JP5893558B2 - 二環式アリールスフィンゴシン１−リン酸類似体 - Google Patents

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Description

スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）は、内皮細胞分化遺伝子（ＥＤＧ）受容体ファミリーの５つのメンバーの刺激により様々な細胞応答を誘発するリゾリン脂質メディエーターである。ＥＤＧ受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、刺激の際に、Ｇタンパク質アルファ（Ｇα）サブユニットとベータ−ガンマ（Ｇβγ）二量体のヘテロ三量体の活性化を介してセカンドメッセンジャーシグナルを伝播する。最終的には、このＳ１Ｐ駆動によるシグナル伝達は、細胞の生存、細胞遊走の増加、また多くの場合、有糸分裂誘発を生じる。最近、Ｓ１Ｐ受容体を標的とするアゴニストが開発されたことにより、生理的恒常性におけるこのシグナル伝達の役割に関する洞察が得られた。例えば、リン酸化後に５つのＳ１Ｐ受容体のうちの４つに対するアゴニストとなる免疫調節剤ＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン１，３−ジオール）により、Ｓ１Ｐ受容体活性への作用がリンパ球輸送に影響を与えることが明らかとなった。さらに、Ｓ１Ｐ１型受容体（Ｓ１Ｐ１）アンタゴニストは肺毛細血管内皮の漏出を引き起こすが、このことは、一部の組織層において内皮バリアの完全性の維持にＳ１Ｐが関与し得ることを示唆している。Ｓ１Ｐ４型受容体（Ｓ１Ｐ４）は主として白血球内で発現され、エフェクターサイトカインの増殖および分泌を阻害する一方で、抑制性サイトカインＩＬ−１０の分泌を増強することにより、Ｓ１Ｐ４はＳ１Ｐの免疫抑制作用を仲介する。例えば、その内容全体が参照により組み込まれる、Ｗａｎｇ，Ｗ．ら，（２００５）ＦＡＳＥＢ Ｊ．１９（１２）：１７３１−３を参照されたい。Ｓ１Ｐ５型受容体（Ｓ１Ｐ５）はオリゴデンドロサイトおよびオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）のみにおいて発現され、細胞遊走において重要である。Ｓ１Ｐ５の刺激は、通常は脳発生の間にかなりの距離を遊走するＯＰＣ遊走を阻害する。例えば、その内容全体が参照により組み込まれる、Ｎｏｖｇｏｒｏｄｏｖ，Ａ．ら，（２００７）ＦＡＳＥＢ Ｊ，２１：１５０３−１５１４を参照されたい。
Ｓ１Ｐは、血小板凝集、細胞増殖、細胞形態、腫瘍細胞浸潤、内皮細胞走化性および血管新生を生じるものを含めた数多くの細胞プロセスを誘導することが示されている。これらの理由から、Ｓ１Ｐ受容体は創傷治癒、腫瘍増殖阻害および自己免疫疾患のような治療応用の優れた標的である。
スフィンゴシン１−リン酸は部分的には、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５（以前はＥＤＧ１、ＥＤＧ５、ＥＤＧ３、ＥＤＧ６およびＥＤＧ８）と呼ばれるＧタンパク質共役受容体のセットを介して細胞にシグナルを伝達する。ＥＤＧ受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、刺激の際に、Ｇタンパク質アルファ（Ｇα）サブユニットとベータ−ガンマ（Ｇβγ）二量体のヘテロ三量体の活性化を介してセカンドメッセンジャーシグナルを伝播する。これらの受容体は５０〜５５％のアミノ酸配列同一性を共有し、他の３つの受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３（以前はＥＤＧ２、ＥＤＧ４およびＥＤＧ７）と共に、構造的に関連するリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に対してクラスターを形成する。
リガンドがその受容体と結合すると、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）においてコンホメーション変化が誘導され、会合したＧタンパク質のαサブユニット上でＧＤＰがＧＴＰに置き換わり、次いでＧタンパク質が細胞質内に放出される。次いでαサブユニットがβγサブユニットから解離した後、細胞応答を引き起こすセカンドメッセンジャーを活性化するエフェクタータンパク質と会合することができる。最終的には、Ｇタンパク質上のＧＴＰがＧＤＰへ加水分解され、Ｇタンパク質のサブユニットが互いと、次いで受容体と再会合する。一般的なＧＰＣＲ経路においては増幅が主要な役割を果たす。１つのリガンドと１つの受容体との結合が多数のＧタンパク質の活性化を引き起こし、そのＧタンパク質はそれぞれ、細胞応答の増幅を引き起こす多数のエフェクタータンパク質と会合することができる。一般に化合物は、受容体の下流にあるＧタンパク質の種類に応じてアンタゴニストからアゴニストに切り替わることができる。Ｇｑが下流にある場合、Ｓ１Ｐ４受容体を標的とする化合物はアンタゴニストとして作用し得る。下流に違うＧタンパク質（Ｇｉ）があれば、アゴニスト化合物はアゴニストとなることがあり得る。
Ｓ１Ｐ受容体は、個々の受容体が組織および応答の両方に特異的であるため、優れた薬物標的となる。１つの受容体に対して選択的なアゴニストまたはアンタゴニストの開発は、その受容体を含む組織に細胞応答を限局して不要な副作用を制限するため、Ｓ１Ｐ受容体の組織特異性は望ましいものである。またＳ１Ｐ受容体の応答特異性も、他の応答に影響を与えずに特定の細胞応答を惹起または抑制するアゴニストまたはアンタゴニストの開発を可能にすることから重要である。例えば、Ｓ１Ｐ受容体の応答特異性は、細胞形態に影響を与えずに血小板凝集を惹起する、Ｓ１Ｐ模倣を可能にし得る。
スフィンゴシン１−リン酸は、スフィンゴシンとスフィンゴシンキナーゼとの反応におけるスフィンゴシンの代謝産物として形成され、高レベルのスフィンゴシンキナーゼが存在し、かつスフィンゴシンリアーゼが存在しない血小板凝集体中に大量に貯蔵される。Ｓ１Ｐは血小板凝集の間に放出され、血清中に蓄積し、また悪性腹水症においても見られる。Ｓ１Ｐの可逆的生分解は、エクトホスホヒドロラーゼ、特にスフィンゴシン１−リン酸ホスホヒドロラーゼによる加水分解を介して進行する可能性が最も高い。Ｓ１Ｐの不可逆的分解はＳ１Ｐリアーゼにより触媒されて、エタノールアミンリン酸とヘキサデセナールを生じる。
現在、増強された効力、選択性および経口バイオアベイラビリティを有する、強力かつ選択的な新規薬剤が必要とされている。さらに、このような化合物の同定のみならず、その合成および使用も当該技術分野において必要とされている。
一態様では、化合物は式（I）：
Figure 0005893558
 を有し得る。
式（I）中、Ａ１は-CX1=, -C(X1)2-, -N=, -NX1-, -O-, -S-または結合であり得；Ａ２はCX2=, -C(X2)2-, -N=, -NX2-, -Oまたは−Ｓ−であり得；Ａ３はCX3=, -C(X3)2-, -N=, -NX3-, -O-, -S-または結合であり得；Ａ４は-CX4=, -C(X4)2-, -N=, -NX4-, -O-, -S-または結合であり得；Ａ５は-CX5=, -C(X5)2-, -N=, -NX5-, -O-または−Ｓ−であり得；Ａ６はCX6=, -C(X6)2-, -N=, -NX6-, -O-, -S-または結合であり得；Ａ７は−Ｃ（Ｒ３）＝、−Ｃ（Ｒ３Ｒｆ）−または−ＮＲ３−であり得；かつＡ８は−Ｃ（−Ｗ−Ｃｙ）＝、−Ｃ（−Ｗ−Ｃｙ）（Ｒｆ）−または−Ｎ（−Ｗ−Ｃｙ）−であり得る。
Ｂ１は
Figure 0005893558
 であり得；かつＢ２は
Figure 0005893558
 であり得る。
式（I）中、Ａ１、Ａ３、Ａ４およびＡ６のうちの１つ以下が結合であり；Ｂ１およびＢ２は両方同時には
Figure 0005893558
 でなく；かつＡ１〜Ａ８およびＢ１〜Ｂ２のうちの４個以下の環原子がＮ、ＯまたはＳである。
X1, X2, X3, X4, X5およびＸ６はそれぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、アシル、アミノアシル、N(RfRg), -N(Rf)SO2Rg, -SO2Rf, -S(O)2N(RfRg), -CO2Rf、トリアルキルアミノ、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
Ｗは-C(RfRg)-, -N(Rf)-, -O-, -S-, -S(O)-または−Ｓ（Ｏ）２−であり得る。
Ｃｙはシクロアルキル、スピロシクロアルキル、シクロアルケニル、スピロシクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。Ｃｙは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（ＲｆＲｇ）、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より選択される１〜６個の置換基により任意に置換されていてもよい。
Ｒ３は−Ｌ１−Ｊ−Ｌ２−Ｔ１であり得る。
Ｌ１は-C(O)-, -S(O)2-, -N(Rf)C(O)-, -N(Rf)-, -C(RfRg)-, -C(RfRg)-C(RfRg)-または結合であり得る。
Ｊは−［Ｃ（ＲｆＲｇ）］ｎ−、−Ｎ（Ｒｆ）−［Ｃ（ＲｆＲｇ）］ｎ−もしくは結合であり得、式中、ｎはそれぞれ独立して０〜５の整数であり得るか；またはＪは
Figure 0005893558
 であり得、式中、Ｄ１およびＤ３はそれぞれ独立して、
Figure 0005893558
 であり得る。
Ｄ２は-[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-または−Ｎ（Ｒｆ）−［（ＣＲｆＲｇ）］ｋ−であり得る。Ｄ４は−［Ｃ（ＲｆＲｇ）］ｍ−であり得る。ｋは１または２であり得；かつｍは０、１、２または３であり得る。Ｄ１〜Ｄ４のうちの２個以下の環原子はＮまたはＯである。
Ｌ２は-C(RfRg)-, -C(RfG)-, -C(G)2-, -C(RfRg)-C(RfRg)-, -C(RfRg)-C(RfG)-, -C(RfRg)-C(G)2-または結合であり得る。
Ｌ１、ＪおよびＬ２の少なくとも１つは結合以外であり得る。
Ｔ１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＲｆ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、テトラゾリル、-S(O)2ORf, -C(O)NHC(O)-Rf, -Si(O)OH, -B(OH)2, -N(Rf)S(O)2Rf, -S(O)2NRf, -O-P(O)(ORf)ORfまたは−Ｐ（Ｏ）２（ＯＲｆ）であり得る。
Ｇはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり得る。
Ｒｆはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＮＨ２であり得る。アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＧ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＣＧ３、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよい。
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり得る。アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環はそれぞれ、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＣＧ３、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＣＧ３、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルからなる群より独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換されていてもよく、ジアルキルアミノスルホニルであり得る。
化合物は薬学的に許容される塩の形態であり得る。
いくつかの場合には、Ａ７は−ＣＲ３＝であり得、Ａ８は−Ｃ（−Ｗ−Ｃｙ）＝であり得、Ｂ１は
Figure 0005893558
 であり得、かつＢ２は
Figure 0005893558
 であり得る。Ａ１〜Ａ６のうち、Ａ１〜Ａ６のうちの０、１または２個の環原子はＮであり得る。Ａ１〜Ａ６の残りの環原子はそれぞれＣであり得る。Ａ１は−ＣＸ１＝であり得、Ａ２は−ＣＸ２＝であり得、かつＡ６は−ＣＸ６＝であり得る。Ａ３は−ＣＸ３＝であり得、Ａ４は−ＣＸ４＝であり得、かつＡ５は−ＣＸ５＝であり得る。
いくつかの場合には、Ａ１は−ＣＸ１＝であり得、Ａ２は−ＣＸ２＝であり得、Ａ６は−ＣＸ６＝であり得、Ａ８は−Ｃ（−Ｗ−Ｃｙ）＝であり得、Ｂ１は
Figure 0005893558
 であり得、Ｂ２は
Figure 0005893558
 であり得、かつＡ３、Ａ７、Ａ４およびＡ５はそれぞれ：−ＮＸ３−、−Ｃ（Ｒ３Ｒｆ）−、結合および-C(X5)2-; -C(X3)2-, -NR3-, -C(X4)2-および-C(X5)2-; -C(X3)2-, -C(R3Rf)-, -NX4-および-C(X5)2-; -N=, -CR3=, -CX4=および-CX5=; -N=, -CR3=, -N=および-CX5=; -CX3=, -CR3=, -N=および-CX5=; -N=, -CR3=, -CX4=および-N=; -CX3=, -CR3=, -CX4=および-N=; -CX3=, -CR3=, -N=−Ｎ＝；−ＮＸ３−、−ＣＲ３＝、結合および−ＣＸ５＝；または−ＣＸ３＝、−ＣＲ３＝、結合および−ＮＸ５−であり得る。
いくつかの場合には、Ａ３は−ＣＸ３＝であり得、Ａ４は−ＣＸ４＝であり得、Ａ５は−ＣＸ５＝であり得、Ａ７は−ＣＲ３＝であり得、Ｂ１は
Figure 0005893558
 であり得、Ｂ２は
Figure 0005893558
 であり得、かつＡ２、Ａ１、Ａ８およびＡ６はそれぞれ：−ＣＸ２＝、−ＣＸ１＝、−Ｃ（−Ｗ−Ｃｙ）および-N=; -CX2=, -N=, -C(-W-Cy)および-N=; -NX2-, -CX1=, -C(-W-Cy)=および結合；−ＮＸ２−、結合、−Ｃ（−Ｗ−Ｃｙ）＝および−ＣＸ６＝；または−ＣＸ２＝、結合、−Ｃ（−Ｗ−Ｃｙ）＝および−ＮＸ６−であり得る。
いくつかの場合には、Ａ１、Ａ２、Ａ５〜Ａ８およびＢ１〜Ｂ２の環原子はそれぞれＣであり、かつＡ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣまたはＮである。Ｌ１は−Ｃ（ＲｆＲｇ）−であり得、かつＪは−ＮＲｆ−または
Figure 0005893558
 であり得、式中、
Ｄ１およびＤ３はそれぞれ独立して、
Figure 0005893558
 であり；
Ｄ２は-[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-または−Ｎ（Ｒｆ）−［（ＣＲｆＲｇ）］ｋ−であり；かつ
Ｄ４は−［Ｃ（ＲｆＲｇ）］ｍ−であり；
式中、ｋは１または２であり；かつｍは０、１、２または３であり；ただし、
Ｄ１〜Ｄ４のうちの２個以下の環原子はＮまたはＯである。ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり得る。Ｔ１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＲｆ）であり得る。Ｔ１は-C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf)、テトラゾリルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｆであり得る。Ｘ６は電子求引基であり得る。Ｘ６はハロ、アルキルまたはハロアルキルであり得る。Ｇはそれぞれ独立してフルオロまたはヒドロキシであり得る。
いくつかの場合には、Ｃｙは式：
Figure 0005893558
 を有し得る。
Ｚ１は結合、-[C(RdRe)]x-, -CRd=CRe-, -O-または−ＮＲｆ−であり得る。
Ｚ２は結合、-[C(RdRe)]y-, -CRd=CRe-, -O-または−ＮＲｆ−であり得る。
Ｚ３は結合、-[C(RdRe)]z-, -CRd=CRe-, -O-または−ＮＲｆ−であり得る。
ｘ、ｙおよびｚはそれぞれ独立して１、２または３であり得る。
各Ｒｄおよび各Ｒｅは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシまたはシクロアルキルであり得る。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲｆＲｇ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒になった場合、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５アルケニレンであり得る。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲｆＲｇ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
Ｒ１ａおよびＲ２ａは一緒になった場合、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５アルケニレンであり得る。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲｆＲｇまたは−ＣＯ２Ｒｆから選択される０〜５個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１ａおよびＲ２ａは共に水素であり得る。Ｚ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり得る。Ｚ２は−ＣＨ２−であり得る。Ｚ３は結合であり得る。
Ｒ１ｂはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはシクロヘキシルオキシであり得る。
いくつかの場合には、ＷはＯであり、Ｚ１は−［Ｃ（ＲｄＲｅ）］ｘ−であり、Ｚ２は−［Ｃ（ＲｄＲｅ）］ｙ−であり、かつＺ３は−［Ｃ（ＲｄＲｅ）］ｚ−である。いくつかの場合には、Ｘ２はメチルである。いくつかの場合には、Ｗは−Ｏ−である。いくつかの場合には、Ａ１〜Ａ８およびＢ１〜Ｂ２の環原子はそれぞれＣである。いくつかの場合には、A1-A3, A5-A8およびＢ１−Ｂ２の環原子はそれぞれＮである。いくつかの場合には、Ａ１〜Ａ２、Ａ４〜Ａ８およびＢ１〜Ｂ２の環原子はそれぞれＣであり、かつＡ３はＮである。化合物は薬学的に許容される塩の形態であり得る。
いくつかの場合には、Ａ２は−ＣＸ２＝であり得、かつＸ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである。
いくつかの場合には、Ａ１はＣＨであり得；Ａ２は−ＣＸ２＝であり得、かつＸ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである。Ａ３はＣＨであり得；Ａ４はＣＨであり得；Ａ５はＣＨであり得；Ａ６はＣＨであり得；Ａ７はＣ（Ｒ３）であり得；Ａ８はＣ（−Ｗ−Ｃｙ）であり得；Ｂ１は
Figure 0005893558
 であり得；かつＢ２は
Figure 0005893558
 であり得る。
A1, A2, A5-A8およびＢ１〜Ｂ２の環原子はそれぞれＣであり、かつＡ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣまたはＮである。Ｌ１は−Ｃ（ＲｆＲｇ）−であり得、かつＪは−ＮＲｆ−または
Figure 0005893558
 であり得、式中、
Ｄ１およびＤ３はそれぞれ独立して
Figure 0005893558
 であり；
Ｄ２は-[C(RfRg)]k-, -[C(RfRg)]k-N(Rf)-, -[C(RfRg)]k-O-, -N(Rf)-または−Ｎ（Ｒｆ）−［（ＣＲｆＲｇ）］ｋ−であり；かつ
Ｄ４は−［Ｃ（ＲｆＲｇ）］ｍ−であり；
式中、ｋは１または２であり；かつｍは０、１、２または３であり；ただし、
Ｄ１〜Ｄ４のうち２個以下の環原子はＮまたはＯである。ＲｆおよびＲｇはそれぞれ独立して水素またはアルキルであり得る。Ｔ１は−Ｃ（Ｏ）（ＯＲｆ）であり得る。Ｔ１は-C(O)N(Rf)S(O2Rf), -O-P(O)(ORf)ORf, -P(O2)(ORf)、テトラゾリルまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＲｆであり得る。Ｘ６は電子求引基であり得る。Ｘ６はハロ、アルキルまたはハロアルキルであり得る。Ｇはそれぞれ独立してフルオロまたはヒドロキシであり得る。
いくつかの場合には、Ｃｙは式：
Figure 0005893558
 を有し得る。
Ｚ１は結合、-[C(RdRe)]x-, -CRd=CRe-, -O-または−ＮＲｆ−であり得る。
Ｚ２は結合、-[C(RdRe)]y-, -CRd=CRe-, -O-または−ＮＲｆ−であり得る。
Ｚ３は結合、-[C(RdRe)]z-, -CRd=CRe-, -O-または−ＮＲｆ−であり得る。
ｘ、ｙおよびｚはそれぞれ独立して１、２または３であり得る。
各Ｒｄおよび各Ｒｅは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシまたはシクロアルキルであり得る。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲｆＲｇ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒になった場合、Ｃ２〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５アルケニレンであり得る。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲｆＲｇ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
Ｒ１ａおよびＲ２ａは一緒になった場合、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンまたはＣ２〜Ｃ５アルケニレンであり得る。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−ＮＲｆＲｇまたは−ＣＯ２Ｒｆから選択される０〜５個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ１ａおよびＲ２ａは共に水素であり得る。Ｚ１は−ＣＨ２ＣＨ２−であり得る。Ｚ２は−ＣＨ２−であり得る。Ｚ３は結合であり得る。
Ｒ１ｂはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ネオペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはシクロヘキシルオキシであり得る。
いくつかの場合には、ＷはＯであり、Ｚ１は−［Ｃ（ＲｄＲｅ）］ｘ−であり、Ｚ２は−［Ｃ（ＲｄＲｅ）］ｙ−であり、かつＺ３は−［Ｃ（ＲｄＲｅ）］ｚ−である。いくつかの場合には、Ｘ２はメチルである。いくつかの場合には、Ｗは−Ｏ−である。
別の態様では、医薬組成物は、薬学的に許容される担体および上で定義されるような式（I）の化合物を含む。
別の態様では、スフィンゴシン１−リン酸受容体の活性が関与し、かつそのような活性のアゴニズムが望まれる、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療のための方法は、前記哺乳動物に有効量の式（I）の化合物を投与することを含む。
別の態様では、活性Ｓ１Ｐリアーゼが関与し、かつＳ１Ｐリアーゼの阻害が望まれる、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療のための方法は、前記哺乳動物に有効量の式（I）の化合物を投与することを含む。
別の態様では、スフィンゴシン１−リン酸受容体が関与し、かつそのような活性の拮抗作用が望まれる、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療のための方法は、前記哺乳動物に有効量の式（I）の化合物を投与することを含む。
別の態様では、病的状態は多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性障害、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流傷害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸状態、インスリン依存性または非インスリン依存性糖尿病、細胞遊走阻害、ならびにエフェクターサイトカインの過増殖および過分泌または抑制性サイトカインＩＬ−１０の分泌欠如であり得る。
別の態様では、化合物はＳ１Ｐ１アゴニスト活性を示す。別の態様では、化合物はＳ１Ｐ１アゴニスト活性を示し、かつ実質的にＳ１Ｐ３アゴニストおよびアンタゴニスト活性がない。
別の態様では、化合物はＳ１Ｐ５アンタゴニスト活性を示す。別の態様では、化合物はＳ１Ｐ５アゴニスト活性を示す。
別の態様では、化合物はＳ１Ｐ４アンタゴニスト活性を示す。別の態様では、化合物はＳ１Ｐ４アゴニスト活性を示す。
別の実施形態では、本発明は、式（I）を有する例、その薬学的に許容される塩、または式（I）を有する例が塩である場合は、その塩の遊離塩基に関する。
式（I）の化合物は、式（IIａ）〜（IIｄ）：
Figure 0005893558
 の化合物；
式（IIIａ）〜（IIIｇ）：
Figure 0005893558
 の化合物；
式（IVａ）〜（IVｃ）：
Figure 0005893558
 の化合物；
式（Vａ）〜（Vｃ）：
Figure 0005893558
 の化合物；または
式（VIａ）〜（VIｃ）：
Figure 0005893558
 の化合物であり得る。
特定の場合には、化合物は式（IIａ）、（IIIａ）または（IIIｂ）である。
１つ以上の実施形態の詳細を以下の付随する記載において説明する。他の特性、目的および利点は、説明からおよび特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本明細書において以下の略語が使用される；Ｓ１Ｐ、スフィンゴシン−１−リン酸；Ｓ１Ｐ１〜５、Ｓ１Ｐ受容体１〜５型；ＧＰＣＲ、Ｇタンパク質共役受容体；ＳＡＲ、構造活性相関；ＥＤＧ、内皮細胞分化遺伝子；ＥＡＥ、実験的自己免疫性脳脊髄炎；ＮＯＤ、非肥満糖尿病；ＴＮＦα、腫瘍壊死因子アルファ；ＨＤＬ、高密度リポタンパク質；およびＲＴ−ＰＣＲ、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応。
ラジカル、置換基および範囲に関して以下に記載される数値は単なる例示のためのものであり；これらは、ラジカルおよび置換基に関して他の定義される値または定義される範囲内の他の数値を除外するものではない。本開示の化合物は、本明細書に記載される数値、具体的な数値、より具体的な数値および好適な数値の任意の組合せを有する式Iの化合物を含む。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有するアルキルラジカルを指し、非限定的な例としては、クロロメチル、フルオロエチル、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ１〜Ｃ２０アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素を有する分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有するオレフィン性不飽和の分岐鎖または直鎖基を指す。典型的には、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基としては、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルまたはオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキニルという用語は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニルまたは５−ヘキシニルなどであり得る。
「（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合しているアルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシまたはヘキシルオキシなどであり得る。
「（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル」という用語は、環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどを指す。シクロアルキル基としては、デカリニルのような二環式基、ノルボルニルもしくはビシクロ［２．２．２］オクチルのような架橋二環式基、三環式、アダマンチルのような架橋三環式またはスピロ結合二環式もしくは三環式基が挙げられる。
「（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール」という用語は、１個または２個の芳香環を有する単環式、二環式または三環式炭素環系を指し、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルまたはアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルなどの基を含めた１個または２個の芳香環を有する単環または二環式炭素環系で置換されたアルキル基を指す。アリールアルキルの非限定的な例としては、ベンジルまたはフェニルエチルなどが挙げられる。
「（Ｃ１〜Ｃ１４）複素環基」という用語は、酸素、硫黄および窒素である１、２、３または４個のヘテロ原子を（任意に各環内に）含む、任意に置換された単環または二環式炭素環系を指す。
「（Ｃ４〜Ｃ１４）ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄または窒素である１、２または３個のヘテロ原子を（任意に各環内に）含む、任意に置換された単環または二環式環系を指す。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、フリル、チエニルまたはピリジルなどが挙げられる。
「リン酸類似体」および「ホスホン酸類似体」という用語は、リン原子が＋５の酸化状態にあり、かつ１つ以上の酸素原子が非酸素部分に置き換わっている、リン酸およびホスホン酸の類似体を含み、例えば、リン酸類似体であるホスホロチオアート、ホスホロジチオアート、ホスホロセレノアート、ホスホロジセレノアート、ホスホロアニロチオアート、ホスホルアニリダート、ホスホルアミダートまたはボロノホスファートなどが挙げられ、これらは、関連する対イオンが存在する場合、このような対イオン、例えばＨ＋、ＮＨ４ ＋、Ｎａ＋またはＫ＋などを含む。
「アルファ置換ホスホン酸」という用語は、例えば−ＣＨＦＰＯ３Ｈ２、−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２、−ＣＨＯＨＰＯ３Ｈ２または−Ｃ＝ＯＰＯ３Ｈ２などのような、アルファ炭素上で置換されたホスホン酸（−ＣＨ２ＰＯ３Ｈ２）基を包含する。
「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の標準的な医薬担体、例えばリン酸緩衝生理食塩溶液、ヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリン（ＨＯ−プロピルベータシクロデキストリン）、水、油／水または水／油乳剤のような乳剤、および様々なタイプの湿潤剤などを包含する。またこの用語は、ヒトを含めた動物での使用に関して、米国連邦政府の規制当局により認可されているか、または米国薬局方に記載されている任意の薬剤も包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、かつ生物学的にまたはその他において不適切でない塩を指す。多くの場合、本開示の化合物は、アミノもしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基が存在することにより、酸性または塩基性塩を形成することができる。
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で、例えば加溶媒分解または代謝により、式（I）のような薬学的に活性な化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、生理的条件下で切断され得るカルボン酸もしくはリン酸エステルまたはアミド部分を含む、式（I）の化合物の誘導体であり得る。このような部分を含むプロドラッグは、従来の方法に従って、例えばアミノ、アミドまたはヒドロキシル部分を含む本発明の化合物を適当な誘導化剤、例えばカルボン酸もしくはリン酸のハロゲン化物もしくは酸無水物で処理することにより、またはカルボキシル部分をエステルもしくはアミドに変換することにより調製し得る。式（I）の化合物の代謝産物も同様に薬学的に活性であり得る。
「有効量」は、選択された効果をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの有効量とは、Ｓ１Ｐ受容体の細胞シグナル伝達活性を減少させる量のことである。
本開示の化合物は、分子中に１つ以上の不斉中心を含み得る。本開示によれば、立体化学を指定しない任意の構造は、様々な光学異性体（例えば、ジアステレオ異性体および鏡像異性体）およびそれらの混合物（ラセミ混合物など）をすべて包含するものとして理解されるべきである。化合物は同位体で標識された化合物、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の様々な同位体を含む化合物であり得る。
本開示の化合物は互変異性型で存在し得、かつ本発明は混合物および別々の各互変異性体の両方を含む。例えば、以下の構造：
Figure 0005893558
 は、以下の構造：
Figure 0005893558
 の混合物を表すと理解される。
「Ｓ１Ｐ調節剤」は、インビボまたはインビトロでのＳ１Ｐ受容体活性の検出可能な変化（例えば、実施例に記載のおよび当該技術分野で公知のバイオアッセイのような所与のアッセイにより測定される、Ｓ１Ｐ活性における少なくとも１０％の増加または減少）を誘導することができる化合物または組成物を指す。「Ｓ１Ｐ受容体」は、特定のサブタイプが示されない限り、すべてのＳ１Ｐ受容体サブタイプ（例えば、Ｓ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５）を指す。
キラル中心を有する本開示の化合物が、光学活性体およびラセミ体で存在し得る、および単離され得ることが当業者により理解されるであろう。本開示の化合物は任意のラセミ体、光学活性体もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含することが理解されるべきである。このような光学活性体の調製方法（例えば、再結晶によるラセミ体の分割技術、キラル合成による光学活性出発物質からの合成またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる分離）および本明細書に記載の標準的試験を用いた、または当該技術分野で公知の他の同様の試験を用いたＳ１Ｐアゴニスト活性の判定方法は、当該技術分野で公知である。さらに、いくつかの化合物は多形を示し得る。
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストおよびＳ１Ｐ１受容体タイプ選択的アゴニストの可能性のある使用としては、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が特に挙げられるが、これに限定されない。例えば、状態としては、喘息、炎症性神経障害、関節炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血再灌流傷害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患またはインスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病を挙げ得る。状態は、神経障害性疼痛、炎症誘導性疼痛（例えば、プロスタグランジンが関与する場合）の治療の、または自己免疫病態、例えばブドウ膜炎、I型糖尿病、関節リウマチ、慢性炎症性障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症のなどの治療の、および薬物溶出ステントにおける方法として、リンパ球輸送を変化させ得る。さらなる使用としては、脳変性疾患、心疾患、癌またはＣ型肝炎を挙げ得る。例えば、それぞれその内容全体が参照により組み込まれる、国際公開第２００５／０８５２９５号、同第２００４／０１０９８７号、同第０３／０９７０２８号および同第２００６／０７２５６２号を参照されたい。Ｓ１Ｐアゴニスト化合物のクラスは、それぞれその内容全体が参照により組み込まれる、２００７年８月１５日に出願された米国特許仮出願第６０／９５６，１１１号および２００８年８月１５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７３３７８号に記載されている。
Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニストおよびＳ１Ｐ５受容体タイプ選択的アゴニストの可能性のある使用としては、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が特に挙げられるが、これに限定されない。例えば、状態としては、オリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）の細胞遊走阻害を挙げ得る。別の例では、Ｓ１Ｐ５受容体タイプ選択的アゴニストは、リンパ球減少症を誘発しないことにより、免疫抑制を伴わずに部分的効果を達成し得る。
Ｓ１Ｐ受容体アンタゴニストおよびＳ１Ｐ４受容体タイプ選択的アゴニストの可能性のある使用としては、哺乳動物における病的状態または症状の予防または治療が特に挙げられるが、これに限定されない。
多発性硬化症の「治療」は、再発寛解型、慢性進行型を含めた様々な型の疾患の治療を含み、疾患の徴候および症状を軽減するために、および予防的にＳ１Ｐ受容体アゴニスト／アンタゴニストを単独で、または他の薬剤と共に使用し得る。
さらに、同種移植片生着、例えば、固形臓器移植、移植片対宿主病の治療、骨髄移植などを含めた移植を延ばすための方法として、リンパ球輸送を変化させるために本開示の化合物を使用し得る。
さらに、オートタキシンを阻害するために本開示の化合物を使用し得る。血漿ホスホジエステラーゼであるオートタキシンは、最終産物阻害を受けることが示されている。オートタキシンは、いくつかの基質を加水分解してリゾホスファチジン酸およびスフィンゴシン１−リン酸を生じ、癌進行および血管新生に関与するとされている。したがって、オートタキシンを阻害するために、本開示の化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストプロドラッグを使用し得る。この活性は、Ｓ１Ｐ受容体に対するアゴニズムと共同し得るか、またはこのような活性と独立であり得る。
開示の化合物は、スフィンゴシンキナーゼ（すなわち、スフィンゴシンキナーゼI、スフィンゴシンキナーゼIIまたは両方）の阻害に有用であり得る。スフィンゴシンキナーゼは、スフィンゴシンおよびヌクレオチド三リン酸（例えば、ＡＴＰ）からのＳ１Ｐの形成を触媒する細胞内酵素である。スフィンゴシンキナーゼの阻害は、Ｓ１Ｐの形成を減少させて、Ｓ１Ｐ受容体におけるシグナル伝達の活性化に利用可能なＳ１Ｐの供給を減少させ得る。したがって、スフィンゴシンキナーゼ阻害剤は免疫系機能の調節に有用であり得る。したがって、本開示の化合物は、スフィンゴシンキナーゼを阻害するために使用し得る。この阻害は、Ｓ１Ｐ受容体活性と共同し得るか、またはどのＳ１Ｐ受容体における活性とも独立であり得る。
さらに、開示の化合物は、Ｓ１Ｐリアーゼの阻害に有用であり得る。Ｓ１Ｐリアーゼは、Ｓ１Ｐを不可逆的に分解する細胞内酵素である。Ｓ１Ｐリアーゼの阻害はリンパ球減少症を伴うリンパ球輸送を崩壊させる。したがって、Ｓ１Ｐリアーゼ阻害剤は免疫系機能の調節に有用であり得る。したがって、本開示の化合物は、Ｓ１Ｐリアーゼを阻害するために使用し得る。この阻害は、Ｓ１Ｐ受容体活性と共同し得るか、またはどのＳ１Ｐ受容体における活性とも独立であり得る。
さらに、開示の化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体のアンタゴニストとして有用であり得る。ＣＢ１拮抗作用は、体重の減少および血中脂質プロファイルの改善に関連する。ＣＢ１拮抗作用は、Ｓ１Ｐ受容体活性と共同し得るか、またはどのＳ１Ｐ受容体における活性とも独立であり得る。
さらに、開示の化合物は、グループIVＡの細胞質ＰＬＡ２（ｃＰＬＡ２）の阻害に有用であり得る。ｃＰＬＡ２はエイコサン酸（例えば、アラキドン酸）の放出を触媒する。エイコサン酸は、プロスタグランジンおよびロイコトリエンのような炎症誘発性エイコサノイドへ変換される。したがって、開示の化合物は抗炎症剤として有用であり得る。この阻害は、Ｓ１Ｐ受容体活性と共同し得るか、またはどのＳ１Ｐ受容体における活性も独立であり得る。
さらに、開示の化合物は、複数の基質脂質キナーゼ（ＭｕＬＫ）の阻害に有用であり得る。ＭｕＬＫは多くのヒト腫瘍細胞において高度に発現されるため、その阻害は腫瘍の増殖または拡散を遅延させ得る。
医薬組成物は式Iの化合物を含み得る。より具体的には、このような化合物は、標準的な薬学的に許容される、当業者に公知の担体、増量剤、可溶化剤および安定化剤を用いて医薬組成物として製剤化し得る。例えば、本明細書に記載の式Iの化合物またはその塩、類似体、誘導体もしくは改変物を含む医薬組成物を、適当な化合物を被検体に投与するために使用する。
式Iの化合物は、治療上許容される量の式Iの化合物または治療有効量の式Iの化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を、治療を必要とする被検体に投与することを含む、疾患または障害の治療に有用である。
本開示の化合物および方法は、１つ以上のＳ１Ｐ受容体、特にＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５受容体のタイプに対する受容体アゴニストまたは受容体アンタゴニストとしての活性を有するスフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）類似体に関する。本開示の化合物および方法は、リン酸部分を有する化合物および加水分解耐性のリン酸代替物、例えばホスホン酸、アルファ置換ホスホン酸（特に、アルファ置換がハロゲンである場合）またはチオリン酸を有する化合物を共に含む。
式Iの化合物が安定な無毒性の酸性または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容される塩としての化合物の調製および投与が適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理的に許容される陰イオンを形成する酸、例えば、トシラート、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、α−ケトグルタル酸、α−グリセロリン酸により形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含めた無機塩も形成され得る。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野で公知の標準的な方法を用いて、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物を、生理的に許容される陰イオンを与える適当な酸と反応させることにより入手し得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作成し得る。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製し得る。無機塩基由来の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩としては、第一級、第二級または第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、またはアミン上の少なくとも２つの置換基が異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環であるジアミンおよびトリアミンの混合物などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。また２または３個の置換基がアミノ窒素と共に複素環またはヘテロアリール基を形成しているアミンも挙げられる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチル−アミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリンまたはＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。また、他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドなどを含めたカルボン酸アミドが有用であり得ることも理解されるべきである。
式Iの化合物は、医薬組成物として製剤化し、選択された投与経路に適合した様々な形態で、例えば、経口的または非経口的に、点眼剤として、静脈内、筋肉内、局所または皮下経路により、ヒト患者のような哺乳動物宿主に投与し得る。
したがって、本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤のような薬学的に許容される媒体または吸収可能な食用担体と組み合わせて経口的に、全身投与し得る。これらは、硬殻または軟殻ゼラチンカプセル中に封入するか、圧縮して錠剤にするか、または患者の食事の食材と直接組合せ得る。経口治療投与には、活性化合物を１つ以上の賦形剤と組合せて、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤またはカシェ剤などの形態で使用し得る。このような組成物および製剤は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有するべきである。当然のことながら、組成物および製剤のパーセンテージは変化してもよく、所与の単位投与剤形の重量の約２〜約６０％の間にあるのが好都合であり得る。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは以下ものを含有してもよく：トラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；第二リン酸カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；またスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームのような甘味剤、またはハッカ油、ウインターグリーン油もしくはチェリー香味料のような着香剤を添加してもよい。単位投与剤形がカプセル剤である場合、それは上記タイプの材料に加え、植物油またはポリエチレングリコールのような液体担体を含有し得る。他の様々な材料が、コーティングとして、または固体単位投与剤形の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤を、ゼラチン、ロウ、セラックまたは糖などでコーティングし得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルまたはプロピルパラベン、着色料およびチェリーまたはオレンジ香料のような香味料を含有し得る。当然のことながら、任意の単位投与剤形の調製において使用されるいずれの材料も、薬学的に許容されるものであり、かつ使用される量において実質的に無毒性であるべきである。さらに、活性化合物を徐放性の製剤および装置内に組み込み得る。
また活性化合物を、注入または注射により静脈内または腹腔内にも投与し得る。活性化合物またはその塩の液剤を水で調製し、任意に無毒性の界面活性剤と混合し得る。また分散液剤も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびそれらの混合物ならびに油で調製し得る。保管および使用の通常条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有する。
注射または注入のための典型的な医薬剤形としては、有効成分を含み、任意にリポソーム内に封入された、無菌の注射用または注入用液剤または分散液剤の即時調製に適合した無菌水溶液剤または分散液剤または粉末剤を挙げ得る。すべての場合において、最終的な剤形は、製造および保管の条件下で無菌、液体および安定であるべきである。液体担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油または無毒性グリセリルエステルおよびそれらの混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液剤の場合は必要な粒子サイズの維持により、または界面活性剤の使用により維持し得る。微生物活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸またはチメロサールなどによりもたらし得る。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンの組成物中での使用によりもたらし得る。
無菌注射用液剤は、必要な量の活性化合物を、上に列挙した他の様々な成分と共に適当な溶媒中に組み込み、次いで、必要に応じてフィルターろ過することにより調製する。無菌注射用液剤の調製のための無菌粉末剤の場合、好適な調製方法は、予め無菌ろ過した溶液中に存在する有効成分および任意の追加の所望成分の粉末が得られる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
局所投与では、本発明の化合物を、例えばそれらが液体である場合、純粋な形で適用し得る。しかし、一般的には、それらを固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物または製剤として、皮膚に投与することが望ましい。
典型的な固体担体としては、微粉化した固体、例えばタルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体担体としては、本発明の化合物が任意に無毒性の界面活性剤の補助により有効なレベルで溶解または分散し得る、水、アルコールまたはグリコール、または水−アルコール／グリコール混合物が挙げられる。所与の使用のための特性を最適化するために、香料および追加の抗菌剤のような補助剤を添加し得る。得られた液体組成物は、包帯に含浸させるために使用する吸収パッドから適用するか、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧し得る。
増粘剤、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩もしくはエステル、脂肪アルコール、修飾セルロースまたは修飾無機物材料などを液体担体と共に使用して、使用者の皮膚に直接適用するための塗布可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸剤などを形成することもできる。
式Iの化合物を皮膚に送達するために使用し得る有用な皮膚科学組成物の例は、当業者に公知であり；例えば、それぞれその内容全体が参照により組み込まれる、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
式Iの化合物の有効量は、動物モデルにおいてそのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより決定し得る。マウスおよびその他の動物における有効量をヒトに外挿するための方法は、当業者に公知であり；例えば、その内容全体が参照により組み込まれる、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
一般に、ローションのような液体組成物中の式Iの化合物（１つまたは複数）の濃度は、約０．１〜約２５重量パーセント、好ましくは約０．５〜１０重量パーセントである。ゲル剤または粉末剤のような半固体または固体組成物中の濃度は、組成物の総重量に基づく約０．１〜５重量パーセント、好ましくは約０．５〜２．５重量パーセントである。
治療での使用に必要な化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によって変化し、最終的には係の医師または臨床医の判断による。しかし、一般的には、用量は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。
化合物は、例えば、単位投与剤形当たり０．０１〜１０ｍｇまたは０．０５〜１ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形で投与するのが好都合である。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が適切である。
理想的には、約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように有効成分を投与するべきである。これは、例えば、有効成分の任意に生理食塩水中０．０５〜５％溶液の静脈内注射により達成するか、または約１〜１００ｍｇの有効成分を含有する巨丸剤として経口的に投与し得る。望ましい血中濃度は、約０．０１〜５．０ｍｇ／（ｋｇ・時）をもたらす持続注入により、または約０．４〜１５ｍｇ／ｋｇの有効成分（１つまたは複数）を含有する間欠的注入により維持し得る。
所望の用量を単回用量で、または適当な間隔で投与する分割用量として、例えば１日当たり２、３、４つもしくはそれを超えるサブ用量として与えることが好都合であり得る。サブ用量それ自体を、例えば多数の別々の大まかな間隔の投与；例えば、吹入器からの複数回の吸入などに、または眼内への複数回の滴加の適用により、さらに分割し得る。
本開示の方法は、式Iの化合物と、化合物または化合物を含む組成物の細胞または被検体への投与を説明する説明書とを含む、キットを含む。これは、当業者に公知の他の実施形態のキット、例えば、化合物または組成物を細胞または被検体に投与する前に、化合物または組成物を溶解または懸濁させるための（好ましくは無菌の）溶媒を含むキットなどを含むと解釈されるべきである。好ましくは、被検体はヒトである。
化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体に対する選択的アゴニストとして作用する場合、５ｎＭ〜３μＭの間のＥＣ５０を有し得る。Ｓ１Ｐ１およびＳ１Ｐ３受容体に対するアゴニストとして作用する特定の化合物のＥＣ５０が５０００ｎＭ超であり得るのに対し、同じこれらの化合物は、Ｓ１Ｐ５に対する選択的アンタゴニストとして作用する場合は０．２ｎＭ〜７００ｎＭ、またＳ１Ｐ４受容体に対する選択的アンタゴニストとして作用する場合は５０ｎＭ〜３μＭのＥＣ５０を有し得る。
上記のようなまたは以下の実施例で述べられるような本開示の化合物および方法に従って、当業者に公知の従来の化学、細胞、組織化学、生化学、分子生物学、微生物学およびインビボの技術を用い得る。このような技術は文献において十分に説明されている。
以下の実施例は、単に説明目的のために提供されるものであって、本開示の残りの部分を決して制限するものではないと解釈されるべきである。したがって、実施例は、本明細書に提供される教示の結果として明らかとなるあらゆる変更を包含すると解釈されるべきである。
実施例１：ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル＝メタンスルホナート
Figure 0005893558
 ｃｉｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール（６．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた。次いでメタンスルホン酸無水物（８．０３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃で混合物に徐々に加えた。次いでトリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を混合物に加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮して、生成物を白色粉末として得た（８．０ｇ、収率：９０％）。生成物を、さらなる精製を行わずに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９９−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．２８（ｍ，７Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ）。
実施例２：２−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン
Figure 0005893558
 ６−ブロモナフタレン−２−オール（ＣＡＳ番号１５２３１−９１−１）（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をｔ−ブタノール／２−ブタノン（４ｍＬ／２ｍＬ）混合物中に溶解させた。次いで炭酸セシウム（１２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を混合物に加え、混合物を１１０℃で１０分間攪拌した。次いでｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルメタンスルホナート（３．４８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を混合物に加えた。懸濁液を窒素雰囲気下、１１０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶離液として石油エーテルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより有機層を精製して、２−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレンを淡黄色固体として得た（１．７ｇ、収率：３２％）。ESI-MS: 361.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 2.27-2.25 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.45-1.09 (m, 5H), 0.89 (s, 9H).
実施例３：６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0005893558
 ２−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン（２．２４９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた。次いで混合物を−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（２．５Ｍ、７．５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を混合物に滴加した。混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。次いでＤＭＦ（２．４ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）を混合物に加え、−７８℃で１時間攪拌した。反応完了時に、１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨを６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を濃縮し、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒドを白色固体として得た（１．１６ｇ、６０％）。EDI-MS: 311.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.48-1.11 (m, 5H), 0.82 (s, 9H).
実施例４：２−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン（別途合成）
Figure 0005893558
 ６−ブロモナフタレン−２−オール（１００．０ｇ、４５０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２３０ｇ、８７７．８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびｃｉｓ−４−ｔ−ブチルシクロヘキサノール（１０５．４ｇ、６７５．７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ）のトルエン（１．５Ｌ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１７０ｇ、８５０．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を０℃で滴加した。約２時間かけて添加し、得られた混合物を２６〜３０℃まで温めた。２４時間後、６−ブロモナフタレン−２−オールのほぼ完全な消費が薄層クロマトグラフィーにより示された。次いで混合物を５℃まで冷却して、その温度で２時間攪拌し、それにより固体を沈殿させ、ろ過した。ろ液をほぼ乾燥するまで濃縮して油を得、これを２００ｍＬの塩化メチレン中に溶解させて、１００％石油エーテルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。濃縮後、１２７ｇの生成物が白色固体として得られた（収率：７９．１％）。ＥＤＩ−ＭＳ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５：６−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−ヨードナフタレン
Figure 0005893558
 ２−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン（１６０．０ｇ、４４４．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５Ｌ）溶液をアルゴン雰囲気下でパージした。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２０２．１ｇ、８８８．８ｍｍｏｌ）および四塩化ジルコニウム（２０．４ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。１Ｈ ＮＭＲにより反応をモニターし、３０分後に生成物への完全な変換が示された。次いで混合物を減圧以下で濃縮して、約２５０ｇの粗製物を褐色固体として得た。ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、２００ｇの所望の生成物を褐色固体として得た（収率：９２．６％）。ＥＤＩ−ＭＳ：４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：６−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン
Figure 0005893558
 ６−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−ヨードナフタレン（２１０．０ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホラミド（３８６．４ｇ、２．１６ｍｏｌ；５ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０Ｌ）溶液を真空下で攪拌することにより脱気し、真空をアルゴンで置き換えた（４回）。この混合物に、ヨウ化銅（I）（１４０．０ｇ、７３５ｍｍｏｌ；１．７ｅｑ）およびフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（４１５ｇ、２．１６ｍｏｌ；５ｅｑ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で８０℃まで温めた。６時間攪拌した後、生成物への完全な変換が薄層クロマトグラフィーにより示された。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて最終ｐＨを９〜１０に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ×３）で抽出し、ブライン（１．０Ｌ×４）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４（５００ｇ）上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、１９５ｇの粗製物を粘着性のオフホワイト固体として９０％超の純度で得、これをヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た（１５６ｇ、８４．３％）。ＥＤＩ−ＭＳ：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−３−（フェニルスルホンアミド）プロピルカルバマート
Figure 0005893558
 ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させた。次いでフェニルスルホンアミド（１５．１ｍｍｏｌ、０．７ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣＩ（３．４５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、０．８５ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間攪拌して分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を５％ＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して５．３ｇ、灰色油、１００％のｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−３−（フェニルスルホンアミド）プロピルカルバマートを得た。EDI-MS: 329.0 (M+H)+.. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.52~9.43 (brs, 1H), 8.02~7.96 (m, 2H), 7.61~7.55 (m, 1H), 7.50~7.45 (m, 2H), 5.02~4.93 (m, 1H), 3.30~3.24 (m, 2H), 2.48~2.41 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).
実施例８：３−アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ｔｅｒｔ−ブチル＝３−オキソ−３−（フェニルスルホンアミド）プロピルカルバマート（３．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解させた。次いでＣＦ３ＣＯＯＨ（１．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、２０ｅｑｕｉｖ）を混合物に０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミドを白色固体として得た（１．４ｇ、４０％）。EDI-MS: 229.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79~7.71 (m, 2H), 7.70~7.43 (brs, 3H), 7.42~7.34 (m, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.24 (t, 2H).
実施例９：３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および３−アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド（１．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を無水エタノール中に溶解させた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、８０℃で１６時間攪拌した。有機層を濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（移動相はメタノール：ジクロロメタン＝１：１０であった）により精製して、３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミドを白色固体として得た。２８４ｍｇ、白色固体、６２％。ESI-MS: 523.0 (M+H)+. HPLC: 99.42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.91 (s, 1H), 7.85~7.82 (m, 2H), 7.74~7.72 (m, 2H), 7.53~7.51(m, 1H), 7.41~7.35(m, 4H), 7.20~7.15 (m, 1H), 4.45~4.40 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.33 (t, 2H), 2.28~2.16 (m, 2H), 1.89~1.78 (m, 2H), 1.41~1.31 (m, 2H), 1.27~1.17 (m, 2H), 1.13~1.06 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
実施例１０：３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および３−アミノ−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミド（１．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を無水エタノール中に溶解させた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、８０℃で１６時間攪拌した。有機層を濃縮し、調製用薄層クロマトグラフィー（移動相はメタノール：ジクロロメタン＝１：１０であった）により精製して、３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（フェニルスルホニル）プロパンアミドを白色固体として得た。１２０ｍｇ、白色固体、５３％。ESI-MS: 591.0 (M+H)+.. HPLC: 98.05%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22~8.13 (m, 1H), 8.11~8.04 (m, 2H), 7.79~7.63 (m, 4H), 7.45~7.30(m, 3H), 4.63~4.49(m, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.19~2.07 (m, 2H), 1.85~1.74 (m, 2H), 1.45~1.30 (m, 2H), 125~1.12 (m, 2H), 1.10~0.97 (m, 1H), 0.86 (s, 9H).
実施例１１：メチル＝２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−アミノプロパン酸メチル（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）およびＡｃＯＨ（５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）の無水ジクロロエタン（２０ｍＬ）混合物を３０分間還流し、２３℃まで冷却して、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を加え、得られた混合物を１時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により残留物を精製して、メチル＝２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアートを白色固体として得た（２７７ｍｇ、収率：７０％）。ESI-MS: 398.1 (M+H)+. HPLC: 96.09%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.28-4.33 (m, 3H), 4.13 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.56 (d, 3H), 1.31-1.37 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 2H), 1.05-1.11 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
実施例１２：２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 メチル＝２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、２０％，５．０ｅｑ．）を加え、１時間還流した。次いで反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌにより溶液のｐＨを６に調整し、濃縮して、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率：７５％）。ESI-MS: 384.1 (M+H)+. HPLC: 97.18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.29-4.38 (m, 3H), 4.04 (q, 1H), 2.25 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.60 (d, 3H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.21-1.31 (m, 2H),1.09-1.15 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
実施例１３：エチル＝３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタノアート
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノブタノアート（ＣＡＳ番号５３０３−６５−１）（１９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および酢酸（１７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を窒素雰囲気下、室温で１０分間攪拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に加えてｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより有機層を精製して、エチル＝３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタノアート（４０ｍｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。ESI-MS: 426.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.65 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 9H), 0.90 (s, 9H).
実施例１４：３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタン酸
Figure 0005893558
 ２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
９ｍｇ、淡黄色油、収率：２７％。ESI-MS: 398.1 (M+H)+. HPLC: 91.26%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.61 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.07 (t, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.43-2.42 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 8H), 0.91 (s, 9H).
実施例１５：エチル＝２−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセタート
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（１５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびエチル＝２−（メチルアミノ）アセタート（１１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）の無水エタノール（２０ｍＬ）混合物を２時間還流し、真空中で蒸発させて乾燥させた。無水ＥｔＯＨを加えて１時間還流し、次いで混合物を２３℃まで冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。得られた混合物を１時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により残留物を精製して、生成物エチル＝２−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセタートを白色固体として得た（８２ｍｇ、収率：４０％）。ESI-MS: 411.3 (M+H)+. HPLC: 98.93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.67 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 7.14-7.13 (m, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
実施例１６：２−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）酢酸
Figure 0005893558
 ２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸に関して記載されているように合成を行った
１４ｍｇ、灰色固体、収率：７５％。ESI-MS: 383.3 (M+H)+.. HPLC: 95.11%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.32-2.29 (m, 2H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 3H), 0.95 (s, 9H).
実施例１７：エチル＝３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 エチル＝３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタノアートに関して記載されているように表題化合物を合成した。７３０ｍｇ、白色固体、４０．９％。ESI-MS: 412.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.22-2.20 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.17-1.07 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例１８：３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
５９３ｍｇ、ベージュ色固体、収率：８７．２％。ESI-MS: 384.1 (M+H)+. HPLC: 100%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.84 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
実施例１９：エチル＝３−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 メチル＝２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアートに関して記載されているように表題化合物を合成した。
１００ｍｇ、白色固体、収率：７０％。ESI-MS: 426.3 (M+H)+. HPLC: 90.71%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73-7.76 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.31-4.37(m, 1H), 4.12-4.17 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (d, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.22-1.31 (m, 5H), 1.10-1.17 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
実施例２０：３−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
７０ｍｇ、白色固体、収率：７５％。ESI-MS: 398.3 (M+H)+. HPLC: 94.61%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.39-4.44 (m, 3H), 3.27 (br, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.32-1.38 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H), 1.03-1.08 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
実施例２０：メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 メチル＝２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアートに関して記載されているように表題化合物を合成した。１５０ｍｇ、白色固体、収率：６１％。ESI-MS: 410.3 (M+H)+.. HPLC: 92.03%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.32-4.39 (m, 5H), 3.72-3.77 (m, 4H), 2.26 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
実施例２１：１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 ２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
７０ｍｇ、白色固体、収率：７０％。ESI-MS: 396.3 (M+H)+.. HPLC: 90.04%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.30-4.51 (m, 5H), 3.66-3.70 (m, 1H), 2.29 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.39-1.48 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H),1.14-1.17 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
実施例２２：メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 エチル＝２−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセタートに関して記載されているように表題化合物を合成した。
１５０ｍｇ、白色固体、収率：５５％。ESI-MS: 423.3 (M+H)+.. HPLC: 98.59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.12 (t, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例２３：１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 ２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
８０ｍｇ、白色固体、収率：５５％。ESI-MS: 409.3 (M+H)+.. HPLC: 93.50%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.41-4.34 (m, 1H) 3.63-3.37 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 4H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.23-1.14 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
実施例２４：エチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキシラート
Figure 0005893558
 エチル＝２−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）アセタートに関して記載されているように表題化合物を合成した。１００ｍｇ、白色固体、収率：４６％。ESI-MS: 451.3 (M+H)+.. HPLC: 92.64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.72 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.17 (d, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09-3.08 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 4H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.43-1.43 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 6H), 0.88 (s, 9H).
実施例２５：１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 0005893558
 ２−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸に関して記載されているように合成を行った。
７０ｍｇ、白色固体、収率：８７％。ESI-MS: 423.3 (M+H)+.. HPLC: 94.25%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
実施例２６：６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0005893558
 ６−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、３．０ｅｑｕｉｖ）を−７８℃、３０分で滴加し、次いでＤＭＦ（８４０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）を−７８℃で徐々に加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した。次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を混合物に加えて反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、生成物６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒドを黄色固体として得た（６０８ｍｇ、７０％）。ESI-MS: 379.2 (M+H)+.. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.13 (s, 1H), 8.28 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.98-8.01 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.21 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.49-1.58 (q, 2H), 1.10-1.17 (m, 3H), 0.86 (s, 9H)
実施例２７：メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とメチル＝アゼチジン−３−カルボキシラート（１８４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）の無水エタノール（２０ｍＬ）混合物を２時間還流した。次いで溶媒を真空中で除去し、新たにエタノールおよびＮａＢＨ３ＣＮ（１５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加え、得られた混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により残留物を精製して、生成物メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラートを白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：４０％）。ESI-MS: 477.3 (M+H)+. HPLC: 85.67% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 3H),3.57 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.18 (d, 2H), 1.88 (d, 2H), 1.43-1.52 (q, 2H), 1.09-1.22 (m, 3H), 0.89 (s, 9H)
実施例２８：１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、２０％）を加え、１時間還流した。次いで反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌで溶液のｐＨを６に調整し、濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄して、乾燥させ、濃縮して１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率：７０％）。ESI-MS: 464.2 (M+H)+..HPLC: 98.64% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (d, 4H), 3.55-3.67 (m, 1H), 2.13 (d, 2H), 1.80 (d, 2H), 1.35-1.43 (q, 2H), 1.03-1.22 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
実施例２９：エチル＝３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラートに関して記載されているように合成を行った。５０ｍｇ、白色固体（収率：２０％）。ESI-MS: 480.3 (M+H)+. HPLC: 89.20% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.16 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.47-1.55 (q, 2H), 1.25 (t, 3H), 1.09-1.13 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
実施例３０：３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 １−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように合成を行った。３０ｍｇ、白色固体（収率：７０％）。ESI-MS: 452.2 (M+H)+. HPLC: 94.35% 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 4.54-4.52 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.12 (d, 2H), 1.79 (d, 2H), 1.35-1.41 (q, 2H), 1.03-1.22 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
実施例３１：メチル＝６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアート
Figure 0005893558
 ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（９２７ｍｇ、０．００５９３ｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、０．００４９４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５６０ｍｇ、０．００５９３ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）混合物を加熱して還流し、ジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（１．１７ｍＬ、０．００５９３ｍｏｌ）を滴加して、攪拌し、６時間還流した。混合物をジクロロメタン中に溶解させ、酢酸エチル：ヘキサン（０：１００〜４０：６０）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル＝６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアートを白色固体として得た（０．９５ｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.52-1.14 (m, 5H), 0.91 (s, 9H).
実施例３２：（６−ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタノール
Figure 0005893558
 メチル＝６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアート（９５０ｍｇ、０．００２８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中に溶解させ、次いでテトラヒドロフラン中１．０Ｍのテトラヒドリドアルミン酸リチウム（８．４ｍＬ、０．００８４ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチルおよびロッシェル塩を加え、次いで混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチルによる抽出、次いで減圧下での濃縮後、生成物（６−ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタノールを白色固体として得た（７７０ｍｇ、８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (m, 2H), 7.45 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.82 (AB, J= 16.1, 16.1Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.11-1.50 (m, 5H), 0.91 (s, 9H).
実施例３３：６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0005893558
 塩化メチレン（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の（６−ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）にデス−マーチンペルヨージナン（０．２８５ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで粗反応混合物をシリカゲルプラグに通し、次いでろ液を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（０．１５０ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.54-1.11 (m, 5H), 0.92 (s, 9H).
実施例３４：３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２，２−ジフルオロプロパン酸
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（６０．４ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱して還流した。次いで黄色の溶液を室温まで冷却し、攪拌溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６．４ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、クエン酸を加え、溶媒を真空下で除去した。得られた固体を水中に懸濁させ、ろ過により回収した。ろ液を水（４×）、エーテル（３×）およびヘキサン（３×）で十分に洗浄した。得られた固体をフィルター上で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１２８．８ｍｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.61 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.28~2.31 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.49-1.14 (m, 5H), 0.94 (s, 9H).
実施例３５：メチル＝６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−２−ナフトアート
Figure 0005893558
 スピロ［５．５］ウンデカン−３−オール（０．９９９ｇ、０．００５９３ｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、０．００４９４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、０．００５９３ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）混合物を加熱して還流した。次いでジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（１．１７ｍＬ、０．００５９３ｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を６時間還流した。次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、酢酸エチル：ヘキサン（０：１００〜４０：６０）を用いたクロマトグラフィーによる精製に供して、メチル＝６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−２−ナフトアートを白色固体として得た（１．０９ｇ、６２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.93-1.28 (m, 18H).
実施例３６：（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタノール
Figure 0005893558
 ６−（スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３７４ｇ、０．００１０６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍのテトラヒドリドアルミン酸リチウム（３．１８ｍＬ、０．００３１８ｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応物を２時間攪拌しながら室温まで温め、次いでロッシェル塩を加えて攪拌し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチルによる抽出後、溶媒を真空下で除去して、（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタノールを白色固体として得た（０．２８ｇ、８３％）。ESI-MS: 307.5 (M+H)+. 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.70 (m, 3H), 7.44 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 1.94-1.26 (m, 18H).
実施例３７：６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0005893558
 塩化メチレン（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の［６−（スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノール（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）にデス−マーチンペルヨージナン（０．２７４ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。次いで粗反応物をシリカゲルプラグに通し、ろ液を真空下で除去して、６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）−２−ナフトアルデヒドを無色固体として得た（０．１５０ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 1.96-1.29 (m, 18H).
実施例３８：２，２−ジフルオロ−３−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ６−（スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２，２−ジフルオロ−プロピオン酸（５８．２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱して還流した。次いで黄色の溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５．１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。得られた混合物を１時間加熱して還流した。次いで反応物を室温まで冷却し、クエン酸を加えた。溶液を数分間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。得られた固体を水中に懸濁させ、ろ過し、収集された固体を水（４×）、エーテル（５×）およびヘキサン（５×）で十分に洗浄して、（８２．１ｍｇ、４１％）の２，２−ジフルオロ−３−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.0, 2.4Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.60 (t, J = 15.9 Hz, 2H), 1.76-1.35 (m, 18H).
実施例３９：（Ｒ）−エチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および酢酸（９．２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中で（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．５１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）と混合した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで水により反応を停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体をろ過により除去し、１０ｇのシリカゲルを加えた。次いで溶媒をすべて除去し、得られたシリカゲルを２４ｇカラムに負荷し、０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて生成物を溶出し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。ＥＤＩ−ＭＳ：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０：（Ｒ）−１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 （Ｒ）−１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３６３．４ｍｇ、０．８０４６ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間強く攪拌した。３Ｎ ＨＣｌによりｐＨを３〜４に調整し、次いで反応物を酢酸エチルで３回抽出した。次いで有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。次いで、エチルエーテルを加えて白色沈殿を形成させ、これをろ過により除去して、ＨＰＬＣによる８６％の純度の白色固体を得た。この工程をさらに２回繰り返して、表題化合物を白色固体として得た白色固体（１５６ｍｇ、４４％）。EDI-MS: 424.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.82 (s, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 2.3, 1 H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5, 1 H), 4.43 - 4.34 (m, 1 H), 4.33 - 4.22 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 1 H), 2.16 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.88-167 (m, 4 H), 1.40 - 1.25 (m, 3 H), 1.24 - 1.11 (m, 4 H), 1.10 - 0.95 (m, 5 H), 0.79 (s, 9 H)
実施例４１：（Ｓ）−メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（５０３．２７ｍｇ、１．６２１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および酢酸（９．２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中で混合した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５２．７６ｍｇ、４．０２２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで水により反応を停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体をろ過により除去し、７ｇのシリカゲルを加えた。次いですべての溶媒を除去し、得られたシリカを２４ｇカラムに負荷し、０〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いて生成物を溶出し、次いで真空下で乾燥させて、表題化合物を無色油として得た（３６６ｍｇ、４５％）。ＥＤＩ−ＭＳ：４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２：（Ｓ）−１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 （Ｓ）−１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１５１．２３ｍｇ、０．３３４８４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム水（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１８時間強く攪拌した。３Ｎ ＨＣｌによりｐＨを３〜４に調整し、次いで反応物を酢酸エチルで３回抽出した。次いで有機層を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。次いでジエチルエーテルを加えて白色沈殿を形成させ、これをろ過により除去して、表題化合物を白色固体として得た（２１ｍｇ、１３％）。EDI-MS: 424.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ = 7.82 (s, 1 H), 7.74-7.62 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 2.3, 1 H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.5, 1 H), 4.43 - 4.34 (m, 1 H), 4.33 - 4.22 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 1 H), 2.16 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 1.88-167 (m, 4 H), 1.40 - 1.25 (m, 3 H), 1.24 - 1.11 (m, 4 H), 1.11 - 0.94 (m, 5 H), 0.80 (s, 9 H).
実施例４３：４−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・ＨＣｌ塩およびトリエチルアミン（８１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、無色油を得た（３３ｍｇ、収率：５０％）。ESI-MS: 454.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.65-7.70 (m, 3H), 7.38-7.40 (dd, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.28 (t, 4H), 1.89 (d, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.30 (m, 4H), 0.9 (s, 9H).
実施例４４：４−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酪酸
Figure 0005893558
 ４−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で一晩攪拌して、白色沈殿を形成させた。沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して、生成物をＨＣｌ塩として得た（２０ｍｇ、収率：６３％）。ESI-MS: 398.1 (M+H)+; (400 MHz, CD3OD) δ = 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.43 (q, 2H), 1.27 (q, 2H), 1.13 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
実施例４５：｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル・塩酸塩（１６２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、生成物を得た（６４ｍｇ、収率：５５％）。ESI-MS: 420.30 (M+23)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.66-7.70 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.28 (d, 4H), 1.89 (d, 2H), 1.44 (q, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.09-1.20 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例４６：｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム水溶液（４．２Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えて、白色沈殿を形成させた。混合物スラリーを室温で３時間、次いで５０℃で２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌによりスラリーをｐＨ６まで中和し、白色沈殿をろ過し、真空下で乾燥させて、白色沈殿物を得た（４８ｍｇ、収率：８６％）。ESI-MS: 392.3 (M+23)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.77-7.82 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.10-1.25 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例４７：（２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル
Figure 0005893558
 （２−アミノ−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル・シュウ酸塩（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液に６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（３４３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、水で反応混合物を反応停止させ、室温で３０分間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、酢酸エチル（１００％）、次いでジクロロメタン中０〜１５％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、粘着性油を得た（１３０ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８：（２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−エチル）ホスホン酸
Figure 0005893558
 ２−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（６５．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にブロモトリメチルシラン（１ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、１５〜８５％）により残留物を精製して、白色沈殿物を得た（３３ｍｇ、収率：５８）。ESI-MS: 420.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 7.81-7.91 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.36 (q, 2H), 1.22 (q, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
実施例４９：５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−オール（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をエーテルで処理し、ろ過して生成物を得た（１．１ｇ、収率：６０％）。ESI-MS: 258.10 (M+23)+, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 7.48 (ws, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 3.84 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.48 (s, 9H).
実施例５０：５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（８ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と２−ブタノン（４ｍＬ）の混合物に炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル（１．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉したバイアル中、１００℃で一晩加熱して、沈殿を形成させた。混合物をジクロロメタンで処理し、沈殿をろ過除去し、溶媒を濃縮した。ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、沈殿物を得た（０．９６ｇ、収率：１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ：３７３．３０（Ｍ）＋。
実施例５１：５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
Figure 0005893558
 ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌して、白色沈殿を形成させた。この混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン中０〜８％のメタノールで溶出するシリカゲルカラムにより粗製物を精製して、沈殿物を得た（０．６７ｇ、収率：９９％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にＨＯＢＴ・一水和物（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および最後にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド・塩酸塩（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で一晩加熱した。溶液をエーテルで希釈し、水で２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た（２２０ｍｇ、収率：１００％）。粗製物を実施例５３で直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：５４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３：３−アミノ−４−［５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−４−オキソ−酪酸
Figure 0005893558
 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、ＨＰＬＣにより残留物を精製して、白色沈殿生成物のＴＦＡ塩を得た（２２ｍｇ、収率：１３％）。ESI-MS: 389.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.11-4.25 (m, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.04 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.09 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.27 (q, 2H), 1.13 (q, 2H), 1.04 (m, 1H), 0.85 (s, 9H).
実施例５４：１−［５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−クロロ−エタノン
Figure 0005893558
 ５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（０．５５ｇ、２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、塩化クロロアセチル（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃から室温へ４時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、生成物を得た（０．３７ｇ、収率：５２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５：（２−｛２−［５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル
Figure 0005893558
 １−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−クロロ−エタノン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と（２−アミノ−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル・シュウ酸塩（９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、臭化リチウム（１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で一晩撹拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（２０ｍｇ、収率：２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６：（２−｛２−［５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸
Figure 0005893558
 （２−｛２−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−２−オキソ−エチルアミノ｝−エチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）攪拌溶液にブロモトリメチルシラン（０．５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水）により残留物を精製して、白色沈殿生成物を得た（７．５ｍｇ、収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７：３−（（２−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ６−ブロモ−２−ヒドロキシキノリンを光延条件下でｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノールで処理し、６−ブロモ−２−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリンを得た。次いで６−ブロモ−２−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリンをｎ−ブチルリチウムおよびＤＭＦに曝し、６−ホルミル−２−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリンを得た。次いでこのアルデヒドを３−アミノプロピオン酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、表題化合物３−（（２−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチルアミノ）プロパン酸を得た。
実施例５８：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ６−ヒドロキシ−２−メチルキノリンを光延条件下でｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノールで処理して、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−メチルキノリンを得、次いで、これをジオキサン中、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素および二酸化セレンで酸化して、６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ホルミルキノリンを得た。次いで、このアルデヒドをジクロロエタン中、ｔ−ブチル＝３−アミノプロピオナートおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して、ｔ−ブチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル）メチル）アミノ）プロピオナートを得た。メタノール／ＴＨＦ中水酸化リチウムでの処理により表題化合物３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸を得た。
実施例５９：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メチルスルホンアミド）−３−オキソプロピルカルバマート
Figure 0005893558
 ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解させた。次いでメタンスルホンアミド（１．４３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、０．７ｅｑｕｉｖ）、ＥＤＣＩ（３．４５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、０．８５ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＡＰ（０．３７ｇ、３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間攪拌して分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を５％ＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メチルスルホンアミド）−３−オキソプロピルカルバマートを灰色油として得た（３．６ｇ、９０％）。ESI-MS (M+H)+: 267.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.91~6.83 (brs, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.19~3.12 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.37 (s, 9H).
実施例６０：３−アミノ−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メチルスルホンアミド）−３−オキソプロピルカルバマート（３．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解させた。次いでＣＦ３ＣＯＯＨ（１．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、２０ｅｑｕｉｖ）を混合物に０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アミノ−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミドを透明固体として得た（１．８ｇ、８０％）。（移動相：ＣＨ３ＯＨ／Ｈ２Ｏ＝０〜５％）。ESI-MS (M+1)+: 167.0. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.21~3.11 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.60~2.54 (m, 2H).
実施例６１：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）および３−アミノ−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド（２３９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を無水ＥｔＯＨ中に溶解させた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、８０℃で１６時間攪拌した。有機層を濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製して、３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミドを白色固体として得た（６２ｍｇ、１４％）。（移動相：ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）。ESI-MS (M+1)+: 461.2, HPLC: 96.38%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.93 (s, 1H), 7.85~7.77 (m, 2H), 7.59~7.49 (m, 1H), 7.43~7.35(m, 1H), 7.20~7.11(m, 1H), 4.45~4.33 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 1.86~1.75 (m, 2H), 1.41~1.30 (m, 2H), 1.27~1.14 (m, 2H), 1.13~1.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
実施例６２：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒドの代わりに６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒドを用いて、実施例６１に記載されているように調製を行った。７１ｍｇ、白色固体、収率：１７％。（移動相：ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）。ESI-MS (M+1)+: 529.2. HPLC: 98.69%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.25~8.20 (m, 1H), 8.13~8.08 (m, 1H), 8.04~8.01 (m, 1H), 7.68~7.63(m, 1H), 7.60~7.55(m, 1H), 4.54~4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.24~2.16 (m, 2H), 1.94~1.86 (m, 2H), 1.55~1.43 (m, 2H), 1.29~1.16 (m, 2H), 1.15~1.07 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
実施例６３：エチル＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 エチル＝３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパノアート（４９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解させた。次いでＥｔ３Ｎ（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、室温で１８時間攪拌した。反応物を５％ＨＣｌ、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して調製用ＴＬＣにより精製して、エチル＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）プロパノアートを黄色油として得た（４７８ｍｇ、７８％）。（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１：８）。ESI-MS (M+1)+: 512.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.63 (m, 2H), 7.61~7.53 (m, 1H), 7.38~7.27 (m, 1H), 7.15~7.10 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.57~3.37 (m, 2H), 2.60~2.45 (m, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.58~1.36 (m, 11H), 1.26~1.04 (m, 6H), 0.89 (s, 9H).
実施例６４：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 エチル＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）プロパノアート（４８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２０％，５．０ｅｑｕｉｖ）を加え、２時間還流した。次いで反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを６に調整し、濃縮して、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）プロパン酸を灰色油として得た（３９２ｍｇ、７５％）。ESI-MS (M+H+): 484.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.79~7.72 (m, 2H), 7.62~7.57 (m, 1H), 7.35~7.26 (m, 2H), 7.14~7.08 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41~4.30 (m, 1H), 3.38~3.26 (m, 2H), 2.33~2.26 (t, 2H), 2.23~2.15 (m, 2H), 1.95~1.84 (m, 2H), 1.47~1.28 (m, 11H), 1.27~1.15 (m, 2H), 1.11~1.02 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
実施例６５：ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル（３−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−オキソプロピル）カルバマート
Figure 0005893558
 ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（メチルスルホンアミド）−３−オキソプロピルカルバマートのための手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル＝（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル（３−（シクロプロパンスルホンアミド）−３−オキソプロピル）カルバマートを得た。４３５ｍｇ、灰色油、１００％。ESI-MS (M+1)+: 587.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80~7.73 (m, 2H), 7.64~7.59 (m, 1H), 7.36~7.27 (m, 2H), 7.15~7.10 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40~4.32 (m, 1H), 3.45~3.45 (m, 2H), 2.94~2.86 (m, 1H), 2.56~2.52 (m, 2H), 2.24~2.15 (m, 2H), 1.85~1.77 (m, 2H), 1.51~1.27 (m, 11H), 1.25~0.99 (m, 7H), 0.87 (s, 9H).
実施例６６：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ３−アミノ−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミドのための手順を用いて、３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミドを得た。９２ｍｇ、白色固体、２５％。ESI-MS (M+1)+: 487.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94~7.90 (m, 1H), 7.86~7.79 (m, 2H), 7.55~7.50 (m, 1H), 7.41~7.38 (m, 1H), 7.20~7.14 (m, 1H), 4.44~4.34 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.79~2.71 (m, 1H), 2.37 (t, 2H), 2.25~2.16 (m, 2H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.41~1.28 (m, 2H), 1.27~1.15 (m, 2H), 1.11~1.03 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.83~0.78 (m, 2H), 0.73~0.66 (m, 2H).
実施例６７：エチル＝２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）アセタート
Figure 0005893558
 実施例２７に記載の手順を行って、エチル＝２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）アセタートを得た。ESI-MS (M+H+): 466.3. HPLC: 92.65%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.09 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.17 (d, 2H), 1.86 (d, 2H), 1.48 (q, 2H), 1.26-1.13 (m, 5H), 1.10-1.03 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
実施例６８：２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）酢酸
Figure 0005893558
 実施例２８に記載の手順を行って、２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）酢酸を得た。５０ｍｇ、ＨＰＬＣ−調製（０．０５％ＴＦＡ／水：ＭｅＯＨ＝０〜９５％）により精製、白色固体（収率：４４％）。ESI-MS (M+H+): 438.2 HPLC: 96.18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.20 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.47 (q, 2H), 1.25, (q, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
実施例６９：エチル＝４−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタノアート
Figure 0005893558
 実施例２７に記載の手順を行って、エチル＝４−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタノアートを得た。１６０ｍｇ、ＨＰＬＣ−調製（０．０５％ＴＦＡ／水：ＭｅＯＨ＝０〜９５％）による精製 、白色固体（収率：６１％）。ESI-MS (M+H+): 494.3. HPLC: 95.66%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.21 (d, 2H), 2.04 (t, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.49 (q, 2H), 1.34-1.30 (m, 5H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
実施例７０：４−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタン酸
Figure 0005893558
 エチル＝４−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタノアート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に１Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、１時間還流した。次いで反応物を濃縮して、４−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）ブタン酸を白色固体として得た。ＨＰＬＣ−調製（０．０５％ＴＦＡ／水：ＭｅＯＨ＝０〜９５％）による精製、５０ｍｇ、白色固体（収率：３４％）。ESI-MS (M+H+): 466.3 HPLC: 96.13%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.20 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.46 (d, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.98 (t, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.49 (q, 2H), 1.25 (q, 2H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
実施例７１：メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 化合物メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮＦＳＩ（１７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）の混合物を８０℃まで加熱し、Ｎ２雰囲気下で４時間攪拌した。次いで、溶離液としてＰＥ／ＥＡ（６／１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより混合物を精製して、生成物メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラートを淡黄色油として得た（４０ｍｇ、３４％）。EDI-MS (M+1)+: 428.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
実施例７２：エチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−クロロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 化合物メチル＝１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させた。次いでＣＦ３ＣＯＯＨ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）を混合物に０℃で加えた。混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３により溶液のｐＨを７に調整し、濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ（６／１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−クロロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（６５ｍｇ、４３％）を淡黄色油として得た。EDI-MS (M+1) +: 444.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.58 (m, 2H), 3.38-3.37 (m, 3H), 2.23-2.20 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
実施例７３：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、１％，５．０ｅｑ．）を加え、１時間還流した。次いで反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌにより溶液のｐＨを６に調整し、濃縮して、残留物をＤＣＭおよび水で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。EDI-MS (M+1) +: 414.0. HPLC: 91.27 %. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09-8.01 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.48 (t, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 5H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
実施例７４：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−クロロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−フルオロナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸で行った手順を行って、表題化合物の固体を得た（３５ｍｇ、５６％）。EDI-MS (M+1) +: 430.0. HPLC: 91.27 %. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29-8.26 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 4H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.30-1.16 (m, 3H), 0.94 (s, 9H).
実施例７５：メチル＝３−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパノアート
Figure 0005893558
 メタクリル酸メチル（７ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ベンジルアミン（６ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ、０．８ｅｑｕｉｖ）のメタノール（５ｍＬ）混合物を７０℃で２日間攪拌した。揮発性物質を留去した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により粗生成物を精製して、化合物メチル＝３−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパノアート（９ｇ、収率：６５％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32-7.24 (m, 5H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 1.16 (d, 3H).
実施例７６：メチル＝３−アミノ−２−メチルプロパノアート
Figure 0005893558
 メチル＝３−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパノアート（３ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）および酢酸（８７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、０．３ｇ）を加えた。得られた混合物を水素下、２５℃で１６時間攪拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を濃縮して、メチル＝３−アミノ−２−メチルプロパノアート（１．４ｇ，収率：８３％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.72 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.22 (d, 3H).
実施例７７：メチル＝３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパノアート
Figure 0005893558
 メチル＝３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパノアートの調製を、実施例２７に記載のように行った。１１０ｍｇ、淡黄色固体、収率：３５％。ESI-MS (M+H) +: 412.1. HPLC: 93.41%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.65 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.143-3.138 (m, 1H), 2.92 (d, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.39-1.26 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 6H), 0.88 (s, 9H).
実施例７８：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−メチルプロパン酸の調製を、実施例７７に記載のように行った。１００ｍｇ、黄色固体、収率：９４％。ESI-MS (M+H) +: 398.1. HPLC: 97.60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.33-4.24 (m, 3H), 3.11-2.82 (m, 3H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.48-1.11 (m, 9H), 0.89 (s, 9H).
実施例７９：エチル＝２−シアノ−２−メチルプロパノアート
Figure 0005893558
 ２−シアノ酢酸エチル（３ｇ、０．０２６ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を氷塩浴で冷却し、次いで水素化ナトリウム（２．６ｇ、０．１０４ｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）を数回に分けて添加した。懸濁液を室温で攪拌した。次いでヨードメタン（１１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物エチル＝２−シアノ−２−メチルプロパノアート（３．２ｇ、収率：８５％）を濃緑色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.27 (q, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.34 (t, 3H).
実施例８０：エチル＝３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノアート
Figure 0005893558
 エタノール／水酸化アンモニウム（１０：１）６ｍＬ中のエチル＝２−シアノ−２−メチルプロパノアート（０．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）溶液にＲａ／Ｎｉ（２０％，０．１２ｇ）を加えた。得られた混合物を水素下、室温で１６時間攪拌した。触媒をろ過除去し、ろ液を濃縮して、エチル＝３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノアート（０．４３ｇ、収率：７０％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.15 (q, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.18 (s, 6H).
実施例８１：エチル＝３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノアート
Figure 0005893558
 エチル＝３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパノアートの調製を、実施例２７に記載のように行った。２３０ｍｇ、無色油、収率：６８％。ESI-MS (M+H) +: 440.1. HPLC: 89.40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.65 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 12H), 0.90 (s, 9H).
実施例８２：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロパン酸の調製を、実施例２８に記載のように行った。２１０ｍｇ、淡黄色固体、収率：９８％。ESI-MS (M+H) +: 412.1. HPLC: 96.40%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.75 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.28-1.08 (m, 9H), 0.89 (s, 9H).
実施例８３：６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトニトリル
Figure 0005893558
 化合物２−ブロモ−６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン（２．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＣｕＣＮ（７４２ｍｇ、８．３４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解させた。次いで混合物を１２５℃で１５時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより有機層を精製して、生成物を淡黄色固体として得た（１．４２３ｇ、８２％）。EDI-MS (M+1)+: 308.0 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
実施例８４：（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタンアミン
Figure 0005893558
 化合物６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトニトリル（１．７ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＮＨ４ＯＨ（０．３ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。次いでラネーＮｉ（６４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を混合物に加え、懸濁溶液を水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。混合物をろ過し、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡色固体として得た（１．７６ｇ、６３％）。ESI-MS (M-NH2)+ : 295.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.65 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H),4.28-4.24 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.30-2.26 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
実施例８５：エチル＝３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパノアート
Figure 0005893558
 （６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタンアミン（３１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびエチル＝オキシラン−２−カルボキシラート（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。次いで混合物を２時間還流した。混合物を濃縮し、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を淡黄色油として得た（３１１ｍｇ、３５％）。EDI-MS (M+1)+: 428.1. HPLC: 92.02%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.64 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 4H), 3.93 (q, 2H), 3.06-2.88 (AB, 2H), 2.60 (b, 2H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.20-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例８６：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸の調製を、実施例２８に記載のように行った。５０ｍｇ、白色固体、収率：３８％。ESI-MS (M+H)+: 400.2. HPLC: 99.87%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.46-7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例８７：エチル＝１−シアノシクロプロパンカルボキシラート
Figure 0005893558
 ２−シアノ酢酸エチル（０．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、１，２−ジブロモエタン（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）およびＫ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）をアセトン（６ｍＬ）中に溶解させ、混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、粗生成物を黄色油として得た（１．８４ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.18 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
実施例８８：エチル＝１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0005893558
 黄色油としてのエチル＝１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボキシラート（７８３ｍｇ、７３％）の調製を、エチル＝３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノアートの合成（実施例８０）に関して記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+: 144.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.03 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.99 (t, 2H), 0.84 (t, 2H).
実施例８９：エチル＝１−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキシラート
Figure 0005893558
 淡黄色油としてのエチル＝１−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキシラート（２１１ｍｇ、３７％）の調製を、実施例２７に記載のように行った。ESI-MS (M+1)+: 438.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:7.73~7.64 (m, 3H), 7.45~7.39 (m, 1H), 7.19~7.09 (m, 2H), 4.31~4.20 (m, 1H), 4.16~4.07 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.73~2.71 (m, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.50~1.36 (m, 2H), 1.29~1.04 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.82~0.76 (m, 2H).
実施例９０：１−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 0005893558
 白色固体としての１−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）メチル）シクロプロパンカルボン酸（１６２ｍｇ、９４％）の調製を、実施例２８に記載のように行った。ESI-MS (M+1)+: 410.3. HPLC: 97.07%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.93~7.73 (m, 3H), 7.59~7.50 (m, 1H), 7.42~7.36 (m, 1H), 7.19~7.10 (m, 1H), 4.43~4.33 (m, 1H), 4.20~4.09 (brs, 2H), 3.00~2.89 (m, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 1.85~1.75 (m, 2H), 1.40~1.29 (m, 2H), 1.27~1.14 (m, 3H), 1.13~1.00 (m, 2H), 0.96~0.76 (m, 11H).
実施例９１：Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）エタンアミン
Figure 0005893558
 ６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）、エタンアミン（５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）およびＡｃＯＨ（６２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で２時間攪拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１０１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して表題化合物を灰色油として得た（２５０ｍｇ、１００％）。ESI-MS (M+1)+: 340.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.42~7.31 (m, 1H), 7.16~7.09 (m, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.83 (m, 2H), 1.49~1.36 (m, 2H), 1.27~1.18 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.12~1.05 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
実施例９２：メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（エチル）アミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）エタンアミン（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）をＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させた。次いでアクリル酸メチル（４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、７０ｅｑｕｉｖ）を混合物に加え、室温で１６時間攪拌した。反応物を濃縮し、調製用ＴＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（２１７ｍｇ、５２％）として得た。（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１：８）。ESI-MS (M+1)+: 426.3, HPLC: 97.34%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.60 (m, 3H), 7.44~7.38 (m, 1H), 7.16~7.09 (m, 2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.65~2.46 (m, 4H), 2.31~2.24 (m, 2H), 1.92~1.85 (m, 2H), 1.49~1.37 (m, 2H), 1.30~1.10 (m, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例９３：３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（エチル）アミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（エチル）アミノ）プロパン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た（１２６ｍｇ、６０％）。ESI-MS (M+1)+: 412.3, HPLC: 96.12%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.91 (m, 1H), 7.84~7.76 (m, 2H), 7.61~7.55 (m, 1H), 7.40~7.31(m, 1H), 7.18~7.12 (m, 1H), 4.43~4.34 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.90~2.78 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.25~2.17 (m, 2H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.41~1.29 (m, 2H), 1.25~1.12 (m, 5H), 1.10~1.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
実施例９４：Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）プロパン−１−アミン
Figure 0005893558
 Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）プロパン−１−アミンの調製を、Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）エタンアミン（実施例９１）に関して記載されているように行い、表題化合物を灰色油（４２９ｍｇ、１００％）として得た（４２９ｍｇ、１００％）。ESI-MS (M+1)+: 354.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76~7.66 (m, 3H), 7.44~7.40 (m, 1H), 7.32~7.30 (m, 1H), 7.12~7.06 (m, 1H), 4.40~4.30 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.23~2.15 (m, 2H), 1.85~1.76 (m, 2H), 1.44 (q, 2H), 1.39~1.27 (m, 2H), 1.26~1.15 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.86 (t, 3H).
実施例９５：メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（プロピル）アミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（プロピル）アミノ）プロパノアートの調製を、メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（エチル）アミノ）プロパノアート（実施例９３）に関して記載されているように行い、表題化合物を白色固体として得た（１９５ｍｇ、４６％）。（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１：８）。ESI-MS (M+1)+: 440.3, HPLC: 95.63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71~7.60 (m, 3H), 7.44~7.39 (m, 1H), 7.16~7.09 (m, 2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.93~1.84 (m, 2H), 1.55~1.37 (m, 4H), 1.25~1.05 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.84 (t, 3H).
実施例９６：３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（プロピル）アミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 白色固体としての３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（プロピル）アミノ）プロパン酸の調製を、実施例２８に記載されているものと同様に行った（１４７ｍｇ、７８％）。ESI-MS (M+1)+: 426.3, HPLC: 99.49%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7.86~7.76 (m, 3H), 7.55~7.49 (m, 1H), 7.39~7.34 (m, 1H), 7.17~7.10 (m, 1H), 4.43~4.33 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.70~2.55 (m, 4H), 2.24~1.16 (m, 2H), 1.86~1.76 (m, 2H), 1.63~1.53 (m, 2H), 1.40~1.28 (m, 2H), 1.26~1.14 (m, 2H), 1.07~1.02 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.82 (t, 3H).
実施例９７：Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）シクロブタンアミン
Figure 0005893558
 Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）シクロブタンアミンの調製を、実施例２７に記載のように行い、表題化合物を灰色油として得た（２８２ｍｇ、１００％）。ESI-MS (M+1)+: 366.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76~7.62 (m, 3H), 7.43~7.37 (m, 1H), 7.17~7.08 (m, 2H), 4.31~4.19 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.37~3.29 (m, 1H), 2.37~2.18 (m, 4H), 1.98~1.84 (m, 4H), 1.76~1.67 (m, 2H), 1.49~1.36 (m, 2H), 1.26~1.04 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例９８：メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロブチル）アミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロブチル）アミノ）プロパノアートの合成を、メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（エチル）アミノ）プロパノアート（実施例９５）に関して記載されているように行い、表題化合物を白色固体として得た（２４０ｍｇ、５５％）。（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１：８）。ESI-MS (M+1)+: 452.3, HPLC: 97.45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72~7.58 (m, 3H), 7.44~7.38 (m, 1H), 7.15~7.09 (m, 2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20~3.11 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.31~2.23 (m, 2H), 1.95~1.83 (m, 4H), 1.71~1.52 (m, 2H), 1.50~1.31 (m, 2H), 1.26~1.05 (m, 5H), 0.89 (s, 9H).
実施例９９：３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロブチル）アミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロブチル）アミノ）プロパン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た（１５２ｍｇ、６５％）。ESI-MS (M+1)+: 438.3, HPLC: 98.55%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.78~7.66 (m, 3H), 7.44~7.37 (m, 1H), 7.34~7.30 (m, 1H), 7.14~7.06 (m, 1H), 4.41~4.31 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.22~3.14 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.35 (t, 2H), 2.25〜2.14 (m, 2H), 2.03~1.93 (m, 2H), 1.90~1.76 (m, 4H), 1.64~1.49 (m, 2H), 1.40~1.27 (m, 2H), 1.26~1.14 (m, 2H), 1.10~1.01 (m, 1H), 0.87 (s, 9H).
実施例１００：Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）シクロペンタンアミン
Figure 0005893558
 Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）シクロペンタンアミンの調製を、実施例２７に記載のように行い、表題化合物を灰色油として得た（３５６ｍｇ、１００％）。ESI-MS (M+H)+: 380.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.44~7.39 (m, 1H), 7.15~7.08 (m, 2H), 4.30~4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.18~3.10 (m, 1H), 2.31~2.22 (m, 2H), 1.93~1.84 (m, 2H), 1.78~1.06 (m, 13H), 0.89 (s, 9H).
実施例１０１：メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロペンチル）アミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロペンチル）アミノ）プロパノアートの合成を、メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロブチル）アミノ）プロパノアート（実施例９８）に関して記載されているように行い、表題化合物を白色固体として得た（２５８ｍｇ、６９％）。（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１：８）。ESI-MS (M+1)+: 466.3, HPLC: 95.23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72~7.61 (m, 3H), 7.45~7.40 (m, 1H), 7.16~7.08 (m, 2H), 4.30~4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.15~3.06 (m, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.31~2.24 (m, 2H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.83~1.73 (m, 2H), 1.69~1.61 (m, 2H), 1.54~1.36 (m, 6H), 1.26~1.03 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例１０２：３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロペンチル）アミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロペンチル）アミノ）プロパン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た（１７１ｍｇ、５８％）。ESI-MS (M+1)+: 452.3, HPLC: 95.83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.01~7.93 (m, 1H), 7.86~7.77 (m, 2H), 7.70~7.64 (m, 1H), 7.43~7.37 (m, 1H), 7.21~7.14 (m, 1H), 4.45~4.35 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.58~3.45 (m, 1H), 3.11~3.01 (m, 2H), 2.75~2.62 (m, 2H), 2.26~2.14 (m, 2H), 2.06~1.93 (m, 2H), 1.90~1.77 (m, 4H), 1.76~1.65 (m, 2H), 1.59~1.47 (m, 2H), 1.40~1.30 (m, 2H), 1.27~1.16 (m, 2H), 1.12~1.02 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
実施例１０３：Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）シクロヘキサンアミン
Figure 0005893558
 Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）シクロヘキサンアミンの調製を、実施例２７に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た（４２０ｍｇ、９５％）。ESI-MS (M+H)+: 394.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82-7.70 (m, 3H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.43-1.08 (m, 11H), 0.90 (s, 9H).
実施例１０４：メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパノアートの合成を、メチル＝３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロブチル）アミノ）プロパノアート（実施例９８）に関して記載されているように行い、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、１６％）（移動相：ＥＡ／ＰＥ＝１：８）。ESI-MS (M+H)+: 480.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74-7.62 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.49-2.39 (m, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 5H), 1.56-1.10 (m, 12H), 0.90 (s, 9H).
実施例１０５：３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）（シクロヘキシル）アミノ）プロパン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物６５ｍｇ、淡黄色固体、収率：８４％を得た。ESI-MS (M+H)+: 466.1. HPLC: 96.99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.86-7.77 (m, 3H), 7.54 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.10 (br, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.57-1.07 (m, 13H), 0.88 (s, 9H).
実施例１０６：メチル＝２−（ヒドロキシメチル）アクリラート
Figure 0005893558
 速く攪拌されているホスホノ酢酸トリメチル（５．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）とパラホルムアルデヒド（６．６３ｇ、４８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）の飽和水溶液（１０ｍＬ）を室温で徐々に加えた。添加後、混合物を２時間攪拌した。次いで混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、化合物（１．５ｇ、４４％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 6.29 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 2H).
実施例１０７：メチル＝３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパノアート
Figure 0005893558
 化合物（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタンアミン（３１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびメチル＝２−（ヒドロキシメチル）アクリラート（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を室温で２時間攪拌した。次いで混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２５０ｍｇ、５８％）を淡黄色油として得た。ESI-MS (M+H)+: 428.3. HPLC: 90.18%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (t, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.18-2.93 (AB, 2H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例１０８：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）プロパン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物５０ｍｇ、白色固体、収率：２１％を得た。ESI-MS (M+H)+: 414.3. HPLC: 94.23%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73-3.61 (m, 2H), 3.04-2.83 (AB, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
実施例１０９：エチル＝３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボキシラート
Figure 0005893558
 エチル＝３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボキシラートの調製を、実施例２７に記載のように行い、表題化合物を得た。ESI-MS (M+1)+: 438.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.63 (m, 3H), 7.42~7.37 (m, 1H), 7.15~7.08 (m, 2H), 4.29~4.21 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.85 (d, 2H), 3.30~3.24 (m, 1H), 2.75~2.69 (m, 1H), 2.53~2.46 (m, 2H), 2.30~2.22 (m, 2H), 2.05~1.98 (m, 2H), 1.92~1.85 (m, 2H), 1.47~1.38 (m, 2H), 1.27~1.15 (m, 5H), 1.14~1.05 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
実施例１１０：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸
Figure 0005893558
 ３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）シクロブタンカルボン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４１０．３。HPLC: 96.18%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:7.85~7.73 (m, 3H), 7.47~7.41 (m, 1H), 7.26~7.21 (m, 1H), 7.16~7.08 (m, 1H), 4.37~4.28 (m, 1H), 4.15~4.07 (m, 2H), 3.65~3.54 (m, 1H), 2.84~2.77 (m, 1H), 2.58~2.51 (m, 2H), 2.30~2.18 (m, 4H), 1.93~1.85 (m, 2H), 1.46~1.33 (m, 2H), 1.30~1.18 (m, 2H), 1.13~1.08 (m, 1H), 0.89 (s, 9H).
実施例１１１：（Ｓ）−メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキシラート
Figure 0005893558
 （Ｓ）−メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキシラートの調製を、実施例２７に記載のように行い、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４２４．３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70~7.64 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.13~7.09 (m, 2H), 4.28~4.23 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.27 (d, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.23-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例１１２：（Ｓ）−１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0005893558
 （Ｓ）−１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、７０％）。ESI-MS (M+1)+: 410.3. HPLC: 98.10%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:7.95 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.46-4.37 (m, 3H), 3.62~3.54 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.93 (d, 2H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.17~1.13 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
実施例１１３：メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキシラート
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキシラートの調製を、実施例２７に記載のように行い、表題化合物を得た。ESI-MS (M+1)+: 410.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73~7.66 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.37~4.31 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.73 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.29~2.25 (m, 4H), 1.92 (d, 2H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.30~1.09 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
実施例１１４：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、７０％）。ESI-MS (M+1)+: 396.3. HPLC: 96.99%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: δ:7.82 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.23 (d, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.22~1.07 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
実施例１１５：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−アミノ−３−オキソプロピル（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）カルバマート
Figure 0005893558
 ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）プロパン酸（４８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）、Ｅｔ３Ｎ（５１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）およびＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物を４５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により残留物を精製して、化合物である表題化合物を白色固体として得た（３３７ｍｇ、収率：７０％）。ESI-MS (M+H+): 483.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.76 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.30 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.19 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.45-1.33 (m, 11H), 1.23-1.16 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
実施例１１６：Ｎ−アセチル−３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ｔｅｒｔ−ブチル＝３−アミノ−３−オキソプロピル（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）カルバマート（２４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ／ＡｃＯＨ（６ｍＬ、１：５）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により残留物を精製して、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率：５０％）。ESI-MS (M+H+): 425.3. HPLC: 94.82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.50 (br, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.27 (d, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.09-1.20 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
実施例１１６：６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトニトリル
Figure 0005893558
 ６−ヒドロキシ−２−ナフトニトリル（３．３８ｇ、０．０２ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（６．２４ｇ、０．０４ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、ＰＰｈ３（１０．５ｇ、０．０４ｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびトルエン（２０ｍＬ）を入れたバイアルに、窒素雰囲気下でＤＩＡＤ（１２ｍＬ、０．０６ｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を室温で加え、１５時間攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、表題化合物（９．０ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。EDI-MS (M+1)+: 308.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.48-1.26 (m, 2H), 1.25-1.10 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
実施例１１７：２−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパン−２−アミン
Figure 0005893558
 ６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトニトリル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＣｅＣｌ３（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れたバイアルに、窒素雰囲気下でＭｅＬｉ（ジエトキシメタン中１．５Ｍの溶液、１０ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ．）を−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、２５％）を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 2.29 (b, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.25-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例１１８：メチル＝３−（２−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 ２−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパン−２−アミン（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびアクリル酸メチル（８６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１６時間還流した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、７１％）を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.68 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.28-2.26 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例１１９：３−（２−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−（２−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸の調製を、実施例２８に記載のように行い、表題化合物を白色固体として得た（７５ｍｇ、７８％）。HPLC: 96.91%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.97 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.29-2.27 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 3H), 0.92 (s, 9H).
実施例１２０：２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）アセトニトリル
Figure 0005893558
 ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（３１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−アミノアセトニトリル（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）および酢酸（１８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を室温で１０分間攪拌した。次いで混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８まで混合物に加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（２０／１）で抽出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、生成物の表題化合物を無色油として得た（２４０ｍｇ、収率：６９％）。ESI-MS (M+H+): 351.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (dd, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.26 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
実施例１２１：Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタンアミン
Figure 0005893558
 ２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）アセトニトリル（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の水／イソプロパノール（１０ｍＬ、１：５）溶液にＮａＮ３（５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＺｎＢｒ２（１５３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、次いで１８時間還流した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ＮａＣｌＯ溶液により水層を破壊した。有機層を濃縮し、残留物が白色固体（２７ｍｇ、収率：１１％）としての表題化合物であった。ESI-MS (M+H+): 394.3. HPLC: 91.15%, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.82 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.47-4.31 (m, 5H), 2.26 (d, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H), 1.24-1.09 (m, 3H), 0.88 (s, 9H)
実施例１２２：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパンニトリル
Figure 0005893558
 ２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）アセトニトリル（実施例１２０）に関して記載されている手順に従って、表題化合物２４０ｍｇ、白色固体（収率：６２％）を得た。ESI-MS (M+H+): 365.3.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (dd, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.20-1.12 (m, 3H), 0.90 (s, 9H)
実施例１２３：Ｎ−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミン
Figure 0005893558
 Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−１−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタンアミン（実施例１２１）に関して記載されている手順に従って、表題化合物２０ｍｇ、白色固体（収率：１１％）を得た。ESI-MS (M+H+): 408.3 HPLC: 98.66% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H) 7.19 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.29 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.33-1.11 (m, 3H), 0.88 (s, 9H)
実施例１２４；３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパンアミド
Figure 0005893558
 ３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパンニトリル（２３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、次いで混合物を０℃まで冷却し、次いで３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止させた。凍結乾燥により溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１１ｍｇ、４５％）（移動相：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ：０％〜８０％）。ESI-MS (M+1)+: 383.3. HPLC: 97.84%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.86~7.79 (m, 3H), 7.53~7.50 (m, 1H), 7.33~7.30 (m, 1H), 7.21~7.16 (m, 1H), 4.42~4.35 (m, 3H), 3.34~3.27 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.32~2.24 (m, 2H), 1.96~1.87 (m, 2H), 1.51~1.39 (m, 2H), 1.33~1.20 (m, 2H), 1.17~1.09 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
実施例１２５：メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−ヨードナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（４１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させた。次いでＣＦ３ＣＯＯＨ（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）を混合物に０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、さらに１．５時間攪拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を濃縮し、溶離液としてＰＥ／ＥＡ（１／１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物の表題化合物を微赤色固体として得た（３００ｍｇ、５６％）。ESI-MS (M+H+): 536.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.34-4.28 (m, 4H), 3.91-3.67 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.89 (s, 9H).
実施例１２６：メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−メチルナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 化合物メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−ヨードナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ、３．０ｅｑｕｉｖ）および［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）を入れたフラスコを窒素でフラッシュした。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、反応物を９０℃で５時間攪拌した。溶液を室温まで冷却した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物である表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、３３％）。ESI-MS (M+H+): 424.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.39-3.36 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.10-1.26 (m, 3H), 0.86 (s, 9H)
実施例１２７：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−メチルナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−メチルナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、２０％，５．０ｅｑ）を加え、８５℃で１時間。次いで反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを６に調整し、濃縮して、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率：５２％）。ESI-MS (M+H+): 410.3. HPLC: 97.77% 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.04 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 5H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21-2.18 (m, 2H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.23-1.11 (m, 3H), 0.90 (s, 9H).
実施例１２８：（６−ブロモナフタレン−２−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
Figure 0005893558
 化合物６−ブロモナフタレン−２−オール（１０ｇ、０．０４４ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびイミダゾール（６ｇ、０．０８８ｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（１０ｇ、０．０６６ｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を０℃で加えた。次いで反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。次いでＤＭＦを減圧下で除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２３ｇ、７６％）。ESI-MS (M+H)+: 336.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91-7.92 (m, 1H), 7.64-7.46 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
実施例１２９：６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0005893558
 （６−ブロモナフタレン−２−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４ｇ、０．０１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２ｍＬ、３．０ｅｑｕｉｖ）を滴加し、３０分間攪拌した。次いでＤＭＦ（７．３ｇ、０．１ｍｏｌ、１０ｅｑｕｉｖ）を加え、さらに１時間攪拌し、次いで水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製して、化合物である表題化合物（２．２ｇ、６４％）を黄色液体として得た。ESI-MS (M+1)+: 287.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.10 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
実施例１３０：メチル＝１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ナフトアルデヒド（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびメチル＝アゼチジン−３−カルボキシラート（３．２ｇ、２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を８５℃で１時間攪拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．８ｇ、２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を混合物に５０℃で加え、８５℃で２時間攪拌した。水で反応混合物を反応停止させ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、表題化合物（２．７ｇ、５０％）を黄色油として得た。ESI-MS (M+1)+: 386.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.68 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
実施例１３１：メチル＝１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（４．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に濃塩酸（５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、溶媒の大部分を留去し、ＤＣＭで抽出して、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、ＤＣＭで抽出してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、４７％）を灰色固体として得た。ESI-MS (M+1)+: 272.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H).
実施例１３２：メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノール（２５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）、ＰＰｈ３（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）およびトルエン（０．８ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下でバイアルに加えた。攪拌しながら反応混合物にＤＩＡＤ（４０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）に室温で素早く加え、１０分間攪拌した。次いで反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、表題化合物（１１４ｍｇ、２８％）を淡黄色油として得た。ESI-MS (M+1)+: 408.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.32-3.34 (m, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.82-1.67 (m, 6H).
実施例１３３：メチル＝１−（（６−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。１００ｍｇ、淡黄色油、収率：２７％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：３５１．２。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.72 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.67-4.61 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.45 (q, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H), 0.51-0.48 (m, 1H), 0.20 (q, 1H)
実施例１３４：メチル＝１−（（６−（ビ（シクロヘキサン）−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。１００ｍｇ、淡黄色油、収率：２６％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４３５．３。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 2.26 (d, 2H), 1.89-1.40 (m, 9H), 1.30-1.09 (m, 9H)
実施例１３５：メチル＝１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。１００ｍｇ、淡黄色油、収率：２０％。ESI-MS (M+1)+: 354.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.63 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (dd, 2H), 5.01-4.95 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.82 (d, 2H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.43-1.37 (m, 3H)
実施例１３６：メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−シクロペンチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。２１７ｍｇ、淡黄色油、収率：４６％。ESI-MS (M+1)+: 422.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.59 (m, 3H), 7.38~7.31 (m, 1H), 7.16~7.08 (m, 2H), 4.32~4.22 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 3H), 2.26~2.17 (m, 2H), 1.96~1.87 (m, 2H), 1.83~1.71 (m, 2H), 1.68~1.39 (m, 12H).
実施例１３７：メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。６７ｍｇ、淡黄色油、収率：１７％。ESI-MS (M+1)+: 410.3 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.16 (dd, 2H), 4.68-6.66 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.42-3.40 (m, 3H), 2.18 (d, 2H), 1.59-1.49 (m, 7H), 0.89 (s, 9H)
実施例１３８：メチル＝１−（（６−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。２１６ｍｇ、淡黄色油、収率：６４％。ESI-MS (M+1)+: 368.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.74~7.61 (m, 3H), 7.38~7.32 (m, 1H), 7.18~7.08 (m, 2H), 4.66~4.24 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62~3.52 (m, 2H), 3.43~3.31 (m, 3H), 2.23~2.01 (m, 2H), 1.65~1.56 (m, 2H), 1.54~1.38 (m, 5H), 0.99~0.90 (m, 3H).
実施例１３９：メチル＝１−（（６−（４−プロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+: 396.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72-7.66 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.76-4.66 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 5H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 3H), 2.25-1.85 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 11H), 0.90 (t, 3H).
実施例１４０：メチル＝１−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。２９２ｍｇ、淡黄色油、収率：７６％。ESI-MS (M+1)+: 410.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73~7.60 (m, 3H), 7.39~7.32 (m, 1H), 7.18~7.09 (m, 2H), 4.67~4.20 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.65~3.52 (m, 2H), 3.42~3.33 (m, 3H), 2.25~2.05 (m, 2H), 1.92~1.83 (m, 2H), 1.61~1.37 (m, 6H), 1.17~0.98 (m, 5H), 0.93~0.80 (m, 3H).
実施例１４１：メチル＝１−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（実施例１３２）に関して記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+: 424.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73-7.64 (m, 3H), 7.34 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 5H), 3.55-3.32 (m, 5H), 2.28-2.25 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 7H), 0.91-0.81 (m, 9H).
実施例１４２：（ｔｒａｎｓ）−メチル＝４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート
Figure 0005893558
 （ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（４．３２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（７．０８ｇ、６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を室温で滴加した。次いで混合物を７０℃で１８時間攪拌し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物を無色油として得た（４．７４ｇ、収率：１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.33 (br, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 6H).
実施例１４３：（ｔｒａｎｓ）−メチル＝４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
Figure 0005893558
 （ｔｒａｎｓ）−メチル＝４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（４．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）とＴＨＰ（３．０６ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１．１８ｇ、６ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を室温で徐々に加えた。次いで混合物を室温で１８時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：２０）で精製して、表題化合物を無色油として得た（３．１２ｇ、収率：４３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.68 (t, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.76-1.51 (m, 10H).
実施例１４４：２−（（ｔｒａｎｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパン−２−オール
Figure 0005893558
 （ｔｒａｎｓ）−メチル＝４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（３．１２ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＭｅＬｉ（６５ｍＬ、１Ｍ、５．０ｅｑ）を−７８℃で滴加し、次いで混合物を−７８℃で２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）で精製して、表題化合物を無色油として得た（１．５６ｇ、収率：５０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.65 (t, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 7H), 1.35-1.31 (m, 4H), 1.17 (d, 6H).
実施例１４５：２−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 0005893558
 ２−（（ｔｒａｎｓ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（１．５６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＮａＨ（３００ｍｇ、１３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を室温で徐々に加え、次いでＣＨ３Ｉ（１．９６ｇ、１３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を一度に加えた。混合物を５０℃で２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を無色油として得た（１．２ｇ、収率：７２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.64 (t, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.97-1.85 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 9H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.09 (d, 6H).
実施例１４６：（ｔｒａｎｓ）−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサノール
Figure 0005893558
 ２−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にｐ−ＴｓＯＨ（８．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を室温で徐々に加えた。次いで混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカゲル（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）で精製して、表題化合物を無色油として得た（６６０ｍｇ、収率：８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.07-4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 7H), 1.10 (s, 6H).
実施例１４７：メチル＝１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラートに関して記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+: 426.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80-7.75 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 10H), 3.20 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 2H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 3H), 1.12 (s, 6H).
実施例１４８：メチル＝１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラートに関して記載されているように行った。ESI-MS (M+1)+:396.3. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73-7.64 (m, 3H), 7.38 (dd, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.73-3.67 (m, 5H), 3.45-3.39 (m, 3H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 4H), 1.27-1.15 (m, 2H), 0.90 (d, 6H).
実施例１４９：１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ、２０％、５．０ｅｑ．）を加え、１時間還流した。次いで反応物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを６に調整し、濃縮して、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して表題化合物を淡黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率：５２％）。ESI-MS (M+1)+: 408.2 HPLC: 94.97%.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.77 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.41 (br, 1H), 2.07 (d, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H).
実施例１５０：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 （ｔｒａｎｓ）−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシル＝メタンスルホナート（国際公開第２０１００５１０３０号）（０．９８ｍｍｏｌ、２３６ｍｇ、１．０ｅｑ．）、メチル＝１−（（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボキシラート（１．１７ｍｍｏｌ、３１７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．４１ｍｍｏｌ、１．４ｇ、４．５ｅｑ．）をｔ−ブタノール（４ｍＬ）／２−ブタノン（２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１１０℃で１６時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて混合物をｐＨ＝６に調整した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶離液としてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０／１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより有機層を精製して、生成物（７ｍｇ、１．８％）を白色固体として得た。ESI-MS (M+1)+: 404.1. HPLC: 89.46%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.43-4.41 (m, 1H), 4.21 (d, 4H), 3.45~3.41 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, 3H), 1.36-1.28 (m, 2H).
実施例１５１：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（１，１−ジフルオロプロピル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（１，１−ジフルオロエチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸（実施例１５０）に関して記載されているように行った。２２ｍｇ、淡黄色固体、収率：１０％。ESI-MS (M+1)+: 418.1. HPLC: 93.94%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.34 (d, 4H), 3.74~3.69 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 5H), 1.51-1.46 (m, 4H), 1.02 (t, 3H).
実施例１５２：１−（（６−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。５０ｍｇ、淡黄色固体、収率：６０％。ESI-MS (M+1)+: 338.2. HPLC: 97.96%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 0.56-0.53 (m, 1H), 0.17-0.15 (m, 1H).
実施例１５３：１−（（６−（ｂｉ（シクロヘキサン）−４−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。５０ｍｇ、淡黄色固体、収率：５８％。ESI-MS (M+1)+: 422.3 HPLC: 93.30%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.81-7.77 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (s, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.27 (d, 2H), 1.91-1.46 (m, 9H), 1.30-1.02 (m, 9H)
実施例１５４：１−（（６−（シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。５０ｍｇ、淡黄色固体、収率：６５％。ESI-MS (M+1)+: 340.2 HPLC: 95.48%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76-7.73 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (dd, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97 (br, 4H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.04 (dd, 2H), 1.83 (dd, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.46-1.33 (m, 3H)
実施例１５５：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−シクロペンチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。７８ｍｇ、淡黄色固体、収率：４６％。ESI-MS (M+1)+: 408.3 HPLC: 98.97%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.89 (s, 1H), 7.83 (dd, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.33-4.31 (m, 4H), 3.72~3.64 (m, 1H), 2.21 (dd, 2H), 1.95 (dd, 2H) 1.83-1.78 (m, 2H), 1.65~1.42 (m, 7H), 1.22~1.14 (m, 5H)
実施例１５６：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。２７ｍｇ、淡黄色固体、収率：７７％。ESI-MS (M+1)+: 396.3 HPLC: 100%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.90 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.22-4.20 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.65-1.49 (m, 6H), 1.20-1.14 (m, 1H), 0.93 (s, 9H)
実施例１５７：１−（（６−（４−メチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。８３ｍｇ、淡黄色固体、収率：４０％。ESI-MS (M+1)+: 354.2 HPLC: 96.69%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.87 (s, 1H), 7.81 (dd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35-4.30 (m, 4H), 3.71~3.64 (m, 1H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.83-1.38 (m, 7H), 0.94 (d, 3H).
実施例１５８：１−（（６−（４−プロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。６５ｍｇ、収率：６９％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：３８２．２ ＨＰＬＣ：９６．３２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.85-7.78 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 4H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.23-1.86 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.46-1.24 (m, 8H), 0.93 (t, 3H).
実施例１５９：１−（（６−（４−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。６０ｍｇ、淡黄色固体、収率：３１％。ESI-MS (M+1)+: 396.3 HPLC: 98.15%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.15-4.13 (m, 4H), 3.66~3.60 (m, 1H), 2.16 (d, 1H), 1.95 (d, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.64-1.11 (m, 12H), 0.90 (t, 3H).
実施例１６０：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ペンチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。５０ｍｇ、収率：６３％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４１０．３ ＨＰＬＣ：９３．２２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.91-7.82 (m, 3H), 7.46 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 5H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.45-1.26 (m, 7H), 0.85-0.88 (m, 9H).
実施例１６１：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。６０ｍｇ、収率：５２％。ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：４１２．２ ＰＬＣ：９２．１２％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.80-7.75 (m, 3H), 7.37 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.36-4.30 (m, 3H), 4.13-4.07 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.59-1.10 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.14 (s, 6H).
実施例１６２：１−（（６−（４−イソプロピルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 表題化合物の調製を、メチル＝１−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸に関して記載されているように行った。０ｍｇ、収率：７２％。ＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）＋：３８２．２ ＰＬＣ：９２．２０％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.83-7.76 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 4.39-4.34 (m, 3H), 4.16-4.11 (m, 4H), 4.38-4.34 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.61-1.43 (m, 5H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 6H).
実施例１６３：６−メトキシ−２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリン
Figure 0005893558
 ４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−キノリン（０．２０２ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホラミド（６９７ｕＬ、３．９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３０ｍＬ）溶液を真空下で攪拌することにより脱気し、真空をアルゴンで置き換えた（４回）。これにヨウ化銅（I）（２６３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（５２０ｕＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下、５５℃で２時間、次いで８０℃で１６時間攪拌した。反応物を蒸発させ、次いで塩化メチレンで希釈した。シリカゲルを加え、溶媒を除去した。溶離液としてヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより物質を精製（１：１の酢酸エチル／ヘキサン中、Ｒｆ＝０．７８）して、生成物を４０．５ｍｇの収量（２１％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２４２．１０。
実施例１６４：２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−オール
Figure 0005893558
 ６−メトキシ−２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリン（０．８９４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。次いで、塩化メチレン中１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液（１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応混合物を２３℃まで温めた。反応物を室温で２２時間攪拌した。氷浴中で冷却後、攪拌しながら飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。混合物を塩化メチレンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。塩化メチレン中０〜１５％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、生成物（塩化メチレン中１０％のメタノール中、Ｒｆ＝０．４９）を７７１ｍｇの収量（９２％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２８．１０。
実施例１６５：６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリン
Figure 0005893558
 ２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−オール（０．７７１ｇ、０．００３３９ｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノール（０．８５７０ｇ、０．００５４８４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４２３ｇ、０．００５４２５ｍｏｌ）をフラスコに入れ、トルエン（２５ｍＬ）中に溶解させた。特定の類似体の光延反応用に、溶媒としてＴＨＦをトルエンの代わりに用いた。次いでジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（１．１３７ｍＬ、０．００５４３０ｍｏｌ）を滴加した。室温で３日間攪拌した後、反応物を蒸発乾固した。溶離液としてヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製した（３：１のヘキサン／酢酸エチル中、Ｒｆ＝０．３８）。０．７３９ｇの生成物（６０％）が単離された。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６６．２０。
実施例１６６：６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボアルデヒド
Figure 0005893558
 二酸化セレン（０．２５２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド（０．１８６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリン（０．３６６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液として加えた。混合物を密閉し、５０℃で２０時間加熱した。反応物をセライトによりろ過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで残留物を精製した。生成物（２１２ｍｇ、５６％）が単離された（３：１のヘキサン／酢酸エチル中、Ｒｆ＝０．７０）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８０．２０。
実施例１６７：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−カルボアルデヒド（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を続けた。１．５時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中０〜５％のメタノール）により精製して、生成物（５％メタノール／塩化メチレン中、Ｒｆ＝０．３０）を６５．８ｍｇの収量（８６％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７９．３０。
実施例１６８：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−［６−（４−ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．０６５８ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）／メタノール（０．５００ｍＬ）溶液に水中２Ｍの水酸化リチウム・一水和物（０．５００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌した。１時間後、減圧下で溶媒を濃縮した。残留物を塩化メチレン中に溶解させ、水中１．００Ｍの塩化水素（１．００ｍＬ）で処理した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。調製用ＨＰＬＣによる精製で、生成物がビス−ＴＦＡ塩として３７．０ｍｇの収量（３９％）で得られた。ESI-MS(M+H+): 465.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.16 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.51, 9.29 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 4.90 (s, 2H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.83 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.42 - 1.56 (m, 2H), 1.08 - 1.34 (m, 3H), 0.94 (s, 9H).一分子当たり１．６ＴＦＡ。
実施例１６９：３−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
適当なアミンを用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸（実施例１６８）と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 453.2; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.15 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.26, 9.29 Hz, 1H), 7.38 (br. s., 1H), 4.65 (s, 2H), 4.28 - 4.45 (m, 1H), 3.48 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.74 - 2.03 (m, 2H), 1.38 - 1.54 (m, 2H), 1.18 - 1.32 (m, 2H), 1.04 - 1.18 (m, 1H), 0.79 - 0.94 (m, 9H).一分子当たり１．６ＴＦＡ。
実施例１７０：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
適当なアミンを用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸（実施例１６８）と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 479.2; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.17 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.38, 9.41 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 4.85 (br. s., 2H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 3.39 - 3.53 (m, 1H), 2.51 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 1H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 1.34 - 1.55 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.03 - 1.19 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).一分子当たり１．３ＴＦＡ。
実施例１７１：４−ブロモ−２−メチル−キノリン−６−オール
Figure 0005893558
 ４−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−キノリンを出発物質として用いて、２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリン−６−オールと同様に合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２３８．００／２４０．００。
実施例１７２：４−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−キノリン
Figure 0005893558
 ４−ブロモ−２−メチル−キノリン−６−オールを出発物質として用いて、６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリンと同様に合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７８．１。
実施例１７３：４−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−カルボアルデヒド
Figure 0005893558
 二酸化セレン（０．３３３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）懸濁液に、４−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−キノリン（０．４６９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を密閉し、油浴中、５０℃で加熱した。４日後、反応物をセライトによりろ過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を留去し、溶離液としてヘキサン中０〜２５％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムで残留物を精製した。生成物（３：１のヘキサン／酢酸エチル中、Ｒｆ＝０．６８）が３６２ｍｇの収量、７４％で得られた。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９０．１０／３９２．１０。
実施例１７４：１−［４−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 ４−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−カルボアルデヒドを出発物質として用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルと同様に合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８９．２０／４９１．２０。
実施例１７５：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 １−［４−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウムの水（０．３０６ｍＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）混合物を、磁気撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに加えた。バイアルをＡｒ流下で攪拌することにより脱気した。反応混合物をＡｒ下で３日間、６０℃で攪拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。溶離液として塩化メチレン中０〜１０％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１０％メタノール／塩化メチレン中、Ｒｆ＝０．４４）。適当な画分を合わせ、蒸発させた。生成物を調製用ＨＰＬＣによりさらに精製して、生成物をビス−ＴＦＡ塩として３３ｍｇの収量（２５％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２５．３０。
実施例１７６：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発物質として用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 411.30; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 7.97 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.45 - 4.59 (m, 4H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.71 - 3.86 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.28 (d, J = 11.29 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 1.06 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
実施例１７７：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
適当なアミンを用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 425.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.00 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.29 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.63 - 4.76 (m, 2H), 4.36 - 4.49 (m, 1H), 3.68 - 3.90 (m, 2H), 3.54 - 3.68 (m, 2H), 3.37 - 3.51 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.45 - 2.57 (m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 1H), 2.29 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 1.37 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.37 (m, 2H), 1.07 - 1.20 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
実施例１７８：３−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
適当なアミンを用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 399.3; 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) Shift 7.88 (d, J = 9.06 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 - 4.38 (m, 1H), 3.31 - 3.38 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.61 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.19 (d, J = 9.44 Hz, 2H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.28 - 1.43 (m, 2H), 1.10 - 1.26 (m, 2H), 0.97 - 1.10 (m, 1H), 0.83 (s, 9H).
実施例１７９：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−シクロプロピル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 １−［４−ブロモ−６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（０．１００ｇ、０．０００２０４ｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロボラート・カリウム塩（０．０５０ｇ、０．０００３４ｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１：１）（０．０１９ｇ、０．００００２３ｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２１５ｇ、０．０００６６０ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５０ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を、磁気撹拌子を備えた４０ｍＬバイアルに加えた。バイアルをＡｒ流下で攪拌することにより脱気した。反応混合物をＡｒ下で３日間、８０℃で攪拌した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。溶離液としてＤＣＭ中０〜１０％のメタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製した（１０％メタノール／ＤＣＭ中、Ｒｆ＝０．４４）。生成物を調製用ＨＰＬＣによりさらに精製した。適当な画分を合わせて、生成物をビス−ＴＦＡ塩として７６ｍｇの収量（５５％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５１．３０。
実施例１８０：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−シクロプロピル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−シクロプロピル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発物質として用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 437.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 7.97 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.36 - 4.59 (m, 5H), 3.70 - 3.86 (m, 1H), 2.38 - 2.51 (m, 1H), 2.30 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.85 - 1.99 (m, 2H), 1.37 - 1.53 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 4H), 1.05 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.81 - 0.89 (m, 2H).
実施例１８１：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−シクロプロピル−キノリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸の合成から入手される適当な中間体を用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−シクロプロピル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 451.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 7.99 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 2H), 4.35 - 4.49 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 6.53, 12.05 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.66, 11.92 Hz, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 2H), 3.37 - 3.49 (m, 1H), 2.42 - 2.55 (m, 2H), 2.38 (td, J = 6.96, 13.68 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 10.29 Hz, 2H), 1.85 - 1.98 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 1.18 - 1.34 (m, 4H), 1.03 - 1.18 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.79 - 0.89 (m, 2H).
実施例１８２：３−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−シクロプロピル−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
３−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−メチル−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸の合成から入手される適当な中間体を用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−シクロプロピル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 425.3; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.00 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.64, 9.16 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 3.44 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.44 - 2.54 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 2H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.21 - 1.36 (m, 4H), 1.07 - 1.21 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.84 - 0.92 (m, 2H).
実施例１８３：６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン
Figure 0005893558
 ６−ブロモ−キノリン−２−オールを出発物質として用いて、６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−４−トリフルオロメチル−キノリンと同様に合成した。後の中間体の２Ｄ ＮＭＲ（ＨＭＱＣ）より、アルキル化が酸素上に存在することを確認した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６２．１／３６４．１０）。
実施例１８４：２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005893558
 テトラヒドロフラン（２４ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン（１．０９３３ｇ、３．０１７６ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（５．６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応物を１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌを加え、反応物を室温まで温めた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（０〜５０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、生成物を６０３ｍｇの収量（６４％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１２．２０。
実施例１８５：１−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 ２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−カルボアルデヒドを出発物質として用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルと同様に合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１１．３０。
実施例１８６：１−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステルを出発物質として用いて、１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−４−トリフルオロメチル−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 397.39; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.15 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.88, 8.66 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.10 - 5.22 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.20 - 4.47 (m, 4H), 3.71 (quin, J = 8.28 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 9.54 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 14.31 Hz, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 2H), 1.19 - 1.36 (m, 2H), 1.06 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
実施例１８７：１−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
適当なアミンを用いて、１−［２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸と同様に合成した。ESI-MS(M+H+): 411.41; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.14 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.90 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.88, 8.66 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 5.04 - 5.27 (m, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 3.31 - 4.11 (m, 5H), 2.15 - 2.61 (m, 4H), 1.90 (d, J = 13.05 Hz, 2H), 1.35 - 1.52 (m, 2H), 1.17 - 1.35 (m, 2H), 1.03 - 1.17 (m, 1H), 0.91 (s, 9H).
実施例１８８：６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−２−メチルキノリン
Figure 0005893558
 氷浴中で冷却した２−メチル−キノリン−６−オール（４．１３ｇ、０．０２５９ｍｏｌ）、ｃｉｓ‐４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノール（４．８６ｇ、０．０３１１ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９．５３ｇ、０．０３６３ｍｏｌ；供給業者＝Ａｌｄｒｉｃｈ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１ｍｏｌ；供給業者＝Ａｃｒｏｓ）溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ；供給業者＝Ａｃｒｏｓ）中のジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（７．６１ｍＬ、０．０３６３ｍｏｌ；供給業者＝Ａｃｒｏｓ）を加えた。反応混合物を、室温まで到達させながら７２時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％の酢酸エチル）により精製して、表題化合物を５６％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９８．３。
実施例１８９：６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド
Figure 0005893558
 二酸化セレン（２．６８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４．００ｍＬ、３０７．５ｍｍｏｌ）懸濁液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド（１．９３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−キノリン（３．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン溶液として加え、混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、セライトパッドによりろ過した。ろ液を水で洗浄した。層を分離し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を淡黄色固体として２０％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１２．２７。
実施例１９０：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２ｙｌ）メチルアミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 トリエチルアミン（０．０７３５６ｍＬ、０．５２７８ｍｍｏｌ）、６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−カルボアルデヒド（０．１２５９ｇ、０．４０４３ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンｔ−ブチルエステル・ＨＣｌ塩（０．０８８１３ｇ、０．４８５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５．００ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１７１４ｇ、０．８０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中、０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を６６％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４１．５０。
実施例１９１：３−（（６−（（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４１６ｇ、０．５４８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）／メタノール（１．００ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）溶液に水中２Ｍの水酸化リチウム・一水和物（１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を塩化メチレン中に溶解させ、水で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ESI-MS (M+H+): 385.42. 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.16 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.76, 9.04 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.29 - 4.39 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.86 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.22 - 2.30 (m, 2H), 1.85 - 1.93 (m, 2H), 1.34 - 1.47 (m, 2H), 1.19 - 1.31 (m, 2H), 1.04 - 1.15 (m, 1H), 0.89 (s, 9H)
以下の化合物は、適当なシクロヘキサノールおよびアミノエステルを用いて、３−（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸と同様に合成した：
実施例１９２：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 411.64; 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) Shift 8.56 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 3.78 - 3.93 (m, 2H), 3.60 - 3.74 (m, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 2.54 (dt, J = 6.96, 8.91 Hz, 1H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 2.29 (d, J = 2.76 Hz, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 0.92 (s, 9H)
実施例１９３：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 397.44; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.26 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.48 - 4.59 (m, 4H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.25 - 2.33 (m, J = 11.55 Hz, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.22 - 1.35 (m, 2H), 1.07 - 1.19 (m, J = 11.80 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H)
実施例１９４：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
キラルＨＰＬＣにより分離された鏡像異性体１。ESI-MS(M+H+): 411.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 8.16 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 2.76, 9.04 Hz, 1H), 4.31 - 4.42 (m, 1H), 3.77 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 2.69 - 2.77 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 4H), 2.15 - 2.24 (m, 2H), 1.88 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.28 - 1.40 (m, 2H), 1.14 - 1.27 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)
実施例１９５：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
キラルＨＰＬＣにより分離された鏡像異性体２。ESI-MS(M+H+): 411.36; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 8.16 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 2.83 - 2.92 (m, 1H), 2.71 - 2.77 (m, 1H), 2.51 - 2.68 (m, 4H), 2.17 - 2.24 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.29 - 1.41 (m, 2H), 1.14 - 1.27 (m, 2H), 0.87 (s, 9H)
実施例１９６：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 423.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.27 Hz, 2H), 4.38 - 4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 2.51 Hz, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.43 - 3.52 (m, 1H), 2.52 (dq, J = 7.02, 8.82 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 6.87, 13.62 Hz, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 1.41 - 1.71 (m, 7H), 1.11 - 1.30 (m, 5H)
実施例１９７：１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 409.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.26 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.41 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.61 (m, 4H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 3.81 (quin, J = 8.35 Hz, 1H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.71 (m, 7H), 1.12 - 1.29 (m, 5H)
実施例１９８：３−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
ESI-MS(M+H+): 397.01; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.27 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 3.47 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.40 - 1.71 (m, 8H), 1.11 - 1.29 (m, 5H)
実施例１９９：１−｛６−［ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 425.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.73 - 3.93 (m, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 2.36 - 2.59 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.23 - 1.39 (m, 5H), 0.82 - 0.91 (m, 9H)
実施例２００：１−｛６−［ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 411.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.26 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 - 4.60 (m, 4H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.81 (quin, J = 8.35 Hz, 1H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 1.23 - 1.51 (m, 7H), 0.82 - 0.91 (m, 9H)
実施例２０１：３−（｛６−［ｔｒａｎｓ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸
ESI-MS(M+H+): 399.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.27 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.35 - 4.44 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.26 - 2.33 (m, 2H), 1.84 - 1.91 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.23 - 1.38 (m, 5H), 0.82 - 0.90 (m, 10H)
実施例２０２：（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
ESI-MS(M+H+): 439.35; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.28 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.36 - 4.45 (m, 1H), 3.50 (dt, 1H), 2.04 - 2.35 (m, 2H), 1.89 - 1.99 (m, J = 12.05 Hz, 3H), 1.59 - 1.69 (m, 2H), 1.40 - 1.53 (m, 3H), 1.14 - 1.36 (m, 3H), 0.93 (s, 9H)
実施例２０３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
ESI-MS(M+H+): 439.36; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.29 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.31 Hz, 1H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.48 - 3.60 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.26 - 2.39 (m, 4H), 1.90 - 1.99 (m, 3H), 1.86 (d, 1H), 1.36 - 1.60 (m, 5H), 1.24 - 1.36 (m, 2H), 1.17 (dt, 1H), 0.94 (s, 9H)
実施例２０４：（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イルメチル］−アミノ｝−シクロペンタンカルボン酸
ESI-MS(M+H+): 425.52; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.26 - 8.31 (m, 1H), 7.96 - 8.02 (m, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.76, 9.29 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.51 - 4.66 (m, 2H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 3.82 - 4.13 (m, 1H), 2.22 - 2.34 (m, 3H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 2.06 (m, 4H), 1.74 - 1.85 (m, 1H), 1.39 - 1.52 (m, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 1.11 - 1.20 (m, 1H), 0.95 (s, 9H)
実施例２０５：７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−３−メチルイソキノリン
Figure 0005893558
 ３−メチル−イソキノリン−７−オール（２．０８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）とｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（３．０６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（５．１４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いでジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（３．８６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で溶媒を除去した。粗生成物を塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を５２％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９８．４６。
実施例２０６：７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−カルボアルデヒド
Figure 0005893558
 ７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−３−メチル−イソキノリン（２．０１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のジフェニルエーテル（５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）溶液に二酸化セレン（２．２５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉チューブ内で４時間、２００℃で加熱した。次いで反応物を室温まで冷却した。シリカゲルを加え、フラスコを冷水浴中に置いて、ジフェニルエーテル溶媒を凝固させた。粗生成物を含有するこの固体混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を５０％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１２．２７。
実施例２０７：ｔｅｒｔ−ブチル＝３−（（７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−イル）メチルアミノ）プロパノアート
Figure 0005893558
 ７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−カルボアルデヒド（０．１１７４ｇ、０．３７７０ｍｍｏｌ）と３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル・ＨＣｌ塩（０．０８１０７ｇ、０．５２７８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５．００ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０７３５６ｍＬ、０．５２７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１１１８ｇ、０．５２７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中、０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を９７％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１３．３５。
実施例２０８：３−（（７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−｛［７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（０．１５０５ｇ、０．３６４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）／メタノール（１．００ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）溶液に水中２Ｍの水酸化リチウム・一水和物（１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を塩化メチレン中に溶解させ、水中１Ｍの塩化水素溶液（１．９９９ｍＬ、１．９９９ｍｍｏｌ）で洗浄した。次いで、減圧下で有機層を濃縮して乾燥させた。粗生成物をＤＭＳＯ中に溶解させ、ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をビス−ＴＦＡ塩として得た。ESI-MS(M+H+): 385.51 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 - 4.46 (m, 1H), 3.37 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.40 - 1.52 (m, 2H), 1.24 - 1.37 (m, 2H), 1.10 - 1.20 (m, 1H), 0.90 - 0.95 (m, 9H)
以下の化合物は、適当なシクロヘキサノールおよびアミノエステルを用いて、３−（（７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−イル）メチルアミノ）プロパン酸と同様に合成した：
実施例２０９：１−［７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 411.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 8.78 Hz, 1H), 4.56 - 4.68 (m, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.37 - 3.47 (m, 1H), 2.33 - 2.52 (m, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.09 - 1.18 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)
実施例２１０：１−［７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 397.32; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.20 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.50 (m, 5H), 3.70 - 3.81 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 2H), 1.30 (qd, 2H), 1.09 - 1.21 (m, J = 2.54, 2.54, 11.48 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H)
実施例２１１；１−［７−（ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 423.28; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.24 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.59 - 4.69 (m, 2H), 4.43 - 4.54 (m, 1H), 3.63 - 3.79 (m, 2H), 3.53 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 2.32 - 2.54 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 2H), 1.42 - 1.71 (m, 6H), 1.11 - 1.31 (m, 6H)
実施例２１２：１−［７−（ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 409.29; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.20 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.52 (m, 5H), 3.70 - 3.81 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 3.64, 13.18 Hz, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 1.41 - 1.71 (m, 7H), 1.11 - 1.31 (m, 5H)
実施例２１３：３−｛［７−（ｔｒａｎｓ−４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
ESI-MS(M+H+): 397.29; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.23 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 3H), 3.35 - 3.41 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.21 - 2.30 (m, 2H), 1.93 - 2.02 (m, 2H), 1.80 - 1.80 (m, 0H), 1.79 - 1.88 (m, J = 6.02 Hz, 2H), 1.41 - 1.71 (m, 7H), 1.12 - 1.30 (m, 5H)
実施例２１４：１−（７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルシクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）ピロリジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 425.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.23 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.57 - 4.67 (m, 2H), 4.38 - 4.49 (m, 1H), 3.61 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 2.25 - 2.52 (m, 4H), 1.83 - 1.91 (m, 2H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.20 - 1.38 (m, 5H), 0.81 - 0.89 (m, 9H)
実施例２１５：１−（７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルシクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−イル）メチル）−アゼチジン−３−カルボン酸
ESI-MS(M+H+): 411.31; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.20 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.49 (m, 5H), 3.70 - 3.80 (m, 1H), 2.26 - 2.34 (m, J = 11.04 Hz, 2H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.21 - 1.39 (m, 5H), 0.83 - 0.90 (m, 9H)
実施例２１６：３−（（７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ペンチルシクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−イル）メチルアミノ）プロパン酸
ESI-MS(M+H+): 399.33; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 9.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.39 - 4.45 (m, 1H), 3.37 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.26 - 2.34 (m, J = 2.76, 13.05 Hz, 2H), 1.83 - 1.91 (m, 2H), 1.39 - 1.51 (m, J = 11.63, 11.63, 11.63 Hz, 2H), 1.20 - 1.38 (m, 5H), 0.82 - 0.90 (m, 9H).
実施例２１７：６−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン
Figure 0005893558
 ６−ブロモ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−（トリフルオロメチル）ナフタレン（２．５８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、乾燥氷／アセトン浴中で−７８℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（７．５１２ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を３０分間攪拌した。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３９６ｍＬ、１８．０３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、混合物を室温まで到達させた。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ中に注加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を８０％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７９．４１。
実施例２１８：２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−エタンスルホン酸
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）−２−ナフトアルデヒド（０．１１３０ｇ、０．２９８６ｍｍｏｌ）のエタノール（３．００ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）溶液にタウリン（０．０３７３７ｇ、０．２９８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２５２ｇ、０．３５８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和クエン酸水溶液（４ｍｌ）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた固体を水で洗浄し、ろ過した。残留物を水（１０ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した後、ろ過した。残留物を調製用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ESI-MS(M+H+): 488.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 8.46 - 8.52 (m, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 4.21 - 4.30 (m, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.43 - 1.52 (m, 2H), 1.00 - 1.13 (m, 2H), 0.67 - 0.92 (m, 3H), 0.53 (s, 9H).
以下の化合物は、適当なアミノスルホンを用いて、２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−エタンスルホン酸と同様に合成した：
実施例２１９：［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−５−トリフルオロメチル−ナフタレン−２−イルメチル］−（２−メタンスルホニル−エチル）−アミン
ESI-MS(M+H+): 486.52; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 8.13 (dd, J = 1.88, 8.91 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.51 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.01, 9.04 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.36 (d, J = 7.78 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.27 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.43 - 1.56 (m, 2H), 1.06 - 1.30 (m, 3H), 0.90 (s, 9H)
実施例２２０：２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−エタンスルホン酸
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（０．１６６２ｇ、０．５３５４ｍｍｏｌ）とタウリン（０．０６７００ｇ、０．５３５４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４．００ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）溶液を２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０３７ｇ、０．６４２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和クエン酸（４ｍＬ）水溶液で洗浄した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。得られた固体を水中に懸濁させ、ろ過した。残留物を水で洗浄し、空気乾燥させ、調製用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ESI-MS(M+H+): 420.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 8.68 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.73 - 7.81 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.76, 8.53 Hz, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 2.51, 8.78 Hz, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 3.13 (d, J = 13.80 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 13.55 Hz, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H), 1.09 - 1.22 (m, 2H), 0.96 - 1.06 (m, 1H), 0.81 (s, 9H)
以下の化合物は、適当なアミンを用いて、２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−エタンスルホン酸と同様に合成した：
実施例２２１；３−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロパン−１−スルホン酸
ESI-MS(M+H+): 434.44; 1H NMR (400 MHz, MeOD) Shift 7.90 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.76, 8.53 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.51, 9.04 Hz, 1H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 2.19 (quin, J = 6.90 Hz, 2H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.38 - 1.50 (m, 2H), 1.23 - 1.35 (m, 2H), 1.08 - 1.19 (m, 1H), 0.92 (s, 9H)
実施例２２２：Ｎ−（２−｛［６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
ESI-MS(M+H+): 563.50; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 7.91 - 8.00 (m, 5H), 7.69 - 7.75 (m, 3H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.08 - 7.13 (m, 1H), 4.30 - 4.40 (m, 1H), 3.70 - 3.75 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 2.15 - 2.23 (m, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 2H), 1.28 - 1.40 (m, 2H), 1.15 - 1.27 (m, 2H), 1.02 - 1.12 (m, 1H), 0.87 (s, 9H)
実施例２２３：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と４−メチルピロリジン−３−カルボン酸（６０．１ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱して還流した。黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５．１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ、水およびクエン酸を少しのブラインと共に加えて層を洗浄した。濁った有機層を濃縮して生じた沈殿をメタノール中に溶解させ、ろ過した後、調製用ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.81 - 7.98 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.34 - 4.55 (m, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 3.05 (br. s., 1H), 2.94 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 2.63 - 2.80 (m, 1H), 2.21 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.05 Hz, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 2H), 1.19 - 1.28 (m, 2H), 1.02 - 1.18 (m, 5H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 424.30.
１−（（６−（（１ｒ，４ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピロリジン−３−カルボン酸に用いた手順を適当なアミンに用いて、以下のものを生成した：
実施例２２４：Ｎ−（３−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロピル）メタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.79 - 8.01 (m, 3H), 7.48 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.26, 9.04 Hz, 1H), 4.34 - 4.55 (m, 2H), 3.92 - 4.02 (m, 1H), 3.55 - 3.76 (m, 1H), 2.93 - 3.12 (m, 2H), 2.77 - 2.90 (m, 1H), 2.21 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.60 - 1.94 (m, 6H), 1.15 - 1.43 (m, 3H), 1.01 - 1.14 (m, 1H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 447.30
実施例２２５：２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.98 (m, 3H), 7.49 - 7.58 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.26, 9.04 Hz, 1H), 4.36 - 4.54 (m, 3H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 3.57 - 3.66 (m, 1H), 2.93 - 3.11 (m, 2H), 2.77 - 2.89 (m, 1H), 2.21 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 1.72 - 1.95 (m, 5H), 1.66 (br. s., 2H), 1.29 - 1.44 (m, 3H), 1.14 - 1.28 (m, 3H), 1.10 (d, J = 11.55 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 450.30
実施例２２６：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−４，４−ジメチルピロリジン−３−カルボン酸
［Ｍ＋１］４３８．３０
実施例２２７：１−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Shift 7.93 (s, 1H), 7.85 (t, J = 9.54 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.38, 8.91 Hz, 1H), 4.34 - 4.50 (m, 2H), 2.21 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.30 Hz, 2H), 1.29 - 1.43 (m, 6H), 1.14 - 1.28 (m, 2H), 1.10 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H) [M+1] 424.3
実施例２２８：２−（（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）エタンスルホンアミド
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) d 7.75 - 7.93 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.03 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.17 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 4.40 (br. s., 3H), 3.52 (d, J = 4.02 Hz, 4H), 2.27 (d, J = 10.79 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 11.55 Hz, 2H), 1.34 - 1.50 (m, 2H), 1.27 (d, J = 12.55 Hz, 2H), 1.07 - 1.18 (m, 1H), 0.85 - 0.96 (m, 9H) [M+1] 441.3
実施例２２９：３−（３−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）オキセタン−３−イルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ３−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−オキセタン−３−イルアミン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とアクリル酸メチル（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）溶液を加熱して２日間還流した。ＬＣＭＳモニターにより、１：１の出発物質／生成物、新たなピーク１．６３ｍｉｎ（ｍ／ｚ ４４０．３０［Ｍ＋１］、２０％）が示された。濃縮後、ＨＰＬＣにより生成物を固体として得た（１８ｍｇ、２０％）。1H NMR (400MHz ,MeOD) d = 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.43 - 4.31 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.27 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 2 H), 1.42 (q, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.17 - 1.04 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H).
３−｛３−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−オキセタン−３−イルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１８．０ｍｇ、０．０４０９ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（６．４１ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）／水（０．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、単一の所望生成物のピークＭ＋Ｎａがｍ／ｚ４４８．２０、ＲＴ１．５６ｍｉｎにおいて示された。溶媒を濃縮し、クエン酸で中和して、濃縮し、ＨＰＬＣで精製して生成物を得た（５．８ｍｇ、３３％）。1H NMR (400MHz ,MeOD) d = 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 5.13 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 4.43 - 4.32 (m, 1 H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.70 - 2.62 (m, 2 H), 2.27 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H), 1.50 - 1.35 (m, 2 H), 1.34 - 1.18 (m, 2 H), 1.17 - 1.04 (m, 1 H), 0.91 (s, 9 H).
実施例２３０：１−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）エタノン
Figure 0005893558
 ６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−カルボアルデヒド（１．６３ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をエーテル（１７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中に溶解させた。ジエチルエーテル中３．０Ｍのメチルマグネシウムブロミド（２．６２ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間後、ロッシェル塩を加えた。反応混合物を攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＬＣＭＳは単一ピークを示す。ＬＣＭＳ Ｒｆ＝１．４７ｍｉｎ、ｍ／ｚ ３２８．２０（［Ｍ＋１］、１００％）。ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのＣＣにより生成物を得た（１．７３ｇ、１００％）。1H NMR (400MHz CHLOROFORM-d) d = 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 5.08 - 4.89 (m, 2 H), 4.33 - 4.21 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 14.5 Hz, 2 H), 1.92 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.53 - 1.36 (m, 1 H), 1.30 - 1.01 (m, 4 H), 0.91 (s, 9 H).
塩化メチレン（２４．５ｍＬ、３８２ｍｍｏｌ）中の１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−エタノール（１．４０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）にデス−マーチンペルヨージナン（３．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。シリカゲルプラグに通した後、溶媒を濃縮して、生成物を油として得た（１．２９ｇ，９３％）。ｍ／ｚ ３２６．２０においてＬＣＭＳ ２．２８ｍｉｎ（［Ｍ＋１］、１００％）。
実施例２３１：メチル＝１−（１−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）エチル）アゼチジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−エタノン（６８ｍｇ、０．０００２１ｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（２３．９ｍｇ、０．０００２０７ｍｏｌ）をエタノール（０．５０ｍＬ、０．００８６ｍｏｌ）中に溶解させ、２時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２．４ｍｇ、０．０００５１６ｍｏｌ）を加え、１時間加熱して還流した。室温まで冷却して濃縮した後、混合物をＤＣＭ中に溶解させ、ＮＥｔ３により反応停止させ、濃縮した。ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２により残留物のクロマトグラフィーを行い、生成物を得た（５７．２ｍｇ、６５％）。ｍ／ｚ ４２５．３０においてＬＣＭＳ １．６６ｍｉｎ（［Ｍ＋１］、１００％）。
実施例２３２：１−（１−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）エチル）アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル（５７．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２０．９ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）／水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭにより、ｍ／ｚ ４１３．３０において単一の所望生成物のピークＲＴ １．６０ｍｉｎ Ｍ＋１、１００％が示された。溶媒を濃縮し、クエン酸で中和して、濃縮し、ＨＰＬＣで精製して生成物を得た（２６．２ｍｇ、３７％）。1H NMR (300MHz ,MeOD) d = 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 4.54 - 4.43 (m, 2 H), 4.42 - 4.18 (m, 3 H), 3.78 - 3.59 (m, 1 H), 2.25 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.51 - 0.99 (m, 6 H), 0.89 (s, 9 H).
実施例２３３：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 0005893558
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−エタノン（０．２２２７ｇ、０．０００６８４３ｍｏｌ）と（ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．０８２９ｇ、０．０００６８４ｍｏｌ）の塩化メチレン（１．４ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）溶液にＴｉ（ＯＥｔ）４（０．４８８ｍＬ、０．００１７１ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１日間攪拌した。次いで混合物を０℃まで冷却し、等体積のブラインを加え、セライトによりろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、０〜５０％のＥＡ／ＨＥにより残留物のクロマトグラフィーを行い、生成物を得た（１３２ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ ２．３９ｍｉｎ ｍ／ｚ ４２９．３０（［Ｍ＋１］、１００％）。
実施例２３４：２−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）プロパン−２−アミン
Figure 0005893558
 （Ｓ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（１３２．２ｍｇ、０．３０８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍのエーテル溶液、０．４１ｍＬ／ｇ ３、４ｅｑｕｉｖ）をＮ２下、−２５℃で滴加した。反応混合物を約−２０℃で１５分間攪拌した。ＴＬＣにより完全な反応が示された。飽和ＮＨ４Ｃｌを０℃で加えることにより、反応混合物を反応停止させた。反応停止した混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層を除去した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を除去し、乾燥させた溶液を真空下で残留物まで濃縮し、これをクロマトグラフィーに供して生成物を得た（７６．３ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ １．８２ｍｉｎ ｍ／ｚ ４４５．３０（［Ｍ＋１］、１００％）。
メタノール（１．９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 ｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−アミド（７６．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（０．９７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＤＭＳＯ中に溶解させ、次いでＨＰＬＣにより生成物をゲルとして得た（５３ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ Ｒｆ＝１．５８ｍｉｎ ｍ／ｚ ３４１．２０（［Ｍ＋１］、１００％）。1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) Shift = 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.38 - 4.24 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.93 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.88 (s, 6 H), 1.58 - 1.40 (m, 2 H), 1.31 - 1.01 (m, 3 H), 0.91 (s, 9 H).
実施例２３５：３−（２−（６−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−２−イル）プロパン−２−イルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 １−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン（５３．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とアクリル酸メチル（０．０１４ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｌｄｒｉｃｈ）のエタノール（０．３２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）混合物を一晩加熱して還流した。ＬＣＭＳモニターにより、新たなピーク１．６０ｍｉｎ（ｍ／ｚ ４２７．３０［Ｍ＋１］、２０％）が示された。濃縮後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭでのｃｃにより生成物を油として得た（３５ｍｇ、５３％）。
３−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−２−イル］−１−メチル−エチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（３６．０ｍｇ、０．０８４４ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２０．２ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）／水（０．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより、ｍ／ｚ ４１３．３０において単一の所望生成物のピークＲＴ １．５７ｍｉｎ Ｍ＋１、１００％が示された。溶媒を濃縮し、クエン酸により中和して、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して生成物を得た（２０ｍｇ、５７％）。1H NMR (400MHz ,CHLOROFORM-d) d = 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 4.43 - 4.28 (m, 1 H), 3.23 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.26 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 1.79 (s, 6 H), 1.49 - 1.32 (m, 2 H), 1.32 - 1.17 (m, 2 H), 1.17 - 1.00 (m, 1 H), 0.90 (s, 9 H).
実施例２３６：Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）アセトアミド：
Figure 0005893558
 ５−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（５．００ｇ、０．０２７６ｍｏｌ）、二酸化白金（４００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム・三水和物（３００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）を圧力フラスコに入れた。次いで反応混合物をＮ２下で少なくとも３回パージし、Ｈ２を導入（３回パージ）し、５２ｐｓｉ（約３５９ｋＰａ）で３時間維持した。次いで反応混合物をろ過し、−２０℃まで冷却した。溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２１ｍＬ、０．０４１４ｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（２．３６ｍＬ、０．０３３１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、ＫＨＣＯ３（飽和）により反応停止させた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物が得られ、次いでこれをクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、８０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン；４．２８ｇ、８０％）。1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.25 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 7.10 - 7.26 (m, 2 H) 8.69 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 10.75 - 11.04 (m, 1 H). MS (ESI, M+1): 194.10.
実施例２３７：６−メトキシ−２−メチルキナゾリン：
Figure 0005893558
 Ｎ−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）アセトアミド（２，２．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ、５０００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、高圧反応器内で−７８℃まで冷却した。ＮＨ３の飽和エタノール溶液を加えた。次いで反応混合物を１３５℃で２時間加熱した。２３℃まで冷却し、溶媒を除去して粗生成物を得、次いでこれをクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、１２０ｇ、０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ；１．８７ｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 7.15 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=9.04, 2.51 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 175.10.
実施例２３８：６−メトキシ−２−キナゾリニルメチルアルデヒド：
Figure 0005893558
 ６−メトキシ−２−メチル−キナゾリン（３，２．５０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、次いで二酸化セレン（１１．１５ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ、３０００ｍｍｏｌ）中に溶解させた。次いで反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物をろ過した。溶媒を除去し、粗混合物をクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２、８０ｇ、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン；１．８５ｇ、６９％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) ppm 4.02 (s, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 1 H) 7.69 (dd, J=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 9.49 (s, 1 H) 10.23 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 189.10.
実施例２３９：（Ｒ）−１−（６−メトキシキナゾリン−２−イルメチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル：
Figure 0005893558
 ６−メトキシ−２−キナゾリニルメチルアルデヒド（４，２．４０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、次いで（Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３．２９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を２３℃でメタノール（５０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。反応混合物を２３℃まで徐々に温め、１日間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ／水で処理した。有機層を洗浄液（３００×２ｍＬ）、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、純生成物を得た。1H NMR (CHLOROFORM-d) δ ppm: 9.23 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 4.02 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.03 - 3.25 (m, 2H), 2.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.59 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.11 (d, 2H). MS (ESI, M+1): 302.10.
実施例２４０：（Ｒ）−１−（６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 （Ｒ）−１−（６−メトキシ−キナゾリン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（６００．００ｍｇ、１．９９１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中に溶解させ、−７８℃まで冷却した。次いで塩化メチレン中１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液（１１．９４７ｍＬ、１１．９４７ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで反応混合物を２３℃まで徐々に温めた後、５０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を−７８℃まで冷却し、冷ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。次いで混合物を２３℃で１５時間静置した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＫ２ＣＯ３（飽和）で処理してｐＨ約９にした後、ｐＨ約７．５に調整した。ＤＣＭ（１００×２ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇ、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、純生成物を得た（５４０ｍｇ、９４％）。1H NMR (MeOD) δ ppm: 9.26 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.04 - 3.18 (m, 2H), 2.86 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.66 - 2.77 (m, 1H), 2.10 (s, 2H). MS (ESI, M+1): 288.10.
実施例２４１：（Ｒ）−１−｛６−［４−（１，１−ジメチルプロピル）シクロヘキシルオキシ］キナゾリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル：
Figure 0005893558
 （Ｒ）−１−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１５０．００ｍｇ、５．２２０８Ｅ−４ｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−（１，１−ジメチル）プロピルシクロヘキサノール（１３３．３６ｍｇ、７．８３１２Ｅ−４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２７３．８７ｍｇ、０．００１０４４２ｍｏｌ）、次いでトルエン（５ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を４０ｍＬバイアルに入れた。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に２３℃で滴加した。反応混合物を１２時間攪拌した。次いで反応混合物をセライトパッドによりろ過し、濃縮した。粗混合物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０ｇ、０〜３５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た（３８８ｍｇ、８０％）。1H NMR (CHLOROFORM-d) δ ppm: 9.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.28 (ddd, J = 10.9, 6.6, 4.4 Hz, 1H), 3.99 - 4.16 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.22 - 3.34 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 8.9, 7.4 Hz, 1H), 2.98 - 3.10 (m, 1H), 2.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.66 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 1.36 - 1.55 (m, 2H), 1.29 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.09 - 1.24 (m, 3H), 0.72 - 0.90 (m, 9H). MS (ESI, M+1): 440.30.
実施例２４２：１−｛６−［４−（１，１−ジメチルプロピル）シクロヘキシルオキシ］キナゾリン−２−イルメチル｝ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−｛６−［４−（１，１−ジメチル−プロピル）−シクロヘキシルオキシ］−キナゾリン−２−イルメチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２２９．５０ｍｇ、５．２２０８Ｅ−４ｍｏｌ）、次いで水中２Ｍの水酸化リチウム（２ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）中に２３℃で１０分間溶解させた。真空下で余分な溶媒を除去し、固体残留物をＨＣｌ（２Ｎ、３ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０×３ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去することにより純生成物を得た（２００ｍｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.69 - 0.94 (m, 12 H) 1.13 - 1.37 (m, 10 H) 1.39 - 1.59 (m, 2 H) 1.76 - 1.96 (m, 3 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 4.84 (br. s., 1 H) 7.16 - 7.38 (m, 2 H) 7.55 - 7.71 (m, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) MS (ESI, M+1): 426.30.
１−｛６−［４−（１，１−ジメチルプロピル）シクロヘキシルオキシ］キナゾリン−２−イルメチル｝ピロリジン−３−カルボン酸を生成するために使用した２段階の手順を適当なアルコールと共に用いて、以下のものを生成した：
実施例２４３：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
（８８％の収率）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 0.88 - 1.02 (m, 10 H) 1.09 - 1.17 (m, 2 H) 1.17 - 1.35 (m, 8 H) 1.39 - 1.61 (m, 2 H) 1.82 - 2.01 (m, 3 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 4.32 (br. s., 0 H) 7.17 - 7.37 (m, 2 H) 7.60 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 1 H).
MS (ESI, M+1): 412.20.
実施例２４４：１−［６−（４−シクロペンチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−２−イルメチル］ピロリジン−３−カルボン酸
（９５％の収率）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm: 1.00 - 1.19 (m, 10 H) 1.37 - 1.57 (m, 8 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 3 H) 2.21 (br. s., 2 H) 4.34 (br. s., 1 H) 7.10 - 7.34 (m, 1 H) 7.55 - 7.68 (m, 1 H) 7.85 - 8.07 (m, 2 H) 9.24 - 9.44 (m, 1 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
実施例２４５：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エタノン
Figure 0005893558
 ２−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（５ｇ、０．０１ｍｏｌ）の１５ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液に、−７８℃で攪拌しながらヘキサン中２．０Ｍのｎ−ブチルリチウム（８．３ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を滴加した。次いで反応物を−７８℃で１５分間攪拌して、黄色にした。次いで、反応物を−７８℃で攪拌しながら、ＴＨＦ５ｍＬ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１．６ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）を滴加した（Ｂの添加の際に、反応物は無色になった）。次いで水により反応を停止させ、エチルエーテルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。１２５ｇのＳｉＯ２で０〜１０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィー（何も含まないヘキサンを５分間流してデスブロモＳＭを溶出した）により物質を精製して、表題化合物を白色固体として得た。
実施例２４６：１−Ｎ−アゼチジン−３−エトキシカルボニル−１−エチル［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）ナフタレン
Figure 0005893558
 アゼチジン−３−カルボン酸エチルエステル（４０７．１０ｍｇ、０．００３１５２０ｍｏｌ）（ＨＣｌ塩）をメタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中、炭酸カリウム（６５３．０１ｍｇ、０．００４７２４９ｍｏｌ）と混合し、１５分間攪拌した。固体をろ過により除去した。次いで酢酸（８．９ｕＬ、０．０００１６ｍｏｌ）、次に１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エタノン（５１１．０１ｍｇ、０．００１５７５０ｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４５．５５ｍｇ、０．００３９０７４ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。ＳＭの溶解性は非常に低かった。塩化メチレン（２．５ｍＬ、０．０３９ｍｏｌ）を加えた。数分後、混合物は均一になった。次いで反応混合物を５０℃で５時間加熱した。次いで反応物を５０℃で攪拌しながら一晩放置した。次いで水により反応を停止させ、エチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体をろ過により除去し、５ｇのＳｉＯ２を加えた。次いで溶媒をすべて除去し、得られたシリカを２４ｇカラムに負荷し、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて反応物を精製し、次いで高真空で乾燥させて、表題化合物を無色油として得た。物質をさらに精製することなく次に進める。
実施例２４７：１−エチル［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）ナフタル−２−イル−Ｎ−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 １−Ｎ−アゼチジン−３−エトキシカルボニル−１−エチル［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）ナフタレン（１４０．１ｍｇ、０．３３０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いで、水中１Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間強く攪拌した。ＬＣＭＳにより、さらなる新たな極性スポットＲＴ＝１．７５ｍｉｎ Ｍ＋１＝４１０への約１０％の変換が示された。反応物を攪拌しながら一晩放置した。ＬＣＭＳは残りのＳＭがないことを示す。３Ｎ ＨＣｌによりｐＨを３〜４に調整し、次いで反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせた後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。次いでエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過により除去して、ＮＭＲおよびＨＰＬＣにおいて９９％の純度である白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89 (s, 9 H) 1.02 - 1.29 (m, 3 H) 1.43 (q, J=11.38 Hz, 2 H) 1.53 - 1.72 (m, 3 H) 1.88 (d, J=11.55 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=10.54 Hz, 2 H) 3.18 - 3.38 (m, 1 H) 3.72 - 3.98 (m, 2 H) 3.98 - 4.17 (m, 2 H) 4.18 - 4.33 (m, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 7.05 - 7.18 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.72 (t, J=8.28 Hz, 2 H) 7.83 (br. s., 1 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
１−エチル［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）ナフタル−２−イル−Ｎ−アゼチジン−３−カルボン酸に使用した同じ２段階の手順を用いて、適当なアミンにより以下の化合物を生成した。
実施例２４８：３−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルアミノ｝−プロピオン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 (br. s., 1 H) 0.87 (s, 9 H) 0.99 - 1.14 (m, 1 H) 1.14 - 1.42 (m, 4 H) 1.64 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 1.81 (d, J=12.05 Hz, 2 H) 2.20 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.72 - 2.88 (m, 1 H) 2.97 (br. s., 1 H) 3.32 (br. s., 1 H) 4.30 - 4.54 (m, 2 H) 7.18 (dd, J=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.35 - 7.45 (m, 1 H) 7.66 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H)
実施例２４９：（Ｒ）−１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸：
Figure 0005893558
 （Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸；一般的無機中性成分を含む化合物（ＧＥＮＥＲＩＣ ＩＮＯＲＧＡＮＩＣ ＮＥＵＴＲＡＬ ＣＯＭＰＯＮＥＮＴ）（９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中、炭酸カリウム（１１４．４４ｍｇ、０．８２２０３ｍｍｏｌ）と混合し、１５分間攪拌した。次いで固体をろ過により除去し、溶液に６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（７６．７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（９１ｕＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶解性が低いため、塩化メチレン（０．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７７６３０ｇ、１．２３５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ２回で加え、反応物を室温で４時間攪拌した。次いで反応物を追加の２当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、５５℃で一晩加熱した。ロータリーエバポレーターで約３ｍＬのＭｅＯＨを除去し、反応混合物を２ｍＬのＤＭＳＯで処理して沈殿固体を溶解させた。次いで、１０〜１００％のＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）勾配を用いた１９×１５０ Ｃ１８カラムでの調製用ＨＰＬＣにより反応物を直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 8.01 - 7.73 (m, 3 H), 7.59 - 7.43 (m, 1 H), 7.37 - 7.26 (m, 1 H), 7.26 - 7.12 (m, 1 H), 4.61 - 4.49 (m, 2 H), 4.48 - 4.31 (m, 1 H), 3.91 - 3.33 (m, 6 H), 2.60 - 2.09 (m, 5 H), 2.06 - 1.81 (m, 3 H), 1.58 - 1.04 (m, 7 H), 1.01 - 0.80 (m, 9 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
（Ｒ）−１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸の手順を用いて、以下の化合物を適当なアミンを用いて調製した。
実施例２５０：（Ｒ）−１−［６−（ビシクロヘキシル−４−イルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸：
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.98 - 7.71 (m, 3 H), 7.59 - 7.45 (m, 1 H), 7.39 - 7.09 (m, 2 H), 4.69 - 4.48 (m, 1 H), 4.48 - 4.32 (m, 1 H), 2.51 - 2.08 (m, 4 H), 1.83 (d, J = 7.0 Hz, 7 H), 1.71 - 1.38 (m, 7 H), 1.12 (none, 6 H). MS (ESI, M+1): 436.30.
実施例２５１：（Ｒ）−１−［６−（４−シクロペンチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.05 - 1.34 (m, 7 H) 1.40 - 1.70 (m, 8 H) 1.72 - 1.88 (m, 2 H) 1.89 - 2.07 (m, 2 H) 2.23 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 3.41 - 3.53 (m, 2 H) 3.53 - 3.68 (m, 2 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 4.53 (br. s., 2 H) 7.20 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H) 7.52 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422.20.
実施例２５２：（Ｓ）−１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.96 - 7.92 (m, 2 H), 7.90 - 7.79 (m, 3 H), 7.56 - 7.49 (m, 1 H), 7.33 - 7.28 (m, 1 H), 7.24 - 7.15 (m, 1 H), 4.60 - 4.47 (m, 2 H), 4.44 - 4.33 (m, 1 H), 3.74 - 3.34 (m, 4 H), 2.62 - 2.35 (m, 1 H), 2.33 - 2.20 (m, 2 H), 1.99 - 1.85 (m, 2 H), 1.53 - 1.03 (m, 5 H), 0.93 (s, 9 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
実施例２５２：（Ｒ）−１−［６−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸：
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.39 - 1.69 (m, 4 H) 1.99 - 2.14 (m, 3 H) 2.19 - 2.49 (m, 5 H) 3.34 - 3.45 (m, 2 H) 3.45 - 3.70 (m, 2 H) 4.40 - 4.62 (m, 3 H) 7.21 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422.20.
実施例２５３；（Ｒ）−１−［６−（ｃｉｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸：
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.60 - 1.90 (m, 6 H) 2.17 - 2.47 (m, 6 H) 3.43 - 3.70 (m, 4 H) 4.54 (br. s., 2 H) 4.83 (br. s., 1 H) 7.27 (dd, J=9.04, 2.26 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.54 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.81 - 7.92 (m, 2 H) 7.96 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422.20.
実施例２５４：３−｛［６−（４−シクロペンチルシクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸：
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) Shift = 7.87 - 7.61 (m, 3 H), 7.56 - 7.39 (m, 1 H), 7.32 - 7.20 (m, 1 H), 7.15 - 6.96 (m, 1 H), 4.39 - 4.25 (m, 1 H), 4.20 - 4.04 (m, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 3.09 - 2.83 (m, 3 H), 2.71 - 2.49 (m, 3 H), 2.14 - 1.90 (m, 3 H), 1.88 - 1.55 (m, 6 H), 1.16 (none, 10 H).
実施例２５６：（Ｒ）−１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ペンチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸：
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.91 - 7.66 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.43 (s, 1 H), 4.35 - 4.21 (m, 1 H), 3.72 - 3.25 (m, 4 H), 2.18 (d, J = 11.0 Hz, 3 H), 1.75 (br. s., 1 H), 1.38 - 1.06 (m, 5 H), 0.88 - 0.62 (m, 6 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
実施例２５７：（Ｒ）−１−［６−（４−エチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸：
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 8.04 - 7.74 (m, 2 H), 7.59 - 7.43 (m, 1 H), 7.37 - 7.20 (m, 1 H), 4.80 - 4.72 (m, 1 H), 4.63 - 4.41 (m, 1 H), 3.80 - 3.37 (m, 4 H), 2.19 - 1.97 (m, 1 H), 1.79 - 1.22 (m, 6 H), 0.94 (s, 3 H). MS (ESI, M+1): 382.20.
実施例２５８：（Ｒ）−１−［６−（４−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.92 - 7.64 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 2 H), 4.68 - 4.57 (m, 0 H), 4.43 (s, 0 H), 4.37 - 4.22 (m, 0 H), 3.74 - 3.25 (m, 0 H), 2.11 (br. s., 0 H), 1.77 (br. s., 0 H), 1.68 - 1.43 (m, 0 H), 1.43 - 0.95 (m, 0 H), 0.82 (t, J = 6.3 Hz, 3 H). MS (ESI, M+1): 410.30.
実施例２５９：（Ｒ）−１−［６−（４−メトキシメチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸：
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 7.70 - 7.47 (m, 3 H), 7.43 - 7.29 (m, 1 H), 7.23 - 7.06 (m, 1 H), 7.04 - 6.89 (m, 1 H), 4.45 - 4.10 (m, 1 H), 3.79 - 3.53 (m, 2 H), 3.20 - 3.11 (m, 5 H), 3.01 - 2.64 (m, 3 H), 2.55 - 2.32 (m, 2 H), 1.79 (s, 7 H), 1.30 (none, 5H). MS (ESI, M+1): 398.10.
実施例２６０：｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−イル｝−酢酸
1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 8.00 - 7.77 (m, 5 H), 7.58 - 7.47 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 7.26 - 7.11 (m, 2 H), 4.50 (s, 3 H), 4.45 - 4.32 (m, 2 H), 3.79 - 3.38 (m, 5 H), 3.19 - 2.65 (m, 3 H), 2.65 - 2.10 (m, 9 H), 2.04 - 1.62 (m, 5 H), 1.52 - 1.04 (m, 9 H), 0.93 (s, 9 H). MS (ESI, M+1): 424.30.
実施例２６１：５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−ベンゾチアゾール
Figure 0005893558
 ２−メチル−ベンゾチアゾール−５−オール（２．５ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−ｔｈｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール（２．８４ｇ、０．０１８２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．７６ｇ、０．０１８２ｍｏｌ）を乾燥トルエン（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）中で混合し、窒素下で攪拌した。ジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（３．６ｍＬ、０．０１８ｍｏｌ）を滴加した。次いで反応物を室温で一晩撹拌した。次いで反応物を濃縮して乾燥させた後、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、５ｇのＳｉＯ２を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粉末を４０ｇカラムに負荷し、０〜６０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン勾配を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。
実施例２６２：５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−アルデヒド
Figure 0005893558
 二酸化セレン（１８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）と室温で大気に曝して混合した。次いで混合物を５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−２−メチル−ベンゾチアゾール（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を６５℃で２時間加熱した。温度を９０℃まで上昇させ、追加の４当量のＳｅＯ２を加えた。反応物を５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、ほぼ完全な変換が示された。反応物は暗色になり、反応混合物中に固体が形成された。反応物を室温まで冷却し、一晩静置した。固体をろ過により除去した。濃縮して乾燥させ、次いで０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いたクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を暗色固体として得た。
実施例２６３：（Ｒ）−１−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 （Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００ｕＬ、２ｍｍｏｌ）と混合し、１５分間攪拌した。次いで５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ベンゾチアゾール−２−カルボアルデヒド（１．０Ｅ２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。３０分後、反応物を０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。次いで、反応物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。次いで反応物をＧｉｌｓｏｎで直接精製した（１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、１９×１５０ｃｍ Ｃ１８、ＲＴ＝８．６分）。次いで生成物を高真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400MHz ,MeOD) Shift = 8.00 - 7.78 (m, 1 H), 7.69 - 7.51 (m, 1 H), 7.27 - 7.05 (m, 1 H), 5.09 - 4.93 (m, 3 H), 4.39 - 4.21 (m, 1 H), 4.01 - 3.39 (m, 4 H), 2.65 - 2.18 (m, 3 H), 2.01 - 1.80 (m, 2 H), 1.53 - 1.04 (m, 6 H), 0.92 (s, 9 H). MS (ESI, M+1): 417.30.
実施例２６４：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
Figure 0005893558
 ２−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（２ｇ、０．００６ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、−７８℃で攪拌しながら滴加した。次いで反応物を−７８℃で１５分間攪拌し、黄色になった。次いで、反応物を−７８℃で攪拌しながら、ＴＨＦ１０ｍＬ中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１．０ｍＬ、０．００８３ｍｏｌ）を滴加した。出発物質をすべて加えてから、反応物を２時間攪拌しながら室温まで温めた。次いで水により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。未処理ＮＭＲで約８０％の純度が示される（デスブロモ出発物質のように見える）。２５ｇのＳｉＯ２で、１カラム体積のヘキサン勾配、次いで０〜１０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより物質を精製して、表題化合物を黄色固体として得た。物質をさらに精製することなく次に進める。
実施例２６５：３−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ３−アミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７５ｕＬ、３．３０ｍｍｏｌ）および１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と混合した。塩化メチレン中１Ｍの塩化チタン（IV）（７２７ｕＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡＣ／ヘキサン）では、新たな低いＲｆスポットを有するＳＭのトレースのみが示された。反応物を０℃まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０８ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を２回に分けて慎重に加えた（泡立ちが多いため、キャップを外す）。次いで反応物を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、固体をろ過により除去した。１Ｍ ＮａＯＨによりｐＨを１０に調整し、反応物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体をろ過により除去し、粗反応物をシリカ（１ｇ）上に吸着させ、０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いた１２ｇ ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＮＭＲおよびＬＣＭＳでは純粋でない物質を得た（化合物は約１％のＥｔＯＡｃで溶出）。０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの長い勾配を用いた２４ｇ ＩＳＣＯ ｇｏｌｄカラムを用いて物質を３０分にわたり再精製して（所望の化合物は２番目の主要ピークであった）、表題化合物を無色固体として得た。
実施例２６６：３−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 ３−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７４ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で２．５時間攪拌した。前段階の精製後にすべての溶媒を除去した。次いで反応物を減圧下で濃縮して乾燥させ、表題化合物を得、これを次の段階で直接用いた。
実施例２６７：３−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ｝−プロピオン酸（ＢＩＯ−０２１９７３）．
Figure 0005893558
 ３−｛１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１６４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解させ、次いで水中１Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間強く攪拌した。６Ｎ ＨＣｌによりｐＨを３〜４に調整し、次いで反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせた後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。次いでエチルエーテルを加え、白色沈殿が形成された。沈殿をろ過により除去して、エタノール残量のＮＭＲおよびＨＰＬＣトレースで９９％の純度である白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.83 (s, 9 H) 0.93 - 1.10 (m, 1 H) 1.11 - 1.27 (m, 2 H) 1.27 - 1.42 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 2 H) 2.19 (d, J=10.29 Hz, 2 H) 2.67 (t, J=6.53 Hz, 2 H) 3.03 - 3.18 (m, 2 H) 4.22 - 4.37 (m, 1 H) 5.33 - 5.51 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.91, 2.38 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H).
実施例２６８：４−メトキシペンタ−３−エン−２−オン
Figure 0005893558
 ２，４−ペンタンジオン（１００ｇ、１ｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（１０６ｇ、１ｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４８ｍＬ）溶液を５５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＣＣｌ４（１００ｍＬ）で希釈し、混合物を再び濃縮して、粗生成物を暗褐色油として得た（約１００ｇ）。この残留物を真空蒸留に供して、無色油を得た（５８．０ｇ、収率：５０％）。ｂｐ３２〜３３℃／３ｔｏｒｒ。
実施例２６８：３−メトキシ−１−メチルナフタレン
Figure 0005893558
 ＮａＮＨ２（８４．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＨ（４４．５ｇ、６００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液を窒素下で滴加した。得られた混合物を４０〜４５℃で２時間加熱した。混合物を冷却した後、４−メトキシペンタ−３−エン−２−オン（６８．５ｇ、６００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４８０ｍＬ）溶液を３０〜４０℃で滴加した。得られた混合物を４５℃で２時間攪拌した。ブロモベンゼン（４７．１ｇ、３００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液を加え、混合物を５５℃で６時間攪拌した。混合物を室温まで一晩冷却した。混合物を氷中に注加し、３Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトン（４８０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ溶液（２４ｍＬ）と共に１０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７００ｇシリカゲルで乾燥負荷、ヘプタン中２％のＥｔＯＡｃによる溶出）に供して、オレンジ色油を得た（１９ｇ、収率：３７％）。
実施例２６９：４−メチルナフタレン−２−オール
Figure 0005893558
 ４−メチルナフタレン−２−オール化合物（２２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）とｎ−Ｂｕ４Ｉ（５２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６５０ｍＬ）溶液にジクロロメタン中１．０ＭのＢＣｌ３溶液（１９２ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で加えた。５分後、溶液を０℃まで温め、１時間攪拌した。冷水（２００ｍＬ）により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘプタン中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、褐色固体の生成物を得た（１６ｇ、収率：７９％）。
実施例２７０：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−メチル−ナフタレン
Figure 0005893558
 ４−メチル−ナフタレン−２−オール（０．６０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル（１．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）／２−ブタノン（７ｍＬ）混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水およびエタノールで処理した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物をメタノールで処理して、固体生成物を得た（０．５５ｇ、収率：４８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２９７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７１：６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（１３４６７−２５）
Figure 0005893558
 ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−メチル−ナフタレン（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（９ｍＬ）混合物に、四塩化スズ（２３６ｕＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌した後、ジクロロメチルメチルエーテル（１８３ｕＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで室温まで温めた。混合物に氷水を加え、１時間攪拌し、次いで暗色溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤をろ過除去し、溶媒を濃縮して乾燥させ、暗色固体の生成物を得た（０．４８ｇ、収率：９７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：３２５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７２：｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル・塩酸塩（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（３４ｕＬ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物を、塩化メチレン中０〜５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡褐色固体を得た（５３ｍｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４２０．３０（Ｍ＋２３）＋。
実施例２７３：｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液および水（０．５）を２２℃で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、残留物を水で処理した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、ＨＰＬＣにより精製して、白色沈殿物をＴＦＡ塩として得た（２４ｍｇ、収率：４８％）。ESI-MS: 406.30 (M+23)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ = 8.075 (d, 1H), 8.065 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.27 (d, 2H), 1.926 (d, 2H), 1.557 (m, 2H), 1.256 (m, 2H), 1.152 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).
実施例２７４：４−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酪酸
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と４−アミノブタン酸（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液を２時間加熱して還流した。黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、白色固体をＴＦＡ塩として得た（９ｍｇ、収率：１１％）。ESI-MS: 412.30 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.15 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.48 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 2.04 (quin, J = 7.34 Hz, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
実施例２７５：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルに関して記載されているように合成を行った（４０ｍｇ、収率：５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７６：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アゼチジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸に関して記載されているように合成を行った。生成物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理して、淡黄色固体をＨＣｌ塩として得た（３０ｍｇ、収率：８６％）。ESI-MS: 410.30 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50-3.33 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.16 (d, 2H), 1.81 (d, 2H), 1.47 (quin, 2H), 1.20 (quin, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.88 (s, 9H).
実施例２７７：３−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルに関して記載されているように合成を行った（３８ｍｇ、収率：４１％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４２６．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７８：３−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸に関して記載されているように合成を行った。粗製物をＨＰＬＣにより精製して、白色固体をＴＦＡ塩として得た（２２ｍｇ、収率：４８％）。ESI-MS: 398.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.89 (s, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.74-2.65 (m, 5H), 2.18 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.20-1.02 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
実施例２７９：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルに関して記載されているように、粘着性油として合成を行った（５７ｍｇ、収率：７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４３８．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８０：１−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−カルボキシラート
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸に関して記載されているように合成を行った（３６ｍｇ、収率：６９％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２，１２（ｄ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．００（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。
実施例２８１：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１−ヨード−ナフタレン
Figure 0005893558
 ４−ヨード−ナフタレン−２−オール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）（例えば、その内容全体が参照により組み込まれる、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９６３），１６ ４０１−１０、ｂ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ （１９４３），４６８−９を参照されたい）、メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）／２−ブタノン（７ｍＬ）混合物を密閉バイアル中、１００℃で４時間加熱した。混合物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、淡黄色沈殿物を得た（１．１０ｇ、収率：７３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４０９．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８２：６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−ヨード−ナフタレン−２−カルボアルデヒド
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−カルボアルデヒドに関して記載されているように合成を行った（粘着性油、７００ｍｇ、収率：９８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８３：３−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−ヨード−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルに関して記載されているように合成を行った（淡褐色固体、１１０ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：５３８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８４；３−｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−ヨード−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−プロピオン酸；トリフルオロ酢酸との化合物
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸に関して記載されているように合成を行った。粗製物をＨＰＬＣにより精製して、白色固体をＴＦＡ塩として得た（７ｍｇ、収率：３０％）。ESI-MS: 510.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8.13 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.81 (t, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.28 (d, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.16 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).
実施例２８５：［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル
Figure 0005893558
 窒素下の２−ブロモ−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（４ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで臭化銅（I）−ジメチルスルフィド錯体（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。２時間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（０．７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のエーテル（４ｍＬ）溶液を加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで３時間温めた。１０％ＨＣｌ水溶液により反応を停止させ、次いで不溶物をろ過除去した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより粗製物を精製して、淡黄色固体を得た（０．４５ｇ、収率：２２％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ：３６９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８６：２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エタノール
Figure 0005893558
 ［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中１．０Ｍのテトラヒドリドアルミン酸リチウム（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、酢酸エチル（１ｍＬ）により溶液を反応停止させ、次いでロッシェル塩水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。溶液を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた粗製物を、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、白色沈殿物を得た（０．１７ｇ、収率：７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：３２７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８７：［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−アセトアルデヒド
Figure 0005893558
 ２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エタノール（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にデス−マーチンペルヨージナン（０．３１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を塩化メチレンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムにより精製して、白色固体を得た（１２０ｍｇ、収率：７０％。ＥＳＩ−ＭＳ：３２５．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８８：３−｛２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルに関して記載されているように、白色固体として合成を行った（１３ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４５４．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８９：３−｛２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005893558
 ３−｛２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチルアミノ｝−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌ溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、粗製物をＨＰＬＣにより精製して、白色固体を得た（７ｍｇ、収率：４９％）。ESI-MS: 398.30 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 7.73 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.25 (d, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 0.90 (s, 9H).
実施例２９０：（Ｒ）−１−｛２−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−エチル｝−ピロリジン−３−カルボン酸
Figure 0005893558
 （Ｒ）−ピロリジン−３−カルボン酸・ＨＣｌ塩（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．４ｍＬ）混合物を１５分間攪拌した。次いで固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残留物に、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）／酢酸（０．１４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）中の［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−アセトアルデヒド（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間加熱した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、５％のクエン酸水溶液で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、固体をＴＦＡ塩として得た（４２ｍｇ、収率：４４％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４２４．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９１：６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 １，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−オール・ＨＣｌ塩（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／クロロホルム（２０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより粗製物を精製して、所望の生成物を得た（１．７ｇ、収率：６５％）。
実施例２９２：６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルエステル（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）／２−ブタノン（６．０ｍＬ）混合物を密閉バイアル中、１００℃で一晩加熱した。混合物を水とエーテルの間で分配した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、白色沈殿物を得た（１．０ｇ、収率：５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.18 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.37 (m, 2H), 1.18-1.00 (m, 3H), 0.87 (s, 9H).
実施例２９３；６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）／エーテル（４０ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌して、白色沈殿を形成させた。固体をろ過により収集して、所望の生成物をＨＣｌ塩として得た（０．７３ｇ、収率：９８％）。(400 MHz, DMSO) δ 7.09 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.20-0.98 (m, 3H), 0.85 (s, 9H).
実施例２９４：３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン・ＨＣｌ塩（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１ｕＬ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ・一水和物（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）混合物を５０℃で４時間加熱した。溶液をエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより残留物を精製して、所望の生成物を得た（９０ｍｇ、収率：６５％）。
実施例２９５：３−アミノ−４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−酪酸
Figure 0005893558
 ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した後、残留物をＨＰＬＣにより精製して、白色固体をＴＦＡ塩として得た（４８ｍｇ、収率：５８％）。ESI-MS: 403.80 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.61-4.41 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.73-3.51 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.14 (d, 2H), 1.83 (d, 2H), 1.34 (q, 2H), 1.17-0.99 (m, 3H), 0.86 (s, 9H).
実施例２９６：５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに関して記載されているように合成を行った（１．１ｇ、収率：６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２５８．１０（Ｍ＋２３）＋。
実施例２９７：５−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005893558
 ５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルエステル（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）／２−ブタノン（２．５ｍＬ）混合物を密閉バイアル中、１００℃で一晩加熱した。混合物をジクロロメタンで処理して、沈殿を形成させた。固体をろ過除去し、ろ液を濃縮した。残留物を２日間の間に最少量のジクロロメタンで処理して、固体を形成させた。固体をろ過し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、収率：４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４０８．２０（Ｍ＋２３）＋。
実施例２９８：５−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
Figure 0005893558
 ３−アミノ−４−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−４−オキソ−酪酸に関して記載されているように合成を行った（１３０ｍｇ、収率：８８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２８６．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９９：２−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン
Figure 0005893558
 ５−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１０３ｕＬ）の塩化メチレン（２ｍＬ）混合物に塩化クロロアセチル（４７ｕＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。黒色溶液を３０分間攪拌した。溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗製生物を、さらなる精製を行わずに次の段階で直接使用した（８０ｍｇ、収率：７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：３６２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３００：３−｛２−オキソ−２−［５−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチルアミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005893558
 粗２−クロロ−１−［５−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ塩としての３−アミノ−プロピオン酸エチルエステル（６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合物を４時間加熱して還流した。混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製して、所望の生成物を得た（１１ｍｇ、収率：１０％）。ＥＳＩ−ＭＳ：４４３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０１：３−｛２−オキソ−２−［５−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルオキシ）−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エチルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005893558
 ｛［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−８−メチル−ナフタレン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸に関して記載されているように合成を行った（３．８ｍｇ、収率：３５％）。ESI-MS: 415.20 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.22 (t, 2H), 2.79 (q, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.11 (d, 2H), 1.78-1.69 (m, 5H), 1.67-1.56 (m, 2H).
実施例３０２：２−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−カルボアルデヒド
Figure 0005893558
 ６−ブロモ−キノリン−２−オール（５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノール（４１８．５ｍｇ、０．００２６７８ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７０２．４ｍｇ、０．００２６７８ｍｏｌ）のトルエン（４．７５４ｍＬ、０．０４４６３ｍｏｌ）混合物を加熱して還流し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．５２７３ｍＬ、０．００２６７８ｍｏｌ）を滴加して攪拌し、６時間還流した。混合物をＤＣＭ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜４０：６０）によるクロマトグラフィー精製に供して、生成物を白色固体として得た（２５３ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ（ｍ／ｚ＝３６４．４５，Ｍ＋２，１００％）。
テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン（１１５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）にシクロヘキサン中２．０Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．４８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を−７８で加え、１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応完了時に、１Ｍ ＨＣｌを加え、−７８℃で５分後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、溶離液としてＰＥ／ＥＡ（０〜５０％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物をゲルとして得た（３０．６ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ ｍ／ｚ＝３１２．５１（［Ｍ＋１］，１００％）。
実施例３０３：３−（（２−（（ｔｒａｎｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−６−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−カルボアルデヒド（３０．６ｍｇ、０．０９８３ｍｍｏｌ）とベータ−アラニン（８．７５ｍｇ、０．０９８３ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱して還流した。黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．４１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、クエン酸を加え、濃縮した。固体を水中に懸濁させ、ろ過し、収集した固体を水で十分に洗浄した。固体のＨＰＬＣ精製により、生成物を得た（７．５ｍｇ、１５％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．６０ ｍｉｎ ｍ／ｚ＝３８５．４９［Ｍ＋１］。1H NMR (400MHz ,MeOD) δ = 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 10.7 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.29 - 5.09 (m, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.36 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.30 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 1.94 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 1.55 - 1.06 (m, 5 H), 0.94 (s, 9 H).
実施例３０４：メチル＝６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−２−ナフトアート
Figure 0005893558
 スピロ［４．５］デカン−８−オール（０．９１５ｇ、０．００５９３ｍｏｌ）、６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、０．００４９４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５６ｇ、０．００５９３ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）混合物を加熱して還流し、ジイソプロピル＝アゾジカルボキシラート（１．１７ｍＬ、０．００５９３ｍｏｌ）を滴加して攪拌し、６時間還流した。混合物をＤＣＭ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０：１００〜４０：６０）によるクロマトグラフィー精製に供して、生成物を白色固体として得た（１．０２ｇ，６１％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．５８ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３３９．３４，（Ｍ＋１，１００％）。
実施例３０５：（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メタノール
Figure 0005893558
 テトラヒドロフラン（９ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の６−（スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（０．３１２ｇ、０．０００９２２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中１．０Ｍのテトラヒドリドアルミン酸リチウム（２．７６ｍＬ、０．００２７６ｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、ロッシェル塩を加え、室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃによる抽出、ｃ／ｃにより生成物を白色固体として得た（２５７．２ｍｇ、９０％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．２１ｍｉｎ ｍ／ｚ＝２９３．３０（［Ｍ−１７］，１００％）。
実施例３０６：６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）−２−ナフトアルデヒド
Figure 0005893558
 塩化メチレン（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の［６−（スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−メタノール（２５７．２ｍｇ、０．８２８５ｍｍｏｌ）にデス−マーチンペルヨージナン（０．４９２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。シリカゲルプラグに通した後、溶媒を濃縮して、生成物を固体として得た（２５６ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．４４ｍｉｎ ｍ／ｚ＝３０９．５６（［Ｍ＋１］，１００％）。
実施例３０７：３−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ６−（スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（２２９．５ｍｇ、０．７４４１ｍｍｏｌ）とベータアラニン（６６．３ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱して還流した。黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．１ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、クエン酸を加え、濃縮した。ＤＣＭによる抽出および調製用ＨＰＬＣにより、生成物を白色固体として得た（８８ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５２ｍｉｎ ｍ／ｚ＝３８２．３０［Ｍ＋１］。1H NMR (400MHz ,MeOD) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.19 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1 H), 4.55 - 4.44 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.36 - 3.32 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.09 - 1.33 (m, 16 H).
３−（（６−（スピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸を生成するために使用した手順を用いて、以下の化合物を適当なアルコールを出発物質として使用し合成した。
実施例３０８：３−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチルアミノ）プロパン酸
Figure 0005893558
 ６−（スピロ［５．５］ウンデカ−３−イルオキシ）−ナフタレン−２−カルボアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とベータ−アラニン（４１．４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱して還流した。黄色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５．１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、クエン酸を加え、濃縮した。ＬＣＭＳは１．５９ｍｉｎ ３９６．３０［Ｍ＋１］を示す。固体を水中に懸濁させ、ＤＣＭで抽出した。調製用ＨＰＬＣでのＣＣにより生成物を得た（４２ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５９ｍｉｎ ｍ／ｚ＝３９６．３０［Ｍ＋１］。1H NMR (400MHz ,MeOD) = 7.89 (br. s., 1 H), 7.86 - 7.74 (m, 2 H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.26 (br. s., 1 H), 7.19 (br. s., 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.35 (br. s., 2 H), 3.34 (s, 2 H), 2.76 (s, 2 H), 1.91 (br. s., 2 H), 1.68 (br. s., 4 H), 1.55 - 1.21 (m, 10 H).
実施例３０９：式（I）のさらなる化合物
以下の式（I）の追加の各化合物を上記のものと同様に調製した：
４−（（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）アミノ）酪酸；
（Ｒ）−１−（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボン酸；
４−（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）酪酸；
５−（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ペンタン酸；
６−（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−６−イル）メチル）ヘキサン酸；
４−（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸；
４−（６−（ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタン酸；
２−（２−（５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）インドリン−１−イル）−２−オキソエチルアミノ）エチルホスホン酸；および
３−アミノ−４−（５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）インドリン−１−イル）−４−オキソ−ブタン酸。
実施例３１０：式（I）のさらなる化合物
以下の式（I）の追加の各化合物を上記のものと同様に調製した：
１−（（６−（スピロ［５．５］ウンデカン−３−イルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−カルボン酸；
１−（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）スルホニル）アゼチジン−３−カルボン酸；
３−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）プロピオンアミド；
５−（２−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）エチル）テトラゾール；
１−ヒドロキシ−２−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）エチルホスホン酸；
３−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）ナフタレン−２−イル）メチル）アミノ）プロピルホスホン酸；
３−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノキサリン−２−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸；
３−（（（７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キノリン−３−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸；
３−（（（７−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）シンノリン−３−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸；
３−（（（５−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−メチルインドール−２−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸；
３−（（（６−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−メチルインドール−２−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸；
３−（（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）キナゾリン−６−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸；
３−（（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−メチルインドール−６−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸；
３−（（（２−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−メチルインドール−５−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸；および
３−（（（３−（ｔｒａｎｓ−４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルオキシ）−１−メチルインドール−６−イル）メチル）アミノ）プロピオン酸。
実施例３１０：カルシウム動員
Ｓ１Ｐ１受容体に対して特異的でない化合物、例えばＳ１Ｐ３活性を有する化合物は、望ましくない副作用を引き起こし得る。したがって、Ｓ１Ｐ１活性に対して特異的であり、かつＳ１Ｐ３活性をほとんどもたないか、またはそのアンタゴニストである化合物を同定するために化合物を試験する。したがって、ヒトＳ１Ｐ１またはヒトＳ１Ｐ３受容体のいずれかに対するアゴニスト活性、およびヒトＳ１Ｐ３受容体のみに対するアンタゴニスト活性を判定するために、試験化合物をカルシウム動員アッセイで試験する。基本的にその手順は、その内容全体が参照により組み込まれるＤａｖｉｓら（２００５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２８０，ｐｐ．９８３３−９８４１に記載されている通りであり、それに以下の修正を加えたものである。カルシウム動員アッセイを、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）から購入したヒトＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５を発現する組換えＣＨＥＭ細胞で行った。遊離の細胞内カルシウムを検出するために、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４またはＳ１Ｐ５細胞にＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）製のＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ ４色素を負荷した。９６ウェル分注ヘッドを備えたＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡを用いて、カルシウム動員に関して細胞のイメージングを行った。
実施例３１１：インビボスクリーニングアッセイ
循環リンパ球の測定：化合物を３０％ＨＰＣＤ中に溶解させた。マウス（Ｃ５７ｂｌ／６雄、６〜１０週齢）に０．５および５ｍｇ／ｋｇの化合物を経口強制投与により投与する。陰性対照として３０％ＨＰＣＤを含む。
薬物投与の５時間および２４時間後に、短時間のイソフルラン麻酔の下で後眼窩洞から血液を採取する。全血試料を血液学分析に供する。自動分析器（ＨＥＭＡＶＥＴ（商標）３７００）を用いて末梢リンパ球数を判定する。末梢血リンパ球の亜集団を、蛍光色素をコンジュゲートした特異的抗体により染色し、蛍光活性セルソーター（ＦＡＣＳＣＡＬＩＢＵＲ（商標））を用いて解析する。スクリーニングする各化合物のリンパ球枯渇活性を、３匹のマウスを用いて評価する。
式（I）の化合物は、４時間という短時間から４８時間以上という長時間：例えば、４〜３６時間または５〜２４時間で完全なリンパ球減少症を誘発し得る。いくつかの場合には、式の化合物は、５時間で完全なリンパ球減少症および２４時間で部分的なリンパ球減少症を誘発し得る。リンパ球減少症を誘発するのに必要な用量は、例えば、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ；または０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。用量は１０ｍｇ／ｋｇ以下、例えば５ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下または０．１１ｍｇ／ｋｇ以下などであり得る。
実施例３１２：心臓作用の評価
報告されているＳ１Ｐアゴニストの望ましくない作用の１つは、例えば徐脈であり得る。試験化合物の心機能に対する作用を判定するためにアッセイを行う。ＥＣＧ ｇｅｎｉｅ記録システムを用いて、心機能に対する化合物の作用をモニターする。覚醒マウス（Ｃ５７ｂｌ／６雄、６〜１０週齢）において、化合物投与の前後にＥＣＧを記録する。化合物を経口強制投与により投与した。３匹のマウスを用いて、各化合物の心拍数への作用を評価する。化合物は、治療レベルにおいて心拍数に対する作用をほとんどまたは全く有さないことがわかる。
本明細書で使用される略語は、臨床、化学および生物学の分野内におけるその従来の意味を有する。不一致がある場合、記載されている任意の定義を含めた本開示が優先される。
本明細書で引用されるあらゆる特許、特許出願および刊行物は、本明細書においてその内容全体が本開示に参照により組み込まれる。本開示の例示的な実施形態が論述され、本開示の範囲内の可能な変更について言及されている。本開示におけるこれらおよびその他の変更および修正は、本開示の範囲を逸脱することなく当業者には明らかであり、本開示および以下の特許請求の範囲は、本明細書に記載の例示的な実施形態に限定されないことが理解されるべきである。

Claims (11)

  1. 式(IIa)、(IIIa)若しくは(IIIb)の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩:
    Figure 0005893558
     （式中:
    X1、X2、X3、X4、X5、及びX6の各々は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、ハロシクロアルコキシ、アシル、アミノアシル、-N(RfRg)、-N(Rf)SO2Rg、-SO2Rf、-S(O)2N(RfRg)、-CO2Rf、トリアルキルアミノ、アリール、又はヘテロアリールであり;
    Wは-O-であり;
    Cyは、以下の式を有し:
    Figure 0005893558
     （式中:
    Z1は-[C(RdRe)]x-であり;
    Z2は-[C(RdRe)]y-であり;
    Z3は-[C(RdRe)]z-であり;
    x、y、及びzの各々は、独立に、1、2、又は3であり;
    各Rdは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルであり;
    各Reは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、又はシクロアルキルであり;
    R1a及びR1bは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-NRfRg、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであるか;
    又は、R1a及びR1bは、一緒になった場合、C2〜C5アルキレン又はC2〜C5アルケニレンであり;
    R2a及びR2bは、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-NRfRg、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルケニルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アシル、シクロアルキルアシル、シクロアルケニルアシル、ヘテロシクリルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
    又は、R1a及びR2aは、一緒になった場合、C1〜C5アルキレン又はC2〜C5アルケニレンであり;
    ここで、R1a、R1b、R2a、及びR2bは、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、-NRfRg、又は-CO2Rfから選択される0〜5個の置換基で置換されている。）;
    R3は、-L1-J-L2-T1であり;
    L 1 は、-C(R f R g )-であり;
    Jは、-NR f -であるか;又は、Jは以下のものであり:
    Figure 0005893558
     （式中、
    D1及びD3の各々は、独立に、
    Figure 0005893558
     であり;
    D2は、-[C(RfRg)]k-、-[C(RfRg)]k-N(Rf)-、-[C(RfRg)]k-O-、-N(Rf)-、又は-N(Rf)-[(CRfRg)]k-であり;かつ
    D4は、-[C(RfRg)]m-であり;
    ここで、kは1又は2であり;かつmは0、1、2、又は3であり;
    ただし、D1〜D4の2個以下の環原子が、N又はOである。）;
    L2は、-C(RfRg)-、-C(RfG)-、-C(G)2-、-C(RfRg)-C(RfRg)-、-C(RfRg)-C(RfG)-、-C(RfRg)-C(G)2-、又は結合であり;
    ただし、L1、J、及びL2の少なくとも1つは結合ではなく;
    T1は-C(O)(ORf)、-C(O)N(Rf)S(O)2Rf、テトラゾリル、-S(O)2ORf、-C(O)NHC(O)-Rf、-Si(O)OH、-B(OH)2、-N(Rf)S(O)2Rf、-S(O)2NRf、-O-P(O)(ORf)ORf、又は-P(O)2(ORf)であり;
    各Gは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、又はトリフルオロメチルであり;
    各Rfは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はNH2であり;ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環の各々は、ハロ、オキソ、-CN、-CHO、-CG3、-OH、-NO2、アルキル、-OCG3、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、及びジアルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意に置換されており;
    各Rgは、独立に、水素、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及び複素環の各々は、ハロ、オキソ、-CN、-CHO、-CG3、-OH、-NO2、アルキル、-OCG3、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、及びジアルキルアミノスルホニルからなる群から独立に選択される1〜5個の置換基で任意に置換されている。）。
  2. 式(IIa)で表されるものである、請求項1記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩：
    Figure 0005893558
    。
  3. T1が、-C(O)(ORf)、-C(O)N(R f )S(O) 2 R f 、-O-P(O)(ORf)ORf、-P(O) 2 (OR f )、テトラゾリル、又は-S(O)2ORfである、請求項1若しくは2記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩。
  4. R1a及びR2aが両方とも水素であり、かつR1bが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、1,1-ジメチルプロピル、ネオペンチル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、又はシクロヘキシルオキシである、請求項1若しくは2記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩。
  5. 以下からなる群から選択される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩:
    3-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチルアミノ)-N-(フェニルスルホニル)プロパンアミド;
    3-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル)メチルアミノ)-N-(フェニルスルホニル)プロパンアミド;
    2-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチルアミノ)プロパン酸;
    3-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチルアミノ)ブタン酸;
    2-(((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)酢酸;
    3-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチルアミノ)プロパン酸;
    3-(((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)プロパン酸;
    1-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸;
    1-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチル)ピロリジン-3-カルボン酸;
    1-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸;
    1-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル)メチル)アゼチジン-3-カルボン酸;
    3-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)-5-(トリフルオロメチル)ナフタレン-2-イル)メチルアミノ)プロパン酸;
    3-((6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチルアミノ)-2,2-ジフルオロプロパン酸;
    2,2-ジフルオロ-3-((6-(スピロ[5.5]ウンデカン-3-イルオキシ)ナフタレン-2-イル)メチルアミノ)プロパン酸;
    2-(((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)アミノ)酢酸;
    4-(((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)アミノ)酪酸;
    4-(((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)アミノ)酪酸;
    (R)-1-((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)ピペリジン-3-カルボン酸;
    (S)-1-((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)ピペリジン-3-カルボン酸;
    4-((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)酪酸;
    5-((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)ペンタン酸;
    6-((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)ヘキサン酸;
    4-(6-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブタン酸;
    4-(6-(シス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ブタン酸;
    2-(((2-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)ナフタレン-6-イル)メチル)アミノ)エチルホスホン酸;
    2-(2-(5-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)インドリン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ)エチルホスホン酸;
    3-アミノ-4-(5-(トランス-4-tert-ブチルシクロヘキシルオキシ)インドリン-1-イル)-4-オキソ-ブタン酸;
    3-{[6-(4-tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-8-メチル-ナフタレン-2-イルメチル]-アミノ}-プロピオン酸;
    {[6-(4-tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-8-メチル-ナフタレン-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸;
    4-{[6-(4-tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-8-メチル-ナフタレン-2-イルメチル]-アミノ}-酪酸;
    1-[6-(4-tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-8-メチル-ナフタレン-2-イルメチル]-アゼチジン-3-カルボン酸;及び
    1-[6-(4-tert-ブチル-シクロヘキシルオキシ)-8-メチル-ナフタレン-2-イルメチル]-ピロリジン-3-カルボキシラート。
  6. 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  7. 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植拒絶反応、クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、乾癬、虚血-再灌流傷害、固形腫瘍、腫瘍転移、血管新生関連疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸状態、インスリン依存性糖尿病、又は非インスリン依存性糖尿病の治療又は予防において使用するための、前記医薬組成物。
  8. 前記病的状態が、神経障害性疼痛又は自己免疫疾患である、請求項7記載の医薬組成物。
  9. 前記自己免疫疾患が、ブドウ膜炎、1型糖尿病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、又は多発性硬化症である、請求項7記載の医薬組成物。
  10. 前記治療又は予防における使用が、副腎皮質ステロイド剤、気管支拡張剤、抗喘息剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗代謝剤、免疫調節剤、抗乾癬剤、及び抗糖尿病剤からなる群から選択される薬物の使用をさらに含む、請求項7記載の医薬組成物。
  11. 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症である、請求項7記載の医薬組成物。
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