JP6347797B2 - 二環式アリールスフィンゴシン1−リン酸類似体 - Google Patents
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Description
リーの5つのメンバーの刺激により様々な細胞応答を誘発するリゾリン脂質メディエータ
ーである。EDG受容体はGタンパク質共役受容体(GPCR)であり、刺激の際に、G
タンパク質アルファ(Gα)サブユニットとベータ−ガンマ(Gβγ)二量体のヘテロ三
量体の活性化を介してセカンドメッセンジャーシグナルを伝播する。最終的には、このS
1P駆動によるシグナル伝達は、細胞の生存、細胞遊走の増加、また多くの場合、有糸分
裂誘発を生じる。最近、S1P受容体を標的とするアゴニストが開発されたことにより、
生理的恒常性におけるこのシグナル伝達の役割に関する洞察が得られた。例えば、リン酸
化後に5つのS1P受容体のうちの4つに対するアゴニストとなる免疫調節剤FTY72
0(2−アミノ−2−[2−(4−オクチルフェニル)エチル]プロパン1,3−ジオー
ル)により、S1P受容体活性への作用がリンパ球輸送に影響を与えることが明らかとな
った。さらに、S1P1型受容体(S1P1)アンタゴニストは肺毛細血管内皮の漏出を
引き起こすが、このことは、一部の組織層において内皮バリアの完全性の維持にS1Pが
関与し得ることを示唆している。S1P4型受容体(S1P4)は主として白血球内で発
現され、エフェクターサイトカインの増殖および分泌を阻害する一方で、抑制性サイトカ
インIL−10の分泌を増強することにより、S1P4はS1Pの免疫抑制作用を仲介す
る。例えば、その内容全体が参照により組み込まれる、Wang,W.ら,(2005)
FASEB J.19(12):1731−3を参照されたい。S1P5型受容体(S1
P5)はオリゴデンドロサイトおよびオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPC)のみにお
いて発現され、細胞遊走において重要である。S1P5の刺激は、通常は脳発生の間にか
なりの距離を遊走するOPC遊走を阻害する。例えば、その内容全体が参照により組み込
まれる、Novgorodov,A.ら,(2007)FASEB J,21:1503
−1514を参照されたい。
管新生を生じるものを含めた数多くの細胞プロセスを誘導することが示されている。これ
らの理由から、S1P受容体は創傷治癒、腫瘍増殖阻害および自己免疫疾患のような治療
応用の優れた標的である。
よびS1P5(以前はEDG1、EDG5、EDG3、EDG6およびEDG8)と呼ば
れるGタンパク質共役受容体のセットを介して細胞にシグナルを伝達する。EDG受容体
はGタンパク質共役受容体(GPCR)であり、刺激の際に、Gタンパク質アルファ(G
α)サブユニットとベータ−ガンマ(Gβγ)二量体のヘテロ三量体の活性化を介してセ
カンドメッセンジャーシグナルを伝播する。これらの受容体は50〜55%のアミノ酸配
列同一性を共有し、他の3つの受容体(LPA1、LPA2およびLPA3(以前はED
G2、EDG4およびEDG7)と共に、構造的に関連するリゾホスファチジン酸(LP
A)に対してクラスターを形成する。
ンホメーション変化が誘導され、会合したGタンパク質のαサブユニット上でGDPがG
TPに置き換わり、次いでGタンパク質が細胞質内に放出される。次いでαサブユニット
がβγサブユニットから解離した後、細胞応答を引き起こすセカンドメッセンジャーを活
性化するエフェクタータンパク質と会合することができる。最終的には、Gタンパク質上
のGTPがGDPへ加水分解され、Gタンパク質のサブユニットが互いと、次いで受容体
と再会合する。一般的なGPCR経路においては増幅が主要な役割を果たす。1つのリガ
ンドと1つの受容体との結合が多数のGタンパク質の活性化を引き起こし、そのGタンパ
ク質はそれぞれ、細胞応答の増幅を引き起こす多数のエフェクタータンパク質と会合する
ことができる。一般に化合物は、受容体の下流にあるGタンパク質の種類に応じてアンタ
ゴニストからアゴニストに切り替わることができる。Gqが下流にある場合、S1P4受
容体を標的とする化合物はアンタゴニストとして作用し得る。下流に違うGタンパク質(
Gi)があれば、アゴニスト化合物はアゴニストとなることがあり得る。
物標的となる。1つの受容体に対して選択的なアゴニストまたはアンタゴニストの開発は
、その受容体を含む組織に細胞応答を限局して不要な副作用を制限するため、S1P受容
体の組織特異性は望ましいものである。またS1P受容体の応答特異性も、他の応答に影
響を与えずに特定の細胞応答を惹起または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストの開
発を可能にすることから重要である。例えば、S1P受容体の応答特異性は、細胞形態に
影響を与えずに血小板凝集を惹起する、S1P模倣を可能にし得る。
けるスフィンゴシンの代謝産物として形成され、高レベルのスフィンゴシンキナーゼが存
在し、かつスフィンゴシンリアーゼが存在しない血小板凝集体中に大量に貯蔵される。S
1Pは血小板凝集の間に放出され、血清中に蓄積し、また悪性腹水症においても見られる
。S1Pの可逆的生分解は、エクトホスホヒドロラーゼ、特にスフィンゴシン1−リン酸
ホスホヒドロラーゼによる加水分解を介して進行する可能性が最も高い。S1Pの不可逆
的分解はS1Pリアーゼにより触媒されて、エタノールアミンリン酸とヘキサデセナール
を生じる。
選択的な新規薬剤が必要とされている。さらに、このような化合物の同定のみならず、そ
の合成および使用も当該技術分野において必要とされている。
2はCX2=, -C(X2)2-, -N=, -NX2-, -Oまたは−S−であり得;A3はCX3=, -C(X3)2-, -
N=, -NX3-, -O-, -S-または結合であり得;A4は-CX4=, -C(X4)2-, -N=, -NX4-, -O-,
-S-または結合であり得;A5は-CX5=, -C(X5)2-, -N=, -NX5-, -O-または−S−であ
り得;A6はCX6=, -C(X6)2-, -N=, -NX6-, -O-, -S-または結合であり得;A7は−C
(R3)=、−C(R3Rf)−または−NR3−であり得;かつA8は−C(−W−C
y)=、−C(−W−Cy)(Rf)−または−N(−W−Cy)−であり得る。
シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、
ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、アシル、アミノアシル、N(
RfRg), -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -S(O)2N(RfRg), -CO2Rf、トリアルキルアミノ、アリール
またはヘテロアリールであり得る。
ケニル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり
得る。Cyは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−N(RfRg)、アルキル、ハロ
アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケ
ニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、
アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリル
アルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキル
アシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリ
ールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリ
ル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される1〜6個の置換基により任
意に置換されていてもよい。
は結合であり得る。
であり得、式中、nはそれぞれ独立して0〜5の整数であり得るか;またはJは
f)−[(CRfRg)]k−であり得る。D4は−[C(RfRg)]m−であり得る
。kは1または2であり得;かつmは0、1、2または3であり得る。D1〜D4のうち
の2個以下の環原子はNまたはOである。
Rg)-C(G)2-または結合であり得る。
-S(O)2ORf, -C(O)NHC(O)-Rf, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(Rf)S(O)2Rf, -S(O)2NRf, -O-P(O)(
ORf)ORfまたは−P(O)2(ORf)であり得る。
る。
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリルまたはNH2であり得る。アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ア
リール、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロ、オキソ、−CN、−CHO、−
CG3、−OH、−NO2、アルキル、−OCG3、アルコキシ、シクロアルコキシ、シ
クロアルケノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノ
アシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホ
ニルからなる群より独立して選択される1〜5個の置換基で任意に置換されていてもよい
。
ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは
ヘテロシクリルであり得る。アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、
ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロ、オキソ、−CN、−CHO、−CG3、
−OH、−NO2、アルキル、−OCG3、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアル
ケノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、
アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルからなる群より独立して選択される1〜
5個の置換基で任意に置換されていてもよく、ジアルキルアミノスルホニルであり得る。
得、B1は
り得る。A1〜A6の残りの環原子はそれぞれCであり得る。A1は−CX1=であり得
、A2は−CX2=であり得、かつA6は−CX6=であり得る。A3は−CX3=であ
り得、A4は−CX4=であり得、かつA5は−CX5=であり得る。
−CX6=であり得、A8は−C(−W−Cy)=であり得、B1は
−、結合および-C(X5)2-; -C(X3)2-, -NR3-, -C(X4)2-および-C(X5)2-; -C(X3)2-, -C(R3
Rf)-, -NX4-および-C(X5)2-; -N=, -CR3=, -CX4=および-CX5=; -N=, -CR3=, -N=および-C
X5=; -CX3=, -CR3=, -N=および-CX5=; -N=, -CR3=, -CX4=および-N=; -CX3=, -CR3=, -CX
4=および-N=; -CX3=, -CR3=, -N=−N=;−NX3−、−CR3=、結合および−CX5
=;または−CX3=、−CR3=、結合および−NX5−であり得る。
−CX5=であり得、A7は−CR3=であり得、B1は
(−W−Cy)および-N=; -CX2=, -N=, -C(-W-Cy)および-N=; -NX2-, -CX1=, -C(-W-Cy)
=および結合;−NX2−、結合、−C(−W−Cy)=および−CX6=;または−C
X2=、結合、−C(−W−Cy)=および−NX6−であり得る。
であり、かつA3およびA4はそれぞれ独立してCまたはNである。L1は−C(RfR
g)−であり得、かつJは−NRf−または
D1およびD3はそれぞれ独立して、
D2は-[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-または−N(R
f)−[(CRfRg)]k−であり;かつ
D4は−[C(RfRg)]m−であり;
式中、kは1または2であり;かつmは0、1、2または3であり;ただし、
D1〜D4のうちの2個以下の環原子はNまたはOである。RfおよびRgはそれぞれ
独立して水素またはアルキルであり得る。T1は−C(O)(ORf)であり得る。T1
は-C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf)、テトラゾリルまたは−S(O)
2ORfであり得る。X6は電子求引基であり得る。X6はハロ、アルキルまたはハロア
ルキルであり得る。Gはそれぞれ独立してフルオロまたはヒドロキシであり得る。
コキシまたはシクロアルキルであり得る。
g、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキ
シ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシ
ル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリール
アシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。R1aおよびR1b
は一緒になった場合、C2〜C5アルキレンまたはC2〜C5アルケニレンであり得る。
g、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキ
シ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシ
ル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリール
アシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
ケニレンであり得る。
、シアノ、−NRfRgまたは−CO2Rfから選択される0〜5個の置換基で置換され
ていてもよい。
は−CH2−であり得る。Z3は結合であり得る。
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペ
ンチル、1,1−ジメチルプロピル、ネオペンチル、シクロペンチル、n−ヘキシル、シ
クロヘキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロ
ポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、i−ペンチ
ルオキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、
n−ヘキシルオキシまたはシクロヘキシルオキシであり得る。
−[C(RdRe)]y−であり、かつZ3は−[C(RdRe)]z−である。いくつ
かの場合には、X2はメチルである。いくつかの場合には、Wは−O−である。いくつか
の場合には、A1〜A8およびB1〜B2の環原子はそれぞれCである。いくつかの場合
には、A1-A3, A5-A8およびB1−B2の環原子はそれぞれNである。いくつかの場合には
、A1〜A2、A4〜A8およびB1〜B2の環原子はそれぞれCであり、かつA3はN
である。化合物は薬学的に許容される塩の形態であり得る。
モ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
またはブチルである。
ルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルまたはブチルである。A3はCHであり得;A4はCHであり得;
A5はCHであり得;A6はCHであり得;A7はC(R3)であり得;A8はC(−W
−Cy)であり得;B1は
それぞれ独立してCまたはNである。L1は−C(RfRg)−であり得、かつJは−N
Rf−または
D1およびD3はそれぞれ独立して
D2は-[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-または−N(R
f)−[(CRfRg)]k−であり;かつ
D4は−[C(RfRg)]m−であり;
式中、kは1または2であり;かつmは0、1、2または3であり;ただし、
D1〜D4のうち2個以下の環原子はNまたはOである。RfおよびRgはそれぞれ独
立して水素またはアルキルであり得る。T1は−C(O)(ORf)であり得る。T1は
-C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf)、テトラゾリルまたは−S(O)2
ORfであり得る。X6は電子求引基であり得る。X6はハロ、アルキルまたはハロアル
キルであり得る。Gはそれぞれ独立してフルオロまたはヒドロキシであり得る。
コキシまたはシクロアルキルであり得る。
g、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキ
シ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシ
ル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリール
アシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。R1aおよびR1b
は一緒になった場合、C2〜C5アルキレンまたはC2〜C5アルケニレンであり得る。
g、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアル
キル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロ
アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキ
シ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシ
ル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリール
アシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケ
ニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
ケニレンであり得る。
、シアノ、−NRfRgまたは−CO2Rfから選択される0〜5個の置換基で置換され
ていてもよい。
は−CH2−であり得る。Z3は結合であり得る。
プロピル、イソプロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペ
ンチル、1,1−ジメチルプロピル、ネオペンチル、シクロペンチル、n−ヘキシル、シ
クロヘキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロ
ポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、i−ペンチ
ルオキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、
n−ヘキシルオキシまたはシクロヘキシルオキシであり得る。
−[C(RdRe)]y−であり、かつZ3は−[C(RdRe)]z−である。いくつ
かの場合には、X2はメチルである。いくつかの場合には、Wは−O−である。
(I)の化合物を含む。
のアゴニズムが望まれる、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療のため
の方法は、前記哺乳動物に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。
哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療のための方法は、前記哺乳動物に
有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。
作用が望まれる、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療のための方法は
、前記哺乳動物に有効量の式(I)の化合物を投与することを含む。
性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血
再灌流傷害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイル
ス性疾患、炎症性腸状態、インスリン依存性または非インスリン依存性糖尿病、細胞遊走
阻害、ならびにエフェクターサイトカインの過増殖および過分泌または抑制性サイトカイ
ンIL−10の分泌欠如であり得る。
P1アゴニスト活性を示し、かつ実質的にS1P3アゴニストおよびアンタゴニスト活性
がない。
S1P5アゴニスト活性を示す。
S1P4アゴニスト活性を示す。
は式(I)を有する例が塩である場合は、その塩の遊離塩基に関する。
式(IIIa)〜(IIIg):
式(IVa)〜(IVc):
式(Va)〜(Vc):
式(VIa)〜(VIc):
よび利点は、説明からおよび特許請求の範囲から明らかになるであろう。
1P1〜5、S1P受容体1〜5型;GPCR、Gタンパク質共役受容体;SAR、構造
活性相関;EDG、内皮細胞分化遺伝子;EAE、実験的自己免疫性脳脊髄炎;NOD、
非肥満糖尿病;TNFα、腫瘍壊死因子アルファ;HDL、高密度リポタンパク質;およ
びRT−PCR、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応。
であり;これらは、ラジカルおよび置換基に関して他の定義される値または定義される範
囲内の他の数値を除外するものではない。本開示の化合物は、本明細書に記載される数値
、具体的な数値、より具体的な数値および好適な数値の任意の組合せを有する式Iの化合
物を含む。
包含する。「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1つのハロゲン置換基を有するア
ルキルラジカルを指し、非限定的な例としては、クロロメチル、フルオロエチル、トリク
ロロメチルまたはトリフルオロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
アルキル基を指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プ
ロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチルまたはオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
つの二重結合を有するオレフィン性不飽和の分岐鎖または直鎖基を指す。典型的には、C
2〜C20アルケニル基としては、1−プロペニル、2−プロペニル、1,3−ブタジエ
ニル、1−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニ
ルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−
ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−
ヘキシニルまたは5−ヘキシニルなどであり得る。
ル基を指す。(C1〜C10)アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、3−ペン
トキシまたはヘキシルオキシなどであり得る。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロ
オクチルなどを指す。シクロアルキル基としては、デカリニルのような二環式基、ノルボ
ルニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクチルのような架橋二環式基、三環式、アダマ
ンチルのような架橋三環式またはスピロ結合二環式もしくは三環式基が挙げられる。
、二環式または三環式炭素環系を指し、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナ
フチル、インダニル、インデニルまたはアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定
されない。
ル」という用語は、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまた
はインデニルなどの基を含めた1個または2個の芳香環を有する単環または二環式炭素環
系で置換されたアルキル基を指す。アリールアルキルの非限定的な例としては、ベンジル
またはフェニルエチルなどが挙げられる。
または4個のヘテロ原子を(任意に各環内に)含む、任意に置換された単環または二環式
炭素環系を指す。
2または3個のヘテロ原子を(任意に各環内に)含む、任意に置換された単環または二環
式環系を指す。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、フリル、チエニルまたはピリ
ジルなどが挙げられる。
態にあり、かつ1つ以上の酸素原子が非酸素部分に置き換わっている、リン酸およびホス
ホン酸の類似体を含み、例えば、リン酸類似体であるホスホロチオアート、ホスホロジチ
オアート、ホスホロセレノアート、ホスホロジセレノアート、ホスホロアニロチオアート
、ホスホルアニリダート、ホスホルアミダートまたはボロノホスファートなどが挙げられ
、これらは、関連する対イオンが存在する場合、このような対イオン、例えばH+、NH
4 +、Na+またはK+などを含む。
3H2、−CHOHPO3H2または−C=OPO3H2などのような、アルファ炭素上
で置換されたホスホン酸(−CH2PO3H2)基を包含する。
衝生理食塩溶液、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン(HO−プロピルベー
タシクロデキストリン)、水、油/水または水/油乳剤のような乳剤、および様々なタイ
プの湿潤剤などを包含する。またこの用語は、ヒトを含めた動物での使用に関して、米国
連邦政府の規制当局により認可されているか、または米国薬局方に記載されている任意の
薬剤も包含する。
を保持し、かつ生物学的にまたはその他において不適切でない塩を指す。多くの場合、本
開示の化合物は、アミノもしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基が存在すること
により、酸性または塩基性塩を形成することができる。
、式(I)のような薬学的に活性な化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、
生理的条件下で切断され得るカルボン酸もしくはリン酸エステルまたはアミド部分を含む
、式(I)の化合物の誘導体であり得る。このような部分を含むプロドラッグは、従来の
方法に従って、例えばアミノ、アミドまたはヒドロキシル部分を含む本発明の化合物を適
当な誘導化剤、例えばカルボン酸もしくはリン酸のハロゲン化物もしくは酸無水物で処理
することにより、またはカルボキシル部分をエステルもしくはアミドに変換することによ
り調製し得る。式(I)の化合物の代謝産物も同様に薬学的に活性であり得る。
容体アゴニストの有効量とは、S1P受容体の細胞シグナル伝達活性を減少させる量のこ
とである。
学を指定しない任意の構造は、様々な光学異性体(例えば、ジアステレオ異性体および鏡
像異性体)およびそれらの混合物(ラセミ混合物など)をすべて包含するものとして理解
されるべきである。化合物は同位体で標識された化合物、例えば、水素、炭素、窒素、酸
素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の様々な同位体を含む化合物であり得る。
化(例えば、実施例に記載のおよび当該技術分野で公知のバイオアッセイのような所与の
アッセイにより測定される、S1P活性における少なくとも10%の増加または減少)を
誘導することができる化合物または組成物を指す。「S1P受容体」は、特定のサブタイ
プが示されない限り、すべてのS1P受容体サブタイプ(例えば、S1P受容体S1P1
、S1P2、S1P3、S1P4またはS1P5)を指す。
び単離され得ることが当業者により理解されるであろう。本開示の化合物は任意のラセミ
体、光学活性体もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含することが理解される
べきである。このような光学活性体の調製方法(例えば、再結晶によるラセミ体の分割技
術、キラル合成による光学活性出発物質からの合成またはキラル固定相を用いたクロマト
グラフィーによる分離)および本明細書に記載の標準的試験を用いた、または当該技術分
野で公知の他の同様の試験を用いたS1Pアゴニスト活性の判定方法は、当該技術分野で
公知である。さらに、いくつかの化合物は多形を示し得る。
使用としては、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が特に挙げられる
が、これに限定されない。例えば、状態としては、喘息、炎症性神経障害、関節炎、エリ
テマトーデス、乾癬、虚血再灌流傷害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾
患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患またはインスリン依存性および非インスリン依存性糖
尿病を挙げ得る。状態は、神経障害性疼痛、炎症誘導性疼痛(例えば、プロスタグランジ
ンが関与する場合)の治療の、または自己免疫病態、例えばブドウ膜炎、I型糖尿病、関
節リウマチ、慢性炎症性障害、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)
、多発性硬化症のなどの治療の、および薬物溶出ステントにおける方法として、リンパ球
輸送を変化させ得る。さらなる使用としては、脳変性疾患、心疾患、癌またはC型肝炎を
挙げ得る。例えば、それぞれその内容全体が参照により組み込まれる、国際公開第200
5/085295号、同第2004/010987号、同第03/097028号および
同第2006/072562号を参照されたい。S1Pアゴニスト化合物のクラスは、そ
れぞれその内容全体が参照により組み込まれる、2007年8月15日に出願された米国
特許仮出願第60/956,111号および2008年8月15日に出願された国際出願
PCT/US2008/073378号に記載されている。
ある使用としては、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が特に挙げら
れるが、これに限定されない。例えば、状態としては、オリゴデンドロサイト前駆細胞(
OPC)の細胞遊走阻害を挙げ得る。別の例では、S1P5受容体タイプ選択的アゴニス
トは、リンパ球減少症を誘発しないことにより、免疫抑制を伴わずに部分的効果を達成し
得る。
ある使用としては、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が特に挙げら
れるが、これに限定されない。
含み、疾患の徴候および症状を軽減するために、および予防的にS1P受容体アゴニスト
/アンタゴニストを単独で、または他の薬剤と共に使用し得る。
どを含めた移植を延ばすための方法として、リンパ球輸送を変化させるために本開示の化
合物を使用し得る。
エステラーゼであるオートタキシンは、最終産物阻害を受けることが示されている。オー
トタキシンは、いくつかの基質を加水分解してリゾホスファチジン酸およびスフィンゴシ
ン1−リン酸を生じ、癌進行および血管新生に関与するとされている。したがって、オー
トタキシンを阻害するために、本開示の化合物のS1P受容体アゴニストプロドラッグを
使用し得る。この活性は、S1P受容体に対するアゴニズムと共同し得るか、またはこの
ような活性と独立であり得る。
フィンゴシンキナーゼIIまたは両方)の阻害に有用であり得る。スフィンゴシンキナーゼ
は、スフィンゴシンおよびヌクレオチド三リン酸(例えば、ATP)からのS1Pの形成
を触媒する細胞内酵素である。スフィンゴシンキナーゼの阻害は、S1Pの形成を減少さ
せて、S1P受容体におけるシグナル伝達の活性化に利用可能なS1Pの供給を減少させ
得る。したがって、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤は免疫系機能の調節に有用であり得る
。したがって、本開示の化合物は、スフィンゴシンキナーゼを阻害するために使用し得る
。この阻害は、S1P受容体活性と共同し得るか、またはどのS1P受容体における活性
とも独立であり得る。
、S1Pを不可逆的に分解する細胞内酵素である。S1Pリアーゼの阻害はリンパ球減少
症を伴うリンパ球輸送を崩壊させる。したがって、S1Pリアーゼ阻害剤は免疫系機能の
調節に有用であり得る。したがって、本開示の化合物は、S1Pリアーゼを阻害するため
に使用し得る。この阻害は、S1P受容体活性と共同し得るか、またはどのS1P受容体
における活性とも独立であり得る。
あり得る。CB1拮抗作用は、体重の減少および血中脂質プロファイルの改善に関連する
。CB1拮抗作用は、S1P受容体活性と共同し得るか、またはどのS1P受容体におけ
る活性とも独立であり得る。
であり得る。cPLA2はエイコサン酸(例えば、アラキドン酸)の放出を触媒する。エ
イコサン酸は、プロスタグランジンおよびロイコトリエンのような炎症誘発性エイコサノ
イドへ変換される。したがって、開示の化合物は抗炎症剤として有用であり得る。この阻
害は、S1P受容体活性と共同し得るか、またはどのS1P受容体における活性も独立で
あり得る。
る。MuLKは多くのヒト腫瘍細胞において高度に発現されるため、その阻害は腫瘍の増
殖または拡散を遅延させ得る。
な薬学的に許容される、当業者に公知の担体、増量剤、可溶化剤および安定化剤を用いて
医薬組成物として製剤化し得る。例えば、本明細書に記載の式Iの化合物またはその塩、
類似体、誘導体もしくは改変物を含む医薬組成物を、適当な化合物を被検体に投与するた
めに使用する。
薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、治療を必要とする被検体に投与すること
を含む、疾患または障害の治療に有用である。
はS1P5受容体のタイプに対する受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストとして
の活性を有するスフィンゴシン1−リン酸(S1P)類似体に関する。本開示の化合物お
よび方法は、リン酸部分を有する化合物および加水分解耐性のリン酸代替物、例えばホス
ホン酸、アルファ置換ホスホン酸(特に、アルファ置換がハロゲンである場合)またはチ
オリン酸を有する化合物を共に含む。
酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の調製および投与が適切であり得
る。薬学的に許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸、例えば、
トシラート、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香
酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸により形成される有機酸
付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた無機塩も形成
され得る。
ンのような十分に塩基性の化合物を、生理的に許容される陰イオンを与える適当な酸と反
応させることにより入手し得る。カルボン酸のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリ
ウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えば、カルシウム)塩も作成し得る。
の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩
またはマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩として
は、第一級、第二級または第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、ト
リアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ(置換アルキル)アミン、トリ(置換アルキ
ル)アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アル
ケニルアミン、ジ(置換アルケニル)アミン、トリ(置換アルケニル)アミン、シクロア
ルキルアミン、ジ(シクロアルキル)アミン、トリ(シクロアルキル)アミン、置換シク
ロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シク
ロアルケニルアミン、ジ(シクロアルケニル)アミン、トリ(シクロアルケニル)アミン
、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケ
ニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリール
アミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環
アミン、トリ複素環アミン、またはアミン上の少なくとも2つの置換基が異なり、かつア
ルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアル
キル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくは複
素環であるジアミンおよびトリアミンの混合物などの塩が挙げられるが、これらに限定さ
れない。また2または3個の置換基がアミノ窒素と共に複素環またはヘテロアリール基を
形成しているアミンも挙げられる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン
、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(iso−プロピル)アミン、トリ(n−プ
ロピル)アミン、エタノールアミン、2−ジメチル−アミノエタノール、トロメタミン、
リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベ
タイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N−アルキルグルカミン、テオブロミン、プ
リン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはN−エチルピペリジンなどが挙げられ
る。また、他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミ
ドまたはジアルキルカルボキサミドなどを含めたカルボン酸アミドが有用であり得ること
も理解されるべきである。
態で、例えば、経口的または非経口的に、点眼剤として、静脈内、筋肉内、局所または皮
下経路により、ヒト患者のような哺乳動物宿主に投与し得る。
体または吸収可能な食用担体と組み合わせて経口的に、全身投与し得る。これらは、硬殻
または軟殻ゼラチンカプセル中に封入するか、圧縮して錠剤にするか、または患者の食事
の食材と直接組合せ得る。経口治療投与には、活性化合物を1つ以上の賦形剤と組合せて
、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ
剤またはカシェ剤などの形態で使用し得る。このような組成物および製剤は、少なくとも
約0.1%の活性化合物を含有するべきである。当然のことながら、組成物および製剤の
パーセンテージは変化してもよく、所与の単位投与剤形の重量の約2〜約60%の間にあ
るのが好都合であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的
な投与量レベルが得られるような量である。
、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤;第二リン酸カルシウムのよ
うな賦形剤;コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤;ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤;またスクロース、フルクトース、ラクトースも
しくはアスパルテームのような甘味剤、またはハッカ油、ウインターグリーン油もしくは
チェリー香味料のような着香剤を添加してもよい。単位投与剤形がカプセル剤である場合
、それは上記タイプの材料に加え、植物油またはポリエチレングリコールのような液体担
体を含有し得る。他の様々な材料が、コーティングとして、または固体単位投与剤形の物
理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤を、ゼラチ
ン、ロウ、セラックまたは糖などでコーティングし得る。シロップ剤またはエリキシル剤
は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチル
またはプロピルパラベン、着色料およびチェリーまたはオレンジ香料のような香味料を含
有し得る。当然のことながら、任意の単位投与剤形の調製において使用されるいずれの材
料も、薬学的に許容されるものであり、かつ使用される量において実質的に無毒性である
べきである。さらに、活性化合物を徐放性の製剤および装置内に組み込み得る。
合物またはその塩の液剤を水で調製し、任意に無毒性の界面活性剤と混合し得る。また分
散液剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混
合物ならびに油で調製し得る。保管および使用の通常条件下では、これらの製剤は微生物
の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
ム内に封入された、無菌の注射用または注入用液剤または分散液剤の即時調製に適合した
無菌水溶液剤または分散液剤または粉末剤を挙げ得る。すべての場合において、最終的な
剤形は、製造および保管の条件下で無菌、液体および安定であるべきである。液体担体ま
たは媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレン
グリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油または無毒性グリセリルエステ
ルおよびそれらの混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例え
ば、リポソームの形成により、分散液剤の場合は必要な粒子サイズの維持により、または
界面活性剤の使用により維持し得る。微生物活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤
、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸またはチメロサールなど
によりもたらし得る。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含
むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノス
テアリン酸アルミニウムまたはゼラチンの組成物中での使用によりもたらし得る。
な溶媒中に組み込み、次いで、必要に応じてフィルターろ過することにより調製する。無
菌注射用液剤の調製のための無菌粉末剤の場合、好適な調製方法は、予め無菌ろ過した溶
液中に存在する有効成分および任意の追加の所望成分の粉末が得られる、真空乾燥および
凍結乾燥技術である。
得る。しかし、一般的には、それらを固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される
担体と組み合わせた組成物または製剤として、皮膚に投与することが望ましい。
ス、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体担体としては、本発明の化合物が任
意に無毒性の界面活性剤の補助により有効なレベルで溶解または分散し得る、水、アルコ
ールまたはグリコール、または水−アルコール/グリコール混合物が挙げられる。所与の
使用のための特性を最適化するために、香料および追加の抗菌剤のような補助剤を添加し
得る。得られた液体組成物は、包帯に含浸させるために使用する吸収パッドから適用する
か、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧し得る。
、修飾セルロースまたは修飾無機物材料などを液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に
直接適用するための塗布可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸剤などを形成すること
もできる。
に公知であり;例えば、それぞれその内容全体が参照により組み込まれる、Jacque
tら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478
号)、Smithら(米国特許第4,559,157)およびWortzman(米国特
許第4,820,508号)を参照されたい。
を比較することにより決定し得る。マウスおよびその他の動物における有効量をヒトに外
挿するための方法は、当業者に公知であり;例えば、その内容全体が参照により組み込ま
れる、米国特許第4,938,949号を参照されたい。
、約0.1〜約25重量パーセント、好ましくは約0.5〜10重量パーセントである。
ゲル剤または粉末剤のような半固体または固体組成物中の濃度は、組成物の総重量に基づ
く約0.1〜5重量パーセント、好ましくは約0.5〜2.5重量パーセントである。
の塩のみならず、投与経路、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によっ
て変化し、最終的には係の医師または臨床医の判断による。しかし、一般的には、用量は
1日当たり約0.1〜約10mg/kg体重の範囲にある。
有効成分を含有する単位投与剤形で投与するのが好都合である。いくつかの実施形態では
、5mg/kg以下の用量が適切である。
〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように有効成分を投与するべきで
ある。これは、例えば、有効成分の任意に生理食塩水中0.05〜5%溶液の静脈内注射
により達成するか、または約1〜100mgの有効成分を含有する巨丸剤として経口的に
投与し得る。望ましい血中濃度は、約0.01〜5.0mg/(kg・時)をもたらす持
続注入により、または約0.4〜15mg/kgの有効成分(1つまたは複数)を含有す
る間欠的注入により維持し得る。
たり2、3、4つもしくはそれを超えるサブ用量として与えることが好都合であり得る。
サブ用量それ自体を、例えば多数の別々の大まかな間隔の投与;例えば、吹入器からの複
数回の吸入などに、または眼内への複数回の滴加の適用により、さらに分割し得る。
体への投与を説明する説明書とを含む、キットを含む。これは、当業者に公知の他の実施
形態のキット、例えば、化合物または組成物を細胞または被検体に投与する前に、化合物
または組成物を溶解または懸濁させるための(好ましくは無菌の)溶媒を含むキットなど
を含むと解釈されるべきである。好ましくは、被検体はヒトである。
μMの間のEC50を有し得る。S1P1およびS1P3受容体に対するアゴニストとし
て作用する特定の化合物のEC50が5000nM超であり得るのに対し、同じこれらの
化合物は、S1P5に対する選択的アンタゴニストとして作用する場合は0.2nM〜7
00nM、またS1P4受容体に対する選択的アンタゴニストとして作用する場合は50
nM〜3μMのEC50を有し得る。
て、当業者に公知の従来の化学、細胞、組織化学、生化学、分子生物学、微生物学および
インビボの技術を用い得る。このような技術は文献において十分に説明されている。
を決して制限するものではないと解釈されるべきである。したがって、実施例は、本明細
書に提供される教示の結果として明らかとなるあらゆる変更を包含すると解釈されるべき
である。
q.)をジクロロメタン(10mL)中に溶解させた。次いでメタンスルホン酸無水物(
8.03g、46.2mmol、1.1eq.)を0℃で混合物に徐々に加えた。次いで
トリエチルアミン(6.4mL、46.2mmol、1.5eq.)を混合物に加え、混
合物を室温で3時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮して、生
成物を白色粉末として得た(8.0g、収率:90%)。生成物を、さらなる精製を行わ
ずに次の段階で使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.99−4.
98(m,1H),3.02(s,3H),2.14−2.12(m,2H),1.65
−1.28(m,7H),0.84(s,9H)。
)ナフタレン
14.8mmol、1.0eq.)をt−ブタノール/2−ブタノン(4mL/2mL)
混合物中に溶解させた。次いで炭酸セシウム(12g、37.2mmol、2.5eq.
)を混合物に加え、混合物を110℃で10分間攪拌した。次いでtrans−4−te
rt−ブチルシクロヘキシルメタンスルホナート(3.48g、16.2mmol、1.
1eq.)を混合物に加えた。懸濁液を窒素雰囲気下、110℃で15時間攪拌した。反
応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶離液として石油エーテルを用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより有機層を精製して、2−ブロモ−6−(trans−4−ter
t−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレンを淡黄色固体として得た(1.7g、収率
:32%)。ESI-MS: 361.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.63
(d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 2.27-
2.25 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.45-1.09 (m, 5H), 0.89 (s, 9H).
トアルデヒド
レン(2.249g、6.25mmol、1.0eq.)を窒素雰囲気下でTHF(10
mL)中に溶解させた。次いで混合物を−78℃まで冷却し、n−BuLiのTHF溶液
(2.5M、7.5mL、18.8mmol、3.0eq.)を混合物に滴加した。混合
物を−78℃で15分間攪拌した。次いでDMF(2.4mL、31.2mmol、5.
0eq.)を混合物に加え、−78℃で1時間攪拌した。反応完了時に、1M HClを
加えてpHを6に調整した。混合物をEtOAcで抽出して、有機層を濃縮し、溶離液と
して石油エーテル/酢酸エチル(10/1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して、6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−2−ナ
フトアルデヒドを白色固体として得た(1.16g、60%)。EDI-MS: 311.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.77
(d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.93-1.90 (m,
2H), 1.48-1.11 (m, 5H), 0.82 (s, 9H).
)ナフタレン(別途合成)
ニルホスフィン(230g、877.8mmol、2.0eq)およびcis−4−t−
ブチルシクロヘキサノール(105.4g、675.7mmol;1.5eq)のトルエ
ン(1.5L)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(170g、850.0
mmol、2.0eq)を0℃で滴加した。約2時間かけて添加し、得られた混合物を2
6〜30℃まで温めた。24時間後、6−ブロモナフタレン−2−オールのほぼ完全な消
費が薄層クロマトグラフィーにより示された。次いで混合物を5℃まで冷却して、その温
度で2時間攪拌し、それにより固体を沈殿させ、ろ過した。ろ液をほぼ乾燥するまで濃縮
して油を得、これを200mLの塩化メチレン中に溶解させて、100%石油エーテルを
用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。濃縮後、127gの生成物が白色
固体として得られた(収率:79.1%)。EDI−MS:361.1(M+H)+。
)−1−ヨードナフタレン
レン(160.0g、444.4mmol)の塩化メチレン(2.5L)溶液をアルゴン
雰囲気下でパージした。N−ヨードスクシンイミド(202.1g、888.8mmol
)および四塩化ジルコニウム(20.4g、88.9mmol)を加え、反応物をアルゴ
ン雰囲気下、室温で攪拌した。1H NMRにより反応をモニターし、30分後に生成物
への完全な変換が示された。次いで混合物を減圧以下で濃縮して、約250gの粗製物を
褐色固体として得た。ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精
製して、200gの所望の生成物を褐色固体として得た(収率:92.6%)。EDI−
MS:487.1(M+H)+。
)−1−(トリフルオロメチル)ナフタレン
ヨードナフタレン(210.0g、433mmol)、ヘキサメチルホスホラミド(38
6.4g、2.16mol;5eq)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0L)溶液
を真空下で攪拌することにより脱気し、真空をアルゴンで置き換えた(4回)。この混合
物に、ヨウ化銅(I)(140.0g、735mmol;1.7eq)およびフルオロス
ルホニルジフルオロ酢酸メチル(415g、2.16mol;5eq)を加えた。反応混
合物をアルゴン雰囲気下で80℃まで温めた。6時間攪拌した後、生成物への完全な変換
が薄層クロマトグラフィーにより示された。飽和NaHCO3溶液を加えて最終pHを9
〜10に調整し、次いでEtOAc(3.5L)を加えた。混合物をEtOAc(2.5
L×3)で抽出し、ブライン(1.0L×4)で洗浄し、次いでNa2SO4(500g
)上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、195gの粗製物を粘着性のオフホワイト
固体として90%超の純度で得、これをヘキサン中0〜30%EtOAcを用いたシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た(156g、84.3%)。
EDI−MS:430.0(M+H)+。
ルバマート
1.0equiv)をDCM(100mL)中に溶解させた。次いでフェニルスルホンア
ミド(15.1mmol、0.7equiv)、EDCI(3.45g、18.2mmo
l、0.85equiv)およびDMAP(0.37g、3mmol、0.15equi
v)を混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、氷水(10
0mL)を加えた。混合物を15分間攪拌して分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出
した。合わせた有機層を5%HCl、ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濃縮して5.3g、灰色油、100%のtert−ブチル=3−オキソ−3−(フェニ
ルスルホンアミド)プロピルカルバマートを得た。EDI-MS: 329.0 (M+H)+.. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 9.52~9.43 (brs, 1H), 8.02~7.96 (m, 2H), 7.61~7.55 (m, 1H), 7.50
~7.45 (m, 2H), 5.02~4.93 (m, 1H), 3.30~3.24 (m, 2H), 2.48~2.41 (m, 2H), 1.34 (s,
9H).
ト(3.6g、15.1mmol)をジクロロメタン(60mL)中に溶解させた。次い
でCF3COOH(1.1mL、0.3mmol、20equiv)を混合物に0℃で加
え、0℃で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、3−アミノ−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミドを白色固体として得
た(1.4g、40%)。EDI-MS: 229.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79
~7.71 (m, 2H), 7.70~7.43 (brs, 3H), 7.42~7.34 (m, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.24 (t, 2H
).
フタレン−2−イル)メチルアミノ)−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミド
ヒド(300mg、0.96mmol、1equiv)および3−アミノ−N−(フェニ
ルスルホニル)プロパンアミド(1.19mmol、1.5equiv)を無水エタノー
ル中に溶解させた。混合物を80℃で1時間攪拌した。次いでNaBH3CN(110m
g、1.74mmol、2equiv)を混合物に加え、80℃で16時間攪拌した。有
機層を濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー(移動相はメタノール:ジクロロメタン=
1:10であった)により精製して、3−((6−(trans−4−tert−ブチル
シクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−N−(フェニルスルホ
ニル)プロパンアミドを白色固体として得た。284mg、白色固体、62%。ESI-MS:
523.0 (M+H)+. HPLC: 99.42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91 (s, 1H), 7.85~7.8
2 (m, 2H), 7.74~7.72 (m, 2H), 7.53~7.51(m, 1H), 7.41~7.35(m, 4H), 7.20~7.15 (m,
1H), 4.45~4.40 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.28~2.16 (m,
2H), 1.89~1.78 (m, 2H), 1.41~1.31 (m, 2H), 1.27~1.17 (m, 2H), 1.13~1.06 (m, 1H),
0.89 (s, 9H).
−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−N−(フェニル
スルホニル)プロパンアミド
ロメチル)−2−ナフトアルデヒド(300mg、0.96mmol、1equiv)お
よび3−アミノ−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミド(1.19mmol、1.
5equiv)を無水エタノール中に溶解させた。混合物を80℃で1時間攪拌した。次
いでNaBH3CN(110mg、1.74mmol、2equiv)を混合物に加え、
80℃で16時間攪拌した。有機層を濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー(移動相は
メタノール:ジクロロメタン=1:10であった)により精製して、3−((6−(tr
ans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナ
フタレン−2−イル)メチルアミノ)−N−(フェニルスルホニル)プロパンアミドを白
色固体として得た。120mg、白色固体、53%。ESI-MS: 591.0 (M+H)+.. HPLC: 98.
05%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22~8.13 (m, 1H), 8.11~8.04 (m, 2H), 7.79~7.
63 (m, 4H), 7.45~7.30(m, 3H), 4.63~4.49(m, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.32
(t, 2H), 2.19~2.07 (m, 2H), 1.85~1.74 (m, 2H), 1.45~1.30 (m, 2H), 125~1.12 (m,
2H), 1.10~0.97 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパノアート
ヒド(155mg、0.5mmol)、2−アミノプロパン酸メチル(103mg、1.
0mmol、2.0equiv)およびAcOH(59mg、1.0mmol、2.0e
quiv)の無水ジクロロエタン(20mL)混合物を30分間還流し、23℃まで冷却
して、NaBH3CN(60mg、1.0mmol、2.0equiv)を加え、得られ
た混合物を1時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマト
グラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により残留物を精製して、メチル
=2−((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン
−2−イル)メチルアミノ)プロパノアートを白色固体として得た(277mg、収率:
70%)。ESI-MS: 398.1 (M+H)+. HPLC: 96.09%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83 (
s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H),
4.28-4.33 (m, 3H), 4.13 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.56
(d, 3H), 1.31-1.37 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 2H), 1.05-1.11 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸
フタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパノアート(100mg、0.25mmol)
のエタノール(10mL)溶液にNaOH水溶液(3mL、20%,5.0eq.)を加
え、1時間還流した。次いで反応物を0℃まで冷却し、1M HClにより溶液のpHを
6に調整し、濃縮して、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、
濃縮して2−((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフ
タレン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸を白色固体として得た(70mg、収率:
75%)。ESI-MS: 384.1 (M+H)+. HPLC: 97.18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (
s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H),
4.29-4.38 (m, 3H), 4.04 (q, 1H), 2.25 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.36-
1.44 (m, 2H), 1.21-1.31 (m, 2H),1.09-1.15 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)ブタノアート
ヒド(30mg、0.097mmol)、エチル3−アミノブタノアート(CAS番号5
303−65−1)(19mg、0.145mmol)および酢酸(17mg、0.29
1mmol)をジクロロエタン(2mL)中に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下、室温
で10分間攪拌した。次いでNaBH(OAc)3(41mg、0.194mmol)を
混合物に加え、混合物を室温で15時間攪拌した。次いで飽和NaHCO3を混合物に加
えてpHを8に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタン:メタノール=
10:1を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより有機層を精製して、エチル
=3−((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン
−2−イル)メチルアミノ)ブタノアート(40mg、88%)を淡黄色固体として得た
。ESI-MS: 426.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.65 (m, 3H), 7.41 (d, 1
H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.22-
3.18 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.42
(m, 2H), 1.26-1.09 (m, 9H), 0.90 (s, 9H).
ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)ブタン酸
−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
9mg、淡黄色油、収率:27%。ESI-MS: 398.1 (M+H)+. HPLC: 91.26%. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7.70-7.61 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.07 (t, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H),
3.98-3.95 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.8
7-1.84 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 8H), 0.91 (s, 9H).
ルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)アセタート
ヒド(155mg、0.5mmol)およびエチル=2−(メチルアミノ)アセタート(
117mg、1.0mmol、2.0equiv)の無水エタノール(20mL)混合物
を2時間還流し、真空中で蒸発させて乾燥させた。無水EtOHを加えて1時間還流し、
次いで混合物を23℃まで冷却した。NaBH3CN(60mg、1.0mmol、2.
0equiv)を添加した。得られた混合物を1時間還流した。反応混合物を真空中で濃
縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1
)により残留物を精製して、生成物エチル=2−(((6−(trans−4−tert
−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)ア
セタートを白色固体として得た(82mg、収率:40%)。ESI-MS: 411.3 (M+H)+. HP
LC: 98.93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.67 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.14-7.1
3 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.45 (s,
3H), 2.29-2.27 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H)
, 0.90 (s, 9H).
)ナフタレン−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸
−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸に関して記載されているように合成を行った
14mg、灰色固体、収率:75%。ESI-MS: 383.3 (M+H)+.. HPLC: 95.11%. 1H NMR (4
00 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.33 (s, 1
H), 7.22 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2
.32-2.29 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 3H), 0.95
(s, 9H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパノアート
フタレン−2−イル)メチルアミノ)ブタノアートに関して記載されているように表題化
合物を合成した。730mg、白色固体、40.9%。ESI-MS: 412.3 (M+H)+. 1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.12-7.10 (m
, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.8
1 (t, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.22 (t, 3H)
, 1.17-1.07 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸
−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
593mg、ベージュ色固体、収率:87.2%。ESI-MS: 384.1 (M+H)+. HPLC: 100%.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.84 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.22
(d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.49 (t,
2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H)
, 1.13-1.10 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
ルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)プロパノアート
フタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパノアートに関して記載されているように表題
化合物を合成した。
100mg、白色固体、収率:70%。ESI-MS: 426.3 (M+H)+. HPLC: 90.71%. 1H NMR (
400 MHz, CD3OD) δ: 7.73-7.76 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H
), 4.31-4.37(m, 1H), 4.12-4.17 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.66 (t, 2H)
, 2.40 (s, 3H), 2.28 (d, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 5H)
, 1.10-1.17 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
)ナフタレン−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)プロパン酸
−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
70mg、白色固体、収率:75%。ESI-MS: 398.3 (M+H)+. HPLC: 94.61%. 1H NMR (40
0 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43
(d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.39-4.44 (m, 3H), 3.27 (br, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.67 (s
, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.03-1.
08 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
フタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパノアートに関して記載されているように表題
化合物を合成した。150mg、白色固体、収率:61%。ESI-MS: 410.3 (M+H)+.. HPL
C: 92.03%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.82 (d, 1H),
7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.32-4.39 (m, 5H), 3.
72-3.77 (m, 4H), 2.26 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.24-1.31 (m, 2H
), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
70mg、白色固体、収率:70%。ESI-MS: 396.3 (M+H)+.. HPLC: 90.04%. 1H NMR (4
00 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.30
(s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30-4.51 (m, 5H), 3.66-3.70 (m, 1H), 2.2
9 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H),1.14-1.17 (m, 1H),
0.93 (s, 9H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボキシラート
ナフタレン−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)アセタートに関して記載されている
ように表題化合物を合成した。
150mg、白色固体、収率:55%。ESI-MS: 423.3 (M+H)+.. HPLC: 98.59%. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.12 (t, 2H), 4.27-4.25 (m,
1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.73-2.7
0 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.42 (m
, 2H), 1.25-1.12 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
ナフタレン−2−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
80mg、白色固体、収率:55%。ESI-MS: 409.3 (M+H)+.. HPLC: 93.50%. 1H NMR (4
00 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18
(d, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H) 3.63-3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3
.28-3.20 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 4H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.33-
1.23 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
ナフタレン−2−イル)メチル)(メチル)アミノ)アセタートに関して記載されている
ように表題化合物を合成した。100mg、白色固体、収率:46%。ESI-MS: 451.3 (M
+H)+.. HPLC: 92.64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.72 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H)
, 7.17 (d, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09-3.08 (m, 2H)
, 2.53-2.51 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.
43-1.43 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 6H), 0.88 (s, 9H).
ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−4−カルボン酸
−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
70mg、白色固体、収率:87%。ESI-MS: 423.3 (M+H)+.. HPLC: 94.25%. 1H NMR (4
00 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20
(dd, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H),
2.72-2.60 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.3
4-1.27 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
トリフルオロメチル)−2−ナフトアルデヒド
(トリフルオロメチル)ナフタレン(1g、2.3mmol)のTHF(30mL)溶液
にn−BuLi(2.8mL、THF中2.5M、3.0equiv)を−78℃、30
分で滴加し、次いでDMF(840mg、11.5mmol、5.0equiv)を−7
8℃で徐々に加えた。反応混合物を−78℃で1.5時間攪拌した。次いで飽和NH4C
l溶液を混合物に加えて反応を停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、シリカゲルク
ロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、生成物6−
(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−5−(トリフルオロメチ
ル)−2−ナフトアルデヒドを黄色固体として得た(608mg、70%)。ESI-MS: 37
9.2 (M+H)+.. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.13 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.08 (d, 1
H), 7.98-8.01 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 1.90 (d, 2H),
1.49-1.58 (q, 2H), 1.10-1.17 (m, 3H), 0.86 (s, 9H)
オキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3
−カルボキシラート
ロメチル)−2−ナフトアルデヒド(300mg、0.8mmol)とメチル=アゼチジ
ン−3−カルボキシラート(184mg、1.6mmol、2.0equiv)の無水エ
タノール(20mL)混合物を2時間還流した。次いで溶媒を真空中で除去し、新たにエ
タノールおよびNaBH3CN(150mg、2.4mmol、3.0equiv)を加
え、得られた混合物を1時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを用いたクロマ
トグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により残留物を精製して、生成
物メチル=1−((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−
5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキ
シラートを白色固体として得た(150mg、収率:40%)。ESI-MS: 477.3 (M+H)+.
HPLC: 85.67% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (s, 1
H), 7.46-7.51 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H),3.57 (t, 2H), 3.
45 (t, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.43-1.52 (q, 2H), 1.
09-1.22 (m, 3H), 0.89 (s, 9H)
−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボ
ン酸
5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキ
シラート(100mg、0.25mmol)のエタノール(10mL)溶液にNaOH水
溶液(3mL、20%)を加え、1時間還流した。次いで反応物を0℃まで冷却し、1M
HClで溶液のpHを6に調整し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、
水で洗浄して、乾燥させ、濃縮して1−((6−(trans−4−tert−ブチルシ
クロヘキシルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)ア
ゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として得た(70mg、収率:70%)。ESI-MS:
464.2 (M+H)+..HPLC: 98.64% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (d, 2H), 8.08 (d,
2H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (d, 4H),
3.55-3.67 (m, 1H), 2.13 (d, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.35-1.43 (q, 2H), 1.03-1.22 (m,
3H), 0.86 (s, 9H).
オキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパノ
アート
5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキ
シラートに関して記載されているように合成を行った。50mg、白色固体(収率:20
%)。ESI-MS: 480.3 (M+H)+. HPLC: 89.20% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d,
1H), 8.97 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H),
4.14-4.20 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.47-
1.55 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.09-1.13 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸
リフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関し
て記載されているように合成を行った。30mg、白色固体(収率:70%)。ESI-MS:
452.2 (M+H)+. HPLC: 94.35% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (d, 1H), 8.01 (d,
1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.79 (t, 2H),
2.36 (t, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.35-1.41 (q, 2H), 1.03-1.22 (m, 3H),
0.86 (s, 9H).
−2−ナフトアート
l)、6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(1.00g、0.
00494mol)およびトリフェニルホスフィン(1560mg、0.00593mo
l)のトルエン(10mL、0.1mol)混合物を加熱して還流し、ジイソプロピル=
アゾジカルボキシラート(1.17mL、0.00593mol)を滴加して、攪拌し、
6時間還流した。混合物をジクロロメタン中に溶解させ、酢酸エチル:ヘキサン(0:1
00〜40:60)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル=6−(
trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−2−ナフトアートを白色固
体として得た(0.95g、56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.0
1 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
7.17 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.52-1.14
(m, 5H), 0.91 (s, 9H).
ン−2−イル)メタノール
トアート(950mg、0.0028mol)をテトラヒドロフラン(20mL、0.2
mol)中に溶解させ、次いでテトラヒドロフラン中1.0Mのテトラヒドリドアルミン
酸リチウム(8.4mL、0.0084mol)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した
後、酢酸エチルおよびロッシェル塩を加え、次いで混合物を室温で1時間攪拌した。酢酸
エチルによる抽出、次いで減圧下での濃縮後、生成物(6−trans−4−tert−
ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メタノールを白色固体として得た
(770mg、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (m, 2H), 7.45 (d, J= 10.
1 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.82 (AB, J= 16.1, 16.1Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 2.27-2.
31 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.11-1.50 (m, 5H), 0.91 (s, 9H).
フトアルデヒド
シクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メタノール(150mg、0.480m
mol)にデス−マーチンペルヨージナン(0.285g、0.672mmol)を加え
、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで粗反応混合物をシリカゲルプラグに通し、次い
でろ液を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た(0.150g、100%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.78
(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 1.9
4-1.91 (m, 2H), 1.54-1.11 (m, 5H), 0.92 (s, 9H).
ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2,2−ジフルオロプロパン酸
デヒド(150mg、0.483mmol)と3−アミノ−2,2−ジフルオロ−プロピ
オン酸(60.4mg、0.483mmol)のエタノール(0.7mL、10mmol
)溶液を2時間加熱して還流した。次いで黄色の溶液を室温まで冷却し、攪拌溶液にシア
ノ水素化ホウ素ナトリウム(36.4mg、0.580mmol)を加えた。得られた混
合物を1時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、クエン酸を加え、溶媒を真空下で
除去した。得られた固体を水中に懸濁させ、ろ過により回収した。ろ液を水(4×)、エ
ーテル(3×)およびヘキサン(3×)で十分に洗浄した。得られた固体をフィルター上
で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(128.8mg、64%)。1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz,
1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.
0, 2.4Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.61 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.28~2.31
(m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.49-1.14 (m, 5H), 0.94 (s, 9H).
トアート
6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(1.00g、0.004
94mol)およびトリフェニルホスフィン(1.56g、0.00593mol)のト
ルエン(10mL、0.1mol)混合物を加熱して還流した。次いでジイソプロピル=
アゾジカルボキシラート(1.17mL、0.00593mol)を滴加し、得られた混
合物を6時間還流した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、酢酸エチル:ヘキサン
(0:100〜40:60)を用いたクロマトグラフィーによる精製に供して、メチル=
6−(スピロ[5.5]ウンデカン−3−イルオキシ)−2−ナフトアートを白色固体と
して得た(1.09g、62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (d
d, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.1
7 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.93-1.28 (m, 18H).
イル)メタノール
チルエステル(0.374g、0.00106mol)のテトラヒドロフラン(10mL
、0.1mol)溶液に、テトラヒドロフラン中1.0Mのテトラヒドリドアルミン酸リ
チウム(3.18mL、0.00318mol)を0℃で加えた。次いで、反応物を2時
間攪拌しながら室温まで温め、次いでロッシェル塩を加えて攪拌し、得られた混合物を室
温で1時間攪拌した。酢酸エチルによる抽出後、溶媒を真空下で除去して、(6−(スピ
ロ[5.5]ウンデカン−3−イルオキシ)ナフタレン−2−イル)メタノールを白色固
体として得た(0.28g、83%)。ESI-MS: 307.5 (M+H)+. 100%). 1H NMR (400 MHz
, CDCl3) δ 7.74-7.70 (m, 3H), 7.44 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.81 (s,
2H), 4.40 (m, 1H), 1.94-1.26 (m, 18H).
ヒド
イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−メタノール(150mg、0.46mmol)
にデス−マーチンペルヨージナン(0.274g、0.647mmol)を加え、得られ
た溶液を室温で1時間攪拌した。次いで粗反応物をシリカゲルプラグに通し、ろ液を真空
下で除去して、6−(スピロ[5.5]ウンデカン−3−イルオキシ)−2−ナフトアル
デヒドを無色固体として得た(0.150g、100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
10.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.24-7
.19 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 1.96-1.29 (m, 18H).
ルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸
ヒド(150mg、0.46mmol)と3−アミノ−2,2−ジフルオロ−プロピオン
酸(58.2mg、0.465mmol)のエタノール(0.7mL、10mmol)溶
液を2時間加熱して還流した。次いで黄色の溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素
ナトリウム(35.1mg、0.558mmol)を一部ずつ加えた。得られた混合物を
1時間加熱して還流した。次いで反応物を室温まで冷却し、クエン酸を加えた。溶液を数
分間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた固体を水中に懸濁させ、ろ過し、収集さ
れた固体を水(4×)、エーテル(5×)およびヘキサン(5×)で十分に洗浄して、(
82.1mg、41%)の2,2−ジフルオロ−3−((6−(スピロ[5.5]ウンデ
カン−3−イルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸を得た。1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1
Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =
9.0, 2.4Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.60 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 1.76-1
.35 (m, 18H).
ヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−カルボキシラート
デヒド(500mg、2mmol)をメタノール(10mL、200mmol)および酢
酸(9.2μL、0.16mmol)中で(R)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエ
ステル(0.51g、3.2mmol)と混合した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム(0.25g、4.0mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで水によ
り反応を停止させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥
させた。固体をろ過により除去し、10gのシリカゲルを加えた。次いで溶媒をすべて除
去し、得られたシリカゲルを24gカラムに負荷し、0〜60%の酢酸エチル/ヘキサン
勾配を用いて生成物を溶出し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を無色油として得
た。EDI−MS:438.1(M+H)+。
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−カルボン酸
2−イルメチル]−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(363.4mg、0.
8046mmol)をエタノール(5mL、80mmol)中に溶解させ、次いで1M水
酸化ナトリウム水溶液(5mL、5mmol)で処理した。混合物を18時間強く攪拌し
た。3N HClによりpHを3〜4に調整し、次いで反応物を酢酸エチルで3回抽出し
た。次いで有機層を合わせてMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥さ
せた。次いで、エチルエーテルを加えて白色沈殿を形成させ、これをろ過により除去して
、HPLCによる86%の純度の白色固体を得た。この工程をさらに2回繰り返して、表
題化合物を白色固体として得た白色固体(156mg、44%)。EDI-MS: 424.2 (M+H)+
. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.82 (s, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 2.3
, 1 H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5, 1 H), 4.43 - 4.34 (m, 1 H),
4.33 - 4.22 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 1 H), 2.16 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.88-167 (
m, 4 H), 1.40 - 1.25 (m, 3 H), 1.24 - 1.11 (m, 4 H), 1.10 - 0.95 (m, 5 H), 0.79
(s, 9 H)
ヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−カルボキシラート
デヒド(503.27mg、1.6212mmol)をメタノール(10mL、200m
mol)および酢酸(9.2μL、0.16mmol)中で混合した。次いでシアノ水素
化ホウ素ナトリウム(252.76mg、4.0221mmol)を加え、反応物を室温
で一晩撹拌した。次いで水により反応を停止させ、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を
合わせて、MgSO4上で乾燥させた。固体をろ過により除去し、7gのシリカゲルを加
えた。次いですべての溶媒を除去し、得られたシリカを24gカラムに負荷し、0〜60
%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いて生成物を溶出し、次いで真空下で乾燥させて、表
題化合物を無色油として得た(366mg、45%)。EDI−MS:438.3(M+
H)+。
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−カルボン酸
2−イルメチル]−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(151.23mg、0
.33484mmol)をエタノール(5mL、80mmol)中に溶解させ、次いで1
Mの水酸化ナトリウム水(5mL、5mmol)で処理した。混合物を18時間強く攪拌
した。3N HClによりpHを3〜4に調整し、次いで反応物を酢酸エチルで3回抽出
した。次いで有機層を合わせてMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥
させた。次いでジエチルエーテルを加えて白色沈殿を形成させ、これをろ過により除去し
て、表題化合物を白色固体として得た(21mg、13%)。EDI-MS: 424.1 (M+H)+. 1H
NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.82 (s, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 2.3, 1
H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5, 1 H), 4.43 - 4.34 (m, 1 H), 4.3
3 - 4.22 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 1 H), 2.16 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.88-167 (m, 4
H), 1.40 - 1.25 (m, 3 H), 1.24 - 1.11 (m, 4 H), 1.11 - 0.94 (m, 5 H), 0.80 (s,
9 H).
)−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−酪酸tert−ブチルエステル
デヒド(45mg、0.15mmol)、4−アミノ−酪酸tert−ブチルエステル・
HCl塩およびトリエチルアミン(81μL、0.58mmol)の1,2−ジクロロエ
タン(1.5mL)溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(65mg、0.2
9mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し
て、ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精
製して、無色油を得た(33mg、収率:50%)。ESI-MS: 454.4 (M+H)+; 1H NMR (4
00 MHz, CDCl3) δ = 7.65-7.70 (m, 3H), 7.38-7.40 (dd, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 4.
22-4.28 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.28 (t, 4H), 1.89 (d, 2H), 1.81 (t
, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.30 (m, 4H), 0.9 (s, 9H).
)−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−酪酸
ルメチル]−アミノ}−酪酸tert−ブチルエステル(33mg、0.073mmol
)のジオキサン(1.50mL)中4M HCl溶液を室温で一晩攪拌して、白色沈殿を
形成させた。沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して、生成物をHCl塩として得た(20m
g、収率:63%)。ESI-MS: 398.1 (M+H)+; (400 MHz, CD3OD) δ = 7.90 (s, 1H), 7
.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), (m, 2H),
4.37 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.0 (m, 2
H), 1.92 (d, 2H), 1.43 (q, 2H), 1.27 (q, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸エチルエステル
デヒド(90mg、0.29mmol)、グリシンエチルエステル・塩酸塩(162mg
、1.16mmol)およびトリエチルアミン(0.16mL、1.16mmol)の1
,2−ジクロロエタン(2mL)溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12
9mg、0.58mmol)で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロ
メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥さ
せて濃縮した。ヘキサン中0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより
残留物を精製して、生成物を得た(64mg、収率:55%)。ESI-MS: 420.30 (M+23)+
; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.66-7.70 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.11-7.14 (m,
2H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.28 (d, 4H), 1.89
(d, 2H), 1.44 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.09-1.20 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸
チル]−アミノ}−酢酸エチルエステル(60mg、0.15mmol)のメタノール(
1mL)溶液に水酸化リチウム水溶液(4.2M、0.5mL、2mmol)を加えて、
白色沈殿を形成させた。混合物スラリーを室温で3時間、次いで50℃で2時間攪拌した
。1N HClによりスラリーをpH6まで中和し、白色沈殿をろ過し、真空下で乾燥さ
せて、白色沈殿物を得た(48mg、収率:86%)。ESI-MS: 392.3 (M+23)+; 1H NM
R (400 MHz, DMSO) δ = 7.77-7.82 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (dd,
1H), 4.38 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.3
5 (m, 2H), 1.10-1.25 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
シ)−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステ
ル
.74mmol)の1,2−ジクロロエタン(3mL)溶液に6−(4−tert−ブチ
ル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−カルボアルデヒド(343mg、1.1
mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボ
ロヒドリド(329mg、1.5mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、水で反応
混合物を反応停止させ、室温で30分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、NaHCO
3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、酢酸エチル(100%)、次い
でジクロロメタン中0〜15%のメタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して
、粘着性油を得た(130mg、収率:25%)。ESI−MS:476.3(M+H)
+。
シ)−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−エチル)ホスホン酸
ルメチル]−アミノ}−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル(65.00mg、0.
14mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液にブロモトリメチルシラン(1mL、7
.58mmol)を加えた。次いで反応物を50℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、
HPLC(アセトニトリル−水、15〜85%)により残留物を精製して、白色沈殿物を
得た(33mg、収率:58)。ESI-MS: 420.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ
= 7.81-7.91 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H), 4
.31 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.36 (q, 2
H), 1.22 (q, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
−ブチルエステル
−tert−ブチルジカルボナート(4.0g、18mmol)、クロロホルム(20m
L)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(8mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。有
機相を分離し、水で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して粗生成物
を得た。粗物質をエーテルで処理し、ろ過して生成物を得た(1.1g、収率:60%)
。ESI-MS: 258.10 (M+23)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 7.48 (ws, 1H),
6.61 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.84 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.48 (s, 9H).
3−ジヒドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.6g、2.6mmol)と2−
ブタノン(4mL)の混合物に炭酸セシウム(2.5g、7.7mmol)、次いでメタ
ンスルホン酸4−tert−ブチル−シクロヘキシルエステル(1.9g、7.7mmo
l)を加えた。混合物を密閉したバイアル中、100℃で一晩加熱して、沈殿を形成させ
た。混合物をジクロロメタンで処理し、沈殿をろ過除去し、溶媒を濃縮した。ヘキサン中
0〜30%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、沈殿物を
得た(0.96g、収率:100%)。ESI−MS:373.30(M)+。
3−ジヒドロ−1H−インドール
ル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.92g、2.5mmol)のTHF
(10mL)溶液に、ジオキサン中の4M HCl(6mL、25mmol)を加えた。
混合物を室温で48時間攪拌して、白色沈殿を形成させた。この混合物をジクロロメタン
と炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、
濃縮した。ジクロロメタン中0〜8%のメタノールで溶出するシリカゲルカラムにより粗
製物を精製して、沈殿物を得た(0.67g、収率:99%)。ESI−MS:274.
2(M+H)+。
tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル
]−4−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル
ンドール(110mg、0.4mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液にHO
BT・一水和物(10mg、0.1mmol)、2−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−コハク酸4−tert−ブチルエステル(230mg、0.8mmol)および最後
にN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド・塩酸塩(92m
g、0.48mmol)を加えた。反応物を50℃で一晩加熱した。溶液をエーテルで希
釈し、水で2回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物
を得た(220mg、収率:100%)。粗製物を実施例53で直接使用した。ESI−
MS:545.4(M+H)+。
シルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−4−オキソ−酪酸
ロヘキシルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−4−オキソ−酪酸t
ert−ブチルエステル(220mg、0.4mmol)のジクロロメタン(1mL)溶
液にトリフルオロ酢酸(TFA)(0.8mL、10mmol)を加えた。反応物を室温
で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、HPLCにより残留物を精製して、白色沈殿生成物のT
FA塩を得た(22mg、収率:13%)。ESI-MS: 389.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz,
DMSO) δ 7.96 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.11-4.25 (m,
3H), 3.15 (t, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.09 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 1
.45 (s, 1H), 1.27 (q, 2H), 1.13 (q, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−2−クロロ−エタノン
ンドール(0.55g、2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4mmol)
のジクロロメタン(8mL)溶液に、塩化クロロアセチル(0.2mL、2.6mmol
)を0℃で加えた。溶液を0℃から室温へ4時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈
し、5%クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、MgSO4上で
乾燥させて濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより残留物
を精製して、生成物を得た(0.37g、収率:52%)。ESI−MS:350.2(
M+H)+。
オキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−
エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル
ンドール−1−イル]−2−クロロ−エタノン(60mg、0.2mmol)と(2−ア
ミノ−エチル)−ホスホン酸ジエチルエステル・シュウ酸塩(93mg、0.34mmo
l)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、臭化リチウム(18mg、0.2m
mol)および炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)を加えた。70℃で一晩撹
拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を5%クエン酸水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た(20mg、収率:25%)。ESI−
MS:495.3(M+H)+。
オキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−
エチル)−ホスホン酸
ドロ−インドール−1−イル]−2−オキソ−エチルアミノ}−エチル)−ホスホン酸ジ
エチルエステル(16mg、0.03mmol)のアセトニトリル(0.5mL)攪拌溶
液にブロモトリメチルシラン(0.5mL、4mmol)を加えた。反応混合物を50℃
で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、HPLC(アセトニトリル−水)により残留物を精
製して、白色沈殿生成物を得た(7.5mg、収率:53%)。ESI−MS:439.
2(M+H)+。
シ)キノリン−6−イル)メチルアミノ)プロパン酸
クロヘキサノールで処理し、6−ブロモ−2−((trans)−4−tert−ブチル
シクロヘキシルオキシ)キノリンを得た。次いで6−ブロモ−2−((trans)−4
−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)キノリンをn−ブチルリチウムおよびDMF
に曝し、6−ホルミル−2−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオ
キシ)キノリンを得た。次いでこのアルデヒドを3−アミノプロピオン酸およびシアノ水
素化ホウ素ナトリウムで処理して、表題化合物3−((2−((trans)−4−te
rt−ブチルシクロヘキシルオキシ)キノリン−6−イル)メチルアミノ)プロパン酸を
得た。
シ)キノリン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸
クロヘキサノールで処理して、6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキ
シルオキシ)−2−メチルキノリンを得、次いで、これをジオキサン中、tert−ブチ
ル過酸化水素および二酸化セレンで酸化して、6−((trans)−4−tert−ブ
チルシクロヘキシルオキシ)−2−ホルミルキノリンを得た。次いで、このアルデヒドを
ジクロロエタン中、t−ブチル=3−アミノプロピオナートおよびシアノ水素化ホウ素ナ
トリウムで処理して、t−ブチル=3−(((6−((trans)−4−tert−ブ
チルシクロヘキシルオキシ)−キノリン−2−イル)メチル)アミノ)プロピオナートを
得た。メタノール/THF中水酸化リチウムでの処理により表題化合物3−((6−((
trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)キノリン−2−イル)メチ
ルアミノ)プロパン酸を得た。
ルバマート
1.0equiv)をDCM(100mL)中に溶解させた。次いでメタンスルホンアミ
ド(1.43g、15.1mmol、0.7equiv)、EDCI(3.45g、18
.2mmol、0.85equiv)およびDMAP(0.37g、3mmol、0.1
5equiv)を混合物に加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、
氷水(100mL)を加えた。混合物を15分間攪拌して分離し、水層をDCMで2回抽
出した。合わせた有機層を5%HCl、ブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濃縮してtert−ブチル=3−(メチルスルホンアミド)−3−オキソプロピルカ
ルバマートを灰色油として得た(3.6g、90%)。ESI-MS (M+H)+: 267.1. 1H NMR (
400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.91~6.83 (brs, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19~3.12 (m, 2H), 2.41
(t, 2H), 1.37 (s, 9H).
(3.6g、15.1mmol)をDCM(60mL)中に溶解させた。次いでCF3C
OOH(1.1mL、0.3mmol、20equiv)を混合物に0℃で加え、0℃で
2時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して、3−アミノ−N−(メチルスルホニル)プロパンアミドを透明固体として得た
(1.8g、80%)。(移動相:CH3OH/H2O=0〜5%)。ESI-MS (M+1)+: 1
67.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.21~3.11 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.60~2.54 (m,
2H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−N−(メチルスルホニル)プロパンアミド
ルデヒド(300mg、0.96mmol、1equiv)および3−アミノ−N−(メ
チルスルホニル)プロパンアミド(239mg、1.19mmol、1.5equiv)
を無水EtOH中に溶解させた。混合物を80℃で1時間攪拌した。次いでNaBH3C
N(110mg、1.74mmol、2equiv)を混合物に加え、80℃で16時間
攪拌した。有機層を濃縮し、調製用TLCにより精製して、3−((6−((trans
)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ
)−N−(メチルスルホニル)プロパンアミドを白色固体として得た(62mg、14%
)。(移動相:CH3OH/DCM=1:10)。ESI-MS (M+1)+: 461.2, HPLC: 96.38%
. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (s, 1H), 7.85~7.77 (m, 2H), 7.59~7.49 (m, 1
H), 7.43~7.35(m, 1H), 7.20~7.11(m, 1H), 4.45~4.33 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.98 (t
, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 1.86~1.75 (m, 2H), 1.41~1.
30 (m, 2H), 1.27~1.14 (m, 2H), 1.13~1.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
シ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−N−(メチ
ルスルホニル)プロパンアミド
ルデヒドの代わりに6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ
)−5−(トリフルオロメチル)−2−ナフトアルデヒドを用いて、実施例61に記載さ
れているように調製を行った。71mg、白色固体、収率:17%。(移動相:CH3O
H/DCM=1:10)。ESI-MS (M+1)+: 529.2. HPLC: 98.69%. 1H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ: 8.25~8.20 (m, 1H), 8.13~8.08 (m, 1H), 8.04~8.01 (m, 1H), 7.68~7.63(m, 1H
), 7.60~7.55(m, 1H), 4.54~4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.24 (s, 3H)
, 2.82 (t, 2H), 2.24~2.16 (m, 2H), 1.94~1.86 (m, 2H), 1.55~1.43 (m, 2H), 1.29~1.
16 (m, 2H), 1.15~1.07 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)
プロパノアート
フタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパノアート(491mg、1.2mmol、1
equiv)をDCM(20mL)中に溶解させた。次いでEt3N(360mg、3.
56mmol、3equiv)、DMAP(15mg、0.13mmol、0.1equ
iv)および(Boc)2O(520mg、2.38mmol、2equiv)を混合物
に加え、室温で18時間攪拌した。反応物を5%HCl、ブラインにより洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、濃縮して調製用TLCにより精製して、エチル=3−(tert−
ブトキシカルボニル((6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオ
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)プロパノアートを黄色油として得た(4
78mg、78%)。(移動相:EA/PE=1:8)。ESI-MS (M+1)+: 512.3. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.63 (m, 2H), 7.61~7.53 (m, 1H), 7.38~7.27 (m, 1H), 7
.15~7.10 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.57~3.37 (m, 2
H), 2.60~2.45 (m, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.58~1.36 (m, 11H),
1.26~1.04 (m, 6H), 0.89 (s, 9H).
rt−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)プロパン
酸
t−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)プロパノア
ート(485mg、0.94mmol)のEtOH(10mL)溶液にNaOH水溶液(
2mL、20%,5.0equiv)を加え、2時間還流した。次いで反応物を0℃まで
冷却し、1M HClを用いて溶液のpHを6に調整し、濃縮して、残留物をDCM中に
溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して3−(tert−ブトキシカルボニル((6
−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イ
ル)メチル)アミノ)プロパン酸を灰色油として得た(392mg、75%)。ESI-MS (
M+H+): 484.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79~7.72 (m, 2H), 7.62~7.57 (m, 1H)
, 7.35~7.26 (m, 2H), 7.14~7.08 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41~4.30 (m, 1H), 3.38~3.
26 (m, 2H), 2.33~2.26 (t, 2H), 2.23~2.15 (m, 2H), 1.95~1.84 (m, 2H), 1.47~1.28 (
m, 11H), 1.27~1.15 (m, 2H), 1.11~1.02 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
ヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル(3−(シクロプロパンスルホンアミド
)−3−オキソプロピル)カルバマート
のための手順を用いて、tert−ブチル=(6−((trans)−4−tert−ブ
チルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル(3−(シクロプロパンスル
ホンアミド)−3−オキソプロピル)カルバマートを得た。435mg、灰色油、100
%。ESI-MS (M+1)+: 587.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80~7.73 (m, 2H), 7.64~
7.59 (m, 1H), 7.36~7.27 (m, 2H), 7.15~7.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40~4.32 (m,
1H), 3.45~3.45 (m, 2H), 2.94~2.86 (m, 1H), 2.56~2.52 (m, 2H), 2.24~2.15 (m, 2H),
1.85~1.77 (m, 2H), 1.51~1.27 (m, 11H), 1.25~0.99 (m, 7H), 0.87 (s, 9H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−N−(シクロプロピルスルホニル)プロパ
ンアミド
(6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2
−イル)メチルアミノ)−N−(シクロプロピルスルホニル)プロパンアミドを得た。9
2mg、白色固体、25%。ESI-MS (M+1)+: 487.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.
94~7.90 (m, 1H), 7.86~7.79 (m, 2H), 7.55~7.50 (m, 1H), 7.41~7.38 (m, 1H), 7.20~7
.14 (m, 1H), 4.44~4.34 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.79~2.71 (m, 1H), 2
.37 (t, 2H), 2.25~2.16 (m, 2H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.41~1.28 (m, 2H), 1.27~1.15
(m, 2H), 1.11~1.03 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.83~0.78 (m, 2H), 0.73~0.66 (m, 2H).
シルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)アセ
タート
rt−ブチルシクロヘキシルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イ
ル)メチルアミノ)アセタートを得た。ESI-MS (M+H+): 466.3. HPLC: 92.65%. 1H NMR (
400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.4
5 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.17 (d,
2H), 1.86 (d, 2H), 1.48 (q, 2H), 1.26-1.13 (m, 5H), 1.10-1.03 (m, 1H), 0.88 (s,
9H).
シ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)酢酸
チルシクロヘキシルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチ
ルアミノ)酢酸を得た。50mg、HPLC−調製(0.05%TFA/水:MeOH=
0〜95%)により精製、白色固体(収率:44%)。ESI-MS (M+H+): 438.2 HPLC: 96.
18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61
(dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.20 (d,
2H), 1.90 (d, 2H), 1.47 (q, 2H), 1.25, (q, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
シルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)ブタ
ノアート
rt−ブチルシクロヘキシルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イ
ル)メチルアミノ)ブタノアートを得た。160mg、HPLC−調製(0.05%TF
A/水:MeOH=0〜95%)による精製 、白色固体(収率:61%)。ESI-MS (M+
H+): 494.3. HPLC: 95.66%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, 1H), 8.11 (d, 1H
), 8.03 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4
.13 (q, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.90 (d, 2H
), 1.49 (q, 2H), 1.34-1.30 (m, 5H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
シ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)ブタン酸
)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)ブタノアート(
150mg、0.30mmol)のTHF(15mL)溶液に1M HCl(3mL)を
加え、1時間還流した。次いで反応物を濃縮して、4−((6−((trans)−4−
tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2
−イル)メチルアミノ)ブタン酸を白色固体として得た。HPLC−調製(0.05%T
FA/水:MeOH=0〜95%)による精製、50mg、白色固体(収率:34%)。
ESI-MS (M+H+): 466.3 HPLC: 96.13%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (d, 1H), 8
.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.34
(s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.46 (d, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.98 (t, 2H), 1.90 (d, 2H), 1
.49 (q, 2H), 1.25 (q, 2H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
シルオキシ)−5−フルオロナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキ
シラート
シ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カ
ルボキシラート(150mg、0.37mmol)およびNFSI(175mg、0.5
6mmol、1.5eq.)の混合物を80℃まで加熱し、N2雰囲気下で4時間攪拌し
た。次いで、溶離液としてPE/EA(6/1)を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
により混合物を精製して、生成物メチル=1−((6−(trans−4−tert−ブ
チルシクロヘキシルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチ
ル)アゼチジン−3−カルボキシラートを淡黄色油として得た(40mg、34%)。ED
I-MS (M+1)+: 428.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H),
7.52-7.41 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (s,
3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H),
1.54-1.45 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
シルオキシ)−5−クロロナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシ
ラート
シ)−5−(トリフルオロメチル)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カ
ルボキシラート(140mg、0.34mmol)およびNCS(90mg、0.68m
mol、2.0eq.)をMeCN(5mL)中に溶解させた。次いでCF3COOH(
12mg、0.1mmol、0.3eq.)を混合物に0℃で加えた。混合物を室温まで
温め、1時間攪拌した。次いで、飽和Na2CO3により溶液のpHを7に調整し、濃縮
し、混合物をEtOAcにより抽出した。有機層を濃縮し、PE/EA(6/1)を用い
たシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物メチル=1−((6−((tr
ans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−5−クロロナフタレン−2−
イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(65mg、43%)を淡黄色油とし
て得た。EDI-MS (M+1) +: 444.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 7.69-7.6
6 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.77 (s, 2H)
, 3.72 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 3H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.88-1.
85 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
シ)−5−フルオロナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
)−5−フルオロナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(
40mg、0.09mmol)のEtOH(3mL)溶液にNaOH水溶液(2mL、1
%,5.0eq.)を加え、1時間還流した。次いで反応物を0℃まで冷却し、1M H
Clにより溶液のpHを6に調整し、濃縮して、残留物をDCMおよび水で洗浄し、真空
中で乾燥させて、生成物1−((6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘ
キシルオキシ)−5−フルオロナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボ
ン酸(30mg、78%)を白色固体として得た。EDI-MS (M+1) +: 414.0. HPLC: 91.27
%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09-8.01 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.59-7.58 (
m, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 5H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.21-2
.19 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 3H), 0.90 (s, 9
H).
シ)−5−クロロナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
フルオロナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸で行った手順を行
って、表題化合物の固体を得た(35mg、56%)。EDI-MS (M+1) +: 430.0. HPLC: 9
1.27 %. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29-8.26 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.64-7.
53 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 1H
), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 3H), 0
.94 (s, 9H).
ン(6mL、0.055mol、0.8equiv)のメタノール(5mL)混合物を7
0℃で2日間攪拌した。揮発性物質を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー(DC
M:MeOH=20:1)により粗生成物を精製して、化合物メチル=3−(ベンジルア
ミノ)−2−メチルプロパノアート(9g、収率:65%)を黄色油として得た。1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.24 (m, 5H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88-2.85 (
m, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 1.16 (d, 3H).
1.0equiv)および酢酸(87mg、1.4mmol、0.1equiv)のメタ
ノール(30mL)溶液にPd/C(10%、0.3g)を加えた。得られた混合物を水
素下、25℃で16時間攪拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を濃縮して、メチル=3−ア
ミノ−2−メチルプロパノアート(1.4g,収率:83%)を黄色油として得た。1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.77
-2.72 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.22 (d, 3H).
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2−メチルプロパノアート
)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2−メチルプロパノアートの調製を、実施例
27に記載のように行った。110mg、淡黄色固体、収率:35%。ESI-MS (M+H) +:
412.1. HPLC: 93.41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H)
, 7.10 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.
143-3.138 (m, 1H), 2.92 (d, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.39-1.26
(m, 2H), 1.15-1.05 (m, 6H), 0.88 (s, 9H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2−メチルプロパン酸
レン−2−イル)メチルアミノ)−2−メチルプロパン酸の調製を、実施例77に記載の
ように行った。100mg、黄色固体、収率:94%。ESI-MS (M+H) +: 398.1. HPLC: 9
7.60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59 (d, 1H)
, 7.15-7.10 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 3H), 3.11-2.82 (m, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.
89-1.86 (m, 2H), 1.48-1.11 (m, 9H), 0.89 (s, 9H).
フラン(80mL)溶液を氷塩浴で冷却し、次いで水素化ナトリウム(2.6g、0.1
04mol、4.0equiv)を数回に分けて添加した。懸濁液を室温で攪拌した。次
いでヨードメタン(11g、0.078mmol、3.0equiv)を加え、反応混合
物を室温で3時間攪拌した後、水で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラ
インで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物エチル=2−シアノ−2−
メチルプロパノアート(3.2g、収率:85%)を濃緑色油として得た。1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 4.27 (q, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.34 (t, 3H).
チルプロパノアート(0.6g、4.2mmol、1.0equiv)溶液にRa/Ni
(20%,0.12g)を加えた。得られた混合物を水素下、室温で16時間攪拌した。
触媒をろ過除去し、ろ液を濃縮して、エチル=3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノア
ート(0.43g、収率:70%)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
4.15 (q, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.18 (s, 6H).
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパノアート
)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパノアートの調製を、
実施例27に記載のように行った。230mg、無色油、収率:68%。ESI-MS (M+H) +
: 440.1. HPLC: 89.40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.65 (m, 3H), 7.42 (d, 1
H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.70 (s, 2
H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 12H),
0.90 (s, 9H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
レン−2−イル)メチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸の調製を、実施例28に
記載のように行った。210mg、淡黄色固体、収率:98%。ESI-MS (M+H) +: 412.1.
HPLC: 96.40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.75 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.58
(d, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H),
1.89-1.86 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.28-1.08 (m, 9H), 0.89 (s, 9H).
−ナフトニトリル
シ)ナフタレン(2.0g、5.55mmol、1.0eq.)およびCuCN(742
mg、8.34mmol、1.5eq.)をDMSO(5mL)中に溶解させた。次いで
混合物を125℃で15時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、PE/
EA(10/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより有機層を精製して
、生成物を淡黄色固体として得た(1.423g、82%)。EDI-MS (M+1)+: 308.0 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (dd
, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.
48-1.26 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
フタレン−2−イル)メタンアミン
フトニトリル(1.7g、5.53mmol、1.0eq.)およびNH4OH(0.3
mL、6.65mmol、1.2eq.)をMeOH(5mL)中に溶解させた。次いで
ラネーNi(64mg、1.11mmol、0.2eq.)を混合物に加え、懸濁溶液を
水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。混合物をろ過し、溶離液としてDCM/MeO
H(10/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を
淡色固体として得た(1.76g、63%)。ESI-MS (M-NH2)+ : 295.1. 1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ 7.71-7.65 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H),4.28-4.24 (m, 1
H), 3.98 (s, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.46-1.40
(m, 2H), 1.21-1.12 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロパノアート
2−イル)メタンアミン(311mg、1.0mmol、1.0eq.)およびエチル=
オキシラン−2−カルボキシラート(116mg、1.0mmol、1.0eq.)をE
tOH(5mL)中に溶解させた。次いで混合物を2時間還流した。混合物を濃縮し、溶
離液としてDCM/MeOH(10/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、生成物を淡黄色油として得た(311mg、35%)。EDI-MS (M+1)+:
428.1. HPLC: 92.02%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.64 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H
), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 4H), 3.93 (q, 2H), 3.06-2.88 (AB, 2H), 2.60
(b, 2H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.26 (t, 3H),
1.20-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロパン酸
レン−2−イル)メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロパン酸の調製を、実施例28に記
載のように行った。50mg、白色固体、収率:38%。ESI-MS (M+H)+: 400.2. HPLC:
99.87%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.46-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.93-6.87 (
m, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2
.10-2.07 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 3H), 0.89
(s, 9H).
ロモエタン(1.3mL、15mmol、2equiv)およびK2CO3(3.18g
、22.5mmol、3equiv)をアセトン(6mL)中に溶解させ、混合物を80
℃で16時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、粗生成物を黄色油として得た(
1.84g、100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.18 (t, 2H), 1.75 (t, 2H)
, 1.60 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
3mg、73%)の調製を、エチル=3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノアートの合
成(実施例80)に関して記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+: 144.1. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.03 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.99 (t, 2H),
0.84 (t, 2H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボキ
シラート
クロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)メチル)シクロプロパンカ
ルボキシラート(211mg、37%)の調製を、実施例27に記載のように行った。ES
I-MS (M+1)+: 438.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.73~7.64 (m, 3H), 7.45~7.39 (m,
1H), 7.19~7.09 (m, 2H), 4.31~4.20 (m, 1H), 4.16~4.07 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.73
~2.71 (m, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.50~1.36 (m, 2H), 1.29~1.0
4 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.82~0.76 (m, 2H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)メチル)シクロプロパンカルボン酸
(162mg、94%)の調製を、実施例28に記載のように行った。ESI-MS (M+1)+: 4
10.3. HPLC: 97.07%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.93~7.73 (m, 3H), 7.59~7.50 (m
, 1H), 7.42~7.36 (m, 1H), 7.19~7.10 (m, 1H), 4.43~4.33 (m, 1H), 4.20~4.09 (brs,
2H), 3.00~2.89 (m, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 1.85~1.75 (m, 2H), 1.40~1.29 (m, 2H),
1.27~1.14 (m, 3H), 1.13~1.00 (m, 2H), 0.96~0.76 (m, 11H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)エタンアミン
ルデヒド(200mg、0.64mmol、1equiv)、エタンアミン(58mg、
1.05mmol、2equiv)およびAcOH(62mg、1.05mmol、2e
quiv)をDCM(15mL)中に溶解させ、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで
NaBH3CN(101mg、1.9mmol、3equiv)を混合物に加え、室温で
16時間攪拌した。反応混合物をブラインにより洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃
縮して表題化合物を灰色油として得た(250mg、100%)。ESI-MS (M+1)+: 340.3
. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.42~7.31 (m, 1H), 7.16~7.09 (m
, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.
83 (m, 2H), 1.49~1.36 (m, 2H), 1.27~1.18 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.12~1.05 (m, 1H
), 0.89 (s, 9H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(エチル)アミノ)プロパノアート
レン−2−イル)メチル)エタンアミン(250mg、0.64mmol、1equiv
)をCH3OH(1mL)中に溶解させた。次いでアクリル酸メチル(4mL、44mm
ol、70equiv)を混合物に加え、室温で16時間攪拌した。反応物を濃縮し、調
製用TLCにより精製して、表題化合物を白色固体(217mg、52%)として得た。
(移動相:EA/PE=1:8)。ESI-MS (M+1)+: 426.3, HPLC: 97.34%. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.60 (m, 3H), 7.44~7.38 (m, 1H), 7.16~7.09 (m, 2H), 4.30~4.
20 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.65~2.46 (m, 4H), 2.31~2.
24 (m, 2H), 1.92~1.85 (m, 2H), 1.49~1.37 (m, 2H), 1.30~1.10 (m, 3H), 1.05 (t, 3H
), 0.89 (s, 9H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(エチル)アミノ)プロパン酸
タレン−2−イル)メチル)(エチル)アミノ)プロパン酸の調製を、実施例28に記載
のように行い、表題化合物を白色固体として得た(126mg、60%)。ESI-MS (M+1)
+: 412.3, HPLC: 96.12%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.91 (m, 1H), 7.84~7.76 (m,
2H), 7.61~7.55 (m, 1H), 7.40~7.31(m, 1H), 7.18~7.12 (m, 1H), 4.43~4.34 (m, 1H),
4.12 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.90~2.78 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.25~2.17 (m, 2H),
1.86~1.76 (m, 2H), 1.41~1.29 (m, 2H), 1.25~1.12 (m, 5H), 1.10~1.02 (m, 1H), 0.8
9 (s, 9H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)プロパン−1−アミン
レン−2−イル)メチル)プロパン−1−アミンの調製を、N−((6−((trans
)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)エタ
ンアミン(実施例91)に関して記載されているように行い、表題化合物を灰色油(42
9mg、100%)として得た(429mg、100%)。ESI-MS (M+1)+: 354.3. 1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76~7.66 (m, 3H), 7.44~7.40 (m, 1H), 7.32~7.30 (m, 1H
), 7.12~7.06 (m, 1H), 4.40~4.30 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.23~2.15 (
m, 2H), 1.85~1.76 (m, 2H), 1.44 (q, 2H), 1.39~1.27 (m, 2H), 1.26~1.15 (m, 3H), 0
.87 (s, 9H), 0.86 (t, 3H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(プロピル)アミノ)プロパノアート
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)(プロピル)アミノ)プロパノアートの調製を、メ
チル=3−(((6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)
ナフタレン−2−イル)メチル)(エチル)アミノ)プロパノアート(実施例93)に関
して記載されているように行い、表題化合物を白色固体として得た(195mg、46%
)。(移動相:EA/PE=1:8)。ESI-MS (M+1)+: 440.3, HPLC: 95.63%. 1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.60 (m, 3H), 7.44~7.39 (m, 1H), 7.16~7.09 (m, 2H), 4.3
0~4.20 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.41 (t,
2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.84 (m, 2H), 1.55~1.37 (m, 4H), 1.25~1.05 (m, 3H)
, 0.89 (s, 9H), 0.84 (t, 3H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(プロピル)アミノ)プロパン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(プロピル)アミノ)プロパン酸の調製を
、実施例28に記載されているものと同様に行った(147mg、78%)。ESI-MS (M+
1)+: 426.3, HPLC: 99.49%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.86~7.76 (m, 3H), 7.55~7
.49 (m, 1H), 7.39~7.34 (m, 1H), 7.17~7.10 (m, 1H), 4.43~4.33 (m, 1H), 4.02 (s, 2
H), 2.96 (t, 2H), 2.70~2.55 (m, 4H), 2.24~1.16 (m, 2H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.63~
1.53 (m, 2H), 1.40~1.28 (m, 2H), 1.26~1.14 (m, 2H), 1.07~1.02 (m, 1H), 0.89 (s,
9H), 0.82 (t, 3H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)シクロブタンアミン
レン−2−イル)メチル)シクロブタンアミンの調製を、実施例27に記載のように行い
、表題化合物を灰色油として得た(282mg、100%)。ESI-MS (M+1)+: 366.3. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76~7.62 (m, 3H), 7.43~7.37 (m, 1H), 7.17~7.08 (m, 2H
), 4.31~4.19 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.37~3.29 (m, 1H), 2.37~2.18 (m, 4H), 1.98~1
.84 (m, 4H), 1.76~1.67 (m, 2H), 1.49~1.36 (m, 2H), 1.26~1.04 (m, 3H), 0.89 (s, 9
H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロブチル)アミノ)プロパノアー
ト
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロブチル)アミノ)プロパノアートの合成を
、メチル=3−(((6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキ
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)(エチル)アミノ)プロパノアート(実施例95)
に関して記載されているように行い、表題化合物を白色固体として得た(240mg、5
5%)。(移動相:EA/PE=1:8)。ESI-MS (M+1)+: 452.3, HPLC: 97.45%. 1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72~7.58 (m, 3H), 7.44~7.38 (m, 1H), 7.15~7.09 (m, 2H),
4.30~4.20 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20~3.11 (m, 1H), 2.75 (t, 2H),
2.41 (t, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.95~1.83 (m, 4H), 1.71~1.52 (m, 2H), 1.50~1.3
1 (m, 2H), 1.26~1.05 (m, 5H), 0.89 (s, 9H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロブチル)アミノ)プロパン酸
タレン−2−イル)メチル)(シクロブチル)アミノ)プロパン酸の調製を、実施例28
に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た(152mg、65%)。ESI-MS
(M+1)+: 438.3, HPLC: 98.55%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.78~7.66 (m, 3H), 7
.44~7.37 (m, 1H), 7.34~7.30 (m, 1H), 7.14~7.06 (m, 1H), 4.41~4.31 (m, 1H), 3.64
(s, 2H), 3.22~3.14 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.25〜2.14 (m, 2H), 2.03
~1.93 (m, 2H), 1.90~1.76 (m, 4H), 1.64~1.49 (m, 2H), 1.40~1.27 (m, 2H), 1.26~1.1
4 (m, 2H), 1.10~1.01 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)シクロペンタンアミン
レン−2−イル)メチル)シクロペンタンアミンの調製を、実施例27に記載のように行
い、表題化合物を灰色油として得た(356mg、100%)。ESI-MS (M+H)+: 380.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.44~7.39 (m, 1H), 7.15~7.08 (m,
2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.18~3.10 (m, 1H), 2.31~2.22 (m, 2H), 1.93
~1.84 (m, 2H), 1.78~1.06 (m, 13H), 0.89 (s, 9H).
ヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロペンチル)アミノ)プロパノ
アート
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロペンチル)アミノ)プロパノアートの合成
を、メチル=3−(((6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオ
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロブチル)アミノ)プロパノアート(実施
例98)に関して記載されているように行い、表題化合物を白色固体として得た(258
mg、69%)。(移動相:EA/PE=1:8)。ESI-MS (M+1)+: 466.3, HPLC: 95.2
3%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72~7.61 (m, 3H), 7.45~7.40 (m, 1H), 7.16~7.08
(m, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.15~3.06 (m, 1H), 2.87
(t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.31~2.24 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.83~1.73 (m, 2H),
1.69~1.61 (m, 2H), 1.54~1.36 (m, 6H), 1.26~1.03 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロペンチル)アミノ)プロパン酸
タレン−2−イル)メチル)(シクロペンチル)アミノ)プロパン酸の調製を、実施例2
8に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た(171mg、58%)。ESI-
MS (M+1)+: 452.3, HPLC: 95.83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.01~7.93 (m, 1H),
7.86~7.77 (m, 2H), 7.70~7.64 (m, 1H), 7.43~7.37 (m, 1H), 7.21~7.14 (m, 1H), 4.4
5~4.35 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.58~3.45 (m, 1H), 3.11~3.01 (m, 2H), 2.75~2.62 (m
, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 2.06~1.93 (m, 2H), 1.90~1.77 (m, 4H), 1.76~1.65 (m, 2H
), 1.59~1.47 (m, 2H), 1.40~1.30 (m, 2H), 1.27~1.16 (m, 2H), 1.12~1.02 (m, 1H), 0
.88 (s, 9H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)シクロヘキサンアミン
レン−2−イル)メチル)シクロヘキサンアミンの調製を、実施例27に記載のように行
い、表題化合物を白色固体として得た(420mg、95%)。ESI-MS (M+H)+: 394.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82-7.70 (m, 3H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.15-7.07 (m,
2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.89
-1.85 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.43-1.08 (m, 11H), 0.90 (s, 9H).
ヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロヘキシル)アミノ)プロパノ
アート
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロヘキシル)アミノ)プロパノアートの合成
を、メチル=3−(((6−((trans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオ
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロブチル)アミノ)プロパノアート(実施
例98)に関して記載されているように行い、表題化合物を白色固体として得た(80m
g、16%)(移動相:EA/PE=1:8)。ESI-MS (M+H)+: 480.2. 1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ: 7.74-7.62 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.29-4.23
(m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.49-2.39 (m, 3H), 2.29-2.26
(m, 2H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.56-1.10 (m, 12H), 0.90 (s, 9H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)(シクロヘキシル)アミノ)プロパン酸
タレン−2−イル)メチル)(シクロヘキシル)アミノ)プロパン酸の調製を、実施例2
8に記載のように行い、表題化合物65mg、淡黄色固体、収率:84%を得た。ESI-MS
(M+H)+: 466.1. HPLC: 96.99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86-7.77 (m, 3H), 7
.54 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.10 (br, 2H), 3.04
(t, 2H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.83-1.75 (m,
4H), 1.57-1.07 (m, 13H), 0.88 (s, 9H).
.)とパラホルムアルデヒド(6.63g、48mmol、4.0eq.)の溶液に、K
2CO3(3.5g、117mmol、1.6eq.)の飽和水溶液(10mL)を室温
で徐々に加えた。添加後、混合物を2時間攪拌した。次いで混合物をDCMで抽出した。
有機層を濃縮して、化合物(1.5g、44%)を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ: 6.29 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 2H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2−(ヒドロキシメチル)プロ
パノアート
レン−2−イル)メタンアミン(311mg、1.0mmol、1.0eq.)およびメ
チル=2−(ヒドロキシメチル)アクリラート(116mg、1.0mmol、1.0e
q.)をMeOH(5mL)中に溶解させた。混合物を室温で2時間攪拌した。次いで混
合物を濃縮し、DCM/CH3OH(10/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、生成物(250mg、58%)を淡黄色油として得た。ESI-MS (
M+H)+: 428.3. HPLC: 90.18%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (t, 2H), 7.63 (s, 1H
), 7.37 (dd, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.91
(s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.18-2.93 (AB, 2H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H),
1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン酸
レン−2−イル)メチルアミノ)−2−(ヒドロキシメチル)プロパン酸の調製を、実施
例28に記載のように行い、表題化合物50mg、白色固体、収率:21%を得た。ESI-
MS (M+H)+: 414.3. HPLC: 94.23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (d
, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.07-4.05 (m
, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.04-2.83 (AB, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2
.12-2.09 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 3H), 0.85
(s, 9H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)シクロブタンカルボキシラート
)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)シクロブタンカルボキシラートの調製を、実施
例27に記載のように行い、表題化合物を得た。ESI-MS (M+1)+: 438.3. 1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.42~7.37 (m, 1H), 7.15~7.08 (m, 2H), 4.29~4.21
(m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.30~3.24 (m, 1H), 2.75~2.69 (m, 1H), 2.53
~2.46 (m, 2H), 2.30~2.22 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 2H), 1.92~1.85 (m, 2H), 1.47~1.3
8 (m, 2H), 1.27~1.15 (m, 5H), 1.14~1.05 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)シクロブタンカルボン酸
レン−2−イル)メチルアミノ)シクロブタンカルボン酸の調製を、実施例28に記載の
ように行い、表題化合物を得た。ESI−MS(M+1)+:410.3。HPLC: 96.18%
. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:7.85~7.73 (m, 3H), 7.47~7.41 (m, 1H), 7.26~7.21 (m,
1H), 7.16~7.08 (m, 1H), 4.37~4.28 (m, 1H), 4.15~4.07 (m, 2H), 3.65~3.54 (m, 1H
), 2.84~2.77 (m, 1H), 2.58~2.51 (m, 2H), 2.30~2.18 (m, 4H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1
.46~1.33 (m, 2H), 1.30~1.18 (m, 2H), 1.13~1.08 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
シクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボキシラ
ート
ルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボキシラートの調製を
、実施例27に記載のように行い、表題化合物を得た。ESI−MS(M+1)+:42
4.3。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70~7.64 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.13~7.09 (
m, 2H), 4.28~4.23 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3
.33-3.31 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.27 (d, 2H), 2.20-2.16
(m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H),
1.23-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボン酸
)ナフタレン−2−イル)メチル)ピロリジン−2−カルボン酸の調製を、実施例28に
記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た(50mg、70%)。ESI-MS (M+
1)+: 410.3. HPLC: 98.10%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H),
7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.46-4.
37 (m, 3H), 3.62~3.54 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.28 (d, 2H
), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.30-1
.25 (m, 2H), 1.17~1.13 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−2−カルボキシラート
)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−2−カルボキシラートの調製を、実施例
27に記載のように行い、表題化合物を得た。ESI-MS (M+1)+: 410.3. 1H NMR (400 MHz,
CD3OD) δ: 7.73~7.66 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.37~
4.31 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.73 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H),
3.13-3.08 (m, 1H), 2.29~2.25 (m, 4H), 1.92 (d, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.30~1.09
(m, 3H), 0.93 (s, 9H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−2−カルボン酸
レン−2−イル)メチル)アゼチジン−2−カルボン酸の調製を、実施例28に記載のよ
うに行い、表題化合物を白色固体として得た(50mg、70%)。ESI-MS (M+1)+: 396
.3. HPLC: 96.99%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: δ:7.82 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.4
3 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H
), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.87 (
d, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.22~1.07 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
ns)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)
カルバマート
ルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)プロパン酸(483
mg、1.0mmol)、NH4Cl(215mg、5.0mmol、5.0equiv
)、Et3N(510mg、5.0mmol、5.0equiv)およびHATU(76
0mg、2.0mmol、2.0equiv)の無水THF(20mL)混合物を45℃
で15分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフ
ィー(DCM/MeOH=20/1)により残留物を精製して、化合物である表題化合物
を白色固体として得た(337mg、収率:70%)。ESI-MS (M+H+): 483.3. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7
.12 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.30 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.19
(d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.45-1.33 (m, 11H), 1.23-1.16 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
クロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパンアミド
tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)カルバマート
(241mg、0.5mmol)のAc2O/AcOH(6mL、1:5)の混合物を9
0℃で2時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラ
フィー(DCM/MeOH=15/1)により残留物を精製して、表題化合物を白色固体
として得た(100mg、収率:50%)。ESI-MS (M+H+): 425.3. HPLC: 94.82%. 1H N
MR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, 1H),
7.17-7.14 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H)
, 3.71 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.27 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.48-1.4
2 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
2−ナフトニトリル
、cis−4−tert−ブチルシクロヘキサノール(6.24g、0.04mol、2
.0eq.)、PPh3(10.5g、0.04mol、2.0eq.)およびトルエン
(20mL)を入れたバイアルに、窒素雰囲気下でDIAD(12mL、0.06mol
、3.0eq.)を室温で加え、15時間攪拌した。水を加え、EtOAcで抽出した。
有機層をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、表題
化合物(9.0g、86%)を淡黄色固体として得た。EDI-MS (M+1)+: 308.0. 1H NMR (
400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H)
, 7.14 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.48-1.
26 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
シ)ナフタレン−2−イル)プロパン−2−アミン
トリル(500mg、1.63mmol、1.0eq.)、CeCl3(1.2g、4.
89mmol、3.0eq.)およびTHF(10mL)を入れたバイアルに、窒素雰囲
気下でMeLi(ジエトキシメタン中1.5Mの溶液、10mL、16.3mmol、1
0.0eq.)を−78℃で加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌した。飽和塩化アン
モニウム溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー(
DCM:MeOH=10:1)により精製して、表題化合物(140mg、25%)を淡
黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7
.59 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 2.29 (b, 2H), 2.28-2.25 (m, 2
H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 3H), 0.89
(s, 9H).
ロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)プロパン−2−イルアミノ)プロパノアート
ン−2−イル)プロパン−2−アミン(113mg、0.33mmol、1.0eq.)
およびアクリル酸メチル(86mg、0.99mmol、3.0eq.)をMeOH(2
mL)中に溶解させた。混合物を16時間還流した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマ
トグラフィー(DCM:MeOH=20:1)により精製して、表題化合物(100mg
、71%)を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.68 (m, 3H), 7
.60 (dd, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (t, 2H),
2.50 (t, 2H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.45-1.38 (m,
2H), 1.19-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
ルオキシ)ナフタレン−2−イル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸
フタレン−2−イル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸の調製を、実施例28に記
載のように行い、表題化合物を白色固体として得た(75mg、78%)。HPLC: 96.91%
. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.97 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.
27 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.29-2
.27 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 3
H), 0.92 (s, 9H).
キシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)アセトニトリル
オキシ)−2−ナフトアルデヒド(310mg、1mmol)、2−アミノアセトニトリ
ル(112mg、2mmol、2.0eq)および酢酸(180mg、3mmol、3.
0eq)を室温で10分間攪拌した。次いで混合物にNaBH(OAc)3(636mg
、3mmol、3.0eq)を加え、混合物を室温で15時間攪拌した。次いで飽和Na
HCO3をpH=8まで混合物に加えた。混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。
有機層を濃縮し、DCM/CH3OH(20/1)で抽出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより残留物を精製して、生成物の表題化合物を無色油として得た(240m
g、収率:69%)。ESI-MS (M+H+): 351.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (dd,
2H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.05 (s, 2H),
3.57 (s, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 3H),
0.90 (s, 9H).
ans)−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メタン
アミン
レン−2−イル)メチルアミノ)アセトニトリル(240mg、0.69mmol)の水
/イソプロパノール(10mL、1:5)溶液にNaN3(50mg、0.76mmol
、1.1eq)およびZnBr2(153mg、0.69mmol、1.0eq)を加え
、次いで18時間還流した。反応物を0℃まで冷却し、飽和NaHCO3を加えた。混合
物をDCM(20mL×3)で抽出し、NaClO溶液により水層を破壊した。有機層を
濃縮し、残留物が白色固体(27mg、収率:11%)としての表題化合物であった。ES
I-MS (M+H+): 394.3. HPLC: 91.15%, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.82 (s, 1H), 7.79
-7.72 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.47-4.31 (m, 5H), 2.26 (d, 2H), 1.89
(d, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.24-1.09 (m, 3H), 0.88 (s, 9H)
キシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパンニトリル
レン−2−イル)メチルアミノ)アセトニトリル(実施例120)に関して記載されてい
る手順に従って、表題化合物240mg、白色固体(収率:62%)を得た。ESI-MS (M+
H+): 365.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (dd, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H
), 7.13 (d, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.
29 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 3H), 0.90 (s, 9H)
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エタン
アミン
−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メタンアミン(実施
例121)に関して記載されている手順に従って、表題化合物20mg、白色固体(収率
:11%)を得た。ESI-MS (M+H+): 408.3 HPLC: 98.66% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:
7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H) 7.19 (dd, 1H), 4.45 (s,
2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.93 (d, 2H),
1.43-1.39 (m, 2H), 1.33-1.11 (m, 3H), 0.88 (s, 9H)
キシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロパンアミド
レン−2−イル)メチルアミノ)プロパンニトリル(233mg、0.64mmol)の
DMSO(2mL)溶液にK2CO3(265mg、2mmol、3.0eq)を加え、
次いで混合物を0℃まで冷却し、次いで30%H2O2水溶液(0.3mL)を加えた。
反応混合物を室温で1時間攪拌し、水(10mL)で反応停止させた。凍結乾燥により溶
媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を
白色固体として得た(111mg、45%)(移動相:MeOH/H2O:0%〜80%
)。ESI-MS (M+1)+: 383.3. HPLC: 97.84%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.86~7.79 (
m, 3H), 7.53~7.50 (m, 1H), 7.33~7.30 (m, 1H), 7.21~7.16 (m, 1H), 4.42~4.35 (m, 3
H), 3.34~3.27 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.32~2.24 (m, 2H), 1.96~1.87 (m, 2H), 1.51~
1.39 (m, 2H), 1.33~1.20 (m, 2H), 1.17~1.09 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
キシルオキシ)−5−ヨードナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキ
シラート
)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(410mg、1
mmol)およびNIS(247mg、1.1mmol、2.0eq.)をCH3CN(
5mL)中に溶解させた。次いでCF3COOH(35mg、0.3mmol、0.3e
q.)を混合物に0℃で滴加した。混合物を室温まで温め、さらに1.5時間攪拌した。
次いで混合物をEtOAcで抽出し、有機層を濃縮し、溶離液としてPE/EA(1/1
)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物の表題化合物を微赤色
固体として得た(300mg、56%)。ESI-MS (M+H+): 536.2. 1H NMR (400 MHz, C
DCl3) δ: 8.19 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.22 (d, 1H),
4.34-4.28 (m, 4H), 3.91-3.67 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.24-2.21
(m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
キシルオキシ)−5−メチルナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキ
シラート
オキシ)−5−ヨードナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラー
ト(300mg、0.56mmol)、メチルボロン酸(66mg、1.1mmol、2
.0eq)、2MのK2CO3水溶液(5mL、3.0equiv)および[1,1−ビ
ス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体
(1:1)(45mg、0.05mmol、0.1equiv)を入れたフラスコを窒素
でフラッシュした。1,4−ジオキサン(20mL)を加え、反応物を90℃で5時間攪
拌した。溶液を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(
PE/EA=1:1)により精製して、化合物である表題化合物を白色固体として得た(
80mg、33%)。ESI-MS (M+H+): 424.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d,
1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.79 (s,
2H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.1
7 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.10-1.26 (m, 3H), 0.86 (s, 9H)
キシ)−5−メチルナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
)−5−メチルナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(8
0mg、0.18mmol)のEtOH(10mL)溶液にNaOH水溶液(2mL、2
0%,5.0eq)を加え、85℃で1時間。次いで反応物を0℃まで冷却し、1M H
Clを用いて溶液のpHを6に調整し、濃縮して、残留物をDCM中に溶解させ、水で洗
浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を白色固体として得た(40mg、収率:52%)
。ESI-MS (M+H+): 410.3. HPLC: 97.77% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.04 (d, 1H),
7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34-4.26
(m, 5H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H),
1.49-1.44 (m, 2H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
ルシラン
iv)およびイミダゾール(6g、0.088mol、2.0equiv)の乾燥DMF
(100mL)溶液にTBDMSCl(10g、0.066mol、1.5equiv)
を0℃で加えた。次いで反応混合物を室温まで温め、3時間攪拌した。次いでDMFを減
圧下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾
燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:E
A=30:1)により精製して、表題化合物を黄色固体として得た(23g、76%)。
ESI-MS (M+H)+: 336.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91-7.92 (m, 1H), 7.64-7.46 (
m, 3H), 7.15-7.08 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
g、0.01mol、1.0equiv)の乾燥THF(30mL)溶液に、N2雰囲気
下、−78℃でn−BuLi(2.5M、12mL、3.0equiv)を滴加し、30
分間攪拌した。次いでDMF(7.3g、0.1mol、10equiv)を加え、さら
に1時間攪拌し、次いで水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、
Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(PE:EA=20:1)により精製して、化合物である表題化合物(2.2g
、64%)を黄色液体として得た。ESI-MS (M+1)+: 287.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
: 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.24-7.16(m
, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
レン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
アルデヒド(4.0g、14mmol)、AcOH(1.8g、28mmol)およびメ
チル=アゼチジン−3−カルボキシラート(3.2g、28mmol、2.0equiv
)を85℃で1時間攪拌した。次いでNaBH3CN(1.8g、28mmol、2.0
equiv)を混合物に50℃で加え、85℃で2時間攪拌した。水で反応混合物を反応
停止させ、DCMで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗
生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1
)により精製して、表題化合物(2.7g、50%)を黄色油として得た。ESI-MS (M+1)
+: 386.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.68 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.15
-7.10 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H),
1.02 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
ジン−3−カルボキシラート
ル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(4.5g、11.7mmol)のメタ
ノール(50mL)溶液に濃塩酸(5mL)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で1時
間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3により中和し、溶媒の大部分を留去し、DCMで
抽出して、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精製し、
DCMで抽出してブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得
た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM:MeOH=40:1)により精
製して、表題化合物(1.5g、47%)を灰色固体として得た。ESI-MS (M+1)+: 272.0
. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H)
, 7.09-7.04 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63-3.59 (m
, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H).
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
ルボキシラート(271mg、1.0mmol)、4−(トリフルオロメチル)シクロヘ
キサノール(252mg、1.5mmol、1.5equiv)、PPh3(524mg
、2.0mmol、2.0equiv)およびトルエン(0.8mL)を、N2雰囲気下
でバイアルに加えた。攪拌しながら反応混合物にDIAD(404mg、2.0mmol
、2.0equiv)に室温で素早く加え、10分間攪拌した。次いで反応混合物をシリ
カゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して、表題化合物(114
mg、28%)を淡黄色油として得た。ESI-MS (M+1)+: 408.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD
) δ: 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.1
7 (dd, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.
32-3.34 (m, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.82-1.67 (m, 6H).
ヘキサン−3−イルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキ
シラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。100mg、淡黄色油、収率:27%
。ESI−MS(M+1)+:351.2。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72 (d, 1H)
, 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.67-4
.61 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.35 (
m, 1H), 2.45 (q, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 1H), 0
.20 (q, 1H)
レン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。100mg、淡黄色油、収率:26%
。ESI−MS(M+1)+:435.3。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76-7.70 (m
, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.33-4.39 (m, 1
H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2
.26 (d, 2H), 1.89-1.40 (m, 9H), 1.30-1.09 (m, 9H)
メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。100mg、淡黄色油、収率:20%
。ESI-MS (M+1)+: 354.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.63 (m, 3H), 7.37 (dd,
1H), 7.13 (dd, 2H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.
71 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.
60-1.54 (m, 3H), 1.43-1.37 (m, 3H)
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。217mg、淡黄色油、収率:46%
。ESI-MS (M+1)+: 422.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.59 (m, 3H), 7.38~7.3
1 (m, 1H), 7.16~7.08 (m, 2H), 4.32~4.22 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.5
7-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 3H), 2.26~2.17 (m, 2H), 1.96~1.87 (m, 2H), 1.83~1.
71 (m, 2H), 1.68~1.39 (m, 12H).
キシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。67mg、淡黄色油、収率:17%。
ESI-MS (M+1)+: 410.3 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 1H
), 7.16 (dd, 2H), 4.68-6.66 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2
H), 3.42-3.40 (m, 3H), 2.18 (d, 2H), 1.59-1.49 (m, 7H), 0.89 (s, 9H)
2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。216mg、淡黄色油、収率:64%
。ESI-MS (M+1)+: 368.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74~7.61 (m, 3H), 7.38~7.3
2 (m, 1H), 7.18~7.08 (m, 2H), 4.66~4.24 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.6
2~3.52 (m, 2H), 3.43~3.31 (m, 3H), 2.23~2.01 (m, 2H), 1.65~1.56 (m, 2H), 1.54~1.
38 (m, 5H), 0.99~0.90 (m, 3H).
−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+: 396.3. 1H NMR (400
MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.66 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.76-4.66 (m
, 1H), 3.74-3.66 (m, 5H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 3H), 2.25-1.85 (m, 2H
), 1.60-1.55 (m, 11H), 0.90 (t, 3H).
2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。292mg、淡黄色油、収率:76%
。ESI-MS (M+1)+: 410.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.60 (m, 3H), 7.39~7.32
(m, 1H), 7.18~7.09 (m, 2H), 4.67~4.20 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65
~3.52 (m, 2H), 3.42~3.33 (m, 3H), 2.25~2.05 (m, 2H), 1.92~1.83 (m, 2H), 1.61~1.3
7 (m, 6H), 1.17~0.98 (m, 5H), 0.93~0.80 (m, 3H).
2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(実施
例132)に関して記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+: 424.3. 1H NMR (400
MHz, CD3OD) δ: 7.73-7.64 (m, 3H), 7.34 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4
.40-4.30 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 5H), 3.55-3.32 (m, 5H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.85-
1.82 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 7H), 0.91-0.81 (m, 9H).
ト
l)のMeOH(20mL)溶液にSOCl2(7.08g、60mmol、2.0eq
)を室温で滴加した。次いで混合物を70℃で18時間攪拌し、溶媒を真空中で除去して
、表題化合物を無色油として得た(4.74g、収率:100%)。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ: 4.33 (br, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1
.82-1.74 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H).
オキシ)シクロヘキサンカルボキシラート
g、30mmol)とTHP(3.06g、3.6mmol、1.2eq)のDCM(2
0mL)溶液に、p−TsOH(1.18g、6mmol、0.2eq)を室温で徐々に
加えた。次いで混合物を室温で18時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリ
カゲル(EA/PE=1:20)で精製して、表題化合物を無色油として得た(3.12
g、収率:43%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.68 (t, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H),
3.84-3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.00-1.8
2 (m, 4H), 1.76-1.51 (m, 10H).
キシ)シクロヘキシル)プロパン−2−オール
ロヘキサンカルボキシラート(3.12g、13mmol)のTHF(10mL)溶液に
MeLi(65mL、1M、5.0eq)を−78℃で滴加し、次いで混合物を−78℃
で2時間攪拌した。水(20mL)を加え、混合物をEA(30mL×3)で抽出し、乾
燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル(EA/PE=1:10)で精製して、表題化合
物を無色油として得た(1.56g、収率:50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.
65 (t, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.73-1.68 (
m, 1H), 1.59-1.53 (m, 7H), 1.35-1.31 (m, 4H), 1.17 (d, 6H).
ヘキシルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
ヘキシル)プロパン−2−オール(1.56g、6.5mmol)のTHF(10mL)
溶液にNaH(300mg、13mmol、2.0eq)を室温で徐々に加え、次いでC
H3I(1.96g、13mmol、2.0eq)を一度に加えた。混合物を50℃で2
時間攪拌し、水(10mL)を加え、混合物をEA(30mL×3)で抽出し、乾燥させ
、濃縮して表題化合物を無色油として得た(1.2g、収率:72%)。1H NMR (400 MH
z, CDCl3) δ: 4.64 (t, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.17 (s, 3H),
1.97-1.85 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 9H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.09
(d, 6H).
ノール
シ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.2g、4.7mmol)のMeOH(10mL)
溶液にp−TsOH(8.9g、4.7mmol、1.0eq)を室温で徐々に加えた。
次いで混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル(E
A/PE=1:3)で精製して、表題化合物を無色油として得た(660mg、収率:8
2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.07-4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.87-1.82 (
m, 2H), 1.55-1.38 (m, 7H), 1.10 (s, 6H).
2−イル)シクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カ
ルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラートに関し
て記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+: 426.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
7.80-7.75 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.73-3.68
(m, 10H), 3.20 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H)
, 1.48-1.42 (m, 3H), 1.12 (s, 6H).
レン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラートに関し
て記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+:396.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7
.73-7.64 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.82 (s,
2H), 3.73-3.67 (m, 5H), 3.45-3.39 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H),
1.52-1.43 (m, 4H), 1.27-1.15 (m, 2H), 0.90 (d, 6H).
タレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
ン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボキシラート(100mg、0.26mm
ol)のEtOH(15mL)溶液にNaOH水溶液(3mL、20%、5.0eq.)
を加え、1時間還流した。次いで反応物を0℃まで冷却し、1M HClを用いて溶液の
pHを6に調整し、濃縮して、残留物をDCM中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃
縮して表題化合物を淡黄色固体として得た(50mg、収率:52%)。ESI-MS (M+1)+:
408.2 HPLC: 94.97%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64
(s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.57 (s,
2H), 3.25 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.41 (br, 1H), 2.07 (d, 2H)
, 1.80-1.60 (m, 6H).
ロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
ート(国際公開第2010051030号)(0.98mmol、236mg、1.0e
q.)、メチル=1−((6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−
3−カルボキシラート(1.17mmol、317mg、1.2mmol)およびCs2
CO3(4.41mmol、1.4g、4.5eq.)をt−ブタノール(4mL)/2
−ブタノン(2mL)中に溶解させた。混合物を110℃で16時間攪拌した。1M H
Cl水溶液を加えて混合物をpH=6に調整した。次いで混合物をEtOAcで抽出した
。溶離液としてDCM/CH3OH(10/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより有機層を精製して、生成物(7mg、1.8%)を白色固体として得た。ES
I-MS (M+1)+: 404.1. HPLC: 89.46%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.86
-7.81 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.43-4.
41 (m, 1H), 4.21 (d, 4H), 3.45~3.41 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H
), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 2H).
クロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
ル)シクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン
酸(実施例150)に関して記載されているように行った。22mg、淡黄色固体、収率
:10%。ESI-MS (M+1)+: 418.1. HPLC: 93.94%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (
s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s,
2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.34 (d, 4H), 3.74~3.69 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 1.98
-1.85 (m, 5H), 1.51-1.46 (m, 4H), 1.02 (t, 3H).
−3−イルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。50mg、淡黄色固体、収率:60%。ESI-MS (M+1)+: 338.2
. HPLC: 97.96%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.4
5 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.21-4.
15 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H
), 0.56-0.53 (m, 1H), 0.17-0.15 (m, 1H).
2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。50mg、淡黄色固体、収率:58%。ESI-MS (M+1)+: 422.3
HPLC: 93.30%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.81-7.77 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.2
0 (s, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H)
, 3.39-3.37 (m, 1H), 2.27 (d, 2H), 1.91-1.46 (m, 9H), 1.30-1.02 (m, 9H)
アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。50mg、淡黄色固体、収率:65%。ESI-MS (M+1)+: 340.2
HPLC: 95.48%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76-7.73 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.1
6 (dd, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (br, 4H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2
.04 (dd, 2H), 1.83 (dd, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.46-1.33 (m, 3H)
シ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。78mg、淡黄色固体、収率:46%。ESI-MS (M+1)+: 408.3
HPLC: 98.97%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.44 (dd
, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.33-4.31 (
m, 4H), 3.72~3.64 (m, 1H), 2.21 (dd, 2H), 1.95 (dd, 2H) 1.83-1.78 (m, 2H), 1.65~
1.42 (m, 7H), 1.22~1.14 (m, 5H)
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。27mg、淡黄色固体、収率:77%。ESI-MS (M+1)+: 396.3
HPLC: 100%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.45 (dd,
1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.22-4.20 (m
, 4H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.65-1.49 (m, 6H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.
93 (s, 9H)
)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。83mg、淡黄色固体、収率:40%。ESI-MS (M+1)+: 354.2
HPLC: 96.69%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (s, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.43 (dd
, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35-4.30 (
m, 4H), 3.71~3.64 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.83-1.38 (m, 7H), 0.94 (d, 3H).
ル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。65mg、収率:69%。ESI−MS(M+1)+:382
.2 HPLC:96.32%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85-7.78 (m, 3H), 7.4
3 (dd, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 4H
), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.23-1.86 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.46-1.24 (m, 8H), 0
.93 (t, 3H).
)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。60mg、淡黄色固体、収率:31%。ESI-MS (M+1)+: 396.3
HPLC: 98.15%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.53
(dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.15-4.
13 (m, 4H), 3.66~3.60 (m, 1H), 2.16 (d, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.64-1.
11 (m, 12H), 0.90 (t, 3H).
オキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。50mg、収率:63%。ESI−MS(M+1)+:410
.3 HPLC:93.22%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91-7.82 (m, 3H), 7.4
6 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 5H), 3.74-3
.70 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 7H), 0.85-0.88
(m, 9H).
)シクロヘキシルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。60mg、収率:52%。SI−MS(M+1)+:412.
2 PLC:92.12%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80-7.75 (m, 3H), 7.37 (d
, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 3H), 4.13-4.07 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H
), 3.19 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.59-1.10 (m, 3H), 1.31-1
.21 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸に関して記載
されているように行った。0mg、収率:72%。SI−MS(M+1)+:382.2
PLC:92.20%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83-7.76 (m, 3H), 7.40 (dd,
1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 4H), 4.38-4.34 (m, 1H)
, 2.26-2.10 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.61-1.43 (m, 5H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.
94-0.90 (m, 6H).
l)、ヘキサメチルホスホラミド(697uL、3.97mmol)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(4.30mL)溶液を真空下で攪拌することにより脱気し、真空をアルゴ
ンで置き換えた(4回)。これにヨウ化銅(I)(263mg、1.38mmol)およ
びフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(520uL、3.97mmol)を加え、
反応物をアルゴン雰囲気下、55℃で2時間、次いで80℃で16時間攪拌した。反応物
を蒸発させ、次いで塩化メチレンで希釈した。シリカゲルを加え、溶媒を除去した。溶離
液としてヘキサン中0〜50%の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによ
り物質を精製(1:1の酢酸エチル/ヘキサン中、Rf=0.78)して、生成物を40
.5mgの収量(21%)で得た。ESI−MS(M+H+):242.10。
71mmol)を塩化メチレン(60mL)中に溶解させ、−78℃まで冷却した。次い
で、塩化メチレン中1.0Mの三臭化ホウ素溶液(11.0mL、11.0mmol)を
滴加した。次いで反応混合物を23℃まで温めた。反応物を室温で22時間攪拌した。氷
浴中で冷却後、攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物を塩化メチレ
ンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発さ
せた。塩化メチレン中0〜15%のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より残留物を精製して、生成物(塩化メチレン中10%のメタノール中、Rf=0.49
)を771mgの収量(92%)で得た。ESI−MS(M+H+):228.10。
−メチル−4−トリフルオロメチル−キノリン
0339mol)、cis−4−tert−ブチル−シクロヘキサノール(0.8570
g、0.005484mol)およびトリフェニルホスフィン(1.423g、0.00
5425mol)をフラスコに入れ、トルエン(25mL)中に溶解させた。特定の類似
体の光延反応用に、溶媒としてTHFをトルエンの代わりに用いた。次いでジイソプロピ
ル=アゾジカルボキシラート(1.137mL、0.005430mol)を滴加した。
室温で3日間攪拌した後、反応物を蒸発乾固した。溶離液としてヘキサン中0〜30%の
酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製した(3:1のヘ
キサン/酢酸エチル中、Rf=0.38)。0.739gの生成物(60%)が単離され
た。ESI−MS(M+H+):366.20。
−トリフルオロメチル−キノリン−2−カルボアルデヒド
)懸濁液にジ−tert−ブチルペルオキシド(0.186mL、1.01mmol)を
加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで6−(4−tert−ブチル−シクロヘキシル
オキシ)−2−メチル−4−トリフルオロメチル−キノリン(0.366g、1.00m
mol)を、1,4−ジオキサン(2.0mL)溶液として加えた。混合物を密閉し、5
0℃で20時間加熱した。反応物をセライトによりろ過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒
を留去し、溶離液としてヘキサン中0〜20%の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで
残留物を精製した。生成物(212mg、56%)が単離された(3:1のヘキサン/酢
酸エチル中、Rf=0.70)。ESI−MS(M+H+):380.20。
)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン
酸メチルエステル
ロメチル−キノリン−2−カルボアルデヒド(61mg、0.16mmol)とアゼチジ
ン−3−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩(34mg、0.22mmol)の1,2−
ジクロロエタン(2.50mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(39uL
、0.22mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次いでナトリウムトリア
セトキシボロヒドリド(54mg、0.25mmol)を加え、攪拌を続けた。1.5時
間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー
(塩化メチレン中0〜5%のメタノール)により精製して、生成物(5%メタノール/塩
化メチレン中、Rf=0.30)を65.8mgの収量(86%)で得た。ESI−MS
(M+H+):479.30。
)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン
酸
フルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエス
テル(0.0658g、0.137mmol)のテトラヒドロフラン(0.500mL)
/メタノール(0.500mL)溶液に水中2Mの水酸化リチウム・一水和物(0.50
0mL、1.00mmol)を加えた。混合物を室温で攪拌した。1時間後、減圧下で溶
媒を濃縮した。残留物を塩化メチレン中に溶解させ、水中1.00Mの塩化水素(1.0
0mL)で処理した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。調製用
HPLCによる精製で、生成物がビス−TFA塩として37.0mgの収量(39%)で
得られた。ESI-MS(M+H+): 465.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.16 (d, J =
9.29 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.51, 9.29 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H),
4.90 (s, 2H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.83 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.7
9 Hz, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.42 - 1.56 (m, 2H), 1.08 - 1.34 (m, 3H), 0.94 (
s, 9H).一分子当たり1.6TFA。
シ)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸
適当なアミンを用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキ
シルオキシ)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3
−カルボン酸(実施例168)と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 453.2; 1H NMR (400 M
Hz, METHANOL-d4) Shift 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.
26, 9.29 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 4.65 (s, 2H), 4.28 - 4.45 (m, 1H), 3.48 (t,
J = 6.65 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.74 -
2.03 (m, 2H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 1.18 - 1.32 (m, 2H), 1.04 - 1.18 (m, 1H), 0.
79 - 0.94 (m, 9H).一分子当たり1.6TFA。
)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン
酸
適当なアミンを用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキ
シルオキシ)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3
−カルボン酸(実施例168)と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 479.2; 1H NMR (400 M
Hz, METHANOL-d4) Shift 8.17 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.
38, 9.41 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 4.85 (br. s., 2H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 3.3
9 - 3.53 (m, 1H), 2.51 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2
H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 1.34 - 1.55 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.03 - 1.19 (
m, 1H), 0.91 (s, 9H).一分子当たり1.3TFA。
ル−4−トリフルオロメチル−キノリン−6−オールと同様に合成した。ESI−MS(
M+H+):238.00/240.00。
オキシ)−2−メチル−キノリン
ans−4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−2−メチル−4−トリフルオ
ロメチル−キノリンと同様に合成した。ESI−MS(M+H+):378.1。
オキシ)−キノリン−2−カルボアルデヒド
)懸濁液に、4−ブロモ−6−(4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−2−
メチル−キノリン(0.469g、1.25mmol)の1,4−ジオキサン(4.0m
L)溶液を加えた。混合物を密閉し、油浴中、50℃で加熱した。4日後、反応物をセラ
イトによりろ過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン中0〜
25%の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで残留物を精製した。生成物(3:1のヘ
キサン/酢酸エチル中、Rf=0.68)が362mgの収量、74%で得られた。ES
I(M+H+):390.10/392.10。
キシルオキシ)−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエス
テル
ノリン−2−カルボアルデヒドを出発物質として用いて、1−[6−(trans−4−
tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−
イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステルと同様に合成した。ESI−
MS(M+H+):489.20/491.20。
)−4−メチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエス
テル
)−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル(0.1
00g、0.204mmol)、メチルボロン酸(39mg、0.65mmol)、[1
,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロ
メタン錯体(1:1)(17mg、0.021mmol)、2M炭酸カリウムの水(0.
306mL、0.613mmol)/N,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL)混合
物を、磁気撹拌子を備えた40mLバイアルに加えた。バイアルをAr流下で攪拌するこ
とにより脱気した。反応混合物をAr下で3日間、60℃で攪拌した。反応物を冷却し、
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。溶離液として塩化メチレン中0〜10%のメタノ
ールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(10%メタノール/塩化メ
チレン中、Rf=0.44)。適当な画分を合わせ、蒸発させた。生成物を調製用HPL
Cによりさらに精製して、生成物をビス−TFA塩として33mgの収量(25%)で得
た。ESI−MS(M+H+):425.30。
)−4−メチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
ル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステルを出発物
質として用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキ
シ)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボ
ン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 411.30; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift
7.97 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.51 H
z, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.45 - 4.59 (m, 4H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.
71 - 3.86 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.79
Hz, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 1.06 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s,
9H).
)−4−メチル−キノリン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
適当なアミンを用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキ
シルオキシ)−4−メチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 425.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.00
(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.29 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.51 Hz, 1H
), 7.32 (s, 1H), 4.63 - 4.76 (m, 2H), 4.36 - 4.49 (m, 1H), 3.68 - 3.90 (m, 2H),
3.54 - 3.68 (m, 2H), 3.37 - 3.51 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.45 - 2.57 (m, 1H), 2.3
4 - 2.45 (m, 1H), 2.29 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.37 - 1.53 (
m, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 2H), 1.07 - 1.20 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
シ)−4−メチル−キノリン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸
適当なアミンを用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキ
シルオキシ)−4−メチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 399.3; 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) Shift 7.88
(d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 - 4.
38 (m, 1H), 3.31 - 3.38 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.61 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.19 (
d, J = 9.44 Hz, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.28 - 1.43 (m, 2H), 1.10 - 1.26 (m, 2
H), 0.97 - 1.10 (m, 1H), 0.83 (s, 9H).
)−4−シクロプロピル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メ
チルエステル
)−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル(0.1
00g、0.000204mol)、シクロプロピルトリフルオロボラート・カリウム塩
(0.050g、0.00034mol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)
フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1:1)(0.019g、
0.000023mol)、炭酸セシウム(0.215g、0.000660mol)、
テトラヒドロフラン(2.50mL)および水(0.25mL)を、磁気撹拌子を備えた
40mLバイアルに加えた。バイアルをAr流下で攪拌することにより脱気した。反応混
合物をAr下で3日間、80℃で攪拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、
蒸発させた。溶離液としてDCM中0〜10%のメタノールを用いたシリカゲルクロマト
グラフィーにより残留物を精製した(10%メタノール/DCM中、Rf=0.44)。
生成物を調製用HPLCによりさらに精製した。適当な画分を合わせて、生成物をビス−
TFA塩として76mgの収量(55%)で得た。ESI−MS(M+H+):451.
30。
)−4−シクロプロピル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
ロプロピル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル
を出発物質として用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキ
シルオキシ)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3
−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 437.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)
Shift 7.97 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.64,
9.16 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.36 - 4.59 (m, 5H), 3.70 - 3.86 (m,
1H), 2.38 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.85 - 1.99 (m, 2H), 1.37
- 1.53 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 4H), 1.05 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.81 - 0
.89 (m, 2H).
)−4−シクロプロピル−キノリン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−4−メチ
ル−キノリン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸の合成から入手される適
当な中間体を用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキシル
オキシ)−4−シクロプロピル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボ
ン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 451.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 7
.99 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz
, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 2H), 4.35 - 4.49 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 6.5
3, 12.05 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.66, 11.92 Hz, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 2H), 3.37 -
3.49 (m, 1H), 2.42 - 2.55 (m, 2H), 2.38 (td, J = 6.96, 13.68 Hz, 1H), 2.29 (d,
J = 10.29 Hz, 2H), 1.85 - 1.98 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 1.18 - 1.34 (m, 4H)
, 1.03 - 1.18 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.79 - 0.89 (m, 2H).
シ)−4−シクロプロピル−キノリン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸
3−{[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−4−メ
チル−キノリン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸の合成から入手される適当
な中間体を用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキシルオ
キシ)−4−シクロプロピル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン
酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 425.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.0
0 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz,
1H), 7.14 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.78 Hz, 2H),
2.87 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.44 - 2.54 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.9
1 - 1.99 (m, 2H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.21 - 1.36 (m, 4H), 1.07 - 1.21 (m, 1H),
0.94 (s, 9H), 0.84 - 0.92 (m, 2H).
ノリン
tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−2−メチル−4−トリフルオロメチル−キ
ノリンと同様に合成した。後の中間体の2D NMR(HMQC)より、アルキル化が酸
素上に存在することを確認した。ESI−MS(M+H+):362.1/364.10
)。
ノリン−6−カルボアルデヒド
ブチル−シクロヘキシルオキシ)−キノリン(1.0933g、3.0176mmol)
に、ヘキサン中1.6Mのn−ブチルリチウム(5.6mL、9.0mmol)を−78
℃で加え、反応物を15分間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)を
加え、反応物を30分間攪拌した。1M HClを加え、反応物を室温まで温めた。飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。溶離液としてヘキサ
ン/酢酸エチル(0〜50%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精
製して、生成物を603mgの収量(64%)で得た。ESI−MS(M+H+):31
2.20。
)−キノリン−6−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル
カルボアルデヒドを出発物質として用いて、1−[6−(trans−4−tert−ブ
チル−シクロヘキシルオキシ)−4−トリフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]
−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステルと同様に合成した。ESI−MS(M+H
+):411.30。
)−キノリン−6−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
−6−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステルを出発物質として用い
て、1−[6−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−4−ト
リフルオロメチル−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸と同様に
合成した。ESI-MS(M+H+): 397.39; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.15 (d, J =
8.78 Hz, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.8
8, 8.66 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.10 - 5.22 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4
.20 - 4.47 (m, 4H), 3.71 (quin, J = 8.28 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 9.54 Hz, 2H), 1.9
2 (d, J = 14.31 Hz, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 1.06 - 1.19 (
m, 1H), 0.92 (s, 9H).
)−キノリン−6−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
適当なアミンを用いて、1−[2−(trans−4−tert−ブチル−シクロヘキ
シルオキシ)−キノリン−6−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸と同様に合成
した。ESI-MS(M+H+): 411.41; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.14 (d, J = 8.7
8 Hz, 1H), 7.90 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.88, 8
.66 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.04 - 5.27 (m, 1H), 4.54 (br. s., 2H),
3.31 - 4.11 (m, 5H), 2.15 - 2.61 (m, 4H), 1.90 (d, J = 13.05 Hz, 2H), 1.35 - 1.5
2 (m, 2H), 1.17 - 1.35 (m, 2H), 1.03 - 1.17 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
メチルキノリン
l)、cis‐4−tert−ブチル−シクロヘキサノール(4.86g、0.0311
mol)とトリフェニルホスフィン(9.53g、0.0363mol;供給業者=Al
drich)のテトラヒドロフラン(100mL、1mol;供給業者=Acros)溶
液に、テトラヒドロフラン(10mL、0.1mol;供給業者=Acros)中のジイ
ソプロピル=アゾジカルボキシラート(7.61mL、0.0363mol;供給業者=
Acros)を加えた。反応混合物を、室温まで到達させながら72時間攪拌した。減圧
下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、フラ
ッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜30%の酢酸エチル)により精製して、表
題化合物を56%の収率で得た。ESI−MS(M+H+):298.3。
ン−2−カルボアルデヒド
L、307.5mmol)懸濁液にジ−tert−ブチルペルオキシド(1.93mL、
10.5mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで、6−(trans−4
−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−2−メチル−キノリン(3.12g、1
0.5mmol)を1,4−ジオキサン溶液として加え、混合物を50℃で一晩加熱した
。次いで反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトパッドによりろ
過した。ろ液を水で洗浄した。層を分離し、合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、
ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサン中、0〜30%のEtOAc)により精製して、表題化合物を淡黄色固体として2
0%の収率で得た。ESI−MS(M+H+):312.27。
クロヘキシルオキシ)キノリン−2yl)メチルアミノ)プロパノアート
−4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−2−カルボアルデヒド(
0.1259g、0.4043mmol)およびβ−アラニンt−ブチルエステル・HC
l塩(0.08813g、0.4851mmol)の1,2−ジクロロエタン(5.00
mL、63.5mmol)溶液を室温で1時間攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキ
シボロヒドリド(0.1714g、0.8086mmol)を加え、混合物を一晩撹拌し
た。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相
をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラ
フィー(塩化メチレン中、0〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物を66%の
収率で得た。ESI−MS(M+H+):441.50。
シ)キノリン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸
ン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(0.241
6g、0.5483mmol)のテトラヒドロフラン(1.00mL、12.3mmol
)/メタノール(1.00mL、24.7mmol)溶液に水中2Mの水酸化リチウム・
一水和物(1.00mL、2.00mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。
減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解させ、水で洗浄した。有機相を減
圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ESI-MS (M+H+): 385.42. 1H NMR (400 MHz, MeOD)
Shift 8.16 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 H
z, 1H), 7.31 (dd, J = 2.76, 9.04 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.29 - 4.39
(m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.
22 - 2.30 (m, 2H), 1.85 - 1.93 (m, 2H), 1.34 - 1.47 (m, 2H), 1.19 - 1.31 (m, 2H)
, 1.04 - 1.15 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)
−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)キノリン−2−イル)メ
チルアミノ)プロパン酸と同様に合成した:
)−キノリン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 411.64; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.56 (d, J = 8.53 Hz
, 1H), 8.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.76,
9.29 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 4.40 - 4.51
(m, 1H), 3.78 - 3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.74 (m, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.54 (d
t, J = 6.96, 8.91 Hz, 1H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.76 Hz, 2H), 1.89
- 1.98 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 0
.92 (s, 9H)
)−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 397.44; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.26 (d, J = 8.03 Hz, 1H),
7.97 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 4.79 (s, 2H
), 4.48 - 4.59 (m, 4H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.25 - 2.33 (m, J = 1
1.55 Hz, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.22 - 1.35 (m, 2H), 1.0
7 - 1.19 (m, J = 11.80 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H)
)−キノリン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
キラルHPLCにより分離された鏡像異性体1。ESI-MS(M+H+): 411.35; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) Shift 8.16 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.28 H
z, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.76, 9.04 Hz, 1H), 4.31 - 4.42 (m, 1H), 3.7
7 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 2.69 - 2.77 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m
, 4H), 2.15 - 2.24 (m, 2H), 1.88 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.28 - 1.4
0 (m, 2H), 1.14 - 1.27 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)
)−キノリン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
キラルHPLCにより分離された鏡像異性体2。ESI-MS(M+H+): 411.36; 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) Shift 8.16 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.50 (
d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 3.7
8 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.83 - 2.92 (m, 1H), 2.71 - 2.77 (m, 1H), 2.51 - 2.68 (m
, 4H), 2.17 - 2.24 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.29 - 1.4
1 (m, 2H), 1.14 - 1.27 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)
−キノリン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 423.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H),
8.01 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.77
(d, J = 6.27 Hz, 2H), 4.38 - 4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 3.65 (br.
s., 2H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 2.52 (dq, J = 7.02, 8.82 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 6.
87, 13.62 Hz, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H)
, 1.41 - 1.71 (m, 7H), 1.11 - 1.30 (m, 5H)
−キノリン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 409.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.26 (d, J = 8.53 Hz, 1H),
7.98 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J
= 2.51 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.61 (m, 4H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 3.81 (qu
in, J = 8.35 Hz, 1H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m,
2H), 1.40 - 1.71 (m, 7H), 1.12 - 1.29 (m, 5H)
)−キノリン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸
ESI-MS(M+H+): 397.01; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.27 (d, J = 8.28 Hz, 1H),
7.99 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 H
z, 1H), 7.32 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 3.47 (t, J
= 6.65 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 2.00 (m,
2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.71 (m, 8H), 1.11 - 1.29 (m, 5H)
ヘキシルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 425.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H),
8.01 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.77
(d, J = 6.02 Hz, 2H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.73 - 3.93 (m, 2H), 3.65 (br. s., 2H
), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 2.36 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m
, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.23 - 1.39 (m, 5H), 0.82 - 0.91 (m, 9H)
ヘキシルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アゼチジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 411.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.26 (d, J = 8.28 Hz, 1H),
7.97 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J
= 2.51 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.60 (m, 4H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.81 (qu
in, J = 8.35 Hz, 1H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 1.23 - 1.51 (m,
7H), 0.82 - 0.91 (m, 9H)
ロヘキシルオキシ]−キノリン−2−イルメチル}−アミノ)−プロピオン酸
ESI-MS(M+H+): 399.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.27 (d, J = 8.28 Hz, 1H),
7.98 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.76, 9.29 H
z, 1H), 7.32 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.46 (t, J
= 6.78 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.26 - 2.33 (m, 2H), 1.84 - 1.91 (m,
2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.23 - 1.38 (m, 5H), 0.82 - 0.90 (m, 10H)
クロヘキシルオキシ)−キノリン−2−イルメチル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボ
ン酸
ESI-MS(M+H+): 439.35; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H),
7.99 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.76, 9.29 H
z, 1H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.50 (dt,
1H), 2.04 - 2.35 (m, 2H), 1.89 - 1.99 (m, J = 12.05 Hz, 3H), 1.59 - 1.69 (m, 2H)
, 1.40 - 1.53 (m, 3H), 1.14 - 1.36 (m, 3H), 0.93 (s, 9H)
クロヘキシルオキシ)−キノリン−2−イルメチル]−アミノ}−シクロヘキサンカルボ
ン酸
ESI-MS(M+H+): 439.36; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H),
7.98 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 H
z, 1H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.3
1 Hz, 1H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.48 - 3.60 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.26 -
2.39 (m, 4H), 1.90 - 1.99 (m, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.36 - 1.60 (m, 5H), 1.24 - 1.
36 (m, 2H), 1.17 (dt, 1H), 0.94 (s, 9H)
クロヘキシルオキシ)−キノリン−2−イルメチル]−アミノ}−シクロペンタンカルボ
ン酸
ESI-MS(M+H+): 425.52; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.26 - 8.31 (m, 1H), 7.96 -
8.02 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.34 (d, J
= 2.76 Hz, 1H), 4.51 - 4.66 (m, 2H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.82 - 4.13 (m, 1H),
2.22 - 2.34 (m, 3H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 2.06 (m, 4H), 1.74 - 1.85 (m, 1
H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)
メチルイソキノリン
4−tert−ブチルシクロヘキサノール(3.06g、19.6mmol)のトルエン
(60mL、600mmol)溶液にトリフェニルホスフィン(5.14g、19.6m
mol)を加えた。混合物を15分間攪拌し、次いでジイソプロピル=アゾジカルボキシ
ラート(3.86mL、19.6mmol)を加えた。次いで混合物を室温で一晩撹拌し
た。真空下で溶媒を除去した。粗生成物を塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル上に吸
着させ、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜30%のEtOAc)により
精製して、表題化合物を52%の収率で得た。ESI−MS(M+H+):298.46
。
ノリン−3−カルボアルデヒド
ソキノリン(2.01g、6.76mmol)のジフェニルエーテル(50mL、300
mmol)溶液に二酸化セレン(2.25g、20.3mmol)を加え、混合物を密閉
チューブ内で4時間、200℃で加熱した。次いで反応物を室温まで冷却した。シリカゲ
ルを加え、フラスコを冷水浴中に置いて、ジフェニルエーテル溶媒を凝固させた。粗生成
物を含有するこの固体混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜30
%のEtOAc)により精製して、表題化合物を50%の収率で得た。ESI−MS(M
+H+):312.27。
クロヘキシルオキシ)イソキノリン−3−イル)メチルアミノ)プロパノアート
3−カルボアルデヒド(0.1174g、0.3770mmol)と3−アミノ−プロピ
オン酸エチルエステル・HCl塩(0.08107g、0.5278mmol)の1,2
−ジクロロエタン(5.00mL、63.5mmol)溶液にトリエチルアミン(0.0
7356mL、0.5278mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.1118g、0.5278mmol)を加
え、混合物を2時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上に吸着させ
、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン中、0〜5%のMeOH)により精製し
て、表題化合物を97%の収率で得た。ESI−MS(M+H+):413.35。
)イソキノリン−3−イル)メチルアミノ)プロパン酸
ノリン−3−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル(0.1505g、
0.3648mmol)のテトラヒドロフラン(1.00mL、12.3mmol)/メ
タノール(1.00mL、24.7mmol)溶液に水中2Mの水酸化リチウム・一水和
物(1.00mL、2.00mmol)を加えた。混合物を2時間攪拌した。次いで、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩化メチレン中に溶解させ、水中1Mの塩化水
素溶液(1.999mL、1.999mmol)で洗浄した。次いで、減圧下で有機層を
濃縮して乾燥させた。粗生成物をDMSO中に溶解させ、HPLCにより精製して、表題
化合物をビス−TFA塩として得た。ESI-MS(M+H+): 385.51 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, M
eOD) Shift 9.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2
.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 - 4.46 (m, 1H)
, 3.37 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 1.8
9 - 1.98 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H), 1.10 - 1.20 (m, 1H),
0.90 - 0.95 (m, 9H)
7−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)イソキノリン−3−イ
ル)メチルアミノ)プロパン酸と同様に合成した:
)−イソキノリン−3−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 411.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.23 (s, 1H), 7.87 (d, J =
9.04 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 8.78
Hz, 1H), 4.56 - 4.68 (m, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (t,
J = 7.28 Hz, 2H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.33 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 2H)
, 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.09 - 1.18 (m,
1H), 0.91 (s, 9H)
)−イソキノリン−3−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 397.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.20 (s, 1H), 7.87 (d, J =
9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 9.04
Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.50 (m, 5H), 3.70 - 3.81 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m,
2H), 1.90 - 1.99 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.30 (qd, 2H), 1.09 - 1.21 (m, J
= 2.54, 2.54, 11.48 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H)
−イソキノリン−3−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 423.28; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.24 (s, 1H), 7.88 (d, J =
9.04 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.38, 8.91
Hz, 1H), 4.59 - 4.69 (m, 2H), 4.43 - 4.54 (m, 1H), 3.63 - 3.79 (m, 2H), 3.53 (t,
J = 7.28 Hz, 2H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 2.32 - 2.54 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 2H)
, 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.42 - 1.71 (m, 6H), 1.11 - 1.31 (m,
6H)
−イソキノリン−3−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 409.29; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.20 (s, 1H), 7.87 (d, J =
9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.38, 8.91
Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.52 (m, 5H), 3.70 - 3.81 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 3
.64, 13.18 Hz, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.71 (m, 7H
), 1.11 - 1.31 (m, 5H)
)−イソキノリン−3−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸
ESI-MS(M+H+): 397.29; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.23 (s, 1H), 7.87 (d, J =
8.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 9.04
Hz, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 3H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.
21 - 2.30 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.80 (m, 0H), 1.79 - 1.88 (m, J =
6.02 Hz, 2H), 1.41 - 1.71 (m, 7H), 1.12 - 1.30 (m, 5H)
)イソキノリン−3−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 425.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.23 (s, 1H), 7.86 (d, J =
9.04 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.38, 8.91
Hz, 1H), 4.57 - 4.67 (m, 2H), 4.38 - 4.49 (m, 1H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (t,
J = 7.28 Hz, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 2.25 - 2.52 (m, 4H), 1.83 - 1.91 (m, 2H)
, 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.20 - 1.38 (m, 5H), 0.81 - 0.89 (m, 9H)
)イソキノリン−3−イル)メチル)−アゼチジン−3−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 411.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.20 (s, 1H), 7.86 (d, J =
9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04
Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 5H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 2.26 - 2.34 (m,
J = 11.04 Hz, 2H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.21 - 1.39 (m, 5H
), 0.83 - 0.90 (m, 9H)
シ)イソキノリン−3−イル)メチルアミノ)プロパン酸
ESI-MS(M+H+): 399.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.22 (s, 1H), 7.86 (d, J =
8.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04
Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 1H), 3.37 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.81 (t,
J = 6.65 Hz, 2H), 2.26 - 2.34 (m, J = 2.76, 13.05 Hz, 2H), 1.83 - 1.91 (m, 2H),
1.39 - 1.51 (m, J = 11.63, 11.63, 11.63 Hz, 2H), 1.20 - 1.38 (m, 5H), 0.82 - 0.9
0 (m, 9H).
キシ)−1−(トリフルオロメチル)ナフタレン
(トリフルオロメチル)ナフタレン(2.58g、6.01mmol)をテトラヒドロフ
ラン(100mL、1000mmol)中に溶解させ、乾燥氷/アセトン浴中で−78℃
まで冷却した。ヘキサン中1.6Mのn−ブチルリチウム(7.512mL、12.02
mmol)を徐々に加え、混合物を30分間攪拌した。次いでN,N−ジメチルホルムア
ミド(1.396mL、18.03mmol)を徐々に加え、混合物を室温まで到達させ
た。反応混合物を1N HCl中に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、ろ過
し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中、0〜20%のEtOAc)に
より精製して、表題化合物を80%の収率で得た。ESI−MS(M+H+):379.
41。
シ)−5−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−エタンスル
ホン酸
ロメチル)−2−ナフトアルデヒド(0.1130g、0.2986mmol)のエタノ
ール(3.00mL、51.4mmol)溶液にタウリン(0.03737g、0.29
86mmol)を加え、混合物を1時間還流した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素
化ホウ素ナトリウム(0.02252g、0.3583mmol)を加えた。次いで混合
物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和クエン酸水溶液(4ml)で洗浄
し、次いで減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた固体を水で洗浄し、ろ過した。残留物
を水(10mL)、エーテル(10mL)およびヘキサン(10mL)で連続的に洗浄し
た後、ろ過した。残留物を調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た。ESI-MS(M
+H+): 488.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 8.46 - 8.52 (m, 1H), 7.83 - 7.88 (m
, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 1H), 4.02 (br.
s., 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 1.77 - 1.85 (m,
2H), 1.43 - 1.52 (m, 2H), 1.00 - 1.13 (m, 2H), 0.67 - 0.92 (m, 3H), 0.53 (s, 9H)
.
ert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−5−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−
イルメチル]−アミノ}−エタンスルホン酸と同様に合成した:
5−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イルメチル]−(2−メタンスルホニル−エ
チル)−アミン
ESI-MS(M+H+): 486.52; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.13 (dd, J = 1.88, 8.91 Hz
, 1H), 8.03 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.01,
9.04 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.3
6 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.17 - 2.26 (m,
2H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.43 - 1.56 (m, 2H), 1.06 - 1.30 (m, 3H), 0.90 (s, 9H
)
シ)−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−エタンスルホン酸
−カルボアルデヒド(0.1662g、0.5354mmol)とタウリン(0.067
00g、0.5354mmol)の無水エタノール(4.00mL、68.5mmol)
溶液を2時間還流した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.
04037g、0.6425mmol)を加えた。次いで混合物を一晩還流した。反応混
合物を室温まで冷却し、飽和クエン酸(4mL)水溶液で洗浄した。次いで、混合物を減
圧下で濃縮して乾燥させた。得られた固体を水中に懸濁させ、ろ過した。残留物を水で洗
浄し、空気乾燥させ、調製用HPLCにより精製して、表題化合物を得た。ESI-MS(M+H+)
: 420.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 8.68 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H),
7.73 - 7.81 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.76, 8.53 Hz, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.12
(dd, J = 2.51, 8.78 Hz, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.13 (d, J
= 13.80 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 13.55 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (
m, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.22 (m, 2H), 0.96 - 1.06 (m, 1H), 0.81 (s,
9H)
ブチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−エタンス
ルホン酸と同様に合成した:
シ)−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−プロパン−1−スルホン酸
ESI-MS(M+H+): 434.44; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 7.90 (br. s., 1H), 7.85 (d,
J = 8.53 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.76, 8.53 Hz, 1H),
7.29 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.34 - 4.43 (m, 1H)
, 4.33 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.19 (quin, J =
6.90 Hz, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.0
8 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H)
ルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−エチル)−4−トリフルオロメ
チル−ベンゼンスルホンアミド
ESI-MS(M+H+): 563.50; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 7.91 - 8.00 (m, 5H), 7.6
9 - 7.75 (m, 3H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.08 - 7.13 (m, 1H),
4.30 - 4.40 (m, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 2.15 - 2.2
3 (m, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.28 - 1.40 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 2H), 1.02 -
1.12 (m, 1H), 0.87 (s, 9H)
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−4−メチルピロリジン−3−カルボン酸
デヒド(140mg、0.46mmol)と4−メチルピロリジン−3−カルボン酸(6
0.1mg、0.465mmol)のエタノール(0.7mL、10mmol)溶液を2
時間加熱して還流した。黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3
5.1mg、0.558mmol)を加え、1時間加熱して還流した。室温まで冷却した
後、DCM、水およびクエン酸を少しのブラインと共に加えて層を洗浄した。濁った有機
層を濃縮して生じた沈殿をメタノール中に溶解させ、ろ過した後、調製用HPLCにより
精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 - 7.98 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.28 Hz,
1H), 7.42 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.34 - 4
.55 (m, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 3.05 (br. s., 1H), 2.94 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 2.
63 - 2.80 (m, 1H), 2.21 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.05 Hz, 2H), 1.29
- 1.43 (m, 2H), 1.19 - 1.28 (m, 2H), 1.02 - 1.18 (m, 5H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 424
.30.
レン−2−イル)メチル)−4−メチルピロリジン−3−カルボン酸に用いた手順を適当
なアミンに用いて、以下のものを生成した:
シルオキシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)プロピル)メタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.79 - 8.01 (m, 3H), 7.48 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (d,
J = 2.01 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.26, 9.04 Hz, 1H), 4.34 - 4.55 (m, 2H), 3.92 -
4.02 (m, 1H), 3.55 - 3.76 (m, 1H), 2.93 - 3.12 (m, 2H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.2
1 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.60 - 1.94 (m, 6H), 1.15 - 1.43 (m, 3H), 1.01 - 1.14 (
m, 1H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 447.30
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−3a
−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.98 (m, 3H), 7.49 - 7.58 (m, 1H), 7.42 (d
, J = 2.01 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.26, 9.04 Hz, 1H), 4.36 - 4.54 (m, 3H), 3.92
- 4.00 (m, 1H), 3.57 - 3.66 (m, 1H), 2.93 - 3.11 (m, 2H), 2.77 - 2.89 (m, 1H), 2
.21 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.72 - 1.95 (m, 5H), 1.66 (br. s., 2H), 1.29 - 1.44 (
m, 3H), 1.14 - 1.28 (m, 3H), 1.10 (d, J = 11.55 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 450.
30
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−4,4−ジメチルピロリジン−3−カルボン酸
[M+1]438.30
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 7.93 (s, 1H), 7.85 (t, J = 9.54 Hz, 2H), 7.54
(d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H
), 4.34 - 4.50 (m, 2H), 2.21 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1
.29 - 1.43 (m, 6H), 1.14 - 1.28 (m, 2H), 1.10 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H
) [M+1] 424.3
キシ)ナフタレン−2−イル)メチルアミノ)エタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.75 - 7.93 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.03 Hz, 1H
), 7.28 (br. s., 1H), 7.17 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 3H), 3.52 (d, J =
4.02 Hz, 4H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.55 Hz, 2H), 1.34 - 1.
50 (m, 2H), 1.27 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.07 - 1.18 (m, 1H), 0.85 - 0.96 (m, 9H)
[M+1] 441.3
ルオキシ)ナフタレン−2−イル)オキセタン−3−イルアミノ)プロパン酸
]−オキセタン−3−イルアミン(70mg、0.2mmol)とアクリル酸メチル(2
1mg、0.25mmol)のエタノール(1.0mL、17mmol)溶液を加熱して
2日間還流した。LCMSモニターにより、1:1の出発物質/生成物、新たなピーク1
.63min(m/z 440.30[M+1]、20%)が示された。濃縮後、HPL
Cにより生成物を固体として得た(18mg、20%)。1H NMR (400MHz ,MeOD) d = 7.
91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J =
2.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H),
5.26 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.43 - 4.31 (m, 1 H), 3.68
(s, 3 H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.27 (d, J = 10
.4 Hz, 2 H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 1.42 (q, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.32 - 1.19
(m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H).
−イル]−オキセタン−3−イルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(18.0mg
、0.0409mmol)と水酸化リチウム(6.41mg、0.268mmol)のテ
トラヒドロフラン(0.6mL、8mmol)/水(0.2mL、9mmol)溶液を室
温で一晩撹拌した。LCMSにより、単一の所望生成物のピークM+Naがm/z448
.20、RT1.56minにおいて示された。溶媒を濃縮し、クエン酸で中和して、濃
縮し、HPLCで精製して生成物を得た(5.8mg、33%)。1H NMR (400MHz ,MeOD
) d = 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.38
(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 7.9
Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.43 - 4.32 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz,
2 H), 2.70 - 2.62 (m, 2 H), 2.27 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H), 1
.50 - 1.35 (m, 2 H), 1.34 - 1.18 (m, 2 H), 1.17 - 1.04 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H).
シ)キノリン−2−イル)エタノン
ボアルデヒド(1.63g、5.23mmol)をエーテル(17mL、160mmol
)中に溶解させた。ジエチルエーテル中3.0Mのメチルマグネシウムブロミド(2.6
2mL、7.85mmol)を0℃で加えた。室温で2時間後、ロッシェル塩を加えた。
反応混合物を攪拌し、EtOAcで抽出した。LCMSは単一ピークを示す。LCMS
Rf=1.47min、m/z 328.20([M+1]、100%)。MeOH/D
CMでのCCにより生成物を得た(1.73g、100%)。1H NMR (400MHz CHLOROFOR
M-d) d = 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.8
, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.08 - 4.8
9 (m, 2 H), 4.33 - 4.21 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 14.5 Hz, 2 H), 1.92 (d, J = 11.1
Hz, 2 H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.53 - 1.36 (m, 1 H), 1.30 - 1.01 (m, 4 H),
0.91 (s, 9 H).
ル−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−2−イル]−エタノール(1.40g、4.2
8mmol)にデス−マーチンペルヨージナン(3.2g、7.6mmol)を加え、室
温で1時間攪拌した。シリカゲルプラグに通した後、溶媒を濃縮して、生成物を油として
得た(1.29g,93%)。m/z 326.20においてLCMS 2.28min
([M+1]、100%)。
ロヘキシルオキシ)キノリン−2−イル)エチル)アゼチジン−3−カルボキシラート
−エタノン(68mg、0.00021mol)およびアゼチジン−3−カルボン酸メチ
ルエステル(23.9mg、0.000207mol)をエタノール(0.50mL、0
.0086mol)中に溶解させ、2時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム(32.4mg、0.000516mol)を加え、1時間加
熱して還流した。室温まで冷却して濃縮した後、混合物をDCM中に溶解させ、NEt3
により反応停止させ、濃縮した。MeOH/CH2Cl2により残留物のクロマトグラフ
ィーを行い、生成物を得た(57.2mg、65%)。m/z 425.30においてL
CMS 1.66min([M+1]、100%)。
ルオキシ)キノリン−2−イル)エチル)アゼチジン−3−カルボン酸
イル]−エチル}−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル(57.2mg、0.1
35mmol)と水酸化リチウム(20.9mg、0.874mmol)のテトラヒドロ
フラン(2mL、20mmol)/水(0.5mL、30mmol)溶液を室温で一晩撹
拌した。LCMにより、m/z 413.30において単一の所望生成物のピークRT
1.60min M+1、100%が示された。溶媒を濃縮し、クエン酸で中和して、濃
縮し、HPLCで精製して生成物を得た(26.2mg、37%)。1H NMR (300MHz ,Me
OD) d = 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 H
z, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.54 - 4.43
(m, 2 H), 4.42 - 4.18 (m, 3 H), 3.78 - 3.59 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 10.2 Hz, 2 H
), 1.89 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.51 - 0.99 (m, 6 H),
0.89 (s, 9 H).
シクロヘキシルオキシ)キノリン−2−イル)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−
スルフィンアミド
−エタノン(0.2227g、0.0006843mol)と(s)−(−)−2−メチ
ル−2−プロパンスルフィンアミド(0.0829g、0.000684mol)の塩化
メチレン(1.4mL、0.021mol)溶液にTi(OEt)4(0.488mL、
0.00171mol)を加えた。反応物を室温で1日間攪拌した。次いで混合物を0℃
まで冷却し、等体積のブラインを加え、セライトによりろ過し、EtOAcで抽出した。
Na2SO4上で乾燥させた後、0〜50%のEA/HEにより残留物のクロマトグラフ
ィーを行い、生成物を得た(132mg、45%)。LCMS 2.39min m/z
429.30([M+1]、100%)。
シ)キノリン−2−イル)プロパン−2−アミン
ル−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−2−イル]−エタ−(E)−イリデン]−アミ
ド(132.2mg、0.3084mmol)のトルエン(1.0mL、9.4mmol
)溶液に、MeMgBr(3Mのエーテル溶液、0.41mL/g 3、4equiv)
をN2下、−25℃で滴加した。反応混合物を約−20℃で15分間攪拌した。TLCに
より完全な反応が示された。飽和NH4Clを0℃で加えることにより、反応混合物を反
応停止させた。反応停止した混合物をEtOAcで希釈した。水層を除去した。有機層を
ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤を除去し、乾燥させた溶液を真
空下で残留物まで濃縮し、これをクロマトグラフィーに供して生成物を得た(76.3m
g、56%)。LCMS 1.82min m/z 445.30([M+1]、100
%)。
酸 {1−[6−(4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−キノリン−2−イ
ル]−1−メチル−エチル}−アミド(76.3mg、0.172mmol)に、1,4
−ジオキサン中4.0Mの塩化水素(0.97mL、3.9mmol)を加え、一晩撹拌
した。溶媒を除去した後、残留物をDMSO中に溶解させ、次いでHPLCにより生成物
をゲルとして得た(53mg、91%)。LCMS Rf=1.58min m/z 3
41.20([M+1]、100%)。1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) Shift = 8.22 (
d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45
(dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.38 - 4.24 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 10
.4 Hz, 2 H), 1.93 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.88 (s, 6 H), 1.58 - 1.40 (m, 2 H), 1.
31 - 1.01 (m, 3 H), 0.91 (s, 9 H).
ルオキシ)キノリン−2−イル)プロパン−2−イルアミノ)プロパン酸
−1−メチル−エチルアミン(53.0mg、0.156mmol)とアクリル酸メチル
(0.014mL、0.16mmol;供給業者=Aldrich)のエタノール(0.
32mL、5.5mmol)混合物を一晩加熱して還流した。LCMSモニターにより、
新たなピーク1.60min(m/z 427.30[M+1]、20%)が示された。
濃縮後、MeOH/DCMでのccにより生成物を油として得た(35mg、53%)。
イル]−1−メチル−エチルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(36.0mg、0
.0844mmol)と水酸化リチウム(20.2mg、0.844mmol)のテトラ
ヒドロフラン(1mL、20mmol)/水(0.3mL、20mmol)溶液を室温で
一晩撹拌した。LCMSにより、m/z 413.30において単一の所望生成物のピー
クRT 1.57min M+1、100%が示された。溶媒を濃縮し、クエン酸により
中和して、濃縮し、HPLCにより精製して生成物を得た(20mg、57%)。1H NMR
(400MHz ,CHLOROFORM-d) d = 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H)
, 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.5 H
z, 1 H), 4.43 - 4.28 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2
H), 2.26 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.79 (s, 6 H), 1.49
- 1.32 (m, 2 H), 1.32 - 1.17 (m, 2 H), 1.17 - 1.00 (m, 1 H), 0.90 (s, 9 H).
二酸化白金(400mg、0.002mol)および酢酸ナトリウム・三水和物(300
mg、0.002mol)、次いで酢酸エチル(200mL、2mol)を圧力フラスコ
に入れた。次いで反応混合物をN2下で少なくとも3回パージし、H2を導入(3回パー
ジ)し、52psi(約359kPa)で3時間維持した。次いで反応混合物をろ過し、
−20℃まで冷却した。溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.21mL、0
.0414mol)、次いで塩化アセチル(2.36mL、0.0331mol)を加え
た。反応混合物を2時間攪拌し、KHCO3(飽和)により反応停止させた。有機層を分
離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物
が得られ、次いでこれをクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、80g、0〜1
00%の酢酸エチル/ヘキサン;4.28g、80%)。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-
d) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 7.10 - 7.26 (m, 2 H) 8.69 (d, J=9.06 Hz, 1
H) 9.90 (s, 1 H) 10.75 - 11.04 (m, 1 H). MS (ESI, M+1): 194.10.
9mmol)をエタノール(300mL、5000mmol)中に溶解させ、高圧反応器
内で−78℃まで冷却した。NH3の飽和エタノール溶液を加えた。次いで反応混合物を
135℃で2時間加熱した。23℃まで冷却し、溶媒を除去して粗生成物を得、次いでこ
れをクロマトグラフィーにより精製した(SiO2、120g、0〜20%のMeOH/
DCM;1.87g、83%)。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 (s, 3 H
) 3.97 (s, 3 H) 7.15 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 7.93 (d
, J=9.04 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 175.10.
で二酸化セレン(11.15g、100.4mmol)を1,4−ジオキサン(200m
L、3000mmol)中に溶解させた。次いで反応混合物を90℃で12時間加熱した
。反応混合物をろ過した。溶媒を除去し、粗混合物をクロマトグラフィーにより精製した
(SiO2、80g、0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン;1.85g、69%)。1H
NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 4.02 (s, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.69 (dd, J
=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 10.23 (s, 1 H). MS
(ESI, M+1): 189.10.
3−カルボン酸メチルエステル:
l)、次いで(R)−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(3.29g、25.
5mmol)を23℃でメタノール(50mL、1000mmol)中に溶解させた。反
応混合物を30分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.60g、25.
5mmol)を−30℃で加えた。反応混合物を23℃まで徐々に温め、1日間攪拌した
。溶媒を除去し、残留物をDCM/水で処理した。有機層を洗浄液(300×2mL)、
次いでブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー(
SiO2、220g、0〜10%のMeOH/DCM)により精製して、純生成物を得た
。1H NMR (CHLOROFORM-d) δ ppm: 9.23 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d,
J = 9.3 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 4.02 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.6
1 (s, 3H), 3.03 - 3.25 (m, 2H), 2.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 8.2 Hz, 1
H), 2.59 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.11 (d, 2H). MS (ESI, M+1): 302.10.
ジン−3−カルボン酸メチルエステル
ボン酸メチルエステル(600.00mg、1.9911mmol)を塩化メチレン(2
0mL、300mmol)中に溶解させ、−78℃まで冷却した。次いで塩化メチレン中
1.0Mの三臭化ホウ素溶液(11.947mL、11.947mmol)を滴加した。
次いで反応混合物を23℃まで徐々に温めた後、50℃で3時間加熱した。次いで反応混
合物を−78℃まで冷却し、冷MeOH(30mL)を加えた。次いで混合物を23℃で
15時間静置した。溶媒を真空下で除去し、残留物をK2CO3(飽和)で処理してpH
約9にした後、pH約7.5に調整した。DCM(100×2mL)で抽出した。有機層
を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー
(SiO2、40g、0〜10%のMeOH/DCM)により精製して、純生成物を得た
(540mg、94%)。1H NMR (MeOD) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz,
1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.0
Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.04 - 3.18 (m, 2H), 2.86 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.
77 (m, 1H), 2.10 (s, 2H). MS (ESI, M+1): 288.10.
オキシ]キナゾリン−2−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル:
ボン酸メチルエステル(150.00mg、5.2208E−4mol)、cis−4−
(1,1−ジメチル)プロピルシクロヘキサノール(133.36mg、7.8312E
−4mol)およびトリフェニルホスフィン(273.87mg、0.0010442m
ol)、次いでトルエン(5mL、0.04mol)を40mLバイアルに入れた。次い
でTHF(5mL)溶液を反応混合物に23℃で滴加した。反応混合物を12時間攪拌し
た。次いで反応混合物をセライトパッドによりろ過し、濃縮した。粗混合物をクロマトグ
ラフィー(SiO2、20g、0〜35%の酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、所
望の生成物を得た(388mg、80%)。1H NMR (CHLOROFORM-d) δ ppm: 9.25 (s, 1
H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.28
(ddd, J = 10.9, 6.6, 4.4 Hz, 1H), 3.99 - 4.16 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.22 - 3.3
4 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 2.76 (t, J = 8.4
Hz, 1H), 2.66 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.06 - 2.21 (m, 2
H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 1.36 - 1.55 (m, 2H), 1.29 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 - 1
.24 (m, 3H), 0.72 - 0.90 (m, 9H). MS (ESI, M+1): 440.30.
キナゾリン−2−イルメチル}ピロリジン−3−カルボン酸
リン−2−イルメチル}−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル(229.50m
g、5.2208E−4mol)、次いで水中2Mの水酸化リチウム(2mL、0.00
4mol)をメタノール(5mL、0.1mol)/テトラヒドロフラン(5mL、0.
06mol)中に23℃で10分間溶解させた。真空下で余分な溶媒を除去し、固体残留
物をHCl(2N、3mL)で処理し、DCM(20×3mL)で抽出した。有機層をN
a2SO4上で乾燥させた。溶媒を除去することにより純生成物を得た(200mg、9
0%)。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.69 - 0.94 (m, 12 H) 1.13 - 1.37
(m, 10 H) 1.39 - 1.59 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 3 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 4.84 (b
r. s., 1 H) 7.16 - 7.38 (m, 2 H) 7.55 - 7.71 (m, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) MS (ESI
, M+1): 426.30.
2−イルメチル}ピロリジン−3−カルボン酸を生成するために使用した2段階の手順を
適当なアルコールと共に用いて、以下のものを生成した:
2−イルメチル]ピロリジン−3−カルボン酸
(88%の収率)。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 0.88 - 1.02 (m, 10 H)
1.09 - 1.17 (m, 2 H) 1.17 - 1.35 (m, 8 H) 1.39 - 1.61 (m, 2 H) 1.82 - 2.01 (m,
3 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 4.32 (br. s., 0 H) 7.17 - 7.37 (m, 2 H) 7.60 (br. s.,
1 H) 7.99 (br. s., 1 H).
MS (ESI, M+1): 412.20.
−イルメチル]ピロリジン−3−カルボン酸
(95%の収率)。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.00 - 1.19 (m, 10 H)
1.37 - 1.57 (m, 8 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m,
3 H) 2.21 (br. s., 2 H) 4.34 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.34 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m,
1 H) 7.85 - 8.07 (m, 2 H) 9.24 - 9.44 (m, 1 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
ン−2−イル]−エタノン
g、0.01mol)の15mL乾燥THF溶液に、−78℃で攪拌しながらヘキサン中
2.0Mのn−ブチルリチウム(8.3mL、0.017mol)を滴加した。次いで反
応物を−78℃で15分間攪拌して、黄色にした。次いで、反応物を−78℃で攪拌しな
がら、THF5mL中のN−メトキシ−N−メチル−アセトアミド(1.6mL、0.0
15mol)を滴加した(Bの添加の際に、反応物は無色になった)。次いで水により反
応を停止させ、エチルエーテルで3回抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過
し、減圧下で濃縮して乾燥させた。125gのSiO2で0〜10%のEtOAC/ヘキ
サン勾配を用いたカラムクロマトグラフィー(何も含まないヘキサンを5分間流してデス
ブロモSMを溶出した)により物質を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)ナフタレン
mol)(HCl塩)をメタノール(10mL、0.2mol)中、炭酸カリウム(65
3.01mg、0.0047249mol)と混合し、15分間攪拌した。固体をろ過に
より除去した。次いで酢酸(8.9uL、0.00016mol)、次に1−[6−(4
−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−エタノン(5
11.01mg、0.0015750mol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2
45.55mg、0.0039074mol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。S
Mの溶解性は非常に低かった。塩化メチレン(2.5mL、0.039mol)を加えた
。数分後、混合物は均一になった。次いで反応混合物を50℃で5時間加熱した。次いで
反応物を50℃で攪拌しながら一晩放置した。次いで水により反応を停止させ、エチルエ
ーテルで3回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させた。固体をろ過により
除去し、5gのSiO2を加えた。次いで溶媒をすべて除去し、得られたシリカを24g
カラムに負荷し、0〜60%のEtOAc/ヘキサン勾配を用いて反応物を精製し、次い
で高真空で乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。物質をさらに精製することなく
次に進める。
タル−2−イル−N−アゼチジン−3−カルボン酸
チル−シクロヘキシルオキシ)ナフタレン(140.1mg、0.3307mmol)を
エタノール(2mL、40mmol)中に溶解させ、次いで、水中1Mの水酸化ナトリウ
ム(2mL、2mmol)で処理した。混合物を1時間強く攪拌した。LCMSにより、
さらなる新たな極性スポットRT=1.75min M+1=410への約10%の変換
が示された。反応物を攪拌しながら一晩放置した。LCMSは残りのSMがないことを示
す。3N HClによりpHを3〜4に調整し、次いで反応物をEtOAcで3回抽出し
た。有機層を合わせた後、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させ
た。次いでエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過により除去して、
NMRおよびHPLCにおいて99%の純度である白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, C
HLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (s, 9 H) 1.02 - 1.29 (m, 3 H) 1.43 (q, J=11.38 Hz, 2 H)
1.53 - 1.72 (m, 3 H) 1.88 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.18 -
3.38 (m, 1 H) 3.72 - 3.98 (m, 2 H) 3.98 - 4.17 (m, 2 H) 4.18 - 4.33 (m, 1 H) 4.
38 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=8.28 H
z, 2 H) 7.83 (br. s., 1 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
ル−N−アゼチジン−3−カルボン酸に使用した同じ2段階の手順を用いて、適当なアミ
ンにより以下の化合物を生成した。
フタレン−2−イル]−エチルアミノ}−プロピオン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (br. s., 1 H) 0.87 (s, 9 H) 0.99 - 1.14
(m, 1 H) 1.14 - 1.42 (m, 4 H) 1.64 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.81 (d, J=12.05 Hz, 2 H)
2.20 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.88 (m, 1 H) 2.97 (br. s
., 1 H) 3.32 (br. s., 1 H) 4.30 - 4.54 (m, 2 H) 7.18 (dd, J=8.91, 2.13 Hz, 1 H)
7.35 - 7.45 (m, 1 H) 7.66 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d,
J=8.53 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
ナフタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸:
IC INORGANIC NEUTRAL COMPONENT)(98mg、0.6
5mmol)をメタノール(5mL、100mmol)中、炭酸カリウム(114.44
mg、0.82203mmol)と混合し、15分間攪拌した。次いで固体をろ過により
除去し、溶液に6−(4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2
−カルボアルデヒド(76.7mg、0.247mmol)、次いで酢酸(91uL、1
.6mmol)を加えた。溶解性が低いため、塩化メチレン(0.6mL、10mmol
)を加えた。混合物を55℃で30分間加熱し、次いで室温まで冷却した。次いでシアノ
水素化ホウ素ナトリウム(0.077630g、1.2353mmol)を少量ずつ2回
で加え、反応物を室温で4時間攪拌した。次いで反応物を追加の2当量のシアノ水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理し、55℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーターで約3mL
のMeOHを除去し、反応混合物を2mLのDMSOで処理して沈殿固体を溶解させた。
次いで、10〜100%のCH3CN/水(0.1%TFA)勾配を用いた19×150
C18カラムでの調製用HPLCにより反応物を直接精製して、表題化合物を得た。1H
NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 8.01 - 7.73 (m, 3 H), 7.59 - 7.43 (m, 1 H), 7.37 - 7
.26 (m, 1 H), 7.26 - 7.12 (m, 1 H), 4.61 - 4.49 (m, 2 H), 4.48 - 4.31 (m, 1 H),
3.91 - 3.33 (m, 6 H), 2.60 - 2.09 (m, 5 H), 2.06 - 1.81 (m, 3 H), 1.58 - 1.04 (m
, 7 H), 1.01 - 0.80 (m, 9 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸の手順を用いて、以下の化合物を適当な
アミンを用いて調製した。
−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸:
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.98 - 7.71 (m, 3 H), 7.59 - 7.45 (m, 1 H), 7.39
- 7.09 (m, 2 H), 4.69 - 4.48 (m, 1 H), 4.48 - 4.32 (m, 1 H), 2.51 - 2.08 (m, 4
H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 7 H), 1.71 - 1.38 (m, 7 H), 1.12 (none, 6 H). MS (ESI,
M+1): 436.30.
フタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.05 - 1.34 (m, 7 H) 1.40 - 1.70 (m, 8 H)
1.72 - 1.88 (m, 2 H) 1.89 - 2.07 (m, 2 H) 2.23 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 3.41 - 3.53
(m, 2 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 4.53 (br. s., 2 H) 7.20 (dd,
J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.87
(d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422.
20.
ナフタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.90 - 7.79 (m, 3 H), 7.56
- 7.49 (m, 1 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 - 7.15 (m, 1 H), 4.60 - 4.47 (m, 2
H), 4.44 - 4.33 (m, 1 H), 3.74 - 3.34 (m, 4 H), 2.62 - 2.35 (m, 1 H), 2.33 - 2.2
0 (m, 2 H), 1.99 - 1.85 (m, 2 H), 1.53 - 1.03 (m, 5 H), 0.93 (s, 9 H). MS (ESI,
M+1): 410.30.
シルオキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸:
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.39 - 1.69 (m, 4 H) 1.99 - 2.14 (m, 3 H)
2.19 - 2.49 (m, 5 H) 3.34 - 3.45 (m, 2 H) 3.45 - 3.70 (m, 2 H) 4.40 - 4.62 (m,
3 H) 7.21 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.53,
1.51 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H). MS (E
SI, M+1): 422.20.
オキシ)−ナフタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸:
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.60 - 1.90 (m, 6 H) 2.17 - 2.47 (m, 6 H)
3.43 - 3.70 (m, 4 H) 4.54 (br. s., 2 H) 4.83 (br. s., 1 H) 7.27 (dd, J=9.04, 2.
26 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.81 - 7.92 (m,
2 H) 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422.20.
−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸:
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) Shift = 7.87 - 7.61 (m, 3 H), 7.56 - 7.39 (m, 1 H), 7
.32 - 7.20 (m, 1 H), 7.15 - 6.96 (m, 1 H), 4.39 - 4.25 (m, 1 H), 4.20 - 4.04 (m,
2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.09 - 2.83 (m, 3 H), 2.71 - 2.49 (m, 3 H), 2.14 - 1.90 (m
, 3 H), 1.88 - 1.55 (m, 6 H), 1.16 (none, 10 H).
−ナフタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸:
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.91 - 7.66 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.20 (d, J
= 2.0 Hz, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.35 - 4.21 (m, 1 H), 3.72 - 3.25 (m, 4 H), 2.18
(d, J = 11.0 Hz, 3 H), 1.75 (br. s., 1 H), 1.38 - 1.06 (m, 5 H), 0.88 - 0.62 (m,
6 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸:
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 8.04 - 7.74 (m, 2 H), 7.59 - 7.43 (m, 1 H), 7.37
- 7.20 (m, 1 H), 4.80 - 4.72 (m, 1 H), 4.63 - 4.41 (m, 1 H), 3.80 - 3.37 (m, 4
H), 2.19 - 1.97 (m, 1 H), 1.79 - 1.22 (m, 6 H), 0.94 (s, 3 H). MS (ESI, M+1): 38
2.20.
−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.92 - 7.64 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1 H),
7.19 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 4.68 - 4.57 (m, 0 H), 4.43 (s, 0 H), 4.37 - 4.22 (m,
0 H), 3.74 - 3.25 (m, 0 H), 2.11 (br. s., 0 H), 1.77 (br. s., 0 H), 1.68 - 1.43
(m, 0 H), 1.43 - 0.95 (m, 0 H), 0.82 (t, J = 6.3 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 410.3
0.
フタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸:
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.70 - 7.47 (m, 3 H), 7.43 - 7.29 (m, 1 H), 7.23
- 7.06 (m, 1 H), 7.04 - 6.89 (m, 1 H), 4.45 - 4.10 (m, 1 H), 3.79 - 3.53 (m, 2
H), 3.20 - 3.11 (m, 5 H), 3.01 - 2.64 (m, 3 H), 2.55 - 2.32 (m, 2 H), 1.79 (s, 7
H), 1.30 (none, 5H). MS (ESI, M+1): 398.10.
レン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−イル}−酢酸
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 8.00 - 7.77 (m, 5 H), 7.58 - 7.47 (m, 2 H), 7.30
(d, J = 1.5 Hz, 2 H), 7.26 - 7.11 (m, 2 H), 4.50 (s, 3 H), 4.45 - 4.32 (m, 2 H)
, 3.79 - 3.38 (m, 5 H), 3.19 - 2.65 (m, 3 H), 2.65 - 2.10 (m, 9 H), 2.04 - 1.62
(m, 5 H), 1.52 - 1.04 (m, 9 H), 0.93 (s, 9 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
ンゾチアゾール
−4−thert−ブチルシクロヘキサノール(2.84g、0.0182mol)およ
びトリフェニルホスフィン(4.76g、0.0182mol)を乾燥トルエン(100
mL、1mol)中で混合し、窒素下で攪拌した。ジイソプロピル=アゾジカルボキシラ
ート(3.6mL、0.018mol)を滴加した。次いで反応物を室温で一晩撹拌した
。次いで反応物を濃縮して乾燥させた後、残留物をDCM中に溶解させ、5gのSiO2
を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粉末を40gカラムに負荷し、0〜60%の
EtOAC/ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ル−2−アルデヒド
mol)および水(0.5mL、30mmol)と室温で大気に曝して混合した。次いで
混合物を5−(4−tert−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−2−メチル−ベンゾチ
アゾール(250mg、0.82mmol)で処理し、得られた混合物を65℃で2時間
加熱した。温度を90℃まで上昇させ、追加の4当量のSeO2を加えた。反応物を5時
間攪拌した。LCMSにより、ほぼ完全な変換が示された。反応物は暗色になり、反応混
合物中に固体が形成された。反応物を室温まで冷却し、一晩静置した。固体をろ過により
除去した。濃縮して乾燥させ、次いで0〜40%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いたク
ロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を暗色固体として得た。
ベンゾチアゾール−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸
4.0mL、98mmol)中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(300uL、2
mmol)と混合し、15分間攪拌した。次いで5−(4−tert−ブチル−シクロヘ
キシルオキシ)−ベンゾチアゾール−2−カルボアルデヒド(1.0E2mg、0.33
mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。30分後、反応物を0℃まで冷却
し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(100mg、2mmol)を2回に分けて加えた。
次いで、反応物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。次いで反応物をGilsonで直接
精製した(10〜90%のCH3CN/H2O(0.1%TFA)、19×150cm
C18、RT=8.6分)。次いで生成物を高真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体
として得た。1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 8.00 - 7.78 (m, 1 H), 7.69 - 7.51 (m,
1 H), 7.27 - 7.05 (m, 1 H), 5.09 - 4.93 (m, 3 H), 4.39 - 4.21 (m, 1 H), 4.01 - 3
.39 (m, 4 H), 2.65 - 2.18 (m, 3 H), 2.01 - 1.80 (m, 2 H), 1.53 - 1.04 (m, 6 H),
0.92 (s, 9 H). MS (ESI, M+1): 417.30.
ン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン
g、0.006mol)の乾燥THF(15mL)溶液に、−78℃で攪拌しながら滴加
した。次いで反応物を−78℃で15分間攪拌し、黄色になった。次いで、反応物を−7
8℃で攪拌しながら、THF10mL中の2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N
−メチル−アセトアミド(1.0mL、0.0083mol)を滴加した。出発物質をす
べて加えてから、反応物を2時間攪拌しながら室温まで温めた。次いで水により反応を停
止させ、EtOAcで3回抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下
で濃縮して乾燥させた。未処理NMRで約80%の純度が示される(デスブロモ出発物質
のように見える)。25gのSiO2で、1カラム体積のヘキサン勾配、次いで0〜10
%のEtOAC/ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより物質を精製して、表
題化合物を黄色固体として得た。物質をさらに精製することなく次に進める。
フタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ}−プロピオン酸te
rt−ブチルエステル
l)を塩化メチレン(4mL、60mmol)中、N,N−ジイソプロピルエチルアミン
(575uL、3.30mmol)および1−[6−(4−tert−ブチル−シクロヘ
キシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エタノン(25
0mg、0.66mmol)と混合した。塩化メチレン中1Mの塩化チタン(IV)(72
7uL、0.727mmol)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。TLC(20%
のEtOAC/ヘキサン)では、新たな低いRfスポットを有するSMのトレースのみが
示された。反応物を0℃まで冷却し、メタノール(5mL)中のシアノ水素化ホウ素ナト
リウム(208mg、3.30mmol)を2回に分けて慎重に加えた(泡立ちが多いた
め、キャップを外す)。次いで反応物を10mLのDCMで希釈し、固体をろ過により除
去した。1M NaOHによりpHを10に調整し、反応物を塩化メチレンで3回抽出し
た。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させた。固体をろ過により除去し、粗反応物を
シリカ(1g)上に吸着させ、0〜15%の酢酸エチル/ヘキサン勾配を用いた12g
SiO2でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、NMRおよびLCMSでは純粋で
ない物質を得た(化合物は約1%のEtOAcで溶出)。0〜10%のEtOAc/ヘキ
サンの長い勾配を用いた24g ISCO goldカラムを用いて物質を30分にわた
り再精製して(所望の化合物は2番目の主要ピークであった)、表題化合物を無色固体と
して得た。
フタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ}−プロピオン酸メチ
ルエステル
−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチル
エステル(0.174g、0.343mmol)を1,4−ジオキサン中4Mの塩化水素
(3mL、10mmol)中に溶解させ、室温で2.5時間攪拌した。前段階の精製後に
すべての溶媒を除去した。次いで反応物を減圧下で濃縮して乾燥させ、表題化合物を得、
これを次の段階で直接用いた。
フタレン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ}−プロピオン酸(B
IO−021973).
−イル]−2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル(
164mg、0.352mmol)をエタノール(2mL、40mmol)中に溶解させ
、次いで水中1Mの水酸化ナトリウム(2mL、2mmol)で処理した。混合物を1時
間強く攪拌した。6N HClによりpHを3〜4に調整し、次いで反応物をEtOAc
で3回抽出した。有機層を合わせた後、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮
して乾燥させた。次いでエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過によ
り除去して、エタノール残量のNMRおよびHPLCトレースで99%の純度である白色
固体を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.83 (s, 9 H) 0.93 - 1.10 (m, 1
H) 1.11 - 1.27 (m, 2 H) 1.27 - 1.42 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 2.19 (d, J=10
.29 Hz, 2 H) 2.67 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 3.03 - 3.18 (m, 2 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H)
5.33 - 5.51 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.46 (
d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1
H).
1mol)、p−TsOH・H2O(2.16g、11.4mmol)のMeOH(24
8mL)溶液を55℃で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を
CCl4(100mL)で希釈し、混合物を再び濃縮して、粗生成物を暗褐色油として得
た(約100g)。この残留物を真空蒸留に供して、無色油を得た(58.0g、収率:
50%)。bp32〜33℃/3torr。
−BuOH(44.5g、600mmol)の乾燥THF(240mL)溶液を窒素下で
滴加した。得られた混合物を40〜45℃で2時間加熱した。混合物を冷却した後、4−
メトキシペンタ−3−エン−2−オン(68.5g、600mmol)の乾燥THF(4
80mL)溶液を30〜40℃で滴加した。得られた混合物を45℃で2時間攪拌した。
ブロモベンゼン(47.1g、300mmol)の乾燥THF(240mL)溶液を加え
、混合物を55℃で6時間攪拌した。混合物を室温まで一晩冷却した。混合物を氷中に注
加し、3M HCl水溶液でpH4〜5に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有
機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン(480mL)で希釈し、濃HCl溶液(
24mL)と共に10分間攪拌した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、飽和
ブライン(200mL)で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(
700gシリカゲルで乾燥負荷、ヘプタン中2%のEtOAcによる溶出)に供して、オ
レンジ色油を得た(19g、収率:37%)。
(52g、141mmol)の乾燥ジクロロメタン(650mL)溶液にジクロロメタン
中1.0MのBCl3溶液(192mL、192mmol)を窒素下、−78℃で加えた
。5分後、溶液を0℃まで温め、1時間攪拌した。冷水(200mL)により反応を停止
させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供し、
ヘプタン中10%〜50%のEtOAcの勾配で溶出して、褐色固体の生成物を得た(1
6g、収率:79%)。
フタレン
ン酸4−tert−ブチル−シクロヘキシルエステル(1.9g、7.6mmol)およ
び炭酸セシウム(3.7g、11mmol)のt−BuOH(10mL)/2−ブタノン
(7mL)混合物を80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水およびエタ
ノールで処理した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物をメタ
ノールで処理して、固体生成物を得た(0.55g、収率:48%)。ESI−MS:2
97.20(M+H)+。
フタレン−2−カルボアルデヒド(13467−25)
50mg、1.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(9mL)混合物に、四塩化スズ
(236uL、2mmol)を0℃で加えた。0℃で1時間攪拌した後、ジクロロメチル
メチルエーテル(183uL、2mmol)を加えた。溶液を0℃で1時間攪拌し、次い
で室温まで温めた。混合物に氷水を加え、1時間攪拌し、次いで暗色溶液をジクロロメタ
ンで希釈し、水で洗浄した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上
で乾燥させた。乾燥剤をろ過除去し、溶媒を濃縮して乾燥させ、暗色固体の生成物を得た
(0.48g、収率:97%)。ESI−MS:325.20(M+H)+。
−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸メチルエステル
−カルボアルデヒド(50mg、0.15mmol)、グリシンメチルエステル・塩酸塩
(27mg、0.22mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA
)(34uL)の1,2−ジクロロエタン(2mL)溶液を室温で1時間攪拌した。次い
でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(52mg、0.25mmol)を加え、3時
間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物を、塩化メチレン中0〜5%のMe
OHで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体を得た
(53mg、収率:86%)。ESI−MS:420.30(M+23)+。
−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸メチルエステル(40mg、0.1mmol)と水
酸化リチウム(16mg、0.67mmol)のTHF(1.4mL)溶液および水(0
.5)を22℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、残留物を水で処理した。得られた固
体をろ過し、水で洗浄し、HPLCにより精製して、白色沈殿物をTFA塩として得た(
24mg、収率:48%)。ESI-MS: 406.30 (M+23)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ =
8.075 (d, 1H), 8.065 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.78 (
s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.27 (d, 2H), 1
.926 (d, 2H), 1.557 (m, 2H), 1.256 (m, 2H), 1.152 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
チル−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−酪酸
カルボアルデヒド(50mg、0.15mmol)と4−アミノブタン酸(20mg、0
.19mmol)のエタノール(0.5mL)溶液を2時間加熱して還流した。黄色溶液
を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(52mg)を加えた。混合物を50
℃で一晩加熱した。粗生成物をHPLCにより精製して、白色固体をTFA塩として得た
(9mg、収率:11%)。ESI-MS: 412.30 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06
(d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.38 (s,
1H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.48 (t, J = 6.90
Hz, 2H), 2.29 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 2.04 (quin, J = 7.34 Hz, 2H), 1.94 (d, 2H),
1.54 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
ル−ナフタレン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸メチルエステルに関して記載されているように合成
を行った(40mg、収率:51%)。ESI−MS:424.30(M+H)+。
ル−ナフタレン−2−イルメチル]−アゼチジン−3−カルボン酸
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸に関して記載されているように合成を行った。生成
物を1N HCl水溶液で処理して、淡黄色固体をHCl塩として得た(30mg、収率
:86%)。ESI-MS: 410.30 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, 1H), 7.97
(d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50
-3.33 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.16 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.47 (quin, 2H), 1.20 (
quin, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).
チル−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸メチルエステルに関して記載されているように合成
を行った(38mg、収率:41%)。ESI−MS:426.30(M+H)+。
チル−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸に関して記載されているように合成を行った。粗製
物をHPLCにより精製して、白色固体をTFA塩として得た(22mg、収率:48%
)。ESI-MS: 398.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.89 (s, 2H), 7.95 (d, 1H),
7.91 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.35 (m,
1H), 3.14 (s, 2H), 2.74-2.65 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.47 (m, 2H),
1.20-1.02 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
ル−ナフタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボン酸メチルエステル
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸メチルエステルに関して記載されているように、粘
着性油として合成を行った(57mg、収率:70%)。ESI−MS:438.30(
M+H)+。
ル−ナフタレン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−カルボキシラート
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸に関して記載されているように合成を行った(36
mg、収率:69%)。ESI−MS:424.30(M+H)+。1H NMR(40
0MHz,DMSO)δ8.14(d,1H),7.88(d,1H),7.44(t,
1H),7.35(m,1H),7.27(s,1H),4.31(m,1H),3.8
9(s,2H),2.73(t,1H),2.62(s,3H),2.53(m,3H)
,2.36(m,1H),2,12(d,2H),1.90(m,1H),1.78(d
,2H),1.64(m,1H),1.36(m,2H),1.20−1.00(m,3
H),0.85(s,9H)。
フタレン
容全体が参照により組み込まれる、Australian Journal of Ch
emistry (1963),16 401−10、b.Journal of th
e Chemical Society (1943),468−9を参照されたい)、
メタンスルホン酸4−tert−ブチル−シクロヘキシルエステル(1.8g、7.4m
mol)および炭酸セシウム(3.6g、11mmol)のtert−ブチルアルコール
(10mL)/2−ブタノン(7mL)混合物を密閉バイアル中、100℃で4時間加熱
した。混合物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgS
O4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中0〜30%のEtOAcで溶出するシ
リカゲルカラムにより残留物を精製して、淡黄色沈殿物を得た(1.10g、収率:73
%)。ESI−MS:409.10(M+H)+。
フタレン−2−カルボアルデヒド
−カルボアルデヒドに関して記載されているように合成を行った(粘着性油、700mg
、収率:98%)。ESI−MS:437.10(M+H)+。
ード−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸メチルエステルに関して記載されているように合成
を行った(淡褐色固体、110mg、収率:40%)。ESI−MS:538.20(M
+H)+。
ード−ナフタレン−2−イルメチル]−アミノ}−プロピオン酸;トリフルオロ酢酸との
化合物
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸に関して記載されているように合成を行った。粗製
物をHPLCにより精製して、白色固体をTFA塩として得た(7mg、収率:30%)
。ESI-MS: 510.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.13 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.
05 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.14 (t, 2H)
, 2.81 (t, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.28 (d, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m,
2H), 1.16 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
2−イル]−酢酸エチルエステル
レン(2g、5.5mmol)のエーテル(10mL)溶液に、ヘキサン中1.6Mのn
−ブチルリチウム(4mL、6.4mmol)を0℃で加えた。溶液を0℃で30分間攪
拌し、次いで臭化銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(0.8g、3.9mmol)で処
理した。2時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(0.7mL、6mmol)のエーテル(
4mL)溶液を加えた。溶液を0℃で2時間攪拌し、次いで室温まで3時間温めた。10
%HCl水溶液により反応を停止させ、次いで不溶物をろ過除去した。有機層を水、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン
中0〜10%のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムにより粗製物を精製して、淡黄色
固体を得た(0.45g、収率:22%の収率)。ESI−MS:369.20(M+H
)+。
ン−2−イル]−エタノール
酢酸エチルエステル(250mg、0.68mmol)のTHF(10mL)溶液に、T
HF中1.0Mのテトラヒドリドアルミン酸リチウム(2mL、2mmol)を0℃で加
えた。室温で2時間攪拌した後、酢酸エチル(1mL)により溶液を反応停止させ、次い
でロッシェル塩水溶液(1.5mL)を加えた。溶液を1時間攪拌し、次いで酢酸エチル
で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物を、
ヘキサン中0〜60%のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、白色沈
殿物を得た(0.17g、収率:77%)。ESI−MS:327.20(M+H)+。
2−イル]−アセトアルデヒド
]−エタノール(170mg、0.52mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液にデス
−マーチンペルヨージナン(0.31g、0.73mmol)を加えた。室温で1時間攪
拌した後、溶液を塩化メチレンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムにより精製して、白色固体を得
た(120mg、収率:70%。ESI−MS:325.20(M+H)+。
フタレン−2−イル]−エチルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸メチルエステルに関して記載されているように、白
色固体として合成を行った(13mg、収率:30%)。ESI−MS:454.40(
M+H)+。
フタレン−2−イル]−エチルアミノ}−プロピオン酸
−イル]−エチルアミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(13mg、0.0
28mmol)の1,4−ジオキサン(0.50mL)中4M HCl溶液を室温で一晩
撹拌した。溶媒を濃縮した後、粗製物をHPLCにより精製して、白色固体を得た(7m
g、収率:49%)。ESI-MS: 398.30 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.73 (d, 1H)
, 7.70 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.31 (
m, 1H), 3.41-3.31 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.89 (d, 2H
), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
シ)−ナフタレン−2−イル]−エチル}−ピロリジン−3−カルボン酸
酸カリウム(0.11g、0.79mmol)のメタノール(1.4mL)混合物を15
分間攪拌した。次いで固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物に、1,2−ジ
クロロエタン(2mL)/酢酸(0.14mL、2.4mmol)中の[6−(4−te
rt−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−アセトアルデヒド(
57mg、0.18mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(200m
g、1mmol)を加えた。80℃で2時間加熱した後、反応物をジクロロメタンで希釈
し、5%のクエン酸水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をHPLCにより精製し
て、固体をTFA塩として得た(42mg、収率:44%)。ESI−MS:424.3
0(M+H)+。
酸tert−ブチルエステル
mol)とジ−tert−ブチルジカルボナート(4g、18mmol)の飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液/クロロホルム(20mL)溶液を室温で一晩撹拌した。有機相を水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中0〜100%のEtO
Acで溶出するシリカゲルカラムにより粗製物を精製して、所望の生成物を得た(1.7
g、収率:65%)。
ロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
ブチルエステル(1.1g、4.4mmol)、炭酸セシウム(4.3g、13mmol
)およびメタンスルホン酸4−tert−ブチル−シクロヘキシルエステル(2.2g、
8.8mmol)のt−BuOH(12mL)/2−ブタノン(6.0mL)混合物を密
閉バイアル中、100℃で一晩加熱した。混合物を水とエーテルの間で分配した。有機相
を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中0〜30%のE
tOAcで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、白色沈殿物を得た(1.
0g、収率:58%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.
67 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.18 (d, 2H)
, 1.85 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 1.18-1.00 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
−テトラヒドロ−イソキノリン
ソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.89g、2.3mmol)
の1,4−ジオキサン中4M HCl(10mL、40mmol)/エーテル(40mL
)溶液を室温で3時間攪拌して、白色沈殿を形成させた。固体をろ過により収集して、所
望の生成物をHCl塩として得た(0.73g、収率:98%)。(400 MHz, DMSO) δ 7
.09 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.31 (m, 2H
), 2.95 (t, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.20-0.98 (m, 3H), 0.
85 (s, 9H).
ブチル−シクロヘキシルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]
−4−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル
ロ−イソキノリン・HCl塩(80mg、0.25mmol)、2−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−コハク酸4−tert−ブチルエステル(143mg、0.49mm
ol)、トリエチルアミン(41uL)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−
エチルカルボジイミド・塩酸塩(57mg、0.30mmol)およびHOBT・一水和
物(10mg、0.06mmol)のDMF(2.0mL)混合物を50℃で4時間加熱
した。溶液をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過
し、濃縮した。ヘキサン中0〜20%のEtOAcで溶出するシリカゲルカラムにより残
留物を精製して、所望の生成物を得た(90mg、収率:65%)。
)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−4−オキソ−酪酸
ロヘキシルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−4−オキソ
−酪酸tert−ブチルエステル(90mg、0.16mmol)の塩化メチレン(1.
0mL)/トリフルオロ酢酸(0.3mL)溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した
後、残留物をHPLCにより精製して、白色固体をTFA塩として得た(48mg、収率
:58%)。ESI-MS: 403.80 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (dd, 1H), 6.
70 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.61-4.41 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.73-3.
51 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.34 (q
, 2H), 1.17-0.99 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
t−ブチルエステル
ブチルエステルに関して記載されているように合成を行った(1.1g、収率:60%)
。ESI−MS:258.10(M+23)+。
ドロ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ステル(0.33g、1.4mmol)、炭酸セシウム(0.93g、2.8mmol)
およびメタンスルホン酸4−トリフルオロメチル−シクロヘキシルエステル(0.70g
、2.8mmol)のt−BuOH(5mL)/2−ブタノン(2.5mL)混合物を密
閉バイアル中、100℃で一晩加熱した。混合物をジクロロメタンで処理して、沈殿を形
成させた。固体をろ過除去し、ろ液を濃縮した。残留物を2日間の間に最少量のジクロロ
メタンで処理して、固体を形成させた。固体をろ過し、エーテルで洗浄して、所望の生成
物を得た(200mg、収率:40%)。ESI−MS:408.20(M+23)+。
ドロ−1H−インドール
ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル]−4−オキソ−酪酸に関して記載されている
ように合成を行った(130mg、収率:88%)。ESI−MS:286.10(M+
H)+。
シ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エタノン
インドール(130mg、0.46mmol)とDIEA(103uL)の塩化メチレン
(2mL)混合物に塩化クロロアセチル(47uL、0.59mmol)を室温で加えた
。黒色溶液を30分間攪拌した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗製生物を、さらな
る精製を行わずに次の段階で直接使用した(80mg、収率:77%)。ESI−MS:
362.10(M+H)+。
ルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エチルアミノ}−プロピオン
酸エチルエステル
3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エタノン(80mg、0.22mmol)、H
Cl塩としての3−アミノ−プロピオン酸エチルエステル(68mg、0.44mmol
)および炭酸カリウム(98mg、0.71mmol)のアセトニトリル(2mL)混合
物を4時間加熱して還流した。混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。有機相をMg
SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た(
11mg、収率:10%)。ESI−MS:443.20(M+H)+。
ルオキシ)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル]−エチルアミノ}−プロピオン
酸
−2−イルメチル]−アミノ}−酢酸に関して記載されているように合成を行った(3.
8mg、収率:35%)。ESI-MS: 415.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (
d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.22 (t, 2
H), 2.79 (q, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.11 (d, 2H), 1.78-1.69 (m, 5H), 1
.67-1.56 (m, 2H).
ノリン−6−カルボアルデヒド
rt−ブチル−シクロヘキサノール(418.5mg、0.002678mol)および
トリフェニルホスフィン(702.4mg、0.002678mol)のトルエン(4.
754mL、0.04463mol)混合物を加熱して還流し、ジイソプロピルアゾジカ
ルボキシラート(0.5273mL、0.002678mol)を滴加して攪拌し、6時
間還流した。混合物をDCM中に溶解させ、EtOAc/ヘキサン(0:100〜40:
60)によるクロマトグラフィー精製に供して、生成物を白色固体として得た(253m
g、30%)。LCMS Rt=2.82min(m/z=364.45,M+2,10
0%)。
t−ブチル−シクロヘキシルオキシ)−キノリン(115mg、0.317mmol)に
シクロヘキサン中2.0Mのn−ブチルリチウム(0.48mL、0.95mmol)を
−78で加え、15分間攪拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.12mL、1.
6mmol)を加え、30分間攪拌した。反応完了時に、1M HClを加え、−78℃
で5分後、飽和NaHCO3を加え、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、溶離液と
してPE/EA(0〜50%)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、
生成物をゲルとして得た(30.6mg、31%)。LCMS Rt=2.49min
m/z=312.51([M+1],100%)。
キシ)キノリン−6−イル)メチルアミノ)プロパン酸
ヒド(30.6mg、0.0983mmol)とベータ−アラニン(8.75mg、0.
0983mmol)のエタノール(0.7mL、10mmol)溶液を2時間加熱して還
流した。黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.41mg、0
.118mmol)を加え、1時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、クエン酸を
加え、濃縮した。固体を水中に懸濁させ、ろ過し、収集した固体を水で十分に洗浄した。
固体のHPLC精製により、生成物を得た(7.5mg、15%)。LCMS Rt=1
.60 min m/z=385.49[M+1]。1H NMR (400MHz ,MeOD) δ = 8.14
(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 10.
7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.29 - 5.09 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.36
(t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.30 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 1.
94 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.55 - 1.06 (m, 5 H), 0.94 (s, 9 H).
アート
ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(1.00g、0.00494
mol)およびトリフェニルホスフィン(1.56g、0.00593mol)のトルエ
ン(10mL、0.1mol)混合物を加熱して還流し、ジイソプロピル=アゾジカルボ
キシラート(1.17mL、0.00593mol)を滴加して攪拌し、6時間還流した
。混合物をDCM中に溶解させ、EtOAc/ヘキサン(0:100〜40:60)によ
るクロマトグラフィー精製に供して、生成物を白色固体として得た(1.02g,61%
)。LCMS Rt=2.58min,m/z=339.34,(M+1,100%)。
ル)メタノール
−イルオキシ)−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル(0.312g、0.00
0922mol)およびテトラヒドロフラン中1.0Mのテトラヒドリドアルミン酸リチ
ウム(2.76mL、0.00276mol)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後
、ロッシェル塩を加え、室温で1時間攪拌した。EtOAcによる抽出、c/cにより生
成物を白色固体として得た(257.2mg、90%)。LCMS Rt=2.21mi
n m/z=293.30([M−17],100%)。
ド
イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]−メタノール(257.2mg、0.8285m
mol)にデス−マーチンペルヨージナン(0.492g、1.16mmol)を加え、
室温で1時間攪拌した。シリカゲルプラグに通した後、溶媒を濃縮して、生成物を固体と
して得た(256mg、100%)。LCMS Rt=2.44min m/z=309
.56([M+1],100%)。
2−イル)メチルアミノ)プロパン酸
ド(229.5mg、0.7441mmol)とベータアラニン(66.3mg、0.7
44mmol)のエタノール(1mL、20mmol)溶液を2時間加熱して還流した。
黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(56.1mg、0.893
mmol)を加え、1時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、クエン酸を加え、濃
縮した。DCMによる抽出および調製用HPLCにより、生成物を白色固体として得た(
88mg、31%)。LCMS Rt=1.52min m/z=382.30[M+1
]。1H NMR (400MHz ,MeOD) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 (d
, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (dd, J
= 2.3, 8.9 Hz, 1 H), 4.55 - 4.44 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.36 - 3.32 (m, 2 H),
2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.09 - 1.33 (m, 16 H).
チルアミノ)プロパン酸を生成するために使用した手順を用いて、以下の化合物を適当な
アルコールを出発物質として使用し合成した。
ン−2−イル)メチルアミノ)プロパン酸
ヒド(150mg、0.46mmol)とベータ−アラニン(41.4mg、0.465
mmol)のエタノール(0.7mL、10mmol)溶液を2時間加熱して還流した。
黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(35.1mg、0.558
mmol)を加え、1時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、クエン酸を加え、濃
縮した。LCMSは1.59min 396.30[M+1]を示す。固体を水中に懸濁
させ、DCMで抽出した。調製用HPLCでのCCにより生成物を得た(42mg、23
%)。LCMS Rt=1.59min m/z=396.30[M+1]。1H NMR (40
0MHz ,MeOD) = 7.89 (br. s., 1 H), 7.86 - 7.74 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 7.26 (br. s., 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.35 (br. s., 2
H), 3.34 (s, 2 H), 2.76 (s, 2 H), 1.91 (br. s., 2 H), 1.68 (br. s., 4 H), 1.55 -
1.21 (m, 10 H).
以下の式(I)の追加の各化合物を上記のものと同様に調製した:
4−(((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン
−6−イル)メチル)アミノ)酪酸;
(R)−1−((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフ
タレン−6−イル)メチル)ピペリジン−3−カルボン酸;
(S)−1−((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフ
タレン−6−イル)メチル)ピペリジン−3−カルボン酸;
4−((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−
6−イル)メチル)酪酸;
5−((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−
6−イル)メチル)ペンタン酸;
6−((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−
6−イル)メチル)ヘキサン酸;
4−(6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−3,4−ジヒ
ドロイソキノリン−2(1H)−イル)ブタン酸;
4−(6−(cis−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−3,4−ジヒドロ
イソキノリン−2(1H)−イル)ブタン酸;
2−(2−(5−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)インドリ
ン−1−イル)−2−オキソエチルアミノ)エチルホスホン酸;および
3−アミノ−4−(5−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)イ
ンドリン−1−イル)−4−オキソ−ブタン酸。
以下の式(I)の追加の各化合物を上記のものと同様に調製した:
1−((6−(スピロ[5.5]ウンデカン−3−イルオキシ)ナフタレン−2−イル)
メチル)アゼチジン−3−カルボン酸;
1−((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン−
2−イル)スルホニル)アゼチジン−3−カルボン酸;
3−(((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン
−2−イル)メチル)アミノ)−N−(メチルスルホニル)プロピオンアミド;
5−(2−(((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフ
タレン−2−イル)メチル)アミノ)エチル)テトラゾール;
1−ヒドロキシ−2−(((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオ
キシ)ナフタレン−2−イル)メチル)アミノ)エチルホスホン酸;
3−(((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン
−2−イル)メチル)アミノ)プロピルホスホン酸;
3−(((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)キノキサリ
ン−2−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸;
3−(((7−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)キノリン−
3−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸;
3−(((7−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)シンノリン
−3−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸;
3−(((5−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−1−メチ
ルインドール−2−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸;
3−(((6−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−1−メチ
ルインドール−2−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸;
3−(((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)キナゾリン
−6−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸;
3−(((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−1−メチ
ルインドール−6−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸;
3−(((2−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−1−メチ
ルインドール−5−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸;および
3−(((3−(trans−4−tert−ブチルシクロヘキシルオキシ)−1−メチ
ルインドール−6−イル)メチル)アミノ)プロピオン酸。
S1P1受容体に対して特異的でない化合物、例えばS1P3活性を有する化合物は、
望ましくない副作用を引き起こし得る。したがって、S1P1活性に対して特異的であり
、かつS1P3活性をほとんどもたないか、またはそのアンタゴニストである化合物を同
定するために化合物を試験する。したがって、ヒトS1P1またはヒトS1P3受容体の
いずれかに対するアゴニスト活性、およびヒトS1P3受容体のみに対するアンタゴニス
ト活性を判定するために、試験化合物をカルシウム動員アッセイで試験する。基本的にそ
の手順は、その内容全体が参照により組み込まれるDavisら(2005)Journ
al of Biological Chemistry,vol.280,pp.98
33−9841に記載されている通りであり、それに以下の修正を加えたものである。カ
ルシウム動員アッセイを、Millipore(Billerica,MA)から購入し
たヒトS1P1、S1P2、S1P3、S1P4またはS1P5を発現する組換えCHE
M細胞で行った。遊離の細胞内カルシウムを検出するために、S1P1、S1P2、S1
P3、S1P4またはS1P5細胞にMolecular Devices(Sunny
vale,CA)製のFLIPR Calcium 4色素を負荷した。96ウェル分注
ヘッドを備えたFLIPRTETRAを用いて、カルシウム動員に関して細胞のイメージ
ングを行った。
循環リンパ球の測定:化合物を30%HPCD中に溶解させた。マウス(C57bl/
6雄、6〜10週齢)に0.5および5mg/kgの化合物を経口強制投与により投与す
る。陰性対照として30%HPCDを含む。
血液を採取する。全血試料を血液学分析に供する。自動分析器(HEMAVET(商標)
3700)を用いて末梢リンパ球数を判定する。末梢血リンパ球の亜集団を、蛍光色素を
コンジュゲートした特異的抗体により染色し、蛍光活性セルソーター(FACSCALI
BUR(商標))を用いて解析する。スクリーニングする各化合物のリンパ球枯渇活性を
、3匹のマウスを用いて評価する。
〜36時間または5〜24時間で完全なリンパ球減少症を誘発し得る。いくつかの場合に
は、式の化合物は、5時間で完全なリンパ球減少症および24時間で部分的なリンパ球減
少症を誘発し得る。リンパ球減少症を誘発するのに必要な用量は、例えば、0.001m
g/kg〜100mg/kg;または0.01mg/kg〜10mg/kgの範囲であり
得る。用量は10mg/kg以下、例えば5mg/kg以下、1mg/kg以下または0
.11mg/kg以下などであり得る。
報告されているS1Pアゴニストの望ましくない作用の1つは、例えば徐脈であり得る
。試験化合物の心機能に対する作用を判定するためにアッセイを行う。ECG geni
e記録システムを用いて、心機能に対する化合物の作用をモニターする。覚醒マウス(C
57bl/6雄、6〜10週齢)において、化合物投与の前後にECGを記録する。化合
物を経口強制投与により投与した。3匹のマウスを用いて、各化合物の心拍数への作用を
評価する。化合物は、治療レベルにおいて心拍数に対する作用をほとんどまたは全く有さ
ないことがわかる。
味を有する。不一致がある場合、記載されている任意の定義を含めた本開示が優先される
。
内容全体が本開示に参照により組み込まれる。本開示の例示的な実施形態が論述され、本
開示の範囲内の可能な変更について言及されている。本開示におけるこれらおよびその他
の変更および修正は、本開示の範囲を逸脱することなく当業者には明らかであり、本開示
および以下の特許請求の範囲は、本明細書に記載の例示的な実施形態に限定されないこと
が理解されるべきである。
Claims (4)
- 式(IIIc)、(IIIf)、(IIIg)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(VIa)、(VIb)、又は(VIc)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩:
X1、X2、X3、X4、X5及びX6の各々は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、アシル、アミノアシル、-N(RfRg)、-N(Rf)SO2Rg、-SO2Rf、-S(O)2N(RfRg)、-CO2Rf、トリアルキルアミノ、アリール、又はヘテロアリールであり;
Wは-O-であり;
Cyは、以下の式を有し:
Z1は、結合、-[C(RdRe)]x-、-CRd=CRe、-O-、又は-NRf-であり;
Z2は、結合、-[C(RdRe)]y-、-CRd=CRe、-O-、又は-NRf-であり;
Z3は、結合、-[C(RdRe)]z-、-CRd=CRe、-O-、又は-NRf-であり;
x、y及びzの各々は、独立して、1、2又は3であり;
各Rdは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルであり;
各Reは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルであり;
R1a及びR1bは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-NRfRg、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか;又は
R1a及びR1bは一緒になった場合、C2〜C5アルキレン又はC2〜C5アルケニレンであり;
R2a及びR2bは、独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-NRfRg、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか;又は
R1a及びR2aは一緒になった場合、C1〜C5アルキレン又はC2〜C5アルケニレンであり;
ここで、R1a、R1b、R2a及びR2bは、それぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-NRfRg、又は-CO2Rfから選択される0〜5個の置換基で置換され;
R3は、-L1-J-L2-T1であり;
L1は、-C(RfRg)-であり;
Jは、-NRf-であるか、又はJは、
式中、
D1及びD3の各々は、独立して
D2は、-[C(RfRg)]k-、-[C(RfRg)]k-N(Rf)-、-[C(RfRg)]k-O-、-N(Rf)-、又は-N(Rf)-[(CRfRg)]k-であり;かつ
D4は、-[C(RfRg)]m-であり;
ここで、kは1又は2であり;かつmは0、1、2又は3であり;
ただし、D1〜D4のうち2個以下の環原子は、N又はOであり;
L2は、-C(RfRg)-、-C(RfG)-、-C(G)2-、-C(RfRg)-C(RfRg)-、-C(RfRg)-C(RfG)-、-C(RfRg)-C(G)2-、又は結合であり;
ただし、L1、J及びL2の少なくとも1つは結合ではなく;
T1は、-C(O)(ORf)、-C(O)N(Rf)S(O)2Rf、テトラゾリル、-S(O)2ORf、-C(O)NHC(O)-Rf、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(Rf)S(O)2Rf、-O-P(O)(ORf)ORf、又は-P(O)2(ORf)であり;
各Gは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルであり;
各Rfは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はNH2であり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、ハロ、オキソ、-CN、-CHO、-CG3、-OH、-NO2、アルキル、-OCG3、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、及びジアルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意に置換されており;
各Rgは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環の各々は、ハロ、オキソ、-CN、-CHO、-CG3、-OH、-NO2、アルキル、-OCG3、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、及びジアルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意に置換されている。)。 - T1が、-C(O)(ORf)、-C(O)N(Rf)S(O)2Rf、-O-P(O)(ORf)ORf、-P(O)2(ORf)、テトラゾリル、又は-S(O)2ORfである、請求項1記載の化合物。
- Z1が-CH2CH2-であり、Z2が-CH2-であり、かつZ3が結合である、請求項1又は2記載の化合物。
- R1a及びR2aが、両方とも水素であり、かつR1bが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、1,1-ジメチルプロピル、ネオペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、又はシクロヘキシルオキシである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
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