к, 9Н).
Пример 69: этил 4-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метиламино)бутаноат
Процедуру осуществляли так, как описано в примере 27, с получением этил 4-((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метиламино)бутаноата, 160 мг, очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0,05% ТФУК/вода: МеОН = 0-95%), белое твердое вещество (выход: 61%). ΕδΙ-МС (М+Н+): 494,3, ВЭЖХ: 95,66%. Ή ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ: 8,22 (й, 1Н), 8,11 (й, 1Н), 8,03
- 25 024435 (5, 1Н), 7,66 (аа, 1Н), 7,58 (а, 1Н), 4,50-4,46 (т, 1Н), 4,37 (5, 2Н), 4,13 (ц, 2Н), 3,16 (ί, 2Н), 2,49 (ί, 2Н), 2,21 (а, 2Н),2,04 (ί, 2Н), 1,90 (а, 2Н), 1,49 (ц, 2Н), 1,34-1,30 (т, 5Н), 1,14-1,09 (т, 1Н), 0,91 (5, 9Н).
Пример 70: 4-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метиламино)бутаноевая кислота
К раствору этил 4-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метиламино)бутаноата (150 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли 1М НС1 (3 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали с получением 4-((6((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метиламино)бутаноевой кислоты в виде белого твердого вещества, очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (0,05% ТФУК/вода: МеОН = 0-95%), 50 мг, белое твердое вещество (выход: 34%). ΕδΙ-МС (М+Н+): 466,3 ВЭЖХ: 96,13%. 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ: 8,20 (а, 1Н), 8,10 (а, 1Н), 8,01 (а, 1Н), 7,65 (аа, 1Н), 7,57 (а, 1Н), 4,50-4,46 (т, 1Н), 4,34 (5, 2Н), 3,16 (ί, 2Н), 2,46 (а, 2Н), 2,21 (а, 2Н), 1,98 (ί, 2Н), 1,90 (а, 2Н), 1,49 (ц, 2Н), 1,25 (ц, 2Н), 1,14-1,08 (т, 1Н), 0,91 (5, 9Н).
Пример 71: метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-фторнафталин-2-ил)метил)азетидин-3 -карбоксилат
Смесь соединения метил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (150 мг, 0,37 ммоль) и Ν-фторбензолсульфонамида (175 мг, 0,56 ммоль, 1,5 экв.) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Затем смесь очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием РЕ/ЕА (6/1) в качестве элюента с получением продукта метил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метил)азетидин-3-карбоксилата в виде светло-желтого масла (40 мг, 34%). ΕΌΙ-МС (М+1)+: 428,1, 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,97 (а, 1Н), 7,65-7,62 (т, 1Н), 7,52-7,41 (т, 2Н), 7,25-7,22 (т, 1Н), 4,22-4,17 (т, 1Н), 3,74 (5, 2Н), 3,71 (5, 3Н), 3,59-3,54 (т, 2Н), 3,37-3,36 (т, 3Н), 2,22-2,19 (т, 2Н), 1,86-1,84 (т, 2Н), 1,54-1,45 (т, 2Н), 1,19-1,08 (т, 3Н), 0,86 (5, 9Н).
Пример 72: этил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-хлорнафталин-2-ил)метил)азетидин-3 -карбоксилат
Соединение метил 1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (140 мг, 0,34 ммоль) и NСδ (90 мг, 0,68 ммоль, 2,0 экв.) растворяли в МеСN (5 мл). Затем к смеси добавляли СР3СООН (12 мг, 0,1 ммоль, 0,3 экв.) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем рН раствора доводили до 7 при помощи насыщенного раствора №-ьСО3. концентрировали и смесь экстрагировали БЮЛс. Органический слой концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием РЕ/ЕА (6/1) с получением продукта метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-хлорнафталин-2ил)метил)азетидин-3-карбоксилата(65 мг, 43%) в виде светло-желтого масла. ΕΌΙ-МС (М+1)+: 444,0. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,16 (а, 1Н), 7,69-7,66 (т, 2Н), 7,50-7,47 (т, 1Н), 7,28-7,27 (т, 1Н), 4,25-4,19 (т, 1Н), 3,77 (5, 2Н), 3,72 (5, 3Н), 3,59-3,58 (т, 2Н), 3,38-3,37 (т, 3Н), 2,23-2,20 (т, 2Н), 1,88-1,85 (т, 2Н), 1,61-1,52 (т, 2Н), 1,12-1,07 (т, 3Н), 0,87 (5, 9Н).
Пример 73: 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-фторнафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоновая кислота
К раствору метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-фторнафталин-2-ил)метил)азе- 26 024435 тидин-3-карбоксилата 40 мг, 0,09 ммоль) в Е1ОН (3 мл) добавляли водный раствор №ЮН (2 мл, 1%, 5,0 экв.) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакцию охлаждали до 0°С, рН раствора доводили до 6 при помощи 1М НС1, концентрировали и остаток промывали при помощи ДХМ и воды, высушивали в вакууме с получением продукта 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5фторнафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 78%) в виде белого твердого вещества. ЕЭ1-МС (М+1)+: 414,0. ВЭЖХ: 91,27%. Ή ЯМР (400 МГц, С1НОП) δ 8,09-8,01 (т, 2Н), 7,74-7,71 (т, 1Н), 7,59-7,58 (т, 1Н), 7,48 (1, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 4,38-4,32 (т, 5Н), 3,76-3,70 (т, 1Н), 2,21-2,19 (т, 2Н), 1,91-1,88 (т, 2Н), 1,53-1,44 (т, 2Н), 1,24-1,10 (т, 3Н), 0,90 (5, 9Н).
Пример 74: 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-хлорнафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоновая кислота
Процедуру осуществляли так, как для 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5фторнафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты с получением титульного соединения в виде твердого вещества (35 мг, 56%). Е1)1-\1С (М+1)+: 430,0. ВЭЖХ: 91,27%. !Н ЯМР (400 МГц, С1НОП) δ 8,29-8,26 (т, 1Н), 8,00-7,90 (т, 2Н), 7,64-7,53 (т, 2Н), 4,49 (5, 2Н), 4,45-4,38 (т, 1Н), 4,22-4,19 (т, 4Н), 3,49-3,42 (т, 1Н), 2,28-2,24 (т, 2Н), 1,96-1,92 (т, 2Н), 1,60-1,51 (т, 2Н), 1,30-1,16 (т, 3Н), 0,94 (5, 9Н).
Пример 75: метил 3-(бензиламино)-2-метилпропаноат
Смесь метил метакрилата (7 мл, 0,067 моль, 1,0 экв.), бензиламина (6 мл, 0,055 моль, 0,8 экв.) в метаноле (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 дней. После испарения летучих веществ неочищенный продукт очищали при помощи флеш-хроматографии (ДХМ: МеОН = 20:1) с получением соединения метил 3-(бензиламино)-2-метилпропаноат 9 г, выход: 65%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,32-7,24 (т, 5Н), 3,79 (5, 2Н), 3,68 (5, 3Н), 2,88-2,85 (т, 1Н), 2,71-2,63 (т, 2Н), 1,16 (б, 3Н).
Пример 76: метил 3-амино-2-метилпропаноат
К раствору метил 3-(бензиламино)-2-метилпропаноата (3 г, 14 ммоль, 1,0 экв.) и уксусной кислоты (87 мг, 1,4 ммоль, 0,1 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли Рб/С (10%, 0,3 г). Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода при 25°С в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением метил 3-амино-2-метилпропаноата (1,4 г, выход: 83%) в виде желтого масла. !Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ: 3,72 (5, 3Н), 3,06-3,01 (т, 1Н), 2,91-2,86 (т, 1Н), 2,77-2,72 (т, 1Н), 1,95 (5,2Н), 1,22 (б,3Н).
Пример 77: метил 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2метилпропаноат
Получение метил 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2метилпропаноата осуществляли так, как описано для примера 27. 110 мг, бледно-желтого твердого вещества, выход: 35%. Е81-МС (М+Н)+: 412,1. ВЭЖХ: 93,41%. Ή ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ: 7,70-7,65 (т, 3Н), 7,34 (б, 1Н), 7,10 (бб, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 4,16-4,09 (т, 1Н), 3,96 (5, 2Н), 3,65 (5, 3Н), 3,143-3,138 (т, 1Н), 2,92 (б, 2Н), 2,16-2,12 (т, 2Н), 1,84-1,81 (т, 2Н), 1,39-1,26 (т, 2Н), 1,15-1,05 (т, 6Н), 0,88 (5, 9Н).
Пример 78: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2-метилпропаноевая кислота
- 27 024435
Получение 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2-метилпропаноевой кислоты осуществляли так, как описано для примера 77, 100 мг, желтое твердое вещество, выход: 94%. ΕδΙ-МС (М+Н)+: 398,1. ВЭЖХ: 97,60%. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,84 (5, 1Н), 7,72-7,68 (т, 2Н), 7,59 (ά, 1Н), 7,15-7,10 (т, 2Н), 4,33-4,24 (т, 3Н), 3,11-2,82 (т, 3Н), 2,25-2,21 (т, 2Н), 1,89-1,86 (т, 2Н), 1,48-1,11 (т, 9Н), 0,89 (5,9Н).
Пример 79: этил 2-циано-2-метилпропаноат
СН31 (Зэкв).МаН (4эга) -- N0
ТГФ, кг, Зч '
65%
Раствор этил 2-цианоацетата (3 г, 0,026 моль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (80 мл) охлаждали на водно-ледяной бане, с последующим добавлением гидрида натрия (2,6 г, 0,104 моль, 4,0 экв.) несколькими порциями. Суспензию перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли йодметан (11 г, 0,078 ммоль, 3,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч перед тем, как гасили водой. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, высушивали над Να2δ0.4 и концентрировали с получением неочищенного продукта этил 2-циано-2метилпропаноата (3,2 г, выход: 85%) в виде темно-зеленого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 4,27 (ц. 2Н), 1,62 (5, 6Н), 1,34 (1, 3Н).
Пример 80: этил 3-амино-2,2-диметилпропаноат
С2Н5ОН/МНЗ Н2О(Ю:1)^М кт, 16ч Υ: 70%
К раствору этил 2-циано-2-метилпропаноат (0,6 г, 4,2 ммоль, 1,0 экв.) в 6 мл этанол/гидроксид аммония (10:1) добавляли Ка/Νί (20%, 0,12 г). Полученную в результате смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата (0,43 г, выход: 70%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 4,15 (д, 2Н), 2,77 (5, 2Н), 1,76 (5, 2Н), 1,26 (1, 3Н), 1,18 (5, 6Н).
Пример 81: этил 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2,2диметилпропаноат
Получение этил 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2,2диметилпропаноата осуществляли так, как описано в примере 27. 230 мг, бесцветное масло, выход: 68%. ΕδΙ-МС (М+Н)+: 440,1. ВЭЖХ: 89,40%. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,70-7,65 (т, 3Н), 7,42 (ά, 1Н), 7,137,11 (т, 2Н), 4,29-4,23 (т, 1Н), 4,12 (д, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 2,70 (5, 2Н), 2,29-2,26 (т, 2Н), 1,91-1,88 (т, 2Н), 1,48-1,42 (т, 2Н), 1,25-1,09 (т, 12Н), 0,90 (5, 9Н).
Пример 82: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2,2-диметилпропаноевая кислота
Получение 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2,2-диметилпропаноевой кислоты осуществляли так, как описано в примере 28. 210 мг, бледно-желтое твердое вещество, выход: 98%. ΕδΙ-МС (М+Н)+: 412,1. ВЭЖХ: 96,40%. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ:7,75 (5, 1Н), 7,697,67 (т, 2Н), 7,58 (ά, 1Н), 7,14-7,09 (т, 2Н), 4,26-4,21 (т, 3Н), 2,78 (5, 2Н), 2,24-2,22 (т, 2Н), 1,89-1,86 (т, 2Н), 1,45-1,37 (т, 2Н), 1,28-1,08 (т, 9Н), 0,89 (5, 9Н).
- 28 024435
Пример 83: 6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтонитрил
Соединение 2-бром-6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин (2,0 г, 5,55 ммоль, 1,0 экв.) и СиСЫ (742 мг, 8,34 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в ДМСО (5 мл). Затем смесь перемешивали при 125°С в течение 15 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем с использованием РЕ/ЕА (10/1) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества (1,423 г, 82%). ΕΌΙ-МС (М+1)+: 308,0 1Н ЯМР (400 МГц,
СЭС13) δ 8,12 (5, 1Н), 7,78-7,73 (т, 2Н), 7,54 (бб, 1Н), 7,22 (бб, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 4,33-4,30 (т, 1Н), 2,292,25 (т, 2Н), 1,93-1,90 (т, 2Н), 1,48-1,26 (т, 2Н), 1,25-1,10 (т, 3Н), 0,91 (5, 9Н).
Пример 84: (6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метанамин
Соединение 6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтонитрил (1,7 г, 5,53 ммоль, 1,0 экв.) и ЫН4ОН (0,3 мл, 6,65 ммоль, 1,2 экв.) растворяли в МеОН (5 мл). Затем к смеси добавляли Νί Рэнея (64 мг, 1,11 ммоль, 0,2 экв.) и раствор суспензии перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 15 ч. Смесь фильтровали и очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем с использованием ДХМ/МеОН (10/1) в качестве элюента с получением продукта в виде бледного твердого вещества (1,76 г, 63%). ΕδΙ-МС (М-ЫН2)+ 295,1. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,71-7,65 (т, 3Н), 7,38 (бб, 1Н), 7,15-7,11 (т, 2Н),4,28-4,24 (т, 1Н), 3,98 (5, 2Н), 2,30-2,26 (т, 2Н), 1,91-1,87 (т, 2Н), 1,76 (5, 2Н), 1,46-1,40 (т, 2Н), 1,21-1,12 (т, 3Н), 0,90 (5, 9Н).
Пример 85: этил 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2гидроксипропаноат
холодильником, 2ч 35% (6-((Транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метанамин (311 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и этилоксиран-2-карбоксилат (116 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ЕЮН (5 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем с использованием ДХМ/МеОН (10/1) в качестве элюента с получением продукта в виде светло-желтого масла (311 мг, 35%). ЕО1-МС (М+1)+: 428,1. ВЭЖХ: 92,02%. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,70-7,64 (т, 3Н), 7,38 (бб, 1Н), 7,13-7,11 (т, 2Н), 4,31-4,21 (т, 4Н), 3,93 (ц, 2Н), 3,062,88 (АВ, 2Н), 2,60 (Ь, 2Н), 2,28-2,26 (т, 2Н), 1,90-1,87 (т, 2Н), 1,45-1,41 (т, 2Н), 1,26 (ΐ, 3Н), 1,20-1,09 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 86: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2-гидроксипропаноевая кислота
Получение 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2-гидроксипропаноевой кислоты осуществляли так, как описано для примера 28. 50 мг, белое твердое вещество, выход: 38%. Е81-МС (М+Н)+: 400,2. ВЭЖХ: 99,87%. !Н ЯМР (400 МГц, СШО)) δ: 7,46-7,36 (т, 3Н), 7,24 (5, 1Н), 6,93-6,87 (т, 2Н), 4,23-4,20 (т, 1Н), 4,04-4,02 (т, 1Н), 3,72 (5, 2Н), 2,94-2,92 (т, 2Н), 2,10-2,07 (т, 2Н), 1,75-1,73 (т, 2Н), 1,31-1,24 (т, 2Н), 1,07-1,01 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 87: этил 1-цианоциклопропанкарбоксилат
N0^°^ Вг (2экв) θ К2СО3 (3 экв),Ацетон, °С, 16ч
100%
Этил 2-цианоацетат (0,85 г, 7,5 ммоль, 1 экв.), 1,2-дибромэтан (1,3 мл, 15 ммоль, 2 экв.) и К2СО3 (3,18 г, 22,5 ммоль, 3 экв.) растворяли в ацетоне (6 мл) и смеси перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желто- 29 024435 го масла (1,84 г, 100%). 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ: 4,18 (ί, 2Η), 1,75 (ί, 2Η), 1,60 (т, 2Η), 1,20 (ί, 3Н).
Пример 88: этил 1-(аминометил)циклопропанкарбоксилат
Получение этил 1-(аминометил)циклопропанкарбоксилата в виде желтого масла (783 мг, 73%) осуществляли так, как описано для синтеза этил 3-амино-2,2-диметилпропаноата (пример 80). Е31-МС (М+1)+: 144,1, 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ: 4,03 (ί, 2Η), 3,59 (5, 2Η), 1,17 (ί, 3Η), 0,99 (ί, 2Η), 0,84 (ί, 2Η).
Пример 89: этил 1-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)метил)циклопропанкарбоксилат
Получение этил 1-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)метил)циклопропанкарбоксилата осуществляли так, как описано в примере 27, в виде светло-желтого масла (211 мг, 37%). Е81-МС (М+1)+: 438,3. Ίί ЯМР (400 МГц, СПС13) δ:7,73-7,64 (т, 3Н), 7,45-7,39 (т, 1Н), 7,197,09 (т, 2Н), 4,31-4,20 (т, 1Н), 4,16-4,07 (т, 2Η), 3,66 (5, 2Η), 2,73-2,71 (т, 2Η), 2,31-2,23 (т, 2Η), 1,931,85 (т, 2Η), 1,50-1,36 (т, 2Η), 1,29-1,04 (т, 8Η), 0,89 (5, 9Η), 0,82-0,76 (т, 2Η).
Пример 90: 1-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)метил)циклопропанкарбоновая кислота
Получение 1-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)метил)циклопропанкарбоновой кислоты осуществляли так, как описано для примера 28, в виде белого твердого вещества (162 мг, 94%). Е81-МС (М+1)+: 410,3. ВЭЖХ: 97,07%. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά) δ:7,93-7,73 (т, 3Н), 7,59-7,50 (т, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,19-7,10 (т, 1Η), 4,43-4,33 (т, 1Η), 4,20-4,09 (Ьг5, 2Η), 3,00-2,89 (т, 2Н), 2,26-2,14 (т, 2Н), 1,85-1,75 (т, 2Н), 1,40-1,29 (т, 2Н), 1,27-1,14 (т, 3Н), 1,13-1,00 (т, 2Н), 0,960,76 (т, 11Н).
Пример 91: Н-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)этанамин
6-((Транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид (200 мг, 0,64 ммоль, 1 экв.), этанамин (58 мг, 1,05 ммоль, 2 экв.) и АсОН (62 мг, 1,05 ммоль, 2 экв.) растворяли в ДХМ (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем Ν;·ιΒΗ3ί'.'Ν (101 мг, 1,9 ммоль, 3 экв.) добавляли к смеси и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали солевым раствором, высушивали над Ыа2ЗО4 и концентрировали с получением титульного соединения в виде серого масла (250 мг, 100%). Е31-МС (М+1)+: 340,3. 'ΐ I ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,73-7,63 (т, 3Η), 7,427,31 (т, 1Η), 7,16-7,09 (т, 2Η), 4,30-4,21 (т, 1Η), 3,91 (5, 2Η), 2,73 (ц, 2Η), 2,31-2,23 (т, 2Η), 1,93-1,83 (т, 2Η), 1,49-1,36 (т, 2Η), 1,27-1,18 (т, 2Η), 1,15 (ί,3Η), 1,12-1,05 (т, 1Η), 0,89 (5,9Η).
Пример 92: метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(этил)амино)пропаноат
^((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)этанамин (250 мг, 0,64 ммоль, 1 экв.) растворяли в СН3ОН (1 мл). Затем метил акрилат (4 мл, 44 ммоль, 70 экв) добавляли к смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию концентрировали и очищали при помощи препаративной ТСХ с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (217 мг, 52%). (подвижная фаза: ЕА/РЕ=1:8). Е31-МС (М+1)+: 426,3. ВЭЖХ: 97,34%. '11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,71-7,60 (т, 3Н), 7,44-7,38 (т, 1Н), 7,16-7,09 (т, 2Η), 4,30-4,20 (т, 1Η), 3,69 (5, 2Η), 3,64 (5, 3Η), 2,85 (ί, 2Η), 2,65-2,46 (т, 4Η), 2,31-2,24 (т, 2Η), 1,92-1,85 (т, 2Η), 1,49-1,37 (т, 2Η), 1,30-1,10 (т, 3Η), 1,05 (ί, 3Η), 0,89 (5, 9Η).
- 30 024435
Пример 93: но)пропаноевая кислота
3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(этил)ами-
Получение 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(этил)амино)пропаноевой кислоты осуществляли так, как описано для примера 28, с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (126 мг, 60%). ΕδΙ-МС (М+1)+: 412,3. ВЭЖХ: 96,12%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ:7,91 (т, 1Н), 7,84-7,76 (т, 2Н), 7,61-7,55 (т, 1Н), 7,40-7,31(т, 1Н), 7,18-7,12 (т, 1Н), 4,43-4,34 (т, 1Н), 4,12 (5, 2Н), 3,03 (ΐ, 2Н), 2,90-2,78 (т, 2Н), 2,66 (ΐ, 2Н), 2,25-2,17 (т, 2Н), 1,86-1,76 (т, 2Н), 1,41-1,29 (т, 2Н), 1,25-1,12 (т, 5Н), 1,10-1,02 (т, 1Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 94: ^((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пропан-1-амин
100%
Получение ^((6-((транс)-4-трет-бутил циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пропан-1-амин было произведено так, как описано для ^((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метил)этанамина (пример 91) с получением титульного соединения в виде серого масла (429 мг, 100%). ΕδΙ-МС (М+1)+: 354,3. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,76-7,66 (т, 3Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,327,30 (т, 1Н), 7,12-7,06 (т, 1Н), 4,40-4,30 (т, 1Н), 3,78 (5, 2Н), 2,46 (ΐ, 2Н), 2,23-2,15 (т, 2Н), 1,85-1,76 (т, 2Н), 1,44 (д, 2Н), 1,39-1,27 (т, 2Н), 1,26-1,15 (т, 3Н), 0,87 (5, 9Н), 0,86 (ΐ, 3Н).
Пример 95: метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(пропил)амино)пропаноат
Получение метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(пропил)амино)пропаноата производили так, как описано для метил 3-(((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(этил)амино)пропаноата (пример 93) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (195 мг, 46%). (подвижная фаза: ЕА/РЕ=1:8). ΕδΙ-МС (М+1)+: 440,3 ВЭЖХ: 95,63%. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,71-7,60 (т, 3Н), 7,44-7,39 (т, 1Н), 7,16-7,09 (т, 2Н), 4,30-4,20 (т, 1Н), 3,67 (5, 2Н), 3,64 (5, 3Н), 2,83 (ΐ, 2Н), 2,50 (ΐ, 2Н), 2,41 (ΐ, 2Н), 2,31-2,23 (т, 2Н), 1,93-1,84 (т, 2Н), 1,55-1,37 (т, 4Н), 1,25-1,05 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н), 0,84 (ΐ, 3Н).
Пример 96: 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(пропил)амино)пропаноевая кислота
Получение 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(пропил)амино)пропаноевой кислоты осуществляли так же, как описано для примера 28 в виде белого твердого вещества (147 мг, 78%) ΕδΙ-МС (М+1)+: 426,3 ВЭЖХ: 99,49%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ:7,86-7,76 (т, 3Н), 7,55-7,49 (т, 1Н), 7,39-7,34 (т, 1Н), 7,17-7,10 (т, 1Н), 4,43-4,33 (т, 1Н), 4,02 (5, 2Н), 2,96 (ΐ, 2Н), 2,70-2,55 (т, 4Н), 2,24-1,16 (т, 2Н), 1,86-1,76 (т, 2Н), 1,63-1,53 (т,2Н), 1,40-1,28 (т, 2Н), 1,26-1,14 (т, 2Н), 1,071,02 (т, 1Н), 0,89 (5, 9Н), 0,82 (ΐ, 3Н).
Пример 97: ^((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)циклобутанамин ΐΥγΎ^-0 ΟΝΗ* (2 экв) '0 ДсОН(2экв) ЫаВНЗСИ (Зэкв)
ДХМ, кт, 16ч 100%
Получение ^((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)циклобутанамина осуществляли так же, как описано для примера 27, с получением титульного соединения в виде серого масла (282 мг, 100%). ΕδΙ-МС (М+1)+: 366,3. !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 7,76-7,62 (т, 3Н), 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,17-7,08 (т, 2Н), 4,31-4,19 (т, 1Н), 3,82 (5, 2Н), 3,37-3,29 (т, 1Н), 2,37-2,18 (т, 4Н), 1,98-1,84 (т, 4Н), 1,76-1,67 (т, 2Н), 1,49-1,36 (т, 2Н), 1,26-1,04 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
- 31 024435
Пример 98: метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклобутил)амино)пропаноат
Синтез метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклобутил)амино)пропаноата осуществляли так же, как описано для метил 3-(((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(этил)амино)пропаноата (пример 95) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества ( 240 мг, 55%). (подвижная фаза: ЕА/РЕ=1:8). Ε8I-МС (М+1)+: 452,3 ВЭЖХ: 97,45%. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,72-7,58 (т, 3Н), 7,44-7,38 (т, 1Н), 7,15-7,09 (т, 2Н), 4,30-4,20 (т, 1Н), 3,62 (к, 2Н), 3,60 (к, 3Н), 3,20-3,11 (т, 1Н), 2,75 (ί, 2Н), 2,41 (ί, 2Н), 2,31-2,23 (т, 2Н), 1,95-1,83 (т, 4Н), 1,71-1,52 (т, 2Н), 1,50-1,31 (т, 2Н), 1,26-1,05 (т, 5Н), 0,89 (к, 9Н).
Пример 99: 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклобутил)амино)пропаноевая кислота
Получение 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклобутил)амино)пропаноевой кислоты осуществляли так же, как описано для примера 28, с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (152 мг, 65%) Ε8I-МС (М+1)+: 438,3 ВЭЖХ: 98,55%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ: 7,78-7,66 (т, 3Н), 7,44-7,37 (т, 1Н), 7,34-7,30 (т, 1Н), 7,14-7,06 (т, 1Н), 4,41-4,31 (т, 1Н), 3,64 (к, 2Н), 3,22-3,14 (т, 1Н), 2,64 (ί, 2Н), 2,35 (1,2Н), 2,25-2,14 (т, 2Н), 2,03-1,93 (т, 2Н), 1,90-1,76 (т, 4Н), 1,64-1,49 (т, 2Н), 1,40-1,27 (т, 2Н), 1,26-1,14 (т, 2Н), 1,10-1,01 (т, 1Н),0,87(к,9Н).
Пример 100: Ю((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)циклопентанамин
Получение Ю((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)циклопентанамина осуществляли так же, как описано в примере 27, с получением титульного соединения в виде серого масла (356 мг, 100%). ΕδΙ-МС (М+Н)+: 380,3. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,73-7,63 (т, 3Н), 7,44-7,39 (т,
1Н), 7,15-7,08 (т, 2Н), 4,30-4,20 (т, 1Н), 3,90 (к, 2Н), 3,18-3,10 (т, 1Н), 2,31-2,22 (т, 2Н), 1,93-1,84 (т, 2Н), 1,78-1,06 (т, 13Н), 0,89 (к, 9Н).
Пример 101: метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклопентил)амино)пропаноат
Синтез метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклопентил)амино)пропаноата осуществляли так же, как описано для метил 3-(((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклобутил)амино)пропаноата (пример 98) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (258 мг, 69%). (подвижная фаза: ЕА/РЕ=1:8) ΕδΙ-МС (М+1)+: 466,3. ВЭЖХ: 95,23%. 1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ: 7,72-7,61 (т, 3Н), 7,45-7,40 (т, 1Н),
7,16-7,08 (т, 2Н), 4,30-4,21 (т, 1Н), 3,72 (к, 2Н), 3,60 (к, 3Н), 3,15-3,06 (т, 1Н), 2,87 (ί, 2Н), 2,45 (ί, 2Н), 2,31-2,24 (т, 2Н), 1,93-1,85 (т, 2Н), 1,83-1,73 (т, 2Н), 1,69-1,61 (т, 2Н), 1,54-1,36 (т, 6Н), 1,26-1,03 (т, 3Н), 0,89 (к, 9Н).
Пример 102: 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклопентил)амино)пропаноевая кислота
Получение 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклопентил)амино)пропаноевой кислоты осуществляли так же, как описано для примера 28, с получением титульного
- 32 024435 соединения в виде белого твердого вещества (171 мг, 58%) ΕδΙ-МС (М+1)+: 452,3 ВЭЖХ: 95,83%. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 8,01-7,93 (т, 1Н), 7,86-7,77 (т, 2Н), 7,70-7,64 (т, 1Н), 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,21-7,14 (т, 1Н), 4,45-4,35 (т, 1Н), 4,28 (8, 2Н), 3,58-3,45 (т, 1Н), 3,11-3,01 (т, 2Н), 2,75-2,62 (т, 2Н), 2,26-2,14 (т, 2Н), 2,06-1,93 (т, 2Н), 1,90-1,77 (т, 4Н), 1,76-1,65 (т, 2Н), 1,59-1,47 (т, 2Н), 1,40-1,30 (т, 2Н), 1,27-1,16 (т, 2Н), 1,12-1,02 (т, 1Н), 0,88 (8, 9Н).
Пример 103: Ы-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)циклогексанамин
Получение Ы-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)циклогексанамина осуществляли так же, как описано для примера 27, с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (420 мг, 95%). ΕδΙ-МС (М+Н)+: 394,2. Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,82-7,70 (т, 3Н), 7,47-7,45 (т, 1Н), 7,15-7,07 (т, 2Н), 4,23-4,17 (т, 1Н), 4,06 (8, 2Н), 2,86-2,80 (т, 1Н), 2,22-2,18 (т, 2Н), 1,89-1,85 (т, 2Н), 1,73-1,59 (т, 4Н), 1,43-1,08 (т, 11Н), 0,90 (8, 9Н).
Пример 104: метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклогексил)амино)пропаноат
Синтез метил 3 -(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклогексил)амино)пропаноата осуществляли так же, как описано для метил 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклобутил)амино)пропаноата (пример 98) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (80 мг, 16%) (подвижная фаза: ЕА/РЕ=1:8). ΕδΙ-МС (М+Н)+: 480,2. Ή ЯМР (400 МГц, δ: 7,74-7,62 (т, 3Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 7,14-7,09 (т, 2Н), 4,29-4,23 (т,
1Н), 3,74 (8, 2Н), 3,60 (8, 3Н), 2,86 (ΐ, 2Н), 2,49-2,39 (т, 3Н), 2,29-2,26 (т, 2Н), 1,91-1,78 (т, 5Н), 1,56-1,10 (т, 12Н), 0,90 (8, 9Н).
Пример 105: 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклогексил)амино)пропаноевая кислота
Получение 3-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(циклогексил)амино)пропаноевой кислоты осуществляли так же, как описано для примера 28, с получением титульного соединения, 65 мг, бледно-желтое твердое вещество, выход: 84%. ΕδΙ-МС (М+Н)+: 466,1. ВЭЖХ: 96,99%. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 7,86-7,77 (т, 3Н), 7,54 (б, 1Н), 7,38 (б, 1Н), 7,15 (бб, 1Н), 4,41-4,35 (т, 1Н), 4,10 (Ъг, 2Н), 3,04 (!,2Н), 2,86-2,84 (т, 1Н), 2,22-2,19 (т, 2Н), 1,97-1,94 (т, 2Н), 1,83-1,75 (т, 4Н), 1,57-1,07 (т,13Н), 0,88 (8,9Н).
Пример 106: метил 2-(гидроксиметил)акрилат
Насыщенный водный раствор (10 мл) К2С03 (3,5 г, 117 ммоль, 1,6 экв.) медленно добавляли при быстром перемешивании к раствору триметилфосфоноацетата (5,46 г, 30 ммоль, 1,0 экв.) и параформальдегида (6,63 г, 48 ммоль, 4,0 экв.) при комнатной температуре. После добавления смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой концентрировали с получением соединения (1,5 г, 44%) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ300) δ: 6,29 (8, 1Н), 5,83 (8, 1Н),
3,75 (8, 3Н), 3,72 (8, 2Н).
Пример 107: метил 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2(гидроксиметил)пропаноат
- 33 024435
58%
Соединения (6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метанамин (311 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) и метил 2-(гидроксиметил)акрилат (116 мг, 1,0 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в МеОН (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем с использованием ДХМ/СН3ОН (10/1) с получением продукта (250 мг, 58%) в виде светло-желтого масла. ΕδΙ-МС (М+Н)+: 428,3. ВЭЖХ: 90,18%.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,68 (ί, 2Н), 7,63 (5, 1Н), 7,37 (бб, 1Н), 7,14-7,11 (т, 2Н), 4,27-4,25 (т, 1Н), 4,01-3,96 (т, 2Н), 3,91 (5, 2Н), 3,71 (5, 3Н), 3,18-2,93 (АВ, 2Н), 2,73-2,71 (т, 1Н), 2,28-2,25 (т, 2Н), 1,90-1,87 (т, 2Н), 1,45-1,40 (т, 2Н), 1,25-1,09 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 108: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2-(гидроксиметил)пропаноевая кислота
Получение 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2-(гидроксиметил)пропаноевой кислоты осуществляли так же, как описано для примера 28, с получением титульного соединения 50 мг, белое твердое вещество, выход: 21%. ΕδΙ-МС (М+Н)+: 414,3. ВЭЖХ: 94,23%. 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,59 (5, 1Н), 7,52 (б, 1Н), 7,43 (б, 1Н), 7,37-7,35 (т, 1Н), 6,93 (б, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 4,074,05 (т, 1Н), 3,95 (5, 2Н), 3,73-3,61 (т, 2Н), 3,04-2,83 (АВ, 2Н), 2,74-2,72 (т, 1Н), 2,12-2,09 (т, 2Н), 1,791,76 (т, 2Н), 1,32-1,25 (т, 2Н), 1,09-1,01 (т, 3Н), 0,85 (5, 9Н).
Пример 109: Этил 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)циклобутанкарбоксилат
Получение этил 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)циклобутанкарбоксилата осуществляли так же, как описано для примера 27, с получением титульного соединения ΕδΙ-МС (М+1)+: 438,3. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,73-7,63 (т, 3Н), 7,42-7,37 (т, 1Н), 7,15-7,08 (т, 2Н), 4,29-4,21 (т, 1Н), 4,11 (ц, 2Н), 3,85 (б, 2Н), 3,30-3,24 (т, 1Н), 2,75-2,69 (т, 1Н), 2,53-2,46 (т, 2Н), 2,30-2,22 (т, 2Н), 2,05-1,98 (т, 2Н), 1,92-1,85 (т, 2Н), 1,47-1,38 (т, 2Н), 1,27-1,15 (т, 5Н), 1,14-1,05 (т, 1Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 110: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)циклобутанкарбоновая кислота
Получение 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)циклобутанкарбоновой кислоты осуществляли так же, как описано для примера 28, с получением титульного соединения ΕδΙ-МС (М+1)+: 410,3. ВЭЖХ: 96,18%. Ή ЯМР (400 МГц, С1);01)) δ: 7,85-7,73 (т, 3Н), 7,47-7,41 (т, 1Н), 7,26-7,21 (т, 1Н), 7,16-7,08 (т, 1Н), 4,37-4,28 (т, 1Н), 4,15-4,07 (т, 2Н), 3,65-3,54 (т, 1Н), 2,842,77 (т, 1Н), 2,58-2,51 (т, 2Н), 2,30-2,18 (т, 4Н), 1,93-1,85 (т, 2Н), 1,46-1,33 (т, 2Н), 1,30-1,18 (т, 2Н), 1,13-1,08 (т, 1Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 111: ^)-метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пирролидин-2-карбоксилат
2.0ЭКВ)
ИаВН3СМ (2.0э№), АсОН (2.0 экв)
ДХЭ. с обратным холодильником, 2ч
61%
Получение ^)-метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пирролидин-2-карбоксилата осуществляли так же, как описано для примера 27 с получением титульного соединения. ΕδΙ-МС (М+1)+: 424,3, Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,70-7,64 (т, 3Н), 7,45 (б, 1Н), 7,13-7,09
- 34 024435 (т, 2Н), 4,28-4,23 (т, 1Н), 4,06-4,00 (т, 1Н), 3,77-3,71 (т, 1Н), 3,61 (5, 3Н), 3,33-3,31 (т, 1Н), 3,11-3,07 (т, 1Н), 2,45-2,41 (т, 1Н), 2,27 (й, 2Н), 2,20-2,16 (т, 1Н), 2,01-1,96 (т, 1Н), 1,89 (й, 2Н), 1,73-1,69 (т, 2Н), 1,46-1,42 (т, 2Н), 1,23-1,09 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 112: (§)-1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пирролидин-2карбоновая кислота
Получение (8)-1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пирролидин-2карбоновой кислоты осуществляли так же, как описано для примера 28, с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (50 мг, 70%). Е§ЬМС (М+1)+: 410,3. ВЭЖХ: 98,10%. 1Н ЯМР (400
МГц, СО3ОЭ) δ:7,95 (5, 1Н), 7,86 (й, 1Н), 7,83 (й, 1Н), 7,54 (йй, 1Н), 7,29 (й, 1Н), 7,19 (йй, 1Н), 4,69 (й, 1Н), 4,46-4,37 (т, 3Н), 3,62-3,54 (т, 1Н), 3,44-3,40 (т, 1Н), 2,66-2,62 (т, 1Н), 2,28 (й, 2Н), 2,25-2,16 (т, 2Н), 2,02-1,98 (т, 1Н), 1,93 (й, 2Н), 1,46-1,41 (т, 2Н), 1,30-1,25 (т, 2Н), 1,17-1,13 (т, 1Н), 0,91 (5, 9Н).
Пример 113: метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-2карбоксилат
Получение метил 1 -((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-2карбоксилат осуществляли так же, как описано для примера 27, с получением титульного соединения. ЕМ-МС (М+1)+: 410,3. 1Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 7,73-7,66 (т, 3Н), 7,38 (йй, 1Н), 7,21 (й, 1Н), 7,09 (йй, 1Н), 4,37-4,31 (т, 1Н), 3,93-3,83 (т, 1Н), 3,73 (й, 2Н),3,56 (5, 3Н), 3,29-3,21 (т, 1Н), 3,13-3,08 (т, 1Н), 2,29-2,25 (т, 4Н), 1,92 (й, 2Н), 1,45-1,40 (т, 2Н), 1,30-1,09 (т, 3Н), 0,93 (5, 9Н).
Пример 114: 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-2-карбоновая кислота
Получение 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-2-карбоновой кислоты осуществляли так же, как описано для примера 28, с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (50 мг, 70%). ЕМ-МС (М+1)+: 396,3. ВЭЖХ: 96,99%. 1Н ЯМР (400 МГц,
С1);О1)) δ: δ:7,82 (5, 1Н), 7,75 (й, 2Н), 7,43 (йй, 1Н), 7,14 (й, 2Н), 4,94-4,90 (т, 1Н), 4,49-4,41 (т, 2Н), 4,304,23 (т, 1Н), 4,06-4,01 (т, 1Н), 3,86-3,81 (т, 1Н), 2,64-2,59 (т, 2Н), 2,23 (й, 2Н), 1,87 (й, 2Н), 1,44-1,38 (т, 2Н), 1,22-1,07 (т, 3Н), 0,86 (5, 9Н).
Пример 115: трет-бутил 3-амино-3-оксопропил((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин2-ил)метил)карбамат
Смесь 3-(трет-бутоксикарбонил((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)амино)пропаноевой кислоты (483 мг, 1,0 ммоль), ΝΉ40 (215 мг, 5,0 ммоль, 5,0 экв.), Еΐ3N (510 мг, 5,0 ммоль, 5,0 экв.) и 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфата (760 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.) в безводном ТГФ (20 мл) перемешивали при 45°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН=20/1) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (337 мг, выход: 70%). ЕМ-МС (М+Н+): 483,3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ: 7,76 (й, 2Н), 7,60 (5, 1Н), 7,34 (5, 1Н),
7,30 (й, 1Н), 7,12 (йй, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,38-4,31 (т, 1Н), 3,30 (ΐ, 2Н), 2,30 (ΐ, 2Н), 2,19 (й, 2Н), 1,81 (й, 2Н), 1,45-1,33 (т, 11Н), 1,23-1,16 (т, 3Н), 0,88 (5, 9Н).
Пример 116: ^ацетил-3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропанамид
- 35 024435
Смесь трет-бутил 3-амино-3-оксопропил((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метил)карбамата (241 мг, 0,5 ммоль) в Ас2О и АсОН (6 мл, 1:5) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН =15/1) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (100 мг, выход: 50%). Е81-МС (М+Н+): 425,3. ВЭЖХ: 94,82%. Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,70 (ά, 1Н), 7,68 (ά, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,17-7,14 (т, 2Н), 6,50 (Ьг, 1Н), 5,49 (Ьг, 1Н), 4,71 (5, 2Н), 4,24-4,30 (т, 1Н), 3,71 (ΐ, 2Н), 2,57 (ΐ, 2Н), 2,27 (ά, 2Н), 2,18 (5, 3Н), 1,89 (ά, 2Н), 1,48-1,42 (т, 2Н), 1,09-1,20 (т, 3Н), 0,88 (5, 9Н).
Пример 116: 6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтонитрил
В виалу, в которую загружали 6-гидрокси-2-нафтонитрил (3,38 г, 0,02 моль, 1,0 экв.), цис-4-третбутилциклогексанол (6,24 г, 0,04 моль, 2,0 экв.), РРЬ3 (10,5 г, 0,04 моль, 2,0 экв.) и толуол (20 мл), добавляли диизопропил азодикарбоксилат (12 мл, 0,06 моль, 3,0 экв.) в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 ч. Добавляли воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой очищали при помощи хроматографии на силикагеле (РЕ: ЕА = 10:1) с получением титульного соединения (9,0 г, 86%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЕЭ1-МС (М+1)+: 308,0. 1Н ЯМР (400 МГц,
СОСЕ) δ 8,12 (5, 1Н), 7,78-7,73 (т, 2Н), 7,54 (άά, 1Н), 7,22 (άά, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 4,33-4,30 (т, 1Н), 2,292,25 (т, 2Н), 1,93-1,90 (т, 2Н), 1,48-1,26 (т, 2Н), 1,25-1,10 (т, 3Н), 0,91 (5, 9Н).
Пример 117: 2-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)пропан-2-амин
В виалу, в которую загружали 6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтонитрил (500 мг, 1,63 ммоль, 1,0 экв.), СеС13 (1,2 г, 4,89 ммоль, 3,0 экв.) и ТГФ (10 мл), добавляли МеЫ (1,5 М раствор в диэтоксиметане, 10 мл, 16,3 ммоль, 10,0 экв.) в атмосфере азота при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 10:1) с получением титульного соединения (140 мг, 25%) в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,84 (5, 1Н), 7,72-7,66 (т, 2Н), 7,59 (ά, 1Н), 7,13-7,09 (т, 2Н), 4,28-4,23 (т, 1Н), 2,29 (Ь, 2Н), 2,28-2,25 (т, 2Н), 1,90-1,87 (т, 2Н), 1,61 (5, 6Н), 1,48-1,39 (т, 2Н), 1,25-1,09 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 118: метил 3-(2-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)пропан-2иламино)пропаноат
2-(6-((Транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)пропан-2-амин (113 мг, 0,33 ммоль, 1,0 экв.) и метил акрилат (86 мг, 0,99 ммоль, 3,0 экв.) растворяли в МеОН (2 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 20:1) с получением титульного соединения (100 мг, 71%) в виде светложелтого масла. !Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 7,73-7,68 (т, 3Н), 7,60 (άά, 1Н), 7,13-7,16 (т, 2Н), 4,26-4,23 (т, 1Н), 3,66 (5, 3Н), 2,62 (ΐ, 2Н), 2,50 (ΐ, 2Н), 2,28-2,26 (т, 2Н), 1,90-1,87 (т, 2Н), 1,58 (5, 6Н), 1,45-1,38 (т, 2Н), 1,19-1,09 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 119: 3-(2-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)пропан-2-иламино)пропаноевая кислота
Получение 3-(2-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)пропан-2-иламино)пропаноевой кислоты осуществляли так, как описано в примере 28, с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (75 мг, 78%). ВЭЖХ: 96,91%. Ή ЯМР (400 МГц, С1ЫОП) δ: 7,97 (5, 1Н), 7,89-7,83 (т, 2Н), 7,64 (άά, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,17 (άά, 1Н), 4,39-4,36 (т, 1Н), 2,94 (ΐ, 2Н), 2,58 (ΐ, 2Н), 2,292,27 (т, 2Н), 1,94-1,92 (т, 2Н), 1,90 (5, 6Н), 1,45-1,41 (т, 2Н), 1,32-1,13 (т, 3Н), 0,92 (5, 9Н).
- 36 024435
Пример 120: 2-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)ацетонитрил
6-((Транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-нафтальдегид (310 мг, 1 ммоль), 2-аминоацетонитрил (112 мг, 2 ммоль, 2,0 экв.) и уксусную кислоту (180 мг, 3 ммоль, 3,0 экв.) в ДХЭ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем к смеси добавляли ЫаВН(ОАс)з (636 мг, 3 ммоль, 3,0 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем к смеси добавляли насыщенный раствор ЫаНС03 до достижения рН=8. Смесь экстрагировали ДХМ (20 мл х 3). Органический слой концентрировали, и остаток очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем с элюированием ДХМ/СН3ОН (20/1) с получением продукта - титульного соединения в виде бесцветного масла (240 мг, выход: 69%). Е81-МС (М+Н+): 351,2. 'Н ЯМР (400 МГц, С0С1;) δ: 7,70 (бб, 2Н), 7,68 (8,
1Н), 7,41 (бб, 1Н), 7,13 (б, 2Н), 4,30-4,23 (т, 1Н), 4,05 (8, 2Н), 3,57 (8, 2Н), 2,26 (б, 2Н), 1,90 (б, 2Н), 1,481,42 (т, 2Н), 1,20-1,09 (т, 3Н), 0,90 (8, 9Н).
Пример 121: М-((1Н-тетразол-5-ил)метил)-1-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метанамин
К раствору 2-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)ацетонитрила (240 мг, 0,69 ммоль) в воде и изопропаноле (10 мл, 1:5) добавляли ΝαΝ3 (50 мг, 0,76 ммоль, 1,1 экв.) и ΖηΒτ2 (153 мг, 0,69 ммоль, 1,0 экв.), затем кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный раствор №-1НС03. Смесь экстрагировали ДХМ (20 млх 3) и водный слой разрушали при помощи раствора Ν;·ι00. Органический слой концентрировали, и остаток представлял собой титульное соединение в виде белого твердого вещества (27 мг, выход: 11%).
Е81-МС (М+Н+): 394,3. ВЭЖХ: 91,15%, Ή ЯМР (400 МГц, СП30П) δ: 7,82 (8, 1Н), 7,79-7,72 (т, 2Н), 7,42 (б, 1Н), 7,16 (б, 2Н), 4,47-4,31 (т, 5Н), 2,26 (б, 2Н), 1,89 (б, 2Н), 1,45-1,41 (т, 2Н), 1,24-1,09 (т, 3Н), 0,88 (8, 9Н)
Пример 122: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаннитрил
Процедуру осуществляли так же, как описано для 2-((6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)ацетонитрила (Пример 120) с получением титульного соединения 240 мг, белое твердое вещество (выход: 62%). Е81-МС (М+Н+): 365,3.'Н ЯМР (400 МГц,
СПС13) δ: 7,69 (бб, 2Н), 7,66 (8, 1Н), 7,40 (бб, 1Н), 7,13 (б, 2Н), 4,30-4,23 (т, 1Н), 3,95 (8, 2Н), 2,97 (ί, 2Н), 2,56 (ί, 2Н), 2,29 (б, 2Н), 1,90 (б, 2Н), 1,46-1,42 (т, 2Н), 1,20-1,12 (т, 3Н), 0,90 (8, 9Н)
Пример 123: ^((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)-2-(1Н-тетразол-5ил)этанамин
Процедуру осуществляли так же, как описано для ^((1Н-тетразол-5-ил)метил)-1-(6-((транс)-4-третбутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метанамина (пример 121) с получением титульного соединения 20 мг, белое твердое вещество (выход: 11%). Е81-МС (М+Н+): 408,3 ВЭЖХ: 98,66% '11 ЯМР (400 МГц,
СП30П) δ: 7,93 (8, 1Н), 7,85 (бб, 2Н), 7,53 (бб, 1Н), 7,30 (б, 1Н) 7,19 (бб, 1Н), 4,45 (8, 2Н), 4,42-4,36 (т, 1Н), 3,61 (ί, 2Н), 3,43 (ί, 2Н), 2,29 (б, 2Н), 1,93 (б, 2Н), 1,43-1,39 (т, 2Н), 1,33-1,11 (т, 3Н), 0,88 (8, 9Н).
Пример 124: 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропанамид
К раствору 3-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаннитрила (233 мг, 0,64 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавляли К2С03 (265 мг, 2 ммоль, 3,0 экв.), смесь затем охлаждали до 0°С, и затем добавляли водный 30% раствор Н2О2 (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при
- 37 024435 комнатной температуре в течение 1 ч и гасили водой (10 мл). Растворитель удаляли при помощи лиофильной сушки. Неочищенный продукт очищали при помощи флеш-хроматографии с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (111 мг, 45%) (подвижная фаза: МеОН/Н2О: 080%). ΕδΙ-МС (М+1)+: 383,3. ВЭЖХ: 97,84%. 'Н ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ: 7,86-7,79 (т, 3Н), 7,53-7,50 (т, 1Н), 7,33-7,30 (т, 1Н), 7,21-7,16 (т, 1Н), 4,42-4,35 (т, 3Н), 3,34-3,27 (т, 2Н), 2,71 (ΐ, 2Н), 2,32-2,24 (т, 2Н), 1,96-1,87 (т, 2Н), 1,51-1,39 (т, 2Н), 1,33-1,20 (т, 2Н), 1,17-1,09 (т, 1Н), 0,92 (5,9Н).
Пример 125: метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-йоднафталин-2-ил)метил)азетидин-3 -карбоксилат
Метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат (410 мг, 1 ммоль) и ΝΙδ (247 мг, 1,1 ммоль, 2,0 экв.) растворяли в СН3СЫ (5 мл). Затем к смеси добавляли по каплям СР3СООН (35 мг, 0,3 ммоль, 0,3 экв.) при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1,5 ч. Затем смесь экстрагировали ΕΐΌΛο и органический слой концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием РЕ/ЕА (1/1) в качестве элюента с получением продукта - титульного соединения в виде светло-красного твердого вещества (300 мг, 56 %). ΕδΙ-МС (М+Н+): 536,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,19 (ά, 1Н), 7,93 (5, 1Н), 7,81 (ά, 1Н), 7,62 (ά, 1Н), 7,22 (ά, 1Н), 4,344,28 (т, 4Н), 3,91-3,67 (т, 1Н), 3,80-3,78 (т, 3Н), 3,75 (5, 3Н), 2,24-2,21 (т, 2Н), 1,90-1,88 (т, 2Н), 1,621,58 (т, 2Н), 1,15-1,12 (т, 3Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 126: метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-метилнафталин-2ил)метил)азетидин-3 -карбоксилат
В колбу, в которую загружали соединение метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5йоднафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат (300 мг, 0,56 ммоль), метилбороновую кислоту (66 мг, 1,1 ммоль, 2,0 экв.), 2 М водный раствор К2СО3 (5 мл, 3,0 экв.) и комплекс [1,1-бис (дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (45 мг, 0,05 ммоль, 0,1 эквив.) пропускали азот. Добавляли 1,4-диоксан (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (РЕ/ЕА=1:1) с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (80 мг, 33%). ΕδΙ-МС (М+Н+): 424,3. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,88 (ά, 1Н), 7,64-7,61 (т, 2Н), 7,40 (άά, 1Н), 7,23 (ά, 1Н), 4,10-4,08 (т, 1Н), 3,79 (5, 2Н), 3,74 (5, 3Н), 3,59-3,56 (т, 2Н), 3,39-3,36 (т, 3Н), 2,53 (5, 3Н), 2,20-2,17 (т, 2Н), 1,86-1,83 (т, 2Н), 1,48-1,43 (т, 2Н), 1,10-1,26 (т, 3Н), 0,86 (5, 9Н)
Пример 127: 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-метилнафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоновая кислота
К раствору метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-метилнафталин-2ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (80 мг, 0,18 ммоль) в БЮН (10 мл) добавляли водный раствор ЫаОН (2 мл, 20%, 5,0 экв.) при 85°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, рН раствора доводили до 6 при помощи 1М НС1, концентрировали и остаток растворяли в ДХМ, промывали водой, высушивали и концентрировали с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (40 мг, выход: 52%). ΕδΙ-МС (М+Н+): 410,3. ВЭЖХ: 97,77% 'Н ЯМР (400 МГц, С14О1)) δ: 8,04 (ά, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,77 (ά, 1Н),7,50 (άά, 1Н), 7,41 (ά, 1Н),4,54 (5, 2Н), 4,34-4,26 (т, 5Н), 3,74-3,70 (т, 1Н), 2,52 (5, 3Н), 2,21-2,18 (т, 2Н), 1,91-1,88 (т, 2Н), 1,49-1,44 (т, 2Н), 1,23-1,11 (т, 3Н), 0,90 (5, 9Н).
Пример 128: (6-бромнафталин-2-илокси)(трет-бутил)диметилсилан
К раствору соединения 6-бромнафталин-2-ол (10 г, 0,044 моль, 1,0 экв.) и имидазола (6 г, 0,088
- 38 024435 моль, 2,0 экв.) в сухом ДМФ (100 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (10г, 0,066 моль, 1,5 экв.) при 0°С. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Затем ДМФ удаляли при пониженном давлении. Смесь экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, высушивали над №^О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = 30:1) с получением титульного соединения в виде желтого твердого вещества (23 г, 76%). ΕδΙ-МС (М+Н)+: 336,9, 'Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ: 7,91-7,92 (т, 1Н), 7,64-7,46 (т, 3Н), 7,15-7,08 (т, 2Н), 1,01 (5, 9Н), 0,24 (5, 6Н).
Пример 129: 6-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-нафтальдегид
К раствору (6-бромнафталин-2-илокси)(трет-бутил)диметилсилана (4 г, 0,01 моль, 1,0 экв.) в сухом ТГФ (30 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли н-ВиЫ (2,5 М, 12 мл, 3,0 экв.) по каплям и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли ДМФ (7,3 г, 0,1 моль, 10 экв.) и перемешивали в течение еще 1 ч, затем гасили водой, экстрагировали этилацетатом и промывали солевым раствором, высушивали над №^О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = 20:1) с получением титульного соединения (2,2 г, 64%) в виде желтой жидкости. ΕδΙ-МС (М+1)+: 287,0. 'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 10,10 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,91-7,88 (т, 2Н), 7,78-7,76 (т, 1Н), 7,24-7,16(т, 2Н), 1,03 (5, 9Н), 0,28 (5, 6Н).
Пример 130: метил 1-((6-(трет-бутилдиметилсилилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
6-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-нафтальдегид (4,0 г, 14 ммоль), АсОН (1,8 г, 28 ммоль) и метил азетидин-3-карбоксилат (3,2 г, 28 ммоль, 2,0 эквив.) в дихлорэтилене (30 мл) перемешивали при 85°С в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли NаВН3СN (1,8 г, 28 ммоль, 2,0 экв.) при 50°С и перемешивали в течение 2 ч при 85°С. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали ДХМ и промывали солевым раствором, высушивали над №^О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 40:1) с получением титульного соединения (2,7 г, 50%) в виде желтого масла. ΕδΙ-МС (М+1)+: 386,2.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,72-7,68 (т, 3Н), 7,37-7,34 (т, 1Н), 7,15-7,10 (т, 2Н), 3,94 (5, 2Н), 3,81-3,76 (т, 4Н), 3,74 (5, 3Н), 3,50-3,44 (т, 1Н), 1,02 (5, 9Н), 0,25 (5, 6Н).
Пример 131: метил 1-((6-гидроксинафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
НС1 (5%) в метаноле
О~кт, 1ч -47%
НО
К раствору метил 1-((6-(трет-бутилдиметилсилилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоксилата (4,5 г, 11,7 ммоль) в метаноле (50 мл) при 0°С добавляли концентрированную НС1 (5 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь затем нейтрализовали насыщенным раствором NаНСО3 и испаряли большую часть растворителя, экстрагировали ДХМ и промывали солевым раствором, высушивали над №^О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 40:1), экстрагировали ДХМ и промывали солевым раствором, высушивали над №^О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (ДХМ: МеОН = 40:1) с получением титульного соединения (1,5 г, 47%) в виде серого твердого вещества. ΕδΙ-МС (М+1)+: 272,0, ' Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 8,14 (5, 1Н), 7,59-7,52 (т, 2Н), 7,39-7,28 (т, 2Н), 7,09-7,04 (т, 2Н), 3,92 (5, 2Н), 3,86-3,82 (т, 2Н), 3,70 (5, 3Н), 3,63-3,59 (т, 2Н), 3,52-3,46 (т, 1Н).
Пример 132: метил 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоксилат
В виалу добавляли метил 1-((6-гидроксинафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат (271 мг, 1,0
- 39 024435 ммоль), 4-(трифторметил) циклогексанол (252 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв.), РРЬ3 (524 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.) и толуол (0,8 мл) в атмосфере Ν2 азота. При перемешивании добавляли диизопропил азодикарбоксилат (404 мг, 2,0 ммоль, 2,0 экв.) в реакционную смесь быстро при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь затем очищали при помощи хроматографии на силикагеле (РЕ: ЕА = 5:1) с получением титульного соединения (114 мг, 28%) в виде светло-желтого масла. ΕδΙ-МС (М+1)+: 408,2.
Ή ЯМР (400 МГц, С1НОП) δ: 7,76 (й, 1Н), 7,70 (й, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,36 (йй, 1Н), 7,24 (й, 1Н), 7,17 (йй, 1Н), 4,86-4,76 (т, 1Н), 3,74 (к, 2Н), 3,70 (к, 3Н), 3,56-3,51 (т, 2Н), 3,32-3,34 (т, 3Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 2,20 (й, 2Н), 1,82-1,67 (т, 6Н).
Пример 133: метил 1-((6-((1К^^)-бицикло[3,1,0]гексан-3-илокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин3-карбоксилат но
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). 100 мг, светло-желтое масло, выход: 27% ΕδΙ-МС (М+1)+: 351,2, Ή ЯМР (400 МГц, С1НОП) δ: 7,72 (й, 1Н), 7,70 (й, 1Н), 7,66 (к, 1Н), 7,36 (йй, 1Н), 7,16 (й, 1Н), 7,08 (йй, 1Н), 4,67-4,61 (т, 1Н), 3,75 (к, 2Н), 3,72 (к, 3Н), 3,55 (ΐ, 2Н), 3,44 (ΐ, 2Н), 3,39-3,35 (т, 1Н), 2,45 (ц, 2Н), 1,97-1,93 (т, 2Н), 1,44-1,40 (т, 2Н), 0,51-0,48 (т, 1Н), 0,20 (ц, 1Н).
Пример 134: метил 1-((6-(би(циклогексан)-4-илокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). 100 мг, светло-желтое масло, выход: 26% ΕδΙ-МС (М+1)+: 435,3.
Ή ЯМР (400 МГц, С1НОП) δ: 7,76-7,70 (т, 2Н), 7,66 (к, 1Н), 7,36 (йй, 1Н), 7,21 (й, 1Н), 7,10 (йй, 1Н), 4,33-4,39 (т, 1Н), 3,77 (к, 2Н), 3,72 (к, 3Н), 3,57 (ΐ, 2Н), 3,46 (ΐ, 2Н), 3,39-3,35 (т, 1Н), 2,26 (й, 2Н), 1,891,40 (т, 9Н), 1,30-1,09 (т, 9Н)
Пример 135: метил 1-((6-(циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). 100 мг, светло-желтое масло, выход: 20%. ΕδΙ-МС (М+1)+: 354,2.
Ή ЯМР (400 МГц, СГОСЪ) δ: 7,71-7,63 (т, 3Н), 7,37 (йй, 1Н), 7,13 (йй, 2Н), 5,01-4,95 (т, 2Н), 4,424,36 (т, 1Н), 3,78-3,76 (т, 2Н), 3,71 (к, 3Н), 3,63-3,61 (т, 1Н), 3,40-3,38 (т, 2Н), 2,07 (й, 2Н), 1,82 (й, 2Н), 1,60-1,54 (т, 3Н), 1,43-1,37 (т, 3Н)
Пример 136: метил 1-((6-((транс)-4-циклопентилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). 217 мг, светло-желтое масло, выход: 46%. ΕδΙ-МС (М+1)+: 422,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 7,73-7,59 (т, 3Н), 7,38-7,31 (т, 1Н), 7,16-7,08 (т, 2Н), 4,32-4,22 (т, 1Н), 3,72 (к, 2Н), 3,71 (к, 3Н), 3,57-3,56 (т, 2Н), 3,38-3,34 (т, 3Н), 2,26-2,17 (т, 2Н), 1,96-1,87 (т, 2Н), 1,83-1,71 (т,2Н), 1,68-1,39 (т, 12Н).
Пример 137: метил 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоксилат
- 40 024435
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). 67 мг, светло-желтое масло, выход: 17%. Е81-МС (М+1)+: 410,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ: 7,72-7,65 (т, 3Н), 7,38 (б, 1Н), 7,16 (бб, 2Н), 4,68-6,66 (т, 1Н), 3,80 (5, 2Н), 3,72 (5, 3Н), 3,66-3,64 (т, 2Н), 3,42-3,40 (т, 3Н), 2,18 (б, 2Н), 1,59-1,49 (т, 7Н), 0,89 (5, 9Н)
Пример 138: метил 1-((6-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). 216 мг, светло-желтое масло, выход: 64%. Е81-МС (М+1)+: 368,2. !Н ЯМР (400 МГц, СПСЕ) δ: 7,74-7,61 (т, 3Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,18-7,08 (т, 2Н), 4,66-4,24 (т, 1Н), 3,75 (5,2Н), 3,71 (5, 3Н), 3,62-3,52 (т, 2Н), 3,43-3,31 (т, 3Н), 2,23-2,01 (т, 2Н), 1,65-1,56 (т, 2Н), 1,54-1,38 (т, 5Н), 0,99-0,90 (т, 3Н).
Пример 139: метил 1-((6-(4-пропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). Е81-МС (М+1)+: 396,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ: 7,72-7,66 (т, 3Н), 7,37 (б, 1Н), 7,16-7,12 (т, 2Н), 4,76-4,66 (т, 1Н), 3,74-3,66 (т, 5Н), 3,59-3,52 (т, 2Н), 3,40-3,33 (т, 3Н), 2,25-1,85 (т, 2Н), 1,60-1,55 (т, 11Н), 0,90 (1, 3Н).
Пример 140: метил 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). 292 мг, светло-желтое масло, выход: 76%. Е81-МС (М+1)+: 410,3.
Ή ЯМР (400 МГц, СПСЬ) δ: 7,73-7,60 (т, 3Н), 7,39-7,32 (т, 1Н), 7,18-7,09 (т, 2Н), 4,67-4,20 (т, 1Н), 3,75 (5,2Н), 3,71 (5, 3Н), 3,65-3,52 (т, 2Н), 3,42-3,33 (т, 3Н), 2,25-2,05 (т, 2Н), 1,92-1,83 (т, 2Н), 1,61-1,37 (т, 6Н), 1,17-0,98 (т, 5Н), 0,93-0,80 (т, 3Н).
Пример 141: метил 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата (пример 132). Е81-МС (М+1)+: 424,3. Ή ЯМР (400 МГц, С1НОП) δ: 7,73-7,64 (т, 3Н), 7,34 (бб, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,09 (бб, 1Н),
4,40-4,30 (т, 1Н), 3,76-3,66 (т, 5Н), 3,55-3,32 (т, 5Н), 2,28-2,25 (т, 2Н), 1,85-1,82 (т, 2Н), 1,39-1,27 (т, 7Н), 0,91-0,81 (т, 9Н).
Пример 142: (транс)-метил 4-гидроксициклогексанкарбоксилат /
50С1г {2.0 экв)
МеОН, 70°С, 18ч 100% н°.
Ю-с
К раствору (транс)-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (4,32 г, 30 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 8ОС12 (7,08 г, 60 ммоль, 2,0 экв.) по каплям при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч и растворитель удаляли в вакууме с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (4,74 г, выход: 100%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ: 4,33 (Ьг, 1Н), 3,68-3,60 (т, 1Н), 3,57 (5, 3Н), 2,37-2,31 (т, 1Н), 1,821,74 (т, 2Н), 1,53-1,45 (т, 6Н).
Пример 143: (транс)-метил 4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклогексанкарбоксилат
- 41 024435
К раствору (транс)-метил 4-гидроксициклогексанкарбоксилат (4,74 г, 30 ммоль) и ТНР (3,06 г, 3,6 ммоль, 1,2 экв.) в ДХМ (20 мл) добавляли П-Т5ОН (1,18 г, 6 ммоль, 0,2 экв.) медленно при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (ЕА/РЕ = 1:20) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (3,12 г, выход: 43%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 4,68 (ΐ, 1Н), 3,91-3,88 (т, 1Н), 3,84-3,81 (т, 1Н), 3,67 (5, 3Н), 3,51-3,46 (т, 1Н), 2,40-2,36 (т, 1Н), 2,00-1,82 (т, 4Н), 1,76-1,51 (т, 10Н).
Пример 144: 2-((транс)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклогексил)пропан-2-ол
К раствору (транс)-метил 4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклогексанкарбоксилата (3,12 г, 13 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли МеЫ (65 мл, 1 М, 5,0 экв.) при -78°С, затем смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали ЕА (30 мл х 3), высушивали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (ЕА/РЕ = 1:10) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (1,56 г, выход: 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ: 4,65 (ΐ, 1Н), 3,93-3,89 (т, 2Н), 3,51-3,47 (т, 1Н), 2,05-1,84 (т, 3Н), 1,73-1,68 (т, 1Н), 1,59-1,53 (т, 7Н), 1,35-1,31 (т, 4Н), 1,17 (ά, 6Н).
Пример 145: 2-((транс)-4-(2-метоксипропан-2-ил)циклогексилокси)тетрагидро-2Н-пиран
К раствору 2-((транс)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)циклогексил)пропан-2-ола (1,56 г, 6,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно добавляли №-)Н (300 мг, 13 ммоль, 2,0 экв.) при комнатной температуре и затем добавляли одной порцией СН31 (1,96 г, 13 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали ЕА (30 мл х 3), высушивали и концентрировали с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (1,2 г, выход: 72%)?Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 4,64 (ΐ, 1Н), 3,93-3,89 (т, 2Н), 3,51-3,47 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 1,97-1,85 (т, 3Н), 1,70-1,67 (т, 1Н), 1,58-1,43 (т, 9Н), 1,34-1,27 (т, 2Н), 1,09 (ά, 6Н).
Пример 146: (транс)-4-(2-метоксипропан-2-ил)циклогексанол
К раствору 2-((транс)-4-(2-метоксипропан-2-ил)циклогексилокси)тетрагидро-2Н-пирана (1,2 г, 4,7 ммоль) в МеОН (10 мл) медленно добавляли П-Т5ОН (8,9 г, 4,7 ммоль, 1,0 экв.) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (ЕА/РЕ = 1:3) с получением титульного соединения в виде бесцветного масла (660 мг, выход: 82%). Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ: 4,07-4,05 (т, 1Н), 3,17 (5, 3Н), 1,871,82 (т,2Н), 1,55-1,38 (т, 7Н), 1,10 (5,6Н).
Пример 147: метил 1-((6-((транс)-4-(2-метоксипропан-2-ил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3 -карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата. Е81-МС (М+1)+: 426,3. !Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ: 7,80-7,75 (т, 3Н), 7,37 (ά, 1Н), 7,17-7,14 (т, 2Н), 4,32-4,26 (т, 1Н), 3,73-3,68 (т, 10Н), 3,20 (5, 3Н), 2,30-2,28 (т, 2Н), 1,89-1,87 (т, 2Н), 1,69-1,65 (т, 2Н), 1,48-1,42 (т, 3Н), 1,12 (5, 6Н).
- 42 024435
Пример 148: метил 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилата. ΕδΙ-МС (М+1)+: 396,3. 1Н ЯМР (400 МГц, СШОШ δ: 7,73-7,64 (т, 3Н), 7,38 (άά, 1Н), 7,20-7,17 (т, 2Н), 4,29-4,25 (т, 1Н), 3,82 (5, 2Н), 3,73-3,67 (т, 5Н), 3,45-3,39 (т, 3Н), 2,30-2,10 (т, 2Н), 1,85-1,82 (т, 2Н), 1,52-1,43 (т, 4Н), 1,27-1,15 (т, 2Н), 0,90 (ά, 6Н).
Пример 149: 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
о
К раствору метил 1-((6-(4-(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоксилата (100 мг, 0,26 ммоль) в Ε1ОН (15 мл) добавляли водный раствор №ОН (3 мл, 20%, 5,0 экв.) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакцию охлаждали до 0°С, рН раствора доводили до 6 при помощи 1М НС1, концентрировали и остаток растворяли в ДХМ, промывали водой, высушивали и концентрировали с получением титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (50 мг, выход: 52%). ΕδΙ-МС (М+1)+: 408,2 ВЭЖХ: 94,97%.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 7,77 (ά, 1Н), 7,69 (ά, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,33 (ά, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,16 (άά, 1Н), 4,80-4,71 (т, 1Н), 3,57 (5, 2Н), 3,25 (1, 2Н), 3,09 (1, 2Н), 2,79-2,73 (т, 1Н), 2,41 (Ьг, 1Н), 2,07 (ά, 2Н), 1,80-1,60 (т, 6Н).
Пример 150: 1 -((6-((транс)-4-( 1,1 -дифторэтил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3 карбоновая кислота
(Транс)-4-(1,1-дифторэтил)циклогексил метансульфонат (АО 2010051030) (0,98 ммоль, 236 мг, 1,0 экв.), метил 1-((6-гидроксинафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоксилат (1,17 ммоль, 317 мг, 1,2 ммоль) и Сδ2СО3 (4,41 ммоль, 1,4 г, 4,5 экв.) растворяли в трет-бутаноле (4 мл) и 2-бутаноне (2 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч. 1 М водный раствор НС1 добавляли к смеси для регулирования рН=6. Затем смесь экстрагировали ΕΏΛο. Органический слой очищали при помощи хроматографии на колонке с силикагелем с использованием ДХМ/СН3ОН (10/1) в качестве элюента с получением продукта (7 мг, 1,8%) в виде белого твердого вещества. ΕδΙ-МС (М+1)+: 404,1. ВЭЖХ: 89,46%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,89 (5, 1Н), 7,86-7,81 (т, 2Н), 7,46 (άά, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,19 (άά, 1Н), 4,47 (5, 2Н), 4,43-4,41 (т, 1Н), 4,21 (ά, 4Н), 3,45-3,41 (т, 1Н), 2,32-2,30 (т, 2Н), 2,02-1,99 (т, 2Н), 1,641,54 (т, 3Н), 1,51-1,45 (т, 3Н), 1,36-1,28 (т, 2Н).
Пример 151: 1-((6-((транс)-4-(1,1-дифторпропил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин3-карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для 1-((6-((транс)-4-( 1,1 дифторэтил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты (пример 150). 22 мг, светло-желтое твердое вещество, выход: 10%. ΕδΙ-МС (М+1)+: 418,1, ВЭЖХ: 93,94%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,91 (5, 1Н), 7,87-7,82 (т, 2Н), 7,46 (άά, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,19 (άά, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 4,44-4,40 (т, 1Н), 4,34 (ά, 4Н), 3,74-3,69 (т, 1Н), 2,32-2,30 (т, 2Н), 1,98-1,85 (т, 5Н), 1,511,46 (т, 4Н), 1,02 (1, 3Н).
Пример 152: 1-((6-((1К,35^)-бицикло[3,1,0]гексан-3-илокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоновая кислота
- 43 024435
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 50 мг, светложелтое твердое вещество, выход: 60%. Е81-МС (М+1)+: 338,2. ВЭЖХ: 97,96%.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 7,85 (5, 1Н), 7,80-7,78 (т, 2Н), 7,45 (б, 1Н), 7,19 (бб, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 4,65-4,58 (т, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 4,21-4,15 (т, 4Н), 3,39-3,37 (т, 1Н), 2,48 (ц, 2Н),2,04-1,98 (т, 2Н), 1,46-1,42 (т, 2Н), 0,56-0,53 (т, 1Н), 0,17-0,15 (т, 1Н).
Пример 153: 1-((6-(би(циклогексан)-4-илокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 50 мг, светложелтое твердое вещество, выход: 58%. Е81-МС (М+1)+: 422,3 ВЭЖХ: 93,30%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,81-7,77 (т, 3Н), 7,41 (б, 1Н), 7,20 (5, 2Н), 4,75-4,72 (т, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 4,16-4,14 (т, 2Н), 4,08-4,06 (т, 2Н), 3,39-3,37 (т, 1Н), 2,27 (б, 2Н), 1,91-1,46 (т, 9Н), 1,30-1,02 (т, 9Н).
Пример 154: 1-((6-(циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 50 мг, светложелтое твердое вещество, выход: 65%. Е81-МС (М+1)+: 340,2 ВЭЖХ: 95,48%. Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ: 7,76-7,73 (т, 3Н), 7,39 (б, 1Н), 7,16 (бб, 2Н), 4,45-4,40 (т, 1Н), 4,21 (5, 2Н), 3,97 (Ьг, 4Н), 3,37-3,32 (т, 1Н), 2,04 (бб, 2Н), 1,83 (бб, 2Н), 1,63-1,48 (т, 3Н), 1,46-1,33 (т, 3Н).
Пример 155: 1 -((6-((транс)-4-циклопентилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3 карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 78 мг, светложелтое твердое вещество, выход: 46%. Е81-МС (М+1)+: 408,3 ВЭЖХ: 98,97%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,89 (5, 1Н), 7,83 (бб, 2Н), 7,44 (бб, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,18 (бб, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,42-4,37 (т, 1Н), 4,33-4,31 (т, 4Н), 3,72-3,64 (т, 1Н), 2,21 (бб, 2Н), 1,95 (бб, 2Н) 1,83-1,78 (т, 2Н), 1,65-1,42 (т, 7Н), 1,22-1,14 (т, 5Н).
Пример 156: 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 27 мг, светложелтое твердое вещество, выход: 77%. Е81-МС (М+1)+: 396,3 ВЭЖХ: 100%.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ: 7,90 (5, 1Н), 7,85 (бб, 2Н), 7,45 (бб, 1Н), 7,29 (б, 1Н), 7,24 (бб, 1Н), 4,77-4,75 (т, 1Н), 4,47 (5,2Н), 4,22-4,20 (т, 4Н), 3,45-3,40 (т, 1Н), 2,20 (б, 2Н), 1,65-1,49 (т, 6Н), 1,20-1,14 (т, 1Н), 0,93 (5, 9Н).
Пример 157: 1-((6-(4-метилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота У') ИаОН (5экв)
ЕЮН, 80’С, 2ч ^0 40% ОН
- 44 024435
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 83 мг, светложелтое твердое вещество, выход: 40%. Ε8I-МС (М+1)+: 354,2 ВЭЖХ: 96,69%.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ: 7,87 (к, 1Н), 7,81 (άά, 2Н), 7,43 (άά, 1Н), 7,25 (ά, 1Н), 7,20 (άά, 1Н), 4,73-4,69 (т, 1Н), 4,50 (к, 2Н), 4,35-4,30 (т, 4Н), 3,71-3,64 (т, 1Н), 2,02-1,98 (т, 2Н), 1,83-1,38 (т, 7Н), 0,94 (ά, 3Н).
Пример 158: 1-((6-(4-пропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 65 мг, выход: 69% ΕδΙ-МС (М+1)+: 382,2 ВЭЖХ: 96,32%.
1Н ЯМР (400 МГц, Π):()Ι)ί δ: 7,85-7,78 (т, 3Н), 7,43 (άά, 1Н), 7,22-7,15 (т, 2Н), 4,75-4,71 (т, 1Н), 4,36 (к, 2Н), 4,12-4,10 (т,4Н), 3,41-3,36 (т, 1Н), 2,23-1,86 (т, 2Н), 1,68-1,57 (т, 3Н), 1,46-1,24 (т, 8Н), 0,93 (ί, 3Н).
Пример 159: 1-((6-(4-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 60 мг, светложелтое твердое вещество, выход: 31%. Ε8I-МС (М+1)+: 396,3 ВЭЖХ: 98,15%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ δ: 7,94 (к, 1Н), 7,85 (άά, 2Н), 7,53 (άά, 1Н), 7,39 (άά, 1Н), 7,20 (άά, 1Н), 4,76-4,74 (т, 1Н), 4,45 (к, 2Н), 4,15-4,13 (т, 4Н), 3,66-3,60 (т, 1Н), 2,16 (ά, 1Н), 1,95 (ά, 1Н), 1,82 (ά, 1Н), 1,64-1,11 (т, 12Н), 0,90 (!,3Н).
Пример 160: 1-((6-((транс)-4-трет-пентилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил (трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3 -карбоновой кислоты. 50
-((6-(4мг, выход:
63% ΕδΙ-МС (М+1)+: 410,3 ВЭЖХ: 93,22%.
1Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ: 7,91-7,82 (т, 3Н), 7,46 (άά, 1Н), 7,29 (ά, 1Н), 7,19 (άά, 1Н), 4,53 (к, 2Н), 4,39-4,34 (т, 5Н), 3,74-3,70 (т, 1Н), 2,30-2,27 (т, 2Н), 1,89-1,86 (т, 2Н), 1,45-1,26 (т, 7Н), 0,85-0,88 (т,9Н).
Пример 161: 1-((6-((транс)-4-(2-метоксипропан-2-ил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1-((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 60 мг, выход: 52% 81-МС (М+1)+: 412,2; Преп-ТСХ: 92,12%.
1Н ЯМР (400 МГц, С10ОП) δ: 7,80-7,75 (т, 3Н), 7,37 (ά, 1Н), 7,17-7,14 (т, 2Н), 4,36-4,30 (т, 3Н), 4,13-4,07 (т, 4Н), 3,36-3,31 (т, 1Н), 3,19 (к, 3Н), 2,29-2,26 (т, 2Н), 1,88-1,85 (т, 2Н), 1,59-1,10 (т, 3Н), 1,31-1,21 (т, 2Н), 1,14 (к, 6Н).
Пример 162: 1-((6-(4-изопропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота
Получение титульного соединения осуществляли так же, как описано для метил 1 -((6-(4(трифторметил)циклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты. 0 мг, выход: 72% 81-МС (М+1)+: 382,2 Преп-ТСХ: 92,20%.
- 45 024435
Ή ЯМР (400 МГц, С1);01)) δ: 7,83-7,76 (т, 3Н), 7,40 (бб, 1Н), 7,23-7,15 (т, 2Н), 4,39-4,34 (т, 3Н), 4,16-4,11 (т, 4Н), 4,38-4,34 (т, 1Н), 2,26-2,10 (т, 2Н), 1,87-1,84 (т, 1Н), 1,61-1,43 (т, 5Н), 1,22-1,16 (т, 2Н), 0,94-0,90 (т, 6Н).
Пример 163: 6-метокси-2-метил-4-трифторметилхинолин
Раствор 4-бром-6-метокси-2-метилхинолина (0,202 г, 0,801 ммоль), гексаметилфосфорамида (697 мкл, 3,97 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4,30 мл) дегазировали путем перемешивания в вакууме и замещения вакуума аргоном (4 раза). К раствору добавляли йодид медиД) (263 мг, 1,38 ммоль) и метил фторсульфонилдифторацетат (520 мкл, 3,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 ч и при 55°С, затем при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли, затем разбавляли метиленхлоридом. Добавляли силикагель и растворитель удаляли. Вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием 0-50% этилацетата в гексане в качестве элюента (Κί=0,78 в 1:1 этилацетат/гексан) с получением продукта с 40,5 мг выходом (21%). ΕδI-МС(М+Н+): 242,10.
Пример 164: 2-метил-4-трифторметилхинолин-6-ол
6-Метокси-2-метил-4-трифторметилхинолин (0,894 г, 3,71 ммоль) растворяли в метиленхлориде (60 мл), и охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли раствор 1,0 М трибромида бора в метиленхлориде (11,0 мл, 11,0 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 23°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 22 ч при комнатной температуре. После охлаждения на ледяной бане, при перемешивании добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали метиленхлоридом и этилацетатом. Органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием 0-15% метанола в метиленхлориде с получением продукта (Κί=0,49 в 10% метаноле в метиленхлориде) с выходом 771 мг (92%). ИЗТ-МС^^): 228,10.
Пример 165: 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метил-4-трифторметилхинолин он
2-Метил-4-трифторметилхинолин-6-ол (0,771 г, 0,00339 моль), цис-4-трет-бутилциклогексанол (0,8570 г, 0,005484 моль) и трифенилфосфин (1,423 г, 0,005425 моль) помещали в колбу и растворяли в толуоле (25 мл). Для реакции Мицунобу некоторых аналогов ТГФ заменяли толуолом в качестве растворигеля. Затем по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1,137 мл, 0,005430 моль). Через 3 ч перемешивания при комнатной температуре реакцию испаряли до сухого остатка. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием 0-30% этилацетата в гексане в качестве элюента (М=0,38 в 3:1 гексан/этилацетат). Выделенное вещество представляло собой 0,739 г продукта (60%). ΕδΙМС(М+Н+): 366,20.
Пример 166: 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2-карбальдегид
Ди-трет-бутил пероксид (0,186 мл, 1,01 ммоль) добавляли к суспензии диоксида селена (0,252 г, 2,27 ммоль) в 1,4-диоксане (6,0 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метил-4-трифторметилхинолин (0,366 г, 1,00 ммоль) добавляли в виде раствора в 1,4-диоксане (2,0 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 50°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали диоксаном. Растворитель испаряли и остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-20% этилацетата в гексане в качестве элюента. Выделенное
- 46 024435 вещество представляло собой (К£=0,70 в 3:1 гексан/этилацетат) продукт (212 мг, 56%). Е8I-МС(М+Η+): 380,20.
Пример 167: метиловый эфир 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин2-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты
Ν,Ν-диизопропилэтиламин (39 мкл, 0,22 ммоль) добавляли к раствору 6-(4-транс-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2-карбальдегида (61 мг, 0,16 ммоль) и гидрохлоридной соли метилового эфира азетидин-3-карбоновой кислоты (34 мг, 0,22 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,50 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли натрий триацетоксиборогидрид (54 мг, 0,25 ммоль) и продолжали перемешивание. Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали, испаряли и очищали при помощи флешхроматографии (0-5% метанол в метиленхлориде) с получением продукта (М=0,30 в 5% метанол/метиленхлорид) с выходом 65,8 мг (86%). Е8I-МС(М+Η+): 479,30.
Пример 168: 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновая кислота
М гидроксида лития, моногидрата в воде (0,500 мл, 1,00 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира 1-[6-(4-транс-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2-илметил]азетидин-3карбоновой кислоты (0,0658 г, 0,137 ммоль) в тетрагидрофуране (0,500 мл) и метаноле (0,500 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде и обрабатывали 1,00 М хлороводорода в воде (1,00 мл). Органические фазы высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Очистка при помощи препаративной ВЭЖХ привела к получению продукта с выходом 37,0 мг (39 %) в виде соли бистрифторацетата. Е8I-МС(М+Η+): 465,3; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά.-ι) Сдвиг 8,16 (ά, 1 = 9,29 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Η), 7,58 (άά, 1 = 2,51, 9,29 Гц, 1Η), 7,39 (Ьг. 5., 1Η), 4,90 (5, 2Η), 4,35 - 4,44 (т, 1Η), 3,83 (ί, 1 = 7,78 Гц, 1Η), 2,29 (ά, 1= 10,79 Гц, 2Н), 1,89 - 2,00 (т, 2Н), 1,42 - 1,56 (т, 2Н), 1,08 - 1,34 (т, 3Н), 0,94 (5, 9Η). 1,6 ТФУК на молекулу.
Пример 169: 3-{ [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2-илметил]амино}пропионовая кислота
Синтезировали аналогично 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоте (пример 168) с использованием соответствующего амина. Е81МС(М+А: 453,2; !Η ЯМР (400 МГц, метанола) Сдвиг 8,15 (ά, 1 = 9,29 Гц, 1Η), 7,85 (5, 1Η), 7,56 (άά, 1 = 2,26, 9,29 Гц, 1Η), 7,38 (Ьг. 5., 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,28 - 4,45 (т, 1Η), 3,48 (ί, 1 = 6,65 Гц, 2Н), 2,88 (ί, 1 = 6,78 Гц, 2Н), 2,27 (ά, 1 = 10,79 Гц, 2Н), 1,74 - 2,03 (т, 2Н), 1,38-1,54 (т, 2Н), 1,18 - 1,32 (т, 2Н), 1,04 - 1,18 (т, 1Н), 0,79 - 0,94 (т, 9Н). 1,6 ТФУК на молекулу.
Пример 170: 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота
Синтезировали аналогично 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоте (пример 168) с использованием соответствующего амина. Е81МС(М+^): 479,2;
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ Сдвиг 8,17 (ά, 1 = 9,29 Гц, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,58 (άά, 1 = 2,38, 9,41 Гц, 1Н), 7,39 (Ьг. 5., 1Η), 4,85 (Ьг. 5., 2Η), 4,32-4,44 (т, 1Η), 3,39-3,53 (т, 1Η), 2,51 (Ьг. 5., 1Η), 2,41 (Ьг. 5., 1Η), 2,27 (ά, 1 = 10,79 Гц, 2Н), 1,86-1,99 (т, 2Н), 1,34-1,55 (т, 2Н), 1,19-1,34 (т, 2Н), 1,03-1,19 (т, 1Η), 0,91 (5, 9Η). 1,3 ТФУК на молекулу.
Пример 171: 4-Бром-2-метилхинолин-6-ол
Синтезировали аналогично 2-метил-4-трифторметилхинолин-6-олу с использованием 4-бром-6метокси-2-метилхинолина в качестве исходного вещества. Е81-МС(М+Н+): 238,00/240,00.
- 47 024435
Пример 172: 4-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метилхинолин
Синтезировали аналогично 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метил-4-трифторметилхинолину с использованием 4-бром-2-метилхинолин-6-ола в качестве исходного вещества. ΕδΙМС(М+Н+): 378,1.
Пример 173: 4-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-карбальдегид
К суспензии диоксида селена (0,333 г, 3,00 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) добавляли раствор 4бром-6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метилхинолина (0,469 г, 1,25 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл). Смесь герметично закрывали и нагревали при 50°С на масляной бане. Через 4 дня реакционную смесь фильтровали через целит и промывали диоксаном. Растворитель испаряли, и остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-25% этилацетата в гексане в качестве элюента. Выделенное вещество представляло собой продукт (Κί=0,68 в 3:1 гексан/этилацетат) с выходом 362 мг, 74%. ΕδΙ (М+Н+): 390,10/392,10.
Пример 174: метиловый эфир илметил] азетидин-3 -карбоновой кислоты
1-[4-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-
Синтезировали аналогично метиловому эфиру 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4трифторметилхинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты с использованием 4-бром-6-(транс-4трет-бутил-циклогексилокси)хинолин-2-карбальдегида в качестве исходного вещества. ΕδΙ-МС (М+Н+): 489,20/491,20.
Пример 175: метиловый эфир 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 1-[4-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты (0,100 г, 0,204 ммоль), метилбороновой кислоты (39 мг, 0,65 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (1:1) (17 мг, 0,021 ммоль), 2 М карбоната калия в воде (0,306 мл, 0,613 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамида (2,5 мл) добавляли в виалу на 40 мл, оснащенную магнитной мешалкой. Виалу дегазировали путем перемешивания в потоке Аг. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере Аг в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом натрия, фильтровали и испаряли. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием 0-10% метанола в метиленхлориде в качестве элюента (Κί=0,44 в 10% метанол/метиленхлорид). Соответствующие фракции соединяли и испаряли. Продукт дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением продукта с выходом 33 мг (25%) в виде бис-ТФУК соли. ΕδI-МС(М+Н+): 425,30.
Пример 176: 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2-илметил]азетидин-3карбоновая кислота
Синтезировали аналогично 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоте с использованием метилового эфира 1 -[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты в качестве исходного ве- 48 024435 щества. Е81-МС(М+Н+): 411,30.
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) Сдвиг 7,97 (б, I = 9,29 Гц, 1Н), 7,41 (бб, I = 2,64, 9,16 Гц, 1Н), 7,36 (б, I = 2,51 Гц, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 4,73 (8, 2Н), 4,45-4,59 (т, 4Н), 4,36-4,45 (т, 1Н), 3,71-3,86 (т, 1Н), 2,69 (8, 3Н), 2,28 (б, I = 11,29 Гц, 2Н), 1,92 (б, I = 10,79 Гц, 2Н), 1,37-1,52 (т, 2Н), 1,19-1,36 (т, 2Н), 1,06-1,19 (т, 1Н), 0,92 (8, 9Н).
Пример 177: 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота
Синтезировали аналогично 1 -[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоте с использованием соответствующего амина. Е81-МС(М+Н+): 425,3; Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) Сдвиг 8,00 (б, 1=9,29 Гц, 1Н), 7,43 (бб, 1=2,51, 9,29 Гц, 1Н), 7,38 (б, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,32 (8, 1Н), 4,63-4,76 (т, 2Н), 4,36-4,49 (т, 1Н), 3,68-3,90 (т, 2Н), 3,54-3,68 (т, 2Н), 3,373,51 (т, 1Н), 2,71 (8, 3Н), 2,45-2,57 (т, 1Н), 2,34-2,45 (т, 1Н), 2,29 (б, I = 10,54 Гц, 2Н), 1,87-1,98 (т, 2Н),
1,37-1,53 (т, 2Н), 1,20-1,37 (т, 2Н), 1,07-1,20 (т, 1Н), 0,92 (8, 9Н).
Пример 178: 3-{ [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2-илметил]амино}пропионовая кислота
Синтезировали аналогично 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновая кислота с использованием соответствующего амина. Е81-МС(М+Н+): 399,3;
Ή ЯМР (300 МГц, метанол-б4) Сдвиг 7,88 (б, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,26-7,35 (т, 2Н), 7,21 (8, 1Н), 4,40 (8, 2Н), 4,27-4,38 (т, 1Н), 3,31-3,38 (т, 2Н), 2,77 (ί, 1=6,61 Гц, 2Н), 2,61 (8, 3Н), 2,19 (б, 1=9,44 Гц, 2Н), 1,771,89 (т, 2Н), 1,28-1,43 (т, 2Н), 1,10-1,26 (т, 2Н), 0,97-1,10 (т, 1Н), 0,83 (8, 9Н).
Пример 179: метиловый эфир 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-циклопропилхинолин-2илметил]азетидин-3 -карбоновой кислоты
Метиловый эфир 1-[4-бром-6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]азетидин-3карбоновой кислоты (0,100 г, 0,000204 моль), калиевая соль циклопропил трифторборат (0,050 г, 0,00034 моль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (1:1) (0,019 г, 0,000023 моль), карбонат цезия (0,215 г, 0,000660 моль), тетрагидрофуран (2,50 мл) и воду (0,25 мл) добавляли в виалу на 40 мл, оснащенную магнитной мешалкой. Виалу дегазировали путем перемешивания в потоке Аг. Реакцию перемешивали в атмосфере Аг в течение 3 дней при 80°С. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом натрия, фильтровали и испаряли. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием 0-10% метанола в ДХМ в качестве элюента (Κί=0,44 в 10% метанол/ДХМ). Продукт дополнительно очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Соответствующие фракции соединяли с получением продукта с выходом 76 мг (55%) в виде бис-ТФУК соли. Е81-МС(М+Н+): 451,30.
Пример 180: 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-циклопропилхинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновая кислота
Синтезировали аналогично 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоте с использованием метилового эфира 1 -[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-циклопропилхинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества. Е81-МС(М+Н+): 437,3;
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) Сдвиг 7,97 (б, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=2,76 Гц, 1Н), 7,41 (бб, 1=2,64, 9,16 Гц, 1Н), 7,08 (8, 1Н), 4,71 (8, 2Н), 4,36-4,59 (т, 5Н), 3,70-3,86 (т, 1Н), 2,38-2,51 (т, 1Н), 2,30 (б, 1=10,54 Гц, 2Н), 1,85-1,99 (т, 2Н), 1,37-1,53 (т, 2Н), 1,19-1,34 (т, 4Н), 1,05-1,19 (т, 1Н), 0,92 (8, 9Н), 0,81-0,89 (т, 2Н).
Пример 181: 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-циклопропилхинолин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота
Синтезировали аналогично 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-циклопропилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоте с использованием соответствующего промежуточного соединения, доступного из синтеза 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2илметил]пирролидин-3-карбоновой кислоты). Е81-МС(М+Н+): 451,3; 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) Сдвиг 7,99 (б, 1=9,29 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,42 (бб, 1=2,64, 9,16 Гц, 1Н), 7,13 (8, 1Н), 4,60-4,72 (т, 2Н), 4,35-4,49 (т, 1Н), 3,81 (бб, 1=6,53, 12,05 Гц, 1Н), 3,72 (бб, 1=8,66, 11,92 Гц, 1Н), 3,50-3,66 (т, 2Н),
3,37-3,49 (т, 1Н), 2,42-2,55 (т, 2Н), 2,38 (16, 1=6,96, 13,68 Гц, 1Н), 2,29 (б, 1=10,29 Гц, 2Н), 1,85-1,98 (т,
- 49 024435
2Н), 1,36-1,52 (т, 2Н), 1,18-1,34 (т, 4Н), 1,03-1,18 (т, 1Н), 0,91 (5, 9Н), 0,79-0,89 (т, 2Н).
Пример 182: 3-{ [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-циклопропилхинолин-2-илметил]амино}пропионовая кислота
Синтезировали аналогично 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-циклопропилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоте с использованием соответствующего промежуточного соединения, доступного из синтеза 3-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-метилхинолин-2-илметил]амино}пропионовой кислоты.) ΕδI-МС(М+Н+): 425,3; 'Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) Сдвиг 8,00 (ά, 1=9,29 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,43 (άά, 1=2,64, 9,16 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 4,50 (5, 2Н), 4,40-4,49 (т, 1Н), 3,44 (ΐ, 1=6,78 Гц, 2Н), 2,87 (ΐ, 1=6,65 Гц, 2Н), 2,44-2,54 (т, 1Н), 2,32 (ά, 1=11,04 Гц, 2Н), 1,91-1,99 (т, 2Н), 1,42-1,54 (т, 2Н), 1,21-1,36 (т, 4Н), 1,07-1,21 (т, 1Н), 0,94 (5, 9Н), 0,84-0,92 (т, 2Н).
Пример 183: 6-бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин
Синтезировали аналогично 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метил-4-трифторметилхинолину с использованием 6-бромхинолин-2-ол в качестве исходного вещества. Алкилирование подтверждали как имеющее место на атоме кислорода при помощи 2Ό ЯМР (НМОС) последующего промежуточного вещества. ΕδI-МС(М+Н+): 362,1/364,10).
Пример 184: 2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегид
К 6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолину (1,0933 г, 3,0176 ммоль) в тетрагидрофуране (24 мл) добавляли 1,6 М н-бутиллития в гексане (5,6 мл, 9,0 ммоль) при -78°С и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (1,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. 1 М НС1 добавляли и реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали сульфатом натрия, фильтровали и испаряли. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием гексана/этилацетата (0-50%) в качестве элюента с получением продукта с выходом 603 мг (64 %). ΕδΙ^Ο^^): 312,20.
1-[2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-илметил]Пример 185: метиловый азетидин-3-карбоновой кислоты эфир
Синтезировали аналогично метиловому эфиру 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4трифторметилхинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты с использованием 2-(транс-4-третбутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегид в качестве исходного вещества. ΕδI-МС(М+Н+): 411,30.
Пример 186: 1-[2-(транс-4-трет-бутил-циклогексилокси)хинолин-6-илметил]азетидин-3-карбоновая кислота
Синтезировали аналогично 1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-4-трифторметилхинолин-2илметил]азетидин-3-карбоновой кислоте с использованием метилового эфира 1-[2-(транс-4-третбутилциклогексилокси)хинолин-6-илметил]азетидин-3-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества. ИЗиМС^^): 397,39; Ή ЯМР (400 МГц, метанолД4) Сдвиг 8,15 (ά, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,89-7,94 (т, 1Н), 7,86 (ά, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,67 (άά, 1=1,88, 8,66 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=8,78 Гц, 1Н), 5,10-5,22 (т, 1Н), 4,55 (5, 2Н), 4,20-4,47 (т, 4Н), 3,71 (ςυΐη, 1=8,28 Гц, 1Н), 2,28 (ά, 1=9,54 Гц, 2Н), 1,92 (ά, 1=14,31 Гц, 2Н), 1,361,52 (т, 2Н), 1,19-1,36 (т, 2Н), 1,06-1,19 (т, 1Н), 0,92 (5, 9Н).
Пример 187: 1-[2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота
Синтезировали аналогично 1-[2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-илметил]азетидин- 50 024435
3-карбоновой кислоте с использованием соответствующего амина. ΕδΙ-МС (М+Н+): 411,41; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) Сдвиг 8,14 (б, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,90-7,98 (т, 1Н), 7,86 (б, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,72 (бб, 1=1,88, 8,66 Гц, 1Н), 6,95 (б, 1=8,78 Гц, 1Н), 5,04-5,27 (т, 1Н), 4,54 (Ьг. 5., 2Н), 3,31-4,11 (т, 5Н), 2,15-2,61 (т, 4Н), 1,90 (б, 1=13,05 Гц, 2Н), 1,35-1,52 (т, 2Н), 1,17-1,35 (т, 2Н), 1,03-1,17 (т, 1Н), 0,91 (5, 9Н).
Пример 188: 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метилхинолин.
К раствору 2-метилхинолин-6-ола (4,13 г, 0,0259 моль), цис 4-трет-бутилциклогексанола (4,86 г, 0,0311 моль) и трифенилфосфина (9,53 г, 0,0363 моль, поставщик = А1бпсН) в тетрагидрофуране (100 мл, 1 моль, поставщик = Асго5), охлажденному на водяной бане, добавляли диизопропил азодикарбоксилат (7,61 мл, 0,0363 моль, поставщик = Асго5) в тетрагидрофуране (10 мл, 0,1 моль, поставщик = Асго5). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч, позволяя достигнуть комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в метиленхлориде, адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи флеш-хроматографии (0-30% этилацетата в гексане) с получением титульного соединения с 56% выходом. ΕδΙ-МС (М+Н+): 298,3.
Пример 189: 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-карбальдегид
Ди-трет-бутилпероксид (1,93 мл, 10,5 ммоль) добавляли к суспензии диоксида селена (2,68 г, 24,1 ммоль) в 1,4-диоксане (24,00 мл, 307,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем 6-(транс-4трет-бутилциклогексилокси)-2-метилхинолин (3,12 г, 10,5 ммоль) добавляли в виде раствора в 1,4диоксане и смесь нагревали всю ночь при 50°С. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом и фильтровали через целитный слой. Фильтрат промывали водой. Слои разделяли и соединенную органическую фазу высушивали над М^04, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи флешхроматографии (0-30% Εί0Ас в гексане) с получением титульного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества с 20% выходом. ΕδΙ-МС (М+Н+): 312,27.
Пример 190: трет-бутил 3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метиламино)пропаноат
Раствор триэтиламина (0,07356 мл, 0,5278 ммоль), 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин2-карбальдегида (0,1259 г, 0,4043 ммоль) и НС1 соли β-аланин трет-бутилового эфира (0,08813 г, 0,4851 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,00 мл, 63,5 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли натрий триацетоксиборогидрид (0,1714 г, 0,8086 ммоль) и смесь перемешивали всю ночь. Реакцию разбавляли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивали над М^04, фильтровали, адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи флеш-хроматографии (0-5% МеОН в метиленхлориде) с получением титульного соединения с 66% выходом. ΕδΙ-МС (М+Н+): 441,50.
Пример 191: 3 -((6-((транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)метиламино)пропаноевая кислота
М гидроксида лития, моногидрата, в воде (1,00 мл, 2,00 ммоль) добавляли к раствору третбутилового эфира 3-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]амино}пропионовой кислоты (0,2416 г, 0,5483 ммоль) в тетрагидрофуране (1,00 мл, 12,3 ммоль) и метанола (1,00 мл, 24,7 ммоль). Смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водой. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения. ΕδΙ-МС (М+Н+): 385,42, !Н ЯМР (400 МГц, Ме0Э) Сдвиг 8,16 (б, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,86 (б, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,51 (б, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,31 (бб, 1=2,76, 9,04 Гц, 1Н), 7,24 (б, 1=2,51 Гц, 1Н), 4,29-4,39 (т, 1Н), 3,99 (5, 2Н), 2,86 (ί, 1 = 6,90 Гц, 2Н), 2,42 (ί, 1=6,90 Гц, 2Н), 2,22-2,30 (т, 2Н), 1,85-1,93 (т, 2Н), 1,34-1,47 (т, 2Н), 1,19-1,31 (т, 2Н), 1,04 - 51 024435
1,15 (т, 1Н), 0,89 (5, 9Н)
Следующие соединения синтезировали как 3-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2ил)метиламино)пропаноевую кислоту с использованием соответствующих циклогексанолов и аминоэфиров.
Пример 192: 1-[6-(транс 4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота
Е8ЬМС(М+Н+): 411,64; 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) Сдвиг 8,56 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,11 (й, 1=9,29 Гц, 1Н), 7,75 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,55 (йй, 1=2,76, 9,29 Гц, 1Н), 7,48 (й, 1=2,76 Гц, 1Н), 4,90 (й, 1=2,51 Гц, 2Н), 4,40-4,51 (т, 1Н), 3,78-3,93 (т, 2Н), 3,60-3,74 (т, 2Н), 3,45-3,55 (т, 1Н), 2,54 (Ф, 1=6,96, 8,91 Гц, 1Н),
2,37-2,47 (т, 1Н), 2,29 (й, 1=2,76 Гц, 2Н), 1,89-1,98 (т, 2Н), 1,41-1,53 (т, 2Н), 1,24-1,37 (т, 2Н), 1,11-1,20 (т, 1Н),0,92 (5, 9Н)
Пример 193: 1-[6-(транс 4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]азетидин-3-карбоновая кислота
Е8ЬМС(М+Н+): 397,44; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,26 (й, 1=8,03 Гц, 1Н), 7,97 (й, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (т, 2Н), 7,30-7,34 (т, 1Н), 4,79 (5, 2Н), 4,48-4,59 (т, 4Н), 4,34-4,44 (т, 1Н), 2,66 (5, 1Н), 2,25-2,33 (т, 1=11,55 Гц, 2Н), 1,89-1,97 (т, 2Н), 1,38-1,51 (т, 2Н), 1,22-1,35 (т, 2Н), 1,07-1,19 (т, 1=11,80 Гц, 1Н), 0,93 (5, 9Н)
Пример 194: 1-[6-(транс 4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота
Энантиомер 1, разделенный при помощи хиральной ВЭЖХ. Е§ЬМС(М+Н+): 411,35; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) Сдвиг 8,16 (й, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,83 (5, 1Н), 7,50 (й, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,31 (йй, 1=2,76, 9,04 Гц, 1Н), 4,31-4,42 (т, 1Н), 3,77 (й, 1=5,02 Гц, 2Н), 2,80-2,90 (т, 1Н), 2,69-2,77 (т, 1Н), 2,522,67 (т, 4Н), 2,15-2,24 (т, 2Н), 1,88-2,00 (т, 2Н), 1,76-1,85 (т, 2Н), 1,28-1,40 (т, 2Н), 1,14-1,27 (т, 2Н), 0,87 (5, 9Н)
Пример 195: 1-[6-(транс 4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота
Энантиомер 2, разделенный при помощи хиральной ВЭЖХ. Е§ЬМС(М+Н+): 411,36; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) Сдвиг 8,16 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,82 (й, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,50 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 7,28-7,34 (т, 1Н), 4,32-4,42 (т, 1Н), 3,78 (й, 1=5,02 Гц, 2Н), 2,83-2,92 (т, 1Н), 2,71-2,77 (т, 1Н), 2,51-2,68 (т, 4Н), 2,17-2,24 (т, 2Н), 1,89-2,00 (т, 2Н), 1,77-1,85 (т, 2Н), 1,29-1,41 (т, 2Н), 1,14-1,27 (т, 2Н), 0,87 (5, 9Н)
Пример 196: 1-[6-(транс 4-циклопентилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота
Е§ЬМС(М+Н+): 423,33; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,29 (й, I = 8,28 Гц, 1Н), 8,01 (й, I = 9,29 Гц, 1Н), 7,40 - 7,48 (т, 2Н), 7,34 (й, I = 2,76 Гц, 1Н), 4,77 (й, I = 6,27 Гц, 2Н), 4,38 - 4,49 (т, 1Н), 3,79 (й, 1=2,51 Гц, 2Н), 3,65 (Ьг. 5., 2Н), 3,43-3,52 (т, 1Н), 2,52 (йд, 1=7,02, 8,82 Гц, 1Н), 2,43 (άί, I = 6,87, 13,62 Гц, 1Н), 2,20-2,29 (т, 2Н), 1,93-2,02 (т, 2Н), 1,78-1,89 (т, 2Н), 1,41-1,71 (т, 7Н), 1,11-1,30 (т, 5Н).
Пример 197: 1-[6-(транс 4-циклопентилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]азетидин-3карбоновая кислота
Е8ЬМС(М+Н+): 409,33; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,26 (й, I = 8,53 Гц, 1Н), 7.98 (й, I = 9,29 Гц, 1Н), 7,41-7,43 (т, 1Н), 7,38-7,41 (т, 1Н), 7,32 (й, 1=2,51 Гц, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 4,48-4,61 (т, 4Н), 4,384,47 (т, 1Н), 3,81 (дши, 1=8,35 Гц, 1Н), 2,20-2,28 (т, 2Н), 1,93-2,01 (т, 2Н), 1,79-1,88 (т, 2Н), 1,40-1,71 (т, 7Н), 1,12-1,29 (т, 5Н)
Пример 198: 3-{[6-(транс 4-циклопентилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]амино}пропионовая кислота
Е8ЬМС(М+Н+): 397,01; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,27 (й, 1=8,28 Гц, 1Н), 7.99 (й, 1=9,29 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,41 (йй, 1=2,76, 9,29 Гц, 1Н), 7,32 (й, 1=2,76 Гц, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,38-4,47 (т, 1Н), 3,47 (ΐ, 1=6,65 Гц, 2Н), 2,88 (ΐ, 1=6,78 Гц, 2Н), 2,20-2,28 (т, 2Н), 1,93-2,00 (т, 2Н), 1,78-1,88 (т, 2Н), 1,40-1,71 (т, 8Н), 1,11-1,29 (т,5Н).
Пример 199: 1-{6-[транс 4-(1,1-диметилпропил)циклогексилокси]хинолин-2-илметил}пирролидин3-карбоновая кислота
Е8ЬМС(М+Н+): 425,31; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,29 (й, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,01 (й, 1=9,29 Гц, 1Н), 7,40-7,47 (т, 2Н), 7,34 (й, 1=2,76 Гц, 1Н), 4,77 (й, 1=6,02 Гц, 2Н), 4,36-4,46 (т, 1Н), 3,73-3,93 (т, 2Н), 3,65 (Ьг. 5., 2Н), 3,42-3,53 (т, 1Н), 2,36-2,59 (т, 2Н), 2,26-2,34 (т, 2Н), 1,83-1,93 (т, 2Н), 1,40-1,52 (т, 2Н), 1,23-1,39 (т, 5Н), 0,82-0,91 (т, 9Н).
Пример 200: 1-{6-[транс 4-(1,1-диметилпропил)циклогексилокси]хинолин-2-илметил}азетидин- 3карбоновая кислота
Е8ЬМС(М+Н+): 411,32; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,26 (й, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,97 (й, 1=9,29 Гц, 1Н), 7,41-7,43 (т, 1Н), 7,37-7,40 (т, 1Н), 7,32 (й, 1=2,51 Гц, 1Н), 4,80 (5, 2Н), 4,48-4,60 (т, 4Н), 4,35-4,44 (т, 1Н), 3,81 (дши, 1=8,35 Гц, 1Н), 2,25-2,34 (т, 2Н), 1,84-1,92 (т, 2Н), 1,23-1,51 (т, 7Н), 0,82-0,91 (т, 9Н)
- 52 024435
Пример 201: 3-({6-[транс 4-(1,1-диметилпропил)циклогексилокси]хинолин-2-илметил}амино)пропионовая кислота
Е81-МС(М+Н+): 399,32; Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)) Сдвиг 8,27 (ά, 1=8,28 Гц, 1Н), 7.98 (ά, 1=9,29 Гц, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,40 (άά, 1=2,76, 9,29 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1=2,76 Гц, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,35-4,44 (т, 1Н), 3,46 (ΐ, 1=6,78 Гц, 2Н), 2,88 (ΐ, 1=6,78 Гц, 2Н), 2,26-2,33 (т, 2Н), 1,84-1,91 (т, 2Н), 1,38-1,51 (т, 2Н), 1,23-1,38 (т, 5Н), 0,82-0,90 (т, 10Н)
Пример 202: (1§,2К)-2-{[6-(транс 4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]амино}циклогексанкарбоновая кислота
Е81-МС(М+Н+): 439,35; Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,28 (ά, 1=8,28 Гц, 1Н), 7.99 (ά, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,42 (άά, 1=2,76, 9,29 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1=2,76 Гц, 1Н), 4,60 (5, 2Н), 4,36-4,45 (т, 1Н), 3,50 (άΐ, 1Н), 2,04-2,35 (т, 2Н), 1,89-1,99 (т, 1=12,05 Гц, 3Н), 1,59-1,69 (т, 2Н), 1,40-1,53 (т, 3Н), 1,14-1,36 (т, 3Н), 0,93 (5, 9Н)
Пример 203: (1§,2§)-2-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]амино}циклогексанкарбоновая кислота
Е81-МС(М+Н+): 439,36; 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,29 (ά, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,98 (ά, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,41 (άά, 1=2,76, 9,29 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1=2,76 Гц, 1Н), 4,69 (ά, 1=15,31 Гц, 1Н), 4,56 (ά, 1=15,31 Гц, 1Н), 4,36-4,46 (т, 1Н), 3,48-3,60 (т, 1Н), 2,65-2,75 (т, 1Н), 2,26-2,39 (т, 4Н), 1,90-1,99 (т, 3Н), 1,86 (ά, 1Н), 1,36-1,60 (т, 5Н), 1,24-1,36 (т, 2Н), 1,17 (άΐ, 1Н), 0,94 (5, 9Н)
Пример 204: (1§,2К)-2-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]амино}циклопентанкарбоновая кислота
Е81-МС(М+Н+): 425,52; Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,26-8,31 (т, 1Н), 7,96-8,02 (т, 1Н), 7,437,48 (т, 1Н), 7,41 (άά, 1=2,76, 9,29 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1=2,76 Гц, 1Н), 4,51-4,66 (т, 2Н), 4,36-4,46 (т, 1Н), 3,82-4,13 (т, 1Н), 2,22-2,34 (т, 3Н), 2,10-2,21 (т, 1Н), 1,89-2,06 (т, 4Н), 1,74-1,85 (т, 1Н), 1,39-1,52 (т, 2Н), 1,23-1,36 (т, 2Н), 1,11-1,20 (т, 1Н), 0,95 (5, 9Н)
Пример 205: 7-(транс 4-трет-бутилциклогексилокси)-3-метилизохинолин
Трифенилфосфин (5,14 г, 19,6 ммоль) добавляли к раствору 3-метилизохинолин-7-ола (2,08 г, 13,1 ммоль) и цис-4-трет-бутилциклогексанола (3,06 г, 19,6 ммоль) в толуоле (60 мл, 600 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (3,86 мл, 19,6 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в метиленхлориде, адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи флешхроматографии (0-30% ЕЮЛс в гексане) с получением титульного соединения с 52% выходом. Е§1МС(М+Н+): 298,46.
Пример 206: 7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси) изохинолин-3-карбальдегид
Диоксид селена (2,25 г, 20,3 ммоль) добавляли к раствору 7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)3метил-изохинолина (2,01 г, 6,76 ммоль) в дифениловом эфире (50 мл, 300 ммоль) и смесь нагревали при 200°С в герметично закрытой пробирке в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли силикагель и колбу помещали в баню с холодной водой для отверждения при помощи дифенилэфирного растворителя. Данная твердая смесь содержала неочищенный продукт, который очищали при помощи флеш-хроматографии (0-30% ЕЮЛс в гексане) с получением титульного соединения с 50% выходом. Е81-МС(М+Н+): 312,27
Пример 207: трет-бутил 3-((7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-ил)метиламино)пропаноат
Триэтиламин (0,07356 мл, 0,5278 ммоль) добавляли к раствору 7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-карбальдегида (0,1174 г, 0,3770 ммоль) и НС1 соли этилового эфира 3амино-пропионовой кислоты; (0,08107 г, 0,5278 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5,00 мл, 63,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли натрий триацетоксиборогидрид (0,1118 г, 0,5278 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу
- 53 024435 высушивали над М^О4, фильтровали, адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи флешхроматографии (0-5% МеОН в метиленхлориде) с получением титульного соединения с 97% выходом. ΕδΙ^^^): 413,35.
Пример 208: 3-((7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-ил)метиламино)пропаноевая кислота
М гидроксида лития, моногидрата, в воде (1,00 мл, 2,00 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 3-{[7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3 -илметил]амино}пропионовой кислоты (0,1505 г, 0,3648 ммоль) в тетрагидрофуране (1,00 мл, 12,3 ммоль) и метаноле (1,00 мл, 24,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель затем испаряли при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в метиленхлориде и промывали раствором 1 М хлороводорода в воде (1,999 мл, 1,999 ммоль). Органический слой затем концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в ДМСО и очищали при помощи ВЭЖХ с получением титульного соединения в виде бис-ТФУК соли. ΕδI-МС(М+Н+): 385,51 [М+1].
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,22 (к, 1Н), 7,86 (й, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,50 (й, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,43 (йй, 1=2,51, 9,04 Гц, 1Н), 4,46 (к, 2Н), 4,40-4,46 (т, 1Н), 3,37 (ΐ, 1=6,65 Гц, 2Н), 2,81 (ΐ, 1=6,78 Гц, 2Н), 2,25-2,34 (т, 2Н), 1,89-1,98 (т, 2Н), 1,40-1,52 (т, 2Н), 1,24-1,37 (т, 2Н), 1,10-1,20 (т, 1Н), 0,90-0,95 (т, 9Н)
Следующие соединения синтезировали так, как 3-((7-(транс-4-третбутилциклогексилокси)изохинолин-3-ил)метиламино)пропаноевую кислоту, с использованием соответствующих циклогексанолов и аминоэфиров:
Пример 209: 1-[7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота
ΕδI-МС(М+Н+): 411,33; Ίί ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,23 (к, 1Н), 7,87 (й, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,51 (й, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=2,51, 8,78 Гц, 1Н), 4,56-4,68 (т, 2Н), 4,39-4,49 (т, 1Н), 3,61-3,78 (т, 2Н), 3,52 (ΐ, 1=7,28 Гц, 2Н), 3,37-3,47 (т, 1Н), 2,33-2,52 (т, 2Н), 2,25-2,33 (т, 2Н), 1,88-1,97 (т, 2Н), 1,39-1,51 (т, 2Н), 1,23-1,35 (т, 2Н), 1,09-1,18 (т, 1Н), 0,91 (к, 9Н)
Пример 210: 1-[7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]азетидин-3карбоновая кислота
ΕδI-МС(М+Н+): 397,32; ' Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,20 (к, 1Н), 7,87 (й, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,80 (к, 1Н), 7,50 (й, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=2,51, 9,04 Гц, 1Н), 4,65 (к, 2Н), 4,39-4,50 (т, 5Н), 3,70-3,81 (т, 1Н), 2,26-2,35 (т, 2Н), 1,90-1,99 (т, 2Н), 1,41-1,53 (т, 2Н), 1,30 (цй, 2Н), 1,09-1,21 (т, 1=2,54, 2,54, 11,48 Гц, 1Н), 0,93 (к, 9Н)
Пример 211: 1-[7-(транс-4-циклопентилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота
ΕδI-МС(М+Н+): 423,28; ' Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,24 (к, 1Н), 7,88 (й, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,84 (к, 1Н), 7,51 (й, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,45 (йй, 1=2,38, 8,91 Гц, 1Н), 4,59-4,69 (т, 2Н), 4,43-4,54 (т, 1Н), 3,63-3,79 (т, 2Н), 3,53 (ΐ, 1=7,28 Гц, 2Н), 3,38-3,48 (т, 1Н), 2,32-2,54 (т, 2Н), 2,21-2,29 (т, 2Н), 1,93-2,02 (т, 2Н), 1,79-1,88 (т, 2Н), 1,42-1,71 (т, 6Н), 1,11-1,31 (т, 6Н)
Пример 212: 1-[7-(транс-4-циклопентилциклогексилокси)изохинолин-3-илметил]азетидин-3карбоновая кислота
ΕδI-МС(М+Н+): 409,29; ' Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,20 (к, 1Н), 7,87 (й, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,80 (к, 1Н), 7,49 (й, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1 = 2,38, 8,91 Гц, 1Н), 4,65 (к, 2Н), 4,39-4,52 (т, 5Н), 3,70-3,81 (т, 1Н), 2,25 (йй, 1=3,64, 13,18 Гц, 2Н), 1,93-2,01 (т, 2Н), 1,78-1,88 (т, 2Н), 1,41-1,71 (т, 7Н), 1,11-1,31 (т, 5Н)
Пример 213: 3-{[7-(транс-4 -циклопентилциклогексилокси)изохинолин-3 -илметил] амино } пропионовая кислота
ΕδI-МС(М+Н+): 397,29; Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,23 (к, 1Н), 7,87 (й, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,50 (й, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=2,51, 9,04 Гц, 1Н), 4,43-4,53 (т, 3Н), 3,35-3,41 (т, 2Н), 2,82 (ΐ, 1=6,65 Гц, 2Н), 2,21-2,30 (т, 2Н), 1,93-2,02 (т, 2Н), 1,80-1,80 (т, 0Н), 1,79-1,88 (т, 1 = 6,02 Гц, 2Н), 1,411,71 (т, 7Н), 1,12-1,30 (т, 5Н)
Пример 214: 1-(7-(транс-4-трет-пентилциклогексилокси)изохинолин-3 -ил)метил)пирролидин-3 карбоновая кислота
ΕδI-МС(М+Н+): 425,31; Ίί ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,23 (к, 1Н), 7,86 (й, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,50 (й, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,43 (йй, 1=2,38, 8,91 Гц, 1Н), 4,57-4,67 (т, 2Н), 4,38-4,49 (т, 1Н), 3,61-3,78 (т, 2Н), 3,52 (ΐ, 1=7,28 Гц, 2Н), 3,37-3,46 (т, 1Н), 2,25-2,52 (т, 4Н), 1,83-1,91 (т, 2Н), 1,38-1,51 (т, 2Н), 1,20-1,38 (т, 5Н), 0,81-0,89 (т, 9Н)
Пример 215: 1-(7-(транс-4-трет-пентилциклогексилокси)изохинолин-3-ил)метил)азетидин-3карбоновая кислота
- 54 024435
Е81-МС(М+Н+): 411,31; !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,20 (5, 1Н), 7,86 (ά, 1=9,04 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,49 (ά, 1=2,26 Гц, 1Н), 7,43 (άά, 1=2,51, 9,04 Гц, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,39-4,49 (т, 5Н), 3,70-3,80 (т, 1Н), 2,26-2,34 (т, 1=11,04 Гц, 2Н), 1,84-1,92 (т, 2Н), 1,39-1,51 (т, 2Н), 1,21-1,39 (т, 5Н), 0,83-0,90 (т, 9Н)
Пример 216: 3-((7-(транс-4-трет-пентилциклогексилокси)изохинолин-3-ил)метиламино)пропаноевая кислота
Е81-МС(М+Н+): 399,33; Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 9,22 (5, 1Н), 7,86 (ά, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н), 7,50 (ά, 1=2,51 Гц, 1Н), 7,43 (άά, 1=2,51, 9,04 Гц, 1Н), 4,46 (5, 2Н), 4,39-4,45 (т, 1Н), 3,37 (ΐ, 1=6,65 Гц, 2Н), 2,81 (ΐ, 1=6,65 Гц, 2Н), 2,26-2,34 (т, 1=2,76, 13,05 Гц, 2Н), 1,83-1,91 (т, 2Н), 1,39-1,51 (т, 1=11,63, 11,63, 11,63 Гц, 2Н), 1,20-1,38 (т, 5Н), 0,82-0,90 (т, 9Н).
Пример 217: 6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-(трифторметил)нафталин
6-бром-2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-(трифторметил)нафталин (2,58 г, 6,01 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл, 1000 ммоль) и охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон. Медленно добавляли 1,6 М н-бутиллития в гексане (7,512 мл, 12,02 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно добавляли Ν,Ν-диметилформамид (1,396 мл, 18,03 ммоль) и смеси позволяли достичь комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в 1Ν НС1 и экстрагировали этилацетатом.
Соединенную органическую фазу затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, затем высушивали над М§8О4, фильтровали, концентрировали и очищали при помощи флеш-хроматографии (0-20% ЕЮАс в гексане) с получением титульного соединения с 80% выходом. Е81-МС(М+Н+): 379,41.
Пример 218: 2-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-трифторметилнафталин-2-илметил]амино}этансульфоновая кислота
Таурин (0,03737 г, 0,2986 ммоль) добавляли к раствору 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5(трифторметил)-2-нафтальдегида (0,1130 г, 0,2986 ммоль) в этаноле (3,00 мл, 51,4 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли натрий цианоборогидрид (0,02252 г, 0,3583 ммоль). Смесь затем кипятили с обратным холодильником всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты (4 мл), затем концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество промывали водой и фильтровали. Остаток последовательно промывали водой (10 мл), простым эфиром (10 мл) и гексаном (10 мл), затем фильтровали. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения. Е81-МС(М+Н+): 488,3;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) Сдвиг 8,46-8,52 (т, 1Н), 7,83-7,88 (т, 1Н), 7,73-7,80 (т, 2Н), 7,35-7,40 (т, 2Н), 4,21-4,30 (т, 1Н), 4,02 (Ьг. 5., 2Н), 2,88 (ΐ, 1 = 6,78 Гц, 2Н), 2,50 (ά, 1 = 13,80 Гц, 2Н), 1,77-1,85 (т, 2Н), 1,43-1,52 (т, 2Н), 1,00-1,13 (т, 2Н), 0,67-0,92 (т, 3Н), 0,53 (5, 9Н).
Следующее соединение синтезировали как 2-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5трифторметилнафталин-2-илметил]амино}этансульфоновую кислоту с использованием соответствующего аминсульфона:
Пример 219: [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-трифторметилнафталин-2-илметил]-(2метансульфонилэтил)амин
Е81-МС(М+Н+): 486,52; Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 8,13 (άά, 1 = 1,88, 8,91 Гц, 1Н), 8,03 (ά, 1 = 9,29 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1= 1,51 Гц, 1Н), 7,58 (άά, 1 = 2,01, 9,04 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1 = 9,04 Гц, 1Н), 4,39-4,49 (т, 1Н), 3,96 (5, 2Н), 3,36 (ά, 1 = 7,78 Гц, 2Н), 3,13 (ΐ, 1 = 6,27 Гц, 2Н), 3,04 (5, 3Н), 2,17-2,26 (т, 2Н), 1,87 1,95 (т, 2Н), 1,43-1,56 (т, 2Н), 1,06-1,30 (т, 3Н), 0,90 (5, 9Н)
Пример 220: 2-{ [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]амино}этансульфоновая кислота
Раствор 6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (0,1662 г, 0,5354 ммоль) и таурина (0,06700 г, 0,5354 ммоль) в безводном этаноле (4,00 мл, 68,5 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли натрий цианоборо- 55 024435 гидрид (0,04037 г, 0,6425 ммоль). Смесь затем кипятили с обратным холодильником всю ночь. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты (4 мл). Смесь затем концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество суспендировали в воде и фильтровали. Остаток промывали водой, высушивали на воздухе и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением титульного соединения. Е81-МС(М+Н+): 420,34;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) Сдвиг 8,68 (Ьг. 5., 1Н), 7,84 (Ьг. 5., 1Н), 7,73-7,81 (т, 2Н), 7,45 (бб, 1=1,76, 8,53 Гц, 1Н), 7,32-7,35 (т, 1Н), 7,12 (бб, 1 = 2,51, 8,78 Гц, 1Н), 4,29-4,38 (т, 1Н), 4,24 (Ьг. 5., 2Н), 3,13 (б, 1 = 13,80 Гц, 2Н), 2,76 (б, 1 = 13,55 Гц, 2Н), 2,10-2,18 (т, 2Н), 1,72-1,80 (т, 2Н), 1,23-1,36 (т, 2Н), 1,09-1,22 (т, 2Н), 0,96- ,06 (т, 1Н), 0,81 (5,9Н)
Следующие соединения синтезировали как 2-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2илметил]амино}этансульфоновую кислоту с использованием соответствующих аминов:
Пример 221: 3-{[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]амино}пропан-1сульфоновая кислота
Е81-МС(М+Н+): 434,44; !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) Сдвиг 7,90 (Ьг. 5., 1Н), 7,85 (б, 1 = 8,53 Гц, 1Н), 7,81 (б, 1 = 9,04 Гц, 1Н), 7,51 (бб, 1 = 1,76, 8,53 Гц, 1Н), 7,29 (б, 1 = 2,26 Гц, 1Н), 7,18 (бб, 1 = 2,51, 9,04 Гц, 1Н), 4,34-4,43 (т, 1Н), 4,33 (5, 2Н), 2,96 (1, 1 = 6,65 Гц, 2Н), 2,25-2,33 (т, 2Н), 2,19 (дши, 1 = 6,90 Гц, 2Н), 1,89-1,97 (т, 2Н), 1,38-1,50 (т, 2Н), 1,23-1,35 (т, 2Н), 1,08-1,19 (т, 1Н), 0,92 (5, 9Н)
Пример 222: Ν-(2-{ [6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]амино}этил)-4трифторметилбензолсульфонамид
Е81-МС(М+Н+): 563,50; Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) Сдвиг 7,91-8,00 (т, 5Н), 7,69-7,75 (т, 3Н), 7,62-7,66 (т, 1Н), 7,30-7,38 (т, 3Н), 7,08-7,13 (т, 1Н), 4,30-4,40 (т, 1Н), 3,70-3,75 (т, 2Н), 2,90 (1, 1 = 6,53 Гц, 2Н), 2,15-2,23 (т, 2Н), 1,77-1,85 (т, 2Н), 1,28-1,40(т,2Н), 1,15-1,27 (т,2Н), 1,02-1,12 (т, 1Н), 0,87 (5, 9Н)
Пример 223: 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)-4-метилпирролидин-3-карбоновая кислота
Раствор 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегида (140 мг, 0,46 ммоль) и 4метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (60,1 мг, 0,465 ммоль) в этаноле (0,7 мл, 10 ммоль) нагревали до возврата флегмы в течение 2 ч. Желтый раствор затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли натрий цианоборогидрид (35,1 мг, 0,558 ммоль) и нагревали до возврата флегмы в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли ДХМ, воду и лимонную кислоту вместе с некоторым количеством солевого раствора для того, чтобы слои стали прозрачными. Концентрирование непрозрачного органического слоя привело к получению осадка, который растворяли в метаноле и фильтровали перед очисткой при помощи препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,81-7,98 (т, 3Н), 7,53 (б, 1 = 7,28 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1= 2,26 Гц, 1Н), 7,17-7,25 (т, 1= 2,38, 8,91 Гц, 1Н), 4,34-4,55 (т, 3Н), 3,61 (Ьг. 5., 2Н), 3,05 (Ьг. 5., 1Н), 2,94 (б, 1= 5,52 Гц, 1Н), 2,63-2,80 (т, 1Н), 2,21 (б, 1= 10,54 Гц, 2Н), 1,83 (бД= 12,05 Гц, 2Н), 1,29-1,43 (т, 2Н), 1,19-1,28 (т, 2Н), 1,02-1,18 (т, 5Н), 0,88 (5, 9Н) [М+1] 424,30.
Процедуру, которую использовали для 1-((6-((1г,4г)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метил)-4-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты, использовали с соответствующим амином для получения следующих соединений:
Пример 224: N-(3 -((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропил)метансульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,79-8,01 (т, 3Н), 7,48-7,57 (т, 1Н), 7,42 (б, 1= 2,01 Гц, 1Н), 7,21 (бб, 1 = 2,26, 9,04 Гц, 1Н), 4,34-4,55 (т, 2Н), 3,92-4,02 (т, 1Н), 3,55-3,76 (т, 1Н), 2,93-3,12 (т,2Н), 2,77-2,90 (т,1Н), 2,21 (б, 1 = 10,54 Гц, 2Н), 1,60-1,94 (т, 6Н), 1,15-1,43 (т, 3Н), 1,01-1,14 (т, 1Н), 0,88 (5, 9Н) [М+1] 447,30
Пример 225: 2-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)октагидроциклопента[с]пиррол- 3а-карбоновая кислота
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,80-7,98 (т, 3Н), 7,49-7,58 (т, 1Н), 7,42 (бД = 2,01 Гц, 1Н), 7,21 (бб, 1= 2,26, 9,04 Гц, 1Н), 4,36-4,54 (т, 3Н), 3,92-4,00 (т, 1Н), 3,57-3,66 (т, 1Н), 2,93-3,11 (т, 2Н), 2,772,89 (т, 1Н), 2,21 (бД= 10,54 Гц, 2Н), 1,72-1,95 (т, 5Н), 1,66 (Ьг. 5., 2Н), 1,29-1,44 (т, 3Н), 1,14-1,28 (т, 3Н), 1,10 (б, 1= 11,55 Гц, 1Н), 0,88 (5, 9Н) [М+1] 450,30
Пример 226: 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)-4,4-диметилпирролидин-3-карбоновая кислота [М+1] 438,30
- 56 024435
Пример 227: 1-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)-3-метилпирролидин-3-карбоновая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) Сдвиг 7,93 (5, 1Н), 7,85 (1, 1 = 9,54 Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1 = 8,03 Гц, 1Н), 7,41 (ά, 1 = 2,01 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1 = 2,38, 8,91 Гц, 1Н), 4,34-4,50 (т, 2Н), 2,21 (ά, 1 = 9,79 Гц, 2Н), 1,82 (ά, 1 = 12,30 Гц, 2Н), 1,29-1,43 (т, 6Н), 1,14-1,28 (т, 2Н), 1,10 (ά, 1 = 11,80 Гц, 1Н), 0,88 (5, 9Н) [М+1] 424,3
Пример 228: 2-((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)этансульфонамид
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) ά 7,75-7,93 (т, 3Н), 7,49 (ά, 1 = 8,03 Гц, 1Н), 7,28 (Ьг. 5., 1Н), 7,17 (ά, 1=8,78 Гц, 1Н), 4,40 (Ьг. 5., 3Н), 3,52 (ά, 1=4,02 Гц, 4Н), 2,27 (ά, 1 = 10,79 Гц, 2Н), 1,91 (ά, 1=11,55 Гц, 2Н), 1,34-1,50 (т, 2Н), 1,27 (ά, 1= 12,55 Гц, 2Н), 1,07-1,18 (т, 1Н), 0,85-0,96 (т, 9Н) [М+1] 441,3
Пример 229: 3-(3-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)оксетан-3-иламино)пропаноевая кислота
Смесь 3-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]оксетан-3-иламина (70 мг, 0,2 ммоль) и метилакрилата (21 мг, 0,25 ммоль) в этаноле (1,0 мл, 17 ммоль) нагревали до возврата флегмы в течение 2 дней. Мониторинг ЖХ-МС показал 1:1 исходное вещество/продукт, новый пик 1,63 мин (т/ζ 440,30 [М+1], 20%). После концентрирования и ВЭЖХ в результате получали продукт в виде твердого вещества (18 мг, 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) ά = 7,91 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,84 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,38 (άά, 1=2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,20 (άά, 1 = 2,4, 9,0 Гц, 1Н), 5,26 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 5,13 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,43-4,31 (т, Ι Н), 3,68 (5, 3Н), 3,08 (1, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 2,70 (1, 1 = 6,3 Гц, 2Н), 2,27 (ά, 1 = 10,4 Гц, 2Н), 1,91 (ά, 1 = 13,0 Гц, 2Н), 1,42 (д, 1 = 12,9 Гц, 2Н), 1,32-1,19 (т, 2Н), 1,17-1,04 (т, 1Н), 0,91 (5, 9 Н).
Раствор метилового эфира 3-{3-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]оксетан-3иламино}пропионовой кислоты (18,0 мг, 0,0409 ммоль) и гидроксида лития (6,41 мг, 0,268 ммоль) в тетрагидрофуране (0,6 мл, 8 ммоль) и воде (0,2 мл, 9 ммоль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. ЖХ-МС показала единственный пик целевого продукта М+Να при т/ζ 448,20, при комнатной температуре в течение 1,56 мин. Растворитель концентрировали и нейтрализовали лимонной кислотой и концентрировали и очищали при помощи ВЭЖХ с получением продукта (5,8 мг, 33%).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) ά = 7,91 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1 Н), 7,87 (5, 1Н), 7,83 (ά, 1 = 8,9 Гц, 1 Н), 7,38 (ά, 1=8,2 Гц, 1 Н), 7,31 (5, 1Н), 7,20 (ά, 1 = 6,8 Гц, 1 Н), 5,26 (ά, 1 = 7,9 Гц, 2 Н), 5,13 (ά, 1 = 7,7 Гц, 2 Н), 4,434,32 (т, 1Н), 3,05 (1, 1 = 5,1 Гц, 2 Н), 2,70-2,62 (т, 2Н), 2,27 (ά, 1 = 11,2 Гц, 2 Н), 1,96-1,85 (т, 2Н), 1,501,35 (т, 2Н), 1,34-1,18 (т, 2Н), 1,17-1,04 (т, 1 Н), 0,91 (5, 9Н).
Пример 230: 1-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)этанон
6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-карбальдегид (1,63 г, 5,23 ммоль) растворяли в простом эфире (17 мл, 160 ммоль). При 0°С, добавляли 3,0 М метилмагний бромид в диэтиловом эфире (2,62 мл, 7,85 ммоль). Через 2 ч при комнатной температуре добавляли сегнетову соль. Реакционную смесь перемешивали и экстрагировали ΕΏΛο. ЖХ-МС показывала единственный пик. ЖХ-МС КГ= 1,47 мин, т/ζ 328,20 ([М+1], 100%). Хроматографирование МеОН/ДХМ приводило к получению продукта (1,73г, 100%).
Ή ЯМР (400 МГц хлороформ-ά) ά= 8,03 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,97 (ά, 1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,37 (άά, 1 = 2,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,12 (ά, 1 = 2,7 Гц, 1Н), 5,08-4,89 (т, 2Н), 4,33-4,21 (т, 1Н), 2,28 (ά, 1=14,5 Гц, 2Н), 1,92 (ά, 1 = 11,1 Гц, 2Н), 1,57 (ά, 1 = 6,4 Гц, 3Н), 1,53-1,36 (т, 1Н), 1,30-1,01 (т, 4Н), 0,91 (5, 9Н).
К 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил]этанолу (1,40 г, 4,28 ммоль) в метиленхлориде (24,5 мл, 382 ммоль) добавляли перйодинан Десса-Мартина (3,2 г, 7,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После пропускания через слой силикагеля, растворитель концентрировали с получением продукта в виде масла (1,29 г, 93%). ЖХ-МС 2,28 мин при т/ζ 326,20 ([М+1],100%).
Пример 231: метил 1-(1-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)этил)азетидин-3карбоксилат
- 57 024435
1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил]этанон (68 мг, 0,00021 моль) и метиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты (23,9 мг, 0,000207 моль) растворяли в этаноле (0,50 мл, 0,0086 моль) и нагревали до возврата флегмы в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли натрий цианоборогидрид (32,4 мг, 0,000516 моль) и нагревали до возврата флегмы в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры и концентрирования смесь растворяли в ДХМ и гасили ΝΕΐ3 и концентрировали. Остаток хроматографировали с МеОН/СН2С12 с получением продукта (57,2мг, 65%). ЖХ-МС 1,66 мин, при т/ζ 425,30 ([М+1], 100%).
Пример 232: 1-(1 -(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)этил)азетидин-3 карбоновая кислота
Раствор метилового эфира 1-{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил]этил}азетидин-3карбоновой кислоты (57,2 мг, 0,135 ммоль) и гидроксида лития (20,9 мг, 0,874 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл, 20 ммоль) и воду (0,5 мл, 30 ммоль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. ЖХМС показывала единственный пик целевого продукта КТ 1,60 мин М+1 при т/ζ 413,30, 100%. Растворитель концентрировали и нейтрализовали лимонной кислотой и концентрировали и очищали при помощи ВЭЖХ с получением продукта (26,2 мг, 37%).
1Н ЯМР (300 МГц.МеОЭ) б = 8,25 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,94 (б, 1 = 9,4 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,37 (бб, 1 = 2,6, 9,1 Гц, 1Н), 7,28 (б, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 4,54-4,43 (т, 2Н), 4,42-4,18 (т, 3Н), 3,78-3,59 (т, 1Н), 2,25 (б, 1 = 10,2 Гц, 2Н), 1,89 (б, 1 = 11,3 Гц, 2Н), 1,57 (б, 1 = 6,8 Гц, 3Н), 1,51- 0,99 (т, 6Н), 0,89 (5, 9Н).
Пример 233: (К,2)-Ы-(1-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)этилиден)-2метилпропан-2-сульфинамид
К раствору 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил]этанона (0,2227 г, 0,0006843 моль) и (5)-(-)-2-метил-2-пропансульфинамида (0,0829 г, 0,000684 моль) в метиленхлориде (1,4 мл, 0,021 моль) добавляли Τί(ΟΕΐ)4 (0,488 мл, 0,00171 моль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Смесь затем охлаждали до 0°С, добавляли равный объем солевого раствора, фильтровали через целит и экстрагировали ΕΐΟАс. После высушивания над Να2δΟ4 остаток хроматографировали 0-50% ЕА/НЕ с получением продукта (132 мг, 45%). ЖХ-МС 2,39 мин т/ζ 429,30 ([М+1], 100%).
Пример 234: 2-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)пропан-2-амин
К раствору ^)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты [1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил]-ет-(Е)-илиден]амида (132,2 мг, 0,3084 ммоль) в толуоле (1,0 мл, 9,4 ммоль) при -25°С в атмосфере Ν2, по каплям добавляли МеМдВг (3М раствор в простом эфире, 0,41 мл/г 3, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при —20°С в течение 15 мин. ТСХ указывала на то, что реакция прошла полностью. Реакцию гасили путем добавления насыщенного ΝΉ40 при 0°С. Погашенный раствор разбавляли ΕΐΟАс. Водный слой удаляли. Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Να2δΟ4. Высушивающий агент удаляли и высушенный раствор концентрировали в вакууме до остатка, который хроматографировали с получением продукта (76,3 мг, 56%). ЖХ-МС 1,82 мин т/ζ 445,30 ([М+1], 100%).
{1-[6-(4-Трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил] -1 -метилэтил}амид 2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (76,3 мг, 0,172 ммоль) в метаноле (1,9 мл, 48 ммоль) добавляли 4,0 М хлористого водорода в 1,4-диоксане (0,97 мл, 3,9 ммоль) и перемешивали всю ночь. После удаления растворителя остаток растворяли в ДМСО, затем при помощи ВЭЖХ получали продукт в виде геля (53 мг, 91%). ЖХ-МС К£= 1,58 мин т/ζ 341,20 ([М+1], 100%). !Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) Сдвиг = 8,22 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (б, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,48 (б, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,45 (бб, 1 = 2,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 4,38-4,24 (т, 1Н), 2,28 (б, 1=10,4 Гц, 2Н), 1,93 (б, 1=12,9 Гц, 2Н), 1,88 (5, 6 Н), 1,58-1,40 (т, 2Н), 1,31-1,01 (т, 3Н), 0,91 (5, 9Н).
- 58 024435
Пример 235: 3-(2-(6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил)пропан-2-иламино)пропаноевая кислота
Смесь 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил]-1-метилэтиламина (53,0 мг, 0,156 ммоль) и метилакрилата (0,014 мл, 0,16 ммоль; поставщик = АМпсН) в этаноле (0,32 мл, 5,5 ммоль) нагревали до возврата флегмы всю ночь. ЖХ-МС мониторинг показывал новый пик 1,60 мин (т/ζ 427,30 [М+1], 20%). После концентрирования и хроматографирования МеОН/ДХМ получали продукт в виде масла (35 мг, 53%).
Раствор метилового эфира 3-{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-ил]-1-метилэтиламино}пропионовой кислоты (36,0 мг, 0,0844 ммоль) и гидроксида лития (20,2 мг, 0,844 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл, 20 ммоль) и воде (0,3 мл, 20 ммоль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. ЖХ-МС показывал единственный пик целевого праодукт КТ 1,57 мин М+1 при т/ζ 413,30, 100%. Растворитель концентрировали и нейтрализовали лимонной кислотой и концентрировали и очищали при помощи ВЭЖХ с получением продукта (20 мг, 57%).
' Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) а = 8,30 (а, 1= 8,7 Гц, 1Н), 7,97 (а, ί = 9,2 Гц, 1Н), 7,59 (а, ί = 8,7 Гц, 1Н), 7,39 (аа, ί = 2,7, 9,2 Гц, 1Н), 7,30 (а, ί = 2,5 Гц, 1Н), 4,43-4,28 (т, 1Н), 3,23 (ί, ί = 6,6 Гц, 2Н), 2,84 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,26 (а, ί = 10,4 Гц, 2Н), 1,90 (а, ί = 13,6 Гц, 2Н), 1,79 (5, 6Н), 1,49-1,32 (т, 2Н), 1,32-1,17 (т, 2Н), 1,17-1,00 (т, 1Н), 0,90 (5, 9 Н).
Пример 236: №(2-формил-4-метоксифенил)ацетамид
5-Метокси-2-нитробензальдегид (5,00 г, 0,0276 моль), диоксид платины (400 мг, 0,002 моль) и трехводный ацетат натрия (300 мг, 0,002 моль) помещали в колбу под давлением, с последующим добавлением этилацетата (200 мл, 2 моль). Через реакционную смесь пропускали затем Ν2 как минимум 3 раза и вводили Н2 (пропускали 3 раза) и поддерживали при 52 ρ5ΐ в течение 3 ч. Реакционную смесь затем фильтровали, и охлаждали до -20°С. В раствор добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (7,21 мл, 0,0414 моль) с последующим добавлением ацетилхлорида (2,36 мл, 0,0331 моль). Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 2 часов, и реакцию гасили КНСО3 (нас). Органический слой отделяли и промывали водой, солевым раствором и высушивали над №^О4. Удаление растворителя приводило к получению неочищенного продукта, который затем очищали при помощи хроматографии (ЫО2. 80г, 0-100% этилацетат/гексаны; 4,28 г, 80%). 'Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-а) δ ррт 2,25 (5, 3Н) 3,88 (5, 3Н) 7,107,26 (т, 2Н) 8,69 (а, 1=9,06 Гц, 1Н) 9,90 (5, 1Н) 10,75-11,04 (т, 1Н). МС^,М+1): 194,10.
Пример 237: 6-метокси-2-метилхиназолин
№(2-Формил-4-метоксифенил)ацетамид (2, 2,50 г, 12,9 ммоль) растворяли в этаноле (300 мл, 5000 ммоль) и охлаждали до -78°С в реакторе высокого давления. Добавляли насыщенный раствор ΝΉ3 в этаноле. Реакционную смесь затем нагревали при 135°С в течение 2 ч. Охлаждали до 23°С и растворитель удаляли с получением неочищенного продукта, который затем очищали при помощи хроматографии (8Ю2, 120 г, 0-20% МеОН/ДХМ; 1,87г, 83%). 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ ррт 2,91 (5, 3Н) 3,97 (5, 3Н) 7,15 (а, 1=2.51 Гц, 1Н) 7,56 (аа, 1=9,04, 2,51 Гц, 1Н) 7,93 (а, 1=9,04 Гц, 1Н) 9,27 (5, 1Н). МС (ΕδΙ, М+1): 175,10,
Пример 238: 6-метокси-2-хиназолинилметилальдегид
6-Метокси-2-метилхиназолин (3, 2,50 г, 14,4 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (200 мл, 3000 ммоль), с последующим добавлением диоксида селена (11,15 г, 100,4 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали. Растворитель удаляли и смесь неочищенного продукта очищали при помощи хроматографии (ЫО2. 80г, 0-100% этилацетат/гексаны; 1,85г, 69%). 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ ррт 4,02 (5, 3Н) 7,23-7,31 (т, 1Н) 7,69 (аа, 1=9,29, 2,76 Гц, 1Н) 8,16 (а, 1=9,29 Гц, 1Н) 9,49 (5, 1Н) 10,23 (5, 1Н). МС (ΕδΙ, М+1): 189,10,
- 59 024435
Пример 239: метиловый эфир (К)-1-(6-метоксихиназолин-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
6-Метокси-2-хиназолинилметилальдегид (4, 2,40 г, 12,7 ммоль) растворяли в метаноле (50 мл, 1000 ммоль), с последующим добавлением метилового эфира (К)-пирролидин-3-карбоновой кислоты (3,29 г, 25,5 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем натрий цианоборогидрид (1,60 г, 25,5 ммоль) добавляли при -30°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до 23°С и перемешивали в течение 1 дня. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали ДХМ/вода. Органический слой промывали промывателем (300x2 мл) и затем солевым раствором и высушивали над №28О4, Продукт очищали при помощи хроматографии (8Ю2, 220г, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением очищенного продукта. 1Н ЯМР (хлороформ-ά) δ ррт: 9,23 (к, 1Н), 7,89 (ά, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 7,47 (ά, 1 = 9,3 Гц, 1Н), 7,07 (Ьг. к., 1Н), 4,02 (ά, 1 = 3,3 Гц, 2Н), 3,88 (к, 3Н), 3,61 (к, 3Н), 3,03-3,25 (т, 2Н), 2,96 (ά, 1 = 4,5 Гц, 1Н), 2,68 (ί, 1=8,2 Гц, 1Н), 2,59 (д, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 2,11 (ά, 2Н). МС (Ε8Ι, М+1): 302,10.
Пример 240: метиловый эфир (К)-1-(6-гидроксихиназолин-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
Метиловый эфир (К)-1-(6-метоксихиназолин-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (600,00 мг, 1,9911 ммоль) растворяли в метиленхлориде (20 мл, 300 ммоль), и охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли раствор 1,0 М трибромида бора в метиленхлориде (11,947 мл, 11,947 ммоль). Реакционную смесь затем постепенно нагревали до 23°С и нагревали до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°С и добавляли холодный МеОН (30 мл). Затем смесь оставляли отстаиваться в течение 15 ч при 23°С. Растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали К2СО3 (нас.) до рН ~9 и затем регулировали до рН ~7,5. Экстрагировали ДХМ (100 х 2 мл). Органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над №28О4. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (8Ю2, 40г, 0-10% МеОН/ДХМ) с получением неочищенного продукта (540 мг, 94%).
1Н ЯМР (МеОЭ) δ ррт: 9,26 (к, 1Н), 7,86 (ά, 1 = 9,0 Гц, 1Н), 7,55 (άά, 1 = 9,2,2,6 Гц, 1Н), 7,23 (ά, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 4,00 (ά, 1 = 3,0 Гц, 2Н), 3,67 (к, 3Н), 3,04-3,18 (т, 2Н), 2,86 (ά, 1 = 2,5 Гц, 2Н), 2,66-2,77 (т, 1Н), 2,10 (к, 2Н). МС (Ε8Ι, М+1): 288,10.
Пример 241: метиловый эфир (К)-1-{6-[4-(1,1-диметилпропил)циклогексилокси]хиназолин-2илметил}пирролидин-3 -карбоновой кислоты:
Метиловый эфир (К)-1-(6-гидроксихиназолин-2-илметил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (150,00 мг, 5,2208Е-4 моль), цис-4-(1,1-диметил)пропилциклогексанол (133,36 мг, 7,8312Е-4 моль) и трифенилфосфин (273,87 мг, 0,0010442 моль) помещали в виалу 40 мл, с последующим добавлением толуола (5 мл, 0,04 моль). Затем в реакционную смесь добавляли раствор в ТГФ (5 мл) по каплям при 23°С. Реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 12 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через целитный слой, и концентрировали. Смесь неочищенного продукта очищали при помощи хроматографии (8Ю2, 20 г, 0-35% этилацетат/гексаны) с получением целевого продукта (388 мг, 80%).
1Н ЯМР (хлороформ-ά) δ ррт: 9,25 (к, 1Н), 7,93 (ά, 1= 9,3 Гц, 1Н), 7,50 (άά, 1 = 9,3,2,8 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1Н), 4,28 (άάά, 1 = 10,9, 6,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,99-4,16 (т, 2Н), 3,67 (к, 3Н), 3,22-3,34 (т, 1Н), 3,16 (άά, 1=8,9, 7,4 Гц, 1Н), 2,98-3,10 (т, 1Н), 2,76 (ί, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 2,66 (д, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 2,26 (ά, 1 = 13,1 Гц, 2Н), 2,06-2,21 (т, 2Н), 1,76-1,92 (т, 2Н), 1,36-1,55 (т, 2Н), 1,29 (д, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 1,09-1,24 (т, 3Н), 0,720,90 (т, 9Н). МС (Ε8Ι, М+1): 440,30.
Пример 242: 1-{6-[4-(1,1 -диметилпропил)циклогексилокси]хиназолин-2-илметил}пирролидин-3 карбоновая кислота
Метиловый эфир 1-{6-[4-(1,1-диметилпропил)циклогексилокси]хиназолин-2-илметил}пирролидин3-карбоновой кислоты (229,50 мг, 5,2208Е-4 моль) растворяли в метаноле (5 мл, 0,1 моль) и тетрагидрофуране (5 мл, 0,06 моль), с последующим добавлением 2 М гидроксида лития в воде (2 мл, 0,004 моль) при 23°С в течение 10 мин. Избыток растворителя удаляли в вакууме и твердый остаток обрабатывали
- 60 024435
НС1 (2Ν, 3 мл) и экстрагировали ДХМ (20 х 3 мл). Органические слои высушивали над Να2δ0.·|. Удаление растворителя привело к получению очищенного продукта (200 мг, 90%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформб) δ ррт 0,69-0,94 (т, 12Н) 1,13-1,37 (т, 10Н) 1,39-1,59 (т, 2Н) 1,76-1,96 (т, 3Н) 2,18-2,37 (т, 2Н) 4,84 (Ъг. 8., 1Н) 7,16-7,38 (т, 2Н) 7,55-7,71 (т, 1Н) 7,99 (Ъг. 8., 1Н) МС (ΕδΙ, М+1): 426,30.
Двухстадийную процедуру, которую использовали для получения 1-{6-[4-(1,1диметилпропил)циклогексилокси] хиназолин-2-илметил}пирролидин-3 -карбоновой кислоты, использовали с соответствующим спиртом для получения следующих соединений:
Пример 243: 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота (88% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт: 0,88-1,02 (т, 10Н) 1,09-1,17 (т, 2Н) 1,17-1,35 (т, 8 Н) 1,391,61 (т, 2Н) 1,82-2,01 (т, 3Н) 2,18-2,37 (т, 2Н) 4,32 (Ъг. 8., 0Н) 7,17-7,37 (т, 2Н) 7,60 (Ъг. 8., 1Н) 7,99 (Ъг. 8, 1Н). МС (ΕδΙ, М+1): 412,20.
Пример 244: 1-[6-(4-Циклопентилциклогексилокси)хиназолин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота (95% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт: 1,00-1,19 (т, 10Н) 1,37-1,57 (т, 8 Н) 1,57-1,70 (т, 2Н) 1,701,87 (т, 2Н) 1,87-2,02 (т, 3Н) 2,21 (Ъг. 8., 2Н) 4,34 (Ъг. 8., 1Н) 7,10-7,34 (т, 1Н) 7,55-7,68 (т, 1Н) 7,85-8,07 (т, 2Н) 9,24-9,44 (т, 1Н). МС (ΕδΙ, М+1): 424,30.
Пример 245: 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этанон
К раствору 2-бром-6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталина (5 г, 0,01 моль) в 15 мл сухого ТГФ при перемешивании при -78°С, добавляли 2,0 М н-бутиллития в гексане (8,3 мл, 0,017 моль) по каплям. Реакционную смесь затем перемешивали при -78°С в течение 15 мин, что приводило к появлению желтого цвета. Затем по каплям добавляли ^метокси-^метил-ацетамид (1,6 мл, 0,015 моль) в 5 мл ТГФ, в то время как реакцию перемешивали при -78°С (реакционная смесь становилась бесцветной после добавления В). Реакцию затем гасили водой и трижды экстрагировали этиловым эфиром. Органические слои высушивали над М^04, фильтровали, и концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. Вещество очищали посредством колоночной хроматографии с использованием градиента 0-10% Εΐ0ΑС/гексан (пропускали чистый гексан в течение 5 мин для элюирования десбромо δМ) на 125 г δί02 с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества.
Пример 246: 1-№азетидин-3-этоксикарбонил-1-этил[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин
Этиловый эфир азетидин-3-карбоновой кислоты (407,10 мг, 0,0031520 моль) (НС1 соль) соединяли с карбонатом калия (653,01 мг, 0,0047249 моль) в метаноле (10 мл, 0,2 моль) и перемешивали в течение 15 мин. Твердые вещества удаляли посредством фильтрования. Затем добавляли уксусную кислоту (8,9 мкл, 0,00016 моль) с последующим добавлением 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этанона (511,01 мг, 0,0015750 моль) и натрий цианоборогидрида (245,55 мг, 0,0039074 моль) и реакцию перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Растворимость твердого вещества была очень плохой. Добавляли метиленхлорид (2,5 мл, 0,039 моль). Смесь становилась гомогенной через несколько минут. Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем оставляли перемешиваться всю ночь при 50°С. Реакцию затем гасили водой и трижды экстрагировали этиловым эфиром. Органические слои соединяли и высушивали над М^04 Твердые вещества удаляли посредством фильтрования и добавляли 5 г δί02. Весь растворитель затем удаляли и полученный в результате кремнезем загружали в колонку на 24 грамма и реакционную смесь очищали с использованием градиента 0-60% Εΐ0Αс/гексан и затем высушивали в высоком вакууме с получением титульного соединения в виде бесцветного масла. Вещество будет перенесено без дополнительной очистки.
Пример 247: 1-этил[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтал-2-ил-^азетидин-3-карбоновая кислота
0,/χΛν— 0,000^ о о
1-^Азетидин-3 -этоксикарбонил-1 -этил [6-(4-трет-6утилциклогексилокси)нафталин (140,1 мг, 0,3307 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл, 40 ммоль) и затем обрабатывали 1 М гидроксида натрия в воде (2 мл, 2 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. ЖХ-МС показывал почти 10% превращение в новое более полярное пятно КТ=1,75 мин( т18рг1п1) М+1=410. Реакционную смесь оставляли перемешиваться на всю ночь. ЖХ-МС указывал на отсутствие оставшихся исходных веществ. Значение рН доводили до 3-4 при помощи 3 N НС1 и реакционную смесь затем трижды экстрагировали Εΐ0Λο. Орга- 61 024435 нические слои соединяли и затем высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. Затем добавляли этиловый эфир и образовывался белый осадок. Осадок удаляли посредством фильтрования с получением белого твердого вещества, имеющего 99% чистоту по данным ЯМР и ВЭЖХ. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0,89 (5, 9 Н) 1,02-1,29 (т, 3Н) 1,43 (ц, 1=11,38 Гц, 2Н) 1,53-1,72 (т, 3Н) 1,88 (б, 1=11,55 Гц, 2Н) 2,26 (б, 1=10,54 Гц, 2Н) 3,18-3,38 (т, 1Н) 3,723,98 (т, 2Н) 3,98-4,17 (т, 2Н) 4,18-4,33 (т, 1Н) 4,38 (Ьг. 5., 1Н) 7,05-7,18 (т, 2Н) 7,54 (б, 1=8,28 Гц, 1Н) 7,72 (ΐ, 1=8,28 Гц, 2Н) 7,83 (Ьг. 5., 1Н). МС (Е81, М+1): 410,30,
Аналогичную 2-стадийную процедуру, которую использовали для 1-этил[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафтал-2-ил-Ы-азетидин-3-карбоновой кислоты, использовали для получения следующего соединения при помощи соответствующего амина.
Пример 248: 3-{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этиламино}пропионовая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ррт 0,81 (Ьг. 5., 1Н) 0,87 (5, 9 Н) 0,99-1,14 (т, 1Н) 1,14-1,42 (т, 4Н) 1,64 (б, 1=6,78 Гц, 3Н) 1,81 (б, 1= 12,05 Гц, 2Н) 2,20 (б, 1= 10,29 Гц, 2Н) 2,57-2,72 (т, 2Н) 2,72 - 2,88 (т, 1Н) 2,97 (Ьг. 5., 1Н) 3,32 (Ьг. 5., 1Н) 4,30-4,54 (т, 2Н) 7,18 (бб, 1=8,91, 2,13 Гц, 1Н) 7,35-7,45 (т, 1Н) 7,66 (б, 1=7,78 Гц, 1Н) 7,79 (б, 1=8,78 Гц, 1Н) 7,86 (б, 1=8,53 Гц, 1Н) 7,94 (5, 1Н)
Пример 249: (К)-1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота:
Соединение (К)-пирролидин-3-карбоновой кислоты с родовым неорганическим нейтральным компонентом (98 мг, 0,65 ммоль) соединяли с карбонатом калия (114,44 мг, 0,82203 ммоль) в метаноле (5 мл, 100 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Твердые вещества затем удаляли посредством фильтрования и к раствору добавляли 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-карбальдегид (76,7 мг, 0,247 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (91 мкл, 1,6 ммоль). Растворимость была низкой, поэтому также добавляли метиленхлорид (0,6 мл, 10 ммоль). Смесь нагревали до 55°С в течение 30 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли натрий цианоборогидрид (0,077630 г, 1,2353 ммоль) двумя небольшими порциями и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь затем обрабатывали 2 дополнительными эквивалентами натрий цианоборогидрида и нагревали до 55°С всю ночь. Приблизительно 3 мл МеОН удаляли на роторном испарителе и реакционную смесь обрабатывали 2 мл ДМСО для растворения осажденных твердых веществ. Реакционную смесь затем непосредственно очищали посредством препаративной ВЭЖХ на колонке 19x150 С18 с использованием градиента 10-100% СН3СЫВода (0,1% ТФУК) с получением титульного соединения.
1Н ЯМР (400МГц .МеОЭ) Сдвиг=8,01-7,73 (т, 3Н), 7,59-7,43 (т, 1Н), 7,37-7,26 (т, 1Н), 7,26-7,12 (т, 1Н), 4,61-4,49 (т, 2Н), 4,48-4,31 (т, 1Н), 3,91-3,33 (т, 6Н), 2,60-2,09 (т, 5Н), 2,06-1,81 (т, 3Н), 1,58-1,04 (т, 7Н), 1,01-0,80 (т, 9Н). МС (Е81, М+1): 410,30.
Процедуру для (К)-1-[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-нафталин-2-илметил] -пирролидин-3 карбоновой кислоты использовали для получения следующих соединений с использованием соответствующего амина.
Пример 250: (К)-1-[6-(бициклогексил-4-илокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота:
Ή ЯМР (400МГц .МеОЭ) Сдвиг = 7,98-7,71 (т, 3Н), 7,59-7,45 (т, 1Н), 7,39-7,09 (т, 2Н), 4,69-4,48 (т, 1Н), 4,48-4,32 (т, 1Н), 2,51-2,08 (т, 4 Н), 1,83 (б, 1 = 7,0 Гц, 7Н), 1,71-1,38 (т, 7Н), 1,12 (попе, 6). МС (Е81, М+1): 436,30.
Пример 251: (К)-1-[6-(4-циклопентилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 1,05-1,34 (т, 7 Н) 1,40-1,70 (т, 8 Н) 1,72-1,88 (т, 2Н) 1,89-2,07 (т, 2Н) 2,23 (б, 1=1 1,04 Гц, 2Н) 3,41 - 3,53 (т, 2Н) 3,53 - 3,68 (т, 2Н) 4,35 - 4,48 (т, 1Н) 4,53 (Ьг. 5., 2Н) 7,20 (бб, 1=8,91, 2,38 Гц, 1Н) 7,25-7,34 (т, 1Н) 7,52 (бб, 1=8,53, 1,51 Гц, 1Н) 7,87 (б, 1=8,53 Гц, 1Н) 7,82 (б, 1=9,04 Гц, 1Н) 7,93 (5, 1Н).МС (Е81, М+1): 422,20.
Пример 252: (§)-1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400МГц, МеОЭ) Сдвиг = 7,96-7,92 (т, 2Н), 7,90-7,79 (т, 3Н), 7,56-7,49 (т, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 7,24-7,15 (т, 1Н), 4,60-4,47 (т, 2Н), 4,44-4,33 (т, 1Н), 3,74-3,34 (т, 4 Н), 2,62-2,35 (т, 1Н), 2,332,20 (т, 2Н), 1,99-1,85 (т, 2Н), 1,53-1,03 (т, 5Н), 0,93 (5, 9 Н). МС (Е81, М+1): 410,30.
Пример 252: (К)-1-[6-(транс-4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота:
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 1,39-1,69 (т, 4 Н) 1,99-2,14 (т, 3Н) 2,19-2,49 (т, 5Н) 3,34-3,45 (т, 2Н) 3,45-3,70 (т, 2Н) 4,40-4,62 (т, 3Н) 7,21 (бб, 1=8,91, 2,38 Гц, 1Н) 7,36 (б, 1=2,01 Гц, 1Н) 7,53 (бб, 1=8,53, 1,51 Гц, 1Н) 7,79-7,87 (т, 1Н) 7,89 (б, 1=8,28 Гц, 1Н) 7,95 (5, 1Н). МС (Е81, М+1): 422,20.
- 62 024435
Пример 253: (К)-1-[6-(цис-4-трифторметилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота:
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ ррт 1,60-1,90 (т, 6Н) 2,17-2,47 (т, 6Н) 3,43-3,70 (т, 4Н) 4,54 (Ьг. 5., 2Н) 4,83 (Ьг. 5., 1Н) 7,27 (бб, 1=9,04, 2,26 Гц, 1Н) 7,31-7,38 (т, 1Н) 7,54 (бб, 1=8,53, 1,51 Гц, 1Н) 7,817,92 (т, 2Н) 7,96 (5, 1Н). МС (ΕδΙ, М+1): 422,20.
Пример 254: 3-{[6-(4-циклопентилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]амино}пропионовая кислота:
Ή ЯМР (400МГц, ДМСО-б6) Сдвиг = 7,87-7,61 (т, 3Н), 7,56-7,39 (т, 1Н), 7,32-7,20 (т, 1Н), 7,156,96 (т, 1Н), 4,39-4,25 (т, 1Н), 4,20-4,04 (т, 2Н), 3,20 (5, 2Н), 3,09-2,83 (т, 3Н), 2,71-2,49 (т, 3Н), 2,141,90 (т, 3Н), 1,88-1,55 (т, 6 Н), 1,16 (попе, 10Н).
Пример 256: (К)-1-[6-(4-трет-пенгилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3карбоновая кислота:
Ή ЯМР (400МГц, Ме0Э) Сдвиг = 7,91-7,66 (т, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,20 (б, 1 = 2,0 Гц, 1Н), 4,43 (5, 1Н), 4,35-4,21 (т, 1Н), 3,72-3,25 (т, 4Н), 2,18 (б, 1= 11,0 Гц, 3Н), 1,75 (Ьг. 5., 1Н), 1,38-1,06 (т, 5Н), 0,88-0,62 (т, 6Н). МС (ΕδΙ, М+1): 424,30.
Пример 257: (К)-1-[6-(4-этилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота:
Ή ЯМР (400МГц, Ме0Э) Сдвиг = 8,04-7,74 (т, 2Н), 7,59-7,43 (т, 1Н), 7,37-7,20 (т, 1Н), 4,80-4,72 (т, 1Н), 4,63-4,41 (т, 1Н), 3,80-3,37 (т, 4Н), 2,19-1,97 (т, 1Н), 1,79-1,22 (т, 6Н), 0,94 (5, 3Н). МС (ΕδΙ, М+1): 382,20.
Пример 258: (К)-1-[6-(4-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота.
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) Сдвиг = 7,92-7,64 (т, 2Н), 7,42 (б, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,19 (б, 1 = 1,8 Гц, 2Н), 4,68-4,57 (т, 0Н), 4,43 (5, 0Н), 4,37-4,22 (т, 0Н), 3,74-3,25 (т, 0Н), 2,11 (Ьг. 5., 0Н), 1,77 (Ьг. 5., 0Н), 1,681,43 (т, 0Н), 1,43-0,95 (т, 0Н), 0,82 (ί, 1 = 6,3 Гц, 3Н). МС (ΕδΙ, М+1): 410,30.
Пример 259: (К)-1-[6-(4-метоксиметилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3 карбоновая кислота:
Ή ЯМР (400МГц, Ме0Э) Сдвиг = 7,70-7,47 (т, 3Н), 7,43-7,29 (т, 1Н), 7,23-7,06 (т, 1Н), 7,04-6,89 (т, 1Н), 4,45-4,10 (т, 1Н), 3,79-3,53 (т, 2Н), 3,20-3,11 (т, 5Н), 3,01-2,64 (т, 3Н), 2,55-2,32 (т, 2Н), 1,79 (5, 7 Н), 1,30 (попе, 5Н). МС (ΕδΙ, М+1): 398,10.
Пример 260: {1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-илметил]пирролидин-3 -ил}уксусная кислота.
Ή ЯМР (400МГц, Ме0Э) Сдвиг = 8,00-7,77 (т, 5Н), 7,58-7,47 (т, 2Н), 7,30 (б, 1 = 1,5 Гц, 2Н), 7,267,11 (т, 2Н), 4,50 (5, 3Н), 4,45-4,32 (т, 2Н), 3,79-3,38 (т, 5Н), 3,19-2,65 (т, 3Н), 2,65-2,10 (т, 9 Н), 2,041,62 (т, 5Н), 1,52-1,04 (т, 9 Н), 0,93 (5, 9 Н). МС (ΕδΙ, М+1): 424,30.
Пример 261: 5-(4-трет-бутилциклогексилокси)-2-метилбензотиазол.
2-Метилбензотиазол-5-ол (2,5 г, 0,015 моль), цис-4-трет-бутилциклогексанол (2,84 г, 0,0182 моль), и трифенилфосфин (4,76 г, 0,0182 моль) соединяли в сухом толуоле (100 мл, 1 моль) и перемешивали в атмосфере азота. По каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (3,6 мл, 0,018 моль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь затем концентрировали до сухого остатка и затем остаток растворяли в ДХМ и добавляли 5 г δί02. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный в результате порошок загружали в колонку на 40 г и очищали посредством колоночной хроматографии с использованием градиента 0-60% Εί0АС/гексан.
Пример 262: 5-(4-трет-бутилциклогексилокси)-бензотиазол-2-альдегид.
Диоксид селена (180 мг, 1,6 ммоль) соединяли с 1,4-диоксаном (5 мл, 60 ммоль) и водой (0,5 мл, 30 ммоль) при комнатной температуре в условиях атмосферы воздуха. Смесь затем обрабатывали 5-(4-третбутилциклогексилокси)-2-метилбензотиазолом (250 мг, 0,82 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали до 65°С в течение 2 ч. Нагрев усиливали до 90°С и добавляли 4 дополнительных экв. δе02. Реакционную смесь перемешивали еще 5 ч. ЖХ-МС показывала практически полное превращение. Реакционная смесь становилась темной и в реакционной смеси образовывались твердые вещества. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение ночи. Твердые вещества удаляли посредством фильтрования. Концентрировали до сухого остатка и затем непосредственно очищали посредством колоночной хроматографии с использованием градиента 0-40% этилацетат/гексан с получением титульного соединения в виде темного твердого вещества.
- 63 024435
Пример 263: (К)-1-[5-(4-трет-бутилциклогексилокси)бензотиазол-2-илметил]пирролидин-3-карбоновая кислота
(К)-Пирролидин-3-карбоновую кислоту (100 мг, 0,9 ммоль) (НС1 соль) соединяли с Ν,Νдиизопропилэтиламином (300 мкл, 2 ммоль) в метаноле (4,0 мл, 98 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Затем добавляли 5-(4-трет-бутилциклогексилокси)бензотиазол-2-карбальдегид (1,0Е2 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Через 30 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и натрий цианоборогидрид (100 мг, 2 ммоль) добавляли двумя порциями. Реакционной смеси затем позволяли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение всей ночи. Реакционную смесь затем непосредственно очищали на Οί15οη (10-90% СН3С№/Н2О (0,1% ТФУК), 19x150 см С18, КТ=8,6 мин). Продукт затем высушивали в высоком вакууме с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400МГц .МеОЭ) Сдвиг = 8,00-7,78 (т, 1Н), 7,69-7,51 (т, 1Н), 7,27-7,05 (т, 1Н), 5,09-4,93 (т, 3Н), 4,39-4,21 (т, 1Н), 4,01-3,39 (т, 4Н), 2,65-2,18 (т, 3Н), 2,01-1,80 (т, 2Н), 1,53-1,04 (т, 6Н), 0,92 (5, 9Н). МС (ΕδΙ, М+1): 417,30.
Пример 264: 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]-2,2,2-трифторэтанон.
К раствору 2-бром-6-(4-трета-бутилциклогексилокси)нафталина (2 г, 0,006 моль) по каплям добавляли 15 мл сухого ТГФ при перемешивании при -78°С. Реакционную смесь затем перемешивали при -78°С в течение 15 мин, с получением желтого цвета. Затем добавляли 2,2,2-трифтор-Н-метокси-Нметил-ацетамид (1,0 мл, 0,0083 моль) в 10 мл ТГФ по каплям, в то время как реакционную смесь перемешивали при -78°С. После добавления всего исходного вещества реакции позволяли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Реакцию гасили водой и трижды экстрагировали и ΕΏΛο. Органические слои высушивали над М^О4, фильтровали, и концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. ЯМР неочищенного продукта показывала приблизительно 80% чистоту (аналогично дес-бромисходному веществу). Вещество очищали посредством колоночной хроматографии с использованием градиента гексана на один объем колонки и затем 0-10% ΕΐОΑС/гексан на 25 грамм δ^2 с получением титульного соединения в виде желтого твердого вещества. Вещество будет перенесено без дополнительной очистки.
Пример 265: трет-бутиловый эфир 3-{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]-2,2,2трифторэтиламино}пропионовой кислоты
Трет-бутиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты (106 мг, 0,727 ммоль) соединяли с Ν,Νдиизопропилэтиламином (575 мкл, 3,30 ммоль) и 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]2,2,2-трифторэтаноном (250 мг, 0,66 ммоль) в метиленхлориде (4 мл, 60 ммоль). Добавляли 1 М хлорида титана (Ιν) в метиленхлориде (727 мкл, 0,727 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. ТСХ (20% ΕΐОΑС/гексан) показывала только следы исходного вещества с новым пятном ниже Κί. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли цианоборогидрид (208 мг, 3,30 ммоль) в метаноле (5 мл) двумя порциями (ввиду множества пузырьков крышку снимали). Реакционную смесь затем разбавляли 10 мл ДХМ и твердые вещества удаляли посредством фильтрования. Значение рН доводили до 10 при помощи 1 М №ЮН и реакционную смесь экстрагировали трижды метиленхлоридом. Органические слои соединяли и высушивали над М^О4, Твердые вещества удаляли посредством фильтрования и неочищенный продукт реакции абсорбировали на кремнезем (1 г) и очищали посредством колоночной хроматографии на 12 г δΏ2 с использованием градиента 0-15% этилацетат/гексан с получением вещества, которое содержало примеси по данным ЯМР и ЖХ-МС (соединение элюировали с приблизительно 1% ΕΐОΑс.) Вещество повторно очищали на 24 г Ιδί',Ό золотой колонке с использованием длинного градиента 0-10% ΕΐОΑс/гексан в течение 30 мин (целевое соединение имело 2-ой основной пик) с получением титульного соединения в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 266: метиловый эфир 3-{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]-2,2,2-трифторэтиламино}пропионовой кислоты
- 64 024435
Трет-бутиловый эфир 3-{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]-2,2,2-трифторэтиламино}пропионовой кислоты (0,174 г, 0,343 ммоль) растворяли в 4 М хлористого водорода в 1,4диоксане (3 мл, 10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Весь растворитель удаляли после очистки на предыдущей стадии. Реакционную смесь затем концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении с получением титульного соединения, которое непосредственно переносили на следующую стадию.
Пример 267: 3-{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]-2,2,2-трифторэтиламино}пропионовая кислота (В1О-021973).
Метиловый эфир 3-{1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]-2,2,2-трифторэтиламино}пропионовой кислоты (164 мг, 0,352 ммоль) растворяли в этаноле (2 мл, 40 ммоль) и затем обрабатывали 1 М гидроксида натрия в воде (2 мл, 2 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Значение рН доводили до 3-4 при помощи 6 Ν ИС1 и затем реакционную смесь трижды экстрагировали ЕЮАс. Органические слои соединяли и затем высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали до сухого остатка при пониженном давлении. Затем добавляли этиловый эфир и образовывался белый осадок. Осадок удаляли посредством фильтрования с получением белого твердого вещества, имеющего 99% чистоты по данным ЯМР и ВЭЖХ, с оставшимися следами этанола.
!Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^) δ ррт 0,83 (5, 9Н) 0,93-1,10 (т, 1Н) 1,11-1,27 (т, 2Н) 1,27-1,42 (т, 2Н) 1,73-1,89 (т, 2Н) 2,19 (ά, 1=10,29 Гц, 2Н) 2,67 (ί, 1=6,53 Гц, 2Н) 3,03-3,18 (т, 2Н) 4,22-4,37 (т, 1Н) 5,33-5,51 (т, 1Н) 7,13 (άά, 1=8,91, 2,38 Гц, 1Н) 7,21-7,29 (т, 1Н) 7,46 (ά, 1=8,78 Гц, 1Н) 7,76 (ά, 1=9,04 Гц, 1Н) 7,85 (ά, 1=8,78 Гц, 1Н) 7,93 (5, 1Η).
Пример 268: 4-метоксипент-3-ен-2-он нС(оме)3 Л Л МеОН лил* л
Раствор 2,4-пентандиона (100 г, 1 моль), триметил ортоформиата (106 г, 1 моль), п-Τ5ОΗ И2О (2,16 г, 11,4 ммоль) в МеОН (248 мл) нагревали при 55°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли СС14 (100 мл) и смесь концентрировали снова с получением неочищенного продукта в виде темно-коричневого масла (~100 г). Данный остаток подвергали вакуумной перегонке с получением бесцветного масла (58,0 г, выход: 50%). Точка кипения 32-33°С/3 торр).
Пример 268: 3-метокси-1-метилнафталин
Раствор трет-ВиОΗ (44,5 г, 600 ммоль) в сухом ТГФ (240 мл) по каплям добавляли к суспензии ΝαΝΗ2 (84,4 г, 2,2 ммоль) в сухом ТГФ (480 мл) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь нагревали в течение 2 ч при 40-45°С. После охлаждения смеси по каплям добавляли раствор 4метоксипент-3-ен-2-она (68,5 г, 600 ммоль) в сухом ТГФ (480 мл) при 30-40°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч. Раствор бромбензола (47,1 г, 300 ммоль) в сухом ТГФ (240 мл) добавляли и смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч. Смесь затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры всю ночь. Смесь выливали на лед, подкисляли водным 3 М раствором Η0 до рН 4-5 и экстрагировали ЕЮАс. Соединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли ацетоном (480 мл) и перемешивали с концентрированным раствором Η0 (24 мл) в течение 10 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (200 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс и соединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии (700 г силикагеля с сухой загрузкой, элюирование 2% ЕЮАс в гептане с получением оранжевого масла (19 г, выход: 37%).
Пример 269: 4-метилнафталин-2-ол
- 65 024435
К раствору соединения 4-метилнафталин-2-ола (22 г, 128 ммоль) и н-Ви41 (52 г, 141 ммоль) в сухом дихлорметане (650 мл) добавляли 1,0 М раствор ВС13 в дихлорметане (192 мл, 192 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Через 5 мин раствор оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили холодной водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Соединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали. Остаток подвергали флеш-хроматографии, элюировали с градиентом 10-50% ЕЮЛс в гептане с получением коричневого твердого продукта (16 г, выход: 79%).
Пример 270: 3-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1-метилнафталин
Смесь 4-метилнафталин-2-ола (0,60 г, 3,8 ммоль), метансульфоновой кислоты 4-трет-бутилциклогексилового эфира (1,9 г, 7,6 ммоль) и карбоната цезия (3,7 г, 11 ммоль) в трет-ВиОН (10 мл) и 2бутаноне (7 мл) нагревали при 80°С всю ночь. После охлаждения до комнатной температуры, смесь обрабатывали водой и простым эфиром. Органическую фазу высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт обрабатывали метанолом с получением твердого продукта (0,55 г, выход: 48%). Е81-МС: 297,20 (М+Н)+.
Пример 271: 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-карбальдегид (13467-25)
К смеси 3-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1-метилнафталина (450 мг, 1,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (9 мл) добавляли тетрахлорид олова (236 мкл, 2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч добавляли дихлорметилметиловый эфир (183 мкл, 2 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры. К смеси добавляли ледяную воду и перемешивали в течение 1 ч, затем темный раствор разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органическую фазу промывали водным бикарбонатом натрия, и высушивали над Мд§О4. Высушивающий агент отфильтровывали, растворитель концентрировали до сухого остатка с получением темного твердого продукта (0,48 г, выход: 97%). Е81-МС: 325,20 (М+Н)+.
Пример 272: метиловый эфир {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2илметил]амино}уксусной кислоты
Раствор 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-карбальдегида (50 мг, 0,15 ммоль), глицинметилового эфира, хлороводорода (27 мг, 0,22 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (Э1ЕЛ) (34 мкл) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли натрий триацетоксиборогидрид (52 мг, 0,25 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над Мд§О4, фильтровали, и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем с элюированием 0-5% МеОН в метиленхлориде с получением светло-коричневого твердого вещества (53 мг, выход: 86%). Е81-МС: 420,30 (М+23)+.
Пример 273: {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-илметил]амино}уксусная кислота
Раствор метилового эфира {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-илметил]амино}уксусной кислоты (40 мг, 0,1 ммоль) и гидроксида лития (16 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (1,4 мл) и воде (0,5) перемешивали при 22°С всю ночь. После того, как растворитель концентрировали, остаток обрабатывали водой. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали водой и очищали при помощи ВЭЖХ с получением белого осадка в виде ТФУК соли (24 мг, выход: 48%). Е81-МС: 406,30 (М+23)+;
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ = 8,075 (ά, 1Н), 8,065 (ά, 1Н), 7,62 (ΐ, 1Н), 7,48 (άά, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 4,78 (5, 2Н), 4,52 (т, 1Н), 3,86 (5, 1Н), 2,75 (5, 3Н), 2,66 (5, 1Н), 2,27 (ά, 2Н), 1,926 (ά, 2Н), 1,557 (т, 2Н), 1,256 (т, 2Н), 1,152 (т, 1Н), 0,92 (5, 9Н).
Пример 274: 4-{ [6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-илметил]амино}масляная кислота
- 66 024435
Раствор 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-карбальдегида(50 мг, 0,15 ммоль) и 4-аминобутаноевой кислоты (20 мг, 0,19 ммоль) в этаноле (0,5 мл) нагревали до возврата флегмы в течение 2 ч. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли натрий цианоборогидрид (52 мг). Смесь нагревали при 50°С всю ночь. Неочищенный продукт очищали при помощи ВЭЖХ с получением белого твердого вещества в виде ТФУК соли (9 мг, выход: 11%). Е81-МС: 412,30 (М+Н)';
Ή ЯМР (400 МГц, Ме0Э) δ 8,06 (б, 1Н), 8,03 (б, 1Н), 7,58-7,65 (т, 1Н), 7,48 (ί, 1= 7,15 Гц, 1Н), 7,38 (8, 1Н), 4,68 (8, 2Н), 4,53 (т, 1Н), 3,20 (ί, 2Н), 2,75 (8, 3Н), 2,48 (ί, 1= 6,90 Гц, 2Н), 2,29 (бЦ= 10,54 Гц, 2Н), 2,04 (ςυΐη, 1= 7,34 Гц, 2Н), 1,94 (б, 2Н), 1,54 (т, 2Н), 1,28 (т, 2Н), 1,16 (т, 1Н), 0,93 (8, 9Н).
Пример 275: метиловый эфир 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2илметил] азетидин-3 -карбоновой кислоты
Синтез осуществляли так, как описано для метилового эфира {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8метилнафталин-2-илметил]амино}уксусной кислоты (40 мг, выход: 51%). Е81-МС: 424,30 (М+Н)+.
Пример 276: 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-илметил]азетидин-3карбоновая кислота
о - о
Синтез осуществляли так, как описано для {[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)-8-метил-нафталин2-илметил]-амино}-уксусной кислоты. Продукт обрабатывали водным ΙΝ НС1 с получением светложелтого твердого вещества в виде НС1 соли (30 мг, выход: 86%). Е81-МС: 410,30 (М+Н)+. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,10 (б, 1Н), 7,97 (б, 1Н), 7,55 (ί, 1Н), 7,47-7,41 (т, 2Н), 4,60-4,45 (т, 2Н), 3,97 (8, 3Н), 3,50-3,33 (т, 2Н), 2,68 (8, 3Н), 2,16 (б, 2Н), 1,81 (б, 2Н), 1,47 (цит, 2Н), 1,20 (ςυΐη, 2Н), 1,09 (т, 2Н), 0,88 (8, 9Н).
Пример 277: этиловый эфир 3-{[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2илметил]амино}пропионовой кислоты
Синтез осуществляли так, как описано для метилового эфира {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8метилнафталин-2-илметил]амино}уксусной кислоты (38 мг, выход: 41%). Е81-МС: 426,30 (М+Н)+.
Пример 278: 3-{ [6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-илметил]амино}пропионовая кислота
Синтез осуществляли так, как описано для {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2илметил]амино}уксусной кислоты. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с получением белого твердого вещества в виде ТФУК соли (22 мг, выход: 48%). Е81-МС: 398,20 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,89 (8, 2Н), 7,95 (б, 1Н), 7,91 (б, 1Н),7,52 (т, 1Н), 7,41 (ί, 1Н), 7,13 (8, 1Н), 4,64 (8, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 3,14 (8, 2Н), 2,74-2,65 (т, 5Н), 2,18 (б, 2Н), 1,85 (б, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 1,201,02 (т, 3Н), 0,88 (8, 9Н).
Пример 279: метиловый эфир 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2илметил] пирролидин-3 -карбоновой кислоты
Синтез осуществляли так, как описано для метилового эфира {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8метилнафталин-2-илметил]амино}уксусной кислоты в виде вязкого масла (57 мг, выход: 70%). Е81-МС: 438,30 (М+Н)+.
Пример 280: 1-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2-илметил]пирролидин-3карбоксилат
- 67 024435
Синтез осуществляли так, как описано для {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2илметил]амино}уксусной кислоты. (36 мг, выход: 69%). Е81-МС: 424,30 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,14 (ά, 1Н), 7,88 (ά, 1Н), 7,44 (ΐ, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 3,89 (5, 2Н), 2,73 (ΐ, 1Н), 2,62 (5, 3Н), 2,53 (т, 3Н), 2,36 (т, 1Н), 2,12 (ά, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,78 (ά, 2Н), 1,64 (т, 1Н), 1,36 (т, 2Н), 1,20-1,00 (т, 3Н), 0,85 (5, 9Н).
Пример 281: 3-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1-йоднафталин
Смесь 4-йоднафталин-2-ола (1,0 г, 3,7 ммоль) (см., например, Аи51гаНап 1оигпа1 о£ СНет15(гу (1963), 16 401-10, Ь. 1оита1 о£ (Не СНет1са1 8ос1е1у (1943), 468-9, который полностью включен путем ссылки), 4трет-бутилциклогексилового эфира метансульфоновой кислоты (1,8 г, 7,4 ммоль) и карбоната цезия (3,6 г, 11 ммоль) в трет-бутиловом спирте (10 мл) и 2-бутаноне (7 мл) нагревали в герметично закрытой виале при 100°С в течение 4 ч. Смесь разделяли на фракции между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колонки на силикагеле с элюированием ЕЮАс в гексане от 0 до 30% с получением светло-желтого осадка (1,10 г, выход: 73%). Е81-МС: 409,10 (М+Н)+.
Пример 282: 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-йоднафталин-2-карбальдегид
Синтез осуществляли так, как описано для 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2карбальдегида (вязкое масло, 700 мг, выход: 98%). Е81-МС: 437,10 (М+Н)+.
Пример 283: этиловый эфир 3-{[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-йоднафталин-2-илметил]амино}пропионовой кислоты
Синтез осуществляли так, как описано для метилового эфира {[6-(4-трет-бутил-циклогексилокси)8-метил-нафталин-2-илметил]-амино}-уксусной кислоты (светло-коричневое твердое вещество, 110 мг, выход: 40%). Е81-МС: 538,20 (М+Н)+.
Пример 284: 3-{[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-йод-нафталин-2-илметил]амино}пропионовая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой
Синтез осуществляли так, как описано для {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2илметил]амино}уксусной кислоты. Неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с получением белого твердого вещества в виде ТФУК соли (7 мг, выход: 30%). Е81-МС: 510,20 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,13 (ά, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 8,05 (ά, 1Н),7,66 (т, 1Н), 7,54 (т, 1Н), 4,72 (5, 2Н), 4,54 (т, 1Н), 3,14 (ΐ, 2Н), 2,81 (ΐ, 1Н), 2,66 (5, 1Н), 2,28 (ά, 2Н), 1,94 (ά, 2Н), 1,60 (т, 2Н), 1,30 (т, 2Н), 1,16 (т, 1Н), 0,93 (5, 9Н).
Пример 285: этиловый эфир [6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]уксусной кислоты
К раствору 2-бром-6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталина (2 г, 5,5 ммоль) в простом эфире (10 мл) в атмосфере азота добавляли 1,6 М н-бутиллитий в гексане (4 мл, 6,4 ммоль) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем обрабатывали комплексом медь(1) бромид-диметилсульфид (0,8 г, 3,9 ммоль). Через 2 ч перемешивания добавляли раствор этилбромацетата (0,7 мл, 6 ммоль) в простом эфире (4 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию гасили 10% водной НС1, затем нерастворимые остатки отфильтровывали. Органический слой промывали водой, водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колонки с силикагелем с элюированием ЕЮАс в гексане от 0 до 10% с получением светло-желтого твердого вещества (0,45 г, выход: 22% выход). Е81-МС: 369,20 (М+Н)+.
- 68 024435
Пример 286: 2-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этанол
К раствору этилового эфира [6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]уксусной кислоты (250 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 1,0 М литий тетрагидроалюмината в ТГФ (2 мл, 2 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч раствор гасили этилацетатом (1 мл), затем добавляли водный раствор сегнетовой соли (1,5 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч, затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колонки на силикагеле с элюированием ΕΏΛο в гексане от 0 до 60% с получением белого осадка (0,17 г, выход: 77%). ΕδΙМС: 327,20 (М+Н)+.
Пример 287: [6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]ацетальдегид
К раствору 2-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этанола (170 мг, 0,52 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (0,31 г, 0,73 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч раствор разбавляли метиленхлоридом, промывали водным раствором тиосульфата натрия, высушивали над Ыа^О4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колонки с силикагелем с получением белого твердого вещества (120 мг, выход: 70%). ΕδΙМС: 325,20 (М+Н)+.
Пример 288: трет-бутиловый эфир 3-{2-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этиламино}пропионовой кислоты
Синтез осуществляли так, как описано для метилового эфира {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8метилнафталин-2-илметил]амино}уксусной кислоты в виде белого твердого вещества (13 мг, выход: 30%). ΕδΙ-МС: 454,40 (М+Н)+.
Пример 289: 3-{2-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этиламино}пропионовая кислота
Раствор трет-бутилового эфира 3-{2-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этиламино}пропионовой кислоты (13 мг, 0,028 ммоль) в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,50 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того, как растворитель концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством ВЭЖХ с получением белого твердого вещества (7 мг, выход: 49%). ΕδΙ-МС: 398,30 (М+Н)+. !Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 7,73 (ά, 1Н), 7,70 (ά, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 7,33 (άά, 1Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,09 (άά, 1Н), 4,31 (т, 1Н), 3,41-3,31 (т, 4Н), 3,14 (1, 2Н), 2,74 (1, 2Н), 2,25 (ά, 2Н), 1,89 (ά, 2Н), 1,40 (т, 2Н), 1,24 (т, 2Н), 1,10 (т, 1Н), 0,90 (5, 9Н).
Пример 290: (К)-1 -{2-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]этил}пирролидин-3 карбоновая кислота
Смесь (К)-пирролидин-3-карбоновой кислоты, НС1 соли (54 мг, 0,35 ммоль) и карбоната калия (0,11 г, 0,79 ммоль) в метаноле (1,4 мл) перемешивали в течение 15 мин. Твердые вещества затем удаляли посредством фильтрования и фильтрат концентрировали. В остаток добавляли [6-(4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил]ацетальдегид (57 мг, 0,18 ммоль) и натрий триацетоксиборогидрид (200 мг, 1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) и уксусную кислоту (0,14 мл, 2,4 ммоль). После нагревания при 80°С в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали 5% водным раствором лимонной кислоты. Органическую фазу концентрировали и остаток очищали посредством ВЭЖХ с получением твердой соли ТФУК (42 мг, выход: 44%). ΕδΙ-МС: 424,30 (М+Н)+;
Пример 291: трет-бутиловый эфир 6-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты
- 69 024435
Раствор 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ола, НС1 соли (2 г, 10 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4 г, 18 ммоль) в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (20 мл) и хлороформа (20 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Органическую фазу промывали водой, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колонки на силикагеле с элюированием ΕΐΟАс в гексане от 0 до 100% с получением целевого продукта (1,7 г, выход: 65%).
Пример 292: трет-бутиловый эфир 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-
Смесь /трет-бутилового эфира 6-гидрокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (1,1 г, 4,4 ммоль), карбоната цезия (4,3 г, 13 ммоль) и 4-трет-бутилциклогексилового эфира метансульфоновой кислоты (2,2 г, 8,8 ммоль) в трет-ВиОН (12 мл) и 2-бутаноне (6,0 мл) нагревали в герметично закрытой виале при 100°С всю ночь. Смесь разделяли на фракции между водой и простым эфиром. Органическую фазу промывали водой, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колонки на силикагеле с элюированием ΕΐΟАс в гексане от 0 до 30% с получением белого осадка (1,0 г, выход: 58%). !Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 6,99 (б, 1Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 4,49 (5, 2Н), 4,07 (т, 1Н), 3,61 (5, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,18 (б, 2Н), 1,85 (б, 2Н), 1,48 (5, 9Н), 1,37 (т, 2Н), 1,18-1,00 (т, 3Н), 0,87 (5, 9Н).
Пример 293: 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Раствор трет-бутилового эфира 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2карбоновой кислоты (0,89 г, 2,3 ммоль) в 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 40 ммоль) и простого эфира (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч с образованием белого осадка. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением целевого продукта в виде НС1 соли (0,73 г, выход: 98%). (400 МГц, ДМСО) δ 7,09 (б, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,20 (т, 1Н), 4,14 (т, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 2,95 (ΐ, 2Н), 2,09 (б, 2Н), 1,77 (б, 2Н), 1,27 (т, 2Н), 1,20-0,98 (т, 3Н), 0,85 (5, 9Н).
Пример 294: трет-бутиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламино-4-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил] -4-оксомасляной кислоты
Смесь НС1 соли 6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, (80 мг, 0,25 ммоль), 4-трет-бутилового эфира 2-трет-бутоксикарбониламиноянтарной кислоты (143 мг, 0,49 ммоль), триэтиламина (41 мкл), ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорида (57 мг, 0,30 ммоль) и Ν-гидроксибензотриазолмоногидрата (10 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) нагревали при 50°С в течение 4 ч. Раствор разбавляли простым эфиром и промывали водой. Органическую фазу высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колонки с силикагелем с элюированием ΕΐΟАс в гексане от 0 до 20% с получением целевого продукта (90 мг, выход: 65%).
Пример 295: 3-амино-4-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-4оксомасляная кислота
Раствор трет-бутилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-4-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)- 70 024435
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-4-оксомасляной кислоты (90 мг, 0,16 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) и трифторуксусной кислоты (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того, как растворитель концентрировали, остаток очищали посредством ВЭЖХ с получением белого твердого вещества в виде ТФУК соли (48 мг, выход: 58%). Ε8I-МС: 403,80 (М+Н)+;
1Н ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 6,95 (άά, 1Н), 6,70 (ά, 1Н), 6,62 (ά, 1Н), 4,86 (т, 1Н), 4,61-4,41 (т, 2Н), 4,04 (т, 1Н), 3,73-3,51 (т, 2Н), 2,95-2,75 (т, 3Н), 2,70 (т, 1Н), 2,14 (ά, 2Н), 1,83 (ά, 2Н), 1,34 (д, 2Н), 1,170,99 (т, 3Н), 0,86 (к, 9Н).
Пример 296: трет-бутиловый эфир 5-гидрокси-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты
Синтез осуществляли так, как описано для трет-бутилового эфира 6-гидрокси-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты (1,1 г, выход: 60%). Ε8I-МС: 258,10 (М+23)+.
Пример 297: трет-бутиловый эфир 5-(4-трифторметилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1карбоновой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира 5-гидрокси-2,3-дигидроиндол-1-карбоновой кислоты (0,33 г, 1,4 ммоль), карбоната цезия (0,93 г, 2,8 ммоль), и 4-трифторметилциклогексилового эфира метансульфоновой кислоты (0,70 г, 2,8 ммоль) в трет-ВиОН (5 мл) и 2-бутаноне (2,5 мл) нагревали в герметично закрытой виале при 100°С всю ночь. Смесь обрабатывали дихлорметаном с образованием осадка. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Остаток обрабатывали минимальным количеством дихлорметана с образованием твердого вещества в течение 2 дней. Твердое вещество фильтровали и промывали простым эфиром с получением целевого продукта (200 мг, выход: 40%). Ε8I-МС: 408,20 (М+23)+.
Пример 298: 5-(4-трифторметилциклогексилокси)-2,3-дигидро-1Н-индол
Синтез осуществляли так, как описано для 3-амино-4-[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-4-оксомасляной кислоты (130 мг, выход: 88%). Ε8I-МС: 286,10 (М+Н)+.
Пример 299: 2-хлор-1-[5-(4-трифторметилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1-ил]этанон
К смеси 5-(4-трифторметилциклогексилокси)-2,3-дигидро-1Н-индола (130 мг, 0,46 ммоль) и ΌΙΕΑ (103 мкл) в метиленхлориде (2 мл) добавляли хлорацетил хлорид (47 мкл, 0,59 ммоль) при комнатной температуре. Черный раствор перемешивали в течение 30 мин. Растворитель концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт непосредственно использовали для следующей стадии без дальнейшей очистки (80 мг, выход: 77%). Ε8I-МС: 362,10 (М+Н)+.
Пример 300: этиловый эфир 3-{2-оксо-2-[5-(4-трифторметилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1ил]этиламино}пропионовой кислоты
Смесь неочищенного 2-хлор- 1-[5-(4-трифторметилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1 ил]этанона (80 мг, 0,22 ммоль), этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты в виде НС1 соли (68 мг, 0,44 ммоль) и карбоната калия (98 мг, 0,71 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали до возврата флегмы в течение 4 ч. Смесь обрабатывали водой и экстрагировали простым эфиром. Органическую фазу высушивали над М§8О4, концентрировали, и очищали на колонке с силикагелем с получением целевого продук- 71 024435 та (11 мг, выход 10%). Е81-МС: 443,20 (М+Н)+.
Пример 301: 3-{2-оксо-2-[5-(4-трифторметилциклогексилокси)-2,3-дигидроиндол-1-ил]этиламино}пропионовая кислота
Синтез осуществляли так, как описано для {[6-(4-трет-бутилциклогексилокси)-8-метилнафталин-2илметил]амино}уксусной кислоты (3,8 мг, выход: 35%). Е81-МС: 415,20 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ 8,03 (б, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,78 (бб, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 4,15-4,03 (т, 4Н), 3,22 (1, 2Н), 2,79 (φ 1Н), 2,64 (1, 2Н), 2,22 (т, 1Н), 2,11 (б, 2Н), 1,78-1,69 (т, 5Н), 1,67-1,56 (т, 2Н).
Пример 302: 2-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегид
Смесь 6-бромхинолин-2-ола (500 мг, 0,002 моль), цис-трет-бутилциклогексанола (418,5 мг, 0,002678 моль), и трифенилфосфина (702,4 мг, 0,002678 моль) в толуоле (4,754 мл, 0,04463 моль) нагревали до возврата флегмы и по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (0,5273 мл, 0,002678 моль) и перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь растворяли в ДХМ и подвергали хроматографической очистке Е1ОАс/гексан (0:100 к 40:60) с получением продукта в виде белого твердого вещества (253 мг, 30%). ЖХ-МС К1 = 2,82 мин (т/ζ = 364,45, М+2, 100%).
К 6-бром-2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин (115 мг, 0,317 ммоль) в тетрагидрофуране (2,6 мл, 32 ммоль) добавляли 2,0 М н-бутиллития в циклогексане (0,48 мл, 0,95 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (0,12 мл, 1,6 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. После завершения реакции добавляли 1 М НС1 и через 5 мин при -78°С добавляли нас. NаНСОз и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с использованием РЕ/ЕА (0-50%) в качестве элюента с получением продукта в виде геля (30,6 мг, 31%). ЖХ-МС К1= 2,49 мин т/ζ = 312,51 ([М+1], 100%).
Пример 303: 3-((2-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-ил)метиламино)пропаноевая кислота
Раствор 2-(4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-6-карбальдегида (30,6 мг, 0,0983 ммоль) и бетааланина (8,75 мг, 0,0983 ммоль) в этаноле (0,7 мл, 10 ммоль) нагревали до возврата флегмы в течение 2 ч. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли натрий цианоборогидрид (7,41 мг, 0,118 ммоль) и нагревали до возврата флегмы в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли лимонную кислоту и концентрировали. Твердое вещество суспендировали в воде и фильтровали, и собранное твердое вещество промывали тщательно водой. ВЭЖХ очистка твердого вещества привела к получению продукта (7,5 мг, 15%). ЖХ-МС К1 = 1,60 мин т/ζ = 385,49 [М+1].
Ή ЯМР (400МГц .МеОЭ) δ = 8,14 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,88 (б, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,72 (б, 1 = 10,7 Гц, 1Н), 6,96 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 5,29-5,09 (т, 1Н), 4,40 (5, 2Н), 3,36 (1, 1 = 5,8 Гц, 2Н), 2,79 (1, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 2,30 (б, 1 = 10,9 Гц, 2Н), 1,94 (б, 1 = 12,9 Гц, 2Н), 1,55-1,06 (т, 5Н), 0,94 (5, 9 Н).
Пример 304: метил 6-(спиро[4,5]декан-8-илокси)-2-нафтоат
Смесь спиро[4,5]декан-8-ола (0,915 г, 0,00593 моль), метилового эфира 6-гидроксинафталин-2карбоновой кислоты (1,00 г, 0,00494 моль) и трифенилфосфина (1,56 г, 0,00593 моль) в толуоле (10 мл, 0,1 моль) нагревали до возврата флегмы, и по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1,17 мл, 0,00593 моль) и перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь растворяли в ДХМ и подвергали хроматографической очистке Е1ОАс/гексан (0:100 к 40:60) с получением продукта в виде белого твердого вещества (1,02 г, 61%). ЖХ-МС К1 = 2,58 мин, т/ζ = 339,34, (М+1,100%).
- 72 024435
Пример 305: (6-(спиро[4,5]декан-8-илокси)нафталин-2-ил)метанол
К метиловому эфиру 6-(спиро[4,5]аес-8-илокси)нафталин-2-карбоновой кислоты (0,312 г, 0,000922 моль) в тетрагидрофуране (9 мл, 0,1 моль) добавляли 1,0 М литий тетрагидроалюминат в тетрагидрофуране (2,76 мл, 0,00276 моль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили ЬЮАс, затем добавляли сегнетову соль и перемешивали при комнатной температуре в течение 1
ч. Экстракция ЬЮАс, с/с привели к получению продукта в виде белого твердого вещества (257,2 мг, 90%). ЖХ-МС Κί = 2,21 мин т/ζ = 293,30 ([М-17], 100%).
Пример 306: 6-(спиро[4,5]декан-8-илокси)-2-нафтальдегид
К [6-(спиро[4,5]дек-8-илокси)нафталин-2-ил]метанолу (257,2 мг, 0,8285 ммоль) в метиленхлориде (9 мл, 100 ммоль) добавляли перйодинан Десса-Мартина (0,492 г, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После пропускания через слой силикагеля, растворитель концентрировали с получением продукта в виде твердого вещества (256 мг, 100%). ЖХ-МС Κί = 2,44 мин т/ζ = 309,56 ([М+1],100%).
Пример 307: 3-((6-(спиро[4,5]декан-8-илокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноевая кислота
Раствор 6-(спиро[4,5]дек-8-илокси)нафталин-2-карбальдегида (229,5 мг, 0,7441 ммоль) и бетааланина (66,3 мг, 0,744 ммоль) в этаноле (1 мл, 20 ммоль) нагревали до возврата флегмы в течение 2 ч. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли натрий цианоборогидрид (56,1 мг, 0,893 ммоль) и нагревали до возврата флегмы в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли лимонную кислоту и концентрировали. Экстракция ДХМ и препаративная ВЭЖХ привели к получению продукта в виде белого твердого вещества (88 мг, 31%). ЖХ-МС Κί = 1,52 мин т/ζ = 382,30 [М+1].
' Н ЯМР (400 МГц .МеОЭ) δ= 7,89 (5, 1Н), 7,83 (а, ί = 8,5 Гц, 1Н), 7,80 (а, 1= 9,0 Гц, 1Н), 7,48 (аа, 1= 1,7, 8,5 Гц, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,19 (аа, ί = 2,3, 8,9 Гц, 1Н), 4,55 - 4,44 (т, 1Н), 4,35 (5, 2Н), 3,36-3,32 (т, 2Н), 2,76 (ί, ί = 6,8 Гц, 2Н), 2,09-1,33 (т, 16 Н).
Последовательность, использованную для получения 3-((6-(спиро[4,5]декан-8-илокси)нафталин-2ил)метиламино)пропаноевой кислоты использовали для синтеза соединения, указанного ниже, с использованием соответствующего спирта в качестве исходного вещества.
Пример 308: 3-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропаноевая кислота
Раствор 6-(спиро[5.5]ундек-3-илокси)нафталин-2-карбальдегида (150 мг, 0,46 ммоль) и бета-аланин (41,4 мг, 0,465 ммоль) в этаноле (0,7мл, 10 ммоль) нагревали до возврата флегмы в течение 2 ч. Желтый раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли натрий цианоборогидрид (35,1 мг, 0,558 ммоль) и нагревали до возврата флегмы в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли лимонную кислоту и концентрировали. ЖХ-МС показывал 1,59 мин 396,30 [М+1]. Твердое вещество суспендировали в воде и экстрагировали ДХМ. СС при помощи препаративной ВЭЖХ привело к получению продукта (42мг, 23%). ЖХ-МС Κί =1,59мин т/ζ = 396,30 [М+1].
'Н ЯМР (400МГц .МеОЭ) δ = 7,89 (Ьг. 5., 1Н), 7,86-7,74 (т, 2Н), 7,48 (а, 1= 8,3 Гц, 1Н), 7,26 (Ьг. 5., 1Н), 7,19 (Ьг. 5., 1Н), 4,48 (Ьг. 5., 1Н), 4,35 (Ьг. 5., 2Н), 3,34 (5, 2Н), 2,76 (5, 2Н), 1,91 (Ьг. 5., 2Н), 1,68 (Ьг. 5, 4Н), 1,55-1,21 (т, 10Н).
Пример 309: Дополнительные соединения настоящего изобретения
Каждое из приведенных ниже дополнительных соединений получали аналогично описанным выше:
4-(((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-6-ил)метил)амино)масляная кислота;
(К)-1 -((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-6-ил)метил)пиперидин-3 -карбоновая кислота;
^)-1-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-6-ил)метил)пиперидин-3-карбоновая кислота;
4-((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-6-ил)метил)масляная кислота;
- 73 024435
5- ((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-6-ил)метил)пентаноевая кислота;
6- ((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-6-ил)метил)гексаноевая кислота;
4-(6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)бутаноевая кислота;
4- (6-(цис-4-трет-бутилциклогексилокси)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1Н)-ил)бутаноевая кислота;
2- (2-(5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)индолин-1-ил)-2-оксоэтиламино)этилфосфониевая кислота и
3- амино-4-(5-(транс-трет-бутилциклогексилокси)индолин-1-ил)-4-оксобутаноевая кислота.
Пример 310: Дополнительные соединения настоящего изобртения
Каждое из приведенных ниже дополнительных соединений получали аналогично описанным выше:
-((6-(спиро [5.5]ундекан-3 -илокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3 -карбоновая кислота;
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)сульфонил)азетидин-3-карбоновая кислота;
3-(((6-(транс-4-трет-бутилциклргексилокси)нафталин-2-ил)метил)амино)^-(метилсульфонил)пропионамид;
5- (2-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)амино)этил)тетразол;
1-гидрокси-2-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)амино)этилфосфиновая кислота;
3-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)амино)пропилфосфиновая кислота;
3-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиноксалин-2-ил)метил)амино)пропионовая кислота;
-(((7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-3 -ил)метил)амино)пропионовая кислота;
-(((7-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)циннолин-3 -ил)метил)амино)пропионовая кислота;
3-(((5-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-метилиндол-2-ил)метил)амино)пропионовая кислота;
3-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-метилиндол-2-ил)метил)амино)пропионовая кислота;
3-(((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хиназолин-6-ил)метил)амино)пропионовая кислота;
3-(((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-метилиндол-6-ил)метил)амино)пропионовая кислота;
3-(((2-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-метилиндол-5-ил)метил)амино)пропионовая кислота и
3-(((3-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-1-метилиндол-6-ил)метил)амино)пропионовая кислота.
Пример 310: Мобилизация кальция
Соединения, не специфичные в отношении δ1Ρ3 рецептора, например имеющие δ1Ρ3 активность, могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Соответственно соединения анализировали для идентификации тех из них, которые являются специфичными в отношении δ1Ρ3 активности и имеют небольшую или не имеют активности, или являются антагонистами δ1Ρ3 активности. Соответственно тестовые соединения анализировали в анализе мобилизации кальция для определения агонистической активности в отношении либо человеческого δ1Ρ3, либо человеческого δ1Ρ3 рецептора, и антагонистической активности только в отношении человеческого δ1Ρ3 рецептора. Данная процедура в существенной степени описана в еΐ а1. (2005) 1оигиа1 ο£ Βίο1ο§ίοα1 СНеткРу, νοί. 280, рр. 9833-9841, которая полностью включена путем ссылки со следующими модификациями. Анализы мобилизации кальция выполняли в рекомбинантных СНЕМ клетках, экспрессирующих человеческие δ1Ρ3, δ1Ρ2, δ1Ρ3, δ1Ρ4, или δ1Ρ5, приобретенных у М^11^рο^е (ВШепса, МА). Для детекции свободного внутриклеточного кальция δ1Ρ3, δ1Ρ2, δ1Ρ3, δ1Ρ4, или δ1Ρ5 клетки загружали в краситель ΡΗΡΚ Са1сшт 4 от Мο1еси1а^ Эеукек (Ъиппууак, СА). Изображения клеток для мобилизации кальция получали при помощи ΡΡΙΡΚτετκα, оснащенного распылительной головкой на 96 лунок.
Пример 311: Скрининг-анализы ίη νίνο
Измерение циркулирующих лимфоцитов:
Соединения растворяли в 30% ОТСО. Мышам (С57Ы/6 самцы, возраст 6-10 недель) вводили 0,5 и 5 мг/кг соединения перорально при приеме пищи, 30% ОТСО включали в качестве негативного контроля.
Кровь собирали из ретроорбитального синуса через 5 и 24 ч после введения лекарственных средств под короткой анестезией изофлураном. Пробы цельной крови подвергали гематологическому анализу. Количество периферических лимфоцитов определяли при помощи автоматического анализатора (НЕМАУЕТ™ 3700). Субпопуляции лимфоцитов периферической крови окрашивали при помощи флуорохром-конъюгированных специфичных антител и анализировали при помощи флуоресцентного активирующего сортировщика клеток (ЕАСТОСАивиК.™). Трех мышей использовали для оценки активности истощения лимфоцитов каждого соединения, которое подвергали скринингу.
Соединения настоящего изобретения могут вызывать полную лимфопению от периодов не более 4 ч или менее до 48 ч или более; например 4-36 ч или 5-24 ч. В некоторых случаях соединение формулы может вызывать полную лимфопению через 5 ч и частичную лимфопению через 24 ч. Дозировка, необходимая для вызова лимфопении, может быть в диапазоне, например 0,001-100 мг/кг или 0,01-10 мг/кг. Дозировка может быть 10 мг/кг или менее, например 5 мг/кг или менее, 1 мг/кг или менее, или 0,1 мг/кг или менее.
- 74 024435
Пример 312: Оценка влияния на сердце
Одним из сообщенных нежелательных эффектов δ1Ρ агониста может быть, например, брадикардия. Анализы были проведены для определения влияния тестовых соединений на сердечную функцию. Влияние соединений на сердечную функцию контролировали при помощи генной системы регистрации ЭКГ. ЭКГ регистрировали у мышей, которые находились в сознании (С57Ъ1/6 самцы, возраст 6-10 недель) до и после введения соединений. Соединения вводили перорально при приеме пищи. Трех мышей использовали для оценки влияния на сердечный ритм каждого соединения. Как было найдено, соединения имеют небольшое или не имеют влияния на сердечный ритм на терапевтических уровнях.
Сокращения, использованные в данной заявке, имеют их традиционное значение, принятое в клинической, химической и биологической области. В случае любых противоречий, данное описание, включая любые приведенные в данной заявке определения, будет превалировать.
Описания всех и каждого патентов, патентных заявок и публикаций, процитированных в данной заявке, очевидно, полностью включены в данную заявку путем ссылки. Иллюстративные варианты воплощения данного изобретения обсуждены и сделаны ссылки на возможные вариации, которые входят в объем данного изобретения. Эти и другие вариации и модификации, приведенные в данной заявке, будут очевидными специалистам в данной области, не выходя за объем данного изобретения, и должно быть понятно, что данное описание и формула изобретения, приведенная ниже, не ограничиваются иллюстративными вариантами исполнения, изложенными в данной заявке.

Claims (12)

1. Соединение формул (Па), (Ша) или (ШЬ) где каждый из X1, X2, X3, X4, X5 и X6, независимо, представляет водород, галоген, С1-С6 алкил, С1-С6 галогеналкил или С3-С6 циклоалкил;
представляет собой -О-;
Су имеет формулу к1а к1|>•νν4
Ζ3 Ζ2
Λгде Ζ1 представляет собой -СН2-СН2-; Ζ2 представляет собой -СН2-;
Ζ3 представляет собой связь;
один из К1а и К1Ъ представляет собой водород, а другой представляет собой водород, С1-С6 алкил, С1-С4 алкокси, С5-С6 циклоалкил;
или К1а и К1Ъ, взятые вместе, представляют собой С4-С5 алкилен; и К2а и К2Ъ представляют собой водород;
где К1а или К1Ъ замещен 0-5 заместителями, выбранными из галогена и гидрокси;
К3 представляет собой -Ь1-1-Ь2-Т1;
Ь1 представляет собой -С(КГК6)- или связь;
1 представляет собой -Ν(Ρ')-|Ο(ΡΓΡ?)|Μ-, где каждый п, независимо, представляет собой целое число от 0 до 5;
или 1 представляет собой о2
1—0 /θ3—I γ>· где Ό1 представляет собой '· Ό2 представляет собой ' , где К1 представляет собой водород или С1-С3 алкил;
Ό2 представляет собой -[(С(КгК6')]к- и Ό4 представляет собой -[(С(КгК6')]т-;
где Кг и К6, каждый независимо, представляет собой водород или С1-С3 алкил; к представляет собой 1 или 2 и т представляет собой 0, 1, 2 или 3;
Ь2 представляет собой -С(КГК6)- или связь;
- 75 024435
Т1 представляет собой -С(О)(ОК), -С(ОА(К'^(О)2К'. тетразолил, АО)2ОКГ. -С(О)ХНС(О)-КГ, N(Κι')δ(О)2Κι, АОАА. -О-Р(О)(ОКГ)ОКГ или -Р(О)2(ОКГ);
каждый К, независимо, представляет собой водород, гидрокси, галоген, С4-С6 алкил, С4-С6 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил, фенил; где каждый из циклоалкила и фенила является незамещенным и каждый из алкила необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -ОН;
каждый Кд независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, С4-С6 алкил, С4-С6 галогеналкил, С3-С6 циклоалкил, фенил; где каждый из циклоалкила и фенила является незамещенным и каждый из алкила необязательно замещен 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -ОН;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ь1 представляет собой -С(КГК6)- и 1 представляет собой -ΝΚΓ- или
3 ~ „ —сн где Ό представляет собой ';
Ό2 представляет собой -(СН2)к- и
Ό4 представляет собой -(СН2)т-; где к представляет собой 1 или 2 и т представляет собой 0, 1, 2, или 3; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что Т1 является -С(О)(ОКГ), С(ОА(К'^(О2К'). -О-Р(О)(ОКГ)ОКГ, -Р(О2)(ОКГ), тетразолилом или АО)2ОКГ. или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый К1а и К2а представляет собой водород, а К1Ь представляет собой метил, трифторметил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, 1,1-диметилпропил, неопентил, циклопентил, н-гексил, циклогексил, метокси, трифторметокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
1-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)пиперидин-4-карбоновой кислоты;
3-(((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)(метил)амино)пропановой кислоты;
1- ((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-(трифторметил)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3карбоновой кислоты;
3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-Н(фенилсульфонил)пропанамида;
3-((6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метиламино)-2,2-дифторпропановой кислоты;
2,2-дифтор-3-((6-(спиро[5.5]ундекан-3-илокси)нафталин-2-ил)метиламино)пропановой кислоты;
2- {[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)-5-трифторметилнафталин-2илметил]амино}этансульфоновой кислоты;
1-(((6-((транс)-4-трет-бутилциклогексилокси)нафталин-2ил)метиламино)метил)циклопропанкарбоновой кислоты;
1-[6-(транс-4-трет-бутилциклогексилокси)хинолин-2-илметил]пирролидин-3-карбоновой кислоты и
1-((6-(4-пропилциклогексилокси)нафталин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновой кислоты; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение согласно пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Применение соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания, хронического воспалительного расстройства, ишемически-реперфузионного повреждения, солидной опухоли, метастаз опухолей, заболевания, связанного с ангиогенезом, сосудистого заболевания, болевого состояния, острого вирусного заболевания.
8. Применение по п.7, где болевое состояние представляет собой нейропатическую боль.
9. Применение по п.7, где аутоиммунное заболевание представляет собой увеит, диабет Ι типа, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз.
10. Применение по п.7, где патологическое состояние представляет собой рассеянный склероз, астму, воспалительную нейропатию, артрит, отторжение при трансплантации, болезнь Крона, язвенный колит, красную волчанку, псориаз, инсулинозависимый или инсулиннезависимый диабет.
- 76 024435
11. Применение по п.7, где аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
12. Применение по п.7, отличающееся тем, что дополнительно включает использование лекарства, выбранного из группы, состоящей из кортикостероида, бронходилататора, противоастматического средства, противовоспалительного средства, противоревматического средства, иммуносупрессора, антиметаболита, иммуномодулятора, противопсориатического средства и противодиабетического средства.
EA201200239A 2009-08-05 2010-08-05 Бициклические арильные аналоги сфингозин 1-фосфата EA024435B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23153909P 2009-08-05 2009-08-05
PCT/US2010/044607 WO2011017561A1 (en) 2009-08-05 2010-08-05 Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200239A1 EA201200239A1 (ru) 2012-12-28
EA024435B1 true EA024435B1 (ru) 2016-09-30

Family

ID=43544674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200239A EA024435B1 (ru) 2009-08-05 2010-08-05 Бициклические арильные аналоги сфингозин 1-фосфата

Country Status (30)

Country Link
US (6) US8802659B2 (ru)
EP (1) EP2461683B8 (ru)
JP (3) JP5893558B2 (ru)
KR (1) KR101818096B1 (ru)
CN (2) CN105330576B (ru)
AU (1) AU2010279337B2 (ru)
BR (1) BR112012002511B1 (ru)
CA (1) CA2768858C (ru)
CO (1) CO6440523A2 (ru)
DK (1) DK2461683T3 (ru)
EA (1) EA024435B1 (ru)
ES (1) ES2539383T3 (ru)
HK (1) HK1165214A1 (ru)
HR (1) HRP20150792T1 (ru)
HU (1) HUE025081T2 (ru)
IL (2) IL217884A (ru)
IN (1) IN2012DN01241A (ru)
ME (1) ME02157B (ru)
MX (1) MX2012001650A (ru)
MY (1) MY157707A (ru)
NZ (1) NZ597596A (ru)
PL (1) PL2461683T3 (ru)
PT (1) PT2461683E (ru)
RS (1) RS54091B1 (ru)
SG (1) SG177675A1 (ru)
SI (1) SI2461683T1 (ru)
SM (1) SMT201500170B (ru)
UA (1) UA107360C2 (ru)
WO (1) WO2011017561A1 (ru)
ZA (1) ZA201200505B (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8349849B2 (en) 2008-10-30 2013-01-08 Biogen Idec Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
TW201029649A (en) 2008-10-30 2010-08-16 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US9181191B2 (en) 2008-10-30 2015-11-10 Biogen Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
CA2744987C (en) 2008-12-02 2018-01-16 Chiralgen, Ltd. Method for the synthesis of phosphorus atom modified nucleic acids
BR112012000828A8 (pt) 2009-07-06 2017-10-10 Ontorii Inc Novas pró-drogas de ácido nucleico e métodos de uso das mesmas
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US10428019B2 (en) 2010-09-24 2019-10-01 Wave Life Sciences Ltd. Chiral auxiliaries
BR112013019683B1 (pt) * 2011-02-07 2022-04-19 Biogen Inc Compostos que modulam s1p, composição farmacêutica, e uso dos mesmos
CN102212007A (zh) * 2011-04-11 2011-10-12 启东东岳药业有限公司 高纯度2-羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法
KR101299512B1 (ko) * 2011-04-19 2013-08-22 전북대학교산학협력단 스핑고신 1-포스페이트를 유효성분으로 함유하는 관절염 질환 치료 조성물
RU2014105311A (ru) 2011-07-19 2015-08-27 Уэйв Лайф Сайенсес Пте. Лтд. Способы синтеза функционализованных нуклеиновых кислот
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
EP2794594A1 (en) * 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
MA37756B1 (fr) 2012-06-13 2018-09-28 Hoffmann La Roche Nouveaux composés diazaspirocycloalcane et azaspirocycloalcane
JP6268157B2 (ja) 2012-07-13 2018-01-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ 不斉補助基
BR112015001613B1 (pt) * 2012-07-27 2021-02-23 Biogen Ma Inc compostos que são agentes de modulação de s1p e/ou agentes de modulação de atx, seus usos e composição farmacêutica
SG11201500339XA (en) * 2012-07-27 2015-02-27 Biogen Ma Inc Atx modulating agents
ES2684995T3 (es) 2012-07-27 2018-10-05 Biogen Ma Inc. Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes
EP2879673B1 (en) 2012-08-06 2018-07-25 Biogen MA Inc. 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders
US10273234B2 (en) 2012-08-06 2019-04-30 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
EP3590940B1 (en) 2012-09-25 2021-06-09 F. Hoffmann-La Roche AG Hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases
WO2014081756A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Biogen Idec Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents
EP2951148A4 (en) * 2013-01-29 2016-09-21 Biogen Ma Inc S1P MODULATING MEDIUM
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
MA38982A1 (fr) 2013-11-26 2017-09-29 Hoffmann La Roche Nouvel octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c'] dipyrrol-2-yl
KR102423317B1 (ko) 2014-01-16 2022-07-22 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
MX2016010675A (es) 2014-03-26 2016-11-10 Hoffmann La Roche Compuestos condensados de [1,4]diazepina como inhibidores de produccion de la autotaxina (atx) y acido lisofosfatidico (lpa).
CN106103446B (zh) 2014-03-26 2019-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的二环化合物
DK3174868T3 (da) 2014-08-01 2021-11-08 Nuevolution As Forbindelser, der er aktive mod bromodomæner
ES2852724T3 (es) 2014-12-04 2021-09-14 Ono Pharmaceutical Co Derivados de dihidronaftaleno útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por S1P5
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
US10118904B2 (en) 2015-06-05 2018-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of Demyelinating Diseases
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
MX2018002446A (es) * 2015-08-28 2019-01-10 Abbvie Inc Compuestos heterociclicos fusionados como moduladores s1p.
CN108026077B (zh) 2015-09-04 2021-11-05 豪夫迈·罗氏有限公司 苯氧基甲基衍生物
MA42918A (fr) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche Composés bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs d'atx
WO2017050792A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
MA42923A (fr) 2015-09-24 2021-04-28 Hoffmann La Roche Composés bicycliques comme inhibiteurs mixtes de atx/ca
JP6845230B2 (ja) 2015-09-24 2021-03-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ デュアルａｔｘ／ｃａ阻害剤としての新規な二環式化合物
CN106336357A (zh) * 2016-08-29 2017-01-18 启东东岳药业有限公司 2‑羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
MA49879A (fr) 2017-03-16 2020-06-24 Hoffmann La Roche Composés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs doubles d'atx/ca
CN110382484B (zh) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 新的作为atx抑制剂的二环化合物
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
US20210147381A1 (en) 2017-07-17 2021-05-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 1,2,3,4-substituted quinoline compounds as sip modulators
BR112020017036A2 (pt) 2018-02-22 2020-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compostos com atividade agonista do receptor s1p5
DE102018105524A1 (de) * 2018-03-09 2019-09-12 Universität Duisburg-Essen Verwendung von Modulatoren der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2020081852A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 The Research Foundation For The State University Of New York Selective ship inhibitors for treating disease
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
JP7352662B2 (ja) 2019-06-18 2023-09-28 ファイザー・インク ベンゾイソオキサゾールスルホンアミド誘導体
EP4013502A1 (en) * 2019-08-16 2022-06-22 Cyclacel Limited Process for the preparation of a pyrimidino-diazepine derivative
US20230047472A1 (en) * 2019-12-03 2023-02-16 Lg Chem, Ltd. Sphingosine-1-phosphate receptor agonist, preparation method therefor, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient
KR20220142381A (ko) * 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
WO2022220601A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 결정형
WO2022220599A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
JP2024515077A (ja) * 2021-04-14 2024-04-04 エルジー・ケム・リミテッド スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形
WO2022220600A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
EP4367112A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080027036A1 (en) * 2005-11-23 2008-01-31 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
US20090131400A1 (en) * 2003-05-19 2009-05-21 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2555571B1 (fr) 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
IL135495A (en) 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
US7479504B2 (en) 2002-01-18 2009-01-20 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
WO2003062248A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
EP1469863A2 (en) 2002-01-18 2004-10-27 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
JP2006523638A (ja) * 2003-04-16 2006-10-19 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー キナゾリン化合物
EP1638551B1 (en) * 2003-05-19 2011-12-21 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
DK1644336T3 (da) * 2003-06-06 2011-05-09 Fibrogen Inc Nitrogenholdige heteroarylforbindelser og deres anvendelse til forøgelse af endogent erythropoietin
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CA2531796A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN101407471A (zh) 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2005082905A1 (ja) * 2004-02-26 2007-08-02 協和醗酵工業株式会社 二環性複素環化合物
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
PL1826197T3 (pl) 2004-12-13 2012-06-29 Ono Pharmaceutical Co Pochodna kwasu aminokarboksylowego i jej zastosowanie lecznicze
EP1846366B1 (en) * 2005-01-25 2011-08-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Norvaline derivative and method for preparation thereof
MX2007009848A (es) * 2005-02-14 2008-03-10 Univ Virginia Agonistas de esfingosina 1-fosfato comprendiendo cicloalcanos y heterociclos de 5 miembros substituidos por grupos amino y fenilo.
AR055319A1 (es) * 2005-03-17 2007-08-15 Wyeth Corp Derivados de isoquinoleina, composiciones farmaceuticas y usos
AU2006317689B2 (en) * 2005-11-23 2013-07-25 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
JP2007169194A (ja) 2005-12-21 2007-07-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ジオキサフォスフォリナン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ１，ｓ１ｐ４）受容体作動薬
CA2641718A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
WO2007095561A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
JO2701B1 (en) * 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
EP2190852A1 (en) * 2007-08-15 2010-06-02 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US20100042119A1 (en) 2008-08-08 2010-02-18 Otologics, Llc Systems and methods for securing subcutaneous implanted devices
US8349849B2 (en) 2008-10-30 2013-01-08 Biogen Idec Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
TW201029649A (en) 2008-10-30 2010-08-16 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
BR112013019683B1 (pt) 2011-02-07 2022-04-19 Biogen Inc Compostos que modulam s1p, composição farmacêutica, e uso dos mesmos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090131400A1 (en) * 2003-05-19 2009-05-21 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US20080027036A1 (en) * 2005-11-23 2008-01-31 Epix Delaware, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IN2012DN01241A (ru) 2015-05-15
NZ597596A (en) 2014-01-31
US10166250B2 (en) 2019-01-01
US9572824B2 (en) 2017-02-21
IL240111A0 (en) 2015-09-24
CN105330576B (zh) 2018-04-10
IL217884A0 (en) 2012-03-29
US20170239280A1 (en) 2017-08-24
SG177675A1 (en) 2012-02-28
SI2461683T1 (sl) 2015-08-31
PT2461683E (pt) 2015-07-09
JP2016155824A (ja) 2016-09-01
EP2461683A4 (en) 2013-02-20
KR101818096B1 (ko) 2018-01-12
JP6347797B2 (ja) 2018-06-27
US9186367B2 (en) 2015-11-17
EA201200239A1 (ru) 2012-12-28
US20120190649A1 (en) 2012-07-26
JP5893558B2 (ja) 2016-03-23
MY157707A (en) 2016-07-15
ES2539383T3 (es) 2015-06-30
HK1165214A1 (en) 2012-10-05
RS54091B1 (en) 2015-10-30
IL217884A (en) 2016-10-31
ME02157B (me) 2015-10-20
ZA201200505B (en) 2013-06-26
EP2461683B1 (en) 2015-04-29
CA2768858A1 (en) 2011-02-10
PL2461683T3 (pl) 2015-10-30
HRP20150792T1 (hr) 2015-08-28
CN102548409A (zh) 2012-07-04
KR20120051726A (ko) 2012-05-22
WO2011017561A1 (en) 2011-02-10
CO6440523A2 (es) 2012-05-15
DK2461683T3 (en) 2015-07-27
BR112012002511B1 (pt) 2022-03-15
US20190209592A1 (en) 2019-07-11
US9827258B2 (en) 2017-11-28
CA2768858C (en) 2018-09-04
US20160129023A1 (en) 2016-05-12
US20140309190A1 (en) 2014-10-16
BR112012002511A2 (pt) 2020-08-25
MX2012001650A (es) 2012-05-29
HUE025081T2 (hu) 2016-01-28
IL240111B (en) 2019-06-30
AU2010279337A1 (en) 2012-02-02
UA107360C2 (en) 2014-12-25
JP2013501074A (ja) 2013-01-10
CN105330576A (zh) 2016-02-17
US20180133233A1 (en) 2018-05-17
AU2010279337B2 (en) 2014-09-11
EP2461683A1 (en) 2012-06-13
SMT201500170B (it) 2015-09-07
CN102548409B (zh) 2015-11-25
JP2018123124A (ja) 2018-08-09
EP2461683B8 (en) 2015-06-03
US8802659B2 (en) 2014-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024435B1 (ru) Бициклические арильные аналоги сфингозин 1-фосфата
CA2879589C (en) Compounds that are sip modulating agents and/or atx modulating agents
EP1697308B1 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
TWI523850B (zh) 經取代之醯胺化合物
EA019263B1 (ru) Антиоксидативные модуляторы воспаления: производные олеанолевой кислоты с аминовыми и другими модификациями на с-17
EA026745B1 (ru) Модуляторы s1p
US6127414A (en) NPY antagonists
EA001280B1 (ru) Замещенные n-[(аминоиминометил или аминометил)фенил] пропиламиды
TW202043196A (zh) 雜環化合物及其用途
US9926264B2 (en) Phenylcarbamate derivatives as formyl peptide receptor modulators
KR102380036B1 (ko) 아미노펩티다아제 a 저해제로서의 신규의 아미노포스핀 유도체
AU2018210393A1 (en) Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor
SG172140A1 (en) Cyclic amine compounds