BR112012002511B1 - Compostos análogos de aril esfingosina 1-fosfato bicíclica, e sua composição farmacêutica - Google Patents

Compostos análogos de aril esfingosina 1-fosfato bicíclica, e sua composição farmacêutica Download PDF

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Xiaogao Liu
Guo Zhu Zheng
Bin Ma
Richard D. Caldwell
Kevin M. Guckian
Gnanasambandam Kumaravel
Arthur G. Taveras
Edward Yin-Shiang Lin
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Abstract

compostos análogos de aril esfingosina 1-fosfato bicíclica, sua composição farmacêutica e seu uso. a presente invenção refere-se a compostos que têm atividade agonista em um ou mais dos receptores s1p. os compostos são análogos de esfingosina que, após fosforilação, podem se comportar como agonistas de receptores s1p. a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto análogo de esfingosina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como uso de tal composto.

Description

Antecedentes
[0001] A presente invenção refere-se a esfingosina 1-fosfato (S1P) que é um mediador de lisofosfolipídeo que evoca uma variedade de respostas celulares por estimulação de cinco membros da família receptora de gene de diferenciação de célula endotelial (EDG). Os receptores EDG são receptores acoplados de proteína G (GPCRs) e uma estimulação propaga os segundos sinais mensageiros através da ativação de subunidades (Ga) alfa de proteína G heterotrimérica e dí- meros beta-gama (Gpy). Ultimamente, esta sinalização controlada por S1P resulta na sobrevida celular, migração de célula aumentada e, muitas vezes, mitogênese. O recente desenvolvimento de receptores S1P alvejando agonistas proporcionou uma visão com relação ao papel deste sistema de sinalização em homeostase fisiológica. Por exemplo, o imunomodulador, FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano 1,3-diol), que segue fosforilação, é um agonista a 4 de receptores 5 S1P, revelado que afeta a atividade receptora S1P e influencia tráfico de linfócito. Além disso, antagonistas (S1P1) de receptor de tipo 1 S1P causam perda do endotélio capilar pulmonar, que sugere que S1P pode ser envolvido na manutenção da integridade da barreira en- dotelial em algumas camadas de tecido. Receptores tipo 4 S1P (S1P4) são expressos principalmente em leucócitos, e especificamente S1P4 medeiam efeitos imunossupressores de S1P inibindo proliferação e secreção de citocinas efetoras, enquanto intensifica secreção da cito- cina supressiva IL-10. Ver, por exemplo, Wang, W. et. al., (2005) FA- SEB J. 19(12): 1731-3, que é incorporado por referência em sua totalidade. Receptores tipo 5 S1P (S1P5) são exclusivamente expressos em células precursoras oligodentrócitas e oligodendrócitos (OPCs) e são vital para migração de célula. Estimulação de S1P5 inibe migração OPC, que normalmente migra distâncias consideráveis durante desenvolvimento cerebral. Ver, por exemplo, Novgorodov, A. et al., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514, que é incorporado por referência em sua totalidade.
[0002] S1P tem demonstrado induzir muitos processos celulares, incluindo aqueles que resultam em agregação das plaquetas, proliferação celular, morfologia celular, invasão da célula tumoral, quimiota- xia da célula endotelial e angiogênese. Por estas razões, receptores S1P são bon salvos para aplicações terapêuticas, tais como cicatriza- ção de ferida, inibição do crescimento tumoral, e doenças autoimunes.
[0003] Esfingosina 1-fosfato sinaliza as células, em parte, através de um conjunto de receptores acoplados à proteína G, a saber, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, e S1P5 (anteriormente EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 e EDG8). Os receptores de EDG são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e em estimulação propagam segundos sinais mensageiros através da ativação de subunidades (Ga) alfa de proteína G heterotrimérica e dímeros (Gβy) beta-gama. Estes receptores compartilham 50 a 55% da identidade da sequência de aminoácido e agrupam com três outros receptores LPA1, LPA2, e LPA3 (anteriormente, EDG2, EDG4 e EDG7) para o ácido lisofosfatídico relacionado estruturalmente (LPA).
[0004] Uma mudança conformacional é induzida no Receptor Aco plado à Proteína G (GPCR) quando o ligando se liga àquele receptor, fazendo com que GDP seja substituído por GTP na α-subunidade das proteínas G associadas e causando liberação subsequente das proteínas G para o citoplasma. A α-subunidade então dissocia da βY-subunidade e cada subunidade pode então ser associada com proteínas efetoras, que ativam segundos mensageiros conduzindo a uma resposta celular. Eventualmente, o GTP nas proteínas G é hidrolisado para GDP e as subunidades das proteínas G reassociam entre si e depois com o receptor. Amplificação desempenha um papel importante no caminho GPCR geral. A ligação de um ligando a um receptor leva à ativação de muitas proteínas G, cada uma capaz de se associar com muitas proteínas efetoras levando a uma resposta celular amplificada. Geralmente, compostos podem mudar de antagonistas para agonista dependendo de que proteína G está a jusante do receptor. Quando Gq está a jusante um composto alvejando o receptor S1P4 pode atuar como um antagonista. É possível que com uma proteína G diferente (Gi) a jusante um composto agonista possa ser um agonista.
[0005] Receptores de S1P se tornam bons alvos de droga porque os receptores individuais são ambos específicos de tecido e resposta. A especificidade a tecido dos receptores de S1P é desejável devido ao desenvolvimento de um agonista ou antagonista seletivo para um receptor localiza a resposta celular a tecidos contendo esse receptor, limitando efeitos colaterais indesejáveis. Especificidade a resposta dos receptores de S1P é também de importância, pois permite o desenvolvimento de agonistas ou antagonistas que iniciam ou suprimem determinadas respostas celulares sem afetar outras respostas. Por exemplo, a especificidade a resposta dos receptores S1P poderia permitir que mimético de S1P que inicia agregação de plaquetas sem afetar a morfologia celular.
[0006] Esfingosina-1-fosfato é formada como um metabólito de esfingosina em sua reação com esfingosina quinase e é armazenado, em abundância, nos agregados de plaquetas onde altos níveis de es- fingosina quinase existem e falta esfingosina liase. S1P é liberada durante agregação das plaquetas, acumulada em soro e é também encontrada em ascites malignos. Biodegradação reversível de S1P, mais provavelmente, procede através de hidrólise por ectofosfohidrolases, especificamente, esfingosina 1-fosfato fosfohidrolases. Degradação irreversível de S1P é catalisada por S1P liase rendendo fosfato de etanolamina e hexadecenal.
Sumário
[0007] Atualmente, há uma necessidade para agentes novos, po tentes, e seletivos que são agonistas do receptor S1P tendo potência, seletividade, e biodisponibilidade oral intensificadas. Além disso, há uma necessidade na técnica para identificação de, assim como a síntese e uso de, tais compostos.
[0008] Em um aspecto, um composto pode ter a fórmula (I):
Figure img0001
[0009] Na fórmula (I), A1 pode ser -CX1=, -C(X1)2-, -N=, -NX1-, -O-, -S-, ou uma ligação; A2 pode ser -CX2=, -C(X2)2-, -N=, -NX2-, -O-, ou -S-; A3 pode ser -CX3=, -C(X3)2-, -N=, -NX3-, -O-, -S-, ou uma ligação; A4 pode ser -CX4=, -C(X4)2-, -N=, -NX4-, -O-, -S-, ou uma ligação; A5 pode ser -CX5=, -C(X5)2-, -N=, -NX5-, -O-, ou -S-; A6 pode ser -CX6=, - C(X6)2-, -N=, -NX6-, -O-, -S-, ou uma ligação; A7 pode ser -C(R3)=, -C(R3Rf)-, ou -NR3-; e A8 pode ser -C(-W-Cy)=, -C(-W-Cy)(Rf)-, ou -N(- W-Cy)-.
[00010] B1 pode ser
Figure img0002
; e B2 pode ser
Figure img0003
Figure img0004
[00011] Na fórmula (I), não mais do que 1 de A1, A3, A4, e A6 é uma ligação; B1 e B2 não são ambos simultaneamente
Figure img0005
; e não mais do que 4 átomos de anel de A1-A8 e B1-B2 são N, O, ou S.
[00012] Cada um de X1, X2, X3, X4, X5, e X6, independentemente, pode ser hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, alquila, haloalquila, ci- cloalquila, halocicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, halocicloalcó- xi, acila, aminoacila, -N(RfRg), -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -S(O)2N(RfRg), -CO2Rf, trialquilamino, arila, ou heteroarila.
[00013] W pode ser -C(RfRg)-, -N(Rf)-, -O-, -S-, -S(O)-, ou -S(O)2-.
[00014] Cy pode ser cicloalquila, espirocicloalquila, cicloalquenila, espirocicloalquenila, heterociclila, espiro-heterociclila, arila, ou hetero- arila. Cy pode ser opcionalmente substituído por 1-6 substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, hidróxi, nitro, ciano, -N(RfRg), alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilal- quila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, heteroarilalqui- la, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, ari- lalcóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalquenilacila, hetero- ciclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alquenila, alquinila, ciclo- alquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[00015] R3 pode ser -L1-J-L2-T1.
[00016] L1 pode ser -C(O)-, -S(O)2-, -N(Rf)C(O)-, -N(Rf)-, -C(RfRg)- , -C(RfRg)-C(RfRg)-, ou uma ligação.
[00017] J pode ser -[C(RfRg)]n-, -N(Rf)-[C(RfRg)]n-, ou uma ligação, em que cada um de n, independentemente, pode ser um número inteiro de 0 a 5; ou J pode ser
Figure img0006
[00018] em que cada um de D1 e D3, independentemente, pode ser
Figure img0007
[00019] D pode ser -[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-, ou -N(Rf)-[(CRfRg)]k-. D4 pode ser -[C(RfRg)]m-. k pode ser 1 ou 2; e m pode ser 0, 1, 2, ou 3. Não mais do que 2 átomos de anel de D1-D4 podem ser N ou O.
[00020] L2 pode ser -C(RfRg)-, -C(RfG)-, -C(G)2-, -C(RfRg)-C(RfRg)-, - C(RfRg)-C(RfG)-, -C(RfRg)-C(G)2-, ou uma ligação.
[00021] Pelo menos um de L1, J, e L2 pode ser diferente de uma ligação.
[00022] T1 pode ser -C(O)(ORf), -C(O)N(Rf)S(O)2Rf, tetrazolila, -S(O)2ORf, -C(O)NHC(O)-Rf, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(Rf)S(O)2Rf, -S(O)2NRf, -O-P(O)(ORf)ORf, ou -P(O)2(ORf).
[00023] Cada um de G, independentemente, pode ser hidrogênio, hidróxi, um halogênio, ou trifluormetila.
[00024] Cada um de Rf, independentemente, pode ser hidrogênio, hidróxi, halo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou NH2. Cada um de alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo pode ser op-cionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente se-lecionados do grupo consistindo em halo, oxo, -CN, -CHO, -CG3, -OH, -NO2, alquila, -OCG3, alcóxi, cicloalcóxi, cicloalquenóxi, amino, alqui- lamino, dialquilamino, acilamino, aminoacila, alquilsulfonila, alquilami- nossulfonila, ou dialquilaminossulfonila.
[00025] Cada um de Rg, independentemente, pode ser hidrogênio, hidróxi, halo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ciclo- alquenila, arila, heteroarila, ou heterociclila. Cada um de alquila, ciclo- alquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, oxo, -CN, -CHO, -CG3, -OH, -NO2, alquila, -OCG3, alcóxi, cicloalcóxi, cicloalquenóxi, amino, alqui- lamino, dialquilamino, acilamino, aminoacila, alquilsulfonila, alquilami- nossulfonila, pode ser dialquilaminossulfonila.
[00026] O composto pode estar na forma de um sal farmaceutica- mente aceitável.
[00027] Em algumas circunstâncias, A7 pode ser -CR3=, A8 pode ser XCX II -C(-W-Cy)=, B1 pode ser
Figure img0008
, e B2 pode ser
Figure img0009
. De A1-A6, 0, 1, ou 2 nescentes de A1-A6 podem ser, cada um, C. A1 pode ser -CX1=, A2 pode ser -CX2=, e A6 pode ser -CX6=. A3 pode ser -CX3=, A4 pode ser -CX4=, e A5 pode ser -CX5=.
[00028] Em algumas circunstâncias, A1 pode ser -CX1=, A2 pode Cc^ ser -CX2=, A6 pode ser -CX6=, A8 pode ser -C(-W-Cy)=, B1 é
Figure img0010
, B2 pode ser
Figure img0011
, e A3, A7, A4, e A5, podem ser, respectivamente: - NX3-, -c(R3Rf)-, uma ligação, e -c(X5)2-; -c(X3)2-, -NR3-, -c(X4)2-, e -c(X5)2-; -c(X3)2-, -c(R3Rf)-, -NX4-, e -c(X5)2-; -N=, -cR3=, -cX4=, e -cX5=; -N=, -cR3=, -N=, e -cX5=; -cX3=, -cR3=, -N=, e -cX5=; - N=, -cR3=, -cX4=, e -N=; -cX3=, -cR3=, -cX4=, e -N=; -cX3=, -cR3=, -N=, e -N=; -NX3-, -cR3=, uma ligação, e -cX5=; ou -cX3=, - cR3=, uma ligação, e -NX5-.
[00029] Em algumas circunstâncias, A3 pode ser -CX3=, A4 pode ser -CX4=, A5 pode ser -CX5=, A7 pode ser -CR3=, B1 pode ser
Figure img0012
B2 pode ser
Figure img0013
e A2, A1, A8, e A6, podem ser, respectivamente: -CX2=, -CX1=, -C(-W-Cy), e -N=; -CX2=, -N=, -C(-W-Cy), e -N=; -NX2-, -CX1=, -C(-W-Cy)=, e uma ligação; -NX2-, uma ligação, -C(-W-Cy)=, e -CX6=; ou -CX2=, uma ligação, -C(-W-Cy)=, e -NX6-.
[00030] Em algumas circunstâncias, cada átomo de anel de A1, A2, A5-A8 e B1-B2 é c, e cada um de A3 e A4 é, independentemente, c ou N. L1 pode ser -c(RfRg)- e J pode ser -NRf- ou
Figure img0014
em que
[00031] cada um de D1 e D3, é independentemente,
Figure img0015
, ou
Figure img0016
[00032] D2 é -[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-, ou -N(Rf)-[(CRfRg)]k-; e
[00033] D4 é -[C(RfRg)]m-;
[00034] em que k é 1 ou 2; e m é 0, 1, 2, ou 3;
[00035] contanto que não mais de 2 átomos de anel de D1-D4 são N ou O. Cada um de Rf e Rg, independentemente, pode ser hidrogênio ou alquila. T1 pode ser -C(O)(ORf). T1 pode ser -C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf), tetrazolila ou - S(O)2ORf. X6 pode ser um grupo de retirada de elétron. X6 pode ser halo, alquila, ou haloalquila. Cada um de G, independentemente, pode ser flúor ou hidróxi.
[00036] Em algumas circunstâncias, Cy pode ter a fórmula: 1a
Figure img0017
[00037] Zi pode ser uma ligação, -[C(RdRe)]x-, -CRd=CRe-, -O-, ou -NRf-.
[00038] Z2 pode ser uma ligação, -[C(RdRe)]y-, -CRd=CRe-, -O-, ou -NRf-.
[00039] Z3 pode ser uma ligação, -[C(RdRe)]z-, -CRd=CRe-, -O-, ou -NRf-.
[00040] Cada um de x, y, e z, independentemente, pode ser i, 2, ou 3.
[00041] Cada um de Rd, e cada um de Re, independentemente, pode ser hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloal- quila.
[00042] Ria e Rib, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloal- quenila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilal- quila, heteroarilalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, he- terociclilalcóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloal- quenilacila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alqueni- la, alquinila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila. R1a e R1b, quando tomados juntos, podem ser C2-C5 alquileno ou C2-C5 alquenileno.
[00043] R2a e R2b, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo- alquenila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, ci- cloalquenilacila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, al- quenila, alquinila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[00044] R1a e R2a, quando tomados juntos, podem ser C1-C5 al- quileno ou C2-C5 alquenileno.
[00045] R1a, R1b, R2a, e R2b podem ser, cada um, independentemente, substituídos por 0-5 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, -NRfRg, ou -CO2Rf.
[00046] R1a e R2a ambos podem ser hidrogênio. Z1 pode ser -CH2CH2-. Z2 pode ser -CH2-. Z3 pode ser uma ligação.
[00047] R1b pode ser flúor, cloro, bromo, iodo, metila, trifluormetila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, 1,1-dimetilpropila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, ciclo-hexila, metó- xi, trifluorometóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, i-pentilóxi, 1,1-dimetilpropóxi, neopentilóxi, ciclopentilóxi, n- hexilóxi, ou ciclo-hexilóxi.
[00048] Em algumas circunstâncias, W é O, Z1 é -[C(RdRe)]x-, Z2 é -[C(RdRe)]y-, e Z3 é -[C(RdRe)]z-. Em algumas circunstâncias, X2 é metila. Em algumas circunstâncias, W é -O-. Em algumas circunstâncias, cada átomo de anel de A1-A8 e B1-B2 é C. Em algumas circunstâncias, cada átomo de anel de A1-A3, A5-A8 e B1-B2 é C, e A4 é N. Em algumas circunstâncias, cada átomo de anel de A1-A2, A4-A8 e B1-B2 é C, e A3 é N. O composto pode estar na forma de um sal far- maceuticamente aceitável.
[00049] Em algumas circunstâncias, A2 pode ser -CX2=, e X2 é flúor, cloro, bromo, metila, difluormetila, trifluormetila, etila, propila, iso- propila ou butila.
[00050] Em algumas circunstâncias, A1 pode ser CH; A2 pode ser -CX2=, e X2 é flúor, cloro, bromo, metila, difluormetila, trifluormetila, etila, propila, isopropila ou butila. A3 pode ser CH; A4 pode ser CH; A5 pode ser CH; A6 pode ser CH; A7 pode ser C(R3); A8 pode ser C(-W Cy); B1 pode ser
Figure img0018
e B2 pode ser
Figure img0019
[00051] Cada átomo de anel de A1, A2, A5-A8 e B1-B2 é C, e cada um de A3 e A4, é independentemente, C ou N. L1 pode ser -C(RfRg)- e J pode ser -NRf- ou
Figure img0020
em que
[00052] cada um de D1 e D3, é independentemente,
Figure img0021
ou
Figure img0022
[00053] D2 é -[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-, ou -N(Rf)-[(CRfRg)]k-; e
[00054] D4 é -[C(RfRg)]m-;
[00055] em que k é 1 ou 2; e m é 0, 1, 2, ou 3;
[00056] contanto que não mais de 2 átomos de anel de D1-D4 são N ou O. Cada um de Rf e Rg, independentemente, pode ser hidrogê- nio ou alquila. T1 pode ser -C(O)(ORf). T1 pode ser -C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf), tetrazolila ou -S(O)2ORf. X6 pode ser um grupo de retirada de elétron. X6 pode ser halo, alquila, ou haloal- quila. Cada um de G, independentemente, pode ser flúor ou hidróxi.
[00057] Em algumas circunstâncias, Cy pode ter a fórmula:
Figure img0023
[00058] Z1 pode ser uma ligação, -[C(RdRe)]x-, -CRd=CRe-, -O-, ou -NRf-.
[00059] Z2 pode ser uma ligação, -[C(RdRe)]y-, -CRd=CRe-, -O-, ou -NRf-.
[00060] Z3 pode ser uma ligação, -[C(RdRe)]z-, -CRd=CRe-, -O-, ou -NRf-.
[00061] Cada um de x, y, e z, independentemente, pode ser 1, 2, ou 3.
[00062] Cada um de Rd, e cada um de Re, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alcóxi, ou ciclo- alquila.
[00063] R1a e R1b, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo- alquenila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, ci- cloalquenilacila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, al- quenila, alquinila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila. R1a e R1b, quando tomados juntos, podem ser C2-C5 alquileno ou C2-C5 alquenileno.
[00064] R2a e R2b, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, -NRfRg, alquila, haloalquila, cicloalquila, ciclo- alquenila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, ari- lalquila, heteroarilalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, ci- cloalquenilacila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, al- quenila, alquinila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
[00065] R1a e R2a, quando tomados juntos, podem ser C1-C5 al- quileno ou C2-C5 alquenileno.
[00066] R1a, R1b, R2a, e R2b podem ser, cada um, independentemente, substituídos por 0-5 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, -NRfRg, ou -CO2Rf.
[00067] R1a e R2a ambos podem ser hidrogênio. Z1 pode ser -CH2CH2-. Z2 pode ser -CH2-. Z3 pode ser uma ligação.
[00068] R1b pode ser flúor, cloro, bromo, iodo, metila, trifluormetila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, 1,1-dimetilpropila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, ciclo-hexila, metó- xi, trifluorometóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, i-pentilóxi, 1,1-dimetilpropóxi, neopentilóxi, ciclopentilóxi, n- hexilóxi, ou ciclo-hexilóxi.
[00069] Em algumas circunstâncias, W é O, Z1 é -[C(RdRe)]x-, Z2 é -[C(RdRe)]y-, e Z3 é -[C(RdRe)]z-. Em algumas circunstâncias, X2 é metila. Em algumas circunstâncias, W é -O-.
[00070] Em outro aspecto, uma composição farmacêutica inclui um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (I), como definido acima.
[00071] Em outro aspecto, um método para prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero, em que a atividade de receptores de esfingosina 1-fosfato é implicada e agonis- mo de tal atividade é desejado incluindo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
[00072] Em outro aspecto, um método para prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero, em que a atividade S1P liase é implicada e inibição de S1P liase é desejada incluindo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
[00073] Em outro aspecto, um método para prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero, em que a atividade de receptores de esfingosina 1-fosfato é implicada e antagonismo de tal atividade é desejado incluindo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
[00074] Em outro aspecto, a condição patológica pode ser esclerose múltipla, doenças autoimunes, desordens inflamatórias crônicas, asma, neuropatias inflamatórias, artrite, transplante, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematose, psoríase, dano por reperfusão- isquemia, tumores sólidos, metástases de tumor, doenças associadas com angiogênese, doenças vasculares, condições da dor, doenças virais agudas, condições inflamatórias intestinais, diabetes dependente de insulina ou não insulina, migração de célula inibida, sobreprolifera- ção e secreção de citocinas efetoras, ou falta de secreção da citocina supressiva IL-10.
[00075] Em outro aspecto, o composto exibe atividade agonista a S1P1. Em outro aspecto, o composto exibe atividade agonista a S1P1 e é substancialmente livre de agonista e atividade antagonista a S1P3.
[00076] Em outro aspecto, o composto exibe S1P5 atividade antagonista. Em outro aspecto, o composto exibe atividade agonista a S1P5.
[00077] Em outro aspecto, o composto exibe S1P4 atividade antagonista. Em outro aspecto, o composto exibe atividade agonista a S1P4.
[00078] Em outra modalidade, a invenção é direcionada aos exemplos tendo a fórmula (I), sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou quando o exemplo tendo fórmula (I) é um sal, uma base livre da- quele sal.
[00079] O composto de fórmula (I) pode ser um composto de fórmu- las (IIa)-(IId):
Figure img0024
[00080] um composto de fórmulas (IIIa)-(IIIg):
Figure img0025
[00081] um composto de fórmulas (IVa)-(IVc):
Figure img0026
[00082] um composto de fórmulas (Va)-(Vc):
Figure img0027
[00083] ou um composto de fórmulas (VIa)-(VIc):
Figure img0028
[00084] Em determinadas circunstâncias, o composto é de fórmula (IIa), (IIIa) ou (IIIb).
[00085] Os detalhes de uma ou mais modalidades são determinados seguindo a descrição abaixo. Outras características, objetos, e vantagens serão aparentes a partir da descrição e das reivindicações.
[00086] Descrição Detalhada
[00087] As seguintes abreviações são usadas aqui: S1P, esfingosi- na 1-fosfato; S1P1-5, receptor de S1P tipos 1-5; GPCR, receptor acoplado à proteína G; SAR, relação estrutura-atividade; EDG, gene de diferenciação de célula endotelial; EAE, encefalomielite autoimune ex-perimental; NOD diabético não obeso; TNFα, fator alfa de necrose de tumor; HDL, lipoproteína de alta densidade; e RT-PCR, reação da cadeia de polimerase de transcriptase reversa.
[00088] Os valores listados abaixo para radicais, substituintes, e faixas, são para ilustração somente; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de faixas definidas para os radicais e substituintes. Os compostos descritos incluem compostos de fórmula I tendo qualquer combinação de valores, valores específicos, mais valores específicos, e valores preferidos descritos aqui.
[00089] O termo "halogêneo" ou "halo" inclui bromo, cloro, flúor, e iodo. O termo "haloalquila", refere-se a um radical alquila carregando pelo menos um substituinte de halogêneo, exemplos não limitantes incluem, mas não são limitados a, clorometila, fluoretila, triclorometila, ou trifluormetila e similares.
[00090] O termo "C1-C20 alquila" refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de um a vinte carbonos. Exemplos não limitan- tes incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso- propila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, oroctila e similares.
[00091] O termo "C2-C20 alquenila", refere-se a um grupo linear ou ramificado olefinicamente não saturado tendo de dois a vinte átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Tipicamente, C2-C20 grupos alquenila incluem, mas não são limitados a, 1-propenila, 2- propenila, 1,3-butadienila, 1-butenila, hexenila, pentenila, hexenila, heptenila, ou octenila e similares.
[00092] O termo (C2-C20)alquinila pode ser etinila, 1-propinila, 2- propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3- pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, ou 5- hexinila, e similares.
[00093] O termo "(C1-C10)alcóxi" refere-se a um grupo alquila anexado através de um átomo de oxigênio. Exemplos de (C1-C10)alcóxi podem ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, iso-butóxi, sec- butóxi, pentóxi, 3-pentóxi, ou hexilóxi, e similares.
[00094] O termo "(C3-C12)cicloalquila" refere-se a um grupo alquila cíclico, tal como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, ou ciclooctila, e similares. Grupos cicloalquila incluem grupos bicíclicos, tais como decalinila, grupos bicíclicos em ponte, tal como norbornila ou biciclo[2.2.2]octila, tricíclico, tricíclico em ponte, tais como adamantila, ou grupos tricíclicos ou bicíclicos espiro ligados.
[00095] O termo "(C6-C14)arila" refere-se a um sistema de anel carbocíclico monocíclico, bicíclico, ou tricíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo, mas não limitados a, fenila, benzila, naftila, tetra- hidronaftila, indanila, indenila, ou antracila, e similares.
[00096] O termo "aril(C1-C20)alquila" ou "arilalquila" ou "aralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um sistema de anel carbo- cíclico mono ou bicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo, um grupo tais como fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila, ou indeni- la, e similares. Exemplos não limitantes de arilalquila incluem benzila, ou feniletila, e similares.
[00097] O termo "grupo (C1-C14) heterocíclico" refere-se a um sistema de anel carbocíclico mono ou bicíclico opcionalmente substituído con-tendo um, dois, três, ou quatro heteroátomos (opcionalmente em cada anel) em que os heteroátomos são oxigênio, enxofre, e nitrogênio.
[00098] O termo "(C4-C14)heteroarila" refere-se a um sistema de anel cíclico, mono ou bicíclico opcionalmente substituído contendo um, dois, ou três heteroátomos (opcionalmente em cada anel) em que os heteroá- tomos são oxigênio, enxofre, ou nitrogênio. Exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem furila, tienila, ou piridila, e similares.
[00099] Os termos "análogo de fosfato" e "análogo de fosfonato" compreendem análogos de fosfato e fosfonato, em que o átomo fosfo- roso está no estado de oxidação +5 e um ou mais dos átomos de oxi-gênio são substituídos por uma porção não oxigênio incluindo, por exemplo, os fosfatos análogos fosforotioato, fosforoditioato, fosforos- selenoato, fosforodisselenoato, fosforoanilotioato, fosforoanilidato, fos- foroamidato, ou boronofosfatos, e similares, incluindo contraíons asso-ciados, por exemplo, H+, NH4+, Na+, ou K+, e similares se tais contra- íons estiverem presentes.
[000100] O termo "fosfonato alfa-substituído" inclui grupos fosfonato (- CH2PO3H2) que são substituídos em alfa-carbono, tal como -CHFPO3H2, -CF2PO3H2, -CHOHPO3H2, ou -C=OPO3H2 e similares.
[000101] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer um dos veículoes farmacêuticos padrão, tais como solução salina tamponada de fosfato, hidroxipropil beta-ciclodextrinas (HO-propil beta ciclodextrinas), água, emulsões, tais como uma emulsão óleo/água ou água/óleo, e vários tipos de agentes umedecedores. O termo também engloba qualquer um dos agentes aprovados pela agência reguladora do governo federal dos Estados Unidos ou listados na Farmacopéia dos Estados Unidos para uso em animais, incluindo seres humanos.
[000102] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos descritos que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Em muitos casos, os compostos descritos são capazes de formar sais ácidos ou sais base em virtude da presença de grupos amino ou carboxi- la ou grupos similares dos mesmos.
[000103] O termo "profármaco" refere-se a um composto que é con-vertido sob condições fisiológicas, por exemplo, por liquefação ou me- tabolicamente, a um composto que é farmaceuticamente ativo, tal como um composto de fórmula (I). Um profármaco pode ser um derivado de um composto de fórmula (I) que contém um éster de ácido carboxí- lico ou fosfórico ou porção amida que pode ser clivada sob condições fisiológicas. Um profármaco contendo tal porção pode ser preparado de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo, por tratamento de um composto desta invenção contendo amino, amido ou porção hidroxila com um agente de derivatização adequado, por exemplo, um halogeneto de ácido fosfórico ou carboxílico ou anidreto ácido, ou convertendo uma porção carboxila para um éster ou amida. Metabólitos dos compostos de fórmula (I) podem também ser farma- ceuticamente ativos.
[000104] Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para produzir um efeito selecionado. Por exemplo, uma quantidade eficaz de um agonista receptor S1P é uma quantidade que diminui a atividade de sinalização celular do receptor S1P.
[000105] Os compostos descritos podem conter um ou mais centros assimétricos na molécula. De acordo com a presente descrição qualquer estrutura que não indica a estereoquímica é para ser entendida para abranger todos os vários isômeros ópticos (por exemplo, diaste- reômeros e enantiômeros), bem como misturas dos mesmos (tal como, uma mistura racêmica). Os compostos podem ser compostos rotulados isotopicamente, por exemplo, compostos incluindo vários isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, iodo, ou cloro.
[000106] Os compostos descritos podem existir em formas tautomé- ricas e a invenção inclui tanto as misturas e tautômeros individuais se-parados. Por exemplo, a seguinte estrutura: HN^N
[000107]
Figure img0029
é entendida para representar uma mistura das es truturas:
Figure img0030
bem como .
[000108] Um "S1P agente de modulação" refere-se a um composto ou composição que é capaz de induzir uma alteração detectável em atividade in vivo ou in vitro do receptor S1P (por exemplo, pelo menos 10% aumentam ou diminuem na atividade S1P como medida por um dado ensaio, tal como o bioensaio descrito nos exemplos e conhecido na técnica. "Receptor S1P," refere-se a todos os subtipos de receptor S1P (por exemplo, os receptores S1P, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, ou S1P5), ao contrário o subtipo específico é indicado.
[000109] Será apreciado por aqueles versados na técnica que os compostos descritos tendo centros quirais podem existir em e ser iso-lados em formas racêmicas e opticamente ativas. Deve ser entendido que os compostos descritos englobam qualquer forma estereoisoméri- ca, racêmica, opticamente ativa ou, ou misturas dos mesmos. Deve ser bem conhecido na técnica como preparar tais formas opticamente ativas (por exemplo, resolução da forma racêmica por técnicas de re- cristalização, sínteses a partir de materiais de partida opticamente ativos, por sínteses quirais, ou separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral) e como determinar atividade agonista S1P usando os testes padrão descritos aqui, ou usando outros testes similares que são bem conhecidos na técnica. Além disso, alguns compostos podem exibir polimorfismo.
[000110] Usos potenciais de um agonista de receptor de S1P, e ago- nistas seletivos do tipo receptor de S1P1 particularmente, incluem, mas não são limitados a, prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero. Por exemplo, a condição pode incluir asma, neuropatias inflamatórias, artrite, lúpus eritematose, psoríase, dano por reperfusão-isquemia, tumores sólidos, metástases de tumor, doenças associadas com angiogênese, doenças vasculares, condições da dor, doenças virais agudas, ou diabetes dependente de insulina e não insulina. A condição pode alterar o tráfico de linfócito como um método de tratamento para dor neuropática, dor induzida por inflamação (por exemplo, onde prostaglandinas são envolvidas) ou tra-tamento de patologias autoimunes, tais como uveíte, diabete tipo I, artrite reumatoide, desordens inflamatórias crônicas, doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), esclerose múltipla, e em stents eluindo droga. Usos adicionais podem incluir tratamento de doenças degenerativas do cérebro, doenças do coração, cânceres, ou hepatite C. Ver, por exemplo, WO 2005/085295, WO 2004/010987, WO 03/097028, e WO 2006/072562, cada um é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Uma classe de compostos agonistas S1P é descrita no Pedido provisional US 60/956,111, depositado em 15 de Agosto de 2007, e PCT/US2008/073378, depositado em 15 de Agosto de 2008, cada um é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
[000111] Usos potenciais de um antagonista de receptor de S1P, e particularmente antagonistas seletivos do tipo receptor de S1P5 incluem, mas não são limitados a, prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero. Por exemplo, a condição pode incluir migração de célula inibida de células precursoras de oli- godendrócito (OPCs). Em outro exemplo, um antagonista seletivo do tipo receptor de S1P5 não pode induzir linfopenia, desse modo alcançando eficácia parcial sem imunossupressão.
[000112] Usos potenciais de um antagonista de receptor de S1P, e particularmente antagonistas seletivos do tipo receptor de S1P4 incluem, mas não são limitados a, prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero.
[000113] "Tratamento" de esclerose múltipla inclui tratar várias formas da doença incluindo fundos recorrentes, progressivo crônico, e os agonistas/antagonistas de Receptores de S1P podem ser usados so-zinhos ou em conjunto com outros agentes para aliviar os sinais e sin-tomas da doença bem como profilaticamente.
[000114] Além disso, os compostos descritos podem ser usados para alterar o tráfico de linfócito como um método para prolongar a sobrevi-vência do enxerto, por exemplo, transplante incluindo transplantes de órgão sólido, tratamento de enxerto versus doença do hospedeiro, transplante de medula óssea, e similares.
[000115] Além disso, os compostos descritos podem ser usados para inibir autotaxin. Autotaxin, um plasma fosfodiesterase, foi demonstrado para sofrer inibição do produto final. Autotaxin hidrolisa diversos subs-tratos para render ácido lisofosfatídico e esfingosina 1-fosfato, e tem sido implicado na progressão do câncer e angiogênese. Portanto, pro- fármacos do agonista de receptor de S1P dos compostos descritos podem ser usados para inibir autotaxin. Esta atividade pode ser com-binada com agonismo para receptores de S1P ou pode ser independente de tal atividade.
[000116] Compostos descritos podem ser úteis para inibir esfingosi- na quinase (isto é, esfingosina quinase I, esfingosina quinase II, ou ambas). Esfingosina quinase é uma enzima intracelular que catalisa a formação de S1P a partir de esfingosina e um trifosfato de nucleotídeo (por exemplo, ATP). Inibição de esfingosina quinase pode reduzir a formação de S1P e desse modo reduzir o fornecimento de S1P disponível para sinalização ativada a receptores de S1P. Assim, os inibidores de esfingosina quinase podem ser úteis na função do sistema de modulação imune. Portanto, os compostos descritos podem der usados para inibir esfingosina quinase. Esta inibição pode ser em conjunto com atividade de receptor de S1P, ou ser independente de atividade de qualquer receptor de S1P.
[000117] Além disso, compostos descritos podem ser úteis para inibir S1P liase. S1P liase é uma enzima intracellular que irreversivelmente degrada S1P. Inibição de S1P liase interrompe o tráfico de linfócito com linfopenia concomitante. Assim, S1P inibidores liase podem ser úteis em função do sistema de modulação imune. Portanto, os compostos descritos podem ser úteis para inibir S1P liase. Esta inibição pode ser em conjunto com Atividade de receptor de S1P, ou ser independente de atividade de qualquer receptor de S1P.
[000118] Além disso, compostos descritos podem ser úteis como an-tagonistas de receptor de CB1 canabinoide. Atagonismo de CB1 é as-sociado com uma diminuição do peso corporal e uma melhora no perfil lipídico do sangue. O antagonismo de CB1 pode ser em conjunto com atividade de receptor de S1P, ou ser independente de atividade para qualquer receptor de S1P.
[000119] Além disso, compostos descritos podem ser úteis para inibir grupo IVA citosólico PLA2 (cPLA2). cPLA2 catalisa a liberação de ácidos eicosanoicos (por exemplo, ácido araquidônico). Os ácidos ara- quidônicos são transformados para eicosanoides pro-inflamatórios, tais como prostaglandinas e leucotrienos. Assim, compostos descritos podem ser úteis como agentes anti-inflamatórios. Esta inibição pode ser em conjunto com atividade de receptor de S1P, ou ser independente de atividade de qualquer Receptor de S1P.
[000120] Além disso, compostos descritos podem ser úteis para inibição de múltiplos subastratos de lipídio quinase (MuLK). MuLK é altamente expresso em muitas células tumorais humanas e, assim, sua inibição pode retardar o crescimento ou disseminação de tumores.
[000121] Composições farmacêuticas podem incluir os compostos de fórmula I. Mais particularmente, tais compostos podem ser formulados como composições farmacêuticas usando veículo padrão farmaceuti- camente aceitável, enchimentos, agentes de solubilização e estabili-zadores conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, uma composição farmacêutica inclui um composto de fórmula I, ou um sal, análogo, derivado, ou modificação do mesmo, como descrito aqui, é usado para administrar o composto apropriado a um indivíduo.
[000122] Os compostos de fórmula I são úteis para tratar uma doença ou desordem incluindo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula I, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000123] Os compostos descritos e métodos são direcionados para análogos de esfingosina 1-fosfato (S1P) que têm atividade como receptor agonista ou receptor antagonista a um ou mais receptores de S1P, especificamente os tipos de receptor S1P1, S1P4 ou S1P5. Os compostos descritos e métodos incluem ambos os compostos que têm uma porção fosfato bem como os compostos com substitutos de fosfato resistentes à hidrólise, tal como fosfonatos, fosfonatos alfa- substituídos (particularmente, onde a substituição alfa é um halogê- nio), ou fosfotionatos.
[000124] Em casos onde compostos de fórmula I são suficientemente básicos ou acídicos para formar sais de bases ou ácidos não tóxicos estáveis, preparação e administração dos compostos como sais far- maceuticamente aceitáveis podem ser apropriadas. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácidos orgânicos formados com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfonato, acetato, citrato, malonato, tartara- to, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, ou α-glicerofosfato. Sais inorgânicos podem também ser formados, incluindo cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, e sais de carbonato.
[000125] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, reagindo um composto suficientemente básico, tal como uma amina com um ácido adequado proporcionando um ânion fisiologicamente aceitável. Metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou sais de metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos podem também ser realizados.
[000126] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Sais de bases inorgânicas incluem, mas não são limitados a, sódio, potássio, lítio, amônio, sais de cálcio ou magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias ou terciárias, tais como alquil aminas, dialquil aminas, tri- alquil aminas, alquil aminas substituídas, di(alquil substituído) aminas, tri(alquil substituído) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trial- quenil aminas, alquenil aminas substituídas, di(alquenil substituído) aminas, tri(alquenil substituído) aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas substituídas, cicloalquil aminas dissubstituídas, cicloalquil aminas trissubsti- tuídas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenil aminas substituídas, cicloalquenil amina dissubs- tituída, cicloalquenil aminas trissubstituídas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, di-heteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, aminas di-heterocíclicas, aminas trihetero- cíclicas, ou diaminas e triaminas misturadas, onde pelo menos dois dos substituintes em amina são diferentes e são alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, heteroarila, ou hete- rocíclico e similares. Também incluídas são as aminas, onde dois ou três substituintes, juntos com o nitrogênio amino, formam um grupo heteroarila ou heterocíclico. Exemplos não limitantes de aminas incluem, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaí- na, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, pu- rinas, piperazina, piperidina, morfolina, ou N-etilpiperidina, e similares. Deve ser também entendido que outros derivados de ácido carboxílico devem ser úteis, por exemplo, amidas de ácido carboxílico, incluindo carboxamidas, alquil carboxamidas inferior, ou dialquil carboxamidas, e similares.
[000127] Os compostos de fórmula I podem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano em uma variedade de formas adaptadas à via escolhida de administração, por exemplo, oralmente ou pa- renteralmente, como colírios, por vias intravenosas, intramusculares, tópicas ou subcutâneas.
[000128] Assim, os presentes compostos podem ser administrados sistemicamente, por exemplo, oralmente, em combinação com um veí-culo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. Eles podem ser fechados em cápsulas de gelatina de casca dura ou macia, podem ser prensados em comprimidos, ou podem ser diretamente incorporados com o alimento da dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trochas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, ou pastilhas, e similares. Tais composições e preparações devem conter pelo menos cerca de 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, naturalmente, ser variada e pode convenientemente estar entre cerca de 2 a cerca de 60% em peso de uma dada forma de dosagem de unidade. A quantidade do composto ativo em tais composições terapeuti- camente úteis é tal que um nível de dosagem eficaz será obtido.
[000129] Os comprimidos, troches, pílulas, cápsulas, e similares podem também conter o seguinte: binders, tal como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tal como fosfato de dicálcio; um agente de desintegração, tais como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante, tal como este- arato de magnésio; e um agente adoçante, tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante, tal como hortelã- pimenta, óleo de wintergreen, ou aromatizante de cereja pode ser adicionado. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, a mesma pode conter, em adição a materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de outra maneira modificar a forma física da forma de unidade de dosagem sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e similares. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente adoçante, metila ou propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, tal como cereja ou sabor de laranja. Certamente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de unidade de dosagem deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em dispositivos e preparações de liberação sustentada.
[000130] O composto ativo pode também ser administrado intravenosa ou intraperitonealmente por infusão ou injeção. Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparados em água, opcionalmente misturados com um tensoativo não tóxico. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, triacetin, e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos.
[000131] Formas de dosagem farmacêuticas exemplares para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo que é adaptado para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões infusíveis ou injetáveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomos. Em todos os casos, a última forma de dosagem deve ser estéril, fluida e estável sob as condições de fabricação e armazenamento. O veículo ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo, água, etanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis líquidos, e similares), óleos vegetais, ou ésteres de glicerila não tóxicos, e misturas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomos, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões ou pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorganismos pode ser trazida por vários agentes antibacteria- nos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, ou timerosal, e similares. Em muitos casos, deve ser preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. Absorção prolongada de composições injetáveis pode ser trazida pelo uso nas composições de agentes de retardamento da absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.
[000132] Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária no solvente apropriado com vários de outros ingredientes enumerados acima, como necessários, seguidos por esterilização de filtro. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são técnicas de secagem a vácuo e secagem a frio, que rendem um pó de ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente previamente nas soluções filtradas estéreis.
[000133] Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, por exemplo, quando eles forem líquidos. Entretanto, será geralmente desejável administrá-los na pele como composições ou formulações, em combinação com um veículo derma- tologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido.
[000134] Veículos sólidos exemplares incluem sólidos finamente di-vididos, tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e similares. Veículos líquidos úteis incluem água, álcool ou glicóis ou misturas glicol/álcool-água, em que os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos a níveis efetivos, opcionalmente com a adição de tensoativos não tóxicos. Adjuvantes, tais como fragâncias e agentes antimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um dado uso. As composições líquidas resul- tantes podem ser aplicadas em almofadas absorventes, usadas para impregnar compressas e outros pensos, ou pulverizadas na área afetada usando pulverizadores em aerossol ou do tipo bomba.
[000135] Espessantes, tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais de ácido graxo ou ésteres, álcool graxo, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados podem também ser empregados com ve- ículoes líquidos para formar pastas dissemináveis, geles, unguentos, sa-bonetes, e similares, para aplicação diretamente na pele do usuário.
[000136] Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser usadas para entregar compostos de fórmula I na pele são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Jacquet et al. (Patente US 4.608.392), Geria (Patente US 4.992.478), Smith et al. (Patente US 4.559.157) e Wortzman (Patente US 4.820.508), cada um é incorporado por referência em sua totalidade.
[000137] Dosagens úteis dos compostos de fórmula I podem ser de-terminadas comparando suas atividade in vitro, e atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens efetivas em camundongos, e outros animais, em seres humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Patente US 4.938.949, que é incorporada por referência em sua totalidade.
[000138] Geralmente, a concentração do(s) composto(s) de fórmula I em uma composição líquida, tal como loção, será de cerca de 0,1 a cerca de 25 porcento em peso, preferivelmente de cerca de 0,5 a 10 porcento em peso. A concentração em uma composição sólida ou se- mi-sólida, tal como um gel ou um pó será de cerca de 0,1 a 5 porcento em peso, preferivelmente cerca de 0,5 a 2,5 porcento em peso com base no peso total da composição.
[000139] A quantidade do composto, ou um sal ativo ou derivado do mesmo, necessária para uso no tratamento irá variar não somente com o sal particular selecionado, mas também com a via de adminis- tração, a natureza da condição sendo tratada e a idade e condição do paciente serão ultimamente o critério do médico ou assistente. Em geral, contudo, uma dose estará na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia.
[000140] O composto é convenientemente administrado na forma de unidade de dosagem; por exemplo, contendo 0,01 a 10 mg, ou 0,05 a 1 mg, de ingrediente ativo por forma de unidade de dosagem. Em algumas modalidades, uma dose de 5 mg/kg ou menor é adequada.
[000141] Idealmente, o ingrediente ativo deve ser administrado para alcançar picos de concentrações de plasma do composto ativo de cerca de 0,5 a cerca de 75 μM, preferivelmente, de cerca de 1 a 50 μM, mais preferivelmente, de cerca de 2 a cerca de 30 μM. Este pode ser alcançado, por exemplo, por injeção intravenosa de uma solução de 0,05 a 5% do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina, ou oralmente administrado como um bolo contendo aproximadamente 1 a 100 mg do ingrediente ativo. Níveis de sangue desejáveis podem ser mantidos por infusão contínua para fornecer aproximadamente 0,01 a 5,0 mg/kg/h ou por infusões intermitentes contendo aproximadamente 0,4 a 15 mg/kg de ingrediente(s) ativo(s).
[000142] A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro, ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser ainda dividida, por exemplo, em um número de administrações espaçadas vagamente discretas; tais como inalações múltiplas a partir do insuflador ou por aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
[000143] Os métodos descritos incluem um kit compreendendo um composto de fórmula I e material informativo que descreve a adminis-tração do composto ou uma composição compreendendo o composto para uma célula ou um indivíduo. Este deve ser construído para incluir outras modalidades de kits que são conhecidas por aqueles versados na técnica, tal como um kit compreendendo um solvente (preferivelmente, estéril) para dissolver ou suspender o composto ou composição antes de administrar o composto ou composição a uma célula ou um indivíduo. Preferivelmente, o indivíduo é um ser humano.
[000144] Compostos podem ter um EC50 dentre 5 nM e 3 μM quando atuando como agonistas seletivos para receptores S1P1. Enquanto o EC50 de certos compostos atuando como agonistas para receptores S1P1 e S1P3 pode ser maior do que 5000 nM, estes mesmos compostos podem ter um EC50 de 0,2 nM a 700 nM quando atuando como antagonistas seletivos para receptores de S1P5 e 50 nM a 3 μM quando atuando como antagonistas seletivos para receptores de S1P4.
[000145] De acordo com os compostos e métodos descritos, como descritos acima ou como discutidos nos exemplos abaixo, podem ser empregadas técnicas química convencionais, celular, histoquímica, bioquímica, biologia molecular, microbiologia, e in vivo que são conhe-cidas por aqueles versados na técnica. Tais técnicas são completamente explicadas na literatura.
[000146] Os seguintes exemplos de trabalho são fornecidos somente para propósito de ilustração, e não são para serem construídos como limitantes em qualquer modo do restante da descrição. Portanto, os exemplos devem ser construídos para englobar qualquer e todas as variações que se tornarão evidentes como um resultado do ensinamento fornecido aqui. Exemplos Exemplo 1: cis-4-terc-butilciclo-hexil metanossulfonato
Figure img0031
[000147] Cis-4-t-butilciclo-hexanol (6,0 g, 38,5 mmoles, 1,0 eq.) foi dis-solvido em diclorometano (10 mL). Em seguida, anidrido metanossulfôni- co (8,03 g, 46,2 mmoles, 1,1 eq.) foi adicionado à mistura lentamente a 0 °C. Em seguida, trietilamina (6,4 mL, 46,2 mmoles, 1,5 eq.) foi adicionada à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi concentrada para fornecer produto como uma potência branca (8,0 g, rendimento: 90%). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,99-4,98 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,142,12 (m, 2H), 1,65-1,28 (m, 7H), 0,84 (s, 9H). Exemplo 2: 2-bromo-6-(trans-4-terc-butilciclo-hexi-lóxi) naftaleno
Figure img0032
[000148] 6-bromonaftalen-2-ol (CAS no. 15231-91-1) (3,0 g, 14,8 mmoles, 1,0 eq.) foi dissolvido em uma mistura de t-butanol/2-butanona (4 mL/2 mL). Em seguida, carbonato de césio (12 g, 37.2 mmoles, 2,5 eq.) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada a 110°C durante 10 min. Em seguida, trans-4-terc-butilciclo-hexil metanossulfonato (3,48 g, 16,2 mmoles, 1,1 eq.) foi adicionado à mistura. A suspensão foi agitada a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 15 horas. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi purifica-da por cromatografia de coluna de sílica-gel usando éter de petróleo co-mo eluente para fornecer 2-bromo-6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)na ftaleno como um sólido amarelo claro (1,7 g, rendimento: 32%). ESI-MS: 361,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 4,26-4,24 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,45-1,09 (m, 5H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 3: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído
Figure img0033
[000149] 2-bromo-6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftaleno (2,249 g, 6,25 mmoles1,0 eq.) foi dissolvido em THF (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura foi arrefecida a -78°C e uma solução de n-BuLi em THF (2,5 M, 7,5 mL, 18,8 mmoles, 3,0 eq.) foi adicionada à mistura gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 15 min. Em seguida, DMF (2,4 mL, 31,2 mmoles, 5,0 eq.) foi adicionada à mistura e agitada a -78°C durante 1 hora. Quando a reação estiver completa, HCl 1M é adicionado para ajustar o pH a 6. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel usando acetato de etila/éter de petróleo (10/1) como eluente para fornecer 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2- naftaldeído como um sólido branco (1,16 g, 60 %). EDI-MS: 311,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,927,87 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 4,42-4,30 (m, 1H), 2,302,28 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,48-1,11 (m, 5H), 0,82 (s, 9H). Exemplo 4: 2-bromo-6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta-leno (síntese alternativa)
Figure img0034
[000150] A uma solução de 6-bromonaftalen-2-ol (100,0 g, 450,1 mmoles), trifenilfosfina (230 g, 877,8 mmoles, 2,0 eq) e cis-4-t- butilciclo-hexanol (105,4 g, 675,7 mmoles; 1,5 eq) em tolueno (1,5 L), foi adicionado gota a gota di-isopropil azodicarboxilato (170 g, 850,0 mmoles, 2,0 eq) a 0°C. A adição levou ~2 horas e a mistura resultante foi aquecida a 26-30°C. Após 24 horas, cromatografia de camada fina mostrou consumação quase completa de 6-bromonaftalen-2-ol. A mistura foi então resfriada a 5°C e agitada àquela temperatura durante 2 horas, sobre a qual sólidos precipitados foram filtrados. O filtrado foi concentrado quase à secura para fornecer um óleo, que foi tomado em 200 mL de cloreto de metileno e purificado por cromatografia de sílica- gel com 100% de éter de petróleo. Após concentração, 127 g de produto foram obtidos como um sólido branco (rendimento: 79,1%). EDIMS: 361,1 (M+H)+. Exemplo 5: 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-iodonafta leno
Figure img0035
[000151] Uma solução de 2-bromo-6-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftaleno (160,0 g, 444,4 mmoles) em cloreto de metileno (2,5 L) foi purgada sob uma atmosfera de argônio. N-iodossuccinimida (202,1 g, 888,8 mmoles) e tetracloreto de zircônio (20,4 g, 88,9 mmoles) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio. A reação foi monitorada por 1H RMN e mostrou conversão completa ao produto após 30 minutos. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida para fornecer ~250 g de um sólido marrom bruto. O material bruto foi purificado por cromato- grafia de sílica-gel com hexanos para fornecer 200 g de produto desejado como um sólido marrom (rendimento: 92,6%). EDI-MS: 487,1 (M+H)+. Exemplo 6: 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-(trifluor metil)naftaleno
Figure img0036
[000152] Uma solução de 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)- 1-iodonaftaleno (210,0 g, 433 mmoles), hexametilfosforamida (386,4 g, 2,16 moles; 5 eq) em N,N-dimetilformamida (2,0 L) foi desgaseificada por agitação sob vácuo e substituindo o vácuo com argônio (4 vezes). A esta mistura foram adicionados iodeto de cobre(I) (140,0 g, 735 mmoles; 1,7 eq) e metil fluorossulfonildifluoroacetato (415 g, 2,16 moles; 5 eq). A mistura de reação foi aquecida a 80°C sob uma atmosfera de argônio. Após agitação durante 6 horas, cromatografia de camada fina mostrou conversão completa ao produto. Solução NaHCO3 saturada foi adicionada para ajustar o pH final para 9~10 seguido por adição de EtOAc (3,5 L). A mistura foi extraída com EtOAc (2,5 L x 3), e lavada com salmoura (1,0 L x 4), então seca sob Na2SO4 (500 g). O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 195 g bruto como um sólido branco coesivo com pureza >90%, que foi purificado por cromatografia de sílica-gel com 0-30% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto final (156 g, 84,3%). EDI-MS: 430,0 (M+H)+. Exemplo 7: terc-butil 3-oxo-3-(fenilsulfonamido)propil-carbamato
Figure img0037
[000153] Ácido 3-(Terc-butoxicarbonilamino)propanoico (4 g, 21,2 mmoles, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM (100 mL). Em seguida, fe- nilsulfonamida (15,1 mmoles, 0,7 equiv), EDCI (3,45 g, 18,2 mmoles, 0,85 equiv) e DMAP (0,37 g, 3 mmoles, 0,15 equiv) foram adicionados à mistura e agitados durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida a 0°C, água gelada (100 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 15 min, separada e a camada de água foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com 5% de HCl, salmoura, seca sob Na2SO4, concentrada para fornecer 5,3 g de terc-butil 3-oxo-3- (fenilsulfonamido)propilcarbamato, óleo cinza, 100%. EDI-MS: 329,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 9,52~9,43 (brs, 1H), 8,02~7,96 (m, 2H), 7,61~7,55 (m, 1H), 7,50~7,45 (m, 2H), 5,02~4,93 (m, 1H), 3,30~3,24 (m, 2H), 2,48~2,41 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 8: 3-amino-N-(fenilsulfonil)propanamida
Figure img0038
[000154] Terc-butil 3-oxo-3-(fenilsulfonamido)propilcarbamato (3,6 g, 15,1 mmoles) foi dissolvido em diclorometano (60 mL). Em seguida, CF3COOH (1,1 mL, 0,3 mmol, 20 equiv.) foi adicionado à mistura a 0°C e agitado durante 2 horas a 0°C. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash para fornecer 3-amino-N- (fenilsulfonil)propanamida como um sólido branco (1,4 g, 40%). EDIMS: 229,0 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,79~7,71 (m, 2H), 7,70~7,43 (brs, 3H), 7,42~7,34 (m, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,24 (t, 2H). Exemplo 9: 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)-N-(fenilsulfonil)propanamida
Figure img0039
[000155] 6-(Trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (300 mg, 0,96 mmol, 1 equiv) e 3-amino-N-(fenilsulfonil)propanamida (1,19 mmol, 1,5 equiv) foram dissolvidos em etanol anidro. A mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. Em seguida, NaBH3CN (110 mg, 1,74 mmol, 2 equiv) foi adicionado à mistura e agitado a 80°C durante 16 horas. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromato- grafia de camada fina preparativa (fase móvel foi meta- nol:diclorometano 1:10) para fornecer 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-N-(fenilsulfonil)propanamida como um sólido branco, 284 mg, sólido branco, 62%. ESI-MS: 523,0 (M+H)+. HPLC: 99,42%, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,91 (s, 1H), 7,85~7,82 (m, 2H), 7,74~7,72 (m, 2H), 7,53~7,51(m, 1H), 7,41~7,35(m, 4H), 7,20~7,15 (m, 1H), 4,45~4,40 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,28~2,16 (m, 2H), 1,89~1,78 (m, 2H), 1,41~1,31 (m, 2H), 1,27~1,17 (m, 2H), 1,13~1,06 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 10: 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluorme til)naftalen-2-il)metilamino)-N-(fenilsulfonil)propanamida
Figure img0040
[000156] 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)-2- naftaldeído (300 mg, 0,96 mmol, 1 equiv) e 3-amino-N- (fenilsulfonil)propanamida (1,19 mmol, 1,5 equiv) foram dissolvidos em etanol anidro. A mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. Em seguida, NaBH3CN (110 mg, 1,74 mmol, 2 equiv) foi adicionado à mistura e agitado a 80°C durante 16 horas. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de camada fina preparativa (fase móvel foi metanol:diclorometano 1:10) para fornecer 3-((6-(trans-4-terc- butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino)-N- (fenilsulfonil)propanamida como um sólido branco. 120 mg, sólido branco, 53%. ESI-MS: 591,0 (M+H)+. HPLC: 98,05%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,22~8,13 (m, 1H), 8,11~8,04 (m, 2H), 7,79~7,63 (m, 4H), 7,45~7,30(m, 3H), 4,63~4,49(m, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,19~2,07 (m, 2H), 1,85~1,74 (m, 2H), 1,45~1,30 (m, 2H), 125~1,12 (m, 2H), 1,10~0,97 (m, 1H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 11: metil 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2- il)metilamino)propanoato
Figure img0041
[000157] Uma mistura de 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2- naftaldeído (155 mg, 0,5 mmol), metil 2-aminopropanoato (103 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) e AcOH (59 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) em dicloroetano anidro (20 mL) foi refluxada durante 30 min, resfriada a 23°C, NaBH3CN (60 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado, a mistura resultante foi refluxada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel (diclorometano:metanol 20:1) para fornecer metil 2-((6-(trans-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoato como um sólido branco (277 mg, rendimento: 70%). ESI-MS: 398,1 (M+H)+. HPLC: 96,09%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,28-4,33 (m, 3H), 4,13 (q, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (d, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,56 (d, 3H), 1,311,37 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 1H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 12: Ácido 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen- 2-il)metilamino)propanoico
Figure img0042
[000158] A uma solução de metil 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoato (100 mg, 0,25 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (3 mL, 20%, 5,0 eq.) e re- fluxado durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada a 0°C, o pH da solução foi ajustado para 6 com HCl 1M, concentrado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, seco e concentrado para fornecer ácido 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)propanoico como um sólido branco (70 mg, rendimento: 75%). ESI-MS: 384,1 (M+H)+. HPLC: 97,18%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,29-4,38 (m, 3H), 4,04 (q, 1H), 2,25 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,36-1,44 (m, 2H), 1,21-1,31 (m, 2H),1,09- 1,15 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 13: etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2- il)metilamino) butanoato
Figure img0043
[000159] 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (30 mg, 0,097 mmol), etil 3-aminobutanoato (CAS no. 5303-65-1)(19 mg, 0,145 mmol), e ácido acético (17 mg, 0,291 mmol) foram dissolvidos em di- cloroetano (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida, NaBH(OAc)3 (41 mg, 0,194 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Em seguida, NaHCO3 saturado foi adicionado à mistura para ajustar o pH para 8. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi purificada por cro- matografia de coluna de sílica-gel usando diclorometano:metanol 10:1 para fornecer produto de etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)butanoato (40 mg, 88%) como um sólido amarelo suave. ESI-MS: 426,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,65 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,26-1,09 (m, 9H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 14: Ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen- 2-il)metilamino)butanoico
Figure img0044
[000160] Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans- 4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico.
[000161] 9 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 27%. ESI-MS: 398,1 (M+H)+. HPLC: 91,26%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,61 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,07 (t, 2H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,43-2,42 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,34-1,17 (m, 8H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 15: etil 2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2- il)metil)(metil)amino)acetato
Figure img0045
[000162] Uma mistura de 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2- naftaldeído (155 mg, 0,5 mmol) e etil 2-(metilamino)acetato (117 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) em etanol anidro (20 mL) foi refluxada durante 2 horas e evaporada em vácuo para secura. EtOH anidro foi adicionado e refluxado durante 1 hora, e posteriormente, a mistura foi resfriada a 23°C. NaBH3CN (60 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi refluxada durante 1 hora. A mistura de reação foi concen-trada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica- gel (diclorometano:metanol 20:1) para fornecer produto de etil 2-(((6- (trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il) metil)(metil)amino)acetato como um sólido branco (82 mg, rendimento: 40%). ESI-MS: 411,3 (M+H)+. HPLC: 98,93%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,71-7,67 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,14-7,13 (m, 2H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,27 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,29-1,22 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 16: Ácido 2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen- 2-il)metil)(metil)amino) acético
Figure img0046
[000163] Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans- 4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico.
[000164] 14 mg, sólido cinza, rendimento: 75%. ESI-MS: 383,3 (M+H)+. HPLC: 95,11%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,42-4,40 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,32-2,29 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 3H), 0,95 (s, 9H). Exemplo 17: etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2- il)metilamino)propanoato
Figure img0047
[000165] O composto do título foi sintetizado como descrito para etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino) butanoa- to. 730 mg, sólido branco, 40,9%. ESI-MS: 412,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,75 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,22-2,20 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 1,17-1,07 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 18: Ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2-il)metilamino)propanoico
Figure img0048
[000166] Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans- 4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico.
[000167] 593 mg, sólido bege, rendimento: 87,2%. ESI-MS: 384,1 (M+H)+. HPLC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CD3oD) δ: 7,84 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,921,88 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H), 1,13-1,10 (m, 1H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 19: etil 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2- il)metil)(metil)amino)propanoato
Figure img0049
[000168] O composto do título foi sintetizado como descrito para metil 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propa noato.
[000169] 100 mg, sólido branco, rendimento: 70%. ESI-MS: 426,3 (M+H)+. HPLC: 90,71%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,73-7,76 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 4,31-4,37(m, 1H), 4,12-4,17 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (d, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,39-1,46 (m, 2H), 1,22-1,31 (m, 5H), 1,10-1,17 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 20: Ácido 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)(metil)amino) propanoico
Figure img0050
[000170] Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans- 4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico.
[000171] 70 mg, sólido branco, rendimento: 75%. ESI-MS: 398,3 (M+H)+. HPLC: 94,61%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,39-4,44 (m, 3H), 3,27 (br, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,21 (d, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,32-1,38 (m, 2H), 1,18-1,27 (m, 2H), 1,03-1,08 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 20: metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0051
[000172] O composto do título foi sintetizado como descrito para metil 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoato. 150 mg, sólido branco, rendimento: 61%. ESI-MS: 410,3 (M+H)+. HPLC: 92,03%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,88 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,32-4,39 (m, 5H), 3,72-3,77 (m, 4H), 2,26 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,24-1,31 (m, 2H), 1,11-1,17 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 21: Ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen- 2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0052
[000173] Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans- 4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico.
[000174] 70 mg, sólido branco, rendimento: 70%. ESI-MS: 396,3 (M+H)+. HPLC: 90,04%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,30-4,51 (m, 5H), 3,66-3,70 (m, 1H), 2,29 (d, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,24-1,33 (m, 2H), 1,14-1,17 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 22: metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2- il)metil)pirrolidina-3-carboxilato
Figure img0053
[000175] O composto do título foi sintetizado como descrito para etil 2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)(metil)amino)acetato.
[000176] 150 mg, sólido branco, rendimento: 55%. ESI-MS: 423,3 (M+H)+. HPLC: 98,59%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,69-7,67 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 4,27-4,25 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,73-2,70 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,25- 1,12 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 23: Ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0054
[000177] Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans- 4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico. 80 mg, sólido branco, rendimento: 55%. ESI-MS: 409,3 (M+H)+. HPLC: 93,50%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,95 (s, 1H), 7,83 (dd, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,41-4,34 (m, 1H) 3,63-3,37 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 4H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H), 1,23- 1,14 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 24: etil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2- il)metil)piperidina-4-carboxilato
Figure img0055
[000178] O composto do título foi sintetizado como descrito para etil 2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)(metil)amino)acetato. 100 mg, sólido branco, rendimento: 46%. ESI-MS: 451,3 (M+H)+. HPLC: 92,64%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75-7,72 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,17 (d, 2H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,09-3,08 (m, 2H), 2,53-2,51 (m, 3H), 2,29-2,26 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 4H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,43-1,43 (m, 2H), 1,181,13 (m, 6H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 25: Ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen- 2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
Figure img0056
[000179] Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans- 4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico.
[000180] 70 mg, sólido branco, rendimento: 87%. ESI-MS: 423,3 (M+H)+. HPLC: 94,25%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,90 (s, 1H), 7,86 (dd, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,42-4,39 (m, 1H), 3,61-3,59 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,31-2,27 (m, 4H), 1,95-1,92 (m, 4H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,34-1,27 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 26: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluorme-til)-2- naftaldeído
Figure img0057
[000181] A uma solução de 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)-1-(trifluormetil)naftaleno (1 g, 2,3 mmoles) em THF (30 mL) foi adicionado n-BuLi (2,8 mL, 2,5M em THF, 3,0 equiv) gota a gota a - 78°C em 30 min, em seguida DMF (840 mg, 11,5 mmoles, 5,0 equiv) foi adicionada lentamente a -78°C. A mistura de reação foi agitada a - 78°C durante 1,5 horas. Em seguida, solução de NH4Cl saturada foi adicionada à mistura para resfriar bruscamente a reação. A mistura foi extraída com EtOAc e purificada por cromatografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila 10:1) para fornecer produto 6-(trans-4-terc- butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)-2-naftaldeído como um sólido amarelo (608 mg, 70%) ESI-MS: 379,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,13 (s, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,98-8,01 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 2,21 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,49-1,58 (q, 2H), 1,101,17 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 27: metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluor metil)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0058
[000182] Uma mistura de 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)-2-naftaldeído (300 mg, 0,8 mmol) e metil azetidina-3- carboxilato (184 mg, 1,6 mmol, 2,0 equiv) em etanol anidro (20 mL) foi refluxada durante 2 horas. Em seguida, o solvente foi removido em vácuo, etanol fresco e NaBH3CN (150 mg, 2,4 mmoles, 3,0 equiv) foram adicionados, a mistura resultante foi refluxada durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por croma- tografia com sílica-gel (diclorometano:metanol 20:1) para fornecer produto de metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato como um sólido branco (150 mg, rendimento: 40%). ESI-MS: 477,3 (M+H)+. HPLC: 85,67% 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,09 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,71 (s, 3H),3,57 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,35-3,39 (m, 1H), 2,18 (d, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,43-1,52 (q, 2H), 1,09-1,22 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 28: Ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0059
[000183] A uma solução de metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (100 mg, 0,25 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (3 mL, 20%) e refluxado durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada a 0°C, o pH da solução foi ajustado para 6 com HCl 1M, e concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água, seco e concentrado para fornecer ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)- 5-(trifluormetil)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxílico como um sólido branco (70 mg, rendimento: 70%). ESI-MS: 464,2 (M+H)+.HPLC: 98,64% 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,19 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 4,60-4,58 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,21 (d, 4H), 3,55-3,67 (m, 1H), 2,13 (d, 2H), 1,80 (d, 2H), 1,35-1,43 (q, 2H), 1,031,22 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 29: etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluorme til)naftalen-2-il)metilamino)propanoato
Figure img0060
[000184] Sínteses foram realizadas como descritas para metil 1-((6- (trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato. 50 mg, sólido branco (rendimento: 20%). ESI-MS: 480,3 (M+H)+. HPLC: 89,20% 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,22 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,16 (d, 2H), 1,86 (d, 2H), 1,47-1,55 (q, 2H), 1,25 (t, 3H), 1,091,13 (m, 3H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 30: Ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluor metil)naftalen-2-il)metilamino)propanoico
Figure img0061
[000185] Sínteses foram realizadas como descritas para ácido 1-((6- (trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 30 mg, sólido branco (rendimento: 70%). ESI-MS: 452,2 (M+H)+. HPLC: 94,35% 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,12 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 4,54-4,52 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,79 (d, 2H), 1,35-1,41 (q, 2H), 1,03-1,22 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 31: metil 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftoato
Figure img0062
[000186] Uma mistura de cis-4- terc- butilciclo-hexanol (927 mg, 0,00593 mol), metil éster de ácido 6-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico (1,00 g, 0,00494 mol) e trifenilfosfina (1560 mg, 0,00593 mol) em tolueno (10 mL, 0,1 mol) foi aquecida a refluxo, e di-isopropil azodicarboxilato (1,17 mL, 0,00593 mol) foi adicionado gota a gota e foi agitado e refluxado durante 6 horas. A mistura foi realizada em diclorometano e foi purificada através da cromatografia de coluna com acetato de etila:hexano (0:100 a 40:60) para fornecer metil 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftoato como um sólido branco (0,95 g, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,52-1,14 (m, 5H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 32: (6-trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metanol
Figure img0063
[000187] Metil 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftoato (950 mg, 0,0028 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL, 0,2 mol) e tetra-hidroaluminato de lítio 1,0 M em tetra-hidrofurano (8.4 mL, 0,0084 mol) foi, em seguida adicionado a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, acetato de etila e sal de Rochele foram adicionados e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após extração com acetato de etila seguida pela concentração sob pressão reduzida, o produto (6-trans-4-terc-Butilciclohexilóxi)naftalen-2-il)metanol foi obtido como um sólido branco (770 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (m, 2H), 7,45 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 4,82 (AB, J= 16,1, 16,1Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 2,27-2,31 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,11-1,50 (m, 5H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 33: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído
Figure img0064
[000188] A (6-trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metanol (150 mg, 0,480 mmol) em cloreto de metileno (5 mL, 80 mmoles) foi adicionado o periodinano Dess-Martin (0,285 g, 0,672 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação bruta foi então passada através de um chumaço de sílica-gel e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido branco (0,150 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 4,38-4,30 (m, 1H), 2,31-2,29 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,54-1,11 (m, 5H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 34: Ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metilamino)-2,2-difluoropropanoico
Figure img0065
[000189] Uma solução de 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (150 mg, 0,483 mmol) e ácido 3-amino-2,2-diflúor- propiônico (60,4 mg, 0,483 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A solução amarela foi então resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (36,4 mg, 0,580 mmol) foi adicionado à solução de agitação. Uma mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Após resfriamento à tem- peratura ambiente, ácido cítrico foi adicionado, e o solvente removido sob vácuo. O sólido resultante foi suspenso em água e coletado através de filtração. O filtrado foi lavado cuidadosamente com água (4x), éter (3x), e hexano (3x). O sólido resultante foi seco no filtrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (128, 8 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,0, 2,4Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,61 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 2,28~2,31 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 2H), 1,491,14 (m, 5H), 0,94 (s, 9H). Exemplo 35: metil 6-(espiro[5,5]undecan-3-ilóxi)-2-naftoato
Figure img0066
[000190] Uma mistura de espiro[5.5]undecan-3-ol (0,999 g, 0,00593 mol), metil éster de ácido 6-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico (1,00 g, 0,00494 mol) e trifenilfosfina (1,56 g, 0,00593 mol) em tolueno (10 mL, 0,1 mol) foi aquecida ao refluxo. Di-isopropil azodicarboxilato (1,17 mL, 0,00593 mol) foi então adicionado gota a gota e uma mistura resultante foi refluxada durante 6 horas. A mistura foi então diluída com diclorometano e sujeita à purificação cromatográfica com acetato de etila:hexano (0:100 a 40:60) para fornecer metil 6-(espiro[5,5]undecan-3- ilóxi)-2-naftoato como um sólido branco. (1,09 g, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,93-1,28 (m, 18H). Exemplo 36: (6-(espiro[5.5]undecan-3-ilóxi)naftalen-2-il)metanol
Figure img0067
[000191] A uma solução de metil éster de ácido 6-(espiro[5,5]undec-3-ilóxi)-naftaleno-2-carboxílico (0,374 g, 0,00106 mol) em tetra-hidrofurano (10 mL, 0,1 mol) foi adicionado tetrahidroaluminato de lítio 1,0 M em tetra-hidrofurano (3,18 mL, 0,00318 mol) a 0°C. A reação foi então permitida aquecer à temperatura ambiente enquanto agitava durante 2 horas, sal de Rochele foi então adicionado e uma mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após extração com acetato de etila, e remoção do solvente sob vácuo, (6-(espiro[5,5]undecan-3- ilóxi)naftalen-2-il)metanol foi obtido como um sólido branco (0,28 g, 83%). ESI-MS: 307,5 (M+H)+. 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,74-7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 1,94-1,26 (m, 18H). Exemplo 37: 6-(espiro[5.5]undecan-3-ilóxi)-2-naftaldeído
Figure img0068
[000192] Ao [6-(espiro[5,5]undec-3-ilóxi)-naftalen-2-il]-metanol (150 mg, 0,46 mmol) em cloreto de metileno (5 mL, 80 mmoles) foi adicionado periodinano Dess-Martin (0,274 g, 0,647 mmol) e uma solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação bruta foi então passada através de um chumaço de sílica-gel, o filtrado foi removido sob vácuo para fornecer 6-(espiro[5,5]undecan-3-ilóxi)-2- naftaldeído como um sólido incolor. (0,150 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,09 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 1,96-1,29 (m, 18H). Exemplo 38: Ácido 2,2-diflúor-3-((6-(espiro[5.5]undecan-3- ilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico
Figure img0069
[000193] Uma solução de 6-(espiro[5,5]undec-3-ilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (150 mg, 0,46 mmol) e ácido 3-amino-2,2-diflúor- propiônico (58,2 mg, 0,465 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução amarela foi então resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (35,1 mg, 0,558 mmol) foi adicionado em porções. Uma mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 1 hora. A reação foi então resfriada à temperatura ambiente, e ácido cítrico foi adicionado. A solução foi agitada durante diversos minutos e o solvente foi removido sob vácuo. O sóli- do resultante foi suspenso em água e filtrado, e o sólido coletado foi lavado cuidadosamente com água (4x), éter (5x), e hexano (5x) para fornecer (82.1 mg, 41%) de ácido 2,2-diflúor-3-((6-(espiro[5,5]undecan- 3-ilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,0, 2,4Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,60 (t, J = 15,9 Hz, 2H), 1,761,35 (m, 18H). Exemplo 39: (R)-etil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)piperidina-3-carboxilato
Figure img0070
[000194] 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2-carbaldeído (500 mg, 2 mmoles) foi combinado com etil éster de ácido (R)-piperidina-3- carboxílico (0,51 g, 3,2 mmoles) em metanol (10 mL, 200 mmoles) e ácido acético (9,2 μL, 0,16 mmol). Cianoborohidreto de sódio (0,25 g, 4,0 mmoles) foi então adicionado e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então resfriada bruscamente com água e extraída três vezes com acetato de etila. Orgânicos foram combinados e secos sob MgSO4. Sólidos foram removidos através de filtração e 10 g de sílica-gel foram adicionados. Todo solvente foi então removido e a sílica-gel resultante foi carregada em uma coluna de 24 g e o produto foi eluído usando um gradiente de 0-60% de acetato de etila/hexanos e então seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um óleo incolor. EDI-MS: 438,1 (M+H)+. Exemplo 40: Ácido (R)-1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0071
[000195] Etil éster de ácido (R)-1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico (363,4 mg, 0,8046 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL, 80 mmoles) então tratado com hidróxido de sódio 1 M aquoso (5 mL, 5 mmoles). A mistura foi agitada vigorosamente durante 18 horas. pH foi ajustado para 3-4 com HCl 3 N e reação foi então extraída três vezes com acetato de etila. Orgânicos foram combinados, então secos sob MgSO4, filtrados e concentrados para secura sob pressão reduzida. Éter etílico foi então adicionado e um precipitado branco formado foi removido através de filtração para fornecer um sólido branco de 86% puro por HPLC. O processo foi re-petido duas vezes adicionais para fornecer o composto do título como um sólido branco (156 mg, 44 %). EDI-MS: 424,2 (M+H)+. 1H RMN (400MHz, MeOD) δ = 7,82 (s, 1 H), 7,74-7,62 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 2,3, 1 H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,5, 1 H), 4,43 - 4,34 (m, 1 H), 4,33 - 4,22 (m, 2 H), 2,71 (br, s,, 1 H), 2,16 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 1,88-167 (m, 4 H), 1,40 - 1,25 (m, 3 H), 1,24 - 1,11 (m, 4 H), 1,10 - 0,95 (m, 5 H), 0,79 (s, 9 H) Exemplo 41: (S)-metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)piperidina-3-carboxilato
Figure img0072
[000196] 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2-carbaldeído (503,27 mg, 1,6212 mmol) foi combinado com metanol (10 mL, 200 mmoles) e ácido acético (9,2 μL, 0,16 mmol). Cianoborohidreto de sódio (252,76 mg, 4,0221 mmoles) foi então adicionado e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi então resfriada bruscamente com água e extraída três vezes com acetato de etila. Orgânicos foram combinados e secos sob MgSO4. Sólidos foram removidos através de filtração e 7 g de sílica-gel foram adicionados. Todo o solvente foi então removido e a sílica resultante foi carregada em uma coluna de 24 g e o produto foi eluído usando um gradiente de 0-60% de acetato de etila/hexanos e então seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um óleo incolor (366 mg, 45%). EDIMS: 438,3 (M+H)+. Exemplo 42: Ácido (S)-1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexiló-xi)nafta len-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico
Figure img0073
[000197] Etil éster de ácido (S)-1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-piperidina-3-carboxílico (151,23 mg, 0,33484 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL, 80 mmoles) então tratado com hidróxido de sódio 1 M em água (5 mL, 5 mmoles). A mistura foi agitada vigo-rosamente durante 18 horas. pH foi ajustado para 3-4 com HCl 3 N e reação foi então extraída três vezes com acetato de etila. Orgânicos foram combinados, então secos sob MgSO4, filtrados e concentrados a secura sob pressão reduzida. Éter dietílico foi então adicionado e um precipitado branco formado o qual foi removido através de filtração para fornecer o composto do título como um sólido branco (21 mg, 13%). EDI-MS: 424,1 (M+H)+. 1H RMN (400MHz, MeOD) δ = 7,82 (s, 1 H), 7,74-7,62 (m, 2 H), 7,44 (d, J = 2,3, 1 H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 2,5, 1 H), 4,43 - 4,34 (m, 1 H), 4,33 - 4,22 (m, 2 H), 2,71 (br, s,, 1 H), 2,16 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 1,88-167 (m, 4 H), 1,40 - 1,25 (m, 3 H), 1,24 - 1,11 (m, 4 H), 1,11 - 0,94 (m, 5 H), 0,80 (s, 9 H). Exemplo 43: terc-butil éster de ácido 4-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino}-butírico
Figure img0074
[000198] Uma solução de 6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (45 mg, 0,15 mmol, sal de HCl de terc-butil éster de ácido 4-amino-butírico (115 mg, 0,59 mmol), e trietilamina (81 μL, 0,58 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi tratada com triacetoxiborohi- dreto de sódio (65 mg, 0,29 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila em hexano de cerca de 0 a 100% para fornecer óleo incolor (33 mg, rendimento: 50%). ESI-MS: 454,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,65-7,70 (m, 3H), 7,38-7,40 (dd, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 4,22-4,28 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,28 (t, 4H), 1,89 (d, 2H), 1,81 (t, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,30 (m, 4H), 0,9 (s, 9H). Exemplo 44: Ácido 4-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen- 2-ilmetil]-amino}-butírico
Figure img0075
[000199] Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-{[6-(4-terc-butil- ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino}-butírico (33 mg, 0.073 mmol) em HCl 4 M em dioxano (1,50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite para formar um precipitado branco. O precipitado foi filtrado e lavado com éter para fornecer o produto como o sal de HCl (20 mg, rendimento: 63%). ESI-MS: 398,1 (M+H)+; (400 MHz, CD3OD) δ = 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,43 (q, 2H), 1,27 (q, 2H), 1,13 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 45: Etil éster de ácido {[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético
Figure img0076
[000200] Uma solução de 6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (90 mg, 0,29 mmol), etil éster cloridrato de glicina (162 mg, 1,16 mmol), e trietilamina (0,16 mL, 1,16 mmol) em 1,2- dicloroetano (2 mL) foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (129 mg, 0,58 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado com uma coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila em hexano de cerca de 0 a 100% para fornecer o produto (64 mg, rendimento: 55%). ESI-MS: 420,30 (M+23)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 7,66-7,70 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,28 (d, 4H), 1,89 (d, 2H), 1,44 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,09-1,20 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 46: Ácido {[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-amino}-acético
Figure img0077
[000201] A uma solução de etil éster de ácido {[6-(4-terc-butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético (60 mg, 0,15 mmol) em me-tanol (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso (4,2 M, 0,5 mL, 2 mmoles) para formar um precipitado branco. A mistura de pasta fluida foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas a 50°C durante 2 horas. A pasta fluida foi neutralizada com HCl 1 N a pH 6 e o precipitado branco foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer precipitado branco (48 mg, rendimento: 86%). ESI-MS: 392,3 (M+23)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ = 7,77-7,82 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,20 (d, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 47: Dietil éster de ácido (2-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino}-etil)-fosfônico
Figure img0078
[000202] A uma solução de sal de ácido oxálico de dietil éster de ácido (2-amino-etil)-fosfônico (200 mg, 0,74 mmol) em 1,2- dicloroetano (3 mL) foi adicionado 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftaleno-2-carbaldeído (343 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, então triacetoxiborohidreto de sódio (329 mg, 1,5 mmol) foi adicionado. Depois da mistura de reação ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mesma foi resfriada bruscamente com água, agitada à temperatura ambiente durante 30 min, então diluída com acetato de etila, e lavada com NaHCO3 aquoso. A camada orgânica foi seca sob MgSO4 e purificada com uma coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila (100%), em seguida eluída com metanol em diclorometano de cerca de 0 a 15% para fornecer óleo pegajoso (130 mg, rendimento: 25%). ESIMS: 476,3 (M+H)+. Exemplo 48: Ácido (2-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-amino}-etil)fosfônico
Figure img0079
[000203] A uma solução de dietil éster de ácido (2-{[6-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino}-etil)-fosfônico (65,00 mg, 0,14 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado bromotrimetilsilano (1 mL, 7,58 mmoles). A reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Depois do solvente ser concentrado, o resíduo foi purificado com HPLC (acetonitrila-água, 15-85%) para fornecer precipitado branco (33 mg, rendimento: 58). ESI-MS: 420,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ = 7,81-7,91 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,21 (d, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,36 (q, 2H), 1,22 (q, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 49: terc-butil éster de ácido 5-Hidróxi-2,3-di-hidro-indol- 1-carboxílico
Figure img0080
[000204] Uma mistura de 2,3-di-hidro-1H-indol-5-ol (1,0 g, 7,8 mmoles), di-terc-butildicarbonato (4,0 g, 18 mmoles), clorofórmio (20 mL) e bicabornato de sódio saturado aquoso (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com água, seca sob MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer produto bruto. O material bruto foi tratado com éter e filtrado para fornecer o produto (1,1 g, rendimento: 60%). ESI-MS: 258,10 (M+23)+, 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,00 (s, 1H), 7,48 (ws, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 3,84 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 50: terc-butil éster de ácido 5-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico
Figure img0081
[000205] Uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-hidróxi-2,3-di- hidro-indol-1-carboxílico (0,6 g, 2,6 mmoles) em álcool terc-butílico (8 mL) e 2-butanona (4 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,5 g, 7,7 mmoles) seguido por ácido metanossulfônico de éster 4-terc-Butil- ciclo-hexílico (1,9 g, 7,7 mmoles). A mistura foi aquecida em um frasco vedado a 100°C durante a noite para formar precipitado. A mistura foi tratada com diclorometano e o precipitado foi filtrado e o solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado com uma coluna de sílica-gel elu- ída com acetato de etila em hexanos de cerca de 0 a 30% para fornecer precipitado (0,96 g, rendimento: 100%). ESI-MS: 373,30 (M)+. Exemplo 51: 5-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-1H- indol
Figure img0082
[000206] A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico (0,92 g, 2,5 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (6 mL, 25 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas para formar precipitado branco. Esta mistura foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso, e a fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado com uma coluna de sílica- gel eluída com metanol em diclorometano de cerca de 0 a 8% para fornecer precipitado (0,67 g, rendimento: 99%). ESI-MS: 274,2 (M+H)+. Exemplo 52: terc-butil éster de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino- 4-[5-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-il]-4-oxo- butírico
Figure img0083
[000207] A uma solução de 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro- 1H-indol (110 mg, 0,4 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados mono-hidrato de HOBT (10 mg, 0,1 mmol), 4-terc-butil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-succínico (230 mg, 0,8 mmol) e finalmente cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (92 mg, 0,48 mmol). A reação foi aquecida a 50°C durante a noite. A solução foi diluída com éter e lavada duas vezes com água. A fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer produto bruto (220 mg, rendimento: 100%). O bruto foi usado diretamente no Exemplo 53. ESI-MS: 545,4 (M+H)+. Exemplo 53: Ácido 3-amino-4-[5-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 2,3-di-hidro-indol-1-il]-4-oxo-butírico
Figure img0084
[000208] A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-terc- butoxicarbonilamino-4-[5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol- 1-il]-4-oxo-butírico (220 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado trifluoroácido acético (TFA) (0,8 mL, 10 mmoles). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi con-centrado e o resíduo foi purificado com HPLC para fornecer produto de precipitado branco de sal de TFA (22 mg, rendimento: 13%). ESI-MS: 389,3 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,96 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,11-4,25 (m, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,09 (d, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,27 (q, 2H), 1,13 (q, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 54: 1-[5-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro- indol-1-il]-2-cloro-etanona
Figure img0085
[000209] A uma solução de 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro- 1H-indol (0,55 g, 2 mmoles), trietilamina (0,56 mL, 4 mmoles) em diclo- rometano (8 mL) foi adicionado cloreto de cloroacetila (0,2 mL, 2,6 mmoles) a 0°C. A solução foi agitada a 0°C à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi diluída com diclorometano e lavada com 5% de ácido cítrico aquoso, biocarbonato de sódio aquoso, e água, seca sob MgSO4, e concetrada. O resíduo foi purificado com coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila em hexano para fornecer o produto (0,37 g, rendimento: 52%). ESI-MS: 350,2 (M+H)+. Exemplo 55: dietil éster de ácido (2-{2-[5-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-il]-2-oxo-etilamino}-etil)-fosfônico
Figure img0086
[000210] A uma solução de 1-[5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di- hidro-indol-1-il]-2-cloro-etanona (60 mg, 0,2 mmol) e dietil éster de ácido (2-amino-etil)-fosfônico, sal de ácido oxálico (93 mg, 0,34 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados brometo de lítio (18 mg, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (76 mg, 0,55 mmol). Após ser agitada a 70°C durante a noite, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com 5% de ácido cítri- co aquoso, biocarbonato de sódio aquoso, e água, seca sob MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel para fornecer o produto (20 mg, rendimento: 25%). ESI-MS: 495,3 (M+H)+ Exemplo 56: Ácido (2-{2-[5-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di- hidro-indol-1-il]-2-oxo-etilamino}-etil)-fosfônico
Figure img0087
[000211] À solução de agitação de dietil éster de ácido (2-{2-[5-(4- terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-il]-2-oxo-etilamino}-etil)- fosfônico (16 mg, 0.03 mmol) em acetonitrila (0,5 mL) foi adicionado bromotrimetilsilano (0,5 mL, 4 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 50 C durante a noite. Após o solvente ser concentrado, o resíduo foi purificado por HPLC (acetonitrila-água) para fornecer produto de precipitado branco (7,5 mg, rendimento: 53%). ESI-MS: 439,2 (M+H)+ Exemplo 57: Ácido 3-((2-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin- 6-il)metilamino)propanoico
Figure img0088
[000212] 6-bromo-2-hidroxiquinolina foi tratada com cis-4-terc- butilciclo-hexanol sob condições Mitsunobu, proporcionando 6-bromo- 2-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina. 6-bromo-2-((trans)-4-terc- butilciclo-he-xilóxi)quinolina foi então exposta a n-butillítio e DMF, for-necendo 6-formil-2-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina. Este al-deído foi então tratado com ácido 3-aminopropiônico e cianoborohidre- to de sódio para fornecer o composto do título, ácido 3-((2-((trans)-4- terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-6-il)metilamino)propanoico. Exemplo 58: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin- 2-il)metilamino)propanoico
Figure img0089
[000213] 6-hidróxi-2-metilquinolina foi tratada com cis-4-terc-butilciclo- hexanol sob condições Mitsunobu, proporcionando 6-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina, que por sua vez foi oxidizada com terc-butil peróxido de hidrogênio e dióxido de selênio em dioxano, forne-cendo 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-formilquinolina. Este aldeído foi então tratado com t-butil 3-aminopropionato e cianoborohidreto de só-dio em dicloroetano para fornecer t-butil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)-quinolin-2-il)metil)amino)propionato. Tratamento com hidróxido de lítio em metanol/THF forneceu o composto do título, ácido 3-((6- ((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-2-il)metilamino)propanoico. Exemplo 59: terc-butil 3-(metilsulfonamido)-3-oxopropilcarbamato
Figure img0090
[000214] Ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico (4 g, 21,2 mmoles, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM (100 mL). Então metanos- sulfonamida (1,43 g, 15,1 mmoles, 0,7 equiv), EDCI (3,45 g, 18,2 mmoles, 0,85 equiv) e DMAP (0,37 g, 3 mmoles, 0,15 equiv) foram adicionados à mistura e agitados durante 2 horas à temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi arrefecida a 0oC, água gelada (100 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 15 min, separada e a camada de água foi extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com 5% de HCl, salmoura, seca sob Na2SO4, concentrada para fornecer terc-butil 3-(metilsulfonamido)-3- oxopropilcarbamato como um óleo cinza (3,6 g, 90%). ESI-MS (M+H)+: 267,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,91~6,83 (brs, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,19~3,12 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 60: 3-amino-N-(metilsulfonil)propanamida
Figure img0091
[000215] terc-butil 3-(metilsulfonamido)-3-oxopropilcarbamato (3,6 g, 15,1 mmoles) foi dissolvido em DCM (60 mL). Então, CF3COOH (1,1 mL, 0,3 mmol, 20 equiv.) foi adicionado à mistura a 0°C e agitado durante 2 horas a 0°C. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer 3-amino-N-(metilsulfonil)propa namida como um sólido transparente (1,8 g, 80%). (fase móvel: CH3OH/H2O = 0~ 5%). ESI-MS (M+1)+: 167,0. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,21~3.11 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,60~2,54 (m, 2H). Exemplo 61: 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)-N-(metilsulfonil)propanamida
Figure img0092
[000216] 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (300 mg, 0,96 mmol, 1 equiv) e 3-amino-N-(metilsulfonil)propanamida (239 mg, 1,19 mmol, 1,5 equiv) foram dissolvidos em EtOH anidro. A mistura foi agitada a 80°C durante 1 hora. Então, NaBH3CN (110 mg, 1,74 mmol, 2 equiv) foi adicionado à mistura e agitado a 80 oC durante 16 horas. A camada orgânica foi concentrada e purificada por TLC preparativa para fornecer 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-N- (metilsulfonil)propanamida como um sólido branco (62 mg, 14%). (fase móvel: CH3OH/DCM = 1:10). ESI-MS (M+1)+: 461,2, HPLC: 96,38%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,93 (s, 1H), 7,85~7,77 (m, 2H), 7,59~7,49 (m, 1H), 7,43~7,35(m, 1H), 7,20~7,11(m, 1H), 4,45~4,33 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), 2,26~2,14 (m, 2H), 1,86~1,75 (m, 2H), 1,41~1,30 (m, 2H), 1,27~1,14 (m, 2H), 1,13~1,02 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 62: 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluorme til)naftalen-2-il)metilamino)-N-(metilsulfonil)propanamida
Figure img0093
[000217] Preparação foi feita como descrita no Exemplo 61 utilizando 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)-2-naftaldeído no lugar de 6-((1r,4r)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído. 71 mg, sólido branco, rendimento: 17%. (fase móvel: CH3OH/DCM = 1:10). ESI-MS (M+1)+: 529,2. HPLC: 98,69%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,25~8,20 (m, 1H), 8,13~8,08 (m, 1H), 8,04~8,01 (m, 1H), 7,68~7,63(m, 1H), 7,60~7,55(m, 1H), 4,54~4,43 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,24~2,16 (m, 2H), 1,94~1,86 (m, 2H), 1,55~1,43 (m, 2H), 1,29~1,16 (m, 2H), 1,15~1,07 (m, 1H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 63: etil 3-(terc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-terc-butilciclohexilóxi)naftalen-2-il)metil)amino)propanoato
Figure img0094
[000218] Etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoato, (491 mg, 1,2 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em DCM (20 mL). Então, Et3N (360 mg, 3,56 mmoles, 3 equiv), DMAP (15 mg, 0,13 mmol, 0,1 equiv) e (Boc)2O (520 mg, 2,38 mmoles, 2 equiv) foram adicionados à mistura e agitados durante 18 horas à temperatura ambiente. A reação foi lavada com 5% de HCl, salmoura, seca sob Na2SO4, concentrada e purificada por TLC preparativa para fornecer etil 3-(terc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)amino)propanoato como um óleo amarelo (478 mg, 78%). (fase móvel:EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)+: 512,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,71~7,63 (m, 2H), 7,61~7,53 (m, 1H), 7,38~7,27 (m, 1H), 7,15~7,10 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,30~4,21 (m, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,57~3,37 (m, 2H), 2,60~2,45 (m, 2H), 2,31~2,23 (m, 2H), 1,93~1,85 (m, 2H), 1,58~1,36 (m, 11H), 1,26~1,04 (m, 6H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 64: Ácido 3-(terc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-tercbutilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)amino)propanoico
Figure img0095
[000219] A uma solução de etil 3-(terc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)amino)propanoato (485 mg, 0,94 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2 mL, 20%, 5,0 equiv) e refluxado durante 2 horas. Após, a reação foi resfriada a 0°C, o pH da solução foi ajustado para 6 usando HCl 1 M, concentrado e o resí-duo foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco e concentrado para fornecer ácido 3-(terc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)amino)propanoico como um óleo cinza (392 mg, 75%). ESI-MS (M+H+): 484,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,79~7,72 (m, 2H), 7,62~7,57 (m, 1H), 7,35~7,26 (m, 2H), 7,14~7,08 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,41~4,30 (m, 1H), 3,38~3,26 (m, 2H), 2,33~2,26 (t, 2H), 2,23~2,15 (m, 2H), 1,95~1,84 (m, 2H), 1,47~1,28 (m, 11H), 1,27~1,15 (m, 2H), 1,11~1,02 (m, 1H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 65: terc-butil (6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil(3-(ciclopropanossulfonamido)-3- oxopropil)carbamato
Figure img0096
[000220] Procedimento para terc-butil 3-(metilsulfonamido)-3-oxopro pilcarbamato foi utilizado para fornecer terc-butil (6-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil(3-(ciclopropanossulfonamido)-3- oxopropil)carbamato. 435 mg, óleo cinza, 100%. ESI-MS (M+1)+: 587,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,80~7,73 (m, 2H), 7,64~7,59 (m, 1H), 7,36~7,27 (m, 2H), 7,15~7,10 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40~4,32 (m, 1H), 3,45~3,45 (m, 2H), 2,94~2,86 (m, 1H), 2,56~2,52 (m, 2H), 2,24~2,15 (m, 2H), 1,85~1,77 (m, 2H), 1,51~1,27 (m, 11H), 1,25~0,99 (m, 7H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 66: 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)-N-(ciclopropilsulfonil)propanamida
Figure img0097
[000221] O procedimento para 3-amino-N-(metilsulfonil)propanamida foi utilizado para fornecer 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metilamino)-N-(ciclopropilsulfonil)propanamida. 92 mg, sólido branco, 25%. ESI-MS (M+1)+: 487,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,94~7,90 (m, 1H), 7,86~7,79 (m, 2H), 7,55~7,50 (m, 1H), 7,41~7,38 (m, 1H), 7,20~7,14 (m, 1H), 4,44~4,34 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,79~2,71 (m, 1H), 2,37 (t, 2H), 2,25~2,16 (m, 2H), 1,86~1,76 (m, 2H), 1,41~1,28 (m, 2H), 1,27~1,15 (m, 2H), 1,11~1,03 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,83~0,78 (m, 2H), 0,73~0,66 (m, 2H). Exemplo 67: etil 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluor metil)naftalen-2-il)metilamino)acetato
Figure img0098
[000222] O procedimento foi realizado como descrito no Exemplo 27 para fornecer etil 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino)acetato. ESI-MS (M+H+): 466,3. HPLC: 92,65%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,09 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,17 (d, 2H), 1,86 (d, 2H), 1,48 (q, 2H), 1,26-1,13 (m, 5H), 1,10-1,03 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 68: Ácido 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(triflu ormetil)naftalen-2-il)metilamino)acético
Figure img0099
[000223] O procedimento foi realizado como descrito no Exemplo 28 para fornecer ácido 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino) acético. 50 mg, purificados por preparação de HPLC (0,05% TFA / água: MeOH = 0 ~ 95%), sólido branco (rendimento: 44%). ESI-MS (M+H+): 438,2 HPLC: 96,18%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,20 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,50-4,45 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,20 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,47 (q, 2H), 1,25, (q, 2H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 69: etil 4-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluor metil)naftalen-2-il)metilamino)butanoato
Figure img0100
[000224] O procedimento foi realizado como descrito no Exemplo 27 para fornecer etil 4-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil) naftalen-2-il)metilamino)butanoato. 160 mg, purificados por preparação de HPLC (0,05% TFA / água: MeOH = 0 ~ 95%), sólido branco (rendi-mento: 61%). ESI-MS (M+H+): 494,3. HPLC: 95,66%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,22 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,21 (d, 2H), 2,04 (t, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,49 (q, 2H), 1,341,30 (m, 5H), 1,14-1,09 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 70: Ácido 4-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino)butanoico
Figure img0101
[000225] A uma solução de etil 4-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino)butanoato (150 mg, 0,30 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado HCl 1 M (3 mL) e refluxado durante 1 hora. Após, a reação foi concentrada para fornecer ácido 4- ((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2- il)metilamino)butanoico como um sólido branco, purificada por prepa-ração de HPLC (0,05% TFA / água: MeoH = 0 ~ 95%), 50 mg, sólido branco (rendimento: 34%). ESI-MS (M+H+): 466,3 HPLC: 96,13%. 1H RMN (400 MHz, CD3oD) δ: 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,21 (d, 2H), 1,98 (t, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,49 (q, 2H), 1,25 (q, 2H), 1,14-1,08 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 71: metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- fluoronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0102
[000226] Uma mistura do composto metil 1-((6-(trans-4-terc- butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2-il)metil)azetidina-3- carboxilato (150 mg, 0,37 mmol) e NFSI (175 mg, 0,56 mmol, 1,5 eq.) foi aquecida a 80°C e agitada durante 4 horas sob atmosfera de N2. Em seguida, a mistura foi purificada por cromatografia de sílica-gel usando PE/EA (6/1) como eluente para fornecer o produto metil 1-((6- (trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato como um óleo amarelo suave (40 mg, 34%). EDI-MS (M+1)+: 428,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,37-3,36 (m, 3H), 2,22-2,19 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,19-1,08 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 72: etil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-cloronaf talen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0103
[000227] Composto metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (140 mg, 0,34 mmol) e NCS (90 mg, 0,68 mmol, 2,0 eq.) foram dissolvidos em MeCN (5 mL). Após, CF3COOH (12 mg, 0,1 mmol, 0,3 eq.) foi adicionado à mistura a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Após, o pH da solução foi ajustado para 7 com Na2CO3 saturado, concentrado e a mistura foi extraída por EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel usando PE/EA (6/1) para fornecer o produto metil 1-((6- ((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-cloronaftalen-2-il)metil)azetidina-3- carboxilato (65 mg, 43%) como um óleo amarelo suave. EDI-MS (M+1) +: 444,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,59-3,58 (m, 2H), 3,38-3,37 (m, 3H), 2,23-2,20 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 3H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 73: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- fluoronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0104
[000228] A uma solução de metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)-5-fluoronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato, 40 mg, 0,09 mmol em EtOH (3 mL) foram adicionados ao NaOH aquoso (2 mL, 1%, 5,0 eq.) e refluxados durante 1 hora. Após, a reação foi resfriada a 0°C, o pH da solução foi ajustado para 6 com HCl 1 M, concentrado e o resíduo foi lavado com DCM e água, seco a vácuo para fornecer o produto de ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-fluoronafta len-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico (30 mg, 78%) como um sólido branco. EDI-MS (M+1) +: 414,0. HPLC: 91,27 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,09-8,01 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,59-7,58 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,38-4,32 (m, 5H), 3,76-3,70 (m, 1H), 2,212,19 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,24-1,10 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 74: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- cloronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0105
[000229] O procedimento foi realizado como exercido para ácido 1- ((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-fluoronaftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico para fornecer o composto do título sólido (35 mg, 56 %). EDI-MS (M+1) +: 430,0. HPLC: 91,27 %. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29-8,26 (m, 1H), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 1H), 2,28-2,24 (m, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,301,16 (m, 3H), 0,94 (s, 9H). Exemplo 75: metil 3-(benzilamino)-2-metilpropanoato
Figure img0106
[000230] Uma mistura de metil metacrilato (7 mL, 0,067 mol, 1,0 equiv), benzilamina (6 mL, 0,055 mol, 0,8 equiv) em metanol (5 mL) foi agitada a 70°C durante 2 dias. Após evaporação dos voláteis, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (DCM: MeOH = 20:1) para fornecer o composto metil 3-(benzilamino)-2-metilpropanoato 9 g, rendimento: 65%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,32-7,24 (m, 5H), 3,79 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,71-2,63 (m, 2H), 1,16 (d, 3H). Exemplo 76: metil 3-amino-2-metilpropanoato
Figure img0107
[000231] A uma solução de metil 3-(benzilamino)-2-metilpropanoato (3 g, 14 mmoles, 1,0 equiv) e ácido acético (87 mg, 1,4 mmol, 0,1 equiv) em metanol (30 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 0,3 g). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio a 25°C durante 16 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para fornecer metil 3- amino-2-metilpropanoato (1,4 g, rendimento: 83%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 3,72 (s, 3H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,22 (d, 3H). Exemplo 77: metil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen- 2-il)metilamino)-2-metilpropanoato
Figure img0108
[000232] A preparação de metil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2-metilpropanoato foi realizada descrita para o exemplo 27. 110 mg, sólido amarelo pálido, rendimento: 35%. ESI-MS (M+H) +: 412,1, HPLC: 93,41%, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,70-7,65 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,143-3,138 (m, 1H), 2,92 (d, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,151,05 (m, 6H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 78: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metilamino)-2-metilpropanoico
Figure img0109
[000233] A preparação de ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2-metilpropanoico foi realizada como descrita, por exemplo, 77. 100 mg, sólido amarelo, rendimento: 94%. ESI-MS (M+H) +: 398,1. HPLC: 97,60%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,84 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,334,24 (m, 3H), 3,11-2,82 (m, 3H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,48-1,11 (m, 9H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 79: etil 2-ciano-2-metilpropanoato
Figure img0110
[000234] Uma solução de etil 2-cianoacetato (3 g, 0,026 mol, 1,0 equiv) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi resfriada em banho de sal gelado, seguido pela adição de hidreto de sódio (2,6 g, 0,104 mol, 4,0 equiv) em diversas porções. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente. Em seguida, iodometano (11 g, 0,078 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes resfriada bruscamente com água. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sob Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto etil 2-ciano-2- metilpropanoato (3,2 g, rendimento: 85%) como um óleo verde escuro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,27 (q, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,34 (t, 3H). Exemplo 80: etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoato
Figure img0111
[000235] A uma solução de etil 2-ciano-2-metilpropanoato (0,6 g, 4,2 mmoles, 1,0 equiv) em 6 mL de etanol/hidróxido de amônio (10:1) foi adicionado Ra/Ni (20%, 0,12 g). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para fornecer etil 3-amino-2,2- dimetilpropanoato (0,43 g, rendimento: 70%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,15 (q, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,76 (s, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,18 (s, 6H). Exemplo 81: etil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexiló-xi)naftalen-2- il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoato
Figure img0112
[000236] A preparação de etil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoato foi realizada como descrita no Exemplo 27. 230 mg, óleo incolor, rendimento: 68%. ESI-MS (M+H) +: 440,1. HPLC: 89,40%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,70-7,65 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,29-2,26 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 12H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 82: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoico
Figure img0113
[000237] A preparação de ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoico foi realizada como descrita no Exemplo 28. 210 mg, sólido amarelo pálido, rendimento: 98%. ESI-MS (M+H) +: 412,1. HPLC: 96,40%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ:7,75 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 3H), 2,78 (s, 2H), 2,24-2,22 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,28-1,08 (m, 9H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 83: 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-nafto-nitrila
Figure img0114
[000238] Composto 2-bromo-6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftaleno (2,0 g, 5,55 mmoles, 1,0 eq.) e CuCN (742 mg, 8,34 mmoles, 1,5 eq.) foi dissolvido em DMSO (5 mL). Em seguida, a mistura foi agitada a 125°C durante 15 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando PE/EA (10/1) para fornecer o produto como um sólido amarelo suave (1,423 g, 82%). EDI-MS (M+1)+: 308,0 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,787,73 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,48-1,26 (m, 2H), 1,25-1,10 (m, 3H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 84: (6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-
Figure img0115
[000239] Composto 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftonitrila (1,7 g, 5,53 mmoles, 1,0 eq.) e NH4OH (0,3 mL, 6,65 mmoles, 1,2 eq.) foi dissolvido em MeOH (5 mL). Em seguida, Ni de Raney (64 mg, 1,11 mmol, 0,2 eq.) foi adicionado à mistura e a solução de suspensão foi agi-tada à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 15 ho-ras. A mistura foi filtrada e purificada por cromatografia de coluna de síli-ca-gel usando DCM/MeOH (10/1) como eluente para fornecer o produto como um sólido pálido (1,76 g, 63%). ESI-MS (M-NH2)+: 295,1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,71-7,65 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H),4,28-4,24 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,30-2,26 (m, 2H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,76 (s, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,21-1,12 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 85: etil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)-2-hidroxipropanoato
Figure img0116
[000240] (6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metanamina (311 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) e etil oxirano-2-carboxolato (116 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em EtOH (5 mL). Em seguida, a mis-tura foi refluxada durante 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (10/1) como eluente para fornecer o produto como um óleo amarelo suave (311 mg, 35 %). EDI-MS (M+1)+: 428,1. HPLC: 92,02%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,70-7,64 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 4,31-4,21 (m, 4H), 3,93 (q, 2H), 3,06-2,88 (AB, 2H), 2,60 (b, 2H), 2,28-2,26 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,20-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 86: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metilamino)-2-hidroxipropanoico
Figure img0117
[000241] A preparação de ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2-hidroxipropanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28. 50 mg, sólido branco, rendimento: 38%. ESI-MS (M+H)+: 400,2. HPLC: 99.87%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,46-7,36 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,234,20 (m, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,102,07 (m, 2H), 1,75-1,73 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 87: etil 1-cianociclopropanocarboxilato
Figure img0118
[000242] Etil 2-cianoacetato (0,85 g, 7,5 mmoles, 1 equiv), 1,2- dibromoetano (1,3 mL, 15 mmoles, 2 equiv) e K2CO3 (3,18 g, 22,5 mmoles, 3 equiv) foram dissolvidos em acetona (6 mL), e a mistura foi agitada durante 16 horas a 80°C. A mistura de reação foi filtrada, con-centrada para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo (1,84 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.18 (t, 2H), 1,75 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,20 (t, 3H). Exemplo 88: etil 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato
Figure img0119
[000243] A preparação de etil 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato como um óleo amarelo (783 mg, 73%) foi realizada como descrita para as sínteses de etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoato (Exemplo 80). ESIMS (M+1)+: 144,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,03 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,17 (t, 3H), 0,99 (t, 2H), 0,84 (t, 2H). Exemplo 89: etil 1-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)metil)ciclopropanocarboxilato
Figure img0120
[000244] A preparação de etil 1-(((6-((trans)-4-terc-butilciclohexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)metil)ciclopropanocarboxilato foi realizada como descrita no Exemplo 27 como um óleo amarelo suave (211 mg, 37%). ESI-MS (M+1)+: 438,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ:7,73~7,64 (m, 3H), 7,45~7,39 (m, 1H), 7,19~7,09 (m, 2H), 4,31~4,20 (m, 1H), 4,16~4,07 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,73~2,71 (m, 2H), 2,31~2,23 (m, 2H), 1,93~1,85 (m, 2H), 1,50~1,36 (m, 2H), 1,29~1,04 (m, 8H), 0,89 (s, 9H), 0,82~0,76 (m, 2H). Exemplo 90: Ácido 1-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico
Figure img0121
[000245] A preparação de ácido 1-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico foi reali-zada como descrita para o exemplo 28 como um sólido branco (162 mg, 94%). ESI-MS (M+1)+: 410,3. HPLC: 97,07%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ:7,93~7,73 (m, 3H), 7,59~7,50 (m, 1H), 7,42~7,36 (m, 1H), 7,19~7,10 (m, 1H), 4,43~4,33 (m, 1H), 4,20~4,09 (brs, 2H), 3,00~2,89 (m, 2H), 2,26~2,14 (m, 2H), 1,85~1,75 (m, 2H), 1,40~1,29 (m, 2H), 1,27~1,14 (m, 3H), 1,13~1,00 (m, 2H), 0,96~0,76 (m, 11H). Exemplo 91: N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-
Figure img0122
[000246] 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (200 mg, 0,64 mmol, 1 equiv), etanamina (58 mg, 1,05 mmol, 2 equiv) e AcOH (62 mg, 1,05 mmol, 2 equiv) foram dissolvidos em DCM (15 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, NaBH3CN (101 mg, 1,9 mmol, 3 equiv) foi adicionado à mistura e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi lavada por salmoura, seca sob Na2SO4, e concentrada para fornecer o composto do título como um óleo cinza (250 mg, 100%). ESI-MS (M+1)+: 340,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,73~7,63 (m, 3H), 7,42~7,31 (m, 1H), 7,16~7,09 (m, 2H), 4,30~4,21 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,73 (q, 2H), 2,31~2,23 (m, 2H), 1,93~1,83 (m, 2H), 1,49~1,36 (m, 2H), 1,27~1,18 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 1,12~1,05 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 92: metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)(etil)amino)propanoato
Figure img0123
[000247] N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)etanamina
[000248] (250 mg, 0,64 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em CH3OH (1 mL). Em seguida, metil acrilato (4 mL, 44 mmoles, 70 equiv) foi adicio-nado à mistura e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada e purificada por TLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (217 mg, 52%). (fase móvel: EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)+: 426,3, HPLC: 97,34%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,71~7,60 (m, 3H), 7,44~7,38 (m, 1H), 7,16~7,09 (m, 2H), 4,30~4,20 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,65~2,46 (m, 4H), 2,31~2,24 (m, 2H), 1,92~1,85 (m, 2H), 1,49~1,37 (m, 2H), 1,30~1,10 (m, 3H), 1,05 (t, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 93: Ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)(etil)amino)propanoico
Figure img0124
[000249] A preparação de ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(etil)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido branco (126 mg, 60%). ESI-MS (M+1)+: 412,3, HPLC: 96,12%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ:7,91 (m, 1H), 7,84~7,76 (m, 2H), 7,61~7,55 (m, 1H), 7,40~7,31(m, 1H), 7,18~7,12 (m, 1H), 4,43~4,34 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,90~2,78 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,25~2,17 (m, 2H), 1,86~1,76 (m, 2H), 1,41~1,29 (m, 2H), 1,25~1,12 (m, 5H), 1,10~1,02 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 94: N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)propan-1-amina
Figure img0125
[000250] A preparação de N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)na ftalen-2-il)metil)propan-1-amina foi realizada como descrita para N-((6- ((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)etanamina (Exemplo 91) para fornecer o composto do título como um óleo cinza (429 mg, 100%). ESI-MS (M+1)+: 354,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,76~7,66 (m, 3H), 7,44~7,40 (m, 1H), 7,32~7,30 (m, 1H), 7,12~7,06 (m, 1H), 4,40~4,30 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,23~2,15 (m, 2H), 1,85~1,76 (m, 2H), 1,44 (q, 2H), 1,39~1,27 (m, 2H), 1,26~1,15 (m,
Figure img0126
[000251] A preparação de metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(propil)amino)propanoato foi realizada como descrita para metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)(etil)amino)propanoato (Exemplo 93) para fornecer o composto do título como um sólido branco (195 mg, 46%). (fase móvel: EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)+: 440,3, HPLC: 95,63%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,71~7,60 (m, 3H), 7,44~7,39 (m, 1H), 7,16~7,09 (m, 2H), 4,30~4,20 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,31~2,23 (m, 2H), 1,93~1,84 (m, 2H), 1,55~1,37 (m, 4H), 1,25~1,05 (m, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,84 (t, 3H). Exemplo 96: Ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)(propil)amino)propanoico
Figure img0127
[000252] A preparação de ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(propil)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 como um sólido branco (147 mg, 78%) ESI-MS (M+1)+: 426,3, HPLC: 99,49%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ:7,86~7,76 (m, 3H), 7,55~7,49 (m, 1H), 7,39~7,34 (m, 1H), 7,17~7,10 (m, 1H), 4,43~4,33 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,70~2,55 (m, 4H), 2,24~1,16 (m, 2H), 1,86~1,76 (m, 2H), 1,63~1,53 (m, 2H), 1,40~1,28 (m, 2H), 1,26~1,14 (m, 2H), 1,07~1,02 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,82 (t, 3H). Exemplo 97: N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)ciclobutanamina
Figure img0128
[000253] A preparação de N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)ciclobutanamina foi realizada descrita para o exemplo 27 para fornecer o composto do título como um óleo cinza (282 mg, 100%). ESI-MS (M+1)+: 366,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,76~7,62 (m, 3H), 7,43~7,37 (m, 1H), 7,17~7,08 (m, 2H), 4,31~4,19 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,37~3,29 (m, 1H), 2,37~2,18 (m, 4H), 1,98~1,84 (m, 4H), 1,76~1,67 (m, 2H), 1,49~1,36 (m, 2H), 1,26~1,04 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 98: metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)(ciclobutil)amino)propanoato
Figure img0129
[000254] A síntese de metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclobutil)amino)propanoato foi realizada como descrita para metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(etil)amino)propanoato (Exemplo 95) para fornecer o composto do título como um sólido branco ( 240 mg, 55%). (fase móvel: EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)+: 452,3, HPLC: 97,45%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,72~7,58 (m, 3H), 7,44~7,38 (m, 1H), 7,15~7,09 (m, 2H), 4,30~4,20 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,20~3,11 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,31~2,23 (m, 2H), 1,95~1,83 (m, 4H), 1,71~1,52 (m, 2H), 1,50~1,31 (m, 2H), 1,26~1,05 (m, 5H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 99: Ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)(ciclobutil)amino)propanoico
Figure img0130
[000255] A preparação de ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclobutil)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido branco (152 mg, 65%) ESI-MS (M+1)+: 438,3, HPLC: 98,55%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,78~7,66 (m, 3H), 7,44~7,37 (m, 1H), 7,34~7,30 (m, 1H), 7,14~7,06 (m, 1H), 4,41~4,31 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,22~3,14 (m, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,25—2,14 (m, 2H), 2,03~1,93 (m, 2H), 1,90~1,76 (m, 4H), 1,64~1,49 (m, 2H), 1,40~1,27 (m, 2H), 1,26~1,14 (m, 2H), 1,10~1,01 (m, 1H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 100: N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2- il)metil)ciclopentanamina
Figure img0131
[000256] A preparação de N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)ciclopentanamina foi realizada como descrita no Exemplo 27 para fornecer o composto do título como um óleo cinza (356 mg, 100%). ESI-MS (M+H)+: 380,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,73~7,63 (m, 3H), 7,44~7,39 (m, 1H), 7,15~7,08 (m, 2H), 4,30~4,20 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,18~3,10 (m, 1H), 2,31~2,22 (m, 2H), 1,93~1,84 (m, 2H), 1,78~1,06 (m, 13H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 101: metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)(ciclopentil)amino)propanoato
Figure img0132
[000257] A síntese de metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclopentil)amino)propanoato foi realizada como descrita para metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclobutil)amino)propanoato (Exemplo 98) para fornecer o composto do título como um sólido branco (258 mg, 69%). (fase móvel: EA/PE=1:8)
[000258] ESI-MS (M+1)+: 466,3, HPLC: 95,23%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,72~7,61 (m, 3H), 7,45~7,40 (m, 1H), 7,16~7,08 (m, 2H), 4,30~4,21 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,15~3,06 (m, 1H), 2,87 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,31~2,24 (m, 2H), 1,93~1,85 (m, 2H), 1,83~1,73 (m, 2H), 1,69~1,61 (m, 2H), 1,54~1,36 (m, 6H), 1,26~1,03 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 102: Ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)(ciclopentil)amino)propanoico
Figure img0133
[000259] A preparação de ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclopentil)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido branco (171 mg, 58%) ESI-MS (M+1)+: 452,3, HPLC: 95,83%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,01~7,93 (m, 1H), 7,86~7,77 (m, 2H), 7,70~7,64 (m, 1H), 7,43~7,37 (m, 1H), 7,21~7,14 (m, 1H), 4,45~4,35 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,58~3,45 (m, 1H), 3,11~3,01 (m, 2H), 2,75~2,62 (m, 2H), 2,26~2,14 (m, 2H), 2,06~1,93 (m, 2H), 1,90~1,77 (m, 4H), 1,76~1,65 (m, 2H), 1,59~1,47 (m, 2H), 1,40~1,30 (m, 2H), 1,27~1,16 (m, 2H), 1,12~1,02 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). Exemplo103:N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)ciclohexanamina
Figure img0134
[000260] A preparação de N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)na ftalen-2-il)metil)ciclo-hexanamina foi realizada descrita para o exemplo 27 para fornecer o composto do título como um sólido branco (420 mg, 95%). ESI-MS (M+H)+: 394,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,82-7,70 (m, 3H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,22-2,18 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,731,59 (m, 4H), 1,43-1,08 (m, 11H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 104: metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)(ciclo-hexil)amino)propanoato n .
Figure img0135
[000261] A síntese de metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclo-hexil)amino)propanoato foi realizada como descrita para metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclobutil)amino)propanoato (Exemplo 98) para fornecer o composto do título como um sólido branco (80 mg, 16%) (fase móvel: EA/PE=1:8).
[000262] ESI-MS (M+H)+: 480,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,747,62 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 2,49-2,39 (m, 3H), 2,29-2,26 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 5H), 1,56-1,10 (m, 12H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 105: Ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)(ciclo-hexil)amino)propanoico
Figure img0136
[000263] A preparação de ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclo-hexil)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título, 65 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 84%. ESI-MS (M+H)+: 466,1. HPLC: 96,99%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,86-7,77 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,10 (br, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,22-2,19 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 4H), 1,57-1,07 (m, 13H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 106: metil 2-(hidroximetil)acrilato
Figure img0137
[000264] Uma solução aquosa saturada (10 mL) de K2CO3 (3,5 g, 117 mmoles, 1,6 eq.) foi lentamente adicionada para uma solução de trimetilfosfonoacetato agitada rapidamente de (5,46 g, 30 mmoles, 1,0 eq.) e paraformaldeído (6,63 g, 48 mmoles, 4,0 eq.) à temperatura ambiente. Após, a adição da mistura foi agitada durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi extraída com DCM. A camada orgânica foi con-centrada para fornecer o composto (1,5 g, 44%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 6,29 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H). Exemplo 107: metil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metilamino)-2-(hidroximetil)propanoato
Figure img0138
[000265] Compostos (6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metanamina (311 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) e metil 2- (hidroximetil)acrilato (116 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em MeOH (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a mistura foi concentrada e purificada por croma- tografia de coluna de sílica-gel usando DCM/CH3OH (10/1) para fornecer o produto (250 mg, 58%) como um óleo amarelo suave. ESI-MS (M+H)+: 428,3. HPLC: 90,18%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (t, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 4,27-4,25 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,18-2,93 (AB, 2H), 2,732,71 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 108: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metilamino)-2-(hidroximetil)propanoico
Figure img0139
[000266] A preparação de ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2-(hidroximetil)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título 50 mg, sólido branco, rendimento: 21%. ESI-MS (M+H)+: 414,3. HPLC: 94,23%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,04-2,83 (AB, 2H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 2H), 1,091,01 (m, 3H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 109: etil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)ciclobutanocarboxilato
Figure img0140
[000267] A preparação de etil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)ciclobutanocarboxolato foi realizada descrita para o exemplo 27 para fornecer o composto do título ESI-MS (M+1)+: 438,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,73~7,63 (m, 3H), 7,42~7,37 (m, 1H), 7,15~7,08 (m, 2H), 4,29~4,21 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,30~3,24 (m, 1H), 2,75~2,69 (m, 1H), 2,53~2,46 (m, 2H), 2,30~2,22 (m, 2H), 2,05~1,98 (m, 2H), 1,92~1,85 (m, 2H), 1,47~1,38 (m, 2H), 1,27~1,15 (m, 5H), 1,14~1,05 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 110: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metilamino)ciclobutanocarboxílico
Figure img0141
[000268] A preparação de ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclohexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)ciclobutanocarboxílico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título ESI-MS (M+1)+: 410,3. HPLC: 96,18%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ:7,85~7,73 (m, 3H), 7,47~7,41 (m, 1H), 7,26~7,21 (m, 1H), 7,16~7,08 (m, 1H), 4,37~4,28 (m, 1H), 4,15~4,07 (m, 2H), 3,65~3,54 (m, 1H), 2,84~2,77 (m, 1H), 2,58~2,51 (m, 2H), 2,30~2,18 (m, 4H), 1,93~1,85 (m, 2H), 1,46~1,33 (m, 2H), 1,30~1,18 (m, 2H), 1,13~1,08 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 111: (S)-metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)pirrolidina-2-carboxilato
Figure img0142
[000269] A preparação de (S)-metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclohexilóxi)naftalen-2-il)metil)pirrolidina-2-carboxilato foi realizada descrita para o exemplo 27 para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+1)+: 424,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,70~7,64 (m, 3H), 7,45 (d, 1H),7,13~7,09 (m, 2H), 4,28~4,23 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33-3,31 (m, 1H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,27 (d, 2H), 2,20-2,16 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,89 (d, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,23-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 112: Ácido (S)-1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)na ftalen-2-il)metil)pirrolidina-2-carboxílico
Figure img0143
[000270] A preparação de ácido (S)-1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)pirrolidina-2-carboxílico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido branco (50 mg, 70%). ESI-MS (M+1)+: 410,3. HPLC: 98,10%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ:7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,464,37 (m, 3H), 3,62~3,54 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,28 (d, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,93 (d, 2H), 1,461,41 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,17~1,13 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 113: metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)azetidina-2-carboxilato
Figure img0144
[000271] A preparação de metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclohexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-2-carboxilato foi realizada descrita para o exemplo 27 para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+1)+: 410,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,73~7,66 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,37~4,31 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,73 (d, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,29-3,21 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,29~2,25 (m, 4H), 1,92 (d, 2H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,30~1,09 (m, 3H),0,93 (s, 9H). Exemplo 114: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)azetidina-2-carboxílico
Figure img0145
[000272] A preparação de ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclohexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-2-carboxílico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido branco (50 mg, 70%). ESI-MS (M+1)+: 396,3. HPLC: 96,99%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: δ:7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 4,30- 4,23 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,23 (d, 2H), 1,87 (d, 2H), 1,44-1,38 (m, 2H), 1,22~1,07 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 115: terc-butil 3-amino-3-oxopropil((6-((trans)-4-tercbutilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)carbamato
Figure img0146
[000273] A mistura de ácido 3-(terc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)amino)propanoico í483 mg, 1,0 mmol), NH4Cl (215 mg, 5,0 mmoles, 5,0 equiv), Et3N (510 mg, 5,0 mmoles, 5,0 equiv) e HATU (760 mg, 2,0 mmoles, 2,0 equiv) em THF anidro (20 mL) foi agitada a 45°C durante 15 min. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel (DCM/MeOH=20/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (337 mg, rendimento: 70%). ESI-MS (M+H+): 483,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,76 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,30 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,19 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,45-1,33 (m, 11H), 1,23-1,16 (m, 3H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 116: N-acetil-3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metilamino)propanamida
Figure img0147
[000274] A mistura de terc-butil 3-amino-3-oxopropil((6-((trans)-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)carbamato (241 mg, 0,5 mmol) em Ac2O e AcOH (6 mL, 1:5), foi agitada a 90°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel (DCM / MeOH =15/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (100 mg, rendimento: 50%). ESI-MS (M+H+): 425,3. HPLC: 94,82%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,70 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,50 (br, 1H), 5,49 (br, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,24-4,30 (m, 1H), 3,71 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,27 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (d, 2H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 3H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 116: 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftonitrila
Figure img0148
[000275] A um frasco carregado com 6-hidróxi-2-naftonitrila (3,38 g, 0,02 mol, 1,0 eq.), cis-4-terc-butilciclo-hexanol (6,24 g, 0,04 mol, 2,0 eq.), PPh3 (10,5 g, 0,04 mol, 2,0 eq.) e tolueno (20 mL), foi adicionado DIAD (12 mL, 0,06 mol, 3,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente e agitado durante 15 horas. Água foi adicionada e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi purificada por cromatografia de sílica-gel (PE: EA = 10:1) para fornecer o composto do título (9,0 g, 86%) como um sólido amarelo suave. EDI-MS (M+1)+: 308,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,48-1,26 (m, 2H), 1,25-1,10 (m, 3H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 117: 2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-
Figure img0149
[000276] A um frasco carregado com 6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)-2-naftonitrila (500 mg, 1,63 mmol, 1,0 eq.), CeCl3 (1,2 g, 4,89 mmoles, 3,0 eq.) e THF (10 mL), foi adicionado MeLi (solução em die- toximetano 1,5 M, 10 mL, 16,3 mmoles, 10,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. Solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada e extraída com EtO- Ac. A camada orgânica foi purificada por cromatografia de sílica-gel (DCM: MeOH = 10:1) para fornecer o composto do título (140 mg, 25%) como um óleo amarelo suave. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,84 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 2,29 (b, 2H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), 1,48-1,39 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 118: metil 3-(2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)propan-2-ilamino)propanoato
Figure img0150
[000277] 2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)propan-2- amina (113 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq.) e acrilato de metila (86 mg, 0,99 mmol, 3,0 eq.) foram dissolvidos em MeOH (2 mL). A mistura foi reflu- xada durante 16 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cro- matografia de sílica-gel (DCM: MeOH = 20:1) para fornecer o composto do título (100 mg, 71%) como um óleo amarelo suave. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,73-7,68 (m, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,28-2,26 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,45-1,38 (m, 2H), 1,19-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 119: Ácido 3-(2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)na ftalen-2-il)propan-2-ilamino)propanoico
Figure img0151
[000278] A preparação de ácido 3-(2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)propan-2-ilamino)propanoico foi realizada como descrita no Exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido branco (75 mg, 78%). HPLC: 96,91%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,97 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,29-2,27 (m, 2H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,32-1,13 (m, 3H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 120: 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta-len-2- il)metilamino)acetonitrila
Figure img0152
[000279] 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (310 mg, 1 mmol), 2-aminoacetonitrila (112 mg, 2 mmoles, 2,0 eq) e ácido acético (180 mg, 3 mmoles, 3,0 eq) em DCE (10 mL) foram agitados à tempe-ratura ambiente durante 10 min. Em seguida, NaBH(OAc)3 (636 mg, 3 mmoles, 3,0 eq) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada à tem-peratura ambiente durante 15 horas. Em seguida, NaHCO3 saturado foi adicionado à mistura até pH=8. A mistura foi extraída com DCM (20 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel eluindo com DCM/CH3OH (20/1) para fornecer o produto do composto do título como um óleo incolor (240 mg, rendimento: 69%). ESI-MS (M+H+): 351,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,70 (dd, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,13 (d, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,26 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,20-1,09 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 121: N-((1H-tetrazol-5-il)metil)-1-(6-((trans)-4-terc-butilci clo-hexilóxi)naftalen-2-il)metanamina
Figure img0153
[000280] A uma solução de 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)acetonitrila (240 mg, 0,69 mmol) em água e isopropanol (10 mL, 1:5) foram adicionados NaN3 (50 mg, 0,76 mmol, 1,1 eq) e ZnBr2 (153 mg, 0,69 mmol, 1,0 eq), depois refluxados durante 18 horas. A reação foi resfriada a 0 °C e NaHCO3 saturado foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (20 mL x 3) e a camada aquosa foi destruída por solução de NaClO. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi o composto do título como um sólido branco (27 mg, rendimento: 11%). ESI-MS (M+H+): 394,3. HPLC: 91,15%, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,82 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 4,47-4,31 (m, 5H), 2,26 (d, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,45- 1,41 (m, 2H), 1,24-1,09 (m, 3H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 122: 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexiló-xi)naftalen-2- il)metilamino)propanonitrila
Figure img0154
[000281] O procedimento foi seguido como descrito para 2-((6- ((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)acetonitrila (Exemplo 120) para fornecer o composto do título 240 mg, sólido branco (rendimento: 62%). ESI-MS (M+H+): 365,3.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,69 (dd, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,13 (d, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,20-1,12 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 123: N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)-2-(1H-tetrazol-5-il)etanamina
Figure img0155
[000282] O procedimento foi seguido como descrito para N-((1H- tetrazol-5-il)metil)-1-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metanamina (Exemplo 121) para fornecer o composto do título 20 mg, sólido branco (rendimento: 11%). ESI-MS (M+H+): 408,3 HPLC: 98,66% 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (s, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H) 7,19 (dd, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,42-4,36 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,33-1,11 (m, 3H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 124: 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)propanamida
Figure img0156
[000283] A uma solução de 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanonitrila (233 mg, 0,64 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado K2CO3 (265 mg, 2 mmoles, 3,0 eq). A mistura foi, em seguida, resfriada a 0°C, e seguida pela adição de 30% de H2O2 aquoso (0,3 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e resfriada bruscamente com água (10 mL). O solvente foi removido por congelamento seco. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para fornecer o composto do título como um sólido branco (111 mg, 45%) (fase móvel: MeOH/H2O: 0%~80%). ESI-MS (M+1)+: 383,3. HPLC: 97,84%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,86~7,79 (m, 3H), 7,53~7,50 (m, 1H), 7,33~7,30 (m, 1H), 7,21~7,16 (m, 1H), 4,42~4,35 (m, 3H), 3,34~3,27 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,32~2,24 (m, 2H), 1,96~1,87 (m, 2H), 1,51~1,39 (m, 2H), 1,33~1,20 (m, 2H), 1,17~1,09 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 125: metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- iodonaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0157
[000284] Metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me- til)azetidina-3-carboxilato (410 mg, 1 mmol) e NIS (247 mg, 1,1 mmol, 2,0 eq.) foram dissolvidos em CH3CN (5 mL). Em seguida, CF3COOH (35 mg, 0,3 mmol, 0,3 eq.) foi adicionado à mistura gota a gota a 0°C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante outras 1,5 horas. Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica- gel usando PE/EA (1/1) como eluente para fornecer o produto do composto do título como um sólido vermelho fraco (300 mg, 56%). ESI-MS (M+H+): 536,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,19 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 3,91-3,67 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,24-2,21 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 126: metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- metilnaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0158
[000285] Um frasco carregado com composto metil 1-((6-((trans)-4- terc-butilciclo-hexilóxi)-5-iodonaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (300 mg, 0,56 mmol), ácido metilborônico (66 mg, 1,1 mmol, 2,0 eq), 2 M de K2CO3 aquoso (5 mL, 3,0 equiv) e complexo de [1,1-bis (difenil- fosfino) ferroeno] dicloropaládio (II) com diclorometano (1:1) (45 mg, 0,05 mmol, 0,1 equiv) foi obtido por enxague com nitrogênio. 1, 4- Dioxano (20 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 90°C durante 5 horas. A solução foi resfriada à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE/EA=1:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (80 mg, 33%). ESI-MS (M+H+): 424,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,88 (d, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,10-4,08 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,10-1,26 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 127: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- metilnaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico 20% de NaOH aquoso (5.0 eq.)
Figure img0159
[000286] A uma solução de metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)-5-metilnaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (80 mg, 0,18 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2 mL, 20%, 5,0 eq) a 85°C durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada a 0°C, o pH da solução foi ajustado para 6 usando HCl a 1 M, concentrado e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (40 mg, rendimento: 52%). ESI-MS (M+H+): 410,3. HPLC: 97,77% 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,04 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,34-4,26 (m, 5H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 2H), 1,23-1,11 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 128: (6-bromonaftalen-2-ilóxi)(terc-bu-til)dimetilsilano
Figure img0160
[000287] A uma solução do composto 6-bromonaftalen-2-ol (10 g, 0,044 mol, 1,0 equiv.) e imidazol (6 g, 0,088 mol, 2,0 equiv) em DMF seca (100mL) foi adicionado TBDMSCl (10 g, 0,066 mol, 1,5 equiv) a 0 oC . Em seguida, a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Em seguida, DMF foi removida sob pressão reduzida. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sob Na2SO4 e concentrada para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE: EA = 30:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (23g, 76%). ESI-MS (M+H)+: 336,9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,91-7,92 (m, 1H), 7,64-7,46 (m, 3H), 7,15-7,08 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,24 (s, 6H). Exemplo 129: 6-(terc-butildimetilsililóxi)-2-naftaldeído
Figure img0161
[000288] A uma solução de (6-bromonaftalen-2-ilóxi)(terc- butil)dimetilsilano (4 g, 0,01 mol, 1,0 equiv) em THF seco (30 mL) a - 78°C sob atmosfera de N2 foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 12 mL, 3,0 equiv) gota a gota e agitado durante 30 min. Em seguida, DMF (7,3 g, 0,1 mol, 10 equiv) foi adicionada e agitada por mais 1 hora, depois resfriada bruscamente com água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sob Na2SO4 e concentrada para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE: EA = 20:1) para fornecer o composto do título (2,2 g, 64%) como um líquido amarelo. ESI-MS (M+1)+: 287,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 10,10 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,24-7,16(m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,28 (s, 6H). Exemplo 130: metil 1-((6-(terc-butildimetilsililóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0162
[000289] 6-(terc-butildimetilsililóxi)-2-naftaldeído (4,0 g, 14 mmoles), AcOH (1,8 g, 28 mmoles) e metil azetidina-3-carboxilato (3,2 g, 28 mmoles, 2,0 equiv) em DCE (30 mL) foram agitados a 85°C durante 1 hora. Em seguida, NaBH3CN (1,8 g, 28 mmoles, 2,0 equiv) foi adicionado à mistura a 50°C e agitado durante 2 horas a 85°C. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água, extraída com DCM e lavada com salmoura, seca sob Na2SO4 e concentrada para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica- gel (DCM: MeOH = 40:1) para fornecer o composto do título (2,7 g, 50%) como um óleo amarelo. ESI-MS (M+1)+: 386,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,72-7,68 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,81-3,76 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,50-3,44 (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). Exemplo 131: carboxilato
Figure img0163
[000290] A uma solução de metil 1-((6-(terc-butildimetilsililóxi)nafta len-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (4,5 g, 11,7 mmoles) em metanol (50 mL) a 0 oC foi adicionado HCl concentrado (5 mL) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi neutralizada por NaHCO3 saturado e evaporada a maior parte do solvente, extraída com DCM e lavada com salmoura, seca sob Na2SO4 e concentrada para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM: MeOH = 40:1), extraído com DCM e lavado com salmoura, seco sob Na2SO4 e concen- trado para obter produto bruto. O produto bruto foi purificado por cro- matografia de sílica-gel (DCM: MeOH = 40:1) para fornecer o composto do título (1,5 g, 47%) como um sólido cinza. ESI-MS (M+1)+: 272,0. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,14 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,397,28 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,86-3,82 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 1H). Exemplo 132: metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0164
[000291] A um frasco foi adicionado metil 1-((6-hidroxinaftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato (271 mg, 1,0 mmol), 4-(trifluormetil) ci- clo-hexanol (252 mg, 1,5 mmoles, 1,5 equiv), PPh3 (524 mg, 2,0 mmoles, 2,0 equiv) e tolueno (0,8 mL) sob atmosfera de N2. Enquanto agitava, DIAD (404 mg, 2,0 mmoles, 2,0 equiv) foi adicionado rapidamente à mistura de reação à temperatura ambiente e agitado durante 10 min. A mistura de reação foi, em seguida, purificada por cromatografia de sílica-gel (PE: EA = 5:1) para fornecer o composto do título (114 mg, 28%) como um óleo amarelo suave. ESI-MS (M+1)+: 408,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,76 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,32-3,34 (m, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,82-1,67 (m, 6H). Exemplo 133: metil 1-((6-((1R,3s,5S)-biciclo[3.1,0]hexan-3-ilóxi) naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0165
[000292] A preparação do composto do título foi realizada como des- crita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxilato (Exemplo 132).100 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 27% ESI-MS (M+1)+:351,2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,72 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 4,67-4,61 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,45 (q, 2H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 2H), 0,51-0,48 (m, 1H), 0,20 (q, 1H) . Exemplo 134: metil 1-((6-(bi(ciclo-hexan)-4-ilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxilato
Figure img0166
[000293] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxilato (Exemplo 132). 100 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 26% ESI-MS (M+1)+: 435,3 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,76-7,70 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,33-4,39 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 1,89-1,40 (m, 9H), 1,30-1,09 (m, 9H). Exemplo 135: metil 1-((6-(ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina- 3-carboxilato
Figure img0167
[000294] A preparação do composto do título foi realizada como descri- ta para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azeti dina-3-carboxilato (Exemplo 132). 100 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 20%. ESI-MS (M+1)+: 354,2 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,71- 7,63 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (dd, 2H), 5,01-4,95 (m, 2H), 4,42-4,36 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,07 (d, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,60-1,54 (m, 3H), 1,43-1,37 (m, 3H). Exemplo 136: metil 1-((6-((trans)-4-ciclopentilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0168
[000295] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxilato (Exemplo 132). 217 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 46%. ESI-MS (M+1)+: 422,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,73~7,59 (m, 3H), 7,38~7,31 (m, 1H), 7,16~7,08 (m, 2H), 4,32~4,22 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57-3,56 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 3H), 2,26~2,17 (m, 2H), 1,96~1,87 (m, 2H), 1,83~1,71 (m, 2H), 1,68~1,39 (m, 12H). Exemplo 137: metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0169
[000296] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato (Exemplo 132). 67 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 17%. ESI-MS (M+1)+: 410,3 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,72-7,65 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,16 (dd, 2H), 4,68-6,66 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 3H), 2,18 (d, 2H), 1,59-1,49 (m, 7H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 138: metil 1-((6-(4-metilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxilato
Figure img0170
[000297] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato (Exemplo 132). 216 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 64%. ESI-MS (M+1)+: 368,2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,74~7,61 (m, 3H), 7,38~7,32 (m, 1H), 7,18~7,08 (m, 2H), 4,66~4,24 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62~3,52 (m, 2H), 3,43~3,31 (m, 3H), 2,23~2,01 (m, 2H), 1,65~1,56 (m, 2H), 1,54~1,38 (m, 5H), 0,99~0,90 (m, 3H). Exemplo 139: metil 1-((6-(4-propilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxilato
Figure img0171
[000298] A preparação do composto do título foi realizada como des- crita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato (Exemplo 132). ESI-MS (M+1)+: 396,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,72-7,66 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,16- 7,12 (m, 2H), 4,76-4,66 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 5H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 3H), 2,25-1,85 (m, 2H), 1,60-1,55 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). Exemplo 140: metil 1-((6-(4-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxilato
Figure img0172
[000299] A preparação do composto do título foi realizada como des- crita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato (Exemplo 132). 292 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 76%. ESI-MS (M+1)+: 410,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,73~7,60 (m, 3H), 7,39~7,32 (m, 1H), 7,18~7,09 (m, 2H), 4,67~4,20 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65~3,52 (m, 2H), 3,42~3,33 (m, 3H), 2,25~2,05 (m, 2H), 1,92~1,83 (m, 2H), 1,61~1,37 (m, 6H), 1,17~0,98 (m, 5H), 0,93~0,80 (m, 3H). Exemplo 141: metil 1-((6-(4-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxilato
Figure img0173
[000300] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato (Exemplo 132). ESI-MS (M+1)+: 424,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,73-7,64 (m, 3H), 7,34 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 5H), 3,55-3,32 (m, 5H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 7H), 0,910,81 (m, 9H). Exemplo 142: (trans)-metil 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato
Figure img0174
[000301] A uma solução de ácido (trans)-4-hidroxiciclohexanocarboxílico (4,32 g, 30 mmoles) em MeOH (20 mL) foi adicionado SOCl2 (7,08 g, 60 mmoles, 2,0 eq) gota a gota à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada a 70°C durante 18 horas, e o solvente foi removido em vácuo para fornecer o composto do título como um óleo incolor (4,74 g, rendimento: 100%).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4,33 (br, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 6H). Exemplo 143: (trans)-metil 4-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclohexanocarboxilato
Figure img0175
[000302] A uma solução de (trans)-metil 4-hidroxiciclo hexanocarboxilato (4,74 g, 30 mmoles) e THP (3,06 g, 3,6 mmoles, 1,2 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado p-TsOH (1,18 g, 6 mmoles, 0,2 eq) lentamente à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado em sílica-gel (EA/PE = 1:20) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (3,12 g, rendimento: 43%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,68 (t, 1H), 3,91-3,88 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 4H), 1,76-1,51 (m, 10H). Exemplo 144: 2-((trans)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclo-hexil) propan-2-ol
Figure img0176
[000303] A uma solução de (trans)-metil 4-(tetra-hidro-2H-piran-2- ilóxi)ciclo-hexanocarboxilato (3,12 g, 13 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado MeLi (65 mL, 1 M, 5,0 eq) gota a gota a -78°C. Em seguida, a mistura foi agitada a -78°C durante 2 horas. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (30 mL x 3), seca e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (EA/PE = 1:10) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,56 g, rendimento: 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,65 (t, 1H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 1H), 2,05-1,84 (m, 3H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,59-1,53 (m, 7H), 1,35-1,31 (m, 4H), 1,17 (d, 6H). Exemplo 145: 2-((trans)-4-(2-metoxipropan-2-il)ciclo-hexilóxi)tetra- hidro-2H-piran
Figure img0177
[000304] A uma solução de 2-((trans)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2- ilóxi)ciclo-hexil)propan-2-ol (1,56 g, 6.5 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (300 mg, 13 mmoles, 2,0 eq) lentamente à temperatura ambiente e, em seguida, CH3I (1,96 g, 13 mmoles, 2,0 eq) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada a 50°C durante 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (30 mL x 3), seca e concentrada para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,2 g, rendimento: 72%).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,64 (t, 1H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,971,85 (m, 3H), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,58-1,43 (m, 9H), 1,34-1,27 (m, 2H), 1,09 (d, 6H). Exemplo 146: (trans)-4-(2-metoxipropan-2-il)ciclo-hexanol
Figure img0178
[000305] A uma solução de 2-((trans)-4-(2-metoxipropan-2-il)ciclo- hexilóxi)tetra-hidro-2H-piran (1,2 g, 4,7 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adicionado p-TsOH (8.9 g, 4,7 mmoles, 1,0 eq) lentamente à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado em sílica-gel (EA/PE = 1:3) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (660 mg, rendimento: 82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 4,07-4,05 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,55-1,38 (m, 7H), 1,10 (s, 6H). Exemplo 147: metil 1-((6-((trans)-4-(2-metoxipropan-2-il)ciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0179
[000306] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato. ESI-MS (M+1)+: 426,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80-7,75 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 4,32-4,26 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 10H), 3,20 (s, 3H), 2,30-2,28 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 3H), 1,12 (s, 6H). Exemplo 148: metil 1-((6-(4-isopropilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0180
[000307] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidi- na-3-carboxilato. ESI-MS (M+1)+:396,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,73-7,64 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,73-3,67 (m, 5H), 3,45-3,39 (m, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 4H), 1,27-1,15 (m, 2H), 0,90 (d, 6H). Exemplo 149: Ácido 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0181
[000308] A uma solução de metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (100 mg, 0,26 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado NaOH aquoso (3 mL, 20%, 5,0 eq.) e refluxado durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada a 0°C, o pH da solução foi ajustado para 6 usando HCl 1 M, concentrado e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco e concentrado para for-necer o composto do título como um sólido amarelo suave (50 mg, ren-dimento: 52%). ESI-MS (M+1)+: 408,2 HPLC: 94,97%.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,77 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 4,80-4,71 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,41 (br, 1H), 2,07 (d, 2H), 1,80-1,60 (m, 6H). Exemplo 150: Ácido 1-((6-((trans)-4-(1,1-difluoretil)ciclo-hexilóxi) naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0182
[000309] (trans)-4-(1,1-difluoretil)ciclo-hexil metanossulfonato (WO 2010051030) (0,98 mmol, 236 mg, 1,0 eq.), metil 1-((6-hidroxinaftalen- 2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (1,17 mmol, 317 mg, 1,2 mmol) e Cs2CO3 (4.41 mmoles, 1,4 g, 4.5 eq.) foram dissolvidos em t-butanol (4 mL) e 2-butanona (2 mL). A mistura foi agitada a 110°C durante 16 horas. solução de HCl 1 M aquosa foi adicionada à mistura para ajustar pH=6. Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando DCM/CH3OH (10/1) como eluente para fornecer o produto (7 mg, 1.8%) como um sólido branco. ESI-MS (M+1)+: 404,1. HPLC: 89,46%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,89 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,43-4,41 (m, 1H), 4,21 (d, 4H), 3,45~3,41 (m, 1H), 2,32-2,30 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 3H), 1,51-1,45 (m, 3H), 1,36-1,28 (m, 2H). Exemplo 151: Ácido 1-((6-((trans)-4-(1,1-difluoropropil)ciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0183
[000310] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido 1-((6-((trans)-4-(1,1-difluoretil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico (Exemplo 150). 22 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 10%. ESI-MS (M+1)+: 418,1. HPLC: 93,94%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,91 (s, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,34 (d, 4H), 3,74~3,69 (m, 1H), 2,32-2,30 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 5H), 1,511,46 (m, 4H), 1,02 (t, 3H). Exemplo 152: Ácido 1-((6-((1R,3s,5S)-biciclo[3.1,0]hexan-3-ilóxi) naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0184
[000311] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 50 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 60%. ESI-MS (M+1)+: 338,2. HPLC: 97,96%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,85 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,65-4,58 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,21-4,15 (m, 4H), 3,39-3,37 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 0,56-0,53 (m, 1H), 0,17-0,15 (m, 1H). Exemplo 153: Ácido 1-((6-(bi(ciclo-hexan)-4-ilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0185
[000312] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 50 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 58%. ESI-MS (M+1)+: 422,3 HPLC: 93,30%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,81-7,77 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,754,72 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,16-4,14 (m, 2H), 4,08-4,06 (m, 2H), 3,393,37 (m, 1H), 2,27 (d, 2H), 1,91-1,46 (m, 9H), 1,30-1,02 (m, 9H). Exemplo 154: Ácido 1-((6-(ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidi
Figure img0186
[000313] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 50 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 65%. ESI-MS (M+1)+: 340,2 HPLC: 95,48%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,76-7,73 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (dd, 2H), 4,45- 4,40 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,97 (br, 4H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,04 (dd, 2H), 1,83 (dd, 2H), 1,63-1,48 (m, 3H), 1,46-1,33 (m, 3H). Exemplo 155: Ácido 1-((6-((trans)-4-ciclopentilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0187
[000314] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 78 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 46%. ESI-MS (M+1)+: 408,3 HPLC: 98,97%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,89 (s, 1H), 7,83 (dd, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,33-4,31 (m, 4H), 3,72~3,64 (m, 1H), 2,21 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H) 1,83-1,78 (m, 2H), 1,65~1,42 (m, 7H), 1,22~1,14 (m, 5H). Exemplo 156: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0188
[000315] A preparação do composto do título foi realizada como des- crita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico.27 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 77%. ESI-MS (M+1)+: 396,3 HPLC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,90 (s, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,22-4,20 (m, 4H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,65-1,49 (m, 6H), 1,20-1,14 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 157: Ácido 1-((6-(4-metilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxílico
Figure img0189
[000316] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico.83 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 40%. ESI-MS (M+1)+: 354,2 HPLC: 96,69%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,87 (s, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,35-4,30 (m, 4H), 3,71~3,64 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,83-1,38 (m, 7H), 0,94 (d, 3H). Exemplo 158: Ácido 1-((6-(4-propilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3-carboxílico
Figure img0190
[000317] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico, 65 mg, rendimento: 69% ESI-MS (M+1)+: 382,2 HPLC: 96,32%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,85-7,78 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 4,75-4,71 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,12-4,10 (m, 4H), 3,41-3,36 (m, 1H), 2,23-1,86 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 3H), 1,46-1,24 (m, 8H), 0,93 (t, 3H). Exemplo 159: Ácido 1-((6-(4-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0191
[000318] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 60 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 31%. ESI-MS (M+1)+: 396,3 HPLC: 98,15%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,15-4,13 (m, 4H), 3,66~3,60 (m, 1H), 2,16 (d, 1H), 1,95 (d, 1H), 1,82 (d, 1H), 1,64-1,11 (m, 12H), 0,90 (t, 3H). Exemplo 160: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-pentilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0192
[000319] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 50 mg, rendimento: 63% ESI-MS (M+1)+: 410,3 HPLC: 93,22%.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,91-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,394,34 (m, 5H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,30-2,27 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,45-1,26 (m, 7H), 0,85-0,88 (m, 9H). Exemplo 161: Ácido 1-((6-((trans)-4-(2-metoxipropan-2-il)ciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0193
[000320] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 60 mg, rendimento: 52% SI-MS (M+1)+:412,2 PLC: 92,12%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,80-7,75 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 4,36-4,30 (m, 3H), 4,13-4,07 (m, 4H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,29-2,26 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,59-1,10 (m, 3H), 1,31-1,21 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). Exemplo 162: Ácido 1-((6-(4-isopropilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0194
[000321] A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxílico. 0 mg, rendimento: 72% SI-MS (M+1)+: 382,2 PLC: 92,20%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,83-7,76 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 4,39-4,34 (m, 3H), 4,16-4,11 (m, 4H), 4,38-4,34 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,61-1,43 (m, 5H), 1,22-1,16 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 6H). Exemplo 163: 6-Metóxi-2-metil-4-trifluormetil-quinolina
Figure img0195
[000322] Uma solução de 4-Bromo-6-metóxi-2-metil-quinolina (0,202 g, 0,801 mmol), Hexametilfosforamida (697 uL, 3,97 mmoles) em N,N- Dimetilformamida (4,30 mL) foi desgaseificada por agitação sob vácuo e substituído o vácuo com argônio (4 vezes). A este foi adicionado io- deto de cobre(I) (263 mg, 1,38 mmol) e Metil fluorossulfonildifluoroace- tato (520 uL, 3,97 mmoles) e a reação foi agitada sob uma atmosfera de argônio durante 2 horas a 55°C, em seguida a 80°C durante 16 horas. A reação foi evaporada, em seguida diluída com cloreto de metile- no. Sílica-gel foi adicionada e o solvente foi removido. O material foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-50% de acetato de etila em hexanos como eluente (Rf=0,78 em 1:1 acetato de eti- la/hexanos) para fornecer o produto em 40,5 mg de rendimento (21%). ESI-MS (M+H+): 242.10. Exemplo 164: 2-Metil-4-trifluormetil-quinolin-6-ol
Figure img0196
[000323] 6-Metóxi-2-metil-4-trifluormetil-quinolina (0,894 g, 3,71 mmoles) foi dissolvida em Cloreto de metileno (60 mL), e resfriada a - 78°C. Uma solução de tribrometo de boro 1 M em cloreto de metile- no(11,0 mL, 11,0 mmoles) foi, em seguida adicionada gota a gota. A mistura de reação foi, em seguida, aquecida a 23°C. A reação foi permitida agitar 22 horas à temperatura ambiente. Após resfriamento em um banho de gelo, solução de bicabornato de sódio saturado foi adicionada com agitação. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e acetato de etila. Os orgânicos foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica- gel usando 0-15% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto (Rf=0,49 em 10% de metanol em cloreto de metileno) em 771 mg de rendimento (92%). ESI-MS (M+H+): 228,10. Exemplo 165: 6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-4- trifluormetil-quinolina
Figure img0197
[000324] 2-Metil-4-trifluormetil-quinolin-6-ol (0,771 g, 0,00339 mol, cis-4-terc-Butil-ciclo-hexanol (0,8570 g, 0,005484 mol) e Trifenilfosfina (1,423 g, 0,005425 mol) foram colocados em um frasco, e dissolvidos em tolueno (25 mL). Para a reação Mitsunobu de certos análogos, THF foi substituído para tolueno como solvente. Di-isopropil azodicar- boxilato (1,137 mL, 0,005430 mol) foi, em seguida adicionado gota a gota. Após 3 dias de agitação à temperatura ambiente, a reação foi evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-30% de acetato de etila em hexanos como eluente (Rf=0,38 em 3:1 hexanos/acetato de etila). O produto foi isolado em 0,739 g (60%). ESI-MS(M+H+): 366.20. Exemplo 166: 6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil- quinolina-2-carbaldeído
Figure img0198
[000325] Peróxido de di-terc-butila (0,186 mL, 1,01 mmol) foi adicio- nado a uma suspensão de dióxido de selênio (0,252 g, 2,27 mmoles) em 1,4-Dioxano (6,0 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-4-trifluormetil-quinolina (0,366 g, 1,00 mmol) foi adicionada como uma solução em 1,4- Dioxano (2,0 mL). A mistura foi vedada e foi aquecida a 50°C durante 20 horas. A reação foi filtrada através de Celite e lavada com dioxano. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando 0-20% de acetato de etila em hexanos como eluente. O produto foi isolado (Rf=0,70 in 3:1 hexanos/acetato de etila) (212 mg, 56%). ESI-MS (M+H+): 380,20. Exemplo 167: Metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0199
[000326] N,N-Di-isopropiletilamina (39 uL, 0,22 mmol) foi adicionada a uma solução de 6-(4-trans-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil- quinolina-2-carbaldeído (61 mg, 0,16 mmol) e metil éster de ácido aze- tidina-3-carboxílico de sal de cloridrato (34 mg, 0,22 mmol) em 1,2- Dicloroetano (2,50 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora à tempe-ratura ambiente. Triacetoxiborohidreto de sódio (54 mg, 0,25 mmol) foi, em seguida adicionado e agitação foi continuada. Após 1,5 horas, a reação foi diluída em cloreto de metileno e lavada com bicabornato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sob sulfato de mag-nésio, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia flash (0-5% de metanol em cloreto de metileno) para fornecer o produto (Rf=0,30 em 5% de metanol/cloreto de metileno) em 65,8 mg de rendimento (86%). ESI-MS (M+H+): 479,30. Exemplo 168: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0200
[000327] Hidróxido de lítio a 2 M, mono-hidrato em água (0,500 mL, 1,00 mmol) foram adicionados a uma solução de metil éster de ácido 1-[6-(4-trans-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]- azetidina-3-carboxílico (0,0658 g, 0,137 mmol) em Tetra-hidrofurano (0,500 mL) e Metanol (0,500 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com cloreto de hidrogênio 1,00 M em água (1,00 mL). As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Purificação por HPLC preparativa forneceu o produto em 37,0 mg de rendimento (39%) como sal de bis-TFA. ESI-MS (M+H+): 465,3; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,51, 9,29 Hz, 1H), 7,39 (br, s,, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,35 - 4,44 (m, 1H), 3,83 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,89 - 2,00 (m, 2H), 1,42 - 1,56 (m, 2H), 1,08 - 1,34 (m, 3H), 0,94 (s, 9H). 1,6 TFA por molécula. Exemplo 169: Ácido 3-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-amino}-propiônico
[000328] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico (Exemplo 168) usando a amina apropriada. ESI-MS (M+H+): 453,2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,26, 9,29 Hz, 1H), 7,38 (br. s., 1H), 4,65 (s, 2H), 4,28 - 4,45 (m, 1H), 3,48 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,74 - 2,03 (m, 2H), 1,38 - 1,54 (m, 2H), 1,18 - 1,32 (m, 2H), 1,04 - 1,18 (m, 1H), 0,79 - 0,94 (m, 9H). 1,6 TFA por molécula. Exemplo 170: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000329] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico (Exemplo 168) usando a amina apropriada. ESI-MS (M+H+): 479,2; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,17 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,38, 9,41 Hz, 1H), 7,39 (br. s., 1H), 4,85 (br. s., 2H), 4,32 - 4,44 (m, 1H), 3,39 - 3,53 (m, 1H), 2,51 (br. s., 1H), 2,41 (br. s., 1H), 2,27 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,86 - 1,99 (m, 2H), 1,34 - 1,55 (m, 2H), 1,19 - 1,34 (m, 2H), 1,03 - 1,19 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). 1,3 TFA por molécula. Exemplo 171: 4-Bromo-2-metil-quinolin-6-ol
Figure img0201
[000330] Sintetizado como por 2-Metil-4-trifluormetil-quinolin-6-ol usando 4-Bromo-6-metóxi-2-metil-quinolina como material de partida. ESI-MS(M+H+): 238,00/240,00. Exemplo 172: 4-Bromo-6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil- quinolina
Figure img0202
[000331] Sintetizado como por 6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2- metil-4-trifluormetil-quinolina usando 4-Bromo-2-metil-quinolin-6-ol como material de partida. ESI-MS(M+H+): 378,1. Exemplo 173: 4-Bromo-6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinoli na-2-carbaldeído
Figure img0203
[000332] A uma suspensão de dióxido de selênio (0,333 g, 3,00 mmoles) em 1,4-Dioxano (8,0 mL) foi adicionada uma solução de 4- Bromo-6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-quinolina (0,469 g, 1,25 mmol) em1,4-Dioxano (4,0 mL). A mistura foi vedada e foi aquecida a 50°C em um banho de óleo. Após 4 dias, a reação foi filtrada através de Celite e lavada com dioxano. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando 0-25% de acetato de etila em hexanos como eluente. O produto foi isolado (Rf=0,68 em 3:1 hexanos/acetato de etila) em 362 mg de rendimento, 74%. ESI(M+H+): 390,10/392,10. Exemplo 174: Metil éster de ácido 1-[4-Bromo-6-(trans-4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0204
[000333] Sintetizado como por metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3- carboxílico usando 4-Bromo-6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolina-2-carbaldeído como material de partida. ESI-MS(M+H+): 489,20/491,20. Exemplo 175: Metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0205
[000334] Uma mistura de metil éster de ácido 1-[4-Bromo-6-(trans-4- terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico (0,100 g, 0,204 mmol), ácido metilborônico (39 mg, 0,65 mmol), [1,1'- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II),complexo com diclorometa- no (1:1) (17 mg, 0,021 mmol), 2 M de carbonato de potássio em água (0,306 mL, 0,613 mmol) e N,N-Dimetilformamida (2,5 mL) foi adicionada a um frasco de 40 mL equipado com um bar de agitador magnético. O frasco foi desgaseificado por agitação sob um fluxo de ar. A mistura de reação foi agitada a 60 °C sob Ar durante 3 dias. A reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-10% de metanol em cloreto de metileno como eluente (Rf=0,44 em 10% de metanol/cloreto de metileno). Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas. O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto em 33 mg de rendimento (25%) como sal de bis-TFA. ESI-MS(M+H+): 425,30. Exemplo 176: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-metil- quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0206
[000335] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-metil- quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico como material de partida. ESI-MS(M+H+): 411,30; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 7,97 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,64, 9,16 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,45 - 4,59 (m, 4H), 4,36 - 4,45 (m, 1H), 3,71 - 3,86 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,28 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 1,92 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,37 - 1,52 (m, 2H), 1,19 - 1,36 (m, 2H), 1,06 - 1,19 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 177: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-metil- quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000336] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando a amina apropriada. ESI-MS(M+H+): 425.3; 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) Deslocamento 8,00 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,51, 9,29 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,63 - 4,76 (m, 2H), 4,36 - 4,49 (m, 1H), 3,68 - 3,90 (m, 2H), 3,54 - 3,68 (m, 2H), 3,37 - 3,51 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,45 - 2,57 (m, 1H), 2,34 - 2,45 (m, 1H), 2,29 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 1,87 - 1,98 (m, 2H), 1,37 - 1,53 (m, 2H), 1,20 - 1,37 (m, 2H), 1,07 - 1,20 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 178: Ácido 3-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-metil- quinolin-2-ilmetil]-amino}-propiônico
[000337] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando a amina apropriada. ESI-MS(M+H+): 399,3; 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 7,88 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,27 - 4,38 (m, 1H), 3,31 - 3,38 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,19 (d, J = 9,44 Hz, 2H), 1,77 - 1,89 (m, 2H), 1,28 - 1,43 (m, 2H), 1,10 - 1,26 (m, 2H), 0,97 - 1,10 (m, 1H), 0,83 (s, 9H). Exemplo 179: Metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0207
[000338] Metil éster de ácido 1-[4-Bromo-6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico (0,100 g, 0,000204 mol), sal de potássio de trifluoroborato de ciclopropila (0,050 g, 0,00034 mol), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II),complexo com diclorometano (1:1) (0,019 g, 0,000023 mol), Carbonato de césio (0,215 g, 0.000660 mol), Tetra-hidrofurano (2,50 mL) e água (0,25 mL) foram adicionados a um frasco de 40 mL equipado com uma barra de agitação magnética. O frasco foi desgaseificado por agitação sob um fluxo de Ar. A reação foi agitada sob Ar durante 3 dias a 80°C. A reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-10% de metanol em DCM como eluente (Rf=0,44 em 10% de metanol/DCM). O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa. Frações apropriadas foram combinadas para fornecer o produto em 76 mg de rendimento (55%) como sal de bis-TFA. ESI-MS(M+H+): 451,30. Exemplo 180: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0208
[000339] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-ciclopropil- quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico como material de partida. ESI-MS(M+H+): 437,3; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 7,97 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,64, 9,16 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,36 - 4,59 (m, 5H), 3,70 - 3,86 (m, 1H), 2,38 - 2,51 (m, 1H), 2,30 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 1,85 - 1,99 (m, 2H), 1,37 - 1,53 (m, 2H), 1,19 - 1,34 (m, 4H), 1,05 - 1,19 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,81 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 181: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000340] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando o intermediário apropriado disponível das sínteses de ácido 1-[6- (trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3- carboxílico. ESI-MS(M+H+): 451,3; 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) Deslocamento 7,99 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,64, 9,16 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,60 - 4,72 (m, 2H), 4,35 - 4,49 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 6,53, 12,05 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,66, 11,92 Hz, 1H), 3,50 - 3,66 (m, 2H), 3,37 - 3,49 (m, 1H), 2,42 - 2,55 (m, 2H), 2,38 (td, J = 6,96, 13,68 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 1,85 - 1,98 (m, 2H), 1,36 - 1,52 (m, 2H), 1,18 - 1,34 (m, 4H), 1,03 - 1,18 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,79 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 182: Ácido 3-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-amino}-propiônico
[000341] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando o intermediário apropriado disponível das sínteses de ácido 3-{[6- (trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil]-amino}- propiônico. ESI-MS(M+H+): 425,3; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,00 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,64, 9,16 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 - 4,49 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,44 - 2,54 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 1,91 - 1,99 (m, 2H), 1,42 - 1,54 (m, 2H), 1,21 - 1,36 (m, 4H), 1,07 - 1,21 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,84 - 0,92 (m, 2H). Exemplo 183: 6-Bromo-2-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina
Figure img0209
[000342] Sintetizado como por 6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2- metil-4-trifluormetil-quinolina usando 6-Bromo-quinolin-2-ol como material de partida. Alquilação foi confirmada estar no oxigênio por 2D RMN (HMQC) do intermediário subsequente. ESI-MS(M+H+): 362,1/364,10). Exemplo 184: 2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina-6-car baldeído
Figure img0210
[000343] À 6-Bromo-2-(trans-4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina (1,0933 g, 3,0176 mmoles) em Tetra-hidrofurano (24 mL) foi adicionado n-Butilítio 1,6 M em hexano (5,6 mL, 9,0 mmoles) a -78°C e a reação foi agitada durante 15 min. H,H-Dimetilformamida (1,2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante 30 minutos. HCl 1M foi adicionado e a reação permitida aquecer à temperatura ambiente. Solução de bicabornato de sódio saturado foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resí- duo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando hexa- nos/acetato de etila (0-50%) como eluente para fornecer o produto em 603 mg de rendimento (64 %). ESI-MS(M+H+): 312,20. Exemplo 185: Metil éster de ácido 1-[2-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-6-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0211
[000344] Sintetizado como por metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3- carboxílico usando 2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina-6- carbaldeído como material de partida. ESI-MS(M+H+): 411,30. Exemplo 186: Ácido 1-[2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-6-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0212
[000345] Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando metil éster de ácido 1-[2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-6- ilmetil]-azetidina-3-carboxílico como material de partida. ESI- MS(M+H+): 397,39; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,15 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,89 - 7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,88, 8,66 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 5,10 - 5,22 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,20 - 4,47 (m, 4H), 3,71 (quin, J = 8,28 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 9,54 Hz, 2H), 1,92 (d, J = 14,31 Hz, 2H), 1,36 - 1,52 (m, 2H), 1,19 - 1,36 (m, 2H), 1,06 - 1,19 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 187: Ácido 1-[2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-6-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000346] Sintetizado como por ácido 1-[2-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-6-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando a amina apropriada. ESI-MS(M+H+): 411,41; 1H RMN (400 MHz, METANOL- d4) Deslocamento 8,14 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,90 - 7,98 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,88, 8,66 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 5,04 - 5,27 (m, 1H), 4,54 (br, s,, 2H), 3,31 - 4,11 (m, 5H), 2,15 - 2,61 (m, 4H), 1,90 (d, J = 13,05 Hz, 2H), 1,35 - 1,52 (m, 2H), 1,17 - 1,35 (m, 2H), 1,03 - 1,17 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 188: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina.
Figure img0213
[000347] A uma solução de 2-Metil-quinolin-6-ol (4,13 g, 0,0259 mol), cis 4-terc-Butil-ciclo-hexanol (4,86 g, 0.0311 mol) e trifenilfosfina (9,53 g, 0.0363 mol; Fornecedor = Aldrich) em tetra-hidrofurano (100 mL, 1 mol; Fornecedor = Acros), resfriada em um banho de gelo, foi adicionado di-isopropil azodicarboxilato (7,61 mL, 0,0363 mol; Fornecedor = Acros) em Tetra-hidrofurano (10 mL, 0,1 mol; Fornecedor = Acros). A mistura de reação foi agitada durante 72 horas permitindo alcançar a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi realizado em cloreto de metileno, absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash (0-30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto do título em 56% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 298,3. Exemplo 189: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina-2-carbal deído
Figure img0214
[000348] Peróxido de di-terc-butila (1,93 mL, 10,5 mmoles) foi adici onado a uma suspensão de dióxido de selênio (2,68 g, 24,1 mmoles) em 1,4-Dioxano (24,00 mL, 307,5 mmoles). A mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida 6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2- metil-quinolina (3,12 g, 10,5 mmoles) foi adicionada como uma solução em 1,4-Dioxano e a mistura foi aquecida durante a noite a 50°C. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente, diluída em clorofórmio e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi lavado com água. As camadas foram separadas e a fase orgânica combinada foi seca sob MgSO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, absorvida em sílica-gel e purificada por cromatografia flash (0- 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido em 20% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 312,27. Exemplo 190: terc-butil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) quinolin-2-il)metilamino) propanoato
Figure img0215
[000349] Uma solução de trietilamina (0,07356 mL, 0,5278 mmol), 6- (trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina-2-carbaldeído (0,1259 g, 0,4043 mmol) e t-butil éster de β-alanina de sal de HCl (0,08813 g, 0,4851 mmol) em 1,2-Dicloroetano (5,00 mL, 63,5 mmoles) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,1714 g, 0,8086 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi diluída em cloreto de metileno e lavada com bicabornato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada, absorvida em sílica-gel e purificada por cromato- grafia flash (0-5% de MeOH em cloreto de metileno) para fornecer o composto do título em 66% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 441,50. Exemplo 191: Ácido 3-((6-((trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) quino- lin-2-il) metilamino) propanoico
Figure img0216
[000350] Hidróxido de lítio a 2 M, mono-hidrato em água (1,00 mL, 2,00 mmoles) foram adicionados a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-amino}- propiônico (0,2416 g, 0,5483 mmol) em Tetra-hidrofurano (1,00 mL, 12,3 mmoles) e Metanol (1,00 mL, 24,7 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com água. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+H+): 385,42. 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento 8.16 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,76, 9,04 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 4,29 - 4,39 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 2,86 (t, J = 6,90 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 6,90 Hz, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 2H), 1,85 - 1,93 (m, 2H), 1,34 - 1,47 (m, 2H), 1,19 - 1,31 (m, 2H), 1,04 - 1,15 (m, 1H), 0,89 (s, 9H).
[000351] Os seguintes compostos foram sintetizados como ácido 3- (6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-2-il) metilamino) propanoico usando os ciclo-hexanóis e aminoésteres apropriados: Exemplo 192: Ácido 1-[6-(trans 4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000352] ESI-MS(M+H+): 411,64; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,56 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 4,40 - 4,51 (m, 1H), 3,78 - 3,93 (m, 2H), 3,60 - 3,74 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 2,54 (dt, J = 6,96, 8,91 Hz, 1H), 2,37 - 2,47 (m, 1H), 2,29 (d, J = 2,76 Hz, 2H), 1,89 - 1,98 (m, 2H), 1,41 - 1,53 (m, 2H), 1,24 - 1,37 (m, 2H), 1,11 - 1,20 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 193: Ácido 1-[6-(trans 4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
[000353] ESI-MS(M+H+): 397,44; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslo-camento 8,26 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,48 - 4,59 (m, 4H), 4,34 - 4,44 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,25 - 2,33 (m, J = 11,55 Hz, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 2H), 1,38 - 1,51 (m, 2H), 1,22 - 1,35 (m, 2H), 1,07 - 1,19 (m, J = 11,80 Hz, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 194: Ácido 1-[6-(trans 4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000354] Enantiômero 1, separado por HPLC quiral. ESI-MS(M+H+): 411,35; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,16 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 2,76, 9,04 Hz, 1H), 4,31 - 4,42 (m, 1H), 3,77 (d, J = 5,02 Hz, 2H), 2,80 - 2,90 (m, 1H), 2,69 - 2,77 (m, 1H), 2,52 - 2,67 (m, 4H), 2,15 - 2,24 (m, 2H), 1,88 - 2,00 (m, 2H), 1,76 - 1,85 (m, 2H), 1,28 - 1,40 (m, 2H), 1,14 - 1,27 (m, 2H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 195: Ácido 1-[6-(trans 4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000355] Enantiômero 2, separado por HPLC quiral. ESI- MS(M+H+): 411,36; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,16 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 4,32 - 4,42 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,02 Hz, 2H), 2,83 - 2,92 (m, 1H), 2,71 - 2,77 (m, 1H), 2,51 - 2,68 (m, 4H), 2,17 - 2,24 (m, 2H), 1,89 - 2,00 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,29 - 1,41 (m, 2H), 1,14 - 1,27 (m, 2H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 196: Ácido 1-[6-(trans 4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000356] ESI-MS(M+H+): 423,33; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslo-camento 8,29 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 4,38 - 4,49 (m, 1H), 3,79 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 3,65 (br. s., 2H), 3,43 - 3,52 (m, 1H), 2,52 (dq, J = 7,02, 8,82 Hz, 1H), 2,43 (dt, J = 6,87, 13,62 Hz, 1H), 2,20 - 2,29 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 2H), 1,41 - 1,71 (m, 7H), 1,11 - 1,30 (m, 5H). Exemplo 197: Ácido 1-[6-(trans 4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
[000357] ESI-MS (M+H+): 409,33; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 8,26 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,41 - 7,43 (m, 1H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 - 4,61 (m, 4H), 4,38 - 4,47 (m, 1H), 3,81 (quin, J = 8,35 Hz, 1H), 2,20 - 2,28 (m, 2H), 1,93 - 2,01 (m, 2H), 1,79 - 1,88 (m, 2H), 1,40 - 1,71 (m, 7H), 1,12 - 1,29 (m, 5H). Exemplo 198: Ácido 3-{[6-(trans 4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-amino}-propiônico
[000358] ESI-MS (M+H+): 397.01; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 8,27 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,38 - 4,47 (m, 1H), 3,47 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,20 - 2,28 (m, 2H), 1,93 - 2,00 (m, 2H), 1,78 - 1,88 (m, 2H), 1,40 - 1,71 (m, 8H), 1,11 - 1,29 (m, 5H). Exemplo 199: Ácido 1-{6-[trans 4-(1,1-Dimetil-propil)-ciclo- hexilóxi]-quinolin-2-imetil}-pirrolidina-3-carboxílico
[000359] ESI-MS (M+H+): 425,31; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 8,29 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 4,36 - 4,46 (m, 1H), 3,73 - 3,93 (m, 2H), 3,65 (br, s,, 2H), 3,42 - 3,53 (m, 1H), 2,36 - 2,59 (m, 2H), 2,26 - 2,34 (m, 2H), 1,83 - 1,93 (m, 2H), 1,40 - 1,52 (m, 2H), 1,23 - 1,39 (m, 5H), 0,82 - 0,91 (m, 9H). Exemplo 200: Ácido 1-{6-[trans 4-(1,1-Dimetil-propil)-ciclo- hexilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-azetidina- 3-carboxílico
[000360] ESI-MS (M+H+): 411,32; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 8,26 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,41 - 7,43 (m, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 - 4,60 (m, 4H), 4,35 - 4,44 (m, 1H), 3,81 (quin, J = 8,35 Hz, 1H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 1,23 - 1,51 (m, 7H), 0,82 - 0,91 (m, 9H). Exemplo 201: Ácido 3-({6-[trans 4-(1,1-Dimetil-propil)-ciclo- hexilóxi]-quinolin-2-ilmetil}-amino)-propiônico
[000361] ESI-MS (M+H+): 399,32; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 8,27 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,35 - 4,44 (m, 1H), 3,46 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,26 - 2,33 (m, 2H), 1,84 - 1,91 (m, 2H), 1,38 - 1,51 (m, 2H), 1,23 - 1,38 (m, 5H), 0,82 - 0,90 (m, 10H). Exemplo 202: Ácido (1S,2R)-2-{[6-(trans 4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-amino}-ciclo-hexanocarboxílico
[000362] ESI-MS (M+H+): 439,35; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento 8,28 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,36 - 4,45 (m, 1H), 3,50 (dt, 1H), 2,04 - 2,35 (m, 2H), 1,89 - 1,99 (m, J = 12,05 Hz, 3H), 1,59 - 1,69 (m, 2H), 1,40 - 1,53 (m, 3H), 1,14 - 1,36 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 203: Ácido (1S,2S)-2-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-amino}- ciclo-hexanocarboxílico
[000363] ESI-MS (M+H+): 439,36; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento 8,29 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 15,31 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 15,31 Hz, 1H), 4,36 - 4,46 (m, 1H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,26 - 2,39 (m, 4H), 1,90 - 1,99 (m, 3H), 1,86 (d, 1H), 1,36 - 1,60 (m, 5H), 1,24 - 1,36 (m, 2H), 1,17 (dt, 1H), 0,94 (s, 9H). Exemplo 204: Ácido (1S,2R)-2-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-amino}-ciclopentanocarboxílico
[000364] ESI-MS (M+H+): 425,52; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 8,26 - 8,31 (m, 1H), 7,96 - 8,02 (m, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,51 - 4,66 (m, 2H), 4,36 - 4,46 (m, 1H), 3,82 - 4,13 (m, 1H), 2,22 - 2,34 (m, 3H), 2,10 - 2,21 (m, 1H), 1,89 - 2,06 (m, 4H), 1,74 - 1,85 (m, 1H), 1,39 - 1,52 (m, 2H), 1,23 - 1,36 (m, 2H), 1,11 - 1,20 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). Exemplo 205: 7-(trans 4-terc-butilciclo-hexilóxi)-3-metilisoquinolina OH
Figure img0217
[000365] Trifenilfosfina (5,14 g, 19,6 mmoles) foi adicionada a uma solução de 3-Metil-isoquinolin-7-ol (2,08 g, 13,1 mmoles) e cis-4-tercbutilciclo-hexanol (3,06 g, 19,6 mmoles) em tolueno (60 mL, 600 mmoles). A mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida Di-isopropil azodicarboxilato (3,86 mL, 19,6 mmoles) foi adicionado. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em cloreto de metileno, absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash (0- 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 52% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 298,46. Exemplo 206: 7-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) isoquinolina-3- carbaldeído
Figure img0218
[000366] Dióxido de selênio (2,25 g, 20,3 mmoles) foi adicionado a uma solução de 7-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3-metil-isoquinolina (2,01 g, 6,76 mmoles) em éter difenílico (50 mL, 300 mmoles) e a mistura foi aquecida a 200°C em um tubo vedado durante 4 horas. A rea- ção foi então resfriada à temperatura ambiente. Sílica-gel foi adicionada e o frasco foi colocado em um banho de água fria para solidificar o solvente de difeniléter. Esta mistura sólida contendo o produto bruto foi purificada por cromatografia flash (0-30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 50% de rendimento. ESI-MS(M+H+): 312,27 Exemplo 207: terc-butil 3-((7-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) isoquinolin-3-il) metilamino) propanoato
Figure img0219
[000367] Trietilamina (0,07356 mL, 0,5278 mmol) foi adicionada a uma solução de 7-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-isoquinolina-3- carbaldeído (0,1174 g, 0,3770 mmol) e etil éster de ácido 3-amino- propiônico de sal de HCl; (0,08107 g, 0,5278 mmol) em 1,2- Dicloroetano (5,00 mL, 63,5 mmoles) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,1118 g, 0,5278 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. A reação foi diluída em cloreto de metileno e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada, absorvida em sílica-gel e purificada por cromatografia flash (0-5% de MeOH em cloreto de metileno) para fornecer o composto do título em 97% de rendimento. ESI-MS(M+H+): 413.35. Exemplo 208: Ácido 3-((7-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) isoqui- nolin-3-il) metilamino) propanoico
Figure img0220
[000368] Hidróxido de lítio a 2 M, mono-hidrato em água (1,00 mL, 2,00 mmoles) foram adicionados a uma solução de etil éster de ácido 3-{[7-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-isoquinolin-3-ilmetil]-amino}- propiônico (0,1505 g, 0,3648 mmol) em Tetra-hidrofurano (1,00 mL, 12,3 mmoles) e Metanol (1,00 mL, 24,7 mmoles). A mistura foi agitada durante 2 horas. O solvente foi então evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com uma solução de cloreto de hidrogênio 1 M em água (1,999 mL, 1,999 mmol). A camada orgânica foi então concentrada a secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sal de bis- TFA. ESI-MS (M+H+): 385,51 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento 9,22 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 - 4,46 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 1,89 - 1,98 (m, 2H), 1,40 - 1,52 (m, 2H), 1,24 - 1,37 (m, 2H), 1,10 - 1,20 (m, 1H), 0,90 - 0,95 (m, 9H).
[000369] Os seguintes compostos foram sintetizados como ácido 3- ((7-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) isoquinolin-3-il) metilamino) propa- noico usando os ciclo-hexanóis e aminoésteres apropriados: Exemplo 209: Ácido 1-[7-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-isoqui nolin-3-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000370] ESI-MS (M+H+): 411,33; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslo-camento 9,23 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,51, 8,78 Hz, 1H), 4,56 - 4,68 (m, 2H), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 3,61 - 3,78 (m, 2H), 3,52 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 2,33 - 2,52 (m, 2H), 2,25 - 2,33 (m, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H), 1,39 - 1,51 (m, 2H), 1,23 - 1,35 (m, 2H), 1,09 - 1,18 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 210: Ácido 1-[7-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
[000371] ESI-MS (M+H+): 397,32; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des- locamento 9,20 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,39 - 4,50 (m, 5H), 3,70 - 3,81 (m, 1H), 2,26 - 2,35 (m, 2H), 1,90 - 1,99 (m, 2H), 1,41 - 1,53 (m, 2H), 1,30 (qd, 2H), 1,09 - 1,21 (m, J = 2,54, 2,54, 11,48 Hz, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 211: Ácido 1-[7-(trans-4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]-pirrolidina- 3-carboxílico
[000372] ESI-MS (M+H+): 423,28; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 9,24 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,59 - 4,69 (m, 2H), 4,43 - 4,54 (m, 1H), 3,63 - 3,79 (m, 2H), 3,53 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 3,38 - 3,48 (m, 1H), 2,32 - 2,54 (m, 2H), 2,21 - 2,29 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 1,79 - 1,88 (m, 2H), 1,42 - 1,71 (m, 6H), 1,11 - 1,31 (m, 6H). Exemplo 212: Ácido 1-[7-(trans-4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
[000373] ESI-MS (M+H+): 409,29; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 9,20 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,39 - 4,52 (m, 5H), 3,70 - 3,81 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 3,64, 13,18 Hz, 2H), 1,93 - 2,01 (m, 2H), 1,78 - 1,88 (m, 2H), 1,41 - 1,71 (m, 7H), 1,11 - 1,31 (m, 5H). Exemplo 213: Ácido 3-{[7-(trans-4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]-amino}-propiônico
[000374] ESI-MS (M+H+): 397.29; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 9,23 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,43 - 4,53 (m, 3H), 3,35 - 3,41 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,21 - 2,30 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 1,80 - 1,80 (m, 0H), 1,79 - 1,88 (m, J = 6,02 Hz, 2H), 1,41 - 1,71 (m, 7H), 1,12 - 1,30 (m, 5H). Exemplo 214: Ácido 1-(7-(trans-4-terc-pentilciclo-hexilóxi) isoqui- nolin-3-il) metil) pirrolidina-3-carboxílico
[000375] ESI-MS (M+H+): 425,31; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 9,23 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,57 - 4,67 (m, 2H), 4,38 - 4,49 (m, 1H), 3,61 - 3,78 (m, 2H), 3,52 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 3,37 - 3,46 (m, 1H), 2,25 - 2,52 (m, 4H), 1,83 - 1,91 (m, 2H), 1,38 - 1,51 (m, 2H), 1,20 - 1,38 (m, 5H), 0,81 - 0,89 (m, 9H). Exemplo 215: Ácido 1-(7-(trans-4-terc-pentilciclo-hexilóxi) isoqui- nolin-3-il) metil)-azetidina-3-carboxílico
[000376] ESI-MS (M+H+): 411,31; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 9,20 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,39 - 4,49 (m, 5H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 2,26 - 2,34 (m, J = 11,04 Hz, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 1,39 - 1,51 (m, 2H), 1,21 - 1,39 (m, 5H), 0,83 - 0,90 (m, 9H). Exemplo 216: Ácido 3-((7-(trans-4-terc-pentilciclo-hexilóxi)isoqui nolin-3-il) metilamino) propanoico
[000377] ESI-MS (M+H+): 399.33; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 9,22 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39 - 4,45 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,26 - 2,34 (m, J = 2,76, 13,05 Hz, 2H), 1,83 - 1,91 (m, 2H), 1,39 - 1,51 (m, J = 11,63, 11,63, 11,63 Hz, 2H), 1,20 - 1,38 (m, 5H), 0,82 - 0,90 (m, 9H). Exemplo 217: 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-(triflu ormetil) naftaleno hidrofurano (100 mL, 1000 mmoles) e resfriado a -78 °C em um banho de acetona/gelo seco. n-Butillítio 1,6 M em Hexano (7,512 mL, 12,02 mmoles) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. N,N-Dimetilformamida (1,396 mL, 18,03 mmoles) foi, em se-guida, adicionada lentamente e a mistura foi permitida alcançar tempe-ratura ambiente. A mistura de reação foi purgada em HCl 1 N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada, salmoura, em seguida seca sob MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromato- grafia flash (0-20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 80% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 379,41 Exemplo 218: Ácido 2-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-5- trifluormetil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-etanossulfônico
Figure img0221
[000378] 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1- (trifluormetil)naftaleno (2,58 g, 6,01 mmoles) foi dissolvido em Tetra hidrofurano (100 mL, 1000 mmoles) e resfriado a -78 °C em um banho de acetona/gelo seco. n-Butillítio 1,6 M em Hexano (7,512 mL, 12,02 mmoles) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. N,N-Dimetilformamida (1,396 mL, 18,03 mmoles) foi, em seguida, adicionada lentamente e a mistura foi permitida alcançar temperatura ambiente. A mistura de reação foi purgada em HCl 1 N e extraí- da com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada, salmoura, em seguida seca sob MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (0-20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 80% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 379,41 Exemplo 218: Ácido 2-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-5- trifluormetil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-etanossulfônico
Figure img0222
[000379] Taurina (0,03737 g, 0,2986 mmol) foi adicionada a uma solução de 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)-2-naftaldeído (0,1130 g, 0,2986 mmol) em etanol (3,00 mL, 51,4 mmoles) e a mistura foi refluxada durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (0,02252 g, 0,3583 mmol) foi adicionado. A mistura foi então refluxada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com solução de ácido cítrico aquoso saturada (4 ml), em seguida concentrada até secura sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com água e filtrado. O resíduo foi lavado com água (10 mL), éter (10 mL) e hexano (10 mL) consecutivamente, em seguida filtrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. ESI- MS(M+H+): 488,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,46 - 8,52 (m, 1H), 7,83 - 7,88 (m, 1H), 7,73 - 7,80 (m, 2H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 4,21 - 4,30 (m, 1H), 4,02 (br, s,, 2H), 2,88 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 13,80 Hz, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,43 - 1,52 (m, 2H), 1,00 - 1,13 (m, 2H), 0,67 - 0,92 (m, 3H), 0,53 (s, 9H).
[000380] O seguinte composto foi sintetizado como ácido 2-{[6- (trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-5-trifluormetil-naftalen-2-ilmetil]- amino}-etanossulfônico usando a aminossulfona apropriada: Exemplo 219: [6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-5-trifluormetil- naftalen-2-ilmetil]-(2-metanossulfonil-etil)-amina
[000381] ESI-MS (M+H+): 486.52; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Des-locamento 8,13 (dd, J = 1,88, 8,91 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,17 - 2,26 (m, 2H), 1,87 - 1,95 (m, 2H), 1,43 - 1,56 (m, 2H), 1,06 - 1,30 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 220: Ácido 2-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-amino}-etanossulfônico
Figure img0223
[000382] Uma solução de 6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftaleno-2-carbaldeído (0,1662 g, 0,5354 mmol) e Taurina (0,06700 g, 0,5354 mmol) em etanol anidro (4,00 mL, 68.5 mmoles) foi refluxada durante 2 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e cia- noborohidreto de sódio (0,04037 g, 0,6425 mmol) foi adicionado. A mistura foi então refluxada durante a noite. A mistura de reação foi res-friada à temperatura ambiente e lavada com ácido cítrico aquoso satu-rado (4 mL). A mistura foi então concentrada até secura sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em água e filtrado. O resíduo foi lavado com água, ar-seco e purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+H+): 420,34; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,68 (br, s,, 1H), 7,84 (br, s,, 1H), 7,73 - 7,81 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 1,76, 8,53 Hz, 1H), 7,32 - 7,35 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 2,51, 8,78 Hz, 1H), 4,29 - 4,38 (m, 1H), 4,24 (br, s,, 2H), 3,13 (d, J = 13,80 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 13,55 Hz, 2H), 2,10 - 2,18 (m, 2H), 1,72 - 1,80 (m, 2H), 1,23 - 1,36 (m, 2H), 1,09 - 1,22 (m, 2H), 0,96 - 1,06 (m, 1H), 0,81 (s, 9H)
[000383] Os seguintes compostos foram sintetizados como ácido 2- {[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino}- etanossulfônico usando as aminas apropriadas: Exemplo 221: Ácido 3-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-amino}-propano- 1-sulfônico
[000384] ESI-MS (M+H+): 434.44; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento 7,90 (br. s., 1H), 7,85 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,76, 8,53 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,34 - 4,43 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,96 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,25 - 2,33 (m, 2H), 2,19 (quin, J = 6,90 Hz, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 2H), 1,38 - 1,50 (m, 2H), 1,23 - 1,35 (m, 2H), 1,08 - 1,19 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 222: N-(2-{[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-amino}-etil)- 4-trifluormetil-benzenossulfonamida
[000385] ESI-MS (M+H+): 563,50; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 7.91 - 8,00 (m, 5H), 7,69 - 7,75 (m, 3H), 7,62 - 7,66 (m, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,08 - 7,13 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 1H), 3,70 - 3,75 (m, 2H), 2,90 (t, J = 6,53 Hz, 2H), 2,15 - 2,23 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,28 - 1,40 (m, 2H), 1,15 - 1,27 (m, 2H), 1,02 - 1,12 (m, 1H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 223: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)-4-metilpirrolidina-3-carboxílico
Figure img0224
[000386] Uma solução de 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (140 mg, 0,46 mmol) e ácido 4-metilpirrolidina-3- carboxílico (60,1 mg, 0,465 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (35,1 mg, 0,558 mmol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora. Após arrefecida à temperatura ambiente, DCM, água e ácido cítrico foram adicionados junto com alguma salmoura para limpar as camadas. Concentração da camada orgânica turva forneceu o precipitado que foi dissolvido em metanol e filtrado antes da purificação por HPLC preparativa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,98 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,17 - 7,25 (m, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,34 - 4,55 (m, 3H), 3,61 (br, s,, 2H), 3,05 (br, s,, 1H), 2,94 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 2,63 - 2,80 (m, 1H), 2,21 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 12,05 Hz, 2H), 1,29 - 1,43 (m, 2H), 1,19 - 1,28 (m, 2H), 1,02 - 1,18 (m, 5H), 0,88 (s, 9H) [M+1] 424,30.
[000387] O procedimento usado para ácido 1-((6-((1r,4r)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)-4-metilpirrolidina-3-carboxílico foi usado com a amina apropriada para fazer o seguinte: Exemplo 224: N-(3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)propil)metanossulfonamida
[000388] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 - 8,01 (m, 3H), 7,48 - 7,57 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,26, 9,04 Hz, 1H), 4,34 - 4,55 (m, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 1H), 3,55 - 3,76 (m, 1H), 2,93 - 3,12 (m, 2H), 2,77 - 2,90 (m, 1H), 2,21 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 1,60 - 1,94 (m, 6H), 1,15 - 1,43 (m, 3H), 1,01 - 1,14 (m, 1H), 0,88 (s, 9H) [M+1] 447.30 Exemplo 225: Ácido 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol- 3a-carboxílico
[000389] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,98 (m, 3H), 7,49 - 7,58 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,26, 9,04 Hz, 1H), 4,36 - 4,54 (m, 3H), 3,92 - 4,00 (m, 1H), 3,57 - 3,66 (m, 1H), 2,93 - 3,11 (m, 2H), 2,77 - 2,89 (m, 1H), 2,21 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 1,72 - 1,95 (m, 5H), 1,66 (br, s,, 2H), 1,29 - 1,44 (m, 3H), 1,14 - 1,28 (m, 3H), 1,10 (d, J = 11,55 Hz, 1H), 0,88 (s, 9H) [M+1] 450,30. Exemplo 226: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)na fta- len-2-il)metil)-4,4-dimetilpirrolidina- 3-carboxílico
[000390] [M+1] 438,30. Exemplo 227: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naf ta- len-2-il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
[000391] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 7,93 (s, 1H), 7,85 (t, J = 9,54 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,34 - 4,50 (m, 2H), 2,21 (d, J = 9,79 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,30 Hz, 2H), 1,29 - 1,43 (m, 6H), 1,14 - 1,28 (m, 2H), 1,10 (d, J = 11,80 Hz, 1H), 0,88 (s, 9H) [M+1] 424,3. Exemplo 228: 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metilamino)etanossulfonamida
[000392] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d 7,75 - 7,93 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,28 (br. s, 1H), 7,17 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,40 (br. s, 3H), 3,52 (d, J = 4,02 Hz, 4H), 2,27 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 11,55 Hz, 2H), 1,34 - 1,50 (m, 2H), 1,27 (d, J = 12,55 Hz, 2H), 1,07 - 1,18 (m, 1H), 0,85 - 0,96 (m, 9H) [M+1] 441,3. Exemplo 229: Ácido 3-(3-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naf talen-2-il)oxetan-3-ilamino)propanoico
Figure img0225
[000393] A uma mistura de 3-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen- 2-il]-oxetan-3-ilamina (70 mg, 0,2 mmol) e acrilato de metila (21 mg, 0,25 mmol) em etanol (1,0 mL, 17 mmoles) foi aquecida a refluxo du rante 2 dias. Monitoramento LCMS mostra 1:1 material de parti- da/produto, novo pico de 1,63 min (m/z 440,30 [M+1], 20%). Após con-centração e HPLC forneceu o produto como um sólido (18mg, 20%). 1H RMN (400MHz ,MeOD) d = 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,43 - 4,31 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,08 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,27 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 1,42 (q, J = 12,9 Hz, 2 H), 1,32 - 1,19 (m, 2H), 1,17 - 1,04 (m, 1 H), 0,91 (s, 9 H).
[000394] Uma solução de metil éster de ácido 3-{3-[6-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-oxetan-3-ilamino}-propiônico (18,0 mg, 0,0409 mmol) e Hidróxido de lítio (6,41 mg, 0,268 mmol) em Tetra- hidrofurano (0,6 mL, 8 mmoles) e água (0,2 mL, 9 mmoles) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou um único pico de produto desejado M+Na a m/z 448.20, temperatura ambiente de 1,56 min. O solvente foi concentrado e neutralizado com ácido cítrico e concentrado e purificado em HPLC para fornecer o produto (5,8 mg, 33%). 1H RMN (400MHz ,MeOD) d = 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 5,13 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 4,43 - 4,32 (m, 1 H), 3,05 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 2,70 - 2,62 (m, 2 H), 2,27 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,96 - 1,85 (m, 2 H), 1,50 - 1,35 (m, 2 H), 1,34 - 1,18 (m, 2 H), 1,17 - 1,04 (m, 1 H), 0,91 (s, 9 H). Exemplo 230: 1-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-2-il) etanona
Figure img0226
[000395] 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina-2-carbaldeído (1,63 g, 5,23 mmoles) foi dissolvido em éter (17 mL, 160 mmoles). A 0 °C, 3,0 M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (2,62 mL, 7,85 mmoles) foram adicionados. E, após 2 horas à temperatura ambiente, sal de Rochelle foi adicionado. A mistura de reação foi agitada e extraída com EtOAc. LCMS mostrou pico único. LCMS Rf= 1,47 min, m/z 328,20 ([M+1], 100%). CC com MeOH/DCM forneceu o produto (1,73g, 100%). 1H RMN (400MHz CLOROFÓRMIO-d) d = 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,08 - 4,89 (m, 2 H), 4,33 - 4,21 (m, 1 H), 2,28 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 1,92 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,53 - 1,36 (m, 1 H), 1,30 - 1,01 (m, 4 H), 0,91 (s, 9 H).
[000396] 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-etanol (1,40 g, 4,28 mmoles) em Cloreto de metileno (24,5 mL, 382 mmoles) foi adicionado em periodinano Dess-Martin (3,2 g, 7,6 mmoles) e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Após passar através do chumaço de sílica-gel, o solvente foi concentrado para fornecer o produto como um óleo (1,29 g, 93%). LCMS 2.28 min a m/z 326,20 ([M+1],100%). Exemplo 231: metil 1-(1-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quino lin-2-il)etil)azetidina-3-carboxilato
Figure img0227
[000397] 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-etanona (68 mg, 0,00021 mol) e metil éster de ácido azetidina-3-carboxílico (23,9 mg, 0,000207 mol) foram dissolvidos em etanol (0,50 mL, 0,0086 mol) e foram aquecidos a refluxo durante 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, cianoborohidreto de sódio (32,4 mg, 0,000516 mol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora. Após res- friamento à temperatura ambiente e concentração, a mistura foi dissol-vida em DCM e resfriada bruscamente com NEt3 e concentrada. O re-síduo foi cromatografado com MeOH/CH2Cl2 para fornecer o produto (57,2 mg, 65%). LCMS 1,66 min, a m/z 425,30 ([M+1], 100%). Exemplo 232: Ácido 1-(1-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)qui nolin-2-il)etil)azetidina-3-carboxílico
Figure img0228
[000398] Uma solução de metil éster de ácido 1-{1-[6-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-etil}-azetidina-3-carboxílico (57,2 mg, 0,135 mmol) e Hidróxido de lítio (20,9 mg, 0,874 mmol) em Tetra-hidrofurano (2 mL, 20 mmoles) e água (0,5 mL, 30 mmoles) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou um único pico de produto desejado, temperatura ambiente, 1,60 min M+1 a m/z 413,30, 100%. O solvente foi concentrado e neutralizado com ácido cítrico e concen- trado e purificado em HPLC para fornecer o produto (26,2 mg, 37%). 1H RMN (300MHz ,MeOD) d = 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,54 - 4,43 (m, 2 H), 4,42 - 4,18 (m, 3 H), 3,78 - 3,59 (m, 1 H), 2,25 (d, J = 10,2 Hz, 2 H), 1,89 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 1,57 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,51 - 0,99 (m, 6 H), 0,89 (s, 9 H). Exemplo 233: (R,Z)-N-(1-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quino lin-2-il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure img0229
[000399] À solução de 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]- etanona (0,2227 g, 0,0006843 mol) e (s)-(-)-2-Metil-2- propanossulfinamida (0,0829 g, 0,000684 mol) em Cloreto de metileno (1,4 mL, 0,021 mol) foi adicionado Ti(OEt)4 (0,488 mL, 0,00171 mol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia. A mistura foi então resfriada a 0 °C, adicionado volume igual de salmoura, filtrada através de celite, e extraída com EtOAc. Após secar sob Na2SO4, o resíduo foi cromatografado a 0-50%, EA/HE forneceu o produto (132 mg, 45%). LCMS 2,39 min. m/z 429,30 ([M+1], 100%). Exemplo 234: 2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-2- il)propan-2-amina
Figure img0230
[000400] A uma solução de ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico [1- [6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-et-(E)-ilideno]-amida (132,2 mg, 0,3084 mmol) em tolueno (1,0 mL, 9,4 mmoles) a -25°C sob N2, MeMgBr (solução em éter 3 M, 0,41 mL/g 3, 4 equiv) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a ~ -20°C durante 15 minutos. TLC indicou uma reação completa. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de NH4Cl saturado a 0°C. A mistura resfriada bruscamente foi diluída com EtOAc. A camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sob Na2SO4. O desidratante foi removido e a solução seca foi concentrada sob vácuo para um resíduo, que foi cromatografado para fornecer o produto (76,3 mg, 56%). LCMS 1,82 min m/z 445,30 ([M+1], 100%).
[000401] Ácido 2-Metil-propano-2-sulfínico, {1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-il]-1-metil-etil}-amida (76,3 mg, 0,172 mmol) em Metanol (1,9 mL, 48 mmoles) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4,0 M em 1,4-Dioxano (0,97 mL, 3,9 mmoles) e foram agitados durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em DMSO, sem seguida HPLC forneceu o produto como um gel (53 mg, 91%). LCMS Rf= 1,58 min m/z 341,20 ([M+1], 100%). 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) Deslocamento = 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,38 - 4,24 (m, 1 H), 2,28 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 1,93 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 1,88 (s, 6 H), 1,58 - 1,40 (m, 2 H), 1,31 - 1,01 (m, 3 H), 0,91 (s, 9 H). Exemplo 235: Ácido 3-(2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quino lin-2-il)propan-2-ilamino)propanoico
Figure img0231
[000402] A mistura de 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-1- metil-etilamina (53,0 mg, 0,156 mmol) e acrilato de metila (0,014 mL, 0,16 mmol; Fornecedor = Aldrich) em etanol (0,32 mL, 5,5 mmoles) foi aquecida a refluxo durante a noite. Monitoramento de LCMS mostrou novo pico de 1,60 min (m/z 427.30 [M+1], 20%). Após concentração e cc com MeOH/DCM forneceu o produto como um óleo (35mg, 53%).
[000403] Uma solução de metil éster de ácido 3-{1-[6-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-1-metil-etilamino}-propiônico (36,0 mg, 0,0844 mmol) e Hidróxido de lítio (20,2 mg, 0,844 mmol) em Tetra- hidrofurano (1 mL, 20 mmoles) e água (0,3 mL, 20 mmoles) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou um único pico de produto desejado, temperatura ambiente 1,57 min M+1 a m/z 413,30, 100%. O solvente foi concentrado e neutralizado com ácido cítrico e concentrado e purificado em HPLC para fornecer o produto (20 mg, 57%). 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) d = 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,43 - 4,28 (m, 1 H), 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,26 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 1,90 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 1,79 (s, 6 H), 1,49 - 1,32 (m, 2 H), 1,32 - 1,17 (m, 2 H), 1,17 - 1,00 (m, 1 H), 0,90 (s, 9 H). Exemplo 236: N-(2-Formil-4-metoxifenil)acetamida: n O^
Figure img0232
[000404] 5-Metóxi-2-nitro-benzaldeído (5,00 g, 0,0276 mol), dióxido de platina (400 mg, 0.002 mol) e trihidrato de acetato de sódio (300 mg, 0,002 mol) foram aolocados em um frasco de pressão, seguido por acetato de etila (200 mL, 2 moles). A mistura de reação foi então purgada sob N2 pelo menos 3 vezes, e H2 foi introduzido (purgado 3 vezes) e mantido a 52 psi durante 3 horas. A mistura de reação foi então filtrada, e resfriada a -20°C. N,N-Di-isopropiletilamina (7,21 mL, 0,0414 mol) foi adicionada à solução por cloreto de acetila (2,36 mL, 0,0331 mol). A mistura de reação foi deixada agitar durante 2 horas, e resfriada bruscamente com KHCO3 (sat). Camada orgânica foi separada, e lavada com água, salmoura e seca sob Na2SO4. Remoção do solvente forneceu um produto bruto, que foi então purificado através de cromatografia (SiO2, 80 g, 0-100% de acetato de etila/hexanos; 4,28 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 7,10 - 7,26 (m, 2 H) 8,69 (d, J=9,06 Hz, 1 H) 9,90 (s, 1 H) 10,75 - 11,04 (m, 1 H), MS (ESI, M+1): 194,10. Exemplo 237: 6-Metóxi-2-metilquinazolina:
Figure img0233
[000405] N-(2-Formil-4-metoxifenil)acetamida (2, 2,50 g, 12,9 mmoles) foi dissolvida em Etanol (300 mL, 5000 mmoles) e resfriada a -78 °C em um reator de alta pressão. Uma solução de NH3 saturado em etanol foi adicionada. A mistura de reação foi então aquecida a 135°C durante 2 horas. Resfriada a 23°C, e o solvente foi removido para for- necer um produto bruto, que foi então purificado através de cromato- grafia (SiO2, 120 g, 0-20% de MeOH/DCM; 1,87g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,91 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 7,15 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=9,04, 2,51 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H), MS (ESI, M+1): 175,10. Exemplo 238: 6-Metóxi-2-quinazolinilmetilaldeído:
Figure img0234
[000406] 6-Metóxi-2-metil-quinazolina (3, 2,50 g, 14,4 mmoles) foi dissolvida em 1,4-Dioxano (200 mL, 3000 mmoles), seguido por dióxido de selênio (11,15 g, 100,4 mmoles). A mistura de reação foi então aquecida a 90°C durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada. Solvente foi removido, e a mistura bruta foi purificada através de cro- matografia (SiO2, 80 g, 0-100% de acetato de etila/hexanos; 1,85 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,02 (s, 3 H) 7,23 - 7,31 (m, 1 H) 7,69 (dd, J=9,29, 2,76 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 9,49 (s, 1 H) 10,23 (s, 1 H), MS (ESI, M+1): 189,10. Exemplo 239: Metil éster de ácido (R)-1-(6-Metoxiquinazolin-2- ilmetil)pirrolidina-3-carboxílico:
Figure img0235
[000407] 6-Metóxi-2-quinazolinilmetilaldeído (4, 2,40 g, 12,7 mmoles) foi dissolvido em Metanol (50 mL, 1000 mmoles), seguido por metil éster de ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (3,29 g, 25,5 mmoles) a 23°C. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos, em seguida cia- noborohidreto de sódio (1,60 g, 25,5 mmoles) foi adicionado a -30°C. A mistura de reação foi gradualmente aquecida a 23°C, e agitada duran te 1 dia. Solvente foi removido, e o resíduo foi tratado com DCM/água. Camada orgânica foi lavada com lavadora (300 X 2 mL) e, em seguida salmoura e seca sob Na2SO4. O produto foi purificado através de cro- matografia (SiO2, 220 g, 0-10% de MeOH/DCM) para fornecer um pro-duto puro. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ ppm: 9,23 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,07 (br. s., 1H), 4,02 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,03 - 3,25 (m, 2H), 2,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,59 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,11 (d, 2H), MS (ESI, M+1): 302,10. Exemplo 240: Metil éster de ácido (R)-1-(6-hidróxi-quinazolin-2- ilmetil)-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0236
[000408] Metil éster de ácido (R)-1-(6-Metóxi-quinazolin-2-ilmetil)- pirrolidina-3-carboxílico (600,00 mg, 1,9911 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL, 300 mmoles), e resfriado a -78°C. Uma solução de tribrometo de boro 1 M em Cloreto de metileno (11,947 mL, 11,947 mmoles) foi então adicionada gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida gradualmente a 23 °C e, então aquecida a 50°C durante 3 horas. A mistura de reação foi então resfriada a -78°C, e MeOH frio (30 mL) foi adicionado. A mistura foi então deixada descansar durante 15 horas a 23°C. Solvente foi removido sob vácuo, e o re- síduo foi tratado com K2CO3 (sat) a pH~9, e então ajustado a pH~7,5. Extraído com DCM (100 X 2 mL). Camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura e secas sob Na2SO4. O produto bruto foi purificado através de cromatografia (SiO2, 40 g, 0-10% de MeOH/DCM) para fornecer um produto puro (540 mg, 94%). 1H RMN (MeOD) δ ppm: 9,26 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,04 - 3,18 (m, 2H), 2,86 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,66 - 2,77 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), MS (ESI, M+1): 288,10. Exemplo 241: Metil éster de ácido (R)-1-{6-[4-(1,1- Dimetilpropil)ciclo-hexilóxi]quinazolin-2-ilmetil}-pirrolidina-3- carboxílico:
Figure img0237
[000409] Metil éster de ácido (R)-1-(6-Hidroxiquinazolin-2-ilmetil)- pirrolidina-3-carboxílico (150,00 mg, 5,2208E-4 moles), cis-4-(1,1- dimetil)propilciclo-hexanol (133,36 mg, 7,8312E-4 moles) e Trifenilfos- fina (273,87 mg, 0,0010442 mol) foram colocados em um frasco de 40 mL, seguido por Tolueno (5 mL, 0,04 mol). Uma solução de THF (5 mL) foi então adicionada gota a gota a uma mistura de reação a 23°C. A mistura de reação foi deixada agitar durante 12 horas. A mistura de reação foi então filtrada através de uma almofada de celite, e concen-trada. A mistura bruta foi purificada através de cromatografia (SiO2, 20 g, 0-35% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (388 mg, 80%). 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ ppm: 9,25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,28 (ddd, J = 10,9, 6,6, 4,4 Hz, 1H), 3,99 - 4,16 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,22 - 3,34 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 8,9, 7,4 Hz, 1H), 2,98 - 3,10 (m, 1H), 2,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,66 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 2,26 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,06 - 2,21 (m, 2H), 1,76 - 1,92 (m, 2H), 1,36 - 1,55 (m, 2H), 1,29 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,09 - 1,24 (m, 3H), 0,72 - 0,90 (m, 9H). MS (ESI, M+1): 440,30. Exemplo 242: Ácido 1-{6-[4-(1,1-Dimetilpropil)ciclo-hexilóxi]quina zolin-2-ilmetil}pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0238
[000410] Metil éster de ácido 1-{6-[4-(1,1-Dimetil-propil)-ciclo- hexilóxi]-quinazolin-2-ilmetil}-pirrolidina-3-carboxílico (229,50 mg, 5,2208E-4 moles) foi dissolvido em Metanol (5 mL, 0,1 mol) e Tetra- hidrofurano (5 mL, 0,06 mol), seguido por 2 M de Hidróxido de lítio em água (2 mL, 0,004 mol) a 23°C durante 10 minutos. Excesso de sol-ventes foi removido sob vácuo, e o resíduo sólido foi tratado com HCl (2N, 3 mL), e extraído com DCM (20 X 3 mL). As camadas orgânicas foram secas Na2SO4. Remoção do solvente forneceu um produto bruto (200 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,69 - 0,94 (m, 12 H) 1,13 - 1,37 (m, 10 H) 1,39 - 1,59 (m, 2 H) 1,76 - 1,96 (m, 3 H) 2,18 - 2,37 (m, 2 H) 4,84 (br, s,, 1 H) 7,16 - 7,38 (m, 2 H) 7,55 - 7,71 (m, 1 H) 7,99 (br, s,, 1 H) MS (ESI, M+1): 426,30.
[000411] Os dois procedimentos de etapa usados para fazer ácido 1- {6-[4-(1,1-Dimetilpropil)ciclo-hexilóxi]quinazolin-2-ilmetil}pirrolidina-3- carboxílico foram utilizados com o álcool apropriado para fazer o se-guinte: Exemplo 243: Ácido 1-[6-(4-terc-Butilciclo-hexilóxi)quinazolin-2- ilmetil]pirrolidina-3-carboxílico
[000412] (88% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ ppm: 0,88 - 1,02 (m, 10 H) 1,09 - 1,17 (m, 2 H) 1,17 - 1,35 (m, 8 H) 1,39 - 1,61 (m, 2 H) 1,82 - 2,01 (m, 3 H) 2,18 - 2,37 (m, 2 H) 4.32 (br. s., 0 H) 7,17 - 7,37 (m, 2 H) 7,60 (br. s., 1 H) 7,99 (br. s., 1 H).
[000413] MS (ESI, M+1): 412,20. Exemplo 244: Ácido 1-[6-(4-Ciclopentilciclo-hexilóxi)quinazolin-2- ilmetil]pirrolidina-3-carboxílico
[000414] (95% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO -d) δ ppm: 1,00 - 1,19 (m, 10 H) 1,37 - 1,57 (m, 8 H) 1,57 - 1,70 (m, 2 H) 1,70 - 1,87 (m, 2 H) 1,87 - 2,02 (m, 3 H) 2,21 (br, s,, 2 H) 4,34 (br, s,, 1 H) 7,10 - 7,34 (m, 1 H) 7,55 - 7,68 (m, 1 H) 7,85 - 8,07 (m, 2 H) 9,24 - 9,44 (m, 1 H), MS (ESI, M+1): 424,30. Exemplo 245: 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-etanona
Figure img0239
[000415] A uma solução de 2-Bromo-6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftaleno (5 g, 0,01 mol) em 15 mL de THF seco, agitada a -78°C, foi adicionadon-butillítio 2,0 M em hexano (8.3 mL, 0,017 mol) gota a gota. A reação foi então agitada a -78°C durante 15 minutos, resultando a cor amarela. N-Metóxi-N-metil-acetamida (1,6 mL, 0,015 mol) em 5 mL de THF foi então adicionada gota a gota enquanto a reação foi agitada a -78°C (rxn foi incolor sobre adição de B). Reação foi então res- friada bruscamente com água e extraída três vezes com éter etílico. Orgânicos foram secos sob MgSO4, filtrados, e concentrados até secu- ra sob pressão reduzida. Material foi purificado através de cromatogra- fia de coluna usando um gradiente de 0-10% de EtOAC/Hexanos (he- xanos puro durante 5 min para eluir desbromo SM) em 125 g de SiO2 para fornecer o composto do título como um sólido branco. Exemplo 246: 1-N-Azetidina-3-etoxicarbonil-1-etil[6-(4- terc-Butil-ciclo-hexilóxi)naftaleno
Figure img0240
[000416] Etil éster de ácido azetidina-3-carboxílico (407,10 mg, 0,0031520 mol) (sal de HCl) foi combinado com carbonato de potássio (653,01 mg, 0,0047249 mol) em Metanol (10 mL, 0,2 mol) e agitado durante 15 minutos. Os sólidos foram removidos através de filtração. Ácido acético (8,9 uL, 0,00016 mol) foi então adicionado seguido por 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-etanona (511,01 mg, 0,0015750 mol) e cianoborohidreto de sódio (245,55 mg, 0,0039074 mol) e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Solubilidade de SM foi muito pobre. Cloreto de metileno foi adicionado (2,5 mL, 0,039 mol). Mistura tornou-se homogênea após poucos minu- tos. A mistura de reação foi então aquecida a 50°C durante 5 horas. A reação foi então deixada agitar durante a noite a 50°C. A reação foi então resfriada bruscamente com água e extraída três vezes com éter etílico. Orgânicos foram combinados e secos sob MgSO4. Sólidos foram removidos através de filtração e 5 g de SiO2 foram adicionados. Todo solvente foi então removido e a sílica resultante foi carregada em uma coluna de 24 g e a reação foi purificada usando um gradiente de 0-60% de EtOAc/Hexanos e, em seguida seca em alto vácuo para fornecer o composto do título como um óleo incolor. Material será realizado sem purificação adicional. Exemplo 247: Ácido 1-Etil[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)naftal-2-il- N-azetidina-3-carboxílico
Figure img0241
[000417] 1-N-Azetidina-3-etoxicarbonil-1-etil[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)naftaleno (140,1 mg, 0,3307 mmol) foi dissolvido em Etanol (2 mL, 40 mmoles), em seguida tratado com hidróxido de sódio 1 M em água (2 mL, 2 mmoles). A mistura foi vigorosamente agitada durante 1 hora. LCMS mostrou aproximadamente 10% de conversão ao novo ponto mais polar, temperatura ambiente=1,75 min M+1=410. Reação permitiu agitação durante a noite. LCMS indicou nenhum SM remanescente. pH foi ajustado para 3-4 com HCl 3 N e reação foi então extraída três vezes com EtoAc. orgânicos foram combinados, em seguida secos sob MgSo4, filtrados e concentrados até secura sob pressão reduzida. Éter etílico foi então adicionado e um ppt branco formado. o ppt. foi removido através de filtração para fornecer um sólido branco de 99% puro por RMN e HPLC. 1H RMN (400 MHz, CLoRoFÓRMIo- d) δ ppm 0,89 (s, 9 H) 1,02 - 1,29 (m, 3 H) 1,43 (q, J=11,38 Hz, 2 H) 1,53 - 1,72 (m, 3 H) 1,88 (d, J=11,55 Hz, 2 H) 2,26 (d, J=10,54 Hz, 2 H) 3,18 - 3,38 (m, 1 H) 3,72 - 3,98 (m, 2 H) 3,98 - 4,17 (m, 2 H) 4,18 - 4,33 (m, 1 H) 4,38 (br. s, 1 H) 7,05 - 7,18 (m, 2 H) 7,54 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,72 (t, J=8,28 Hz, 2 H) 7,83 (br. s, 1 H), MS (ESI, M+1): 410,30.
[000418] O mesmo procedimento de etapa 2 utilizado para ácido 1- Etil[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)naftal-2-il-N-azetidina-3-carboxílico foi usado para fazer o seguinte composto com a amina apropriada. Exemplo 248: Ácido 3-{1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- il]-etilamino}-propiônico.
[000419] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 (br. s., 1 H) 0,87 (s, 9 H) 0,99 - 1,14 (m, 1 H) 1,14 - 1,42 (m, 4 H) 1,64 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 1,81 (d, J=12,05 Hz, 2 H) 2,20 (d, J=10,29 Hz, 2 H) 2,57 - 2,72 (m, 2 H) 2,72 - 2,88 (m, 1 H) 2,97 (br. s, 1 H) 3,32 (br. s., 1 H) 4,30 - 4,54 (m, 2 H) 7,18 (dd, J=8,91, 2,13 Hz, 1 H) 7,35 - 7,45 (m, 1 H) 7,66 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H). Exemplo 249: Ácido (R)-1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico:
Figure img0242
[000420] Ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico; composto com COMPO-NENTE NEUTRO INORGÂNICO GENÉRICO (98 mg, 0,65 mmol) foi combinado com carbonato de potássio (114,44 mg, 0,82203 mmol) em Metanol (5 mL, 100 mmoles) e agitado durante 15 min. Os sólidos foram então removidos através de filtração e 6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftaleno-2-carbaldeído (76,7 mg, 0,247 mmol) foi adicionado à solução seguido pelo ácido acético (91 uL, 1,6 mmol). Solubilidade foi pobre, assim adicionando cloreto de metileno (0,6 mL, 10 mmoles). Mistura foi aquecida a 55°C durante 30 minutos e, em seguida resfriada à temperatura ambiente. Cianoborohidreto de sódio (0,077630 g, 1,2353 mmol) foi então adicionado em duas pequenas porções e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi então tratada com 2 eq. adicionais de cianoborohidreto de sódio e aquecida a 55°C durante a noite. Aproximadamente 3 mL de MeOH foram removidos em rotovap e a mistura de reação foi tratada com 2 mL de DMSO para dissolver sólidos precipitados. A reação foi então diretamente purificada através de HPLC preparativa em uma coluna 19X150 C18 usando um gradiente de 10-100% de CH3CN/Água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do título. 1H RMN (400 MHz, Me- OD) Deslocamento = 8,01 - 7,73 (m, 3 H), 7,59 - 7,43 (m, 1 H), 7,37 - 7,26 (m, 1 H), 7,26 - 7,12 (m, 1 H), 4,61 - 4,49 (m, 2 H), 4,48 - 4,31 (m, 1 H), 3,91 - 3,33 (m, 6 H), 2,60 - 2,09 (m, 5 H), 2,06 - 1,81 (m, 3 H), 1,58 - 1,04 (m, 7 H), 1,01 - 0,80 (m, 9 H), MS (ESI, M+1): 410,30.
[000421] O procedimento para ácido (R)-1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico foi utilizado para preparar os seguintes compostos utilizando a amina apropriada. Exemplo 250: Ácido (R)-1-[6-(Biciclo-hexil-4-ilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico:
[000422] 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 7,98 - 7,71 (m, 3 H), 7,59 - 7,45 (m, 1 H), 7,39 - 7,09 (m, 2 H), 4,69 - 4,48 (m, 1 H), 4,48 - 4,32 (m, 1 H), 2,51 - 2,08 (m, 4 H), 1,83 (d, J = 7,0 Hz, 7 H), 1,71 - 1,38 (m, 7 H), 1,12 (nenhum, 6 H). MS (ESI, M+1): 436.30. Exemplo 251: Ácido (R)-1-[6-(4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)-naftalen- 2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
[000423] 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,05 - 1,34 (m, 7 H) 1,40 - 1,70 (m, 8 H) 1,72 - 1,88 (m, 2 H) 1,89 - 2,07 (m, 2 H) 2,23 (d, J=11,04 Hz, 2 H) 3,41 - 3,53 (m, 2 H) 3,53 - 3,68 (m, 2 H) 4,35 - 4,48 (m, 1 H) 4,53 (br. s., 2 H) 7,20 (dd, J=8,91, 2,38 Hz, 1 H) 7,25 - 7,34 (m, 1 H) 7,52 (dd, J=8,53, 1,51 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422,20. Exemplo 252: Ácido (S)-1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico.
[000424] 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 7,96 - 7,92 (m, 2 H), 7,90 - 7,79 (m, 3 H), 7,56 - 7,49 (m, 1 H), 7,33 - 7,28 (m, 1 H), 7,24 - 7,15 (m, 1 H), 4,60 - 4,47 (m, 2 H), 4,44 - 4,33 (m, 1 H), 3,74 - 3,34 (m, 4 H), 2,62 - 2,35 (m, 1 H), 2,33 - 2,20 (m, 2 H), 1,99 - 1,85 (m, 2 H), 1,53 - 1,03 (m, 5 H), 0,93 (s, 9 H), MS (ESI, M+1): 410,30. Exemplo 252: Ácido (R)-1-[6-(trans-4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico:
[000425] 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,39 - 1,69 (m, 4 H) 1,99 - 2,14 (m, 3 H) 2,19 - 2,49 (m, 5 H) 3,34 - 3,45 (m, 2 H) 3,45 - 3,70 (m, 2 H) 4,40 - 4,62 (m, 3 H) 7,21 (dd, J=8,91, 2,38 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,53, 1,51 Hz, 1 H) 7,79 - 7,87 (m, 1 H) 7,89 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422,20. Exemplo 253: Ácido (R)-1-[6-(cis-4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico:
[000426] 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,60 - 1,90 (m, 6 H) 2,17 - 2,47 (m, 6 H) 3,43 - 3,70 (m, 4 H) 4,54 (br. s., 2 H) 4,83 (br. s., 1 H) 7,27 (dd, J=9,04, 2,26 Hz, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,54 (dd, J=8,53, 1,51 Hz, 1 H) 7,81 - 7,92 (m, 2 H) 7,96 (s, 1 H), MS (ESI, M+1): 422,20. Exemplo 254: Ácido 3-{[6-(4-Ciclopentilciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-amino}-propiônico:
[000427] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) Deslocamento = 7,87 - 7,61 (m, 3 H), 7,56 - 7,39 (m, 1 H), 7,32 - 7,20 (m, 1 H), 7,15 - 6,96 (m, 1 H), 4,39 - 4,25 (m, 1 H), 4,20 - 4,04 (m, 2 H), 3,20 (s, 2 H), 3,09 - 2,83 (m, 3 H), 2,71 - 2,49 (m, 3 H), 2,14 - 1,90 (m, 3 H), 1,88 - 1,55 (m, 6 H), 1,16 (nenhum, 10 H). Exemplo 256: Ácido (R)-1-[6-(4-terc-Pentil-ciclo-hexilóxi)-naftalen- 2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico:
[000428] 1H RMN (400MHz, MeOD) Deslocamento = 7,91 - 7,66 (m, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 4,35 - 4,21 (m, 1 H), 3,72 - 3,25 (m, 4 H), 2,18 (d, J = 11,0 Hz, 3 H), 1,75 (br. s., 1 H), 1,38 - 1,06 (m, 5 H), 0,88 - 0,62 (m, 6 H). MS (ESI, M+1): 424,30. Exemplo 257: Ácido (R)-1-[6-(4-Etil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico:
[000429] 1H RMN (400MHz, MeOD) Deslocamento = 8,04 - 7,74 (m, 2 H), 7,59 - 7,43 (m, 1 H), 7,37 - 7,20 (m, 1 H), 4,80 - 4,72 (m, 1 H), 4,63 - 4,41 (m, 1 H), 3,80 - 3,37 (m, 4 H), 2,19 - 1,97 (m, 1 H), 1,79 - 1,22 (m, 6 H), 0,94 (s, 3 H), MS (ESI, M+1): 382,20. Exemplo 258: Ácido (R)-1-[6-(4-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico.
[000430] 1H RMN (400MHz, MeOD) Deslocamento = 7,92 - 7,64 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 4,68 - 4,57 (m, 0 H), 4,43 (s, 0 H), 4,37 - 4,22 (m, 0 H), 3,74 - 3,25 (m, 0 H), 2,11 (br. s., 0 H), 1,77 (br. s., 0 H), 1,68 - 1,43 (m, 0 H), 1,43 - 0,95 (m, 0 H), 0,82 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), MS (ESI, M+1): 410,30. Exemplo 259: Ácido (R)-1-[6-(4-Metoximetil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico:
[000431] 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 7,70 - 7,47 (m, 3 H), 7,43 - 7,29 (m, 1 H), 7,23 - 7,06 (m, 1 H), 7,04 - 6,89 (m, 1 H), 4,45 - 4,10 (m, 1 H), 3,79 - 3,53 (m, 2 H), 3,20 - 3,11 (m, 5 H), 3,01 - 2,64 (m, 3 H), 2,55 - 2,32 (m, 2 H), 1,79 (s, 7 H), 1,30 (nenhum, 5H), MS (ESI, M+1): 398,10. Exemplo 260: Ácido {1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidin-3-il}-acético.
[000432] 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 8,00 - 7,77 (m, 5 H), 7,58 - 7,47 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 7,26 - 7,11 (m, 2 H), 4,50 (s, 3 H), 4,45 - 4,32 (m, 2 H), 3,79 - 3,38 (m, 5 H), 3,19 - 2,65 (m, 3 H), 2,65 - 2,10 (m, 9 H), 2,04 - 1,62 (m, 5 H), 1,52 - 1,04 (m, 9 H), 0,93 (s, 9 H), MS (ESI, M+1): 424,30. Exemplo 261: 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-benzotiazol.
Figure img0243
[000433] 2-Metil-benzotiazol-5-ol (2,5 g, 0,015 mol), cis-4-terc- butilciclo-hexanol (2,84 g, 0,0182 mol), e Trifenilfosfina (4,76 g, 0,0182 mol) foram combinados em tolueno seco (100 mL, 1 mol) e agitados sob nitrogênio. Di-isopropil azodicarboxilato (3,6 mL, 0,018 mol) foi adicionado gota a gota. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Reação foi então concentrada até secura e, em seguida o resíduo foi dissolvido em DCM e 5 g de SiO2 foram adicionados. Solvente foi removido sob pressão reduzida e pó resultante foi carregado em uma coluna de 40 g e purificado através da cromatogra- fia de coluna usando um gradiente de 0-60% de EtOAC/Hexanos. Exemplo 262: 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-benzotiazol-2-aldeído.
Figure img0244
[000434] Dióxido de selênio (180 mg, 1,6 mmol) foi combinado com 1,4-Dioxano (5 mL, 60 mmoles) e água (0,5 mL, 30 mmoles) à temperatura ambiente aberta na atmosfera. A mistura foi então tratada com 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-benzotiazol (250 mg, 0,82 mmol) e mistura resultante foi aquecida a 65°C durante 2 horas. O calor foi aumentado a 90°C e 4 eq. adicionais de SeO2 foram adicionados. Reação foi agitada durante 5 horas adicionais. LCMS mostrou de perto conversão completa. Reação tornou-se escura e sólidos foram formados na mistura de reação. Reação foi resfriada à temperatura ambiente e deixada descansar durante a noite. Sólidos foram removidos através de filtração. Concentrados até secura, em seguida diretamente purificados através de cromatografia de coluna usando um gradiente de 0-40% de Etilacetato/hexano para fornecer o composto do título como um sólido escuro. Exemplo 263: Ácido (R)-1-[5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-benzotia zol-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0245
[000435] Ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (100 mg, 0,9 mmol) (sal de HCl) foi combinado com N,N-Di-isopropiletilamina (300 uL, 2 mmo- les) em Metanol (4,0 mL, 98 mmoles) e agitado durante 15 min. 5-(4- terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-benzotiazol-2-carbaldeído (1,0E2 mg, 0,33 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após 30 minutos, a reação foi resfriada a 0°C e Cianoborohidreto de sódio (100 mg, 2 mmoles) foi adicionado em duas porções. A reação foi então deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto agitava durante a noite. A reação foi então diretamente purificada em Gilson (10 a 90% de CH3CN/H2O (0,1% de TFA), 19x150 cm C18, temperatura ambiente =8.6 min). O produto foi então seco em alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, MeOD) Deslocamento = 8,00 - 7,78 (m, 1 H), 7,69 - 7,51 (m, 1 H), 7,27 - 7,05 (m, 1 H), 5,09 - 4,93 (m, 3 H), 4,39 - 4,21 (m, 1 H), 4,01 - 3,39 (m, 4 H), 2,65 - 2,18 (m, 3 H), 2,01 - 1,80 (m, 2 H), 1,53 - 1,04 (m, 6 H), 0,92 (s, 9 H), MS (ESI, M+1): 417,30. Exemplo 264: 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-2,2,2- triflúor-etanona.
Figure img0246
[000436] A uma solução de 2-Bromo-6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftaleno (2 g, 0,006 mol) em 15 mL de THF seco, agitado a -78°C, foi adicionado gota a gota. A reação foi então agitada a -78°C durante 15 minutos, resultou cor amarela. 2,2,2-Triflúor-N-metóxi-N-metil- acetamida (1,0 mL, 0,0083 mol) em 10 mL de THF foi então adicionado gota a gota enquanto a reação foi agitada a -78°C. Uma vez que todos os materiais de partida foram adicionados, a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto agitava durante 2 horas. A reação foi então resfriada bruscamente com água e extraída três vezes com EtOAc. Orgânicos foram secos sob MgSO4, filtrados, e concentrados até secura sob pressão reduzida. RMN bruto mostrou aproximadamente 80% de pureza (parece material de partida des-bromo). Material foi purificado através de cromatografia de coluna usando um gradiente de hexanos para um volume de coluna seguido por 0-10% de EtOAC/Hexanos em 25 g de SiO2 para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Material será realizado sem purificação adicional. Exemplo 265: terc-butil éster de ácido 3-{1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-il]-2,2,2-triflúor-etilamino}-propiônico
Figure img0247
[000437] Terc-butil éster de ácido 3-amino-propiônico (106 mg, 0,727 mmol) foi combinado com N,N-Di-isopropiletilamina (575 uL, 3,30 mmoles) e 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-2,2,2-triflúor- etanona (250 mg, 0,66 mmol) em Cloreto de metileno (4 mL, 60 mmoles). Cloreto de titânio(IV) 1 M em Cloreto de metileno (727 uL, 0,727 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. TLC (20% de EtOAC/Hex) mostrou somente traços de SM com novo ponto inferior Rf. A reação foi resfriada a 0°C e cia- noborohidreto de sódio (208 mg, 3,30 mmoles) em metanol (5 mL) foi adicionado cuidadosamente em duas porções (bastante borbulhamen- to assim remove a tampa). A reação foi então diluída com 10 mL de DCM e os sólidos foram removidos através de filtração. pH foi ajustado para 10 com NaOH 1 M e a reação foi extraída três vezes com cloreto de metileno. Orgânicos foram combinados e secos sob MgSO4. Sólidos foram removidos através de filtração e a reação bruta foi absorvida em sílica (1 g) e purificada através de cromatografia de coluna em 12 g de SiO2 usando um gradiente de 0-15% de Etilacetato/hexano para fornecer material que foi impuro por RMN e LCMS (composto eluído em torno de 1% de EtOAc.) Material foi repurificado em 24 g de coluna ouro ISCO usando um gradiente longo de 0-10% de EtOAc/Hex sob 30 minutos (composto desejado foi o segundo pico maior) para fornecer o composto do título como um sólido incolor. Exemplo 266: metil éster de ácido 3-{1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-il]-2,2,2-triflúor-etilamino}-propiônico
Figure img0248
[000438] Terc-butil éster de ácido 3-{1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-il]-2,2,2-triflúor-etilamino}-propiônico (0,174 g, 0,343 mmol) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-Dioxano (3 mL, 10 mmoles) e agitado à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Todo solvente é removido após purificação da etapa anterior. Reação foi então concentrada até secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que ocorreu diretamente na próxima etapa. Exemplo 267: Ácido 3-{1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- il]-2,2,2-triflúor-etilamino}-propiônico (BIO-021973).
Figure img0249
[000439] Metil éster de ácido 3-{1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-il]-2,2,2-triflúor-etilamino}-propiônico (164 mg, 0,352 mmol) foi dissolvido em Etanol (2 mL, 40 mmoles) depois tratado com hidróxido de sódio 1 M em água (2 mL, 2 mmoles). A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 hora. pH foi ajustado para 3-4 com HCl 6 N e reação foi então extraída três vezes com EtOAc. Orgânicos foram combinados, em seguida secos sob MgSO4, filtrados e concentrados até secura sob pressão reduzida. Éter etílico foi em seguida adicionado e um ppt branco formado. O ppt. foi removido através de filtração para fornecer um sólido branco 99% puro por traços RMN e HPLC de etanol remanescente. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,83 (s, 9 H) 0,93 - 1,10 (m, 1 H) 1,11 - 1,27 (m, 2 H) 1,27 - 1,42 (m, 2 H) 1,73 - 1,89 (m, 2 H) 2,19 (d, J=10,29 Hz, 2 H) 2,67 (t, J=6,53 Hz, 2 H) 3,03 - 3,18 (m, 2 H) 4,22 - 4,37 (m, 1 H) 5,33 - 5,51 (m, 1 H) 7,13 (dd, J=8,91, 2,38 Hz, 1 H) 7,21 - 7,29 (m, 1 H) 7,46 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H). Exemplo 268: 4-metoxipent-3-en-2-ona
Figure img0250
[000440] Uma solução de 2,4-pentanodiona (100 g, 1 mol), ortofor- miato de trimetila (106 g, 1 mol), p-TsOH.H2O (2,16 g, 11,4 mmoles) em MeOH (248 mL) foi aquecida a 55°C durante 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com CCl4 (100 mL) e a mistura foi concentrada novamente para fornecer o produto bruto como um óleo marrom escuro (~100 g). Este resíduo foi submetido à destilação a vácuo para fornecer óleo incolor (58,0 g, rendimento: 50%). pf 32-33oC/3 Torr). Exemplo 268: 3-metóxi-1-metilnaftaleno
Figure img0251
[000441] Uma solução de t-BuOH (44,5 g, 600 mmoles) em THF seco (240 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaNH2 (84,4 g, 2,2 mmoles) em THF seco (480 mL) sob nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida durante 2 horas a 40-45oC. Em seguida, a mistura foi resfriada, uma solução de 4-metoxipent-3-en-2-ona (68,5 g, 600 mmoles) em THF seco (480 mL) foi adicionada gota a gota a 3040°C. A mistura resultante foi agitada a 45°C durante 2 horas. Uma solução de bromobenzeno (47.1 g, 300 mmoles) em THF seco (240 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 55°C durante 6 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em gelo, acidificada com uma solução de HCl 3 M aquosa a pH 4-5 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com acetona (480 mL) e agitado com solução de HCl concentrada (24 mL) durante 10 min. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com salmoura saturada (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia flash (700 g de sílica-gel com carregamento seco, eluin- do 2% de EtOAc em heptanos para fornecer óleo laranja (19 g, rendimento: 37%). Exemplo 269: 4-Metilnaftalen-2-ol
Figure img0252
[000442] Uma solução do composto 4-metilnaftalen-2-ol (22 g, 128 mmoles) e n-Bu4I (52 g, 141 mmoles) em diclorometano seco (650 mL) foram adicionados à solução de BCl3 1,0 M em diclorometano (192 mL, 192 mmoles) a -78°C sob nitrogênio. Após 5 min, a solução foi deixada aquecer a 0°C e agitada durante 1 hora. A reação foi resfriada brus-camente com água gelada (200 mL) e extraída com diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada, secos sob sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O resíduo foi submetido à cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de EtO- Ac em heptanos para fornecer um produto sólido marrom (16 g, rendi- mento: 79%). Exemplo 270: 3-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1-metil-naftaleno
Figure img0253
[000443] Uma mistura de 4-metil-naftalen-2-ol (0,60 g, 3,8 mmoles), 4-terc-Butil-ciclo-hexil éster de ácido metanossulfônico (1,9 g, 7,6 mmoles) e carbonato de césio (3.7 g, 11 mmoles) em t-BuOH (10 mL) e 2-butanona (7 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi tratada com água e éter. A fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto foi tratado com metanol para fornecer o produto sólido (0,55 g, rendimento: 48%). ESI-MS: 297,20 (M+H)+. Exemplo 271: 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftaleno-2- carbaldeído (13467-25)
Figure img0254
[000444] A uma mistura de 3-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1-metil- naftaleno (450 mg, 1,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (9 mL) foi adicionado tetracloreto de estanho (236 uL, 2 mmoles) a 0°C. Após agitado a 0°C durante 1 hora, diclorometil metil éter (183 uL, 2 mmoles) foi adicionado. A solução foi agitada a 0°C durante 1 hora e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água gelada e agitada durante 1 hora, em seguida, uma solução escura foi diluída com diclorometano e lavada com água. A fase orgânica foi lavada com bicabornato de sódio aquoso, e seca sob MgSO4. O desidratante foi filtrado e o solvente foi concentrado até secura para fornecer o produto sólido escuro (0,48 g, rendimento: 97%). ESI-MS: 325,20 (M+H)+. Exemplo 272: metil éster de ácido {[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético
Figure img0255
[000445] Uma solução de 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- naftaleno-2-carbaldeído (50 mg, 0,15 mmol), glicina metil éster, clori- drato (27 mg, 0,22 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (DIEA) (34 uL) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida, triacetoxiborohidreto de sódio (52 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e agitado durante 3 horas. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com bicabornato de sódio aquoso saturado, seca sob MgSO4, filtrada, e concentrada. O bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel eluída com 0-5% de MeOH em cloreto de metileno para fornecer o sólido marrom claro (53 mg, rendimento: 86%). ESI-MS: 420,30 (M+23)+. Exemplo 273: Ácido {[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-nafta len-2-ilmetil]-amino}-acético
Figure img0256
[000446] Uma solução de metil éster de ácido {[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético (40 mg, 0,1 mmol) e hidróxido de lítio (16 mg, 0,67 mmol) em THF (1,4 mL) e água (0,5) foi agitada a 22 °C durante a noite. Após, o solvente foi concentrado, o resíduo foi tratado com água. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água e purificado através de HPLC para fornecer o precipitado branco como sal de TFA (24 mg, rendimento: 48%). ESI-MS: 406,30 (M+23)+; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 8,075 (d, 1H), 8,065 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,66 (s, 1H), 2,27 (d, 2H), 1,926 (d, 2H), 1,557 (m, 2H), 1,256 (m, 2H), 1,152 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 274: Ácido 4-{[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- naftalen-2-ilmetil]-amino}-butírico
Figure img0257
[000447] Uma solução de 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- naftaleno-2-carbaldeído (50 mg, 0,15 mmol) e ácido 4-aminobutanoico (20 mg, 0,19 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cia- noborohidreto de sódio (52 mg) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. O produto bruto foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido branco como sal de TFA (9 mg, rendimento: 11%). ESI-MS: 412,30 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,06 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,15 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,20 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (t, J = 6,90 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 2,04 (quin, J = 7,34 Hz, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 275: Metil éster de ácido 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 8-metil-naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0258
[000448] Síntese foi realizada como descrita para metil éster de ácido {[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}- acético (40 mg, rendimento: 51%). ESI-MS: 424,30 (M+H)+. Exemplo 276: Ácido 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico
Figure img0259
[000449] Síntese foi realizada como descrita para ácido {[6-(4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético. O produto foi tratado com HCl 1 N aquoso que forneceu um sólido amarelo claro como sal de HCl (30 mg, rendimento: 86%). ESI-MS: 410,30 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 4,60-4,45 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,16 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,47 (quin, 2H), 1,20 (quin, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 277: Etil éster de ácido 3-{[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-propiônico
Figure img0260
[000450] Síntese foi realizada como descrita para metil éster de áci- do {[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}- acético (38 mg, rendimento: 41%). ESI-MS: 426,30 (M+H)+. Exemplo 278: Ácido 3-{[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- naftalen-2-ilmetil]-amino}-propiônico
Figure img0261
[000451] Síntese foi realizada como descrita para ácido {[6-(4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético. O bruto foi purificado através de HPLC para fornecer sólido branco como sal de TFA (22 mg, rendimento: 48%). ESI-MS: 398,20 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,74-2,65 (m, 5H), 2,18 (d, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,20-1,02 (m, 3H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 279: Metil éster de ácido 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 8-metil-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0262
[000452] Síntese foi realizada como descrita para metil éster de áci do {[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}- acético como óleo pegajoso (57 mg, rendimento: 70%). ESI-MS: 438,30 (M+H)+. Exemplo 280: 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxilato
Figure img0263
[000453] Síntese foi realizada como descrita para ácido {[6-(4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético. (36 mg, rendimento: 69%). ESI-MS: 424,30 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,14 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,73 (t, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,12 (d, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,78 (d, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 1,20-1,00 (m, 3H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 281: 3-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1-iodo-naftaleno
Figure img0264
[000454] Uma mistura de 4-iodo-naftalen-2-ol (1,0 g, 3,7 mmoles) (Ver, por exemplo, Australian Journal of Chemistry (1963), 16 401-10. b. Journal of the Chemical Society (1943), 468-9, que é incorporado por referência em sua totalidade), 4-terc-Butil-ciclo-hexil éster de ácido metanossulfônico (1,8 g, 7,4 mmoles) e carbonato de césio (3,6 g, 11 mmoles) em álcool terc-butílico (10 mL) e 2-butanona (7 mL) foi aquecida em um frasco vedado a 100°C durante 4 horas. A mistura foi divi- dida entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sob MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente 0 a 30% para fornecer precipitado amarelo claro (1,10 g, rendimento: 73%). ESI-MS: 409,10 (M+H)+. Exemplo 282: 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-iodo-naftaleno-2- carbaldeído
Figure img0265
[000455] Síntese foi realizada como descrita para ácido 6-(4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftaleno-2-carbaldeído (óleo pegajoso, 700 mg, rendimento: 98%). ESI-MS: 437,10 (M+H)+. Exemplo 283: Etil éster de ácido 3-{[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 8-iodo-naftalen-2-ilmetil]-amino}-propiônico
Figure img0266
[000456] Síntese foi realizada como descrita para metil éster de ácido {[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético (sólido marrom claro, 110 mg, rendimento: 40%). ESI-MS: 538,20 (M+H)+. Exemplo 284: Ácido 3-{[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-iodo- naftalen-2-ilmetil]-amino}-propiônico; composto com triflúor-acético N^^'X^"O'X\ . J. J H L J.,
Figure img0267
[000457] Síntese foi realizada como descrita para ácido {[6-(4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético. o bruto foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido branco como sal de TFA (7 mg, rendimento: 30%). ESI-MS: 510,20 (M+H)+. 1H RMn (400 MHz, MeoD) δ 8,13 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,81 (t, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,28 (d, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 285: Etil éster de ácido [6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-il]-acético
Figure img0268
[000458] A uma solução de 2-bromo-6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftaleno (2 g, 5,5 mmoles) em éter (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado n-butillítio 1,6 M em hexano (4 mL, 6,4 mmoles) a 0°C. A solução foi agitada durante 30 min a 0°C, em seguida tratada com complexo de sulfeto de dimetila-brometo de cobre(I) (0,8 g, 3,9 mmoles). Após 2 horas de agitação, uma solução de bromoacetato de etila (0,7 mL, 6 mmoles) em éter (4 mL) foi adicionada. A solução foi agitada a 0°C durante 2 horas, em seguida aquecida à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente com 10% de HCl aquoso. Em seguida, um insolúvel foi filtrado. A camada orgânica foi lavada com água, bicabornato de sódio aquoso, seca sob MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de coluna de sílica-gel eluí- da com EtOAc em hexanos de aproximadamente 0 a 10% para fornecer o sólido amarelo claro (0,45 g, rendimento: 22% de rendimento). ESI-MS: 369,20 (M+H)+. Exemplo 286: 2-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-etanol
Figure img0269
[000459] A uma solução de etil éster de ácido [6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-il]-acético (250 mg, 0,68 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado tetra-hidroaluminato de lítio 1,0 M em THF (2 mL, 2 mmoles) a 0°C. Após agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a solução foi resfriada bruscamente com acetato de etila (1 mL), em seguida adicionado sal de Rochelle aquoso (1,5 mL). A solução foi agitada durante 1 hora, em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto resultante foi purificado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente 0 a 60% para fornecer o precipitado branco (0,17 g, rendimento: 77%). ESI-MS: 327,20 (M+H)+. Exemplo 287: [6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-acetaldeído
Figure img0270
[000460] A uma solução de 2-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen- 2-il]-etanol (170 mg, 0,52 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado periodinano Dess-Martin (0,31 g, 0,73 mmol). Após agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, a solução foi diluída com cloreto de metileno, lavada com tiossulfato de sódio aquoso, seca sob Na2SO4, e concentrada. O bruto foi purificado através de coluna de sílica-gel para fornecer o sólido branco (120 mg, rendimento: 70%). ESI-MS: 325,20 (M+H)+. Exemplo 288: Terc-butil éster de ácido 3-{2-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-il]-etilamino}-propiônico
Figure img0271
[000461] Síntese foi realizada como descrita para metil éster de ácido {[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}- acético como sólido branco (13 mg, rendimento: 30%). ESI-MS: 454,40 (M+H)+. Exemplo 289: Ácido 3-{2-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- il]-etilamino}-propiônico
Figure img0272
[000462] Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-{2-[6-(4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-etilamino}-propiônico (13 mg, 0,028 mmol) em HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após, o solvente foi concentrado, o bruto foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido branco (7 mg, rendimento: 49%). ESI-MS: 398,30 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,73 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 4H), 3,14 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,25 (d, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 290: Ácido (R)-1-{2-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-nafta len-2-il]-etil}-pirrolidina-3-carboxílico
Figure img0273
[000463] Uma mistura de ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico, sal de HCl (54 mg, 0,35 mmol) e carbonato de potássio (0,11 g, 0,79 mmol) em metanol (1,4 mL) foi agitada durante 15 min. Os sólidos foram removidos através de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi adicionado ao [6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-acetaldeído (57 mg, 0,18 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (200 mg, 1 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) e ácido acético (0,14 mL, 2,4 mmoles). Após aquecimento a 80°C durante 2 horas, a reação foi diluída com diclorometano e lavada com 5% de ácido cítrico aquoso. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido como sal de TFA (42 mg, rendimento: 44%). ESI- MS: 424,30 (M+H)+. Exemplo 291: Terc-butil éster de ácido 6-hidróxi-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina-2-carboxílico
Figure img0274
[000464] Uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-ol, sal de HCl (2 g, 10 mmoles) e di-terc-butildicarbonato (4 g, 18 mmoles) em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada (20 mL) e clorofórmio (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi lavada com água, seca sob MgSO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente 0 a 100% para fornecer produto desejado (1,7 g, rendimento: 65%). Exemplo 292: Terc-butil éster de ácido 6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
Figure img0275
[000465] Uma mistura de terc-butil éster de ácido 6-hidróxi-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,1 g, 4.4 mmoles), carbonato de césio (4.3 g, 13 mmoles), e 4-terc-Butil-ciclo-hexil éster de ácido meta- nossulfônico (2.2 g, 8.8 mmoles) em t-BuqH (12 mL) e 2-butanona (6,0 mL) foi aquecida em um frasco vedado a 100°C durante a noite. A mistura foi dividida entre água e éter. A fase orgânica foi lavada com água, seca sob MgSq4, filtrada e concentrada. q resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtqAc em hexanos de aproximadamente 0 a 30% para fornecer o precipitado branco (1,0 g, rendimento: 58%). 1H RMn (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,37 (m, 2H), 1,18-1,00 (m, 3H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 293: 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina
Figure img0276
[000466] Uma solução de terc-butil éster de ácido 6-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (0,89 g, 2,3 mmoles) em HCl 4 M em 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmoles) e éter (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas para formar o precipitado branco. O sólido foi coletado por filtração para fornecer o produto desejado como sal de HCl (0,73 g, rendimento: 98%). (400 MHz, DMSO) δ 7,09 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,09 (d, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,20-0,98 (m, 3H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 294: Terc-butil éster de ácido 3-terc-butoxicarbonilami no-4-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il]-4-oxo-butírico
Figure img0277
[000467] Uma mistura de 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina, sal de HCl, (80 mg, 0,25 mmol), 4-terc-butil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-succínico (143 mg, 0,49 mmol), trieti- lamina (41 uL), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodiimida (57 mg, 0,30 mmol) e mono-hidrato de HOBT (10 mg, 0,06 mmol) em DMF (2,0 mL) foi aquecida a 50°C durante 4 horas. A solução foi diluída com éter e lavada com água. A fase orgânica foi seca sob MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente 0 a 20% para fornecer o produto desejado (90 mg, rendimento: 65%). Exemplo 295: Ácido 3-amino-4-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-4-oxo-butírico
Figure img0278
[000468] Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-terc- butoxicarbonilamino-4-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il]-4-oxo-butírico (90 mg, 0,16 mmol) em cloreto de meti- leno (1,0 mL) e trifluoroácido acético (0,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após, o solvente foi concentrado, o resíduo foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido branco como sal de TFA (48 mg, rendimento: 58%). ESI-MS: 403,80 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,95 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,61-4,41 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,73-3,51 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,14 (d, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,34 (q, 2H), 1,17-0,99 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 296: Terc-butil éster de ácido 5-hidróxi-2,3-di-hidro-indol- 1-carboxílico
Figure img0279
[000469] Síntese foi realizada como descrita para terc-butil éster de ácido 6-hidróxi-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,1 g, rendimento: 60%). ESI-MS: 258.10 (M+23)+. Exemplo 297: Terc-butil éster de ácido 5-(4-Trifluormetil-ciclo- hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico
Figure img0280
[000470] Uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-hidróxi-2,3-di- hidro-indol-1-carboxílico (0,33 g, 1,4 mmol), carbonato de césio (0,93 g, 2,8 mmoles), e 4-trifluormetil-ciclo-hexil éster de ácido metanossul- fônico (0,70 g, 2,8 mmoles) em t-BuOH (5 mL) e 2-butanona (2,5 mL) foi aquecida em um frasco vedado a 100°C durante a noite. A mistura foi tratada com diclorometano para formar o precipitado. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratado com a mínima quantidade de diclorometano para formar o sólido durante 2 dias. O sólido foi filtrado e lavado com éter para fornecer o produto desejado (200 mg, rendimento: 40%). ESI-MS: 408,20 (M+23)+. Exemplo 298: 5-(4-Trifluormetil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-1H-
Figure img0281
[000471] Síntese foi realizada como descrita para ácido 3-amino-4- [6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-4-oxo- butírico (130 mg, rendimento: 88%). ESI-MS: 286,10 (M+H)+. Exemplo 299: 2-cloro-1-[5-(4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di- hidro-indol-1-il]-etanona
Figure img0282
[000472] Uma mistura de 5-(4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro- 1H-indol (130 mg, 0,46 mmol) e DIEA (103 uL) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionada ao cloreto de cloroacetila (47 uL, 0,59 mmol) à temperatura ambiente. A solução preta foi agitada durante 30 min. O solvente foi concentrado para fornecer o produto bruto. O bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (80 mg, rendimento: 77%). ESI-MS: 362,10 (M+H)+. Exemplo 300: Etil éster de ácido 3-{2-oxo-2-[5-(4-trifluormetil- ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-il]-etilamino}-propiônico
Figure img0283
[000473] Uma mistura de 2-cloro-1-[5-(4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)- 2,3-di-hidro-indol-1-il]-etanona bruta (80 mg, 0,22 mmol), etil éster de ácido 3-amino-propiônico como sal de HCl (68 mg, 0,44 mmol) e carbonato de potássio (98 mg, 0,71 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida a refluxo durante 4 horas. A mistura foi tratada com água e extraída com éter. A fase orgânica foi seca sob MgSO4, concentrada, e purificada através de uma coluna de sílica-gel para fornecer produto desejado (11 mg, rendimento: 10%). ESI-MS: 443,20 (M+H)+. Exemplo 301: Ácido 3-{2-oxo-2-[5-(4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)- 2,3-di-hidro-indol-1-il]-etilamino}-propiônico
Figure img0284
[000474] Síntese foi realizada como descrita para ácido {[6-(4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino}-acético (3,8 mg, rendimento: 35%). ESI-MS: 415.20 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,03 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,15-4,03 (m, 4H), 3,22 (t, 2H), 2,79 (q, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,11 (d, 2H), 1,78-1,69 (m, 5H), 1,67-1,56 (m, 2H). Exemplo 302: 2-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina-6- carbaldeído
Figure img0285
[000475] A mistura de 6-bromo-quinolin-2-ol (500 mg, 0,002 mol), cis-terc-Butil-ciclo-hexanol (418,5 mg, 0,002678 mol), e trifenilfosfina (702,4 mg, 0,002678 mol) em tolueno (4,754 mL, 0,04463 mol) foi aquecida a refluxo, e azodicarboxilato de di-isopropila (0,5273 mL, 0,002678 mol) foi adicionado gota a gota e foi agitado e refluxado durante 6 horas. A mistura foi realizada em DCM e submetida à purificação cromatográfica com EtOAc/hexano (0:100 a 40:60) para fornecer o produto como um sólido branco (253 mg, 30%). LCMS Rt = 2,82 min (m/z = 364,45, M+2, 100%).
[000476] 6-Bromo-2-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina (115 mg, 0,317 mmol) em tetra-hidrofurano (2,6 mL, 32 mmoles) foi adiciona- don-butillítio 2,0 M em ciclo-hexano (0,48 mL, 0,95 mmol) a -78°C e foram agitados durante 15 min. N,N-dimetilformamida (0,12 mL, 1,6 mmoles) foi adicionada e foi agitada durante 30 minutos. Quando a reação estiver completa, HCl 1M foi adicionado e, após 5 min a -78°C, NaHCO3 saturado foi adicionado e extraído com EtOAc. A camada or- gânica foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel usando PE/EA (0-50%) como eluente para fornecer o produto como um gel (30,6 mg, 31%). LCMS Rt= 2,49 min m/z = 312,51 ([M+1], 100%). Exemplo 303: Ácido 3-((2-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quino lin-6-il)metilamino)propanoico
Figure img0286
[000477] Uma solução de 2-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina-6- carbaldeído (30,6 mg, 0,0983 mmol) e Beta-alanina (8,75 mg, 0,0983 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cia- noborohidreto de sódio (7,41 mg, 0,118 mmol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora. Após, a mesma foi arrefecida à temperatura ambiente, ácido cítrico foi adicionado e concentrado baixo. O sólido foi suspenso em água e filtrado, e o sólido coletado foi lavado cuidadosamente com água. Purificação de HPLC do sólido forneceu o produto (7,5 mg, 15%). LCMS Rt = 1,60 min m/z = 385,49 [M+1]. 1H RMN (400MHz, MeOD) δ = 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,29 - 5,09 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 3,36 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,79 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,30 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 1,94 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 1,55 - 1,06 (m, 5 H), 0,94 (s, 9 H). Exemplo 304: metil 6-(espiro[4.5]decan-8-ilóxi)-2-naftoato
Figure img0287
[000478] A mistura de espiro[4.5]decan-8-ol (0,915 g, 0,00593 mol), metil éster de ácido 6-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico (1,00 g, 0,00494 mol) e trifenilfosfina (1,56 g, 0,00593 mol) em tolueno (10 mL, 0,1 mol) foi aquecida a refluxo, e azodicarboxilato de di-isopropila (1,17 mL, 0,00593 mol) foi adicionado gota a gota e foi agitado e refluxado durante 6 horas. A mistura foi realizada em DCM e submetida à purificação cromatográfica com EtOAc/hexano (0:100 a 40:60) para fornecer o produto como um sólido branco (1,02g, 61%). LCMS Rt = 2,58 min, m/z = 339,34, (M+1, 100%). Exemplo 305: (6-(espiro[4.5]decan-8-ilóxi)naftalen-2-il)metanol
Figure img0288
[000479] Metil éster de ácido 6-(espiro[4.5]dec-8-ilóxi)-naftaleno-2- carboxílico (0,312 g, 0.000922 mol) em tetra-hidrofurano (9 mL, 0,1 mol) e tetra-hidroaluminato de lítio 1,0 M em tetra-hidrofurano (2,76 mL, 0,00276 mol) foram adicionados a 0°C. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, resfriados bruscamente com EtOAc, em seguida, sal de Rochele's foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Extração com EtOAc, c/c forneceu o produto como um sólido branco (257,2 mg, 90%). LCMS Rt = 2.21 min m/z = 293,30 ([M-17], 100%). Exemplo 306: 6-(espiro[4.5]decan-8-ilóxi)-2-naftaldeído
Figure img0289
[000480] [6-(espiro[4.5]dec-8-ilóxi)-naftalen-2-il]-metanol (257,2 mg, 0,8285 mmol) em cloreto de metileno (9 mL, 100 mmoles) foi adicionado em periodinano Dess-Martin (0,492 g, 1,16 mmol) e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Após passar através do chumaço de gel, o solvente foi concentrado baixo para fornecer o produto como um sólido (256 mg, 100%). LCMS Rt = 2,44 min m/z = 309,56 ([M+1],100%). Exemplo 307: Ácido 3-((6-(espiro[4.5]decan-8-ilóxi)naftalen-2- il)metilamino)propanoico
Figure img0290
[000481] Uma solução de 6-(espiro[4.5]dec-8-ilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (229.5 mg, 0,7441 mmol) e Beta-alanina (66,3 mg, 0,744 mmol) em etanol (1 mL, 20 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (56,1 mg, 0,893 mmol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora. Após, a mesma foi arrefecida à temperatura ambiente, ácido cítrico foi adicionado e concentrado baixo. Extração com DCM e HPLC preparativa forneceu o produto como um sólido branco (88 mg, 31%). LCMS Rt = 1,52 min m/z = 382,30 [M+1]. 1H RMN (400 MHz ,MeOD) δ = 7,89 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1 H), 4,55 - 4,44 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,36 - 3,32 (m, 2 H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,09 - 1,33 (m, 16 H).
[000482] A sequência usada para fazer ácido 3-((6- (espiro[4.5]decan-8-ilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico foi utilizada para sintetizar o composto abaixo usando o álcool apropriado como material de partida. Exemplo 308: Ácido 3-((6-(espiro[5,5]undecan-3-ilóxi)naftalen-2- il)metilamino)propanoico
Figure img0291
[000483] Uma solução de 6-(espiro[5,5]undec-3-ilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (150 mg, 0,46 mmol) e Beta-alanina (41,4 mg, 0,465 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cia- noborohidreto de sódio (35,1 mg, 0,558 mmol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora. Após, a mesma foi arrefecida à temperatura ambiente, ácido cítrico foi adicionado e concentrado baixo. LCMS mostrou 1,59 min 396,30 [M+1]. O sólido foi suspenso em água e extraído com DCM. CC com HPLC preparativa forneceu o produto (42 mg, 23%). LCMS Rt= 1,59 min m/z = 396,30 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ = 7,89 (br. s., 1 H), 7,86 - 7,74 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,26 (br. s., 1 H), 7,19 (br. s., 1 H), 4,48 (br. s., 1 H), 4,35 (br. s., 2 H), 3,34 (s, 2 H), 2,76 (s, 2 H), 1,91 (br. s., 2 H), 1,68 (br. s., 4 H), 1,55 - 1,21 (m, 10 H). Exemplo 309: Compostos adicionais de fórmula (I)
[000484] Cada um dos seguintes compostos de fórmula (I) adicionais foi preparado de modo análogo àqueles descritos acima: ácido 4-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)amino)butírico; ácido (R)-1-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il) metil)piperidina-3-carboxílico; ácido (S)-1-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il) metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 4-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)butírico; ácido 5-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)pentanoico; ácido 6-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)hexanoico; ácido 4-(6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidroisoqui nolin-2(1H)-il)butanoico; ácido 4-(6-(cis-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidroisoquino lin-2(1H)-il)butanoico; ácido 2-(2-(5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)indolin-1-il)-2- oxoetilamino)etilfosfônico; e ácido 3-amino-4-(5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)indolin-1- il)-4-oxo-butanoico. Exemplo 310: Compostos adicionais de fórmula (I)
[000485] Cada um dos seguintes compostos de fórmula (I) adicionais foi preparado de modo análogo àqueles descritos acima: ácido 1-((6-(espiro[5,5]undecan-3-ilóxi)naftalen-2-il)metil)a zetidina-3-carboxílico; ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)sulfo nil)azetidina-3-carboxílico; 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)amino)-N-(metilsulfonil)propionamida; 5-(2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)amino)etil)tetrazol; ácido 1-hidróxi-2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)nafta len-2-il)metil)amino)etilfosfônico; ácido 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me til)amino)propilfosfônico; ácido 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinoxalin-2-il) metil)amino)propiônico; ácido 3-(((7-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-3-il)me til)amino)propiônico; ácido 3-(((7-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)cinnolin-3-il)me til)amino)propiônico; ácido 3-(((5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-metilindol-2-il) metil)amino)propiônico; ácido 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-metilindol-2- il)metil)amino)propiônico; ácido 3-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinazolin-6-il) metil)amino)propiônico; ácido 3-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-metilindol-6- il)metil)amino)propiônico; ácido 3-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-metilindol-5- il)metil)amino)propiônico; e ácido 3-(((3-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-metilindol-6- il)metil)amino)propiônico. Exemplo 310: Mobilização de Cálcio
[000486] Compostos que não são específicos para o receptor S1P1, por exemplo, têm atividade S1P3, pdem causar efeitos colaterais inde-sejáveis. Assim, compostos são testados para identificar aqueles que são específicos para atividade S1P1 e têm pouca ou nenhuma atividade, ou são antagonistas de atividade S1P3. Assim, os compostos de teste são testados em um ensaio de mobilização de cálcio para determinar atividade agonista em ambos os receptores de S1P3 humano ou S1P1 humano, e atividade antagonista somente no receptor de S1P3 humano. O procedimento é essencialmente como descrito em Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pp. 9833-9841, que é incorporado por referência em sua totalidade com as seguintes modi-ficações. Ensaios de mobilização de cálcio foram realizados em células CHEM recombinantes expressando S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, ou S1P5 humano adquiridos de Millipore (Billerica, MA). Para detectar cál- cio intracelular livre, células S1P1, S1P2, S1P3, S1P4, ou S1P5 foram carregadas com FLIPR Calcium 4 dye from Molecular Devices (Sunny-vale, CA). Células foram exploradas para mobilização de cálcio usando FLIPRTETRA equipado com uma tampa dispensadora de 96 cavidades. Exemplo 311: Ensaios de Avaliação In vivo
[000487] Medição de linfócitos circulantes: Compostos são dissolvidos em 30% de HPCD. Camundongos (C57bl/6 macho, 6 a 10 semanas de idade) são administrados a 0,5 e 5 mg/kg de um composto através de sonda oral de 30% de HPCD é incluído como um controle negativo.
[000488] Sangue é coletado do seio retro-orbital 5 e 24 horas após administração de droga sob curta anestesia de isoflurano. Amostras de sangue completas são submetidas a análises hematológicas. Contagem de linfócitos periféricos é determinada usando um analisador au-tomatizado (HEMAVETTM 3700). Subpopulações de linfócitos de sangue periféricos são manchados por anticorpos específicos conjugados por fluorcromo e analisados usando um classificador de célula ativado de modo fluorescente (FACSCALIBURTM). Três camundongos são usados para avaliar a atividade de depleção do linfócito de cada composto avaliado.
[000489] Compostos de fórmula (I) podem induzir linfopenia completa às vezes tão breve quanto 4 horas ou menos enquanto 48 horas ou mais; por exemplo, 4 a 36 horas, ou 5 a 24 horas. Em alguns casos, um composto de fórmula pode induzir linfopenia completa a 5 horas e linfopenia parcial a 24 horas. A dosagem necessária para induzir lin- fopenia pode estar na faixa de, por exemplo, 0,001 mg/kg a 100 mg/kg; ou 0,01 mg/kg a 10 mg/kg. A dosagem pode ser 10 mg/kg ou menos, tal como 5 mg/kg ou menos, 1 mg/kg ou menos, ou 0,1 mg/kg ou menos. Exemplo 312: Avaliação do Efeito do Coração
[000490] Um efeito indesejável relacionado de um agonista S1P pode ser, por exemplo, bradicardia. Ensaios são conduzidos para determiner o efeito de compostos de teste na função cardíaca. Os efeitos dos compostos na função cardíaca são monitorados usando o sistema de gravação de gene ECG. ECGs são registrados em camundongos conscientes (C57bl/6 macho, 6 a 10 semanas de idade) antes e após administração do composto. Compostos foram administrados por sonda oral. Três camundongos são usados para cessar efeito da frequência cardíaca de cada composto. Compostos são encontrados para ter pouco ou nenhum efeito na frequência cardíaca a níveis terapêuticos.
[000491] As abreviações usadas aqui têm seus significados conven-cionais dentro das técnicas clínicas, químicas, e biológicas. No caso de quaisquer inconsistências, a presente descrição, incluindo quaisquer definições irá prevalecer.
[000492] As divulgações de toda e qualquer patente, pedido de patente e publicação citadas neste documento são expressamente incorporadas neste documento por referência em sua totalidade nesta divulgação. Modalidades ilustrativas desta divulgação são discutidas e referência é feita a variações possíveis dentro do escopo desta divulgação. Estas e outras variações e modificações na descrição serão aparentes para aqueles versados na técnica sem se afastar do escopo da divulgação e deve ser entendido que esta divulgação e as reivindicações mostradas abaixo não são limitadas às modalidades ilustrativas aqui estabelecidas.

Claims (6)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IIa), (IIIa) ou (IIIb):
Figure img0292
em que: cada um de X1, X2, X3, X4, X5 e X6 é independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, halocicloalcóxi, acila, aminoacila, -N(RfRg), -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -S(O)2N(RfRg), -CO2Rf, tri- alquilamino, arila, ou heteroarila; W é -O-; Cy tem a fórmula:
Figure img0293
em que: Z1 é -[C(RdRe)]x-; Z2 é -[C(RdRe)]y-; Z3 é -[C(RdRe)]z-; cada um de x, y, e z, é independentemente, 1, 2, ou 3; cada um de Rd é, independentemente, hidrogênio, halo, hi- dróxi, alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila; cada um de Re é, independentemente, hidrogênio, halo, hi- dróxi, alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila; R1a e R1b são, independentemente, hidrogênio, halo, hidró- xi, nitro, ciano, -NRfRg, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterocicli- lalcóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalquenila- cila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alquenila, al- quinila, cicloalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila; R2a e R2b são, independentemente, hidrogênio, halo, hidró- xi, nitro, ciano, -NRfRg, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, he- teroarilalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterocicli- lalcóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalquenila- cila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alquenila, al- quinila, cicloalquenila, heterociclila, arila ou heteroarila; em que R1a, R1b, R2a, e R2b são, cada um, independente-mente, substituídos por 0 a 5 substituintes selecionados de halo, hi- dróxi, nitro, ciano, -NRfRg, ou -CO2Rf; R3 é -L1-J-L2-T1; L1 é -C(RfRg)-; J é
Figure img0294
em que —N - cRf cada um de D1 e D3, é independentemente,
Figure img0295
D2 é -[c(RfRg)]k-, -[c(RfRg)]k-N(Rf)-, -[c(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-, ou -N(Rf)-[(cRfRg)]k-; e D4 é -[c(RfRg)]m-; em que k é 1 ou 2; e m é 0, 1, 2, ou 3; contanto que não mais de 2 átomos de anel de D1-D4 sejam N ou O; L2 é -c(RfRg)-, -c(RfG)-, -c(G)2-, -c(RfRg)-c(RfRg)-, - C(RfRg)-C(RfG)-, -C(RfRg)-C(G)2-, ou uma ligação; contanto que pelo menos um de L1, J, e L2 não seja uma li-gação; T1 é -C(O)(ORf), -C(O)N(Rf)S(O)2Rf, tetrazolila, -S(O)2ORf, -C(O)NHC(O)-Rf, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(Rf)S(O)2Rf, -S(O)2NRf, -O-P(O)(ORf)ORf, ou -P(O)2(ORf); cada um de G é independentemente, hidrogênio, hidróxi, um halogênio ou trifluormetila; cada um de Rf, é independentemente, hidrogênio, hidróxi, halo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqueni- la, arila, heteroarila, heterociclila ou NH2; em que cada um de alquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo é substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, oxo, -CN, -CHO, -CG3, -OH, -NO2, alquila, -OCG3, alcóxi, cicloalcóxi, cicloalquenóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacila, alquilsulfonila, alquilaminossulfonila e dialquila- minossulfonila; cada um de Rg, é independentemente, hidrogênio, hidróxi, halo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalqueni- la, arila, heteroarila, ou heterociclila; em que cada um de alquila, ciclo- alquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo é substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, oxo, -CN, -CHO, -CG3, -OH, -NO2, alquila, -OCG3, alcó- xi, cicloalcóxi, cicloalquenóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acila- mino, aminoacila, alquilsulfonila, alquilaminossulfonila, e dialquilami- nossulfonila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que T1 é -C(O)(ORf), -C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O- P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf), tetrazolila ou -S(O)2ORf; ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z1 é -CH2CH2-, Z2 é -CH2-, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1a e R2a são ambos hidrogênio, e R1b é flúor, cloro, bromo, iodo, metila, triflurorometila, etila, propila, isopropila, n- butila, i-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, 1,1-dimetilpropila, neopenti- la, ciclopentila, n-hexila, ciclo-hexila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, n- propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, i-pentilóxi, 1,1- dimetilpropóxi, neopentilóxi, ciclopentilóxi, n-hexilóxi, ou ciclo-hexilóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em: 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilami no)-N-(fenilsulfonil)propanamida; 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)nafta len-2-il)metilamino)-N-(fenilsulfonil)propanamida; ácido 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me tilamino) propanoico; ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)meti lamino) butanoico; ácido 2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me til)(metil) amino) acético; ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)meti lamino) propanoico; ácido 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me til)(metil) amino) propanoico; ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me til) azetidina-3-carboxílico; ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me til) pirrolidina-3-carboxílico; ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me til) piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil) naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico; ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil) naftalen-2-il)metilamino)propanoico; ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)meti lamino)-2,2-difluoropropanoico; ácido 2,2-diflúor-3-((6-(espiro[5.5]undecan-3-ilóxi)naftalen- 2-il) metilamino)propanoico; ácido 2-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)amino) acético; ácido 4-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)amino) butírico; ácido 4-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)amino) butírico; ácido (R)-1-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- il)metil) piperidina-3-carboxílico; ácido (S)-1-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- il)metil) piperidina-3-carboxílico; ácido 4-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)butírico; ácido 5-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til) pentanoico; ácido 6-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til) hexanoico; ácido 4-(6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidroisoqui nolin-2 (1H)-il) butanoico; ácido 4-(6-(cis-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidroisoquino lin-2(1H)-il)butanoico; ácido 2-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)me til)amino) etilfosfônico; ácido 2-(2-(5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)indolin-1-il)-2- oxoetilamino) etilfosfônico; ácido 3-amino-4-(5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)indolin-1- il)-4-oxo-butanoico; ácido 3-{[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-il metil]-amino}-propiônico; ácido {[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilme til]-amino}-acético; ácido 4-{[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-il metil]-amino}-butírico; ácido 1-[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilme til]-azetidina-3-carboxílico; e 1-[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]- pirrolidina-3-carboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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