BR112012002511A2 - compostos análogos de aril esfingosina 1-fosfato bicíclica, sua composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

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Xiaogao Liu
Edward Yin-shiang Lin
Guo Zhu Zheng
Bin Ma
Richard D. Caldwell
Kevin M. Guckian
Gnanasambandam Kumaravel
Arthur G. Taveras
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Abstract

COMPOSTOS ANÁLOGOS DE ARIL ESFINGOSINA 1-FOSFATO BICÍCLICA, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO. A presente invenção refere-se a compostos que têm atividade agonista em um ou mais dos receptores S1P. Os compostos são análogos de esfingosina que, após fosforilação, podem se comportar como agonistas de receptores S1P. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto análogo de esfingosina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como uso de tal composto.

Description

S Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ANÁLOGOS DE ARIL ESFINGOSINA 1-FOSFATO BICÍCLICA, SUA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO". Antecedentes
A presente invenção refere-se a esfingosina 1-fosfato (S1P) que é um mediador de lisofosfolipídeo que evoca uma variedade de respostas celula- res por estimulação de cinco membros da família receptora de gene de diferen- ciação de célula endotelial (EDG). Os receptores EDG são receptores acopla- dos de proteina G (GPCRs) e uma estimulação propaga os segundos sinais mensageiros através da ativação de subunidades (G,) alfa de proteína G hete- rotrimérica e dímeros beta-gama (Gy,). Ultimamente, esta sinalização controla- da por S1P resulta na sobrevida celular, migração de célula aumentada e, mui- tas vezes, mitogênese.
O recente desenvolvimento de receptores S1P alvejan- do agonistas proporcionou uma visão com relação ao papel deste sistema de sinalização em homeostase fisiológica.
Por exemplo, o imunomodulador, FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil) etil] propano 1,3-diol), que segue fosforila- ção, é um agonista a 4 de receptores 5 S1P, revelado que afeta a atividade receptora S1P e influencia tráfico de linfócito.
Além disso, antagonistas (S1P1) de receptor de tipo 1 S1P causam perda do endotélio capilar pulmonar, que sugere que S1P pode ser envolvido na manutenção da integridade da barreira endotelial em algumas camadas de tecido.
Receptores tipo 4 S1P (S1P,) são expressos principalmente em leucócitos, e especificamente S1P, medeiam efei- tos imunossupressores de S1P inibindo proliferação e secreção de citocinas efetoras, enquanto intensifica secreção da citocina supressiva 11-10. Ver, por exemplo, Wang, W. et al. (2005) FASEB J. 19(12): 1731-3, que é incorporado por referência em sua totalidade.
Receptores tipo 5 S1P (S1Ps) são exclusiva- mente expressos em células precursoras oligodentrócitas e oligodendrócitos (OPCs) e são vital para migração de célula.
Estimulação de S1P;s inibe migra- ção OPC, que normalmente migra distâncias consideráveis durante desenvol-
vimento cerebral.
Ver, por exemplo, Novgorodov, A. et al., (2007) FASEB J, 21: 1503-1514, que é incorporado por referência em sua totalidade.
: indo aqueles que resultam em agregação das plaquetas, proliferação celular, morfologia celular, invasão da célula tumoral, quimiotaxia da célula endotelial e angiogênese. Por estas razões, receptores S1P são bon salvos para apli- cações terapêuticas, tais como cicatrização de ferida, inibição do crescimen- totumoral, e doenças autoimunes.
Esfingosina 1-fosfato sinaliza as células, em parte, através de um conjunto de receptores acoplados à proteina G, a saber, S1P,, S1P>, S1P3, S1IP4, e S1Ps (anteriormente EDG1, EDG5, EDG3, EDG6 e EDG8). Os receptores de EDG são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e em estimulação propagam segundos sinais mensageiros através da ativação de subunidades (G,) alfa de proteina G heterotrimérica e dímeros (G;,) beta- PP gama. Estes receptores compartilham 50 a 55% da identidade da sequência Rs de aminoácido e agrupam com três outros receptores LPA,, LPA,, e LPAz (anteriormente, EDG2, EDG4 e EDG7) para o ácido lisofosfatídico relaciona- do estruturalmente (LPA).
Uma mudança conformacional é induzida no Receptor Acoplado à Proteína G (GPCR) quando o ligando se liga àquele receptor, fazendo com que GDP seja substituído por GTP na a-subunidade das proteínas G associ- adas e causando liberação subsequente das proteínas G para o citoplasma.
A a-subunidade então dissocia da By-subunidade e cada subunidade pode então ser associada com proteínas efetoras, que ativam segundos mensa- geiros conduzindo a uma resposta celular. Eventualmente, o GTP nas prote- inas G é hidrolisado para GDP e as subunidades das proteínas G reassoci- am entre si e depois com o receptor. Amplificação desempenha um papel importante no caminho GPCR geral. A ligação de um ligando a um receptor leva à ativação de muitas proteínas G, cada uma capaz de se associar com muitas proteínas efetoras levando a uma resposta celular amplificada. Ge- ralmente, compostos podem mudar de antagonistas para agonista depen- dendo de que proteína G está a jusante do receptor. Quando G, está a ju- sante um composto alvejando o receptor S1P, pode atuar como um antago- nista. É possível que com uma proteína G diferente (G;) a jusante um com- posto agonista possa ser um agonista.
' Receptores de S1P se tornam bons alvos de droga porque os receptores individuais são ambos específicos de tecido e resposta.
A especi- ficidade a tecido dos receptores de S1P é desejável devido ao desenvolvi- mento de um agonista ou antagonista seletivo para um receptor localiza a resposta celular a tecidos contendo esse receptor, limitando efeitos colate- rais indesejáveis.
Especificidade a resposta dos receptores de S1P é tam- bém de importância, pois permite o desenvolvimento de agonistas ou anta- gonistas que iniciam ou suprimem determinadas respostas celulares sem afetar outras respostas.
Por exemplo, a especificidade a resposta dos recep- tores SIP poderia permitir que mimético de S1P que inicia agregação de plaquetas sem afetar a morfologia celular. " Esfingosina-1-fosfato é formada como um metabólito de esfingo- - sina em sua reação com esfingosina quinase e é armazenado, em abundân- Í cia, nos agregados de plaquetas onde altos níveis de esfingosina quinase existem e falta esfingosina liase.
S1P é liberada durante agregação das pla- quetas, acumulada em soro e é também encontrada em ascites malignos.
Biodegradação reversível de S1P, mais provavelmente, procede através de hidrólise por ectofosfohidrolases, especificamente, esfingosina 1-fosfato fos- fohidrolases.
Degradação irreversível de S1P é catalisada por S1P liase ren- dendo fosfato de etanolamina e hexadecenal.
Sumário Atualmente, há uma necessidade para agentes novos, potentes, e seletivos que são agonistas do receptor S1P tendo potência, seletividade, e biodisponibilidade oral intensificadas.
Além disso, há uma necessidade na técnica para identificação de, assim como a síntese e uso de, tais compos- tos.
Em um aspecto, um composto pode ter a fórmula (1): an Sa So | | | A (1). Na fórmula (1), A pode ser -CX'=, -C(X')2-, -N=, -NX-, -O-, -S-, ou uma ligação; A? pode ser -CX?=, -C(X2)2-, -N=, -NX2-, -O-, ou -S-; A? po-
í de ser -CX*=, -C(X%)>-, -N=, -NXº?., -O-, -S-, ou uma ligação; A* pode ser -CXº=, -C(X*)2-, -N=, -NXÍ-, -O-, -S-, ou uma ligação; Aº pode ser -CX*=, - CÓ2-, -N=, -NXº-, -O-, ou -S-; Aº pode ser -CXº=, -C(Xº)2-, -N=, -NXºÉ-, -O- , -S-, ou uma ligação; A” pode ser -C(R%)=, -C(RºR)-, ou -NRº-; e Aº pode ser-C(W-Cy)=, -C(W-CyX(R-, ou -N(-W-Cy)-. Se > NO À 1 B'podeser |, Il ou !| ;eBºpodeser H, Ex, ou A Na fórmula (1), não mais do que 1 de A A, A, e Aº é uma liga- ção; B' e B? não são ambos simultaneamente AN; e não mais do que 4 átomos de anel de A'-Aº e B'-B?º são N, O, ou S. " Cada um de X', X?, Xº, Xº, XÉ, e Xô, independentemente, pode : ser hidrogênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, ha- locicloalquila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, halocicloalcóxi, acila, aminoacila, -N(RR9), -N(RÍSO2RI, -SO2RÍ, -S(O)N(RIR9), -COJR, trialquilamino, arila, ou heteroarila.
W pode ser -C(RRº)-, -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-, ou -S(0)2-.
Cy pode ser cicloalquila, espirocicloalquila, cicloalquenila, espi- rocicloalquenila, heterociclila, espiro-heterociclila, arila, ou heteroarila. Cy pode ser opcionalmente substituído por 1-6 substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, hidróxi, nitro, ciano, -N(RR9), alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquitalquila, cicloalquenilalquila, heterocicl!i- lalquila, arilalquila, heteroarilalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilal- cóxi, heterociclilalcóxi, arilalcóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, ciclo- alquenilacila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alquenila, —alquinila, cicioalquenila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
R? pode ser -L'-J-L2-T.
L' pode ser -C(O)-, -S(O)2-, -N(RÍC(O)-, -N(R))-, -C(R'R)-, - C(RÍR9)-C(RRº)-, ou uma ligação.
J pode ser -[C(RRIn-, -N(RÍHC(RRIn-, ou uma ligação, em que cada um den, independentemente, pode ser um número inteiro de 0 a 5; ou J pode ser
D2 o Do | No P em que cada um de D' e D?, independentemente, pode ser A, ou E D? pode ser -[C(RRIlk, “[C(RRIIN(RI-, -[C(RÍRIICO-, -N(R)-, ou -N(RÍ-I(CR'R9)]-. D* pode ser -[C(R'Rº)]nm-. k pode ser 1 ou 2; em pode ser0O,1,2,ou3. Não mais do que 2 átomos de anel de D'-D* podem ser NouO. 1? pode ser -C(RIR9)-, -C(R[G)-, -C(G)2-, -C(R'R9)-C(RR9)-, - CIRÍRI)-C(R'G)-, -C(RÍR9)-C(G)>-, ou uma ligação. ' Pelo menos um de L', J, e Lº pode ser diferente de uma ligação. v 10 T' pode ser -C(O(OR), -C(OIN(RÍS(O)LR', tetrazolila, -S(0)2OR', -C(O)NHC(O)-R, -Si(0) OH, -B(OH)2, -N(RÍS(O)2RÍ, -S(O)2aNR', -O-P(O)(ORÍ)ORS, ou -P(0)a(OR). Cada um de G, independentemente, pode ser hidrogênio, hidró- xi, um halogênio, ou trifluormetila.
Cada um de RÉ, independentemente, pode ser hidrogênio, hidró- xi, halo, alquila, haloalquita, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila ou NH2. Cada um de alquila, cicloalquila, ciclo- alquenila, arila, heteroarila e heterociclo pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- doem halo, oxo,-CN,-CHO, -CG;3, -OH, -NO;, alquila, -OCG;3, alcóxi, ciclo- alcóxi, cicloalquenóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoa- cila, alquilsulfonila, alquilaminossulfonila, ou dialquilaminossulfonila.
Cada um de Rº, independentemente, pode ser hidrogênio, hidró- xi, halo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, ou heterociíclila. Cada um de alquila, cicloalquila, cicloal- quenila, arila, heteroarila e heterociclo pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistin- do em halo, oxo, -CN, -CHO, -CG3, -OH, -NO,, alquila, -OCG;, alcóxi, ciclo- alcóxi, cicloalquenóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoa-
cila, alquilsulfonila, alquilaminossulfonila, pode ser dialquilaminossulfonila.
O composto pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
Em algumas circunstâncias, A” re ser -CR?*=, Aº pode ser -C(W-Cy)=, B' pode ser í , e B? pode ser E De A'-Aº, 0, 1, ou 2 á- tomos de anel de A'-Aº podem ser N.
Os átomos de anel remanescentes de A'-Aº podem ser, cada um, C.
A' pode ser -CX'=, A? pode ser -CX?=, e Aº pode ser -CX*=. A? pode ser -CX*=, A* pode ser -CXº=, e Aº pode ser -CXº=. Em algumas circunstâncias, A' pode ser ox", A? pode ser -CX?=, Aº pode ser -CXº=, Aº pode ser -C(-W-Cy)=, B' é f , B? pode ser is A e A?, A”, A, e A5, podem ser, respectivamente: -NXº*-, -C(RºRÍ)-, uma . ligação, e -C(XÓ)2-; -C(X)2-, -NRº-, -COX)2-, e -COÓ2-; -CPP)2-, -C(RR-, -NX*-, e -COO 2-; -N=, -CR?=, -CX*=, e -CXó=; -N=, -CR?=, -N=, e -CX =; -CXP=, -CR?=, -N=, e -CXP=; -N=, -CR?=, -CX*=, e -N=; -CX?=, -CR?=, -CX=, e-N=;-CX=, -CR?=, -N=, e -N=; -NDXº, -CR?=, uma ligação, e -CX”=; ou -CX?=, -CR?=, uma ligação, e -NX”-. Em algumas circunstâncias, A? pode ser Oxs, nº pode ser 2 Aº pode ser -CXº=, A pode ser -CRº*=, B' pode ser f , B? pode ser “x, e A? A, Aº, e Aº, podem ser, respectivamente: -CX?=, -CX'=, -C(- W-Cy), e-N=; -CX?=, -N=, -C(W-Cy), e -N=; -NX?º., -CX'=, -CÇ-W-Cy)=, e uma ligação; -NX?-, uma ligação, -C(-W-Cy)=, e -CXô=; ou -CX?=, uma liga- ção, -C(-W-Cy)=, e -NXº-. Em algumas circunstâncias, cada átomo de anel de A', A?, Aº-Aº e B'-B? é C, e cada um de Aº e Aº é, independentemente, C ou N.
Lº pode ser-C(RR9-eyJ pda ser -NRÍ- ou a So né em que 7 Fá cada um de D' e D?, é independentemente, A ou ao
É D? é -[C(RRle, [C(RRIN(RY-, [C(RÍRYIO-, -N(RÍ-, ou -N(R)-ICCR'RI).-; e Dº é JC(RRIm-; em que ké 1o0u2;e mé 0, 1,2, ou3; contanto que não mais de 2 átomos de anel de D'-Dº* são N ou O.
Cada um de R' e Rº, independentemente, pode ser hidrogênio ou alquila.
T pode ser -C(O)(OR.
T* pode ser -C(O)N(RÍS(O2R), -O-P(O)(ORÍOR, - P(O2)(ORÍ, tetrazolila ou -S(O0)2OR!. Xº pode ser um grupo de retirada de elétron.
Xº pode ser halo, alquila, ou haloalquila.
Cada um de G, indepen- dentemente, pode ser flúor ou hidróxi.
Em algumas circunstâncias, Cy pode ter a fórmula: | AA x ' 2 x pal Rs Z* pode ser uma ligação, -[C(RºRL, -CRÍ=CRº, -O-, ou -NR-. Z? pode ser uma ligação, -[C(RºR)],-, -CRÍ=CRº-, -O-, ou -NRÍ-. Zº pode ser uma ligação, -[C(RIR)];-, -CRÍ=CRº-, -O-, ou -NRÍ-. Cada um de x, y, e z, independentemente, pode ser 1, 2, ou 3. Cada um de Rº, e cada um de Rº, independentemente, pode ser hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila.
R'* e R'º, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hi- dróxi, nitro, ciano, -NRRº, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, ci- cloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, arilal- cóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalquenilacila, heterociclilaci- la, arilacila, heteroarilacila, ticalquila, alguenila, alquinila, cicloalquenila, hete- rociclila, arila, ou heteroarita.
R'º e R'º, quando tomados juntos, podem ser C2Csalquileno ou C7-C; alquenileno.
R* e R?, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hi- dróxi, nitro, ciano, -NRRS, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, ci- cloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, heteroari-
. lalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, arilal- cóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalquenilacila, heterociclilaci- la, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila, hete- rociclila, arila, ou heteroarila. R'? e Rºº, quando tomados juntos, podem ser C1-Cs alquileno ou C7-C5 alquenileno.
R'º, R!º, Rº, e Rº?? podem ser, cada um, independentemente, substituídos por 0-5 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, -NR'Rº, ou -CO2R'.
R'* e Rºº ambos podem ser hidrogênio. Z'* pode ser -CH2xCH>-. Z? pode ser -CH>-. Zº pode ser uma ligação.
7 R*? pode ser flúor, cloro, bromo, iodo, metila, trifluormetila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, 1,1- 7 dimetilpropila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, ciclo-hexila, metóxi, trifluo- rometóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, i- pentilóxi, 1,1-dimetilpropóxi, neopentilóxi, ciclopentilóxi, n-hexilóxi, ou ciclo- hexilóxi.
Em algumas circunstâncias, W é O, Zº é -[C(RRIle, 2º é ACIRR,y-, e 2º é [C(RR9))--. Em algumas circunstâncias, X? é metila. Em algumas circunstâncias, W é -O-. Em algumas circunstâncias, cada átomo de anel de A'-Aº e B!-B? é C. Em algumas circunstâncias, cada átomo de anel de A'-A?, Aº-Aº e BI-B? é C, e º é N. Em algumas circunstâncias, cada átomo de anel de A'-A?, A*-Aº e BI-B? é C, e A É N. O composto pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
Em algumas circunstâncias, A? pode ser -CX?=, e X? é flúor, clo- ro, bromo, metila, difluormetila, trifluormetila, etila, propila, isopropila ou buti- la.
Em algumas circunstâncias, A' pode ser CH; A? pode ser -CXº?=, e Xº? é flúor, cloro, bromo, metila, difluormetila, trifluormetila, etila, propila, i- —sopropila ou butila. A? pode ser CH; Aº pode ser CH; Aº pode ser CH; Aº po- de ser CH; A? pode ser C(R?); Aº pode ser C(-W-Cy); B' pode ser í ;eB?
h 1 pode ser Ox. Cada átomo de anel de A', A?, Aº-Aº e B!-B? é C, e cada um de A? e Aº, é independentemente, C ou N. L'* pode ser -C(R'R)- e J pode ser -NRÍ- ou é D: o Soi| Dº em que / o cada um de D' e D?, é independentemente, tia. ou ff à: D? é IC(RR9I, LC(RRIIANÇIRY-, LC(RÍRYIO-, -N(RÍ-, ou É -N(RY-ICCR'R9k; e D* é LC(R'RIm-; - 10 em que k é 1 ou2; e mé 0, 1,2,0u3; contanto que não mais de 2 átomos de anel de D'-D* são N ou O. Cada um de R e Rº, independentemente, pode ser hidrogênio ou alquila. Tº pode ser -C(O)(OR). T' pode ser -C(O)N(RÍS(O2R), -0-P(O)(ORY) OR, - P(O2)(ORÍ, tetrazolila ou —S(0)2OR!. Xº pode ser um grupo de retirada de elétron. Xº pode ser halo, alquila, ou haloalquila. Cada um de G, indepen- dentemente, pode ser flúor ou hidróxi. Em algumas circunstâncias, Cy pode ter a fórmula:
ANA nal Rs Z* pode ser uma ligação, -[C(RIR e, -CRÍ=CRº-, -O-, ou -NR-. Zº pode ser uma ligação, -[C(RºR,-, -CRÍ=CRº, -O-, ou -NRÍ-. Zº pode ser uma ligação, -[C(RºRº)];-, -CRÍ=CRº-, -O-, ou -NR-. Cada um de x, y, e z, independentemente, pode ser 1, 2, ou 3. Cada um de R$, e cada um de Rº, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila. R'* e R'º, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hi- dróxi, nitro, ciano, -NRÍRºs, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, ci-
f cloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, arilal- cóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalquenilacila, heterociclilaci- la, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alguenila, alquinila, cicloalquenila, hete- rociclila, arila, ou heteroarila. Rº e R”º, quando tomados juntos, podem ser C72-Cs alquileno ou C2-C;s alquenileno.
R** e Rºº, independentemente, podem ser hidrogênio, halo, hi- dróxi, nitro, ciano, -NRÍRS, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, ci- cloalquilalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, heteroari- lalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, arilal- cóxi, heteroarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalquenilacila, heterociclilaci- iz la, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila, hete- rociclila, arila, ou heteroarila. é R'º* e Rºº, quando tomados juntos, podem ser C1-Cs5 alquileno ou
15. CC; alquenileno.
R'º, R'º, Rºº, e R? podem ser, cada um, independentemente, substituídos por 0-5 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, -NRÍRº, ou -CO2R.
R'* e Rºº ambos podem ser hidrogênio. Z' pode ser -CH2CH,-.
Z? pode ser -CH7-. Zº pode ser uma ligação.
R* pode ser flúor, cloro, bromo, iodo, metila, trifluormetila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, 1,1- dimetilpropila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, ciclo-hexila, metóxi, trifluo- rometóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, i- pentilóxi, 1,1-dimetilpropóxi, neopentilóxi, ciclopentilóxi, n-hexilóxi, ou ciclo- hexilóxi.
Em algumas circunstâncias, W é O, Z' é JC(RRIe, 2 é AC(RIRy-, e 2? é [C(RIR))-. Em algumas circunstâncias, X? é metila. Em algumas circunstâncias, W é -O-.
Em outro aspecto, uma composição farmacêutica inclui um vei- culo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (1), como defi- nido acima.
] Em outro aspecto, um método para prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero, em que a atividade de receptores de esfingosina 1-fosfato é implicada e agonismo de tal ativida- de é desejado incluindo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz deum composto de fórmula (1).
Em outro aspecto, um método para prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero, em que a atividade S1P liase é implicada e inibição de S1P liase é desejada incluindo adminis- trar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto de fórmula ()).
Em outro aspecto, um método para prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero, em que a atividade de receptores de esfingosina 1-fosfato é implicada e antagonismo de tal ati- ÁS vidade é desejado incluindo administrar ao referido mamífero uma quantida- deeficaz de um composto de fórmula (1).
Em outro aspecto, a condição patológica pode ser esclerose múltipla, doenças autoimunes, desordens inflamatórias crônicas, asma, neu- ropatias inflamatórias, artrite, transplante, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematose, psoríase, dano por reperfusão-isquemia, tumores sólidos, metástases de tumor, doenças associadas com angiogênese, doenças vas- culares, condições da dor, doenças virais agudas, condições inflamatórias intestinais, diabetes dependente de insulina ou não insulina, migração de cé- lula inibida, sobreproliferação e secreção de citocinas efetoras, ou falta de secreção da citocina supressiva 11-10.
Em outro aspecto, o composto exibe atividade agonista a S1P,. Em outro aspecto, o composto exibe atividade agonista a S1P, e é substan- cialmente livre de agonista e atividade antagonista a S1P;3.
Em outro aspecto, o composto exibe S1P; atividade antagonista. Em outro aspecto, o composto exibe atividade agonista a S1P5.
Em outro aspecto, o composto exibe S1P, atividade antagonista. Em outro aspecto, o composto exibe atividade agonista a S1P,.
Em outra modalidade, a invenção é direcionada aos exemplos tendo a fórmula (!), sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou quando o exemplo tendo fórmula (1) é um sal, uma base livre daquele sal. O composto de fórmula (1) pode ser um composto de fórmulas (I- la)-(d): xP x xXx 0) xi Rº xt Rº CO a Ra di CcyW x CcyW xt XE x x (Ila) (lb) Rx xXx O) x1 Rº xt Rº
LA S - Cy Ww X2 —oyw 02 x 0 x CO - (tc) (11d) * um composto de fórmulas (Illa)-(lllg): x x xe x x xt NR? xt LR xi Ns xt A eyW ÊXx ow AN ow fo ow NX: Xô x x XE xo (la) (lb) (o) (11d) í x x x 02 x > 1 3 > No ey W no eyW 2 CW xt xo xº 0 xº 0 (Ile) (1 (ig) ; um composto de fórmulas (IVa)-(IVc): XxX XxX xe x xB xt N xi xt N 2R YV-Rê Rº eyw eyw N Ccyw R x << xe x xé OS (IVa) (IVb) (IVc) : um composto de fórmulas (Va)-(Vc):
1 Pe x x2 e Rx | 2 A Ne 4 CyWw""N xº CcyWw"N x ow x xs x x x (Va) (Vb) (Vc) ; ou um composto de fórmulas (Vla)-(Vlc): xp x Ro x e ox N Rê N Rô 4X. IWA< XA ey w N Y xt x M x XX x cw xs x x (Vla) (Vlb) (Vic) Em determinadas circunstâncias, o composto é de fórmula (lla), (Na) ou (Illb). . Os detalhes de uma ou mais modalidades são determinados se- guindoa descrição abaixo. Outras características, objetos, e vantagens se- rão aparentes a partir da descrição e das reivindicações. Descrição Detalhada As seguintes abreviações são usadas aqui: S1P, esfingosina 1- fosfato; S1P1.5, receptor de S1P tipos 1-5; GPCR, receptor acoplado à prote- ínaG; SAR, relação estrutura-atividade; EDG, gene de diferenciação de cé- lula endotelial; EAE, encefalomielite autoimune experimental; NOD diabético não obeso; TNFa, fator alfa de necrose de tumor; HDL, lipoproteína de alta densidade; e RT-PCR, reação da cadeia de polimerase de transcriptase re- versa.
Os valores listados abaixo para radicais, substituintes, e faixas, são para ilustração somente; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores dentro de faixas definidas para os radicais e substituintes. Os compostos descritos incluem compostos de fórmula | tendo qualquer combi- nação de valores, valores específicos, mais valores específicos, e valores preferidos descritos aqui.
O termo "halogêneo" ou "halo" inclui bromo, cloro, flúor, e iodo. O termo "haloalquila", refere-se a um radical alguila carregando pelo menos um substituinte de halogêneo, exemplos não limitantes incluem, mas não
F são limitados a, clorometila, fluoretila, triciorometila, ou trifluormetila e simila- res. O termo "C1-C25 alquila" refere-se a um grupo alquila linear ou ramiíficado tendo de um a vinte carbonos. Exemplos não limitantes incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, oroctila e similares. O termo "C2-C2, alquenila", refere-se a um grupo linear ou rami- ficado olefinicamente não saturado tendo de dois a vinte átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Tipicamente, C2-C29 grupos alquenila in- cluem, mas não são limitados a, 1-propenila, 2-propenila, 1,3-butadienila, 1- butenila, hexenila, pentenila, hexenila, heptenila, ou octenila e similares.
n O termo (C>-C>,)alquinila pode ser etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, P 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, ou 5-hexinila, e similares.
O termo "(C1-Cio)alcóxi" refere-se a um grupo alquila anexado através de um átomo de oxigênio. Exemplos de (C1-Cio)alcóxi podem ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, pentóxi, 3- pentóxi, ou hexilóxi, e similares.
O termo "(C3-Ci>)cicloalquila" refere-se a um grupo alquila cícli- co, talcomo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ou ciclooctila, e similares. Grupos cicloalquila incluem grupos bicíclicos, tais como decalinila, grupos bicíclicos em ponte, tal como norbor- nila ou biciclo[2.2.2]octila, tricíclico, tricíclico em ponte, tais como adamanttila, ou grupos tricíclicos ou bicíclicos espiro ligados.
O termo "(Cs-C14)arila" refere-se a um sistema de anel carbocí- clico monocíclico, bicíclico, ou tricíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo, mas não limitados a, fenila, benzila, naftila, tetra-hidronaftila, inda- nila, indenila, ou antracila, e similares.
O termo "aril(C;-C29)alquila" ou "arilalquila" ou "aralquila" refere- seaum grupo alquila substituído por um sistema de anel carbocíclico mono ou bicíclico tendo um ou dois anéis aromáticos incluindo, um grupo tais co- mo fenila, naftila, tetra-hidronaftila, indanila, ou indenila, e similares. Exem-
plos não limitantes de arilalquila incluem benzila, ou feniletila, e similares.
O termo "grupo (C1-C14) heterocíclico" refere-se a um sistema de anel carbocíclico mono ou bicíclico opcionalmente substituído contendo um, dois, três, ou quatro heteroátomos (opcionalmente em cada anel) em que os heteroátomos são oxigênio, enxofre, e nitrogênio.
O termo "(C4-Cu)heteroarila" refere-se a um sistema de anel cí- clico, mono ou bicíclico opcionalmente substituído contendo um, dois, ou três heteroátomos (opcionalmente em cada anel) em que os heteroátomos são oxigênio, enxofre, ou nitrogênio. Exemplos não limitantes de grupos heteroa- rila incluem furila, tienila, ou pirídila, e similares.
Os termos "análogo de fosfato" e "análogo de fosfonato" com- - preendem análogos de fosfato e fosfonato, em que o átomo fosforoso está no estado de oxidação +5 e um ou mais dos átomos de oxigênio são substi- tuídos por uma porção não oxigênio incluindo, por exemplo, os fosfatos aná- logos fosforoticoato, fosforoditicoato, fosforosselenoato, fosforodisselenoato, fosforoanilotioato, fosforoanilidato, fosforoamidato, ou boronofosfatos, e simi- lares, incluindo contraíons associados, por exemplo, H*, NH”, Na”, ou K', e similares se tais contraíons estiverem presentes.
O termo "fosfonato alfa-substituído" inclui grupos fosfonato (- CH;PO3H7) que são substituídos em alfa-carbono, tal como -CHFPO3H>, - CF2PO3H2, -CHOHPO3H>, ou -C=OPOzH,> e similares.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer um dos veículoes farmacêuticos padrão, tais como solução salina tampona- da de fosfato, hidroxipropil beta-ciclodextrinas (HO-propil beta ciclodextri- nas), água, emulsões, tais como uma emulsão óleo/água ou água/óleo, e vários tipos de agentes umedecedores. O termo também engloba qualquer um dos agentes aprovados pela agência reguladora do governo federal dos Estados Unidos ou listados na Farmacopéia dos Estados Unidos para uso em animais, incluindo seres humanos.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos descritos que não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Em muitos casos, os
É compostos descritos são capazes de formar sais ácidos ou sais base em vir- tude da presença de grupos amino ou carboxila ou grupos similares dos mesmos.
O termo "profármaco" refere-se a um composto que é convertido — sob condições fisiológicas, por exemplo, por liquefação ou metabolicamente, a um composto que é farmaceuticamente ativo, tal como um composto de fórmula (1). Um profármaco pode ser um derivado de um composto de fórmu- la (1) que contém um éster de ácido carboxílico ou fosfórico ou porção amida que pode ser clivada sob condições fisiológicas. Um profármaco contendo tal porção pode ser preparado de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo, por tratamento de um composto desta invenção contendo ami- ] no, amido ou porção hidroxila com um agente de derivatização adequado, por exemplo, um halogeneto de ácido fosfórico ou carboxílico ou anidreto Á ácido, ou convertendo uma porção carboxila para um éster ou amida. Meta- bólitos dos compostos de fórmula (1) podem também ser farmaceuticamente ativos.
Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente pa- ra produzir um efeito selecionado. Por exemplo, uma quantidade eficaz de um agonista receptor S1P é uma quantidade que diminui a atividade de sina- lização celular do receptor S1P.
Os compostos descritos podem conter um ou mais centros as- simétricos na molécula. De acordo com a presente descrição qualquer estru- tura que não indica a estereoquímica é para ser entendida para abranger to- dos os vários isômeros ópticos (por exemplo, diastereômeros e enantiôme- ros), bem como misturas dos mesmos (tal como, uma mistura racêmica). Os compostos podem ser compostos rotulados isotopicamente, por exemplo, compostos incluindo vários isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxi- gênio, fósforo, flúor, iodo, ou cloro.
Os compostos descritos podem existir em formas tautoméricas e a invenção inclui tanto as misturas e tautômeros individuais separados. Por exemplo, a seguinte estrutura:
. HNSN e é entendida para representar uma mistura das estrutu- ras:
HNSN NÔ NH Sar bem como Tam : Um "S1P agente de modulação" refere-se a um composto ou composição que é capaz de induzir uma alteração detectável em atividade in vivo ou in vitro do receptor S1P (por exemplo, pelo menos 10% aumentam ou diminuem na atividade S1P como medida por um dado ensaio, tal como o bioensaio descrito nos exemplos e conhecido na técnica. "Receptor S1P," refere-se a todos os subtipos de receptor S1P (por exemplo, os receptores : 10 S1P, S1IP,, SIP>, S1IP3, S1IP4, ou S1P5s), ao contrário o subtipo específico é - indicado.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que os compos- tos descritos tendo centros quirais podem existir em e ser isolados em for- mas racêmicas e opticamente ativas. Deve ser entendido que os compostos descritos englobam qualquer forma estereoisomérica, racêmica, opticamente ativa ou, ou misturas dos mesmos. Deve ser bem conhecido na técnica co- mo preparar tais formas opticamente ativas (por exemplo, resolução da for- ma racêmica por técnicas de recristalização, sínteses a partir de materiais de partida opticamente ativos, por sínteses quirais, ou separação cromatográfi- causando uma fase estacionária quiral) e como determinar atividade agonis- ta S1P usando os testes padrão descritos aqui, ou usando outros testes si- milares que são bem conhecidos na técnica. Além disso, alguns compostos podem exibir polimorfismo.
Usos potenciais de um agonista de receptor de S1P, e agonistas seletivos do tipo receptor de S1P, particularmente, incluem, mas não são limitados a, prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sinto- ma em um mamífero. Por exemplo, a condição pode incluir asma, neuropati- as inflamatórias, artrite, lúpus eritematose, psoríase, dano por reperfusão- isquemia, tumores sólidos, metástases de tumor, doenças associadas com angiogênese, doenças vasculares, condições da dor, doenças virais agudas,
' ou diabetes dependente de insulina e não insulina. A condição pode alterar o tráfico de linfócito como um método de tratamento para dor neuropática, dor induzida por inflamação (por exemplo, onde prostaglandinas são envolvidas) ou tratamento de patologias autoimunes, tais como uveite, diabete tipo |, ar- trite reumatoide, desordens inflamatórias crônicas, doenças inflamatórias in- testinais (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa), esclerose múlti- pla, e em stents eluindo droga. Usos adicionais podem incluir tratamento de doenças degenerativas do cérebro, doenças do coração, cânceres, ou hepa- tite C. Ver, por exemplo, WO 2005/085295, WO 2004/010987, WO 03/097028, e WO 2006/072562, cada um é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Uma classe de compostos agonistas S1P é descrita no " Pedido provisional US 60/956,111, depositado em 15 de Agosto de 2007, e PCT/US2008/073378, depositado em 15 de Agosto de 2008, cada um é aqui Í incorporado por referência em sua totalidade.
Usos potenciais de um antagonista de receptor de S1P, e parti- cularmente antagonistas seletivos do tipo receptor de S1P; incluem, mas não são limitados a, prevenção ou tratamento de uma condição patológica ou sintoma em um mamífero. Por exemplo, a condição pode incluir migração de célula inibida de células precursoras de oligodendrócito (OPCs). Em outro exemplo, um antagonista seletivo do tipo receptor de S1P; não pode induzir linfopenia, desse modo alcançando eficácia parcial sem imunossupressão.
Usos potenciais de um antagonista de receptor de S1P, e parti- cularmente antagonistas seletivos do tipo receptor de S1P, incluem, mas não são limitados a, prevenção ou tratamento de uma condição patológica ousintomaem um mamífero.
"Tratamento" de esclerose múltipla inclui tratar várias formas da doença incluindo fundos recorrentes, progressivo crônico, e os agonis- tas/antagonistas de Receptores de S1P podem ser usados sozinhos ou em conjunto com outros agentes para aliviar os sinais e sintomas da doença bem como bprofilaticamente.
Além disso, os compostos descritos podem ser usados para alte- rar o tráfico de linfócito como um método para prolongar a sobrevivência do enxerto, por exemplo, transplante incluindo transplantes de órgão sólido, tra- tamento de enxerto versus doença do hospedeiro, transplante de medula Óssea, e similares.
Além disso, os compostos descritos podem ser usados para ini- bir autotaxin.
Autotaxin, um plasma fosfodiesterase, foi demonstrado para sofrer inibição do produto final.
Autotaxin hidrolisa diversos substratos para render ácido lisofosfatídico e esfingosina 1-fosfato, e tem sido implicado na progressão do câncer e angiogênese.
Portanto, profármacos do agonista de receptor de S1P dos compostos descritos podem ser usados para inibir auto- taxin.
Esta atividade pode ser combinada com agonismo para receptores de S1P ou pode ser independente de tal atividade. - Compostos descritos podem ser úteis para inibir esfingosina qui- nase (isto é, esfingosina quinase |, esfingosina quinase |l, ou ambas). Esfin- ã gosina quinase é uma enzima intracelular que catalisa a formação de S1P a partirde esfingosina e um trifosfato de nucleotídeo (por exemplo, ATP). Ini- bição de esfingosina quinase pode reduzir a formação de S1P e desse modo reduzir o fornecimento de S1P disponível para sinalização ativada a recepto- res de S1P.
Assim, os inibidores de esfingosina quinase podem ser úteis na função do sistema de modulação imune.
Portanto, os compostos descritos podem der usados para inibir esfingosina quinase.
Esta inibição pode ser em conjunto com atividade de receptor de S1P, ou ser independente de ativida- de de qualquer receptor de S1P.
Além disso, compostos descritos podem ser úteis para inibir SIP liase.
S1P liase é uma enzima intracellular que irreversivelmente degrada S1P.
Inibição de S1P liase interrompe o tráfico de linfócito com linfopenia concomitante.
Assim, S1P inibidores liase podem ser úteis em função do sis- tema de modulação imune.
Portanto, os compostos descritos podem ser ú- teis para inibir S1P liase.
Esta inibição pode ser em conjunto com Atividade de receptor de S1P, ou ser independente de atividade de qualquer receptor desSiP.
Além disso, compostos descritos podem ser úteis como antago- nistas de receptor de CB, canabinoide.
Atagonismo de CB, é associado com iá uma diminuição do peso corporal e uma melhora no perfil lipídico do sangue. O antagonismo de CB, pode ser em conjunto com atividade de receptor de S1P, ou ser independente de atividade para qualquer receptor de S1P. Além disso, compostos descritos podem ser úteis para inibir gru- —polVA citosólico PLA? (CPLAz). cPLA, catalisa a liberação de ácidos eicosa- noicos (por exemplo, ácido araquidônico). Os ácidos araquidônicos são transformados para eicosanoides pro-inflamatórios, tais como prostaglandi- nas e leucotrienos. Assim, compostos descritos podem ser úteis como agen- tes anti-inflamatórios. Esta inibição pode ser em conjunto com atividade de receptor de S1P, ou ser independente de atividade de qualquer Receptor de S1P. Fr Além disso, compostos descritos podem ser úteis para inibição de múltiplos subastratos de lipídio quinase (MulK). MuLK é altamente ex- f presso em muitas células tumorais humanas e, assim, sua inibição pode re- tardaro crescimento ou disseminação de tumores.
Composições farmacêuticas podem incluir os compostos de fór- mula |. Mais particularmente, tais compostos podem ser formulados como composições farmacêuticas usando veículo padrão farmaceuticamente acei- tável, enchimentos, agentes de solubilização e estabilizadores conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, uma composição farmacêuti- ca inclui um composto de fórmula |, ou um sal, análogo, derivado, ou modifi- cação do mesmo, como descrito aqui, é usado para administrar o composto apropriado a um indivíduo.
Os compostos de fórmula | são úteis para tratar uma doença ou — desordem incluindo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente aceitável de um composto de fórmula |, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de fórmula |, e um veículo farmaceutica- mente aceitável.
Os compostos descritos e métodos são direcionados para aná- logos de esfingosina 1-fosfato (S1P) que têm atividade como receptor ago- nista ou receptor antagonista a um ou mais receptores de S1P, especifica-
. mente os tipos de receptor S1P,, S1P, ou S1P5s. Os compostos descritos e métodos incluem ambos os compostos que têm uma porção fosfato bem como os compostos com substitutos de fosfato resistentes à hidrólise, tal como fosfonatos, fosfonatos aifa-substituídos (particularmente, onde a subs- tituição alfa é um halogênio), ou fosfotionatos.
Em casos onde compostos de fórmula | são suficientemente bá- sicos ou acídicos para formar sais de bases ou ácidos não tóxicos estáveis, preparação e administração dos compostos como sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser apropriadas. Exemplos de sais farmaceuticamente a- ceitáveis são sais de adição de ácidos orgânicos formados com ácidos que formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo, tosilato, metanossulfo- : nato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a- cetoglutarato, ou a-glicerofosfato. Sais inorgânicos podem também ser for- f mados, incluindo cloridrato, sulfato, nitrato, bicarbonato, e sais de carbonato. Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão bem conhecidos na técnica, por exemplo, reagindo um composto suficientemente básico, tal como uma amina com um ácido adequado proporcionando um ânion fisiologicamente aceitável. Metal alcali- no (por exemplo, sódio, potássio ou lítio) ou sais de metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio) de ácidos carboxílicos podem também ser realizados.
Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Sais de bases inorgâ- nicas incluem, mas não são limitados a, sódio, potássio, lítio, amônio, sais de cálcio ou magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não são limitados a, sais de aminas primárias, secundárias ou terciárias, tais co- mo alqui! aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituídas, di(alquil substituído) aminas, tri(alquil substituído) aminas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituídas, di(alquenil substituído) aminas, tri(alquenil substituído) aminas, cicloalquil aminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas subs- tituídas, cicloalquil aminas dissubstituídas, cicloalquil aminas trissubstituídas, cicloalquenil aminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, ciclo-
e alquenil aminas substituídas, cicloalquenil amina dissubstituída, cicloalquenil aminas trissubstituídas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, di-heteroaril aminas, triheteroaril aminas, aminas heterocíclicas, a- minas di-heterocíclicas, aminas triheterocíclicas, ou diaminas e triaminas misturadas, onde pelo menos dois dos substituintes em amina são diferentes e são alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, arila, hete- roarila, ou heterocíclico e similares. Também incluídas são as aminas, onde dois ou três substituintes, juntos com o nitrogênio amino, formam um grupo heteroarila ou heterocíclico. Exemplos não limitantes de aminas incluem, i- sopropilamina, trimetil amina, dietil amina, triliso-propil) amina, tri(n-propil) , amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, his- tidina, cafeina, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, gluco- ' samina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, —morfolina, ou N-etilpiperidina, e similares. Deve ser também entendido que outros derivados de ácido carboxílico devem ser úteis, por exemplo, amidas de ácido carboxílico, incluindo carboxamidas, alquil carboxamidas inferior, ou dialquil carboxamidas, e similares.
Os compostos de fórmula | podem ser formulados como compo- sições farmacêuticas e administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um paciente humano em uma variedade de formas adaptadas à via escolhi- da de administração, por exemplo, oralmente ou parenteralmente, como coli- rios, por vias intravenosas, intramusculares, tópicas ou subcutâneas. Assim, os presentes compostos podem ser administrados siste- —micamente, por exemplo, oralmente, em combinação com um veículo farma- ceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte ou um veículo comestí- vel assimilável. Eles podem ser fechados em cápsulas de gelatina de casca dura ou macia, podem ser prensados em comprimidos, ou podem ser dire- tamente incorporados com o alimento da dieta do paciente. Para administra- ção terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bu- cais, trochas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, ou pastilhas, e simila-
. res. Tais composições e preparações devem conter pelo menos cerca de 0,1% de composto ativo. A percentagem das composições e preparações pode, naturalmente, ser variada e pode convenientemente estar entre cerca de 2 a cerca de 60% em peso de uma dada forma de dosagem de unidade. A quantidade do composto ativo em tais composições terapeuticamente ú- teis é tal que um nível de dosagem eficaz será obtido.
Os comprimidos, troches, pílulas, cápsulas, e similares podem também conter o seguinte: binders, tal como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tal como fosfato de dicálcio; um a- gente de desintegração, tais como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; e um - agente adoçante, tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame ou um agente aromatizante, tal como hortelá-pimenta, óleo de wintergreen, ou aro- Ã matizante de cereja pode ser adicionado. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, a mesma pode conter, em adição a materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo vegetal ou um polietileno glicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de outra maneira modificar a forma física da forma de unidade de dosagem sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca ou açúcar e similares. Um xarope ou elixir po- de conter o composto ativo, sacarose ou frutose como um agente adoçante, metila ou propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, tal como cereja ou sabor de laranja. Certamente, qualquer material usado na preparação de qualquer forma de unidade de dosagem deve ser farmaceuti- camente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades emprega- das. Além disso, o composto ativo pode ser incorporado em dispositivos e preparações de liberação sustentada.
O composto ativo pode também ser administrado intravenosa ou intraperitonealmente por infusão ou injeção. Soluções do composto ativo ou seus sais podem ser preparados em água, opcionalmente misturados com um tensoativo não tóxico. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, triacetin, e misturas dos mesmos e em h óleos.
Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos.
Formas de dosagem farmacêuticas exemplares para injeção ou infusão podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis ou pós esté- reis compreendendo o ingrediente ativo que é adaptado para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões infusíveis ou injetáveis estéreis, opcionalmente encapsuladas em lipossomos.
Em todos os casos, a última forma de dosagem deve ser estéril, fluida e estável sob as condições de fa- bricação e armazenamento.
O veículo ou veículo líquido pode ser um sol- vente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo, água, e- tanol, um poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, polietileno glicóis lí- . quidos, e similares), óleos vegetais, ou ésteres de glicerila não tóxicos, e misturas dos mesmos.
A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, ! pela formação de lipossomos, pela manutenção do tamanho de partícula ne- cessário no caso de dispersões ou pelo uso de tensoativos.
A prevenção da ação de microorganismos pode ser trazida por vários agentes antibacteria- nos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbi- co, ou timerosal, e similares.
Em muitos casos, deve ser preferível incluir a- gentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio.
Ab- sorção prolongada de composições injetáveis pode ser trazida pelo uso nas composições de agentes de retardamento da absorção, por exemplo, mono- estearato de alumínio ou gelatina.
Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto ativo na quantidade necessária no solvente apropriado com vários de outros ingredientes enumerados acima, como necessários, seguidos por esterilização de filtro.
No caso de pós estéreis para a preparação de solu- ções injetáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são técnicas de secagem a vácuo e secagem a frio, que rendem um pó de ingrediente a- tivo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente previamente nas soluções filtradas estéreis.
Para administração tópica, os presentes compostos podem ser aplicados na forma pura, por exemplo, quando eles forem líquidos.
Entretan-
. to, será geralmente desejável administrá-los na pele como composições ou formulações, em combinação com um veículo dermatologicamente aceitável, que pode ser um sólido ou um líquido. Veículos sólidos exemplares incluem sólidos finamente divididos, tais como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e similares. Veículos líquidos úteis incluem água, álcool ou glicóis ou misturas gli- col/álcool-água, em que os presentes compostos podem ser dissolvidos ou dispersos a níveis efetivos, opcionalmente com a adição de tensoativos não tóxicos. Adjuvantes, tais como fragâncias e agentes antimicrobianos adicio- nais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um dado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas em almofa- - das absorventes, usadas para impregnar compressas e outros pensos, ou pulverizadas na área afetada usando pulverizadores em aerossol ou do tipo e bomba.
Espessantes, tais como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais de ácido graxo ou ésteres, álcool graxo, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados podem também ser empregados com veículoes líqui- dos para formar pastas dissemináveis, geles, unguentos, sabonetes, e simi- lares, para aplicação diretamente na pele do usuário.
Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser usadas para entregar compostos de fórmula | na pele são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Jacquet et a/. (Patente US 4.608.392), Geria (Pa- tente US 4.992.478), Smith et al. (Patente US 4.559.157) e Wortzman (Pa- tente US 4.820.508), cada um é incorporado por referência em sua totalida- de Dosagens úteis dos compostos de fórmula | podem ser determi- nadas comparando suas atividade in vitro, e atividade in vivo em modelos animais. Métodos para a extrapolação de dosagens efetivas em camundon- gos, e outros animais, em seres humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Patente US 4.938.949, que é incorporada por referência em sua totalidade.
Geralmente, a concentração do(s) composto(s) de fórmula | em í uma composição líquida, tal como loção, será de cerca de 0,1 a cerca de 25 porcento em peso, preferivelmente de cerca de 0,5 a 10 porcento em peso. A concentração em uma composição sólida ou semi-sólida, tal como um gel ou um pó será de cerca de 0,1 a 5 porcento em peso, preferivelmente cerca de0,5a2,5 porcento em peso com base no peso total da composição.
A quantidade do composto, ou um sal ativo ou derivado do mesmo, necessária para uso no tratamento irá variar não somente com o sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição sendo tratada e a idade e condição do paciente serão ultima- menteo critério do médico ou assistente. Em geral, contudo, uma dose esta- rá na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. ] O composto é convenientemente administrado na forma de uni- dade de dosagem; por exemplo, contendo 0,01 a 10 mg, ou 0,05 a 1 mg, de ingrediente ativo por forma de unidade de dosagem. Em algumas modalida- des, uma dose de 5 mg/kg ou menor é adequada.
Idealmente, o ingrediente ativo deve ser administrado para al- cançar picos de concentrações de plasma do composto ativo de cerca de 0,5 a cerca de 75 uM, preferivelmente, de cerca de 1 a 50 UM, mais preferivel- mente, de cerca de 2 a cerca de 30 UM. Este pode ser alcançado, por e- xemplo, por injeção intravenosa de uma solução de 0,05 a 5% do ingrediente ativo, opcionalmente em solução salina, ou oralmente administrado como um bolo contendo aproximadamente 1 a 100 mg do ingrediente ativo. Níveis de sangue desejáveis podem ser mantidos por infusão contínua para fornecer aproximadamente 0,01 a 5,0 mg/Kkg/h ou por infusões intermitentes contendo aproximadamente 0,4 a 15 mg/kg de ingrediente(s) ativo(s).
A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas em intervalos apro- priados, por exemplo, como duas, três, quatro, ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser ainda dividida, por exemplo, em um número de administrações espaçadas vagamente discretas; tais como inalações múlti- plas a partir do insuflador ou por aplicação de uma pluralidade de gotas no olho.
F Os métodos descritos incluem um kit compreendendo um com- posto de fórmula | e material informativo que descreve a administração do composto ou uma composição compreendendo o composto para uma célula ou um indivíduo. Este deve ser construído para incluir outras modalidades de kits que são conhecidas por aqueles versados na técnica, tal como um kit compreendendo um solvente (preferivelmente, estéril) para dissolver ou sus- pender o composto ou composição antes de administrar o composto ou composição a uma célula ou um indivíduo. Preferivelmente, o indivíduo é um ser humano.
Compostos podem ter um ECs5,9 dentre 5 nM e 3 uM quando atu- ando como agonistas seletivos para receptores S1P;. Enquanto o ECs,5 de F certos compostos atuando como agonistas para receptores S1P, e S1P;3 po- de ser maior do que 5000 nM, estes mesmos compostos podem ter um ECs,o Á de 0,2 nM a 700 nM quando atuando como antagonistas seletivos para re- ceptores de SIP; e 50 nM a 3 uM quando atuando como antagonistas sele- tivos para receptores de S1P,.
De acordo com os compostos e métodos descritos, como descri- tos acima ou como discutidos nos exemplos abaixo, podem ser empregadas técnicas química convencionais, celular, histoquímica, bioquímica, biologia molecular, microbiologia, e in vivo que são conhecidas por aqueles versados na técnica. Tais técnicas são completamente explicadas na literatura.
Os seguintes exemplos de trabalho são fornecidos somente para propósito de ilustração, e não são para serem construídos como limitantes em qualquer modo do restante da descrição. Portanto, os exemplos devem ser construídos para englobar qualquer e todas as variações que se tornarão evidentes como um resultado do ensinamento fornecido aqui.
Exemplos Exemplo 1: cis-4-terc-butilciclo-hexil metanossulfonato Ms,O, EtaN + OH > A dons DCM, t.a.. 3-hTI Cis-4-t-butilciclo-hexanol (6,0 9, 38,5 mmoles, 1,0 eq.) foi dissol- vido em diclorometano (10 mL). Em seguida, anidrido metanossuilfônico
: (8,03 g, 46,2 mmoles, 1,1 eq.) foi adicionado à mistura lentamente a O ºC.
Em seguida, trietilamina (6,4 mL, 46,2 mmoles, 1,5 eq.) foi adicionada à mis- tura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistu- ra foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi concentrada para fornecer produto como uma potência branca (8,0 g, rendimento: 90%). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,99-4,98 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,14-2,12 (m, 2H), 1,65-1,28 (m, 7H), 0,84 (s, 9H). Exemplo 2: 2-bromo-6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexi-lóxi) naf- taleno Br CsCO.
Br É ADI Á Ma o AA tbutanol / 2butanona + (2/1) . 110ºC, 15h 6-bromonatftalen-2-0l (CAS no. 15231-91-1) (3,0 g, 14,8 mmoles, 1,0 eq.) foi dissolvido em uma mistura de t-butanol/2-butanona (4 mL/2 mL). Em seguida, carbonato de césio (12 g, 37.2 mmoles, 2,5 eq.) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada a 110ºC durante 10 min.
Em seguida, trans- d4-terc-butilciclo-hexil metanossulfonato (3,48 g, 16,2 mmoles, 1,1 eq.) foi a- dicionado à mistura.
A suspensão foi agitada a 110ºC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 15 horas.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi purificada por cromatografia de coluna de síli- ca-gel usando éter de petróleo como eluente para fornecer 2-bromo-6-(trans- d4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftaleno como um sólido amarelo claro (1,7 9, ren- dimento: 32%). ESI-MS: 361,0 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, CDCI;3) 5 7,89 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 4,26-4,24 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,45-1,09 (m, 5H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 3: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído PIO cegas fo, Oro 2-bromo-6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftaleno (2,249 q, 6,25 mmoles1,0 eq.) foi dissolvido em THF (10 mL) sob atmosfera de nitro-
É gênio.
Em seguida, a mistura foi arrefecida a -78ºC e uma solução de n-BuLi em THF (2,5 M, 7,5 mL, 18,8 mmoles, 3,0 eq.) foi adicionada à mistura gota a gota.
A mistura foi agitada a -78ºC durante 15 min.
Em seguida, DMF (2,4 mL, 31,2 mmoles, 5,0 eq.) foi adicionada à mistura e agitada a -78ºC durante 1hora.
Quando a reação estiver completa, HCl 1M é adicionado para ajustar o pH a 6. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concen- trada e purificada por cromatografia de sílica-gel usando acetato de etila/éter de petróleo (10/1) como eluente para fornecer 6-(trans-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)-2-naftaldeído como um sólido branco (1,16 g, 60 %). EDI-MS: 311,1 (M+H)*.*H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 10,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 4,424,30 (m, 1H), 2,30-2,28 (m, : 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,48-1,11 (m, 5H), 0,82 (s, 9H). Exemplo 4: 2-bromo-6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)nafta- leno (síntese alternativa) Br — DIAD,PPh3,PhMe Br A uma solução de 6-bromonaftalen-2-ol (100,0 g, 450,1 mmo- les), trifenilfosfina (230 g, 877,8 mmoles, 2,0 eq) e cis-4-t-butilciclo-hexano!l (105,4 g, 675,7 mmoles; 1,5 eq) em tolueno (1,5 L), foi adicionado gota a go- ta di-isopropil azodicarboxilato (170 g, 850,0 mmoles, 2,0 eq) a 0ºC.
A adi- ção levou —2 horas e a mistura resultante foi aquecida a 26-30ºC.
Após 24 horas, cromatografia de camada fina mostrou consumação quase completa de 6-bromonaftalen-2-ol.
A mistura foi então resfriada a 5ºC e agitada àquela temperatura durante 2 horas, sobre a qual sólidos precipitados foram filtra- dos.
O filtrado foi concentrado quase à secura para fornecer um óleo, que foi tomado em 200 mL de cloreto de metileno e purificado por cromatografia de sílica-gel com 100% de éter de petróleo.
Após concentração, 127 g de pro- duto foram obtidos como um sólido branco (rendimento: 79,1%). EDI-MS: 361,1 (M+H)*. Exemplo 5: 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilcicilo-hexilóxi)-1- iodonaftaleno
Uma solução de 2-bromo-6-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftaleno (160,0 g, 444,4 mmoles) em cloreto de metileno (2,5 L) foi purgada sob uma atmosfera de argônio.
N-iodossuccinimida (202,1 g, 888,8 mmoles) e tetracloreto de zircônio (20,4 g, 88,9 mmoles) foram adicionados eareaçãofoi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argô- nio.
A reação foi monitorada por 1H RMN e mostrou conversão completa ao produto após 30 minutos.
A mistura foi então concentrada sob pressão redu- zida para fornecer -250 g de um sólido marrom bruto.
O material bruto foi : purificado por cromatografia de sílica-gel com hexanos para fornecer 200 g de produto desejado como um sólido marrom (rendimento: 92,6%). EDI-MS: . 487,1 (M+H)*. Exemplo 6: 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1- (trifluormetil)naftaleno ho or RR o O “o 1 " CF;
Uma solução de G6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1- iodonaftaleno (210,0 g, 433 mmoles), hexametilfosforamida (386,4 g, 2,16 moles; 5 eq) em N,N-dimetilfformamida (2,0 L) foi desgaseificada por agita- ção sob vácuo e substituindo o vácuo com argônio (4 vezes). A esta mistura foram adicionados iodeto de cobre(l) (140,0 g, 735 mmoles; 1,7 eq) e metil fluorossulfonildifluoroacetato (415 g, 2,16 moles; 5 eq). A mistura de reação foiaquecida a 80ºC sob uma atmosfera de argônio.
Após agitação durante 6 horas, cromatografia de camada fina mostrou conversão completa ao produ- to.
Solução NaHCO; saturada foi adicionada para ajustar o pH final para 9-10 seguido por adição de EtOAc (3,5 L). A mistura foi extraída com EtOAc (2,5 L x 3), e lavada com salmoura (1,0 L x 4), então seca sob Na2SO, (500 dg) O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 195 g bruto como um sólido branco coesivo com pureza >90%, que foi purificado por m cromatografia de sílica-gel com 0-30% de EtOAc em hexanos para fornecer o produto final (156 g, 84,3%). EDI-MS: 430,0 (M+H)*. Exemplo 7: terc-butil 3-oxo-3-(fenilsulfonamido)propil- carbamato o o AoA, + Dm ED AAA DCM,ta, 2h Ácido 3-(Terc-butoxicarbonilamino)propanoico (4 g, 21,2 mmo- les, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM (100 mL). Em seguida, fenilsulfonami- da (15,1 mmoles, 0,7 equiv), EDCI (3,45 g, 18,2 mmoles, 0,85 equiv) e DMAP (0,37 g, 3 mmoles, 0,15 equiv) foram adicionados à mistura e agita- : dos durante 2 horas à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi arrefe- cidaa0ºC, água gelada (100 mL) foi adicionada.
A mistura foi agitada duran- r te 15 min, separada e a camada de água foi extraída duas vezes com diclo- rometano.
A camada orgânica combinada foi lavada com 5% de HCl, sal- moura, seca sob Na;SO,, concentrada para fornecer 5,3 g de ferc-butil 3- ox0-3-(fenilsulfonamido)propilcarbamato, óleo cinza, 100%. EDI-MS: 329,0 (M+H)*.*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 9,52-9,43 (brs, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 5,02-4,93 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Exemplo 8: 3-amino-N-(fenilsulfonil)bropanamida o. x ANE CF3COOH oo e K O DCM, 0ºC, 2h Ao Terc-butil 3-0x0-3-(fenilsulfonamido)propilcarbamato (3,6 g, 15,1 —mmoles) foi dissolvido em diclorometano (60 mL). Em seguida, CF;COOH (1,1 mL, 0,3 mmol, 20 equiv.) foi adicionado à mistura a 0ºC e agitado duran- te 2 horas a 0ºC.
A mistura de reação foi concentrada e purificada por cro- matografia flash para fornecer 3-amino-N-(fenilsulfonil)propanamida como um sólido branco (1,4 g, 40%). EDI-MS: 229,0 (M+H)*, *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) & 7,79-7,71 (m, 2H), 7,70-7,43 (brs, 3H), 7,42-7,34 (m, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,24 (t, 2H). Exemplo 9: 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-
P il)]metilamino)-N-(fenilsulfonil)bropanamida *<o o Ao Xo At Qeo H > DO Nº LOS NaBH2CN, EtoH, 80 %, 16h “o CO á É O 6-(Trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeíido (300 mg, 0,96 mmol, 1 equiv) e 3-amino-N-(fenilsulfonil)propanamida (1,19 mmol, 1,5 e- quiv) foram dissolvidos em etanol anidro. A mistura foi agitada a 80ºC duran- te1hora. Em seguida, NABH;CN (110 mg, 1,74 mmol, 2 equiv) foi adiciona- do à mistura e agitado a 80ºC durante 16 horas. A camada orgânica foi con- centrada e purificada por cromatografia de camada fina preparativa (fase móvel foi metanol:diclorometano 1:10) para fornecer 3-((6-(trans-4-ferc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-N-(fenilsulfonil)propanamida como . 10 um sólido branco, 284 mg, sólido branco, 62%. ESI-MS: 523,0 (M+H)*. H- PLC: 99,42%, '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 7,91 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,53-7,51(m, 1H), 7,41-7,35(m, 4H), 7,20-7,15 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 2,28-2,16 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,41-1,31 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 2H), 1,13-1,06 (m,1H),0,89(s,9H). Exemplo 10: 3-((6-(trans-4-terc-butilcicio-hexilóxi)-5- Aeee pre en NgeAn o rei TU Po Pro oo *Oo. ço “POR, ço o F NaBH3CN, EtoH, 80 ºC, 16h o F F
F F 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)-2-naftaldeído (300 mg, 0,96 mmol, 1 equiv) e 3-amino-N-(fenilsulfonil)pbropanamida (1,19 mmol, 1,5 equiv) foram dissolvidos em etanol anidro. A mistura foi agitada a 80ºC durante 1 hora. Em seguida, NaABH;CN (110 mg, 1,74 mmol, 2 equiv) foi adicionado à mistura e agitado a 80ºC durante 16 horas. A camada orgâ- nica foi concentrada e purificada por cromatografia de camada fina prepara- tiva (fase móvel foi metanol:diclorometano 1:10) para fornecer 3-((6-(trans-4- terc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2-il)]metilamino)-N-
. (fenilsulfonil)bpropanamida como um sólido branco. 120 mg, sólido branco, 53%. ESI-MS: 591,0 (M+H)*. HPLC: 98,05%. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,22-8,13 (m, 1H), 8,11-8,04 (m, 2H), 7,79-7,63 (m, 4H), 7,45-7,30(m, 3H), 4,63-4,49(m, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 2H), 125-1,12 (m, 2H), 1,10-0,97 (m, 1H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 11: metil 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naf- talen-2-il)]metilamino)propanoato o aah ADCT A AI oNfE o O NaBH3CN, ACOH, DCE, refluxo. 2h “o CO “o 7 Uma mistura de 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (155 mg,0,5 mmol), metil 2-aminopropanoato (103 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) h e AcOH (59 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) em dicloroetano anidro (20 mL) foi re- fluxada durante 30 min, resfriada a 23ºC, NaBH;CN (60 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado, a mistura resultante foi refluxada durante 1 hora.
À mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel (diclorometano:metano!l 20:1) para fornecer me- til —2-((6-(trans-4-fterc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoato como um sólido branco (277 mg, rendimento: 70%). ESI-MS: 398,1 (M+H)*. HPLC: 96,09%. *H RMN (400 MHz, CD3OD) à: 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,28-4,33 (m, 3H), 413(q,1H),3,80(s, 3H), 2,21 (d, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,56 (d, 3H), 1,31-1,37 (m, 2H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 1H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 12: Ácido 2-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) naf- talen-2-il)metilamino)propanoico o. 20% de NaOH aquoso A uma solição de metil 2-((6-(trans4-terc-butilciclo- hexilóxiinaftalen-2-il)metilamino)propanoato (100 mg, 0,25 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (3 mL, 20%, 5,0 eq.) e refluxado duran- te 1 hora.
Em seguida, a reação foi resfriada a 0ºC, o pH da solução foi ajus-
- tado para 6 com HCI IM, concentrado e o resíduo foi dissolvido em dicloro- metano, lavado com água, seco e concentrado para fornecer ácido 2-((6- (trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)propanoico como um sólido branco (70 mg, rendimento: 75%). ESI-MS: 384,1 (M+H)*”. HPLC: 97,18%. 'H RMN (400 MHz, CD;OD) à: 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,29-4,38 (m, 3H), 4,04 (q, 1H), 2,25 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,60 (d, 3H), 1,36-1,44 (m, 2H), 1,21-1,31 (m, 2H),1,09-1,15 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 13: etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) nafta- len-2-il)metilamino) butanoato o aa fes LÃ o MOO o onto bp NaBH(0 Ac)3, ACOH, DCE. ta 16h “o . 6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (30 mg, 0,097 mmol), etil 3-aminobutanoato (CAS no. 5303-65-1)(19 mg, 0,145 mmol), e ácido acético (17 mg, 0,291 mmol) foram dissolvidos em dicloroetano (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min sob atmosfera de nitrogênio.
Em seguida, NaBH(OAc)3 (41 mg, 0,194 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas.
Em seguida, NaHCO; saturado foi adicionado à mistura para ajustar o pH para 8. A mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando diclorometa- no:metanol 10:1 para fornecer produto de etil 3-((6-(trans-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]|metilamino)butanoato (40 mg, 88%) como um sólido amarelo suave.
ESI-MS: 426,1 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,70- 7,65 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,98-3,88 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,53-2,42 (m, 2H), 2,28-2,25 (m, 2H),1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,26-1,09 (m, 9H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 14: Ácido 3-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) naf- talen-2-il)metilamino)butanoico “o is eo A,
F Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoico. 9 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 27%. ESI-MS: 398,1 (M+H)*. HPLC: 91,26%. *?H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,70-7,61 (m, 3H), 7,45(d, 1H) 7,07 (t, 2H), 4,20-4,17 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,43-2,42 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,34-1,17 (m, 8H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 15: etil 2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) nafta- len-2-il)]metil)(metil)amino)acetato
NX Ao cê E Xo porn . “o NaBH,CN, EtOH, 90ºC, 4h DO to : 10 Uma mistura de 6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (155 mg, 0,5 mmol) e etil 2-(metilamino)acetato (117 mg, 1,0 mmol, 2,0 e- quiv) em etanol anidro (20 mL) foi refluxada durante 2 horas e evaporada em vácuo para secura. EtOH anidro foi adicionado e refluxado durante 1 hora, e posteriormente, a mistura foi resfriada a 23ºC. NaBH3CN (60 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi refluxada durante 1 hora. À mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel (diclorometano:metanol 20:1) para fornecer produto de etil 24(((6-(trans4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il) me- til(metil)>amino)acetato como um sólido branco (82 mg, rendimento: 40%). ESI-MS: 411,3 (M+H)*. HPLC: 98,93%. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,71- 7,67 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,14-7,13 (m, 2H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,27 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,29-1,22 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 16: Ácido 2-(((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2il)metil)(metil)amino) acético O. 20% de NaOH aquoso "O CONT EEE AO LCoNE Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans-4-
: terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)propanoico. 14 mg, sólido cinza, rendimento: 75%. ESI-MS: 383,3 (M+H)*. HPLC: 95,11%. *H RMN (400 MHz, CD;OD) à 7,98 (s, 1H), 7,91-7,85 (m, 2H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,42-4,40 (m, 1H) 4,10 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,32-2,29 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,47- 1,41 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 3H), 0,95 (s, 9H). Exemplo 17: etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) nafta- len-2-il)]metilamino)propanoato : o mA o
POLOS MO OMF 9 NaBH(OAc)3, ACOH, DCE, ta. 17h “o ' O composto do título foi sintetizado como descrito para etil 3-((6- (trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino) butanoato. 730 mg, Í sólido branco, 40,9%. ESI-MS: 412,3 (M+H)*. 1H RMN (400 MHz, CDCI;) d: 7,75 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,22- 2,20 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,22 (t, 3H), 1,17-1,07 (m, 3H), 0,89(s, 9H). Exemplo 18: Ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naf- talen-2-imetilamino)propanoico o “O, oO EO, OT Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)propanoico. 593 mg, sólido bege, rendimento: 87,2%. ESI-MS: 384,1 (M+H)*. HPLC: 100%. *H RMN (400 MHz, CD;OD) &: 7,84 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H), 1,43-1,10 (m, 1H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 19: etil 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) nafta- len-2-il)]metil)(metil)amino)propanoato
:
T À À A Au ameno TEA AA A O composto do título foi sintetizado como descrito para metil 2- ((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)propanoato. 100 mg, sólido branco, rendimento: 70%. ESI-MS: 426,3 (M+H)*. HPLC: 90,71%. 1H RMN (400 MHz, CD30D) à: 7,73-7,76 (m, 3H), 7,43 (dad, 1H), 7,24(d, 1H) 7,12 (dd, 1H), 4,31-4,37(m, 1H), 4,12-4,17 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (d, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,39- 1,46 (m, 2H), 1,22-1,31 (m, 5H), 1,10-1,17 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 20: Ácido 3-(((6-(trans-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(metil)amino) propanoico Pra CO sra. antro os, a ALII EtoH, 85ºC, 1h LAOS Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il) metilamino)propanoico. 70 mg, sólido branco, rendimento: 75%. ESI-MS: 398,3 (M+H)*. HPLC: 94,61%. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,39-4,44 (m, 3H), 3,27 (br, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,21 (d, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,32-1,38 (m, 2H), 1,18-1,27 (m, 2H), 1,03-1,08 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 20: metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naf- talen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato 9 7 AD LC EA Oo + NaBH3CN, ACOH, DCE, refiitxo. 2h o as O composto do título foi sintetizado como descrito para metil 2- ((6-(trans4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propanoato. — 150 mg, sólido branco, rendimento: 61%. ESI-MS: 410,3 (M+H)*”. HPLC: 92,03%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) &: 7,88 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,32-4,39 (m, 5H), 3,72- 3,77 (m, 4H), 2,26 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,24-1,31 (m,
2H), 1,11-1,47 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 21: Ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naf- talen-2-il)]metil)azetidina-3-carboxílico “o, COCA ae TO OO OA o 9 mOoH.85ºC,1h ? PA 70% Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans4- terc-butilcicio-hexilóxi)naftalen-2-il)Metilamino)propanoico. 70 mg, sólido branco, rendimento: 70%. ESI-MS: 396,3 (M+H)*. HPLC: 90,04%. *H RMN (400 MHz, CD3OD) &: 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,30- É 4,51 (m, 5H), 3,66-3,70 (m, 1H), 2,29 (d, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,39-1,48 (m, é 10 2H) 1,24-1,33 (m, 2H), 1,14-1,17 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 22: metil 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) naf- talen-2-il)metil)pirrolidina-3-carboxilato AD O + A EA TOLO.
O composto do título foi sintetizado como descrito para etil 2- (((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) (metil)amino)acetato. 150 mg, sólido branco, rendimento: 55%. ESI-MS: 423,3 (M+H)*. HPLC: 98,59%. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,69-7,67 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 4,27-4,25 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,73-2,70 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 2H), 1,25-1,12 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 23: Ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)pirrolidina-3-carboxílico LO P amsenoneme soa A) IO P ÁQ LIS OA mantem A EXMO, 70% Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il) metilamino)propanoico. 80 mg, sólido branco, rendimento: 55%. ESI-MS: 409,3 (M+H)*”. HPLC: 93,50%. 1H RMN
(400 MHz, CDs;OD) 5 7,95 (s, 1H), 7,83 (dd, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,41-4,34 (m, 1H) 3,63-3,37 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 4H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 24: etil 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) nafta- len-2-il)]metil)piperidina-4-carboxilato POLO. es O OI Oo (1.569) ne o? O composto do título foi sintetizado como descrito para etil 2- (((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]Mmetil)(metil)amino)acetato. 100 mg, sólido branco, rendimento: 46%. ESI-MS: 451,3 (M+H)*. HPLC: É 10 92,64%. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,75-7,72 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,17 . (d, 2H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,09-3,08 (m, 2H), 2,53-2,51 (m, 3H), 2,29-2,26 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 4H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,43-1,43 (m, 2H), 1,18-1,13 (m, 6H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 25: Ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) naf- talen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico nN 20% de NaOH aquoso (5.0 69.) N 87% Síntese foi realizada como descrita para ácido 2-((6-(trans-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)netilamino)propanoico. 70 mg, sólido branco, rendimento: 87%. ESI-MS: 423,3 (M+H)*. HPLC: 94,25%. *H RMN (400 MHz, CD;OD) à 7,90 (s, 1H), 7,86 (dd, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,42-4,39 (m, 1H), 3,61-3,59 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,31-2,27 (m, 4H), 1,95-1,92 (m, 4H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,34-1,27 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 26: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluorme- til)-2-naftaldeído o A INATIIN a ErCaS AA NOS LO THF, -78ºC, 2h “o FTF dia FTF A uma solução de 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1- (trifluormetil)naftaleno (1 g, 2,3 mmoles) em THF (30 mL) foi adicionado n- BuLi (2,8 mL, 2,5M em THF, 3,0 equiv) gota a gota a -78ºC em 30 min, em seguida DMF (840 mg, 11,5 mmoles, 5,0 equiv) foi adicionada lentamente a - 78ºC.A mistura de reação foi agitada a -78ºC durante 1,5 horas.
Em segui- da, solução de NH,CI saturada foi adicionada à mistura para resfriar brus- camente a reação.
A mistura foi extraída com EtOAc e purificada por croma- tografia de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila 10:1) para fornecer i produto 6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)-2-naftaldeido como : 10 um sólido amarelo (608 mg, 70%) ESI-MS: 379,2 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 10,13 (s, 1H), 8,28 (d, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,98-8,01 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,39 (m, 1H), 2,21 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,49-1,58 (q, 2H), 1,10- 1,17 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 27: metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il) metil)azetidina-3-carboxilato SOLO Ao ato DOM Fe 2.00q monto 1hr Fr Uma mistura de 6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)-2-naftaldeído (300 mg, 0,8 mmol) e metil azetidina-3-carboxilato (184 mg, 1,6 mmol, 2,0 equiv) em etanol anidro (20 mL) foi refluxada durante 2 horas.
Em seguida, o solvente foi removido em vácuo, etanol fresco e Na- —BH3;CN (150 mg, 2,4 mmoles, 3,0 equiv) foram adicionados, a mistura resul- tante foi refluxada durante 1 hora.
A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel (diclorometa- no:metano! 20:1) para fornecer produto de metil 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2-il)]metil) azetidina-3-carboxilato como um sólido branco (150 mg, rendimento: 40%). ESI-MS: 477,3 (M+H)*. HPLC:
85,67% *H RMN (400 MHz, CD3;OD) à: 8,09 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,71 (s, 3H),3,57 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,35-3,39 (m, 1H), 2,18 (d, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,43-1,52 (q, 2H), 1,09-1,22 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 28: Ácido 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)]metil) azetidina-3-carboxílico o OS manamensis TO, OA o 9 HOH,85%C, 1h Ss oH FTF 70% FF A uma solução de metil 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- À (trifluormetil)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3-carboxilato (100 mg, 0,25 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (3 mL, 20%) e refluxado du- . 10 rante 1 hora.
Em seguida, a reação foi resfriada a 0ºC, o pH da solução foi ajustado para 6 com HCl 1M, e concentrado.
O resíduo foi dissolvido em di- clorometano, lavado com água, seco e concentrado para fornecer ácido 1- ((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2-il)]metil) - azetidi- na-3-carboxílico como um sólido branco (70 mg, rendimento: 70%). ESI-MS: 464,2 (M+H)*. HPLC: 98,64% 7H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,19 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 4,60-4,58 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,21 (d, 4H), 3,55-3,67 (m, 1H), 2,13 (d, 2H), 1,80 (d, 2H), 1,35-1,43 (q, 2H), 1,03- 1,22 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 29: etil 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino)propanoato o ºC, 2h: VOLTA EEE o onto De "e. ta 1h o A Sínteses foram realizadas como descritas para metil 1-((6-(trans- 4-terc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2-il)]metil) azetidina-3- carboxilato. 50 mg, sólido branco (rendimento: 20%). ESI-MS: 480,3 (M+H)*. HPLC: 89,20% *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 6: 8,22 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 7,90(s,1H),7,52 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,16 (d, 2H), 1,86 (d, 2H), 1,47-1,55 (q, 2H), 1,25
(t, 3H), 1,09-1,13 (m, 3H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 30: Ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)]metilamino)propanoico L 20% de- NaOH aquoso-(5.0-29). 4 “o. ço a êco: a gp
FTF FTTE Sínteses foram realizadas como descritas para ácido 1-((6- (trans4-terc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3- carboxílico. 30 mg, sólido branco (rendimento: 70%). ESI-MS: 452,2 (M+H)*. HPLC: 94,35% *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 8,12 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 4,54-4,52 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,36 ' (t, 2H), 2,12 (d, 2H), 1,79 (d, 2H), 1,35-1,41 (q, 2H), 1,03-1,22 (m, 3H), 0,86 (s,9H). f Exemplo 31: metil 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftoato i ph DIAD, PhMe À Ho o Uma mistura de cis-4-ferc-butilciclo-hexanol (927 mg, 0,00593 mol), metil éster de ácido 6-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico (1,00 g, 0,00494 mol) e trifenilfosfina (1560 mg, 0,00593 mol) em tolueno (10 mL, 0,1 mol) foi aquecida a refluxo, e di-isopropil azodicarboxilato (1,17 mL, 0,00593 mol) foi adicionado gota a gota e foi agitado e refluxado durante 6 horas. A mistura foi realizada em diclorometano e foi purificada através da cromatografia de coluna com acetato de etila:hexano (0:100 a 40:60) para fornecer metil 6- (trans-4-terc-butilcicio-hexilóxi)-2-naftoato como um sólido branco (0,95 g, 56%). 'H RMN (400 MHz, CDCI;) 5 8,52 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,34 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,52-1,14 (m, 5H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 32: (6-trans4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metanol PO LOM O LO" Rs 83% o o
Metil 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftoato = (950 mo, 0,0028 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 mL, 0,2 mol) e tetra- hidroaluminato de lítio 1,0 M em tetra-hidrofurano (8.4 mL, 0,0084 mol) foi, em seguida adicionado a 0ºC.
Após agitação à temperatura ambiente duran- te2 horas, acetato de etila e sal de Rochele foram adicionados e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
Após extração com acetato de etila seguida pela concentração sob pressão reduzida, o produto (6-trans-4-terc-Butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il) metano! foi obtido como um só- lido branco (770 mg, 88%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,71 (m, 2H), 7,45 (d,J=10,1Hz 1H), 7,15 (m, 3H), 4,82 (AB, J= 16,1, 16,1Hz, 2H), 4,28 (m, 1H), 2,27-2,31 (m, 2H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,11-1,50 (m, 5H), 0,91 (s, 9H). . Exemplo 33: 6-(trans4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído . E LO ER da o À AD Ms A “o 100% “o A (6-trans-4-terc-butilcicio-hexilóxi)naftalen-2-il)]metanol (150 mg, 0,480 mmol) em cloreto de metileno (5 mL, 80 mmoles) foi adicionado o pe- —riodinano Dess-Martin (0,285 g, 0,672 mmol) e a mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 1 hora.
A mistura de reação bruta foi então passada através de um chumaço de sílica-gel e o filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido branco (0,150 g, 100%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,10 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92-7,87 (m,2H),7,78(d,J=8,5Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 4,38-4,30 (m, 1H), 2,31- 2,29 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,54-1,11 (m, 5H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 34: Ácido 3-((6-(trans-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)-2,2-difluoropropanoico H RF O o NaBH;CN, FIOH *9 po E a . OO> so : . CO Ro Uma solução de 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeido (150 mg, 0,483 mmol) e ácido 3-amino-2,2-diflúor-propiônico (60,4 mg, 0,483 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida ao reflu- xo durante 2 horas.
A solução amarela foi então resfriada à temperatura am-
biente e cianoborohidreto de sódio (36,4 mg, 0,580 mmol) foi adicionado à solução de agitação.
Uma mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 1 hora.
Após resfriamento à temperatura ambiente, ácido cítrico foi adiciona- do, e o solvente removido sob vácuo.
O sólido resultante foi suspenso em água e coletado através de filtração.
O filtrado foi lavado cuidadosamente com água (4x), éter (3x), e hexano (3x). O sólido resultante foi seco no filtra- do para fornecer o composto do título como um sólido branco (128, 8 mg, 64%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô: 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H),7,19(dd/J= 9,0, 2,4Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,61 (t, J = 13,8 Hz, 2H), 2,28-2,31 (m, 2H), 1,92-1,95 (m, 2H), 1,49-1,14 (m, 5H), 0,94 . (s, 9H). Exemplo 35: metil 6-(espiro[S,S]undecan-3-ilóxi)-2-naftoato ' e PPhz, DIAD, PhMe Uma mistura de espiro[5.5Jundecan-3-ol (0,999 g, 0,00593 mol), metil éster de ácido 6-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico (1,00 g, 0,00494 mol) e trifeniltfosfina (1,56 g, 0,00593 mol) em tolueno (10 mL, 0,1 mol) foi aquecida ao refluxo.
Di-isopropil azodicarboxilato (1,17 mL, 0,00593 mol) foi então a- dicionado gota a gota e uma mistura resultante foi refluxada durante 6 horas.
A mistura foi então diluída com diclorometano e sujeita à purificação croma- tográfica com acetato de etila:hexano (0:100 a 40:60) para fornecer metil 6- (espiro[5,5]undecan-3-ilóxi)-2-naftoato como um sólido branco. (1,09 9, 62%). 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,52 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,93-1,28 (m, 18H). Exemplo 36: (6-(espiro[5.5]undecan-3-ilóxi)naftalen-2- il)metanol A À LAH, THF o o A uma solução de metil éster de ácido 6-(espiro[5,5Jundec-3-
ilóxi)-naftaleno-2-carboxílico (0,374 g, 0,00106 mol) em tetra-hidrofurano (10 mL, 0,1 mol) foi adicionado tetra-hidroaluminato de lítio 1,0 M em tetra- hidrofurano (3,18 mL, 0,00318 mol) a 0ºC.
A reação foi então permitida a- quecer à temperatura ambiente enquanto agitava durante 2 horas, sal de Rochelefoientão adicionado e uma mistura resultante foi agitada à tempera- tura ambiente durante 1 hora.
Após extração com acetato de etila, e remo- ção do solvente sob vácuo, (6-(espiro[5,5]Jundecan-3-ilóxi)naftalen-2- iNmetano! foi obtido como um sólido branco (0,28 g, 83%). ESI-MS: 307,5 (M+H)*. 100%). *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,74-7,70 (m, 3H), 7,44 (d, J= 10,0Hz,1H),7,16(m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 1,94-1,26 (m, 18H). Exemplo 37: 6-(espiro[5.5]Jundecan-3-ilóxi)-2-naftaldeído n AX Periodinato-Dess-Martin, Sa * OH DCM o Ao [6-(espiro[5,5]Jundec-3-ilóxi)-naftalen-2-il]-metanol (150 mg, 0,46 mmol) em cloreto de metileno (5 mL, 80 mmoles) foi adicionado perio- dinano Dess-Martin (0,274 g, 0,647 mmol) e uma solução resultante foi agi- tada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A reação bruta foi então pas- sada através de um chumaço de sílica-gel, o filtrado foi removido sob vácuo para fornecer 6-(espiro[5,5]Jundecan-3-ilóxi)-2-naftaldeíido como um sólido incolor. (0,150 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,09 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 4,48 (m, 1H) 1,96-1,29 (m, 18H). Exemplo 38: Ácido 2,2-diflúor-3-((6-(espiro[5.5]undecan-3- ilóxi)naftalen-2-il)]Mmetilamino)propanoico a E NaBH3CN, EtoH vo A COP ss O, CONES Uma solução de G6-(espiro[5,5Jundec-3-ilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (150 mg, 0,46 mmol) e ácido 3-amino-2,2-diflúor-propiônico (58,2mg,0,465 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas.
A solução amarela foi então resfriada à temperatura ambi- ente e cianoborohidreto de sódio (35,1 mg, 0,558 mmol) foi adicionado em porções.
Uma mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 1 hora.
A re-
ação foi então resfriada à temperatura ambiente, e ácido cítrico foi adiciona- do.
A solução foi agitada durante diversos minutos e o solvente foi removido sob vácuo.
O sólido resultante foi suspenso em água e filtrado, e o sólido co- letado foi lavado cuidadosamente com água (4x), éter (5x), e hexano (5x) para fornecer (82.1 mg, 41%) de ácido 2,2-diflúor-3-((6-(espiro[5,5Jundecan- 3-ilóxi)naftalen-2-iN)Metilamino)propanoico. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) & 7,93 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (dd J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J= 9,0, 2,4Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,60 (t, J = 15,9 Hz, 2H), 1,76-1,35 (m, 18H). Exemplo 39: (R)-etil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxilato - >, j Êo x NaCNBH; SS R OCT " N MeOH/ACOH OLOIS O FM 6-(4-tferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2-carbaldeído (500 mg, 2 mmoles) foi combinado com etil éster de ácido (R)-piperidina-3-carboxílico (0,51 g, 3,2 mmoles) em metanol (10 mL, 200 mmoles) e ácido acético (9,2 ul, 0,16 mmol). Cianoborohidreto de sódio (0,25 g, 4,0 mmoles) foi então adicionado e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
A reação foi então resfriada bruscamente com água e extraída três vezes com acetato de etila.
Orgânicos foram combinados e secos sob MgSO,. Sólidos foram removidos através de filtração e 10 g de sílica-gel foram adicionados.
Todo solvente foi então removido e a sílica-gel resultante foi carregada em uma coluna de 24 g e o produto foi eluído usando um gradiente de 0-60% de acetato de etila/hexanos e então seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um óleo incolor.
EDI-MS: 438,1 (M+H)*. Exemplo 40: Ácido (R)1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico o POLOOM E So conoês 'o Etil éster de ácido (R)-1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-piperidina-3-carboxílico (363,4 mg, 0,8046 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL, 80 mmoles) então tratado com hidróxido de sódio 1 M aquoso
(5 mL, 5 mmoles). A mistura foi agitada vigorosamente durante 18 horas. pH foi ajustado para 3-4 com HCl 3 N e reação foi então extraída três vezes com acetato de etila.
Orgânicos foram combinados, então secos sob MgSO;:, fil- trados e concentrados para secura sob pressão reduzida.
Éter etílico foi en- tão adicionado e um precipitado branco formado foi removido através de fil- tração para fornecer um sólido branco de 86% puro por HPLC.
O processo foi repetido duas vezes adicionais para fornecer o composto do título como um sólido branco (156 mg, 44 %). EDI-MS: 424,2 (M+H)*. *H RMN (400MHz, MEeOD) 5 = 7,82 (s, 1 H), 7,74-7,62 (m, 2 H), 7,42 (d, J=2,3, 1H), 7,19 (d, J =2,3Hz,/1H),7,08(d,J=2,5,1H),4,43-4,34 (m, 1 H), 4,33 - 4,22 (m, 2 H), 2,71 (br, s,, 1 H), 2,16 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 1,88-167 (m, 4 H), 1,40 - 1,25 | (m, 3 H), 1,24 - 1,11 (m, 4 H), 1,10 - 0,95 (m, 5 H), 0,79 (s, 9 H) Exemplo 41: (S)-metil 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo- ãÉ hexilóxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxilato >. co NacNBH; s o AR Q mo O, CSS 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2-carbaldeído (503,27 mg, 1,6212 mmol) foi combinado com metanol (10 mL, 200 mmoles) e ácido acé- tico (9,2 uL, 0,416 mmol). Cianoborohidreto de sódio (252,78 mg, 4,0221 mmoles) foi então adicionado e a reação foi agitada durante a noite à tempe- ratura ambiente.
A reação foi então resfriada bruscamente com água e extra- ídatrês vezes com acetato de etila.
Orgânicos foram combinados e secos sob MgSO,. Sólidos foram removidos através de filtração e 7 g de sílica-gel foram adicionados.
Todo o solvente foi então removido e a sílica resultante foi carregada em uma coluna de 24 g e o produto foi eluído usando um gra- diente de 0-60% de acetato de etila/hexanos e então seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um óleo incolor (366 mg, 45%). EDI-MS: 438,3 (M+H)*. Exemplo 42: Ácido (S)-1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexiló- xi)naftalen-2-il)]metil)piperidina-3-carboxílico >. Êo 1N NaoH y, à: 9 o CL A iai
Etil éster de ácido (S)-1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-piperidina-3-carboxílico (151,23 mg, 0,33484 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL, 80 mmoles) então tratado com hidróxido de sódio 1 M em água (5 mL, 5 mmoles). A mistura foi agitada vigorosamente durante 18 horas. pH foiajustado para 3-4 com HCl 3 N e reação foi então extraída três vezes com acetato de etila.
Orgânicos foram combinados, então secos sob MgSO:,, fil- trados e concentrados a secura sob pressão reduzida.
Éter dietílico foi então adicionado e um precipitado branco formado o qual foi removido através de filtração para fornecer o composto do título como um sólido branco (21 mg, 13%). EDI-MS: 424,1 (M+H)*. *H RMN (400MHz, MeOD) 5 = 7,82 (s, 1 H), 7,74-7,62 (m, 2 H), 7,44 (d, J= 2,3, 1 H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,08 (d, J - =2,5, 1H), 4,43 - 4,34 (m, 1 H), 4,33 - 4,22 (m, 2 H), 2,71 (br, s,, 1 H), 2,16 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 1,88-167 (m, 4 H), 1,40 - 1,25 (m, 3 H), 1,24 - 1,11 (m, 4 Í H), 1,11 - 0,94 (m, 5 H), 0,80 (s, 9 H). Exemplo 43: ferc-butil éster de ácido 4-f[6-(trans-4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino)-butírico o HO mA, ÁD LOS" AO ONA * OO NaBH(OAc)3, TEA, DCE, ta.
ATh xo O Í h É Uma solução de 6-(4-ferc-butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (45 mg, 0,15 mmol, sal de HCI de terc-butil éster de ácido 4- amino-butírico (115 mg, 0,59 mmol), e trietilamina (81 ul, 0,58 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (65 mg, 0,29 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso.
A fase orgânica foi seca sob MgSO;, filtrada e concentrada e o resí- — duofoi purificado por coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila em he- xano de cerca de O a 100% para fornecer óleo incolor (33 mg, rendimento: 50%). ESI-MS: 454,4 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) = 7,65-7,70 (m, 3H), 7,38-7,40 (dd, 1H), 7,10-7,14 (m, 2H), 4,22-4,28 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,28 (t, 4H), 1,89 (d, 2H), 1,81 (t, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,30(m 4H),0,9(s, 9H).
Exemplo 44: Ácido 4-f[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-amino)-butírico
ÁDLOIN AA SE ADO Uma solução de ferc-butil éster de ácido 44[6-(4-ferc-butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]|-amino)-butírico (33 mg, 0.073 mmol) em HCl 4 M emdioxano (1,50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite pa- ra formar um precipitado branco. O precipitado foi filtrado e lavado com éter para fornecer o produto como o sal de HCI (20 mg, rendimento: 63%). ESI- MS: 398,1 (M+H)*; (400 MHz, CD;OD) 5 = 7,90 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,33 (s, BR 10 2H) 3,15 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,43 (qa, 2H), 1,27 (q, 2H), 1,143 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). á Exemplo 45: Etil éster de ácido ([6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético OQ HC! ao 8 ADO A AD OO” A NaBH(OAc);. TEA, DCE , ta. 17h E Uma solução de 6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (90 mg, 0,29 mmol), etil éster cloridrato de glicina (162 mg, 1,16 mmol), e trietilamina (0,16 mL, 1,16 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi tra- tada com triacetoxiborohidreto de sódio (129 mg, 0,58 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foisecasob MgSO, e concentrada. O resíduo foi purificado com uma coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila em hexano de cerca de O a 100% para fornecer o produto (64 mg, rendimento: 55%). ESI-MS: 420,30 (M+23)*; ?H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 = 7,66-7,70 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,28 (d, 4H), 1,89(d,2H), 1,44 (q, 2H), 1,27 (t 3H), 1,09-1,20 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 46: Ácido ([6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]|-amino)-acético
OTTO ma ÁS CSI , MeOH. ta. —50ºC,2:h O To A uma solução de etil éster de ácido ([6-(4-ferc-butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil)-amino)-acético (60 mg, 0,15 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso (4,2 M, 0,5 mL, 2 mmoles) para formar um precipitado branco.
A mistura de pasta fluida foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 3 horas a 50ºC durante 2 horas.
A pasta fluida foi neutralizada com HCI 1 N a pH 6 e o precipitado branco foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer precipitado branco (48 mg, rendimento: 86%). ESI- MS: 392,3 (M+23)*; *H RMN (400 MHz, DMSO) õ = 7,77-7,82 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), E 10 2,20(d,2H),1,82(d,2H), 1,35 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). : Exemplo 47: Dietil éster de ácido (2-([6-(trans-4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil] -amino)-etil)-fosfônico o er OO af o a, CERAAA 0 NaBH3CN, ACOH, DCE, ta. 18h o A uma solução de sal de ácido oxálico de dietil éster de ácido (2- amino-etil)-fosfônico (200 mg, 0,74 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 mL) foi adi- cionado 6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2-carbaldeído (343 mg, 1,1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, então triacetoxiborohidreto de sódio (329 mg, 1,5 mmol) foi adicionado.
Depois da mistura de reação ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mesma foi resfriada bruscamente com água, agitada à temperatura ambiente durante 30 min, então diluída com acetato de etila, e lavada com NaHCO; aquoso.
A camada orgânica foi seca sob MgSO, e purificada com uma colu- na de sílica-gel eluída com acetato de etila (100%), em seguida eluída com metanol em diclorometano de cerca de O a 15% para fornecer óleo pegajoso (130 mg, rendimento: 25%). ESI-MS: 476,3 (M+H)*. Exemplo 48: Ácido (24[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-amino)-etil)fosfônico
*O E, TMSBr “o Ro . ZOO H P: CHHCN, 50ºC, 18h OO 5 Du A uma solução de dietil éster de ácido (24[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]--amino)-etil)-fosfônico (65,00 mg, 0,14 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado bromotrimetilsilano (1 mL, 7,58 mmoles). À reação foi então agitada a 50ºC durante a noite.
Depois do solvente ser con- centrado, o resíduo foi purificado com HPLC (acetonitrila-água, 15-85%) pa- ra fornecer precipitado branco (33 mg, rendimento: 58). ESI-MS: 420,2 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 = 7,81-7,91 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,21 (d, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,36 (q, 2H), 1,22 (q, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,88 i 10 (s,9H). p Exemplo 49: ferc-butil éster de ácido 5-Hidróxi-2,3-di-hidro- indol-1-carboxílico 8 ER " LDO Foo ADO Uma mistura de 2,3-di-hidro-1H-indol-5-o0l (1,0 g, 7,8 mmoles), di-terc-butildicarbonato (4,0 g, 18 mmoles), clorofórmio (20 mL) e bicaborna- tode sódio saturado aquoso (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente du- rante a noite.
A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com água, seca sob MgSO;, filtrada e concentrada para fornecer produto bruto.
O ma- terial bruto foi tratado com éter e filtrado para fornecer o produto (1,1 g, ren- dimento: 60%). ESI-MS: 258,10 (M+23)*, *H RMN (400 MHz, DMSO) õ 9,00 (s,1H) 7,48 (ws, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 3,84 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 1,48 (s, 9H). Exemplo 50: terc-butil éster de ácido 5-(trans-4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico FO or Boc CsCO;3, tBuOoH Ms Boc O 2-butanona, 80 ºC í O, LO nº 100%
Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 5-hidróxi-2,3-di-hidro- indol-1-carboxílico (0,6 g, 2,6 mmoles) em álcool terc-butílico (8 mL) e 2- butanona (4 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,5 9, 7,7 mmoles) se- guido por ácido metanossulfônico de éster 4-terc-Butil-ciclo-hexílico (1,9 g, 7,7 mmoles). A mistura foi aquecida em um frasco vedado a 100ºC durante a noite para formar precipitado. A mistura foi tratada com diclorometano e o precipitado foi filtrado e o solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado com uma coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila em hexanos de cerca de O a 30% para fornecer precipitado (0,96 g, rendimento: 100%). ESI- MS:373,30 (M)*. Exemplo 51: 5-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro- . 1H-indol . S N “ ho É, O, N QOO —— OOo A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico (0,92 g, 2,5, mmoles) em THF (10 mL) foiadicionado HCI 4 M em dioxano (6 mL, 25 mmoles). A mistura foi agi- tada à temperatura ambiente durante 48 horas para formar precipitado bran- co. Esta mistura foi dividida entre diclorometano e bicarbonato de sódio a- quoso, e a fase orgânica foi seca sob MgSO:;, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado com uma coluna de sílica-gel eluída com metanol em dicloro- metano de cerca de O a 8% para fornecer precipitado (0,67 g, rendimento: 99%). ESI-MS: 274,2 (M+H)*.
Exemplo 52: terc-butil! éster de ácido 3-terc- butoxicarbonilamino-4-[5-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro- indol-1-11]-4-oxo-butírico h OH XX Mo ao MA À AO ra OS x S EDCI, HOBt, DMF 70 ºC A uma solução de 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-1H-
indol (110 mg, 0,4 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foram adicionados mono-hidrato de HOBT (10 mg, 0,1 mmol), 4-terc-butil éster de ácido 2-ferc- butoxicarbonilamino-succínico (230 mg, 0,8 mmol) e finalmente cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (92 mg, 0,48 mmol). A reação foi aquecida a 50ºC durante a noite.
A solução foi diluída com éter e lavada du- as vezes com água.
A fase orgânica foi seca sob MgSO;, filtrada e concen- trada para fornecer produto bruto (220 mg, rendimento: 100%). O bruto foi usado diretamente no Exemplo 53. ESI-MS: 545,4 (M+H)*. Exemplo 53: Ácido 3-amino-4-[5-(trans-4-ferc-Butil-ciclo- ema aee DiterDate - & TFA oa Po ae Tras . o o A uma solução de ferc-butil éster de ácido 3-ferc- butoxicarbonilamino-4-[5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-i1]-4- oxo-butírico (220 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado tri- fluoroácido acético (TFA) (0,8 mL, 10 mmoles). A reação foi agitada à tem- peratura ambiente durante a noite.
O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado com HPLC para fornecer produto de precipitado branco de sal de TFA (22 mg, rendimento: 13%). ESI-MS: 389,3 (M+H)*; *H RMN (400 MHz, DMSO) ô 7,96 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,11-4,25 (m, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,04 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 2,09 (d, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,45(s,1H),1,27 (q, 2H), 1,13 (q, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 54: 1-[5-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di- hidro-indol-1-i1]-2-cloro-etanona " O, “ dad, >, r AO = OO A uma solução de 5-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-1H- indol (0,55 g, 2 mmoles), trietilamina (0,56 mL, 4 mmoles) em diclorometano (8mbL) foi adicionado cloreto de cloroacetila (0,2 mL, 2,6 mmoles) a 0ºC.
À solução foi agitada a 0ºC à temperatura ambiente durante 4 horas.
A solução foi diluída com diclorometano e lavada com 5% de ácido cítrico aquoso, bio- carbonato de sódio aquoso, e água, seca sob MgSO;, e concetrada. O resí- duo foi purificado com coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila em hexano para fornecer o produto (0,37 g, rendimento: 52%). ESI-MS: 350,2 (MH). Exemplo 55: dietil éster de ácido (2-(2-[5-(trans-4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-11]-2-0x0-etilamino)-etil)-fosfônico
E o Ú º o. to >. Y NH2 >. r a OALOO A (OO i A uma solução de 1-[5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro- Ú indol-1-i1)-2-cloro-etanona (60 mg, 0,2 mmol) e dietil éster de ácido (2-amino- etil)-fosfônico, sal de ácido oxálico (93 mg, 0,34 mmol) em dimetilformamida (1,5 mL) foram adicionados brometo de lítio (18 mg, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (76 mg, 0,55 mmol). Após ser agitada a 70ºC durante a noite, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com 5% de ácido cítrico aquoso, biocarbonato de sódio aquoso, e água, seca sob MgSO, e concentrada. O resíduo foi purificado em uma co- luna de sílica-gel para fornecer o produto (20 mg, rendimento: 25%). ESI- MS: 495,3 (M+H)* Exemplo 56: Ácido (2-(2-[5-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 2,3-di-hidro-indol-1-i1])-2-0x0-etilamino)-etil)-fosfônico NES? o. tn Ron >. Q. os a crase), O. o om o o À solução de agitação de dietil éster de ácido (2-(2-[5-(4-ferc- Butil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-11]-2-0x0-etilamino)-etil)-fosfônico (16 mg, 0.03 mmol) em acetonitrita (0,5 mL) foi adicionado bromotrimetilsilano (0,5 mL, 4 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 50 C durante a noite. Após o solvente ser concentrado, o resíduo foi purificado por HPLC (acetoni- trila-água) para fornecer produto de precipitado branco (7,5 mg, rendimento:
53%). ESI-MS: 439,2 (M+H)* Exemplo 57: Ácido 3-((2-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)quinolin-6-il)metilamino)propanoico > 1. Mitsunobu o NE & A 6-bromo-2-hidroxiquinolina foi tratada com cis-4-terc-butilciclo- —hexanolsob condições Mitsunobu, proporcionando 6-bromo-2-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)quinolina. 6-bromo-2-((trans)-4-ferc-butilciclo-he- xilóxi)quinolina foi então exposta a n-butillítio e DMF, fornecendo 6-formil-2- ((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina.
Este aldeído foi então tratado com ácido 3-aminopropiônico e cianoborohidreto de sódio para fornecer o com- y 10 posto do título, ácido 3-((2-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-6- iNmetilamino)propanoico. h Exemplo 58: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)quinolin-2-il)]metilamino)propanoico N.
SS N TBHP, SeO, N. i tac Ãok . TBHP= Peróxido de tertbuti! hidrogênio B-hidróxi-2-metilquinolina foi tratada com cis-4-terc-butilciclo- hexanol sob condições Mitsunobu, proporcionando 6-((trans)4-ferc- butilciclo-hexilóxi)-2-metilquinolina, que por sua vez foi oxidizada com ferc- butil peróxido de hidrogênio e dióxido de selênio em dioxano, fornecendo 6- ((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-formilquinolina.
Este aldeído foi então tra- tado com t-butil 3-aminopropionato e cianoborohidreto de sódio em dicloroe- tano para fornecer t-butil 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-quinolin-2- iNmetil)amino)propionato.
Tratamento com hidróxido de lítio em metanol/THF forneceu o composto do título, ácido 3-((6-((trans)4-terc-butilciclo- hexilóxi)quinolin-2-il)]metilamino)propanoico.
Exemplo 59: terc-butil 3-(metilsulfonamido)-3-
oxopropilcarbamato Ad CH;SONH, (0.7 equiv) Ah -SO0-CHs BocHN oH EDCI (0.85 equiv), DMAP (0.15 equiv) | BocHN N DCM, t.a.16-h,90%G Ácido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)propanoico (4 g, 21,2 mmoles, 1,0 equiv) foi dissolvido em DCM (100 mL). Então metanossulfonamida (1,43 9, 15,1 mmoles, 0,7 equiv), EDCI (3,45 g, 18,2 mmoles, 0,85 equiv) e DMAP (0,37 g,3 mmoles, 0,15 equiv) foram adicionados à mistura e agitados du- rante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida a 0ºC, água gelada (100 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 15 min, separada e a camada de água foi extraída duas vezes com DCM. A : camada orgânica combinada foi lavada com 5% de HCl, salmoura, seca sob . 10 NasSO,, concentrada para fornecer ferc-butil 3-(metilsulfonamido)-3- oxopropilcarbamato como um óleo cinza (3,6 g, 90%). ESI-MS (M+H)*: 267,1. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) õ: 6,91-6,83 (brs, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 60: 3-amino-N-(metilsulfonil)oropanamida o o Boca Sata Trata E ns ma Soc 80% terc-butil 3-(metilsulfonamido)-3-oxopropilcarbamato (3,6 g, 15,1 mmoles) foi dissolvido em DCM (60 mL). Então, CF;COOH (1,1 mL, 0,3 mmol, 20 equiv.) foi adicionado à mistura a 0ºC e agitado durante 2 horas a 0ºC. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash para fornecer 3-amino-N-(metilsulfonil)bpropanamida como um sólido transparente (1,8 g, 80%). (fase móvel: CH;OH/HzO = 0- 5%). E- SI-MS (M+1)*: 167,0. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 3,21-3.11 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,60-2,54 (m, 2H).
Exemplo 61: 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-i)metilamino)-N-(metilsulfonil)propanamida Ao OC CcHo A saio O) co go sos "o NaBH;CN(2 eq. EtoH, 80 ºC, 16 h “o CO H
6-((trans)-4-fterc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (300 mg, 0,96 mmol, 1 equiv) e 3-amino-N-(metilsulfonil)propanamida (239 mg, 1,19 mmol, 1,5 equiv) foram dissolvidos em EtOH anidro. A mistura foi agitada a 80ºC durante 1 hora. Então, NaABH3;CN (110 mg, 1,74 mmol, 2 equiv) foi adiciona- doàmisturae agitado a 80 ºC durante 16 horas. A camada orgânica foi con- centrada e purificada por TLC preparativa para fornecer 3-((6-((trans)-4-ferc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)-N-(metilsulfonil)propanamida — co- mo um sólido branco (62 mg, 14%). (fase móvel: CH;OH/DCM = 1:10). ESI- MS (M+1)*: 461,2, HPLC: 96,38%. *H RMN (400 MHz, DMSO-d;) õ: 7,93 (s, 1H),7,85-7,77 (m, 2H), 7,59-7,49 (m, 1H), 7,43-7,35(m, 1H), 7,20-7,11(m, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,35 (t, 2H), : 2,26-2,14 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,27-1,14 (m, 2H), 1,413-1,02 (m, 1H), 0,89 (s, 9H).
T Exemplo 62: 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)Õmetilamino)-N-(metilsulfonil)Dropanamida "7 O O cHo sho a — CO À soro LO NaBH3CN(2 equiv), EtOH, 80 ºC, 16 h ” O CF; fe ? cFs Preparação foi feita como descrita no Exemplo 61 utilizando 6- ((trans)4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)-2-naftaldeído no lugar de 6- ((11r,4r)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído. 71 mg, sólido branco, rendi- mento: 17%. (fase móvel: CHBOH/DCM = 1:10). ESI-MS (M+1)*: 529,2. H- PLC: 98,69%. '*H RMN (400 MHz, CD;OD) ô: 8,25-8,20 (m, 1H), 8,13-8,08 (m, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,68-7,63(m, 1H), 7,60-7,55(m, 1H), 4,54-4,43 (m,1H),4,40(s, 2H), 3,36 (t 2H), 3,24 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,29-1,16 (m, 2H), 1,45-1,07 (m, 1H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 63: etil 3-(ferc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)amino)propanoato (o) o
AX DCM, t.a., 18h, 78% Etil 3-((6-(trans4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)meti-
lamino)propanoato, (491 mg, 1,2 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em DCM (20 mL). Então, Et3N (360 mg, 3,56 mmoles, 3 equiv), DMAP (15 mg, 0,13 mmol, 0,1 equiv) e (Boc),O (520 mg, 2,38 mmoles, 2 equiv) foram adicionados à mistura e agitados durante 18 horas à temperatura ambiente.
A reação foi lavada com 5% de HCl, salmoura, seca sob Na7zSO,, concentrada e purifica- da por TLC preparativa para fornecer etil 3-(terc-butoxicarbonil((6-((trans)-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)amino)propanoato como um óleo amarelo (478 mg, 78%). (fase móvel:EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)*: 512,3. H RMN (400 MHz, CDCI3) & 7,71-7,63 (m, 2H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,38-7,27 (m, 1H),7,15-7,10 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,07 (q, 2H), 3,57-3,37 (m, 2H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, : 2H), 1,58-1,36 (m, 11H), 1,26-1,04 (m, 6H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 64: Ácido 3-(ferc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-ferc- Á butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)amino)propanoico 9 conçÃo NaOH (5 equiv) *S eerçÃo “o Boc Bos SG 2h “o Boc A uma solução de etil 3-(ferc-butoxicarbonil((6-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)amino)propanoato (485 mg, 0,94 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NaOH aquoso (2 mL, 20%, 5,0 equiv) e re- fluxado durante 2 horas.
Após, a reação foi resfriada a 0ºC, o pH da solução foi ajustado para 6 usando HCl 1 M, concentrado e o resíduo foi dissolvido em bDCM, lavado com água, seco e concentrado para fornecer ácido 3-(ferc- butoxicarbonil((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iN)metil)amino)propanoico como um óleo cinza (392 mg, 75%). ESI-MS (M+H*): 484,3, '*H RMN (400 MHz, DMSO-d;) & 7,79-7,72 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,41-4,30 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 2H), 2,33-2,26 (t, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,47-1,28 (m, 11H), 1,27-1,15 (m, 2H), 1,11-1,02 (m, 1H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 65: terc-butil (6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]Mmetil(3-(ciclopropanossulfonamido)-3- oxopropillcarbamato o. É 7 equiv) 7 DCM.ta 20h. 100% Procedimento para tferc-butil 3-(metilsulfonamido)-3- oxopropilcarbamato foi utilizado para fornecer terc-butil (6-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil(3-(ciclopropanossulfonamido)-3- oxopropil)carbamato. 435 mg, óleo cinza, 100%. ESI-MS (M+1)*: 587,3. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 7,80-7,73 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 3,45-3,45 (m, 2H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,51-1,27 (m, 11H), 1,25-0,99 (m, 7H), 0,87 (s, 9H). - Exemplo 66: 3-((6-((trans)-4-fterc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-iN)metilamino)-N-(ciclopropilsulfonil)propanamida - o o o AO CON tv aeee do conrágv 25% O procedimento para 3-amino-N-(metilsulfonil)propanamida foi utilizado para fornecer 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iD)metilamino)-N-(ciclopropilsulfonil)propanamida. 92 mg, sólido branco, 25%. ESI-MS (M+1)*: 487,3. *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 5: 7,94-7,90 (m, 1H),
15. 7,86-7,79 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 4,44-4,34 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,37 (t, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 1,27-1,15 (m, 2H), 1,11-1,03 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,83-0,78 (m, 2H), 0,73-0,66 (m, 2H).
Exemplo 67: etil 2-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino)acetato 2º O. Fr 0 es F T F O procedimento foi realizado como descrito no Exemplo 27 para fornecer etil 2-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2- iDmetilamino)acetato. ESI-MS (M+H*): 466,3. HPLC: 92,65%. *H RMN (400
MHz, CD;OD) à: 8,09 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,17 (d, 2H), 1,86 (d, 2H), 1,48 (q, 2H), 1,26-1,13 (m, 5H), 1,10-1,03 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 68: Ácido 2-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il) metilamino)acético 20%de- NaOH aquoso (5.0- TE NT Reset O EST FE fre: FA-F
F F O procedimento foi realizado como descrito no Exemplo 28 para fornecer ácido 2-((6-((trans)-4-tferc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen- : 2-i)metilamino) acético. 50 mg, purificados por preparação de HPLC (0,05% é 10 TFA/água: MeOH = 0 — 95%), sólido branco (rendimento: 44%). ESI-MS (M+H*): 438,2 HPLC: 96,18%. *H RMN (400 MHz, CD3OD) õ: 8,20 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 4,50-4,45 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,20 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,47 (q, 2H), 1,25, (q, 2H), 1,15-1,08 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 69: etil 4-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il) metilamino)butanoato o te em AT O procedimento foi realizado como descrito no Exemplo 27 para fornecer etil 4-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2- iNDmetilamino)butanoato. 160 mg, purificados por preparação de HPLC (0,05% TFA/água: MeOH =0- 95%), sólido branco (rendimento: 61%). E- SI-MS (M+H*): 494,3. HPLC: 95,66%. *H RMN (400 MHz, CD3OD) à: 8,22 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,21 (d, 2H), 2,04 (t, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,49 (q, 2H), 1,34-1,30 (m, 5H), 1,14-1,09 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 70: Ácido 4-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino)butanoico
1M HCl (10.0 H Po o nm Ts TOLO F t F 34% F t F A uma solução de etil 4-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)metilamino)butanoato (150 mg, 0,30 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado HCI 1 M (3 mL) e refluxado durante 1 hora. Após, a reação foi concentrada para fornecer ácido 4-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)-5-(trifluormetil)naftalen-2-il)]metilamino)butanoico como um sólido branco, purificada por preparação de HPLC (0,05% TFA / água: MeEOH = 0 — 95%), 50 mg, sólido branco (rendimento: 34%). ESI-MS (M+H*): 466,3 H- PLC: 96,13%. 'H RMN (400 MHz, CD3OD) à: 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,01 . (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,16 (t, 2H),2,46(d,2H),2,21(d, 2H), 1,98 (t, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,49 (q, 2H), 1,25 ' (q, 2H), 1,14-1,08 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 71: metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- fluoronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato o 80ºC, solvente livre, 4 h, n 24% Uma mistura do composto metil 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-
15. hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2-il)ÕMetil)azetidina-3-carboxilato (150 mg, 0,37 mmol) e NFSI (175 mg, 0,56 mmol, 1,5 eq.) foi aquecida a 80ºC e agi- tada durante 4 horas sob atmosfera de No. Em seguida, a mistura foi purifi- cada por cromatografia de síilica-gel usando PE/EA (6/1) como eluente para fornecer o produto —metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormeti)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3-carboxilato como um óleo amarelo suave (40 mg, 34%). EDI-MS (M+1)*: 428,1. *H RMN (400 MHz, CDCI;) õ 7,97 (d, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,22- 4,17 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,59-3,54 (m, 2H), 3,37-3,36 (m, 3H), 2,22-2,19 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,19-1,08 (m, 3H), 0,86(s,9H).
Exemplo 72: etil 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- cloronaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato NCS (269) 43% er Composto metil 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il) meti) azetidina-3-carboxilato (140 mg, 0,34 mmol) e NCS(90mg,0,68mmol,2,0 eq.) foram dissolvidos em MeCN (5 mL). Após, CF3COOH (12 mg, 0,1 mmol, 0,3 eq.) foi adicionado à mistura a 0ºC.
A mis- tura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora.
Após, o pH da solução foi ajustado para 7 com NazxCO; saturado, concentrado e a : mistura foi extraída por EtOAc.
A camada orgânica foi concentrada e purifi- cada por cromatografia de sílica-gel usando PE/EA (6/1) para fornecer o Á produto metil 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-S-cloronaftalen-2- iN)metil)azetidina-3-carboxilato (65 mg, 43%) como um óleo amarelo suave.
EDI-MS (M+1) *: 444,0. 7H RMN (400 MHz, CDC) 5 8,16 (d, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,77 (s, 2H),3,72(s, 3H), 3,59-3,58 (m, 2H), 3,38-3,37 (m, 3H), 2,23-2,20 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, 3H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 73: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- fluoronaftalen-2-il)]metil)azetidina-3-carboxílico *. SO" o — NacoH(5eq) So, SI P . im.
CaHsOH/H2O (10:1) ” = o : DtAAi A uma solução de metil 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- fluoronaftalen-2-il)]Metil)azetidina-3-carboxilato, 40 mg, 0,09 mmol em EtoH (3 mL) foram adicionados ao NaOH aquoso (2 mL, 1%, 5,0 eq.) e refluxados durante 1 hora.
Após, a reação foi resfriada a 0ºC, o pH da solução foi ajus- tado para 6 com HCl 1 M, concentrado e o resíduo foi lavado com DCM e água, seco a vácuo para fornecer o produto de ácido 1-((6-((trans)-4-ferc- —Dbutilcicio-hexilóxi)-5-fluoronaftalen-2-il)]Mmetil)azetidina-3-carboxílico (30 mg, 78%) como um sólido branco.
EDI-MS (M+1) *: 414,0. HPLC: 91,27 %. H
RMN (400 MHz, CD;OD) à 8,09-8,01 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,59-7,58 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,38-4,32 (m, 5H), 3,76-3,70 (m, 1H), 2,21-2,19 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,24-1,10 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 74: Ácido 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- cloronaftalen-2-il)]metil)azetidina-3-carboxílico NaOH (5 eq) *o AOL MA a ares NO LIS PA a cr fo) CoHsOH/H2O (10:1) a o 80º, 1h 56% O procedimento foi realizado como exercido para ácido 1-((6- ((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-S5-fluoronaftalen-2-il)metil) azetidina-3- ' carboxílico para fornecer o composto do título sólido (35 mg, 56 %). EDI-MS (M+1)*: 430,0. HPLC: 91,27 %. *H RMN (400 MHz, CD;OD) ô 8,29-8,26 (m, F 1H), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,64-7,53 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,45-4,38 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 4H), 3,49-3,42 (m, 1H), 2,28-2,24 (m, 2H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,30-1,16 (m, 3H), 0,94 (s, 9H).
Exemplo 75: metil 3-(benzilamino)-2-metilpropanoato o " BnNH;>7 (0.8 eq.) " Oo e a o o N MeOH, 2 d,70 ºC Rendimento: 65% Uma mistura de metil metacrilato (7 mL, 0,067 mol, 1,0 equiv), benzilamina (6 mL, 0,055 mol, 0,8 equiv) em metanol (5 mL) foi agitada a 70ºC durante 2 dias. Após evaporação dos voláteis, o produto bruto foi puri- ficado por cromatografia flash (DCM: MeOH = 20:1) para fornecer o compos- to metil 3-(benzilamino)-2-metilpropanoato 9 g, rendimento: 65%) como um óleo amarelo. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) à: 7,32-7,24 (m, 5H), 3,79 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,71-2,63 (m, 2H), 1,16 (d, 3H).
Exemplo 76: metil 3-amino-2-metilpropanoato o Pd/C (20%), ACOH (0.1eq. oO ( e eq.) oa O MeOH, 16h, ta. Rendimento: 83%
A uma solução de metil 3-(benzilamino)-2-metilpropanoato (3 9, 14 mmoles, 1,0 equiv) e ácido acético (87 ma, 1,4 mmol, 0,1 equiv) em me- tanol (30 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 0,3 g). A mistura resultante foi agi- tada sob nitrogênio a 25ºC durante 16 horas. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para fornecer metil 3-amino-2-metilpropanoato (1,4 g, rendimento: 83%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI;3) à: 3,72 (s, 3H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,22 (d, 3H).
Exemplo 77: metil 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) naftalen-2-il)metilamino)-2-metilpropanoato , *o À, Eaa. Gm) o rn Rendimento: 35% A preparação de metil 3-((6-((trans)4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)-2-metilpropanoato foi realizada descrita pa- ra o exemplo 27. 110 mg, sólido amarelo pálido, rendimento: 35%. ESI-MS (M+H) *: 412,1, HPLC: 93,41%, ?H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 7,70-7,65 (m, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,143-3,138 (m, 1H), 2,92 (d, 2H), 2,16-2,12 (m, 2H), 1,84-1,81 (m, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 6H), 0,88 (s, 9H).
Exemplo 78: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)-2-metilpropanoico “o À a CO o NaOH (5 eq.) “Oo CO oH .. CO em O, CO 80º, 1h Rendimento: 94% A preparação de ácido — 3-((6-((trans)4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-i) metilamino)-2-metilpropanoico foi realizada como des- crita, por exemplo, 77. 100 mg, sólido amarelo, rendimento: 94%. ESI-MS (M+H) *: 398,1. HPLC: 97,60%. '*H RMN (400 MHz, CDCI;) 5: 7,84 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 4,33-4,24 (m, 3H), 3,11-
2,82 (m, 3H), 2,25-2,21 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,48-1,11 (m, 9H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 79: etil 2-ciano-2-metilpropanoato o CH3l (3eq.), NaH (4eq) o Ne AÇA THF, ta. 3h Neo 85% Uma solução de etil 2-cianoacetato (3 g, 0,026 mol, 1,0 equiv) em tetra-hidrofurano (80 mL) foi resfriada em banho de sal gelado, seguido pela adição de hidreto de sódio (2,6 g, 0,104 mol, 4,0 equiv) em diversas porções.
A suspensão foi agitada em temperatura ambiente.
Em seguida, iodometano (11 g, 0,078 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado e a mistura de rea- ' ção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes resfriada . 10 bruscamente com água.
A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sob NaSO, e concentrada para obter o produto bruto etil 2-ciano-2-metilpropanoato (3,2 g, rendimento: 85%) como um óleo verde escuro. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 4,27 (q, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,34 (t, 3H). Exemplo 80: etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoato e do Ra/Ni (20%) Ã o CIHSOHNH3 H3O(1 o:1)2N o Rentato FO A uma solução de etil 2-ciano-2-metilpropanoato (0,6 g, 4,2 mmoles, 1,0 equiv) em 6 mL de etanol/hidróxido de amônio (10:1) foi adicio- nado Ra/Ni (20%, 0,12 g). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 16 horas.
O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para fornecer etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoato (0,43 g, rendimento: 70%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI;3) à: 4,15 (q, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,76 (s, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,18 (s, 6H). Exemplo 81: etil 3-((6-((trans)4-terc-butilciclo-hexiló- xi)naftalen-2-il)]metilamino)-2,2-dimetilpropanoato o
INOX AACD E do Rendimento: 68% A preparação — de etil 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)-2,2-dimetilpropanoato foi realizada como descrita no Exemplo 27. 230 mg, óleo incolor, rendimento: 68%. ESI-MS (M+H) *: 440,1. HPLC: 89,40%. 'H RMN (400 MHz, CDCIs) à: 7,70-7,65 (m, 3H), 7,42(d, 1H) 7,13-7,11 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,29-2,26 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 2H), : 1,25-1,09 (m, 12H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 82: Ácido 3-((6-((trans)-4-fterc-butilciclo- . hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoico o o ÁDLODI saem MO LIS NI" Ren Rensimerto: 98% A preparação de ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoico foi realizada como descrita no Exemplo 28. 210 mg, sólido amarelo pálido, rendimento: 98%. ESI-MS (M+H) *: 412,1. HPLC: 96,40%. *H RMN (400 MHz, CDCIs) 5:7,75 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 4,26-4,21 (m, 3H), 2,78(s, 2H), 2,24-2,22 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 2H), 1,28- 1,08 (m, 9H), 0,89 (s, 9H).
Exemplo 83: G6-((trans)4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-2-nafto- nitrila “o Br = CucN(15eq) O N o, DMSO, 125 ºC, 15h “o o 82% Pp Composto —2-bromo-6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftaleno (2,09,5,55 mmoles, 1,0 eq.) e CuCN (742 mg, 8,34 mmoles, 1,5 eq.) foi dis- solvido em DMSO (5 mL). Em seguida, a mistura foi agitada a 125ºC durante
15 horas.
Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando PE/EA (10/1) para fornecer o produto como um sólido amarelo suave (1,423 g, 82%). EDI-MS (M+1)*: 308,0 *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 8,12 (s, 1H) 7,78-7,73 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,48-1,26 (m, 2H), 1,25-1,10 (m, 3H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 84: (6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)]metanamina o CN NHOH(1.2e6q) e H 2, Níquel de Raney (0.2 eq.) i AE : “o MeOH, ta,15 “o 63% b 10 Composto 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftonitrila (1,7 9, 5,53 mmoles, 1,0 eq.) e NH,OH (0,3 mL, 6,65 mmoles, 1,2 eq.) foi dissol- vido em MeOH (5 mL). Em seguida, Ni de Raney (64 mg, 1,11 mmol, 0,2 eq.) foi adicionado à mistura e a solução de suspensão foi agitada à tempe- ratura ambiente sob atmosfera de nitrogênio durante 15 horas.
A mistura foi filttada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (10/1) como eluente para fornecer o produto como um sólido pálido (1,76 g, 63%). ESI-MS (M-NH>)*. 295,1. *H RMN (400 MHz, CDCk) 5 7,71-7,65 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H),4,28-4,24 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,30-2,26 (m, 2H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,76 (s, 2H), 1,46-1,40 (m, 2H), 1,21-1,12(m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 85: etil 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2-hidroxipropanoato ( o “O.
AA DA (1069) “o conNrnáo o EtOH, refuxo.2h, “o o 35% (6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metanamina (311 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) e etil oxirano-2-carboxolato (116 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em EtOH (5 mL). Em seguida, a mistura foi refluxada durante 2 horas.
A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando DCM/MeOH (10/1) como eluente para fornecer o produto como um óleo amarelo suave (311 mg, 35 %). EDI-MS (M+1)*: 428,1.HPLC: 92,02%. H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,70-7,64 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 4,31-4,21 (m, 4H), 3,93 (q, 2H), 3,06-2,88 (AB, 2H), 2,60 (b, 2H), 2,28-2,26 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,20-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 86: Ácido 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2-hidroxipropanoico i POLITO Eae ro, cond A preparação de ácido 3-((6-((trans)4-terc-butilciclo- ] hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)-2-hidroxipropanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28. 50 mg, sólido branco, rendimento: 38%. ESI-MS (M+H)*: 400,2. HPLC: 99.87%. 'H RMN (400 MHz, CD;OD) à: 7,46-7,36 (m, 3H) 7,24 (s, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,75-1,73 (m, 2H), 1,31- 1,24 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 87: etil 1-cianociclopropanocarboxilato NETO A BP" (2 equi) E o K3CO3 (3 equiv), Acetona, 80 ºC, 16h 100% Etil 2-cianoacetato (0,85 g, 7,5 mmoles, 1 equiv), 1,2 dibromoetano (1,3 mL, 15 mmoles, 2 equiv) e KCO; (3,18 g, 22,5 mmoles, 3 equiv) foram dissolvidos em acetona (6 mL), e a mistura foi agitada durante 16 horas a 80ºC.
A mistura de reação foi filtrada, concentrada para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo (1,84 g, 100%). *H RMN (400 MHz, DMSO-dç) 5: 4.18 (t, 2H), 1,75 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,20 (t, 3H). Exemplo 88: etil 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato o o O Níquel-de-Raney/H2T “o AQ EtOH, t.a.,20-h, 73% A preparação de etil 1-(aminometil)ciclopropanocarboxilato como um óleo amarelo (783 mg, 73%) foi realizada como descrita para as sínteses de etil 3-amino-2,2-dimetilpropanoato (Exemplo 80). ESI-MS (M+1)*: 144,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) : 4,03 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,17 (t, 3H), 0,99 (t 2H) 0,84(t 2H). Exemplo 89: etil 1-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)metil)ciclopropanocarboxilato cHo A de NA? . x XX , 37% A preparação de etl 1-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)mMetil)ciclopropanocarboxilato foi realizada como descrita no Exemplo 27 como um óleo amarelo suave (211 mg, 37%). ESI-MS (M+1)*: 438,3. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5:7,73-7,64 (m, 3H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,19-7,09 (m, 2H), 4,31-4,20 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,73-2,71 (m, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,50-1,36 (m, 2H), 1,29-1,04 (m, 8H), 0,89 (s, 9H), 0,82-0,76 (m, 2H). Exemplo 90: Ácido 1-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico o o POLONIA ag O ONE" o 94% * o A preparação de ácido 1-(((6-((trans)A4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)metil)ciclopropanocarboxílico foi realizada como descrita para o exemplo 28 como um sólido branco (162 mg, 94%). ESIMS (M+1)": 410,3. HPLC: 97,07%. '*H RMN (400 MHz, DMSO-d;) 0:7,93-7,73 (m, 3H), 7,59-7,50 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,20-4,09 (brs, 2H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H), 1,27-1,14 (m, 3H),
* 70/164
E 1,13-1,00 (m, 2H), 0,96-0,76 (m, 11H). Exemplo 91: N-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)]metil)etanamina Do NH; (2equiv) a 100% 6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeído (200 mg, 0,64 mmol, 1 equiv), etanamina (58 mg, 1,05 mmol, 2 equiv) e ACOH (62 mg, 1,05 mmol, 2 equiv) foram dissolvidos em DCM (15 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, NaABH3;CN (101 mg, 1,9 mmol, 3 equiv) foi adicionado à mistura e agitado à temperatura ambiente . durante 16 horas. A mistura de reação foi lavada por salmoura, seca sob NaSO,, e concentrada para fornecer o composto do título como um óleo cinza (250 mg, 100%). ESI-MS (M+1)*: 340,3. *H RMN (400 MHz, CDCI;) &: 7,73-7,63 (m, 3H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 4,30-4,21 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,73 (q, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H), 1,27-1,18 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 1,12-1,05 (m, 1H), 0,89 (s 9H). Exemplo 92: metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)(etil)amino)propanoato o E er” (70 equiv) 7 CON s2% N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iDmetil)etanamina (250 mg, 0,64 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em CH;OH (1 mL). Em seguida, metil acrilato (4 mL, 44 mmoles, 70 equiv) foi adicionado à mis- tura e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi con- centrada e purificada por TLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (217 mg, 52%). (fase móvel: EA/PE=1:8). ESI-MS (M+1)*: 426,3, HPLC: 97,34%. 'H RMN (400 MHz, CDCI;) 5: 7,71-7,60 (m, 3H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,69 (s, 2H),
. 71/164 3,64 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,65-2,46 (m, 4H), 2,31-2,24 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,49-1,37 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 3H), 1,05 (t, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 93: Ácido 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]Mmetil)(etil)amino)propanoico > o o Boa Cc,2h o A preparação de ácido 3-(((6-((trans)4-tere-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil) (eti)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido bran- co (126 mg, 60%). ESI-MS (M+1)*: 412,3, HPLC: 96,12%. '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5:7,91 (m, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 1H), | 10 7,40-7,31(m, 1H), 7,18-7,12 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,03 . (t, 2H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,25-1,12 (m, 5H), 1,10-1,02 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 94: N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)propan-1-amina DCM, ta. 16-h,100%T A preparação de N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-i)metil)pbropan-1-amina foi realizada como descrita para N-((6-((trans)-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il) metil)etanamina (Exemplo 91) para forne- cer o composto do título como um óleo cinza (429 mg, 100%). ESI-MS (M+1)*: 354,3. '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) &: 7,76-7,66 (m, 3H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,44 (q, 2H), 1,39-1,27 (m, 2H), 1,26-1,15 (m, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,86 (t, 3H). Exemplo 95: metil 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)Õmetil)(propil)amino)propanoato eo (70 equi A con
POLI ELE OCO 46%
b 72/164 A preparação de meti 3-(((&6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil) (propil)amino)propanoato foi realizada como des- crita para metil 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)(eti)amino)propanoato (Exemplo 93) para fornecer o composto do título como um sólido branco (195 mg, 46%). (fase móvel: EA/PE=1:8). ESI- MS (M+1)*: 440,3, HPLC: 95,63%. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,71-7,60 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,55-1,37 (m, 4H), 1,25-1,05 (m, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,84 (13H.
Exemplo 96: Ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- . hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)(propil)amino)propanoico À À, 78% A preparação de ácido 3-(((6-((trans)4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil) (propil)amino)propanoico foi realizada como des- crita para o exemplo 28 como um sólido branco (147 mg, 78%) ESI-MS (M+1)*: 426,3 HPLC: 99,49%. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5:7,86-7,76 (m, 3H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,24-1,16 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H), 1,40-1,28 (m, 2H), 1,26-1,14 (m, 2H), 1,07-1,02 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,82 (t, 3H). Exemplo 97: N-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-i)metil)ciclobutanamina AD LOOP em AS por “o AcCOH (2 equiv), NaBH3CN (3 equiv) “o DCM, ta. 16-h 100% A preparação de N-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-i)metil)ciclobutanamina foi realizada descrita para o exemplo 27 para for- necero composto do título como um óleo cinza (282 mg, 100%). ESI-MS (M+1)*: 366,3. *H RMN (400 MHz, CDCI;3) à: 7,76-7,62 (m, 3H), 7,43-7,37
- 73/164 (m, 1H), 7,17-7,08 (m, 2H), 4,31-4,19 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 1,98-1,84 (m, 4H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,49-1,36 (m, 2H), 1,26-1,04 (m, 3H), 0,89 (s, 9H).
Exemplo 98: metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxinaftalen-2-il)metil)(ciclobutil)amino)propanoato o LO er rea PO) LOSE 55% A síntese de metil 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)Nnaftalen-2-il)]Metil) (ciclobutil)amino)propanoato foi realizada como descrita para — metil' — 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- " iNmetil)(etil)amino)propanoato (Exemplo 95) para fornecer o composto do título como um sólido branco ( 240 mg, 55%). (fase móvel: EA/PE=1:8). ESI- é MS (M+1)*: 452,3, HPLC: 97,45%. '*H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,72-7,58 (m, 3H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,15-7,09 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,31-2,23 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 4H), 1,71-1,52 (m, 2H), 1,50-1,31 (m, 2H), 1,26-1,05 (m,5H),0,89(s, 9H).
Exemplo 99: Ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)(ciclobutil)amino)propanoico x À, POLCIL Tre O LIS LT" 65% A preparação de ácido 3-(((6-((trans)A-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclobutil)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um só- lido branco (152 mg, 65%) ESI-MS (M+1)*: 438,3 HPLC: 98,55%. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à: 7,78-7,66 (m, 3H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 1H), 4,41-4,31 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,22-3,14 (m, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,257-2,14 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 4H), 1,64-1,49 (m, 2H), 1,40-1,27 (m, 2H), 1,26-1,14 (m, 2H), 1,40-1,01 (m, 1H), 0,87 (s, 9H).
Exemplo 100: N-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) nafta-
- 74/164 len-2-il)metil)ciclopentanamina *S CO? Ot pen PO con “o ACOH (2 equiv), NaBH3CN (3 equiv) “o DCM, ta, 16h 100% A preparação de N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)ciclopentanamina foi realizada como descrita no Exemplo 27 para fornecer o composto do título como um óleo cinza (356 mg, 100%). ESI-MS (M+H)": 380,3 *H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,73-7,63 (m, 3H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,48-3,10 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,78-1,06 (m, 13H), 0,89 (s, 9H).
Exemplo 101: metil 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- . hexilóxi)naftalen-2-il)metil)(ciclopentil)amino)propanoato o QD e” (70 equiv) *o nO
DA O CH;OH, ta, 16h, 69% A síntese de metil 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil) (ciclopentil)amino)propanoato foi realizada como descrita para metil 3-(((6-((trans)4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNDmetil)(ciclobutil))amino)propanoato (Exemplo 98) para fornecer o composto do título como um sólido branco (258 mg, 69%). (fase móvel: EA/PE=1:8) ESI-MS (M+1)*: 466,3, HPLC: 95,23%. 'H RMN (400 MHz, CD- Cl3) &: 7,72-7,61 (m, 3H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 4,30-4,21 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,87 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,31-2,24 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,54-1,36 (m, 6H), 1,26-1,03 (m, 3H), 0,89 (s, 9H).
Exemplo 102: Ácido 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)(ciclopentil)amino)propanoico | A “+ LO NaOH (5 equiv) 2. vw om “o Õ EtoH, 80 ºC, 2h “o Õ 58% A preparação de ácido 3-(((6-((trans)4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil) (ciclopentil)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um só-
. 75/164 lido branco (171 mg, 58%) ESI-MS (M+1)*: 452,3, HPLC: 95,83%. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) 5: 8,01-7,93 (m, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 4,45-4,35 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,58-3,45 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,90-1,77 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 1H), 0,88 (s, 9H). Exemplo103:N-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)ciclohexanamina *O, co” att “Oo co . o AcOH(1eq), NaBH;CN(3eq.), “q po Ia, 16h A preparação de N-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)ciclo-hexanamina foi realizada descrita para o exemplo 27 para for- necer o composto do título como um sólido branco (420 mg, 95%). ESI-MS (M+H)*: 394,2. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à: 7,82-7,70 (m, 3H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,15-7,07 (m, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H),2,22-2,18 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 4H), 1,43-1,08 (m, 11H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 104: metil 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)(ciclo-hexil)amino)propanoato O. toco Fam a cor o espnaçaaçãEs “o v " o o A síntese de metil 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil) (ciclo-hexil)amino)propanoato foi realizada como descrita “para metil 3-(((6-((trans)4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNDmetil)(ciclobutil)>amino)propanoato (Exemplo 98) para fornecer o composto do título como um sólido branco (80 mg, 16%) (fase móvel: EA/PE=1:8). ESI-MS (M+H)*: 480,2. *H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,74-7,62 (m, 3H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,74 (s,
" 76/164 2H), 3,60 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 2,49-2,39 (m, 3H), 2,29-2,26 (m, 2H), 1,91- 1,78 (m, 5H), 1,56-1,10 (m, 12H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 105: Ácido 3-(((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)Mmetil)(ciclo-hexil)amino)propanoico o O NaOH(Seq.) “o co “o No segmento o > cê mo o ToH A preparação de ácido 3-(((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)(ciclo-hexil)amino)propanoico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título, 65 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 84%. ESI-MS (M+H)*: 466,1. HPLC: 96,99%. H " RMN (400 MHz, DMSO-d;s) ô: 7,86-7,77 (m, 3H), 7,54 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,10 (br, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,86-2,84 (m, É 1H), 2,22-2,19 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 4H), 1,57-1,07 (m, 13H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 106: metil 2-(hidroximetil)acrilato o do. paraformaldeido (4.0 eq.) do Ti K2COg (1.6 eq.), H2O, ta.2n > " 44% Uma solução aquosa saturada (10 mL) de K2CO;3 (3,5 9, 117 mmoles, 1,6 eq.) foi lentamente adicionada para uma solução de trimetilfos- fonoacetato agitada rapidamente de (5,46 g, 30 mmoles, 1,0 eq.) e parafor- maldeído (6,63 g, 48 mmoles, 4,0 eq.) à temperatura ambiente.
Após, a adi- ção da mistura foi agitada durante 2 horas.
Em seguida, a mistura foi extraí- da com DCM.
A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto (1,59,44%) como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) õ: 6,29 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H). Exemplo 107: metil 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)-2-(hidroximetil)Dropanoato
. 77/164
H “o o pe. (1.0 eq) À P 58% Compostos (6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metanamina (311 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) e metil 2-(hidroximetil)acrilato (116 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) foram dissolvidos em MeOH (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a mistura foiconcentrada e purificada por cromatografia de coluna de silica-gel usando DCM/CH3OH (10/1) para fornecer o produto (250 mg, 58%) como um óleo amarelo suave. ESI-MS (M+H)*: 428,3. HPLC: 90,18%. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,68 (t, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 4,27- ' 4,25 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,18-2,93 (AB, 2H), 2,73-2,71 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 108: Ácido 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)-2-(hidroximetil)propanoico AO LINA Estr AO CO ines “o oH “21% “o ou A preparação de ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxiinaftalen-2-il)]metilamino)-2-(hidroximetil)propanoico foi realizada co- mo descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título 50 mg, sólido branco, rendimento: 21%. ESI-MS (M+H)*: 414,3. HPLC: 94,23%. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,73-3,61 (m, 2H),3,04-2,83 (AB, 2H), 2,74-2,72 (m, 1H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 2H), 1,09-1,01 (m, 3H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 109: etil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]|metilamino)ciclobutanocarboxilato : A go o ACOH(2 equiv), NaBH3CN(3 equiv) o DCM, o 48h A preparação de etil 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-
” 78/164 hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)ciclobutanocarboxolato foi realizada descrita para o exemplo 27 para fornecer o composto do título ESI-MS (M+1)*: 438,3. '?H RMN (400 MHz, CDCk) &: 7,73-7,63 (m, 3H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,85 (d, 2H), 3,30-3,24 (m, 1H), 2,75-269 (m, 1H), 2,53-246 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,27-1,15 (m, 5H), 1,14-1,05 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 110: Ácido 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)|metilamino)ciclobutanocarboxílico a a A preparação de ácido 3-((6-((trans)4-ferc-butilciclo- ' hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)ciclobutanocarboxílico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título ESI-MS (M+1)*: 410,3. HPLC: 96,18%. 'H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5:7,85-7,73 (m, 3H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 4,37-4,28 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,65-3,54 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 4H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,46-1,33 (m, 2H), 1,30-1,18 (m, 2H), 1,13-1,08 (m, 1H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 111: (S)-metil 1-((6((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)pirrolidina-2-carboxilato LTS as O, O
2.00g 61% » A preparação de (S)-metil 1-((6-((trans)4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)pirrolidina-2-carboxilato foi realizada descrita para o exemplo 27 para fornecer o composto do título. ESI-MS (M+1)*: 424,3. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à: 7,70-7,64 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,33-3,31 (m, 1H), 3,11-3,07 (m, 1H), 2,45-2,41 (m, 1H), 2,27 (d, 2H), 2,20- 2,16 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,89 (d, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,46-1,42
. 79/164 (m, 2H), 1,23-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo — 112: Ácido —(S)-1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]Mmetil)pirrolidina-2-carboxílico Da os ap Neo aquoso a AD Co o Es TOLO O 70% A preparação de ácido (S)-1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxiinaftalen-2-il)metil)pirrolidina-2-carboxílico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido bran- co (50 mg, 70%). ESI-MS (M+1)*: 410,3. HPLC: 98,10%. *H RMN (400 MHz, CDz30D) 5:7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), WU 7,19 (dd, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,46-4,37 (m, 3H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,28 (d, 2H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, Í 1H), 1,93 (d, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 113: metil 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-2-carboxilato a tdo FERAS, de SOLO EERAO oo A preparação de meti 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il) metil) azetidina-2-carboxilato foi realizada descrita para o exemplo 27 para fornecer o composto do título.
ESI-MS (M+1)*: 410,3. *H RMN (400 MHz, CD;OD) ô: 7,73-7,66 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,73 (d, 2H), 3,56 (s, 3H) 3,29-3,21 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 4H), 1,92 (d, 2H), 1,45-1,40 (m, 2H), 1,30-1,09 (m, 3H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 114: Ácido 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-2-carboxílico o , o O 20% de NaOH aquoso (5.0 eq.) oH o 70% o
- 80/164 A preparação de ácido — 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil) azetidina-2-carboxílico foi realizada como descrita para o exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido bran- co (50 mg, 70%). ESI-MS (M+1)*: 396,3. HPLC: 96,99%. '*H RMN (400 MHz, CD;OD)õ:6õ:7,82(s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,94-4,90 (m, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,23 (d, 2H), 1,87 (d, 2H), 1,44-1,38 (m, 2H), 1,22-1,07 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). Exemplo 115: terc-butil 3-amino-3-oxopropil((6-((trans)-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)carbamato NH4CI (5.0 eq) Ao, cons oH Envsoeo, Ao, con . o THF, 45%, 15min o 70% : A mistura de ácido 3-(ferc-butoxicarbonil((6-((trans)-41-fterc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-i))metil)amino)propanoico (483 mg, 1,0 mmol), NH.CI (215 mg, 5,0 mmoles, 5,0 equiv), EtaN (510 mg, 5,0 mmoles, 5,0 e- quiv) e HATU (760 mg, 2,0 mmoles, 2,0 equiv) em THF anidro (20 mL) foi agitada a 45ºC durante 15 min. A mistura de reação foi concentrada em vá- cuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com sílica-gel (DCM/MeOH=20/1) para fornecer o composto do título como um sólido bran- co (337 mg, rendimento: 70%). ESI-MS (M+H*): 483,3. *H RMN (400 MHz, DMSO-d;s) ô: 7,76 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,30 (t, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,19 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,45-1,33 (m, 11H), 1,23-1,16 (m, 3H), 0,88 (s, 9H).
Exemplo 116: N-acetil-3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- e aminolpropananção O o ACO/ACOH (1:5) Ag cone seed ponrAa 50% A mistura de ferc-butil 3-amino-3-oxopropil((6-((trans)-4-ferc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)carbamato (241 mg, 0,5 mmol) em AcO e ACOH (6 mL, 1:5), foi agitada a 90ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia com
. 81/164 sílica-gel (DCM / MeOH =15/1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (100 mg, rendimento: 50%). ESI-MS (M+H*): 425,3. HPLC: 94,82%. *H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,70 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 6,50 (br, 1H), 5,49 (br, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,244,30 (m, 1H), 3,71 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,27 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (d, 2H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,09-1,20 (m, 3H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 116: 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2- naftonitrila 2 e tia prcema Ai o AA om — tolueno,ta, 15h,86% AD cas: 52927-22-7 dk A um frasco carregado com 6-hidróxi-2-naftonitrila (3,38 g, 0,02 mol, 1,0 eq.), cis4-ferce-butilciclo-hexanol (6,24 g, 0,04 mol, 2,0 eq.), PPh; o (10,5 g, 0,04 mol, 2,0 eq.) e tolueno (20 mL), foi adicionado DIAD (12 mL, 0,06 mol, 3,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente e agi- tado durante 15 horas.
Água foi adicionada e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi purificada por cromatografia de sílica-gel (PE: EA = 10:1) para fornecer o composto do título (9,0 g, 86%) como um sólido amarelo suave.
EDI-MS (M+1)*: 308,0. *H RMN (400 MHz, CDCI;) 8,12 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,33-4,30 (m, 1H), 2,29- 2,25 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,48-1,26 (m, 2H), 1,25-1,10 (m, 3H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 117: 2-(6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)propan-2-amina o AN CeCl(3.0 eq), MeLi(10.0 eq.) AA THF, -78%C à ta, 1h,25% So LIST A um frasco carregado com 6-((trans)-4-tferc-butilciclo-hexilóxi)- 2-naftonitrila (500 mg, 1,63 mmol, 1,0 eq.), CeCl; (1,2 g, 4,89 mmoles, 3,0 eq.) e THF (10 mL), foi adicionado MelLi (solução em dietoximetano 1,5 M, 10mL,16,3 mmoles, 10,0 eq.) sob atmosfera de nitrogênio a -78ºC.
A mistu- ra foi agitada a -78ºC durante 1 hora.
Solução de cloreto de amônio saturado foi adicionada e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi purificada por
. 82/164 cromatografia de sílica-gel (DCM: MeOH = 10:1) para fornecer o composto do título (140 mg, 25%) como um óleo amarelo suave. '*H RMN (400 MHz, CDCI3) à: 7,84 (s, 1H), 7,72-7,66 (m, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,13-7,09 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 2,29 (b, 2H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,61 (s,6H) 1,48-1,39 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 118: metil 3-(2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)propan-2-ilamino)propanoato *o ST À 6-0 eq.) >» *o cora 7 CO MeOH, — ao “o CO 2-(6-((trans)-4-tferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)propan-2- amina (113 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq.) e acrilato de metila (86 mg, 0,99 mmol, bi 10 3,0eqg) foram dissolvidos em MeOH (2 mL). A mistura foi refluxada durante i 16 horas.
A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica- gel (DCM: MeOH = 20:1) para fornecer o composto do título (100 mg, 71%) como um óleo amarelo suave. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à: 7,73-7,68 (m, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,13-7,16 (m, 2H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,62 (t, 2H),2,50 (t, 2H), 2,28-2,26 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,58 (s, 6H), 1,45- 1,38 (m, 2H), 1,19-1,09 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo — 119: Ácido 3-(2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)propan-2-ilamino)propanoico : A preparação de ácido 3-(2-(6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxiinaftalen-2-il)propan-2-ilamino)propanoico foi realizada como descrita no Exemplo 28 para fornecer o composto do título como um sólido branco (75 mg, 78%). HPLC: 96,91%. *H RMN (400 MHz, CD;OD) 6: 7,97 (s, 1H), 7,89-7,83 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,29-2,27 (m, 2H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,90 (s, 6H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,32-1,13 (m, 3H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 120: 2-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)nafta- len-2-il)]metilamino)acetonitrila
. 83/164 *o er Lume, SERES xo o "a CO 2 SN Dog. ta, 15h, CO s 6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2-naftaldeido (310 mg, 1 mmol), 2-aminoacetonitrila (112 mg, 2 mmoles, 2,0 eq) e ácido acético (180 mg, 3 mmoles, 3,0 eq) em DCE (10 mL) foram agitados à temperatura ambi- ente durante 10 min.
Em seguida, NaBH(OAc);3 (636 mg, 3 mmoles, 3,0 eq) foi adicionado à mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du- rante 15 horas.
Em seguida, NaHCO; saturado foi adicionado à mistura até pH=8. A mistura foi extraída com DCM (20 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel eluindo com DCM/CH3OH (20/1) para fornecer o produto do composto do « 10 título como um óleo incolor (240 mg, rendimento: 69%). ESI-MS (M+H*): 351,2. *H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,70 (dd, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,41 (dad, ] 1H), 7,13 (d, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,26 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,48-1,42 (m, 2H), 1,20-1,09 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 121: N-((1H-tetrazol-5-il)]metil)-1-(6-((trans)-4-terc- butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metanamina “o ZnBR(10 ea) “o K LOONS as O LISA 11% A uma solução de 2-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metilamino)acetonitrila (240 mg, 0,689 mmol) em água e isopropanol (10 mL, 1:5) foram adicionados NaN; (50 mg, 0,76 mmol, 1,1 eq) e ZnBr2 (153 mg, 0,69 mmol, 1,0 eq), depois refluxados durante 18 horas.
A reação foi resffiada a O ºC e NaHCO; saturado foi adicionado.
A mistura foi extraída com DCM (20 mL x 3) e a camada aquosa foi destruída por solução de Na- CIO.
A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi o composto do título como um sólido branco (27 mg, rendimento: 11%). ESI-MS (M+H*): 394,3. HPLC: 91,15%, '*H RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 7,82 (s, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H) 7,42(d,1H),7,16(d, 2H), 4,47-4,31 (m, 5H), 2,26 (d, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,24-1,09 (m, 3H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 122: 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexiló-
. 84/164 xi)naftalen-2-iNmetilamino)propanonitrila Ne =N CH;COOH(3.0eg., O procedimento foi seguido como descrito para 2-((6-((trans)-4- terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il) metilamino)acetonitrila (Exemplo 120) pa- ra fornecer o composto do título 240 mg, sólido branco (rendimento: 62%).
—ESI-MS (M+H*): 365,3'H RMN (400 MHz, CDCIz) õ: 7,69 (dd, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,13 (d, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,20-1,12 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 123: N-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- a 10 hexilóxi)naftalen-2-il)metil)-2-(1H-tetrazol-S-il)etanamina | À CONF Es ÁS CI E Ê “foge aan é 11% O procedimento foi seguido como descrito para N-((1H-tetrazol- B-il)metil)-1-(6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metanamina (E- xemplo 121) para fornecer o composto do título 20 mg, sólido branco (rendi- mento: 11%). ESI-MS (M+H*): 408,3 HPLC: 98,66% 1H RMN (400 MHz, CD;OD)6ô:7.93(s, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H) 7,19 (dd, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,42-4,36 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,29 (d, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,33-1,11 (m, 3H), 0,88 (s, 9H).
Exemplo 124: 3-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)propanamida o CNA AE *o EconFÊ º ago ota ” 20-0003b A uma solução de 3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)]metilamino)propanonitrila (233 mg, 0,684 mmol) em DMSO (2 mL) foi adi- cionado KxCO; (265 mg, 2 mmoles, 3,0 eq). A mistura foi, em seguida, res- friada a 0ºC, e seguida pela adição de 30% de H2O> aquoso (0,3 mL). A mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e resfria- da bruscamente com água (10 mL). O solvente foi removido por congela-
õ 85/164 mento seco.
O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para for- necer o composto do título como um sólido branco (111 mg, 45%) (fase mó- vel: MeOH/H2O: 0%-80%). ESI-MS (M+1)*: 383,3. HPLC: 97,84%. 'H RMN (400 MHz, CD;zOD) à: 7,86-7,79 (m, 3H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H) 7,21-7,16 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 3H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,32-2,24 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,33-1,20 (m, 2H), 1,17-1,09 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 125: metil 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- iodonaftalen-2-il)]metil)azetidina-3-carboxilato NIS (20 eq), 56% i há 10 Metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)me- i u ti)jazetidina-3-carboxilato (410 mg, 1 mmol) e NIS (247 mg, 1,1 mmol, 2,0 eq.) foram dissolvidos em CH3CN (5 mL). Em seguida, CF;COOH (35 mg, 0,3 mmol, 0,3 eq.) foi adicionado à mistura gota a gota a 0ºC.
A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante outras 1,5 horas.
Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi concen- trada e purificada por cromatografia de sílica-gel usando PE/EA (1/1) como eluente para fornecer o produto do composto do título como um sólido ver- melho fraco (300 mg, 56%). ESI-MS (M+H*): 536,2. *H RMN (400 MHz, CD- Cl3) à: 8,19 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,34-4,28 (m, 4H), 3,91-3,67 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,24- 2,21 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 3H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 126: metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- metimmaftaten-2almetilazeltina-s-carboxilato —B- De: DO Tua pis TOLDO Ea. | o K3CO; (3.0 eq) o dioxano, 90C, 5 h, 33% Um frasco carregado com composto metil 1-((6-((trans)-4-ferc- butilciclo-hexilóxi)-5-iodonaftalen-2-il) metil)azetidina-3-carboxilato (300 mg,
. 86/164 0,56 mmol), ácido metilborônico (66 mg, 1,1 mmol, 2,0 eq), 2 M de K2CO;3 aquoso (5 mL, 3,0 equiv) e complexo de [1,1-bis (difenilfosfino) ferroeno] di- cloropaládio (TI) com diclorometano (1:1) (45 mg, 0,05 mmol, 0,1 equiv) foi obtido por enxague com nitrogênio. 1, 4-Dioxano (20 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 90ºC durante 5 horas. A solução foi resfriada à tempera- tura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (PE/EA=1:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (80 mg, 33%). ESI-MS (M+H*): 424,3. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à: 7,88 (d, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,10- 4,08(m, 1H) 3,79 (s,2H),3,74(s, 3H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,39-3,36 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,20-2,17 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,10- « 1,26 (m, 3H), 0,86 (s, 9H). ' Exemplo 127: Ácido 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)- ' S-metilnaftalen-2-il) metil)azetidina-3-carboxílico Ao bas Ana cano “O A uma solução de metil 1-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- metilnaftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato (80 mg, 0,18 mmol) em EtoH (10mL) foi adicionado NaOH aquoso (2 mL, 20%, 5,0 eq) a 85ºC durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada a 0ºC, o pH da solução foi ajustado para 6 usando HCl a 1 M, concentrado e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco (40 mg, rendimento: 52%). ESI-MS (M+H*): 410,3. HPLC: 97,77% 'H RMN (400 MHz, CD3;OD) à: 8,04 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,34-4,26 (m, 5H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,21-2,18 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,49- 1,44 (m, 2H), 1,23-1,11 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 128: (6-bromonaftalen-2-ilóxi)(terc-bu- tildimetilsilano Br —TBDMSCI(15eq) Sr ADI imidazo!l (2 . ease DI
NELA
. 87/164 A uma solução do composto 6-bromonaftalen-2-ol (10 g, 0,044 mol, 1,0 equiv.) e imidazo! (6 g, 0,088 mol, 2,0 equiv) em DMF seca (100mL) foi adicionado TBDMSCI (10 g, 0,066 mol, 1,5 equiv) a 0 ºC . Em seguida, a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas.
Em seguida, DMF foi removida sob pressão reduzida.
A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sob Na;SO, e concentrada para obter produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE: EA = 30:1) para fornecer o composto do títu- lo como um sólido amarelo (23g, 76%). ESI-MS (M+H)*: 336,9. *H RMN (400 MHz, CDCI3) d:7,91-7,92 (m, 1H), 7,64-7,46 (m, 3H), 7,15-7,08 (m, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,24 (s, 6H). - Exemplo 129: 6-(terc-butildimetilsililóxi)-2-naftaldeído R III n-BuLi (3 eq.) A 7 TBDMSO DMF (10 eq.) TBDMSO THF, -78 ºC, 2h 64% A uma solução de (6-bromonaftalen-2-ilóxi)(terc- butil)dimetilsilano (4 g, 0,01 mol, 1,0 equiv) em THF seco (30 mL) a -78ºC sob atmosfera de N, foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 12 mL, 3,0 equiv) gota a gota e agitado durante 30 min.
Em seguida, DMF (7,3 g, 0,1 mol, 10 equiv) foi adicionada e agitada por mais 1 hora, depois resfriada bruscamente com água, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, seca sob NazSO, e concentrada para obter produto bruto.
O produto bruto foi purífica- do por cromatografia de sílica-gel (PE: EA = 20:1) para fornecer o composto do título (2,2 g, 64%) como um líquido amarelo.
ESI-MS (M+1)*: 287,0. *H RMN (400 MHz, CDCI3) à: 10,10 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,24-7,16(m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,28 (s, 6H). Exemplo 130: metil 1-((6-(ferc-butildimetilsililóxi)naftalen-2- illmetil)azetidina-3-carboxilato TBDMSO NaBH;CN (2 eq), ACOH (2eq) — TBDMSO + PIE Sana
] 88/164 6-(ferc-butildimetilsililóxi)-2-naftaldeído (4,0 g, 14 mmoles), A- cOH (1,8 g, 28 mmoles) e metil azetidina-3-carboxilato (3,2 g, 28 mmoles, 2,0 equiv) em DCE (30 mL) foram agitados a 85ºC durante 1 hora.
Em se- guida, NaABH;CN (1,8 g, 28 mmoles, 2,0 equiv) foi adicionado à mistura a 50ºC e agitado durante 2 horas a 85ºC.
A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água, extraída com DCM e lavada com salmoura, seca sob Na7sSO, e concentrada para obter o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM: MeOH = 40:1) para fornecer o composto do título (2,7 g, 50%) como um óleo amarelo.
ESI-MS (M+1)*: 2 10 3862. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) à: 7,72-7,68 (m, 3H), 7,37-7,34 (m, 1H), f — 7,15-7,10 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,81-3,76 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,50-3,44 CT (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,25 (s, 6H). Exemplo 131: metil 1-((6-hidroxinaftalen-2-il)metil)azetidina- ' 3-carboxilato HCI (5%) em metanol E A e DO O TBDMSO o ” o 1h Ho o A uma solução de metil 1-((6-(ferc-butildimetilsililóxi)naftalen-2- i)metil)azetidina-3-carboxilato (4,5 9, 11,7 mmoles) em metanol (50 mL) a O ºC foi adicionado HCI concentrado (5 mL) gota a gota.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
A mistura foi neutralizada por NaHCO; saturado e evaporada a maior parte do solvente, extraída com DCM e lavada com salmoura, seca sob Na;SO, e concentrada para obter produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (DCM: MeOH = 40:1), extraído com DCM e lavado com salmoura, seco sob Na>SO;, e concentrado para obter produto bruto.
O produto bruto foi purifica- do por cromatografia de sílica-gel (DCM: MeOH = 40:1) para fornecer o composto do título (1,5 g, 47%) como um sólido cinza.
ESI-MS (M+1)*: 272,0. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô: 8,14 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 2H), 7,39- 7,28 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,86-3,82 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 1H). Exemplo 132: metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato
. 89/164 NS bAblDe) Fº No cas: 30129-18-1 5 A um frasco foi adicionado metil 1-((6-hidroxinaftalen-2- iN)metil)azetidina-3-carboxilato (271 mg, 1,0 mmol), 4-(trifluormetil) ciclo- hexanol (252 mg, 1,5 mmoles, 1,5 equiv), PPh3 (524 mg, 2,0 mmoles, 2,0 equiv) e tolueno (0,8 mL) sob atmosfera de N2. Enquanto agitava, DIAD (404 mg, 2,0mmoles, 2,0 equiv) foi adicionado rapidamente à mistura de reação à temperatura ambiente e agitado durante 10 min. A mistura de reação foi, Y em seguida, purificada por cromatografia de sílica-gel (PE: EA = 5:1) para P. fornecer o composto do título (114 mg, 28%) como um óleo amarelo suave. 4 ESI-MS (M+1)*: 408,2. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 7,76 (d, 1H), 7,70 (d, - 10 1H) 7,66(s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,32-3,34 (m, 3H), 2,33- 2,22 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,82-1,67 (m, 6H). Exemplo 133: metil 1-((6-((1R,3s,5S)-biciclo[3.1,0]hexan-3- ilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato COMA. SEE o COMA e = N O ta, tolueno, 10 min Os . Dé
209.) 27% A preparação do composto do título foi realizada como descrita E para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3- carboxilato (Exemplo 132).100 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 27% ESI-MS (M+1):351,2. *H RMN (400 MHz, CD3OD) &: 7,72 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 4,67-4,61 (m, 1H) 3,75(s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,45 (q, 2H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,44-1,40 (m, 2H), 0,51-0,48 (m, 1H), 0,20 (q, 1H).
Exemplo 134: metil 1-((6-(bi(ciclo-hexan)-4-ilóxi)naftalen-2- iN)metil)azetidina-3-carboxilato II O: O-O=BELOO coma: 280) ta. tamo 10 min o
- 90/164 A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3- carboxilato (Exemplo 132). 100 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 26% ESI-MS (M+1)*: 435,3 '*H RMN (400 MHz, CD;OD) ô: 7,76-7,70 (m, 2H), 7,66(s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,33-4,39 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 1,89-1,40 (m, 9H), 1,30-1,09 (m, 9H). Exemplo 135: metil 14(6-(ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]Mmetil)azetidina-3- carboxilato ATO: Do BBB O ODAS ” o e tatiana dono o + io A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3- Í carboxilato (Exemplo 132). 100 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 20%. ESI-MS (M+1)*: 354,2 *H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,71-7,63 (m, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.13 (dd, 2H), 5,01-4,95 (m, 2H), 4,42-4,36 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 2H) 3,71(s, 3H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,07 (d, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,60-1,54 (m, 3H), 1,43-1,37 (m, 3H). Exemplo 136: metil 1-((6-((trans)-4-ciclopentilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato O A Dor (2 equiv) IDOSA O + om DO, OD tolveno, ta. 15 min o 46% A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil) azetidina-3- carboxilato (Exemplo 132). 217 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 46%. ESI-MS (M+1)*: 422,3. *H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,73-7,59 (m, 3H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57-3,56 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 3H), 2,26-2,17 (m, 2H), 1,96-1,87 (m,2H),1,83-1,71(m, 2H), 1,68-1,39 (m, 12H). Exemplo 137: metil 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3-carboxilato
" 91/164 CO PPh3(2eq.), DIAD(2ea) / ss .s Ds O ta, tolueno, 10 min TOLD (1.569) 17% o A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3- carboxilato (Exemplo 132). 67 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 17%. ESI-MS (M+1)*: 410,3 *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 7,72-7,65 (m, 3H), 7,38 (d,1H) 7,16(dd, 2H), 4,68-6,66 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 3H), 2,18 (d, 2H), 1,59-1,49 (m, 7H), 0,89 (s, 9H). Exemplo 138: metil 1-((6-(4-metilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)]metil)azetidina-3-carboxilato f o AD-on (2 equiv) OQ CO « no o PPha(2 equiv), DIA (3 equiv), o o Sumo. 15, 1º min - A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]Metil)azetidina-3- carboxilato (Exemplo 132). 216 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 64%. ESI-MS (M+1)*: 368,2. *H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,74-7,61 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,18-7,08 (m, 2H), 4,66-4,24 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,43-3,31 (m, 3H), 2,23-2,01 (m, 2H), 1,65-1,56 (m,2H),1,54-1,38 (m, 5H), 0,99-0,90 (m, 3H). Exemplo 139: metil 1-((6-(4-propilciclo-hexilóxi)naftalen-2- il)metil)azetidina-3-carboxilato COPA Ls: BRs Ees ” CO x Oo — Oo, LS A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3- carboxilato (Exemplo 132). ESI-MS (M+1)*: 396,3. 1H RMN (400 MHz, CD- Cla) d: 7,72-7,66 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 4,76-4,66 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 5H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 3H), 2,25-1,85 (m, 2H), 1,60-1,55 (m, 11H), 0,90 (t, 3H). Exemplo 140: metil 1-((6-(4-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- illmetil)azetidina-3-carboxilato
' 92/164 LO o ma OO + tolueno, ta., 15 min 76% A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3- carboxilato (Exemplo 132). 292 mg, óleo amarelo suave, rendimento: 76%. ESI-MS (M+1)*: 410,3. *H RMN (400 MHz, CDCI;) 5: 7,73-7,60 (m, 3H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,18-7,09 (m, 2H), 4,67-4,20 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,42-3,33 (m, 3H), 2,25-2,05 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,61-1,37 (m, 6H), 1,17-0,98 (m, 5H), 0,93-0,80 (m, 3H). " Exemplo 141: metil 1-((6-(4-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- PP il)]metil)azetidina-3-carboxilato OA PO DIA (2.00) Oo Co. : e ». o ta, totueno, fo min (e . nm. A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3- carboxilato (Exemplo 132). ESI-MS (M+1)*: 424,3. *H RMN (400 MHz, CD3OD) à: 7,73-7,64 (m, 3H), 7,34 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 3,76-3,66 (m, 5H), 3,55-3,32 (m, 5H), 2,28-2,25 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,39-1,27 (m, 7H), 0,91-0,81 (m, 9H). Exemplo 142: (trans)-metil 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato Ho, SOC (2.0 eq) o DC Don —YOº€º“— IA Don o MeOH,70ºC,18h O 100% A uma solução de ácido (trans)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxílico (4,32 g, 30 mmoles) em MeOH (20 mL) foi adicionado SOCI, (7,08 g, 60 mmoles, 2,0 eq) gota a gota à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foiagitadaa70ºC durante 18 horas, e o solvente foi removido em vácuo pa- ra fornecer o composto do título como um óleo incolor (4,74 g, rendimento: 100%).'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) õ: 4,33 (br, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,37-2,31 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 6H).
Exemplo “143: (trans)-metil 4-(tetra-hidro-2H-piran-2-
ilóxi)ciclo-hexanocarboxilato á THP(12 eq), p- TSOH(0.2 eq) q Da CD o AOLULO 43% O o A uma solução de (trans)-metil 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato (4,74 g, 30 mmoles) e THP (3,06 9, 3,6 mmoles, 1,2 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado p-TsOH (1,18 g, 6 mmoles, 0,2 eq) lentamente à temperatura ambiente.
Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e o solvente foi removido em vácuo.
O resíduo foi purificado em sílica-gel (EA/PÉ = 1:20) para fornecer o composto do título como um óleo " incolor (3,12 g, rendimento: 43%). 'H RMN (400 MHz, CDCI3) & 4,68 (t, 1H), R 3,91-3,88 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 2,40- 2,36(m,1H),2,00-1,82 (m, 4H), 1,76-1,51 (m, 10H). ' Exemplo 144: 2-((trans)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclo- hexil)propan-2-ol À MeLi(5.0 eq) AQ su MOO o “o THF, 75%. 2h 0 o A uma solução de (trans)-metil 4-(tetra-hidro-2H-piran-2- ilôxi)9ciclo-hexanocarboxilato (3,12 9, 13 mmoies) em THF (10 mL) foi adicio- nado MelLi(65mL,1M,5,0 eg) gota a gota à -78ºC.
Em seguida, a mistura foi agitada a -78ºC durante 2 horas.
Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (30 mL x 3), seca e concentrada.
O resíduo foi purificado em sílica-gel (EA/PE = 1:10) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,56 g, rendimento: 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCIa) 6: 4,65 (t, 1H),3,93-3,89 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 1H), 2,05-1,84 (m, 3H), 1,73-1,68 (m. 1H), 1,59-1,53 (m, 7H), 1,35-1,31 (m, 4H), 1,17 (d, SH). Exemplo 145: 2-((trans)-4-(2-metoxipropan-Z-il)ciclo- hexilóxi)tetra-hidro-2H-piran Ao ca o = AI.
O O THF, 50º, 2h oo 72%
- 94/164 A uma solução de 2-((trans)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)ciclo- hexil)propan-2-ol (1,56 g, 6.5 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (300 mg, 13 mmoles, 2,0 eq) lentamente à temperatura ambiente e, em se- guida, CH3l (1,96 g, 13 mmoles, 2,0 eq) foi adicionado em uma porção. À mistura foi agitada a 50ºC durante 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (30 mL x 3), seca e concentrada para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,2 g, rendimento: 72%). H RMN B (400 MHz, CDCI3) 5: 4,64 (t, 1H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,97-1,85 (m, 3H), 1,70-1,67 (m, 1H), 1,58-1,43 (m, 9H), 1,34-1,27 (m, 2H),1,09(d,6H). ' Exemplo 146: (trans)-4-(2-metoxipropan-2-il)ciclo-hexanol « A" p-TsOH (1.0 eq) SO FR O os E oo THF,50ºC,2h 82% A uma solução de 2-((trans)-€4-(2-metoxipropan-2-il)ciclo- hexilóxi)tetra-hidro-2H-piran (1,2 g, 4,7 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adi- cionado p-TsOH (8.9 g, 4,7 mmoles, 1,0 eq) lentamente à temperatura ambi- ente. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado em sílica- gel (EA/PE = 1:3) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (660 mg, rendimento: 82%). '*H RMN (400 MHz, CDCI3) 5: 4,07-4,05 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,55-1,38 (m, 7H), 1,10 (s, 6H).
Exemplo 147: metil 1-((6-((trans)4-(2-metoxipropan-2- il)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxilato Co | Bias (20 6) Ao Ho CO Dé ? Do ta. folueno 10 min, OO N A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) azetidina-3- carboxilato. ESI-MS (M+1)*: 426,3. *H RMN (400 MHz, CDCI3) &: 7,80-7,75 (m,3H),7,37 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 4,32-4,26 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 10H), 3,20 (s, 3H), 2,30-2,28 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,48-1,42 (m, 3H), 1,12 (s, 6H).
- 95/164 Exemplo 148: metil 1-((6-(4-isopropilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)azetidina-3-carboxilato DOS . bind (2000) À. CO | "e .. a. FO ta, tolueno, 10 min, o CO a. A preparação do composto do título foi realizada como descrita para metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)Õmetil) azetidina-3- —carboxilato. ESI-MS (M+1)*:396,3. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 8: 7,73-7,64 (m, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,20-7,17 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,73-3,67 (m, 5H), 3,45-3,39 (m, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 4H), 1,27-1,15 (m, 2H), 0,90 (d, 6H). - Exemplo 149: Ácido 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo- : 10 hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico 20% de NaOH aquoso (5.069) — F;C o 52% A uma solição de metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]Mmetil)azetidina-3-carboxilato (100 mg, 0,26 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado NaOH aquoso (3 mL, 20%, 5,0 eq.) e refluxado durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada a 0ºC, o pH da solução foi ajustado para 6 usando HCI 1 M, concentrado e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco e concentrado para fornecer o composto do título como um sólido amarelo suave (50 mg, rendimento: 52%). ESI-MS (M+1)*: 408,2 HPLC: 94,97%.'H RMN (400 MHz, CD;OD) &: 7,77 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H), 4,80-4,71 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,41 (br, 1H), 2,07 (d, 2H), 1,80-1,60 (m, 6H).
Exemplo 150: Ácido 1-((6-((trans)-4-(1,1-difluoretil)ciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico AS OA LES .
3 a. Cs2CO3 (4.5 eq.) OLITA or Eca ê 18%
' 96/164 (trans)-4-(1,1-difluoretil)ciclo-hexil metanossulfonato (WO 2010051030) (0,98 mmol, 236 mg, 1,0 eq.), metil 1-((6-hidroxinaftalen-2- iDmetil)azetidina-3-carboxilato (1,17 mmol, 317 ma, 1,2 mmol) e Cs;CO; (4.41 mmoles, 1,4 g, 4.5 eq.) foram dissolvidos em t-butanol (4 mL) e 2- butanona(2mbL).A mistura foi agitada a 110ºC durante 16 horas. solução de HCI 1 M aquosa foi adicionada à mistura para ajustar pH=6. Em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi purificada por croma- tografia de coluna de sílica-gel usando DCM/CH3O0H (10/1) como eluente pa- ra fornecer o produto (7 mg, 1.8%) como um sólido branco. ESI-MS (M+1)*: 404,1. HPLC: 89,46%. 'H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 7,89 (s, 1H), 7,86-7,81 ' (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,43-4,41 (m, s 1H), 4,21 (d, 4H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,32-2,30 (m, 2H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,64-1,54 (m, 3H), 1,51-1,45 (m, 3H), 1,36-1,28 (m, 2H). ' Exemplo 151: Ácido 1-((6-((trans)-4-(1,1-difluoropropil)ciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)Mmetil)azetidina-3-carboxílico Megane no í 10% A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido 1-((6-((trans)-4-(1,1-difluoretil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)azetidina-3-carboxílico (Exemplo 150). 22 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 10%. ESI-MS (M+1)*: 418,1. HPLC: 93,94%. 'H RMN (400 MHz, CD;O0D)õ:7,91(s, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,34 (d, 4H), 3,74-3,69 (m, 1H), 2,32-2,30 (m, 2H), 1,98-1,85 (m, 5H), 1,51-1,46 (m, 4H), 1,02 (t, 3H).
Exemplo 152: Ácido 1-((6-((1R,3s,5S)-biciclo[3.1,0]hexan-3- ilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico VOTA VEZES 0 00, o o EtoH, 60ºC,1h : o 19-0006e 60% A preparação do composto do título foi realizada como descrita
. 97/164 para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)azetidina-3-carboxílico. 50 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 60%. ESI-MS (M+1)*: 338,2. HPLC: 97,96%. *H RMN (400 MHz, CD;OD) à: 7,85 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,65-4,58 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,214,15 (m, 4H), 3,39-3,37 (m, 1H), 248 (q, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,46-1,42 (m, 2H), 0,56-0,53 (m, 1H), 0,17-0,15 (m, 1H). Exemplo 153: Ácido 1-((6-(bi(ciclo-hexan)-4-ilóxi)naftalen-2- iN)metil)azetidina-3-carboxílico 20% de NaOH aquoso (5.0 eq.) o 58% o -«— 10 A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3- Ê carboxílico. 50 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 58%. ESI-MS (M+1)*: 422,3 HPLC: 93,30%. *H RMN (400 MHz, CD;OD) &: 7,81-7,77 (m, 3H), 7.41 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,16-4,14 (m, 2H), 4,08- 4,06 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 1H), 2,27 (d, 2H), 1,91-1,46 (m, 9H), 1,30-1,02 (m, 9H). Exemplo “154: Ácido 1-((6-(ciclo-hexilóxi)naftalen-2- iN)metil)azetidina-3-carboxílico 2% de NaOH aquoso (50 eq) N O LOO A EtoH, 80ºC, 1h OD" preso: o 65% A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metil)azetidina-3-carboxílico. 50 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 65%. ESI-MS (M+1)*: 340,2 HPLC: 95,48%. 'H RMN (400 MHz, CD;OD) à: 7,76-7,73 (m, 3H), 7,39 (d, 1H), 7,16 (dd, 2H), 4,45-4,40 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,97 (br, 4H), 3,37-3,32 (m, 1H), 2,04 (dd, 2H), 1,83 (dd, 2H), 1,63-1,48 (m,3H),1,46-1,33(m, 3H). Exemplo — 155: Ácido — 1-((6-((trans)-4-ciclopentilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico t 98/164 NaOH (5 equiv) N A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metiN)azetidina-3-carboxílico. 78 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 46%. ESI-MS (M+1)*: 408,3 HPLC: 98,97%. 'H RMN (400 MHz, CD;OD) à: 7,89(s,1H),7,83(dd, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,42-4,37 (m, 1H), 4,33-4,31 (m, 4H), 3,72-3,64 (m, 1H), 2,21 (dd, 2H), 1,95 (dd, 2H) 1,83-1,78 (m, 2H), 1,65-1,42 (m, 7H), 1,22-1,14 (m, 5H). Exemplo — 156: Ácido — 1-((6-((trans)4-terc-butilciclo- f e eat atras: m “| DOS" à NaoHísea S CO : O. CO tia Lol dio >. 80ºC,1h 7% A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metil)azetidina-3-carboxílico.27 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 77%. ESI-MS (M+1)*: 396,3 HPLC: 100%. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) &: 7,90 (s, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 4,77- 4,75 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,224,20 (m, 4H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 1,65-1,49 (m, 6H), 1,20-1,14 (m, 1H), 0,93 (s, 9H).
Exemplo 157: Ácido 1-((6-(4-metilciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metil)azetidina-3-carboxílico A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)azetidina-3-carboxílico.83 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 40%. ESI-MS (M+1)*: 354,2 HPLC: 96,69%. 'H RMN (400 MHz, CD;OD) &: 7,87 (s, 1H), 7,81 (dd, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,73- 4,69 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,35-4,30 (m, 4H), 3,71-3,64 (m, 1H), 2,02-1,98 (m,2H),1,83-1,38(m,7H), 0,94 (d, 3H).
. 99/164 Exemplo 158: Ácido 1-((6-(4-propilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)azetidina-3-carboxílico Nº juoso (5.0 A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)azetidina-3-carboxílico, 65 mg, rendimento: 69% ESI-MS (M+1)*: 382,2 HPLC: 96,32%. *'H RMN (400 MHz, CD3OD) &: 7,85-7,78 (m, 3H), 7,43 (dd, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 4,75-4,71 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,12-4,10 (m, - 4H), 3,41-3,36 (m, 1H), 2,23-1,86 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 3H), 1,46-1,24 (m, 8H), 0,93 (t, 3H). "10 Exemplo 159: Ácido 1-((6-(4-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- - il)metil)azetidina-3-carboxílico A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)azetidina-3-carboxílico. 680 mg, sólido amarelo suave, rendimento: 31%. ESI-MS (M+1)*: 396,3 HPLC: 98,15%. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) õ: 7,94 (s, 1H), 7,85 (dd, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 4,76-4,74 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,15-4,13 (m, 4H), 3,66-3,60 (m, 1H), 2,16 (d, 1H), 1,95 (d, 1H), 1,82 (d, 1H), 1,64-1,11 (m, 12H), 0,90 (t, 3H). Exemplo 160: Ácido 1-((6-((trans)A-ferc-pentilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-carboxílico 20% de NaOH aquoso (5.0 eq.) LA rt EtOH, 80ºC,1h OCO: o 63% o A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metil)azetidina-3-carboxílico. 50 mg, rendimento: 63% ESI-MS (M+1)*: 410,3 HPLC: 93,22%.'H RMN (400 MHz, CD3OD) &: 7,91-7,82 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H) 7,29 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,39-4,34 (m, 5H), 3,74-
. 100/164 3,70 (m, 1H), 2,30-2,27 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,45-1,26 (m, 7H), 0,85- 0,88 (m, 9H). Exemplo 161: Ácido 1-((6-((trans)-4-(2-metoxipropan-2- il)ciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)azetidina-3-carboxílico Ae N o (5.0 PO AO LOM £ Fame AS Ora. o s2% o A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metil)azetidina-3-carboxílico. 60 mg, rendimento: 52% SI-MS (M+1)*: 412,2 E PLC: 92,12%. *H RMN (400 MHz, CD3OD) à: 7,80-7,75 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,17-7,14 (m, 2H), 4,36-4,30 (m, 3H), 4,13-4,07 (m, 4H), 3,36-3,31 (m, 1H), *— 10 3,/19(s,3H),2,29-2,26 (m, 2H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,59-1,10 (m, 3H), 1,31- 1,21 (m, 2H), 1,14 (s, 6H). i Exemplo 162: Ácido 1-((6-(4-isopropilciclo-hexilóxi)naftalen- 2-il)metil)azetidina-3-carboxílico 20% de-NaOH aquoso (5.0-e9.) OLTIA LEE O coa o 72% o A preparação do composto do título foi realizada como descrita para ácido metil 1-((6-(4-(trifluormetil)ciclo-hexilóxi)naftalen-2- i)metil)azetidina-3-carboxílico.
O mg, rendimento: 72% SI-MS (M+1)*: 382,2 PLC: 92,20%. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) &: 7,83-7,76 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 4,39-4,34 (m, 3H), 4,16-4,11 (m, 4H), 4,38-4,34 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,61-1,43 (m, 5H), 1,22-1,46 (m, 2H),0,94-0,90 (m, 6H). Exemplo 163: 6-Metóxi-2-metil-4-trifluormetil-quinolina [9 o Ne e one Ns “. Prá ES CUL HMPA, — O F Br DMF FE Uma solução de 4-Bromo-6-metóxi-2-metil-quinolina (0,202 9, 0,801 mmol), Hexametilfosforamida (697 ul, 3,97 mmoles) em NN-
r 101/164 Dimetilformamida (4,30 mL) foi desgaseificada por agitação sob vácuo e substituído o vácuo com argônio (4 vezes). A este foi adicionado iodeto de cobre(l) (263 mg, 1,38 mmol) e Metil fluorossulfonildifluoroacetato (520 ul, 3,97 mmoles) e a reação foi agitada sob uma atmosfera de argônio durante 2horasa55ºC,em seguida a 80ºC durante 16 horas. A reação foi evapora- da, em seguida diluída com cloreto de metileno. Sílica-gel foi adicionada e o solvente foi removido. O material foi purificado por cromatografia de sílica- gel usando 0-50% de acetato de etila em hexanos como eluente (Rf=0,78 em 1:1 acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto em 40,5 mg de rendimento (21%). ESI-MS (M+H+): 242.10. Ú Exemplo 164: 2-Metil-4-trifluormetil-quinolin-6-ol . Nº Ns - e. BBr3, CHCl LO
É F
FF FF 6-Metóxi-2-metil-4-trifluormetil-quinolina (0,894 g, 3,71 mmoles) foi dissolvida em Cloreto de metileno (60 mL), e resíriada a -78ºC. Uma so- lução de tribrometo de boro 1 M em cloreto de metileno(11,0 mL, 11,0 mmo- les) foi, em seguida adicionada gota a gota. A mistura de reação foi, em se- guida, aquecida a 23ºC. A reação foi permitida agitar 22 horas à temperatura ambiente. Após resfriamento em um banho de gelo, solução de bicabornato de sódio saturado foi adicionada com agitação. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e acetato de etila. Os orgânicos foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-15% de metanol em cloreto de metileno para fornecer o produto (Rf=0,49 em 10% de metanol em cloreto de metileno) em 771 mg de rendimento (92%). ESI-MS (M+H+): 228,10. Exemplo 165: 6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-4- trifluormetil-quinolina o Ns ? o Ns LF Ex LG r F DIAD, PPh; r É
: 102/164 2-Metil-4-trifluormetil-quinolin-6-ol (0,771 g, 0,00339 mol, cis-4- terc-Butil-ciclo-hexanol (0,8570 g, 0,005484 mol) e Trifenilfosfina (1,423 9, 0,005425 mol) foram colocados em um frasco, e dissolvidos em tolueno (25 mL). Para a reação Mitsunobu de certos análogos, THF foi substituído para tolueno como solvente. Di-isopropil azodicarboxilato (1,137 mL, 0,005430 mol) foi, em seguida adicionado gota a gota. Após 3 dias de agitação à tem- peratura ambiente, a reação foi evaporada até secura. O resíduo foi puríifica- do por cromatografia de sílica-gel usando 0-30% de acetato de etila em he- xanos como eluente (Rf=0,38 em 3:1 hexanos/acetato de etila). O produto foi isolado em 0,739 g (60%). ESI-MS(M+H+): 366.20. ' Exemplo 166: 6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- . trifluormetil-quinolina-2-carbaldeído | q Ns tBuO Ot Bu, No o : o E
FÓTE FÓE Peróxido de di-terc-butila (0,186 mL, 1,01 mmol) foi adicionado a uma suspensão de dióxido de selênio (0,252 g, 2,27 mmoles) em 1,4- Dioxano(6,0mL).A mistura foi agitada durante 30 minutos, em seguida 6- (4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-4-trifluormetil-quinolina (0,368 g, 1,00 mmol) foi adicionada como uma solução em 1,4-Dioxano (2,0 mL). A mistura foi vedada e foi aquecida a 50ºC durante 20 horas. A reação foi filtrada atra- vés de Celite e lavada com dioxano. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando 0-20% de acetato de etila em hexanos como eluente. O produto foi isolado (Rf=0,70 in 3:1 hexa- nos/acetato de etila) (212 mg, 56%). ESI-MS (M+H+): 380,20. Exemplo 167: Metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico * ne) aà *o n * HCl o | Di Ao LO NaCNBH;, DC o FE iPraNEt, DCE FTF N,N-Di-isopropiletilamina (39 ul, 0,22 mmol) foi adicionada a
. 103/164 uma solução de 6-(4-trans-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolina-2- carbaldeído (61 ma, 0,16 mmol) e metil éster de ácido azetidina-3-carboxílico de sal de cloridrato (34 mg, 0,22 mmol) em 1,2-Dicloroetano (2,50 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.
Triacetoxiborohi- dretode sódio (54 mg, 0,25 mmol) foi, em seguida adicionado e agitação foi continuada.
Após 1,5 horas, a reação foi diluída em cloreto de metileno e la- vada com bicabornato de sódio aquoso saturado.
A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia flash (0-5% de metanol em cloreto de metileno) para fornecer o produto (Rf=0,30 em 5% de metanol/cloreto de metileno) em 65,8 mg de rendimento ' (86%). ESI-MS (M+H+): 479,30. Ss Exemplo 168: Ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico — POr, FR O Loma. “o ——— “o ” r E o ' Á oH Hidróxido de lítio a 2 M, mono-hidrato em água (0,500 mL, 1,00 mmol) foram adicionados a uma solução de metil éster de ácido 1-[6-(4- trans-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3- carboxílico (0,0658 g, 0,137 mmol) em Tetra-hidrofurano (0,500 mL) e Meta- nol (0,500 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente.
Após 1 hora, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e tratado com cloreto de hidrogênio 1,00 M em água (1,00 mL). As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio, filtra- das e concentradas.
Purificação por HPLC preparativa forneceu o produto em 37,0 mg de rendimento (39%) como sal de bis-TFA.
ESI-MS (M+H+): 465,3; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,16 (d, J = 9,29 Hz 1H) 7,83(s,1H),7,58 (dd, J=2,51,9,29 Hz, 1H), 7,39 (br, s,, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,35 - 4,44 (m, 1H), 3,83 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,89 - 2,00 (m, 2H), 1,42 - 1,56 (m, 2H), 1,08 - 1,34 (m, 3H), 0,94 (s, 9H). 1,6 TFA por molécula.
Exemplo 169: Ácido 3-4[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-
. 104/164 trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-amino)-propiônico Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico (Exemplo 168) usan- do a amina apropriada.
ESI-MS (M+H+): 453,2; 1H RMN (400 MHz, META- —NOL-d4) Deslocamento 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,26, 9,29 Hz, 1H), 7,38 (br. s., 1H), 4,65 (s, 2H), 4,28 - 4,45 (m, 1H), 3,48 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,74 - 2,03 (m, 2H), 1,38 - 1,54 (m, 2H), 1,18 - 1,32 (m, 2H), 1,04 - 1,18 (m, 1H), 0,79 - 0,94 (m, 9H). 1,6 TFA por molécula.
Exemplo 170: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- Á trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico s Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico (Exemplo 168) usan- Ú do a amina apropriada.
ESI-MS (M+H+): 479,2; 1H RMN (400 MHz, META- NOL-d4) Deslocamento 8,17 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,38, 9,41 Hz, 1H), 7,39 (br. s., 1H), 4,85 (br. s., 2H), 4,32 - 4,44 (m, 1H), 3,39 - 3,53 (m, 1H), 2,51 (br. s., 1H), 2,41 (br. s., 1H), 2,27 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,86 - 1,99 (m, 2H), 1,34 - 1,55 (m, 2H), 1,19 - 1,34 (m, 2H), 1,03 - 1,19 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). 1,3 TFA por molécula.
Exemplo 171: 4-Bromo-2-metil-quinolin-6-ol Ns BBr3, CH2Cla Ns SOS —— ADI Br Br Sintetizado como por 2-Metil-4-trifluormetil-quinolin-6-o0l usando 4-Bromo-6-metóxi-2-metil-quinolina “como materialll de partida.
ESI- MS(M+H+): 238,00/240,00. Exemplo 172: 4-Bromo-6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2- metil-quinolina " Ns Ç o Ns
- 105/164 Sintetizado como por 6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil- 4-trifluormetil-quinolina usando 4-Bromo-2-metil-quinolin-6-0l como material de partida.
ESI-MS(M+H+): 378,1. Exemplo 173: 4-Bromo-6-(trans-4-fterc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolina-2-carbaldeído o “Oo Nx SeO;>, dioxano' *o Ns » AI E “o Ó Br Br A uma suspensão de dióxido de selênio (0,333 g, 3,00 mmoles) em 1,4-Dioxano (8,0 mL) foi adicionada uma solução de 4-Bromo-6-(4-ferc- Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-quinolina (0,469 g, 1,25 mmol) em1,4-Dioxano É (4,0 mL). A mistura foi vedada e foi aquecida a 50ºC em um banho de óleo. .- 10 Após4dias,areação foi filtrada através de Celite e lavada com dioxano.
O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em uma coluna de sílica-gel usando 0-25% de acetato de etila em hexanos como eluente.
O produto foi isolado (Rf=0,68 em 3:1 hexanos/acetato de etila) em 362 mg de rendimen- to, 74%. ESI(M+H+): 390,10/392,10. Exemplo 174: Metil éster de ácido 1-[4-Bromo-6-(trans-4- terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico o “oo SO OO “o P — E Do Br iPUNEL DÊE Br 7º Sintetizado como por metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando 4-Bromo-6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina-2-carbaldeido —— como material de partida.
ESI-MS(M+H+): 489,20/491,20. Exemplo 175: Metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico a.
CI o Eh, Ne UN Br o o
- 106/164 Uma mistura de metil éster de ácido 1-[4-Bromo-6-(trans-4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico (0,100 g, 0,204 mmol), ácido —metilborôêônico (39 mg, O65 mmol), [1,1- Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(Il) complexo com diclorometano (1:1) (17 mg, 0,021 mmol), 2 M de carbonato de potássio em água (0,306 mL, 0,613 mmol) e N,N-Dimetilformamida (2,5 mL) foi adicionada a um fras- co de 40 mL equipado com um bar de agitador magnético.
O frasco foi des- gaseificado por agitação sob um fluxo de ar.
A mistura de reação foi agitada a 60 ºC sob Ar durante 3 dias.
A reação foi resfriada, diluída com água e ex- traída com acetato de etila.
Os orgânicos foram lavados com cloreto de só- á dio saturado, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados.
O resíduo - foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando 0-10% de metanol em cloreto de metileno como eluente (Rf=0,44 em 10% de metanol/cloreto de , metileno). Frações apropriadas foram combinadas e evaporadas.
O produto foi ainda purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto em 33 mg de rendimento (25%) como sal de bis-TFA.
ESI-MS(M+H+): 425,30. Exemplo 176: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- metil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico *Oo Coma.
Fa AI LEI o > .- THF, MeOH . CS Do o OH Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 4trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando metil éster de ácido 1-I6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil]- azetidina-3-carboxílico como material de partida.
ESI-MS(M+H+): 411,30; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 7,97 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,64, 9,16 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,73 (s,2H),4,45-4,59 (m, 4H), 4,36-4,45 (m, 1H), 3,71 - 3,86 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,28 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 1,92 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,37 - 1,52 (m, 2H), 1,19 - 1,36 (m, 2H), 1,06 - 1,149 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 177: Ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- metil-quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-
. 107/164 4-metil-quinolin-2-ilmetil]|-azetidina-3-carboxílico usando a amina apropriada.
ESI-MS(M+H+): 425.3; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,00 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,51, 9,29 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,63 - 4,76 (m, 2H), 4,36 - 4,49 (m, 1H), 3,68 - 3,90 (m,
2H) 3,54-3,68 (m, 2H), 3,37 -3,51 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 245 - 2,57 (m, 1H), 2,34 - 2,45 (m, 1H), 2,29 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 1,87 - 1,98 (m, 2H), 1,37 - 1,53 (m, 2H), 1,20 - 1,37 (m, 2H), 1,07 - 1,20 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 178: Ácido 3-([6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- metil-quinolin-2-ilmetil]-amino)-propiônico Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- S 4-metil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando a amina apropriada. - ESI-MS(M+H+): 399,3; 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 7,88 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,27 : - 4,38 (m, 1H), 3,31 - 3,38 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2/19(d,J=9,44 Hz, 2H), 1,77 - 1,89 (m, 2H), 1,28 - 1,43 (m, 2H), 1,10 - 1,26 (m, 2H), 0,97 - 1,40 (m, 1H), 0,83 (s, 9H). Exemplo 179: Metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-4-ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico . DO Ao Cs2COs, H$O, THF *O, E o o Í = —s o D À Metil éster de ácido 1-[4-Bromo-6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico (0,100 g, 0,000204 mol), sal de potássio de trifluoroborato de ciclopropila (0,050 g, 0,00034 mol), . [1 1-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorome- tano (1:1) (0,019 g, 0,000023 mol), Carbonato de césio (0,215 g, 0.000660 mol), Tetra-hidrofurano (2,50 mL) e água (0,25 mL) foram adicionados a um frascode40 mL equipado com uma barra de agitação magnética.
O frasco foi desgaseificado por agitação sob um fluxo de Ar.
A reação foi agitada sob Ar durante 3 dias a 80ºC.
A reação foi resfriada, diluída com água e extraída com acetato de etila.
Os orgânicos foram lavados com cloreto de sódio satu- rado, secos com sulfato de sódio, filtrados e evaporados.
O resíduo foi purifi-
" 108/164 cado por cromatografia de sílica-gel usando 0-10% de metanol em DCM co- mo eluente (Rf=0,44 em 10% de metanol/DCM). O produto foi ainda purifi- cado por HPLC preparativa.
Frações apropriadas foram combinadas para fornecer o produto em 76 mg de rendimento (55%) como sal de bis-TFA.
E- SIMS(M+H+): 451,30. Exemplo 180: Ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico aaa NR A ANOS O Ao : Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4-ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]- - azetidina-3-carboxílico como material de partida.
ESI-MS(M+H+): 437,3; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 7,97 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,64, 9,16 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,36 - 4,59 (m, 5H), 3,70 - 3,86 (m, 1H), 2,38 - 2,51 (m, 1H), 2,30 (d, J=10,54 Hz, 2H), 1,85 - 1,99 (m, 2H), 1,37 - 1,53 (m, 2H), 1,49 - 1,34 (m, 4H), 1,05 - 1,19 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,81 - 0,89 (m, 2H). Exemplo 181: Ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- A4-ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico usando o intermediário apropriado disponível das sínteses de ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico.— ESI-MS(M+H+): 451,3; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 7,99 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,64, 9,16 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,60-4,72 (m, 2H), 4,35 - 4,49 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 6,53, 12,05 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,66, 11,92 Hz, 1H), 3,50 - 3,66 (m, 2H), 3,37 - 3,49 (m, 1H), 2,42 - 2,55 (m, 2H), 2,38 (td, J = 6,96, 13,68 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 10,29 Hz, 2H), 1,85 - 1,98 (m, 2H), 1,36 - 1,52 (m, 2H), 1,18 - 1,34 (m, 4H), 1,03 - 1,18 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,79 - 0,89 (m, 2H).
. 109/164 Exemplo 182: Ácido 3-[[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-4- ciclopropil-quinolin-2-ilmetil]-amino)-propiônico Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 4-ciclopropil-quinolin-2-ilmetil)-azetidina-3-carboxílico usando o intermediário apropriado disponível das sínteses de ácido 34[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-4-metil-quinolin-2-ilmetil)-amino)-propiônico. ESI-MS(M+H+): 425,3; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,00 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,51 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,64, 9,16 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,40 - 4,49 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,44 -2,54 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,04 Hz, 2H), 1,91 - 1,99 (m, 2H), 1,42 : - 1,54 (m, 2H), 1,21 - 1,36 (m, 4H), 1,07 - 1,21 (m, 1H), 0,94 (s, 9H), 0,84 - . 0,92 (m, 2H). Exemplo 183: 6-Bromo-2-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- É quinolina
H « Br Ç “o Ss Br HO DIAD, PPh; Lido Sintetizado como por 6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil- 4-trifluormetil-quinolina usando 6-Bromo-quinolin-2-0l como material de par- tida. Alquilação foi confirmada estar no oxigênio por 2D RMN (HMQC) do in- termediário subsequente. ESI-MS(M+H+): 362,1/364,10). Exemplo 184: 2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina- G6-carbaldeído o A ida este NT OA “ON “ON À 6-Bromo-2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina (1,0933 9, 3,0176 mmoles) em Tetra-hidrofurano (24 mL) foi adicionado n-Butilítio 1,6 M em hexano (5,6 mL, 9,0 mmoles) a -78ºC e a reação foi agitada durante 15 min. N,N-Dimetilformamida (1,2 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante 30 minutos. HCl 1M foi adicionado e a reação permitida aquecer à
' 110/164 temperatura ambiente. Solução de bicabornato de sódio saturado foi adicio- nada e a mistura extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da com cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de sódio, filtrada e eva- porada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando he- xanos/acetato de etila (0-50%) como eluente para fornecer o produto em 603 mg de rendimento (64 %). ESI-MS(M+H+): 312,20.
Exemplo 185: Metil éster de ácido 1-[2-(trans-4-fterc-Butil- ciclo-hexilóxi)-quinolin-6-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico "Oo PESO LOM ., SS tr “a, 2 á SO NaCNBH;, Sar o IProNEt, DCE e. Sintetizado como por metil éster de ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil)-azetidina-3-carboxílico usando 2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina-6-carbaldeído como material de partida. ESI-MS(M+H+): 411,30.
Exemplo 186: Ácido 1-[2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-6-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico « LiOH, H20, SS SS Sintetizado como por ácido 1-[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- 4-trifluormetil-quinolin-2-ilmetil)-azetidina-3-carboxílico usando metil éster de ácido 1-[2-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-6-ilmetil]-azetidina-3- carboxílico como material de partida. ESI-MS(M+H+): 397,39; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,15 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,89 - 7,94 (m, 1H), 7,86(d,J=8,78Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 1,88, 8,66 Hz, 1H), 6,96 (d J = 8,78 Hz, 1H), 5,10 - 5,22 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,20 - 4,47 (m, 4H), 3,71 (quin, J = 8,28 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 9,54 Hz, 2H), 1,92 (d, J = 14,31 Hz, 2H), 1,36 - 1,52 (m, 2H), 1,19 - 1,36 (m, 2H), 1,06 - 1,49 (m, 1H), 0,92 (s, 9H).
Exemplo 187: Ácido 1-[2-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-6-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico Sintetizado como por ácido 1-[2-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-
. 111/164 quinolin-6-ilmetil)-azetidina-3-carboxílico usando a amina apropriada. ESI- MS(M+H+): 411,41; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,14 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,90 - 7,98 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,88, 8,66 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 5,04 - 5,27 (m, 1H), 4,54 (br,s, 2H), 3,31-4,11(m, 5H), 2,15 -2,61 (m, 4H), 1,90 (d, J = 13,05 Hz, 2H), 1,35 - 1,52 (m, 2H), 1,17 - 1,35 (m, 2H), 1,03 - 1,17 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
Exemplo 188: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-2- metilquinolina. O" Í LS PPha3, DIAD Ao IDO - Ho Ê W “o Ê A uma solução de 2-Metil-quinolin-6-ol (4,13 g, 0,0259 mol), cis Ú 4-terc-Butil-ciclo-hexano! (4,86 g, 0.0311 mol) e trifenilfosfina (9,53 g, 0.0363 mol; Fornecedor = Aldrich) em tetra-hidrofurano (100 mL, 1 mol; Fornecedor = Acros), resfriada em um banho de gelo, foi adicionado di-isopropil azodi- carboxilato (7,61 mL, 0,0363 mol; Fornecedor = Acros) em Tetra-hidrofurano (10mL, 0,1 mol; Fornecedor = Acros). A mistura de reação foi agitada duran- te 72 horas permitindo alcançar a temperatura ambiente. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida e o resíduo foi realizado em cloreto de metile- no, absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash (0-30% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto do título em 56% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 298,3. Exemplo 189: 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina-2- carbaldeído o
POLOS EE AO O AI dioxano “o PP Peróxido de di-terc-butila (1,93 mL, 10,5 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de dióxido de selênio (2,68 g, 24,1 mmoles) em 1,4- —Dioxano (24,00 mL, 307,5 mmoles). A mistura foi agitada durante 30 minu-
. 112/164 tos, em seguida 6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil-quinolina (3,12 9, 10,5 mmoles) foi adicionada como uma solução em 1,4-Dioxano e a mistura foi aquecida durante a noite a 50ºC. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente, diluída em clorofórmio e filtrada através de uma al- mofada de celite. O filtrado foi lavado com água. As camadas foram separa- das e a fase orgânica combinada foi seca sob MgSO;, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, absorvida em sílica-gel e purificada por cromatografia flash (0-30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título co- mo um sólido amarelo pálido em 20% de rendimento. ESI-MS (M+H+):
31227. í Exemplo 190: terc-butil 3-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) . quinolin-2-il)]metilamino) Po - k HaN o o “o DP Uma solução de trietilamina (0,07356 mL, 0,5278 mmol), 6- (trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina-2-carbaldeído (0,1259 g, 0,4043
15. mmol) e t-butil éster de B-alanina de sal de HCI (0,08813 g, 0,4851 mmol) em 1,2-Dicloroetano (5,00 mL, 63,5 mmoles) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,1714 g, 0,8086 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi diluída em cloreto de metileno e lavada com bicabornato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sob MgSO;, filtrada, absorvida em sílica- gel e purificada por cromatografia flash (0-5% de MeOH em cloreto de meti- leno) para fornecer o composto do título em 66% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 441,50. Exemplo 191: Ácido 3-((6-((trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) quinolin-2-il) metilamino) propanoico o Ns A LioH *o Não o COH Hidróxido de lítio a 2 M, mono-hidrato em água (1,00 mL, 2,00 mmoles) foram adicionados a uma solução de ferc-butil éster de ácido 34[6-
, 113/164 (trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-amino)-propiônico (0,2416 g, 0,5483 mmol) em Tetra-hidrofurano (1,00 mL, 12,3 mmoles) e Metanol (1,00 mL, 24,7 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dis- — solvido em cloreto de metileno e lavado com água.
A fase orgânica foi con- centrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título.
ESI-MS (M+H+): 385,42. 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento 8.16 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,31 (dd J = 2,76, 9,04 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 4,29 - 4,39 (m, 1H), 3,99 (s, 2H) 2,86 (t/J=6,90 Hz, 2H), 2,42 (t,J=6,90 Hz, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 2H), ' 1,85 - 1,93 (m, 2H), 1,34 - 1,47 (m, 2H), 1,419 - 1,31 (m, 2H), 1,04 - 1,45 (m, . 1H), 0,89 (s, 9H). Ki Os seguintes compostos foram sintetizados como ácido 3-(6- - (trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-2-il) metilamino) propanoico usando osciclo-hexanóis e aminoésteres apropriados: Exemplo 192: Ácido 1-[6-(trans 4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico ESI-MS(M+H+): 411,64; 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) Deslocamento 8,56 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,75(d, J =8,53Hz,1H),7,55 (dd, J=2,76,9,29 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 4,40 - 4,51 (m, 1H), 3,78 - 3,93 (m, 2H), 3,60 - 3,74 (m, 2H), 3,45 - 3,55 (m, 1H), 2,54 (dt, J = 6,96, 8,91 Hz, 1H), 2,37 - 2,47 (m, 1H), 2,29 (d, J = 2,76 Hz, 2H), 1,89 - 1,98 (m, 2H), 1,41 - 1,53 (m, 2H), 1,24 - 1,37 (m, 2H), 1,11 - 1,20 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 193: Ácido 1-[6-(trans 4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico ESI-MS(M+H+): 397,44; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,26 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,37 - 7,42 (m, 2H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,48 - 4,59 (m, 4H), 4,34 - 4,44 (m, 1H) 2,66 (s,1H),2,25-2,33(m, J=11,55 Hz, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 2H), 1,38 - 1,51 (m, 2H), 1,22 - 1,35 (m, 2H), 1,07 - 1,49 (m, J = 11,80 Hz, 1H), 0,93 (s, 9H).
Exemplo 194: Ácido 1-[6-(trans 4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico Enantiômero 1, separado por HPLC quiral.
ESI-MS(M+H+): 411,35; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,16 (d, J = 8,28 Hz, 1H) 7,83(s,1H),7,50(d,J=8,28Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 2,76, 9,04 Hz, 1H), 4,31 - 4,42 (m, 1H), 3,77 (d, J = 5,02 Hz, 2H), 2,80 - 2,90 (m, 1H), 2,69 - 2,77 (m, 1H), 2,52 - 2,67 (m, 4H), 2,15 - 2,24 (m, 2H), 1,88 - 2,00 (m, 2H), 1,76 - 1,85 (m, 2H), 1,28 - 1,40 (m, 2H), 1,14 - 1,27 (m, 2H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 195: Ácido 1-[6-(trans 4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- ] quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico . Enantiômero 2, separado por HPLC quiral.
ESI-MS(M+H+): 411,36; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,16 (d, J = 8,53 Hz, : 1H), 7,82 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 4,32 - 4,42 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,02 Hz, 2H), 2,83 - 2,92 (m, 1H), 2,71 - 2,77 (m, 1H), 2,51 - 2,68 (m, 4H), 2,17 - 2,24 (m, 2H), 1,89 - 2,00 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,29 - 1,41 (m, 2H), 1,44 - 1,27 (m, 2H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 196: Ácido 1-[6-(trans 4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico ESI-MS(M+H+): 423,33; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,29 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 4,38 - 4,49 (m, 1H), 3,79 (d, J = 2,51 Hz, 2H), 3,65 (br. s., 2H), 3,43 - 3,52 (m, 1H), 2,52 (da, J = 7,02,8,82 Hz, 1H), 2,43 (dt, J = 6,87, 13,62 Hz, 1H), 2,20 - 2,29 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 2H), 1,41 - 1,71 (m, 7H), 1,11 - 1,30 (m, 5H). Exemplo 197: Ácido 1-[6-(trans 4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico ESI-MS (M+H+): 409,33; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,26 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,41 - 7,43 (m, 1H), 7,38 - 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 - 4,61
+ 115/164 (m, 4H), 4,38 - 4,47 (m, 1H), 3,81 (quin, J = 8,35 Hz, 1H), 2,20 - 2,28 (m, 2H), 1,93 - 2,01 (m, 2H), 1,79 - 1,88 (m, 2H), 1,40 - 1,71 (m, 7H), 1,12 - 1,29 (m, 5H). Exemplo 198: Ácido 3-([6-(trans 4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- quinolin-2-ilmetil]-amino)-propiônico ESI-MS (M+H+): 397.01; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,27 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,38 - 4,47 (m, 1H), 3,47 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,20-2,28(m,2H),1,93-2,00 (m, 2H), 1,78 - 1,88 (m, 2H), 1,40 - 1,71 (m, á 8H), 1,11 - 1,29 (m, 5H). - Exemplo 199: Ácido 1-f6-[trans 4-(1,1-Dimetil-propil)-ciclo- hexilóxil-quinolin-2-imetil)-pirrolidina-3-carboxílico ' ESI-MS (M+H+): 425,31; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,29 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 2H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 4,36 - 4,46 (m, 1H), 3,73 - 3,93 (m, 2H), 3,65 (br, s,, 2H), 3,42 - 3,53 (m, 1H), 2,36 - 2,59 (m, 2H), 2,26 - 2,34 (m, 2H), 1,83 - 1,93 (m, 2H), 1,40 - 1,52 (m, 2H), 1,23 - 1,39 (m, 5H), 0,82 - 0,91 (m, 9H). Exemplo 200: Ácido 1-f6-[trans 4-(1,1-Dimetil-propil)-ciclo- hexilóxil-quinolin-2-ilmetil)-azetidina- 3-carboxílico ESI-MS (M+H+): 411,32; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,26 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,41 - 7,43 (m, 1H), 7,37 - 7,40 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,48 - 4,60 (m, 4H) 4,35 -4,44 (Mm, 1H), 3,81 (quin, J = 8,35 Hz, 1H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 1,23 - 1,51 (m, 7H), 0,82 - 0,91 (m, 9H). Exemplo 201: Ácido 3-(f6-[trans 4-(1,1-Dimetil-propil)-ciclo- hexilóxil-quinolin-2-ilmetil)-amino)-propiônico ESI-MS (M+H+): 399,32; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,27 (d,J=8,28Hz,1H),7,98(d,J=9,29Hz, 1H), 7,44 (d J=8,53 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,35 - 4,44 (m, 1H), 3,46 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,88 (t, J = 6,78 Hz, 2H),
-> 116/164 2,26 - 2,33 (m, 2H), 1,84 - 1,91 (m, 2H), 1,38 - 1,51 (m, 2H), 1,23 - 1,38 (m, 5H), 0,82 - 0,90 (m, 10H). Exemplo 202: Ácido (18,2R)-2-([6-(trans 4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-amino)-ciclo-hexanocarboxílico ESI-MS (M+H+): 439,35; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,28 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,36 - 4,45 (m, 1H), 3,50 (dt, 1H), 2,04 - 2,35 (m, 2H), 1,89 - 1,99 (m, J = 12,05 Hz, 3H), 1,59 - 1,69 (m, 2H), 1,40 - 1,53 (m, 3H), 1,14 - 1,36 (m, 3H), 0,93(s, 9H). . Exemplo 203: Ácido (18,28)-24[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-ilmetil]-amino)- ciclo-hexanocarboxílico fá ESI-MS (M+H+): 439,36; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- - mento 8,29 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,53
15. Hz,/1H),7,41 (dd, J=2,76,9,29 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 15,31 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 15,31 Hz, 1H), 4,36 - 4,46 (m, 1H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,26 - 2,39 (m, 4H), 1,90 - 1,99 (m, 3H), 1,86 (d, 1H), 1,36 - 1,60 (m, 5H), 1,24 - 1,36 (m, 2H), 1,17 (dt, 1H), 0,94 (s, 9H). Exemplo 204: Ácido (18,2R)-2([6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-ilmetill-amino)-ciclopentanocarboxílico ESI-MS (M+H+): 425,52; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,26 - 8,31 (m, 1H), 7,96 - 8,02 (m, 1H), 7,43 - 7,48 (m, 1H), 7,41 (dd, J =2,76, 9,29 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 4,51 - 4,66 (m, 2H), 4,36 - 4,46 (m, 1H), 3,82 - 4,13 (m, 1H), 2,22 - 2,34 (m, 3H), 2,10 - 2,21 (m, 1H), 1,89-2,06(m,4H),1,74-1,85 (m, 1H), 1,39 - 1,52 (m, 2H), 1,23 - 1,36 (m, 2H), 1,11 - 1,20 (m, 1H), 0,95 (s, 9H). Exemplo 205: 7-(trans 4-terc-butilciclo-hexilóxi)-3- metilisoquinolina FO" OO PPha, DIAD Oo IDO Ho AN “o 2N Trifenitfosfina (5,14 g, 19,6 mmoles) foi adicionada a uma solu-
ção de 3-Metil-isoquinolin-7-ol (2,08 g, 13,1 mmoles) e cis-4-terc-butilciclo- hexano! (3,06 g, 19,6 mmoles) em tolueno (60 mL, 600 mmoles). A mistura foi agitada durante 15 minutos, em seguida Di-isopropil azodicarboxilato (3,86 mL, 19,6 mmoles) foi adicionado.
A mistura foi então agitada à tempe- ratura ambiente durante a noite.
O solvente foi removido sob vácuo.
O pro- duto bruto foi dissolvido em cloreto de metileno, absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash (0-30% de EtOAc em hexanos) para for- necer o composto do título em 52% de rendimento.
ESI-MS (M+H+): 298,46. Exemplo 206: 7-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) isoquinoli- na-3-carbaldeído : E TI TBHP, SeO, ÀS To o. “o N “o 2N Dióxido de selênio (2,25 g, 20,3 mmoles) foi adicionado a uma É solução de 7-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3-metil-isoquinolina (2,01 g, 6,76 mmoles) em éter difenílico (50 mL, 300 mmoles) e a mistura foi aqueci- da a 200ºC em um tubo vedado durante 4 horas.
A reação foi então resfriada àtemperatura ambiente.
Síilica-gel foi adicionada e o frasco foi colocado em um banho de água fria para solidificar o solvente de difeniléter.
Esta mistura sólida contendo o produto bruto foi purificada por cromatografia flash (0-30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título em 50% de ren- dimento.
ESI-MS(M+H+): 312,27 Exemplo 207: terc-butil 3-((7-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi) isoquinolin-3-il) metilamino) propanoato À Em Se aBH(OAc o Trietilamina (0,07356 mL, 0,5278 mmol) foi adicionada a uma so- lução de 7-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-isoquinolina-3-carbaldeído (0,1174 g, 0,3770 mmol) e etil éster de ácido 3-amino-propiônico de sal de HCl;(0,08107g,0,5278 mmol) em 1,2-Dicloroetano (5,00 mL, 63,5 mmoles) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.
Triacetoxibo- rohidreto de sódio (0,1118 g, 0,5278 mmol) foi então adicionado e a mistura
. 118/164 foi agitada durante 2 horas.
A reação foi diluída em cloreto de metileno e la- vada com bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A fase orgânica foi seca sob MgSO;, filtrada, absorvida em sílica-gel e purificada por cromatografia flash (0-5% de MeOH em cloreto de metileno) para fornecer o composto do título em 97% de rendimento.
ESI-MS(M+H+): 413.35. Exemplo 208: Ácido 3-((7-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi) i- soquinolin-3-il) metilamino) propanoico EA NOAH O O os o CA ASA E Oo Hidróxido de lítio a 2 M, mono-hidrato em água (1,00 mL, 2,00 É mmoles) foram adicionados a uma solução de etil éster de ácido 3-f[7-(trans- — 10 4terc-Butil-cicio-hexilóxi)-isoquinolin-3-ilmetil]-amino)-propiônico (0,1505 9, 0,3648 mmol) em Tetra-hidrofurano (1,00 mL, 12,3 mmoles) e Metanol (1,00 É mL, 24,7 mmoles). A mistura foi agitada durante 2 horas.
O solvente foi en- tão evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com uma solução de cloreto de hidrogênio 1 M emágua (1,999 mL, 1,999 mmol). A camada orgânica foi então concentrada a secura sob pressão reduzida.
O produto bruto foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC para fornecer o composto do título como um sal de bis- TFA.
ESI-MS (M+H+): 385,51 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,22 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,51 Hz, 1H),7,43 (dd, J=2,51,9,04 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,40 - 4,46 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,25 - 2,34 (m, 2H), 1,89 - 1,98 (m, 2H), 1,40 - 1,52 (m, 2H), 1,24 - 1,37 (m, 2H), 1,10 - 1,20 (m, 1H), 0,90 - 0,95 (m, 9H). Os seguintes compostos foram sintetizados como ácido 3-((7- (trans4-terc-butilciclo-hexilóxi) isoquinolin-3-il) metilamino) propanoico u- sando os ciclo-hexanóis e aminoésteres apropriados: Exemplo 209: Ácido 1-[7-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico ESI-MS (M+H+): 411,33; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,23(s, 1H), 7,87 (d, J=9,04 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,26
- 119/164 p Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,51, 8,78 Hz, 1H), 4,56 - 4,68 (m, 2H), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 3,61 - 3,78 (m, 2H), 3,52 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 3,37 - 3,47 (m, 1H), 2,33 - 2,52 (m, 2H), 2,25 - 2,33 (m, 2H), 1,88 - 1,97 (m, 2H), 1,39 - 1,51 (m, 2H), 1,23 - 1,35 (m, 2H), 1,09 - 1,18 (m, 1H), 0,91 (s, 9H). Exemplo 210: Ácido 1-[7-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico ESI-MS (M+H+): 397,32; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,20 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,51 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,39 - 4,50 (m, 5H), 3,70-3,81(m,1H),2,26-2,35 (m, 2H), 1,90 - 1,99 (m, 2H), 1,41 - 1,53 (m, ' 2H), 1,30 (qd, 2H), 1,09 - 1,21 (m, J = 2,54, 2,54, 11,48 Hz, 1H), 0,93 (s, 9H). ã Exemplo 211: Ácido 1-[7-(trans-4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]-pirrolidina- 3-carboxílico F ESI-MS (M+H+): 423,28; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,24 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,59 - 4,69 (m, 2H), 4,43 - 4,54 (m, 1H), 3,63 - 3,79 (m, 2H), 3,53 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 3,38 - 3,48 (m, 1H), 2,32 - 2,54 (m, 2H), 2,21 - 2,29 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 1,79 - 1,88 (m, 2H), 1,42 -1,71 (m, 6H), 1,11 - 1,31 (m, 6H). Exemplo 212: Ácido 1-[7-(trans-4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico ESI-MS (M+H+): 409,29; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,20 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,39 - 4,52 (m, 5H), 3,70-3,81(m, 1H), 2,25 (dd, J = 3,64, 13,18 Hz, 2H), 1,93 - 2,01 (m, 2H), 1,78 - 1,88 (m, 2H), 1,41 - 1,71 (m, 7H), 1,11 - 1,31 (m, 5H). Exemplo 213: Ácido 34[7-(trans-4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- isoquinolin-3-ilmetil]--amino)-propiônico ESI-MS (M+H+): 397.29; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,23(s, 1H), 7,87 (d,J=8,78Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, J=2,26 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,43 - 4,53 (m, 3H), 3,35 - 3,41 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,21 - 2,30 (m, 2H), 1,93 - 2,02 (m, 2H), 1,80 -
1,80 (m, OH), 1,79 - 1,88 (m, J = 6,02 Hz, 2H), 1,41 - 1,71 (m, 7H), 1,02 - 1,30 (m, 5H). Exemplo 214: Ácido 1-(7-(trans-4-ferc-pentilciclo-hexilóxi) isoquinolin-3-il) metil) pirrolidina-3-carboxílico ESI-MS (M+H+): 425,31; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,23 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2.26 ' Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H), 4,57 - 4,67 (m, 2H), 4,38 - 4,49 (m, 1H), 3,61 - 3,78 (m, 2H), 3,52 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 3,37 - 3,46 (m, 1H), 2,25- 2,52 (m, 4H), 1,83 - 1,91 (m, 2H), 1,38 - 1,51 (m, 2H), 1,20 - 1,38 (m, 5H), 0,81-0,89(m, 9H) Ô Exemplo 215: Ácido 1-(7-(trans-4-ferc-pentilciclo-hexilóxi) ss isoquinolin-3-il) metil)-azetidina-3-carboxílico ESI-MS (M+H+): 411,31; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,20 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7.49 (d, J= 2.26 Hz, 1H),7,43 (dd, J=2,51,9,04 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,39 - 4,49 (m, 5H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 2,26 - 2,34 (m, J = 11,04 Hz, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 1,39 - 1,51 (m, 2H), 1,21 - 1,39 (m, 5H), 0,83 - 0,90 (m, 9H). Exemplo 216: Ácido 3-((7-(trans-4-ferc-pentilciclo- hexilóxi)isoquinolin-3-il) metilamino) propanoico ESI-MS (M+H+): 399.33; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 9,22 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (d, J= 2,51 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,39 - 4,45 (m, 1H), 3,37 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,26 - 2,34 (m, J = 2,76, 13,05 Hz, 2H), 1,83 - 1,91 (m, 2H), 1,39 - 1,51 (m, J = 11,63, 11,63, 11,63 Hz 2H), 1,20-1,38(m, 5H), 0,82 -0,90 (m, 9H). Exemplo 217: 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1- (trifluormetil) naftaleno *o Br nBuLi Oo 3 De DMF, THF "o CO
FÓTE FE 6-bromo-2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1- (trifluormetil)naftaleno (2,58 g, 6,01 mmoles) foi dissolvido em Tetra-
hidrofurano (100 mL, 1000 mmoles) e resfriado a -78 ºC em um banho de acetona/gelo seco. n-Butillítio 1,6 M em Hexano (7,512 mL, 12,02 mmoles) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. NN- Dimetilformamida (1,396 mL, 18,03 mmoles) foi, em seguida, adicionada len- tamentee a mistura foi permitida alcançar temperatura ambiente. A mistura de reação foi purgada em HCl 1 N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada, salmoura, em seguida seca sob MgSO;, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (0-20% de EtOAc em hexanos) para for- necero composto do título em 80% de rendimento. ESI-MS (M+H+): 379,41 | Exemplo 218: Ácido 2-([6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-5- trifluormetil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-etanossulfônico - o AO : O. O ABL GOO Go o F EE “o F
FA FE Taurina (0,03737 g, 0,2986 mmol) foi adicionada a uma solução de 6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5-(trifluormetil)-2-naftaldeído (0,1130 g, 0,2986 mmol) em etanol (3,00 mL, 51,4 mmoles) e a mistura foi refluxada durante 1 hora. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e cianoboro- hidreto de sódio (0,02252 g, 0,3583 mmol) foi adicionado. A mistura foi então refluxada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, lavada com solução de ácido cítrico aquoso saturada (4 ml), em seguida concentrada até secura sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com água e filtrado. O resíduo foi lavado com água (10 mL), éter (10 mL) e hexano (10 mL) consecutivamente, em seguida filtrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título. ESI- MS(M+H+): 488,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,46 - 8,52 (m,1H),7,83-7,88(m, 1H), 7,73 -7,80 (m, 2H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 4,21 - 4,30 (m, 1H), 4,02 (br, s,, 2H), 2,88 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 13,80 Hz, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,43 - 1,52 (m, 2H), 1,00 - 1,43 (m, 2H), 0,67 - 0,92 (m, 3H), 0,53 (s, 9H). O seguinte composto foi sintetizado como ácido 2-f[6-(trans-4-
terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-5-trifluormetil-naftalen-2-ilmetil)-amino)- etanossuifônico usando a aminossulfona apropriada:
Exemplo 219: [6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-5- trifluormetil-naftalen-2-ilmetil]-(2-metanossulfonil-etil)-amina ESI-MS (M+H+): 486.52; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento 8,13 (dd, J = 1,88, 8,91 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,83 (d J = 1,51 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,39 - 4,49 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,17 - 2,26 (m, 2H), 1,87 - 1,95 (m, 2H), 1,43 - 1,56 (m, 2H),1,06-1,30 (m, 3H), 0,90 (s, 9H). f Exemplo 220: Ácido 24[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- " naftalen-2-ilmetil])-amino)-etanossulfônico g o o às ÃO e E O.
ARO “oH Uma solução de 6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (0,1662 g, 0,5354 mmol) e Taurina (0,06700 g, 0,5354 mmol) em etanol anidro (4,00 mL, 68.5 mmoles) foi refluxada durante 2 horas.
À mistura foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (0,04037 g, 0,68425 mmol) foi adicionado.
A mistura foi então refluxada du- rante a noite.
A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e la- vada com ácido cítrico aquoso saturado (4 mL). A mistura foi então concen- trada até secura sob pressão reduzida.
O sólido resultante foi suspenso em água e filtrado.
O resíduo foi lavado com água, ar-seco e purificado por H- PLC preparativa para fornecer o composto do título.
ESI-MS (M+H+): 420,34; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 8,68 (br, s,, 1H), 7,84 (br, s,, 1H), 7,73 - 7,81 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 1,76, 8,53 Hz, 1H), 7,32 - 7,35 (m, 1H) 7,12 (dd,J=2,51,8,78 Hz, 1H), 4,29 - 4,38 (m, 1H), 4,24 (br, s,, 2H), 3,13 (d, J = 13,80 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 13,55 Hz, 2H), 2,10 - 2,48 (m, 2H), 1,72 - 1,80 (m, 2H), 1,23 - 1,36 (m, 2H), 1,09 - 1,22 (m, 2H), 0,96 - 1,06 (m, 1H), 0,81 (s, 9H) Os seguintes compostos foram sintetizados como ácido 2-f/6- (trans4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil)-amino)-etanossulfônico usando as aminas apropriadas: Exemplo 221: Ácido 3-f[6-(trans-4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-amino)-propano- 1-sulfônico ESI-MS (M+H+): 434.44; 1H RMN (400 MHz, MeOD) Desloca- mento7,90(br.s., 1H), 7,85 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,76, 8,53 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,51, 9,04 Hz, 1H), 4,34 - 4,43 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,96 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,25 - 2,33 (m, 2H), 2,19 (quin, J = 6,90 Hz, 2H), 1,89 - 1,97 (m, 2H), 1,38 - 1,50 (m, 2H), 1,23 - 1,35 (m, 2H), 1,08 - 1,19 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 222: N-(24[6-(trans-4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- - naftalen-2-ilmetil]-amino)-etil)- 4-trifluormetil-benzenossulfonamida ESI-MS (M+H+): 563,50; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Des- e locamento 7.91 - 8,00 (m, 5H), 7,69 - 7,75 (m, 3H), 7,62 - 7,66 (m, 1H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,08 - 7,13 (m, 1H), 4,30 - 4,40 (m, 1H), 3,70 - 3,75 (m, 2H), 2,90(tJ=6,53Hz,2H),2,15-2,23 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m, 2H), 1,28 - 1,40 (m, 2H), 1,15 - 1,27 (m, 2H), 1,02 - 1,42 (m, 1H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 223: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metil)-4-metilpirrolidina-3-carboxílico F un P o “O DSO LLSHÁ f-. NaCNBH;, » - iPraNEt, DCE Uma solução de 6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2- carbaldeido (140 mg, 0,46 mmol) e ácido 4-metilpirrolidina-3-carboxílico (60,1 mg, 0,465 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas.
A solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (35,1 mg, 0,558 mmol) foi adicionado e foi aqueci- do a refluxo durante 1 hora.
Após arrefecida à temperatura ambiente, DCM, águae ácido cítrico foram adicionados junto com alguma salmoura para lim- par as camadas.
Concentração da camada orgânica turva forneceu o preci- pitado que foi dissolvido em metano! e filtrado antes da purificação por HPLC preparativa. 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,81 - 7,98 (m, 3H), 7,53 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,17 - 7,25 (m, J = 2,38, 8,91 Hz,
1H), 4,34 - 4,55 (m, 3H), 3,61 (br, s,, 2H), 3,05 (br, s,, 1H), 2,94 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 2,63 - 2,80 (m, 1H), 2,21 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 12,05 Hz, 2H), 1,29 - 1,43 (m, 2H), 1,19 - 1,28 (m, 2H), 1,02 - 1,18 (m, 5H), 0,88 (s, 9H) [M+1] 424,30.
O procedimento usado para ácido 1-((6-((1r,4r)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)-4-metilpirrolidina-3-carboxílico foi usado com a amina apropriada para fazer o seguinte: Exemplo 224: N-(3-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)metilamino)propil)metanossulfonamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,79 - 8,01 (m, 3H), 7,48 - 7,57 Á (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,26, 9,04 Hz, 1H), 4,34 - . 4,55 (m, 2H), 3,92 - 4,02 (m, 1H), 3,55 - 3,76 (m, 1H), 2,93 - 3,12 (m, 2H), 2,77 - 2,90 (m, 1H), 2,21 (d, Jy = 10,54 Hz, 2H), 1,60 - 1,94 (m, 6H), 1,15 - B 1,43 (m, 3H), 1,01 - 1,14 (m, 1H), 0,88 (s, 9H) [M+1] 447.30 Exemplo 225: Ácido 2-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]Mmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol- 3a-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,80 - 7,98 (m, 3H), 7,49 - 7,58 (m, 1H), 7,42 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,26, 9,04 Hz, 1H), 4,36 - 4,54 (m, 3H), 3,92 - 4,00 (m, 1H), 3,57 - 3,66 (m, 1H), 2,93 - 3,11 (m, 2H), 2,77-2,89(m,1H),2,21(d,J=10,54 Hz, 2H), 1,72 - 1,95 (m, 5H), 1,66 (br, s,, 2H), 1,29 - 1,44 (m, 3H), 1,14 - 1,28 (m, 3H), 1,10 (d, J = 11,55 Hz, 1H), 0,88 (s, 9H) [M+1] 450,30. Exemplo 226: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metil)-4,4-dimetilpirrolidina- 3-carboxílico [M+1] 438,30. Exemplo 227: Ácido 1-((6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]Mmetil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Deslocamento 7,93 (s, 1H), 7,85 (t, Jy = 9,54 Hz, 2H), 7,54 (d, Jy = 8,03 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,20 (dd,J=2,38 8,91Hz, 1H), 4,34 -4,50 (m, 2H), 2,21 (d, J = 9,79 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,30 Hz, 2H), 1,29 - 1,43 (m, 6H), 1,14 - 1,28 (m, 2H), 1,10 (d, J = 11,80 Hz, 1H), 0,88 (s, 9H) [M+1] 424,3.
Exemplo 228: 2-((6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)etanossulfonamida 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d 7,75 - 7,93 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,28 (br. s, 1H), 7,17 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 4,40 (br.
s 3H) 3,52(d,J=4,02 Hz, 4H), 2,27 (d, J = 10,79 Hz, 2H), 1,91 (d J = 11,55 Hz, 2H), 1,34 - 1,50 (m, 2H), 1,27 (d, J = 12,55 Hz, 2H), 1,07 - 1,48 (m, 1H), 0,85 - 0,96 (m, 9H) [M+1] 441,3. Exemplo — 229: Ácido — 3-(3-(6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)naftalen-2-il)oxetan-3-ilamino)propanoico o 1.EtOH, refluxo o NE. — AOL TI Po oo À CO so A CO 9 " THF A uma mistura de 3-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]- : oxetan-3-ilamina (70 mg, 0,2 mmol) e acrilato de metila (21 mg, 0,25 mmol) em etanol (1,0 mL, 17 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 dias. Monito- ramento LCMS mostra 1:1 material de partida/produto, novo pico de 1,63 min (m/z 440,30 [M+1], 20%). Após concentração e HPLC forneceu o produ- to como um sólido (18mg, 20%). 1H RMN (400MHz ,MeOD) d = 7,91 (dy J= 8,7 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,84 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,43 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,43 - 4,31 (m, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,08 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,70 (t J = 6,3 Hz, 2 H), 2,27 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 1,91 (d, J=13,0Hz,2H),1,42(q,J=12,9 Hz, 2H), 1,32 - 1,19 (m, 2H), 1,17 - 1,04 (m, 1 H), 0,91 (s, 9 H).
Uma solução de metil éster de ácido 3-(3-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-il]-oxetan-3-ilamino)-propiônico (18,0 mg, 0,0409 mmol) e Hidróxido de lítio (6,41 mg, 0,268 mmol) em Tetra-hidrofurano (0,6 mL, 8 —mmoles)e água (0,2mL, 9 mmoles) foi agitada à temperatura ambiente du- rante a noite. LCMS mostrou um único pico de produto desejado M+Na a m/z 448.20, temperatura ambiente de 1,56 min. O solvente foi concentrado e neutralizado com ácido cítrico e concentrado e purificado em HPLC para for- necer o produto (5,8 mg, 33%). 1H RMN (400MHz ,MeOD) d = 7,91 (dy J=
8,4 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,26 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 513 (d, J= 7,7 Hz, 2 H), 4,43 - 4,32 (m, 1 H), 3,05 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 2,70 - 2,62 (m, 2 H), 2,27 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,96 - 1,85 (m, 2 H), 1,50 - 1,35 (m, 2 H), 1,34 -1,18(m,2H), 1,17-1,04 (m, 1H), 0,91(s,9H).
Exemplo 230: 1-(6-((trans)-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)quinolin- 2-il)etanona “o A 2. Dess-Martin “o D É 6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina-2-carbaldeído (1,63 g, 5,23 mmoles) foi dissolvido em éter (17 mL, 160 mmoles). A 0 ºC, 3,0 M de - 10 brometo de metilmagnésio em éter dietílico (2,62 mL, 7,85 mmoles) foram adicionados. E, após 2 horas à temperatura ambiente, sal de Rochelle foi É adicionado. A mistura de reação foi agitada e extraída com EtOAc. LCMS mostrou pico único. LCMS Rf= 1,47 min, m/z 328,20 ([M+1], 100%). CC com MeOH/DCM forneceu o produto (1,739, 100%). 1H RMN (400MHz CLORO- FÓRMIO-d)d=8,03(d,J=8,5Hz,1H),7,97 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J=2,8,9,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,08 - 4,89 (m, 2 H), 4,33 - 4,21 (m, 1 H), 2,28 (d, J = 14,5 Hz, 2 H), 1,92 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,53 - 1,36 (m, 1 H), 1,30 - 1,01 (m, 4 H), 0,91 (s, 9 H).
1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il)-etanol (1,40 g, 4,28 mmoles) em Cloreto de metileno (24,5 mL, 382 mmoles) foi adicionado em periodinano Dess-Martin (3,2 g, 7,8 mmoles) e foi agitado à temperatura am- biente durante 1 hora. Após passar através do chumaço de sílica-gel, o sol- vente foi concentrado para fornecer o produto como um óleo (1,29 g, 93%).
LCMS2.28minam/z 326,20 ([M+11,100%).
Exemplo 231: metil 1-(1-(6-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)quinolin-2-il)etil)azetidina-3-carboxilato NaBH(OAc)3 ALII o O ICN lua o "O ore o o o
1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il--etanona (688 mo, 0,00021 mol) e metil éster de ácido azetidina-3-carboxílico (23,9 mg, 0,000207 mol) foram dissolvidos em etanol (0,50 mL, 0,0086 mol) e foram aquecidos a refluxo durante 2 horas.
Após resfriamento à temperatura ambi- ente, cianoborohidreto de sódio (32,4 mg, 0,000516 mol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora.
Após resfriamento à temperatura ambien- te e concentração, a mistura foi dissolvida em DCM e resfriada bruscamente com NEt;3 e concentrada.
O resíduo foi cromatografado com MeOH/CH2CI, para fornecer o produto (57,2 mg, 65%). LCMS 1,66 min, a m/z 425,30 ([M+1], 100%). : Exemplo 232: Ácido 1-(1-(6-((trans)-4-terc-butilciclo- ” hexilóxi)quinolin-2-il)etil)azetidina-3-carboxílico LiOoH o o
Uma solução de metil éster de ácido 1-(1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-il]-etil)-azetidina-3-carboxílico (57,2 mg, 0,135 mmol) e Hidróxido de lítio (20,9 mg, 0,874 mmol) em Tetra-hidrofurano (2 mL, 20 mmoles) e água (0,5 mL, 30 mmoles) foi agitada à temperatura ambiente du- rante a noite.
LCMS mostrou um único pico de produto desejado, temperatu- ra ambiente, 1,60 min M+1 a m/z 413,30, 100%. O solvente foi concentrado e neutralizado com ácido cítrico e concentrado e purificado em HPLC para fornecer o produto (26,2 ma, 37%). 1H RMN (300MHz ,MeOD) d = 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J =2,6,9,1 Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 3,0 Hz, 1 H), 4,54 - 4,43 (m, 2 H), 4,42 - 4,18 (m, 3 H), 3,78 - 3,59 (m, 1 H), 2,25 (d, J= 10,2 Hz, 2 H), 1,89 (d, J = 11,3 Hz,
2H), 1,57 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,51 - 0,99 (m, 6 H), 0,89 (s, 9 H). Exemplo 233: (R,Z)-N-(1-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-
hexilóxi)quinolin-2-il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Ti(OEY4 “o ZÉ “o É x
À solução de 1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-
etanona (0,2227 g, 0,0006843 mol) e (s)-(-)-2-Metil-2-propanossulfinamida (0,0829 g, 0,000684 mol) em Cloreto de metileno (1,4 mL, 0,021 mol) foi adi- cionado Ti(OEt)4 (0,488 mL, 0,00171 mol). A reação foi agitada à temperatu- ra ambiente durante 1 dia. A mistura foi então resfriada a O “C, adicionado volume igual de salmoura, filtrada através de celite, e extraída com EtOAc. Após secar sob Na>SO,, o resíduo foi cromatografado a 0-50%, EA/HE for- neceu o produto (132 mg, 45%). LCMS 2,39 min. m/z 429,30 ([M+1], 100%). Exemplo 234: 2-(6-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolin- 2-il)propan-2-amina
1. MeMgBr, PhMe . *J LS 2. 4M HCI, dioxano o) [E 7 A ÇÃ8», DP o o o K o A uma solução de ácido (S)-2-Metil-propano-2-sulfínico [1-[6-(4- í terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-et-(E)-ilideno]-amida (132,2 mg, 0,3084 mmol) em tolueno (1,0 mL, 9,4 mmoles) a -25ºC sob N2, MeMgBr (solução em éter 3 M, 0,41 mL/g 3, 4 equiv) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi agitada a — -20ºC durante 15 minutos. TLC indicou uma reação completa. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de NHA4CI saturado a 0ºC. A mistura resfriada bruscamente foi diluída com E- tOAc. A camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sob Na7zSO,. O desidratante foi removido e a solução seca foi concentrada sob vácuo para um resíduo, que foi cromatografado para fornecer o produto (76,3 mg, 56%). LCMS 1,82 min m/z 445,30 ([M+1], 100%).
Ácido 2-Metil-propano-2-sulfínico, (1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-il]-1-metil-etil;-amida (76,3 mg, 0,172 mmol) em Metanol (1,9 mL, 48 mmoles) foi adicionado cloreto de hidrogênio 4,0 M em 1,4- Dioxano (0,97 mL, 3,9 mmoles) e foram agitados durante a noite. Após re- moção do solvente, o resíduo foi dissolvido em DMSO, sem seguida HPLC forneceu o produto como um gel (53 mg, 91%). LCMS Rf= 1,58 min m/z 341,20 ([M+1], 100%). 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) Deslocamen- to=8,22(d,J=8,4Hz,1H), 8,00 (d,J=9,2Hz,1H), 7,48 (d,J=8,3Hz,1
H), 7,45 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 4,38 - 4,24 (m, 1 H), 2,28 (d, J=10,4 Hz, 2 H), 1,93 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 1,88 (s, 6 H), 1,58 - 1,40 (m, 2 H), 1,31 - 1,01 (m, 3 H), 0,91 (s, 9 H). Exemplo — 235: Ácido 3-(2-(6-((trans)-4-ferc-butilciclo- hexilóxi)quinolin-2-il)propan-2-ilamino)propanoico “o ” Ao o 2 "FE A mistura de 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolin-2-il]-1-metil- . etilamina (53,0 mg, 0,156 mmol) e acrilato de metila (0,014 mL, 0,16 mmol; Fornecedor = Aldrich) em etanol (0,32 mL, 5,5 mmoles) foi aquecida a reflu- . xo durante a noite. Monitoramento de LCMS mostrou novo pico de 1,60 min : 10 (m/z 427.30 [M+1], 20%). Após concentração e cc com MeOH/DCM forne- ceu o produto como um óleo (35mg, 53%).
Uma solução de metil éster de ácido 3-(1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-quinolin-2-il]-1-metil-etilamino)-propiônico (36,0 mg, 0,0844 mmol) e Hidróxido de lítio (20,2 mg, 0,844 mmol) em Tetra-hidrofurano (1 mL, 20 mmoles)e água (0,3 mL, 20 mmoles) foi agitada à temperatura ambiente du- rante a noite. LCMS mostrou um único pico de produto desejado, temperatu- ra ambiente 1,57 min M+1 a m/z 413,30, 100%. O solvente foi concentrado e neutralizado com ácido cítrico e concentrado e purificado em HPLC para for- necer o produto (20 mg, 57%). 1H RMN (400MHz, CLOROFÓRMIO-d) d = 8,30(d,J=8,7Hz, 1H), 7,97 (d,J=9,2Hz,1H),7,59 (d J=8,7Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,43 - 4,28 (m, 1 H), 3,23 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,84 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,26 (d, J= 104 Hz, 2H), 1,90 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,79 (s, 6 H), 1,49 - 1,32 (m, 2 H), 1,32 - 1,17 (m, 2H), 1,17 - 1,00 (m, 1 H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 236: N-(2-Formil-4-metoxifenil)acetamida: & sv No NH OO fá OO 5-Metóxi-2-nitro-benzaldeído (5,00 g, 0,0276 mol), dióxido de platina (400 mg, 0.002 mol) e trihidrato de acetato de sódio (300 mg, 0,002 mol) foram aolocados em um frasco de pressão, seguido por acetato de etila (200 mL, 2 moles). A mistura de reação foi então purgada sob N, pelo me- nos 3 vezes, e H,7 foi introduzido (purgado 3 vezes) e mantido a 52 psi du- rante 3 horas.
A mistura de reação foi então filtrada, e resfriada a -20ºC.
N,N-Di-isopropiletilamina (7,21 mL, 0,0414 mol) foi adicionada à solução por cloreto de acetila (2,36 mL, 0,0331 mol). A mistura de reação foi deixada agi- tar durante 2 horas, e resfriada bruscamente com KHCO; (sat). Camada or- gânica foi separada, e lavada com água, salmoura e seca sob Na-SO,. Re- moção do solvente forneceu um produto bruto, que foi então purificado atra- . vés de cromatografia (SiO2, 80 g, 0-100% de acetato de etila/hexanos; 4,28 g, 80%). *H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 2.25 (s, 3 H) 3.88 (s, É 3 H) 7,10 - 7,26 (m, 2 H) 8,69 (d, J=9,06 Hz, 1 H) 9,90 (s, 1 H) 10,75 - 11,04 . (m, 1 H), MS (ESI, M+1): 194,10. Exemplo 237: 6-Metóxi-2-metilquinazolina: o. dh — O Ex) o AA : N-(2-Formil-4-metoxifenil)acetamida (2, 2,50 g, 12,9 mmoles) foi dissolvida em Etanol (300 mL, 5000 mmoles) e resfriada a -78 ºC em um re- ator de alta pressão.
Uma solução de NH3 saturado em etanol foi adiciona- da.
A mistura de reação foi então aquecida a 135ºC durante 2 horas.
Resfri- adaa23ºC, eo solvente foi removido para fornecer um produto bruto, que foi então purificado através de cromatografia (SiO,, 120 g, 0-20% de Me- OH/DCM; 1,879, 83%). *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm 2,91 (s, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 7,15 (d, J=2,51 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=9,04, 2,51 Hz, 1 H) 7,93 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1H), MS (ESI, M+1): 175,10. Exemplo 238: 6-Metóxi-2-quinazolinilmetilaldeído: o Ns ESSRENASSA! Ns 6-Metóxi-2-metil-quinazolina (3, 2,50 g, 14,4 mmoles) foi dissol- vida em 1,4-Dioxano (200 mL, 3000 mmoles), seguido por dióxido de selênio
(11,15 g, 100,4 mmoles). A mistura de reação foi então aquecida a 90ºC du- rante 12 horas.
A mistura de reação foi filtrada.
Solvente foi removido, e a mistura bruta foi purificada através de cromatografia (SiO2, 80 g, 0-100% de acetato de etila/hexanos; 1,85 g, 69%). 'H RMN (400 MHz, CLOROFÓR- MIO-d)ôppm 4,02 (s,3H)7,23-7,31(m,1H)7,69 (dd, J=9,29, 2,76 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 9,49 (s, 1 H) 10,23 (s, 1 H), MS (ESI, M+1): 189,10. Exemplo 239: Metil éster de ácido (R)-1-(6-Metoxiquinazolin- 2-ilmetil)pirrolidina-3-carboxílico: CX — rot >o ZN o 4N o -- 10 6-Metóxi-2-quinazolinilmetilaldeído (4, 2,40 g, 12,7 mmoles) foi dissolvido em Metanol (50 mL, 1000 mmoles), seguido por metil éster de á- Í cido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (3,29 g, 25,5 mmoles) a 23ºC.
A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos, em seguida cianoborohidreto de só- dio (1,60 g, 25,5 mmoles) foi adicionado a -30ºC.
A mistura de reação foi gradualmente aquecida a 23ºC, e agitada durante 1 dia.
Solvente foi removi- do, e o resíduo foi tratado com DCM/água.
Camada orgânica foi lavada com lavadora (300 X 2 mL) e, em seguida salmoura e seca sob Na2SO,. O produ- to foi purificado através de cromatografia (SiO,, 220 g, 0-10% de Me- OH/DCM) para fornecer um produto puro. 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) ppm:9,23(s,1H), 7,89 (d,J=9,3Hz,1H),7,47 (d,J=9,3 Hz, 1H), 7,07 (br. s., 1H), 4,02 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,03 - 3,25 (m, 2H), 2,96 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,59 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 2,11 (d, 2H), MS (ESI, M+1): 302,10. Exemplo 240: Metil éster de ácido (R)-1-(6-hidróxi- quinazolin-2-ilmetil)-pirrolidina-3-carboxílico N o LIOO q — COOL o Ho 2N > Metil éster de ácido (R)-1-(6-Metóxi-quinazolin-2-ilmetil)- pirrolidina-3-carboxílico (600,00 mg, 1,9911 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL, 300 mmoles), e resfriado a -78ºC.
Uma solução de tri- brometo de boro 1 M em Cloreto de metileno (11,947 mL, 11,947 mmoles) foi então adicionada gota a gota.
A mistura de reação foi então aquecida gradualmente a 23 ºC e, então aquecida a 50ºC durante 3 horas.
A mistura dereação foi então resfriada a -78ºC, e MeOH frio (30 mL) foi adicionado.
À mistura foi então deixada descansar durante 15 horas a 23ºC.
Solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi tratado com K2CO; (sat) a pH-9, e en- tão ajustado a pH-7,5. Extraído com DCM (100 X 2 mL). Camadas orgâni- cas foram lavadas com água, salmoura e secas sob Na2SO4. O produto bru- tofoipurificado através de cromatografia (SiO>, 40 g, 0-10% de MeOH/DCM) Í para fornecer um produto puro (540 mg, 94%). 1H RMN (MeOD) ô ppm: 9,26 3 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7.23 (dy J = 2,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,04 - 3,18 (m, 2H), 2,86 1 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,66 - 2,77 (m, 1H), 2,10 (s, 2H), MS (ESI, M+1): 288,10. Exemplo 241: Metil éster de ácido (R)146-[4-(1,1- Dimetilpropil)ciclo-hexilóxilquinazolin-2-ilmetil)-pirrolidina-3- carboxílico: LEroA — to cera .. ZN o 7 2N o Metil éster de ácido (R)-1-(6-Hidroxiquinazolin-2-ilmetil)- pirrolidina-3-carboxílico — (150,00 mg, 5,2208E4 moles) cis4-(1,1- dimetil)propilcicio-hexanol (133,36 mg, 7,8312E-4 moles) e Trifenilfosfina (273,87 mg, 0,0010442 mol) foram colocados em um frasco de 40 mL, se- guido por Tolueno (5 mL, 0,04 mol). Uma solução de THF (5 mL) foi então adicionada gota a gota a uma mistura de reação a 23ºC.
A mistura de rea- ção foi deixada agitar durante 12 horas.
A mistura de reação foi então filtrada através de uma almofada de celite, e concentrada.
A mistura bruta foi purifi- cada através de cromatografia (SiO,, 20 g, 0-35% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer o produto desejado (388 mg, 80%). 1H RMN (CLOROFÓRMIO-d) 5 ppm: 9,25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,28 (ddd, J = 10,9, 6,6, 4,4 Hz, 1H), 3,99 - 4,16(m, 2H),3,67(s, 3H), 3,22 -3,34 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 8,9, 7,4 Hz, 1H),
2,98 - 3,10 (m, 1H), 2,76 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,66 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 2,26 (d, J=13,1 Hz, 2H), 2,06 - 2,21 (m, 2H), 1,76 - 1,92 (m, 2H), 1,36 - 1,55 (m, 2H), 1,29 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,09 - 1,24 (m, 3H), 0,72 - 0,90 (m, 9H). MS (ESI, M+1): 440,30. Exemplo — 242: Ácido 1-(6-[4-(1,1-Dimetilpropil)ciclo- hexilóxilquinazolin-2-ilmetil)pirrolidina-3-carboxílico N. o Ns o A ONO A PO LOCO, Metil éster de ácido 146-[4-(1,1-Dimetil-propil)-ciclo-hexilóxi]- quinazolin-2-ilmetil)-pirrolidina-3-carboxílico (229,50 mg, 5,2208E-4 moles) i foi dissolvido em Metanol (5 mL, 0,1 mol) e Tetra-hidrofurano (5 mL, 0,06 mol), seguido por 2 M de Hidróxido de lítio em água (2 mL, 0,004 mol) a i 23ºC durante 10 minutos. Excesso de solventes foi removido sob vácuo, e o ' resíduo sólido foi tratado com HCI (2N, 3 mL), e extraído com DCM (20 X 3 mL). As camadas orgânicas foram secas Na2SO,. Remoção do solvente for- neceu um produto bruto (200 mg, 90%). '*H RMN (400 MHz, CLOROFÓR-
15. MIO-d)óppm 0,69 -0,94 (m, 12 H) 1,13 - 1,37 (m, 10 H) 1,39 - 1,59 (m, 2H) 1,76 - 1,96 (m, 3 H) 2,18 - 2,37 (m, 2 H) 4,84 (br, s,, 1 H) 7,16 - 7,38 (m, 2H) 7,55 - 7,71 (m, 1 H) 7,99 (br, s,, 1 H) MS (ESI, M+1): 426,30. Os dois procedimentos de etapa usados para fazer ácido 1-(6-[4- (1, 1-Dimetilpropil)ciclo-hexilóxilquinazolin-2-ilmetil)pirrolidina-3-carboxílico foram utilizados com o álcool apropriado para fazer o seguinte: Exemplo 243: Ácido 1-[6-(4-terc-Butilciclo- hexilóxi)quinazolin-2-ilmetil]pirrolidina-3-carboxílico (88% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) ô ppm: 0,88 - 1,02 (m, 10 H) 1,09 - 1,17 (m, 2 H) 1,17 - 1,35 (m, 8 H) 1,39 - 1,61(m,/2H)1,82-2,01 (m, 3 H) 2,18 - 2,37 (m, 2 H) 4.32 (br. s., O H) 7,17 — 7,37 (m, 2 H) 7,60 (br. s., 1 H) 7,99 (br. s., 1 H). MS (ES, M+1): 412,20. Exemplo 244: Ácido 1-[6-(4-Ciclopentilciclo- hexilóxi)quinazolin-2-ilmetil]pirrolidina-3-carboxílico (95% de rendimento). *H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO -d) à ppm: 1,00 - 1,49 (m, 10 H) 1,37 - 1,57 (m, 8 H) 1,57 - 1,70 (m, 2 H) 1,70 - 1,87 (m, 2 H) 1,87 - 2,02 (m, 3 H) 2,21 (br, s,, 2 H) 4,34 (br, s,, 1 H) 7,10 - 7,34 (m, 1 H) 7,55 - 7,68 (m, 1 H) 7,85 - 8,07 (m, 2 H) 9,24 - 9,44 (m, 1 H), MS (ESI, M+1): 424,30. Exemplo 245: 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]- etanona
O "O co — *o “o “o A uma solução de 2-Bromo-6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- ' naftaleno (5 g, 0,01 mol) em 15 mL de THF seco, agitada a -78ºC, foi adicio- nadon-butillítio 2,0 M em hexano (8.3 mL, 0,017 mol) gota a gota. A reação ** 10 foientão agitada a -78ºC durante 15 minutos, resultando a cor amarela. N- . Metóxi-N-metil-acetamida (1,6 mL, 0,015 mol) em 5 mL de THF foi então a- dicionada gota a gota enquanto a reação foi agitada a -78ºC (rxn foi incolor sobre adição de B). Reação foi então resfriada bruscamente com água e ex- traída três vezes com éter etílico. Orgânicos foram secos sob MgSO;, filtra- dos,e concentrados até secura sob pressão reduzida. Material foi purificado através de cromatografia de coluna usando um gradiente de 0-10% de EtO- AC/Hexanos (hexanos puro durante 5 min para eluir desbromo SM) em 125 g de SiO, para fornecer o composto do título como um sólido branco. Exemplo 246: 1-N-Azetidina-3-etoxicarbonil-1-etil[6-(4-terc- Butil-ciclo-hexilóxi)naftaleno AI Lo TOCO | — OI “o o Y Etil éster de ácido azetidina-3-carboxílico (407,10 mg, 0,0031520 mol) (sal de HCI) foi combinado com carbonato de potássio (653,01 mg, 0,0047249 mol) em Metanol (10 mL, 0,2 mol) e agitado durante 15 minutos. Os sólidos foram removidos através de filtração. Ácido acético (8,9 ul, 0,00016 mol) foi então adicionado seguido por 1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-il--etanona (511,01 mg, 0,0015750 mol) e cianoborohi- dreto de sódio (245,55 mg, 0,0039074 mol) e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
Solubilidade de SM foi muito pobre.
Cloreto de metileno foi adicionado (2,5 mL, 0,039 mol). Mistura tornou-se homogê- nea após poucos minutos.
A mistura de reação foi então aquecida a 50ºC durante 5 horas.
A reação foi então deixada agitar durante a noite a 50ºC.
A reação foi então resfriada bruscamente com água e extraída três vezes com éter etílico.
Orgânicos foram combinados e secos sob MgSO,. Sólidos foram removidos através de filtração e 5 g de SiO> foram adicionados.
Todo sol- vente foi então removido e a sílica resultante foi carregada em uma coluna de 24 g e a reação foi purificada usando um gradiente de 0-60% de EtO- Ac/Hexanos e, em seguida seca em alto vácuo para fornecer o composto do . título como um óleo incolor.
Material será realizado sem purificação adicio- nal. í Exemplo 247: Ácido 1-Etil[6-(4-terc-Butil-ciclo- e hexilóxi)naftal-2-il-N-azetidina-3-carboxílico A A MO aum O AA Mia o o 1-N-Azetidina-3-etoxicarbonil-1-etil[6-(4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)naftaleno (140,1 mg, 0,3307 mmol) foi dissolvido em Etanol (2 mL, 40 mmoles), em seguida tratado com hidróxido de sódio 1 M em água (2 mL, 2 mmoles). A mistura foi vigorosamente agitada durante 1 hora.
LCMS mos- trou aproximadamente 10% de conversão ao novo ponto mais polar, tempe- ratura ambiente=1,75 min M+1=410. Reação permitiu agitação durante a noite.
LCMS indicou nenhum SM remanescente. pH foi ajustado para 3-4 com HCl 3 N e reação foi então extraída três vezes com EtOAc.
Orgânicos foram combinados, em seguida secos sob MgSOa, filtrados e concentrados até secura sob pressão reduzida.
Éter etílico foi então adicionado e um ppt branco formado.
O ppt. foi removido através de filtração para fornecer um sólido branco de 99% puro por RMN e HPLC. 1H RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-d) ô ppm 0,89 (s, 9 H) 1,02 - 1,29 (m, 3 H) 1,43 (q, J=11,38 Hz, 2 H) 1,53 - 1,72 (m, 3 H) 1,88 (d, J=11,55 Hz, 2 H) 2,26 (d, J=10,54 Hz, 2 H) 3,18 - 3,38 (m, 1 H) 3,72 - 3,98 (m, 2 H) 3,98 - 4,17 (m, 2 H) 4,18 - 4,33 (m, 1 H)438(br.s,1H)7,05-7,18(m, 2H) 7,54 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,72 (t,
J=8,28 Hz, 2 H) 7,83 (br. s, 1 H), MS (ESI, M+1): 410,30.
O mesmo procedimento de etapa 2 utilizado para ácido 1-Etil[6- (4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)naftal-2-il-N-azetidina-3-carboxílico foi usado para fazer o seguinte composto com a amina apropriada.
Exemplo 248: Ácido —3-(1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-il]-etilamino)-propiônico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 0,81 (br. s., 1 H) 0,87 (s, 9 H) 0,99 - 1,14 (m, 1 H) 1,414 - 1,42 (m, 4 H) 1,64 (d, J=6,78 Hz, 3 H) 1,81 (d, J=12,05 Hz, 2 H) 2,20 (d, J=10,29 Hz, 2 H) 2,57 - 2,72 (m, 2 H) 2,72 - 2,88 (m,1H)2,97 (br s,1H) 3,32 (br s., 1H) 4,30 - 4,54 (m, 2 H) 7,18 (dd, ' J=8,91, 2,13 Hz, 1 H) 7,35 - 7,45 (m, 1 H) 7,66 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,79 (d, y J=8,78 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1H). Exemplo 249: Ácido (R)-1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- " naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico: o o ” AI COM — POC ot, Ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico; composto com COMPONEN- TE NEUTRO INORGÂNICO GENÉRICO (98 mg, 0,65 mmol) foi combinado com carbonato de potássio (114,44 mg, 0,82203 mmol) em Metanol (5 mL, 100 mmoles) e agitado durante 15 min. Os sólidos foram então removidos através de filtração e 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftaleno-2-carbaldeído (76,7 mg, 0,247 mmol) foi adicionado à solução seguido pelo ácido acético (91 uL, 1,6 mmol). Solubilidade foi pobre, assim adicionando cloreto de meti- leno (0,8 mL, 10 mmoles). Mistura foi aquecida a 55ºC durante 30 minutos e, em seguida resfriada à temperatura ambiente. Cianoborohidreto de sódio (0,077630 g, 1,2353 mmol) foi então adicionado em duas pequenas porções eareação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi então tratada com 2 eq. adicionais de cianoborohidreto de sódio e aquecida a 55ºC durante a noite. Aproximadamente 3 mL de MeOH foram removidos em rotovap e a mistura de reação foi tratada com 2 mL de DMSO para dis- solver sólidos precipitados. A reação foi então diretamente purificada através deHPLC preparativa em uma coluna 19X150 C18 usando um gradiente de
10-100% de CH3CN/Água (0,1% de TFA) para fornecer o composto do títu- lo. 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 8,01 - 7,73 (m, 3 H), 7,59 - 7,43 (m, 1 H), 7,37 - 7,26 (m, 1 H), 7,26 - 7,12 (m, 1 H), 4,61 - 4,49 (m, 2H), 4,48 - 4,31 (m, 1 H), 3,91 - 3,33 (m, 6 H), 2,60 - 2,09 (m, 5 H), 2,06 - 1,81 (m, 3H),1,58-1,04(m,7H),1,01-0,80 (m, 9 H), MS (ESI, M+1): 410,30.
O procedimento para ácido (R)-1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil)-pirrolidina-3-carboxílico foi utilizado para preparar os se- guintes compostos utilizando a amina apropriada.
Exemplo 250: Ácido (R)-1-[6-(Biciclo-hexil-4-ilóxi)-naftalen-2- ilmetill-pirrolidina-3-carboxílico: " 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 7,98 - 7,71 (m, 3 H), 7,59 - 7,45 (m, 1 H), 7,39 - 7,09 (m, 2 H), 4,69 - 4,48 (m, 1 H), 4,48 - 4,32 f (m, 1 H), 2,51 - 2,08 (m, 4 H), 1,83 (d, J = 7,0 Hz, 7 H), 1,71 - 1,38 (m, 7 H), -: 1,12 (nenhum, 6 H). MS (ES, M+1): 436.30. Exemplo 251: Ácido (R)-1-[6-(4-Ciclopentil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico 1H RMN (400 MHz, METANOL-ds) 5 ppm 1,05 - 1,34 (m, 7 H) 1,40 - 1,70 (m, 8 H) 1,72 - 1,88 (m, 2 H) 1,89 - 2,07 (m, 2 H) 2,23 (d, J=11,04 Hz, 2 H) 3,41 - 3,53 (m, 2 H) 3,53 - 3,68 (m, 2 H) 4,35 - 4,48 (m, 1 H) 4,53 (br's, 2H) 7,20 (dd, J=8,91, 2,38 Hz, 1 H) 7,25 - 7,34 (m, 1 H) 7,52 (dd, J=8,53, 1,51 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,82 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422,20.
Exemplo 252: Ácido (S)-1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico.
1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 7,96 - 7,92 (m, 2 H), 7,90 - 7,79 (m, 3 H), 7,56 - 7,49 (m, 1 H), 7,33 - 7,28 (m, 1 H), 7,24 -7,15 (m, 1 H), 4,60 - 4,47 (m, 2 H), 4,44 - 4,33 (m, 1 H), 3,74 - 3,34 (m, 4 H), 2,62 - 2,35 (m, 1 H), 2,33 - 2,20 (m, 2 H), 1,99 - 1,85 (m, 2 H), 1,53 - 1,03 (m, 5 H), 0,93 (s, 9 H), MS (ESI, M+1): 410,30.
Exemplo 252: Ácido (R)-1-[6-(trans-4-trifluormetil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, METANOL-ds) 5 ppm 1,39 - 1,69 (m, 4 H)
1,99 - 2,14 (m, 3 H) 2,19 - 2,49 (m, 5 H) 3,34 - 3,45 (m, 2 H) 3,45 - 3,70 (m, 2 H) 4,40 - 4,62 (m, 3 H) 7,21 (dd, J=8,91, 2,38 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=2,01 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=8,53, 1,51 Hz, 1 H) 7,79 - 7,87 (m, 1 H) 7,89 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H). MS (ESI, M+1): 422,20. Exemplo 253: Ácido (R)1-[6-(cis-4-trifluormetil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, METANOL-ds) ô ppm 1,60 - 1,90 (m, 6 H) 2,17 - 247 (m, 6 H) 3,43 - 3,70 (m, 4 H) 4,54 (br. s., 2 H) 4,83 (br. s., 1 H) 7,27 (dd, J=9,04, 2,26 Hz, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,54 (dd, J=8,53, 1,51 Hz,1H)7,81-7,92 (m, 2 H) 7,96 (s, 1 H), MS (ESI, M+1): 422,20. ' Exemplo 254: Ácido 34[6-(4-Ciclopentilciclo-hexilóxi)- . naftalen-2-ilmetil]-amino)-propiônico: 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) Deslocamento = 7,87 - 7,61 (m, 3 í H), 7,56 - 7,39 (m, 1 H), 7,32 - 7,20 (m, 1 H), 7,15 - 6,96 (m, 1 H), 4,39 - 4,25
15. (m,1H),4,20-4,04 (m, 2H), 3,20 (s, 2 H), 3,09 - 2,83 (m, 3 H), 2,71 - 2,49 (m, 3 H), 2,14 - 1,90 (m, 3 H), 1,88 - 1,55 (m, 6 H), 1,46 (nenhum, 10 H). Exemplo 256: Ácido (R)-1-[6-(4-terc-Pentil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico: 1H RMN (400MHz, MeOD) Deslocamento = 7,91 - 7,66 (m, 2H), 7,43(s 1H), 7,20 (d,J=2,0 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,35-4,21 (mM, 1H), 3,72 - 3,25 (m, 4 H), 2,18 (d, J= 11,0 Hz, 3 H), 1,75 (br. s., 1 H), 1,38 - 1,06 (m, 5 H), 0,88 - 0,62 (m, 6 H). MS (ESI, M+1): 424,30. Exemplo 257: Ácido (R)-1-[6-(4-Etil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico: 1H RMN (400MHz, MeOD) Deslocamento = 8,04 - 7,74 (m, 2H), 7,59 - 7,43 (m, 1 H), 7,37 - 7,20 (m, 1 H), 4,80 - 4,72 (m, 1 H), 4,63 - 4,41 (m, 1H), 3,80 - 3,37 (m, 4 H), 2,19 - 1,97 (m, 1 H), 1,79 - 1,22 (m, 6 H), 0,94 (s, 3 H), MS (ES|, M+1): 382,20. Exemplo 258: Ácido (R)-1-[6-(4-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen- 2ilmetill-pirrolidina-3-carboxílico. 1H RMN (400MHz, MeOD) Deslocamento = 7,92 - 7,684 (m, 2H), 7,42 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 4,68 - 4,57 (m, O H), 4,43
(s, O H), 4,37 - 4,22 (m, O H), 3,74 - 3,25 (m, O H), 2,11 (br. s., O H), 1,77 (br. s., O H), 1,68 - 1,43 (m, O H), 1,43 - 0,95 (m, O H), 0,82 (t, J= 6,3 Hz, 3 H), MS (ESI, M+1): 410,30. Exemplo 259: Ácido (R)-1-[6-(4-Metoximetil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2Lilmetill-pirrolidina-3-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 7,70 - 7,47 (m, 3 H), 7,43 - 7,29 (m, 1 H), 7,23 - 7,06 (m, 1 H), 7,04 - 6,89 (m, 1 H), 445-4,10 (m, 1 H), 3,79 - 3,53 (m, 2 H), 3,20 - 3,11 (m, 5 H), 3,01 - 2,64 (m, 3 H), 2,55 - 2,32 (m, 2 H), 1,79 (s, 7 H), 1,30 (nenhum, 5H), MS (ESI, M+1): 398,10. Exemplo 260: Ácido (1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- É naftalen-2-ilmetil]-pirrolidin-3-il)-acético. f“ 1H RMN (400 MHz, MeOD) Deslocamento = 8,00 - 7,77 (m, 5 H), 7,58 - 7,47 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 7,26 - 7,11 (m, 2 H), 4,50 Ê (s, 3 H), 4,45 - 4,32 (m, 2 H), 3,79 - 3,38 (m, 5 H), 3,19 - 2,65 (m, 3 H), 2,65 - 2,10 (m,9H),2,04-1,62 (m, 5 H), 1,52 - 1,04 (m, 9 H), 0,93 (s, 9 H), MS (ES, M+1): 424,30. Exemplo 261: 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-2-metil- benzotiazol. ds — NO AS.
Ho N “o N 2-Metil-benzotiazol-5-ol (2,5 g, 0,015 mol), cis-4-terc-butilciclo- hexanol (2,84 g, 0,0182 mol), e Trifenilfosfina (4,76 g, 0,0182 mol) foram combinados em tolueno seco (100 mL, 1 mol) e agitados sob nitrogênio.
Di- isopropil azodicarboxilato (3,6 mL, 0,018 mol) foi adicionado gota a gota.
À reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite.
Reação foi então concentrada até secura e, em seguida o resíduo foi dissolvido em DCMe5g de SiO, foram adicionados.
Solvente foi removido sob pressão reduzida e pó resultante foi carregado em uma coluna de 40 g e purificado através da cromatografia de coluna usando um gradiente de 0-60% de EtO- AC/Hexanos.
Exemplo 262: 5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-benzotiazol-2- aldeído.
Ss.
AA AOL — OLA Dióxido de selênio (180 mg, 1,6 mmol) foi combinado com 1,4- Dioxano (5 mL, 60 mmoles) e água (0,5 mL, 30 mmoles) à temperatura am- biente aberta na atmosfera.
A mistura foi então tratada com 5-(4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-2-metil-benzotiazol (250 mg, 0,82 mmol) e mistura resultante foi aquecida a 65ºC durante 2 horas.
O calor foi aumentado a 90ºC e 4 eq. adicionais de SeO,z foram adicionados.
Reação foi agitada durante 5 horas adicionais.
LCMS mostrou de perto conversão completa.
Reação tornou-se : escura e sólidos foram formados na mistura de reação.
Reação foi resfriada à temperatura ambiente e deixada descansar durante a noite.
Sólidos foram . 10 removidos através de filtração.
Concentrados até secura, em seguida dire- tamente purificados através de cromatografia de coluna usando um gradien- É te de 0-40% de Etilacetato/hexano para fornecer o composto do título como um sólido escuro.
Exemplo 263: Ácido (R)-1-[5-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- benzotiazol-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico EA A do “o NH “o N O. = " Ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico (100 mg, 0,9 mmol) (sal de HCI) foi combinado com N N-Di-isopropiletilamina (300 ul, 2 mmoles) em Metanol (4,0 mL, 98 mmoles) e agitado durante 15 min. 5-(4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-benzotiazol-2-carbaldeído (1,0E2 mg, 0,33 mmol) foi então adicio- nadoea mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos.
Após 30 minutos, a reação foi resfriada a 0ºC e Cianoborohidreto de sódio (100 mg, 2 mmoles) foi adicionado em duas porções.
A reação foi então dei- xada aquecer à temperatura ambiente enquanto agitava durante a noite.
À reação foi então diretamente purificada em Gilson (10 a 90% de CH;CN/HO (0,1% deTFA), 19x150 cm C18, temperatura ambiente =8.6 min). O produto foi então seco em alto vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, MeOD) Deslocamento = 8,00 - 7,78 (m, 1 H), 7,69 - 7,51 (m, 1 H), 7,27 - 7,05 (m, 1 H), 5,09 - 4,93 (m, 3 H), 4,39 - 4,21 (m, 1 H), 4,01 - 3,39 (m, 4 H), 2,65 - 2,18 (m, 3 H), 2,01 - 1,80 (m, 2 H), 1,53 - 1,04 (m, 6 H), 0,92 (s, 9 H), MS (ESI, M+1): 417,30. Exemplo 264: 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]- 2,2,2-triflúor-etanona. toco — Po co AI — VLS E A uma solução de 2-Bromo-6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- - naftaleno (2 g, 0,006 mol) em 15 mL de THF seco, agitado a -78ºC, foi adi- cionado gota a gota. A reação foi então agitada a -78ºC durante 15 minutos, É 10 resultou cor amarela. 2,2,2-Triflúor-N-metóxi-N-metil-acetamida (1,0 mL, " 0,0083 mol) em 10 mL de THF foi então adicionado gota a gota enquanto a reação foi agitada a -78ºC. Uma vez que todos os materiais de partida foram adicionados, a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente enquanto agitava durante 2 horas. A reação foi então resfriada bruscamente com água e extraída três vezes com EtOAc. Orgânicos foram secos sob MgSO:;, filtra- dos, e concentrados até secura sob pressão reduzida. RMN bruto mostrou aproximadamente 80% de pureza (parece material de partida des-bromo). Material foi purificado através de cromatografia de coluna usando um gradi- ente de hexanos para um volume de coluna seguido por 0-10% de EtO- AC/Hexanos em 25 g de SiO, para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. Material será realizado sem purificação adicional. Exemplo 265: terc-butil éster de ácido 3-(1-[6-(4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-i1]-2,2,2-triflúor-etilamino)-propiônico
ALF ro cor — o cor
LOTE OO Terc-butil éster de ácido 3-amino-propiônico (106 mg, 0,727 mmol) foi combinado com N,N-Di-isopropiletilamina (575 uL, 3,380 mmoles) e 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-i1]-2,2,2-triflúor-etanona (250 mg, 0,66 mmol) em Cloreto de metileno (4 mL, 60 mmoles). Cloreto de titânio(IV)
1 M em Cloreto de metileno (727 uL, 0,727 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
TLC (20% de EtO- AC/Hex) mostrou somente traços de SM com novo ponto inferior Rf.
A rea- ção foi resfriada a 0ºC e cianoborohidreto de sódio (208 mg, 3,30 mmoles) em metanol (5 mL) foi adicionado cuidadosamente em duas porções (bas- tante borbulhamento assim remove a tampa). A reação foi então diluída com mL de DCM e os sólidos foram removidos através de filtração. pH foi a- justado para 10 com NaOH 1 M e a reação foi extraída três vezes com clore- to de metileno.
Orgânicos foram combinados e secos sob MgSO,. Sólidos 10 foram removidos através de filtração e a reação bruta foi absorvida em sílica É (1 g) e purificada através de cromatografia de coluna em 12 g de SiO2 usan- : do um gradiente de 0-15% de Etilacetato/hexano para fornecer material que foi impuro por RMN e LCMS (composto eluído em torno de 1% de EtOAc.) É Material foi repurificado em 24 g de coluna ouro ISCO usando um gradiente longo de 0-10% de EtOAc/Hex sob 30 minutos (composto desejado foi o se- gundo pico maior) para fornecer o composto do título como um sólido inco- lor.
Exemplo 266: metil éster de ácido 3-(1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-i1]-2,2,2-triflúor-etilamino)-propiônico AAA Sn e "o cometa No ont Terc-butil éster de ácido 3-(1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-i1]-2,2,2-triflúor-etilamino)-propiônico (0,174 g, 0,343 mmol) foi dis- solvido em cloreto de hidrogênio 4 M em 1,4-Dioxano (3 mL, 10 mmoles) e agitado à temperatura ambiente durante 2,5 horas.
Todo solvente é removi- do após purificação da etapa anterior.
Reação foi então concentrada até se- cura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que ocorreu diretamente na próxima etapa.
Exemplo 267: Ácido 3-(1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-i1]-2,2,2-triflúor-etilamino)-propiônico (BIO-021973).
Abr FLF *o cont Ao corra “o o Metil éster de ácido 3-(1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2- 11)-2,2,2-triflor-etilamino)-propiônico (164 mg, 0,352 mmol) foi dissolvido em Etanol (2 mL, 40 mmoles) depois tratado com hidróxido de sódio 1 M em á- gua (2 mL, 2 mmoles). A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 hora. pH foiajustado para 34 com HCl 6 N e reação foi então extraída três vezes com EtOAc. Orgânicos foram combinados, em seguida secos sob MgSO,, filtrados e concentrados até secura sob pressão reduzida. Éter etílico foi em - seguida adicionado e um ppt branco formado. O ppt. foi removido através de filtração para fornecer um sólido branco 99% puro por traços RMN e HPLC Í 10 de etanol remanescente. '*H RMN (400 MHz, METANOL-ds) ô ppm 0,83 (s, 9 H) 0,93 - 1,10 (m, 1 H) 1,11 - 1,27 (m, 2 H) 1,27 - 1,42 (m, 2 H) 1,73 - 1,89 (m, 2 H) 2,19 (d, J=10,29 Hz, 2 H) 2,67 (t, J=6,53 Hz, 2 H) 3,03 - 3,18 (m, 2 H) 4,22 - 4,37 (m, 1 H) 5,33 - 5,51 (m, 1 H) 7,13 (dd, J=8,91, 2,38 Hz, 1 H) 7,21 -7,29 (m, 1 H) 7,46 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=9,04 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=8,78Hz,1H)7,93(s 1H). Exemplo 268: 4-metoxipent-3-en-2-ona HC(OMe)3
ARTE TER Uma solução de 2,4-pentanodiona (100 g, 1 mol), ortoformiato de trimetila (106 g, 1 mol), p-TsOHH2O (2,16 g, 11,4 mmoles) em MeOH (248 mL) foi aquecida a 55ºC durante 5 horas. A mistura foi resfriada à tem- peratura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com CCla (100 mL) e a mistura foi concentrada novamente para fornecer o produto bruto como um óleo marrom escuro (-100 9). Este resíduo foi submetido à destilação a vá- cuo para fornecer óleo incolor (58,0 g, rendimento: 50%). pf 32-33ºC/3 Torr). Exemplo 268: 3-metóxi-1-metilnaftaleno Br OMe O O A NaNH2, t- BULONa CO THF Nes
Uma solução de t-BuOH (44,5 g, 600 mmoles) em THF seco (240 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaNH, (84,4 9, 2,2 mmoles) em THF seco (480 mL) sob nitrogênio.
A mistura resultante foi a- quecida durante 2 horas a 40-45ºC.
Em seguida, a mistura foi resfriada, uma solução de 4-metoxipent-3-en-2-ona (68,5 g, 600 mmoles) em THF seco (480 mL) foi adicionada gota a gota a 30-40ºC.
A mistura resultante foi agi- tada a 45ºC durante 2 horas.
Uma solução de bromobenzeno (47.1 g, 300 mmoles) em THF seco (240 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 55ºC durante 6 horas.
A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente durante a noite.
A mistura foi vertida em gelo, acidificada com uma solução í de HCI 3 M aquosa a pH 4-5 e extraída com EtOAc.
Os extratos orgânicos . combinados foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluí- do com acetona (480 mL) e agitado com solução de HCI concentrada (24 7 mL) durante 10 min.
A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com —salmoura saturada (200 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas, e concentradas.
O resíduo foi submetido à cromatografia flash (700 g de síli- ca-gel com carregamento seco, eluindo 2% de EtOAc em heptanos para for- necer óleo laranja (19 g, rendimento: 37%). Exemplo 269: 4-Metilnaftalen-2-ol n-Bu,4NI = MeO HO Uma solução do composto 4-metilnaftalen-2-ol (22 g, 128 mmo- les) e n-Bual (52 g, 141 mmoles) em diclorometano seco (650 mL) foram adi- cionados à solução de BCl3 1,0 M em diclorometano (192 mL, 192 mmoles) a -78ºC sob nitrogênio.
Após 5 min, a solução foi deixada aquecer a 0ºC e agitada durante 1 hora.
A reação foi resfriada bruscamente com água gelada (200 mL) e extraída com diclorometano.
Os extratos combinados foram la- vados com salmoura saturada, secos sob sulfato de sódio, filtrados, e con- centrados.
O resíduo foi submetido à cromatografia flash, eluindo com um gradiente de 10% a 50% de EtOAc em heptanos para fornecer um produto sólidomarrom (16 g, rendimento: 79%).
Exemplo 270: 3-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1-metil-naftaleno Tokg=— "O.
Ho o o Uma mistura de 4-metil-naftalen-2-ol (0,60 g, 3,8 mmoles), 4- terc-Butil-ciclo-hexil éster de ácido metanossulfônico (1,9 g, 7,6 mmoles) e carbonato de césio (3.7 g, 11 mmoles) em t-BuOH (10 mL) e 2-butanona (7 —mbL)foiaquecidaa80ºC durante a noite.
Após resfriada à temperatura ambi- ente, a mistura foi tratada com água e éter.
A fase orgânica foi seca sob MgSO;, filtrada e concentrada.
O bruto foi tratado com metanol para fornecer . o produto sólido (0,55 g, rendimento: 48%). ESI-MS: 297,20 (M+H)*. Exemplo 271: 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftaleno- - 10 2-carbaldeído (13467-25) AQE ——— PO LO" “o “o A uma mistura de 3-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1-metil-naftaleno (450 mg, 1,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (9 mL) foi adicionado tetracloreto de estanho (236 uL, 2 mmoles) a 0ºC.
Após agitado a 0ºC durante 1 hora, diclo- rometil metil éter (183 ul, 2 mmoles) foi adicionado.
A solução foi agitada a 0OºC durante 1 hora e, em seguida, aquecida à temperatura ambiente.
À mis- tura foi adicionada água gelada e agitada durante 1 hora, em seguida, uma solução escura foi diluída com diclorometano e lavada com água.
A fase or- gânica foi lavada com bicabornato de sódio aquoso, e seca sob MgSO,. O desidratante foi filtrado e o solvente foi concentrado até secura para fornecer oproduto sólido escuro (0,48 g, rendimento: 97%). ESI-MS: 325,20 (M+H)*. Exemplo 272: metil éster de ácido ([6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético * ZA O POLO" —— TO LLONT Uma solução de 6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftaleno-2- carbaldeído (50 mg, 0,15 mmol), glicina metil éster, cloridrato (27 mg, 0,22 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (DIEA) (34 ul) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente.
Em seguida, triacetoxibo-
rohidreto de sódio (52 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e agitado durante 3 ho- ras.
A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com bicabornato de sódio aquoso saturado, seca sob MgSO;, filtrada, e concentrada.
O bruto foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel eluída com 0- 5%deMeOH em cloreto de metileno para fornecer o sólido marrom claro (53 mg, rendimento: 86%). ESI-MS: 420,30 (M+23)*. Exemplo 273: Ácido ([6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-B-metil- naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético f.. o.
LiOH, HO h.
OH To LEE ES ÁC ONCE . Uma solução de metil éster de ácido ([6-(4-terc-Butil-ciclo- 2 10 hexilóxià-ô8-metil-naftalen-2-ilmetil--amino)-acético (40 mg, 0,1 mmol) e hidró- xido de lítio (16 mg, 0,67 mmol) em THF (1,4 mL) e água (0,5) foi agitada a 22 ºC durante a noite.
Após, o solvente foi concentrado, o resíduo foi tratado com água.
O sólido resultante foi filtrado e lavado com água e purificado a- través de HPLC para fornecer o precipitado branco como sal de TFA (24 mg, rendimento: 48%). ESI-MS: 406,30 (M+23)*; '*H RMN (400 MHz, MeOD) 3 = 8,075 (d, 1H), 8,065 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,66 (s, 1H), 2,27 (d, 2H), 1,926 (d, 2H), 1,557 (m, 2H), 1,256 (m, 2H), 1,152 (m, 1H), 0,92 (s, 9H). Exemplo 274: Ácido 4-([6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- naftalen-2-ilmetill-amino)-butírico * lr. o POLLS —— TOO E Uma solução de 6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftaleno-2- carbaldeído (50 mg, 0,15 mmol) e ácido 4-aminobutanoico (20 mg, 0,19 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida a refluxo durante 2 horas.
A solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (52mg)foiadicionado.A mistura foi aquecida a 50ºC durante a noite.
O pro- duto bruto foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido branco co- mo sal de TFA (9 mg, rendimento: 11%). ESI-MS: 412,30 (M+H)*; 1H RMN (400 MHz, MeOD) ô 8,06 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,48 (t, J
=7,15 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,20 (t, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,48 (t, J = 6,90 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 10,54 Hz, 2H), 2,04 (quin, J = 7,34 Hz, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,93 (s, 9H). Exemplo 275: Metil éster de ácido 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-azetidina-3-carboxílico RELATO aa AA IN Cias LO AOLT Oy: Síntese foi realizada como descrita para metil éster de ácido ([6- (4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético (40 mg, : rendimento: 51%). ESI-MS: 424,30 (M+H)*. Exemplo 276: Ácido 1-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- - 10 naftalen-2ilmetil]l-azetidina-3-carboxílico s EDS» CLIP, Síntese foi realizada como descrita para ácido ([6-(4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético.
O produto foi tratado com HCl 1 N aquoso que forneceu um sólido amarelo claro como sal de HCI (30 mg, rendimento: 86%). ESI-MS: 410,30 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, DM- SO) 5 8,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 4,60-4,45 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,16 (d, 2H), 1,81 (d, 2H), 1,47 (quin, 2H), 1,20 (quin, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 277: Etil éster de ácido 3-([[6-(4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-B-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-propiônico E A AA a ÍA AaATí Ena: Síntese foi realizada como descrita para metil éster de ácido ([6- (4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]--amino)-acético (38 mg, rendimento: 41%). ESI-MS: 426,30 (M+H)*. Exemplo 278: Ácido 3-([6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- Eescerstetêta arrtuitaua: eita OS ow SNCT ea ATI Sc nadar AROS
Síntese foi realizada como descrita para ácido ([6-(4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil)-amino)-acético.
O bruto foi purificado através de HPLC para fornecer sólido branco como sal de TFA (22 mg, ren- dimento: 48%). ESI-MS: 398,20 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) ô 8,89 (s,2H) 7,95 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,74-2,65 (m, 5H), 2,18 (d, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,20-1,02 (m, 3H), 0,88 (s, 9H). Exemplo 279: Metil éster de ácido 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxílico 210 Síntese foi realizada como descrita para metil éster de ácido ([6- (4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil)-amino)-acético como ó- leo pegajoso (57 mg, rendimento: 70%). ESI-MS: 438,30 (M+H)*. Exemplo 280: 1-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil- naftalen-2-ilmetil]-pirrolidina-3-carboxilato f. o fo, PH Melvbeass: 7 OLLIOR Síntese foi realizada como descrita para ácido ([6-(4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]--amino)-acético. (36 mg, rendimento: 69%). ESI-MS: 424,30 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, DMSO) ô 8,14 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,73 (t, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,12 (d, 2H), 1,90 (m,1H),1,78(d,2H), 1,64 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 1,20-1,00 (m, 3H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 281: 3-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1-iodo-naftaleno ! 1 ————.ciwq— LO “OCO Uma mistura de 4-iodo-naftalen-2-ol (1,0 g, 3,7 mmoles) (Ver, por exemplo, Australian Journal of Chemistry (1963), 16 401-10. b.
Journal of the Chemical Society (1943), 468-9, que é incorporado por referência em sua totalidade), 4-terc-Butil-ciclo-hexil éster de ácido metanossulfônico (1,8
9, 7,4 mmoles) e carbonato de césio (3,6 g, 11 mmoles) em álcool terc- butílico (10 mL) e 2-butanona (7 mL) foi aquecida em um frasco vedado a 100ºC durante 4 horas. A mistura foi dividida entre água e diclorometano. À fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sob MgSO:, filtrada e concen- trada O resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente O a 30% para fornecer precipi- tado amarelo claro (1,10 g, rendimento: 73%). ESI-MS: 409,10 (M+H)*.
Exemplo 282: 6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-iodo-naftaleno- Rrrarhaldeido.
— ADLLO PO ÉOP “o “o . 10 Síntese foi realizada como descrita para ácido 6-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftaleno-2-carbaldeído (óleo pegajoso, 700 mg, ren- dimento: 98%). ESI-MS: 437,10 (M+H)*.
Exemplo 283: Etil éster de ácido 3-([6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-8-iodo-naftalen-2-ilmetil]-amino)-propiônico Es com? ADEUS o OLINTO Síntese foi realizada como descrita para metil éster de ácido ([6- (4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético — (sólido marrom claro, 110 mg, rendimento: 40%). ESI-MS: 538,20 (M+H)*.
Exemplo 284: Ácido 3-([6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-B-iodo- naftalen-2-ilmetil]-amino)-propiônico; composto com triflúor-acético to tono Ao LonNrts Síntese foi realizada como descrita para ácido ([6-(4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético. O bruto foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido branco como sal de TFA (7 mg, ren- dimento: 30%). ESI-MS: 510,20 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, MeOD) ô 8,13 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,14 (t 2H), 2,81 (t 1H), 2,66 (s, 1H), 2,28 (d, 2H), 1,94 (d, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,380 (m, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,93 (s, 9H).
Exemplo 285: Etil éster de ácido [6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-il]-acético A uma solução de 2-bromo-6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftaleno (2 g, 5,5 mmoles) em éter (10 mL) sob nitrogênio foi adicionado n- butilítio 1,5 M em hexano (4 mL, 6,4 mmoles) a 0ºC.
A solução foi agitada durante 30 min a 0ºC, em seguida tratada com complexo de sulfeto de dime- tila-brometo de cobre(l) (0,8 g, 3,9 mmoles). Após 2 horas de agitação, uma solução de bromoacetato de etila (0,7 mL, 6 mmoles) em éter (4 mL) foi adi- | cionada.
A solução foi agitada a 0ºC durante 2 horas, em seguida aquecida -— 10 àtemperatura ambiente durante 3 horas.
A reação foi resfriada bruscamente com 10% de HCI aquoso.
Em seguida, um insolúvel foi filtrado.
A camada orgânica foi lavada com água, bicabornato de sódio aquoso, seca sob Mg- SO;, filtrada e concentrada.
O bruto foi purificado através de coluna de síli- ca-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente O a 10% para fornecer o sólido amarelo claro (0,45 g, rendimento: 22% de rendimento). ESI-MS: 369,20 (M+H)*. Exemplo 286: 2-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]- etanol o OH MOLEOE ——— TO COM A uma solução de etil éster de ácido [6-(4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-naftalen-2-ill-acético (250 mg, 0,68 mmol) em THF (10 mL) foi adi- cionado tetra-hidroaluminato de lítio 1,0 M em THF (2 mL, 2 mmoles) a 0ºC.
Após agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a solução foi resfria- da bruscamente com acetato de etila (1 mL), em seguida adicionado sal de Rochelle aquoso (1,5 mL). A solução foi agitada durante 1 hora, em seguida extraída com acetato de etila.
A fase orgânica foi seca sob MgSO;,, filtrada e concentrada.
O bruto resultante foi purificado através de uma coluna de síli- ca-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente O a 60% para fornecer o precipitado branco (0,17 g, rendimento: 77%). ESI-MS: 327,20
(M+H)*. Exemplo 287: [6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]- acetaldeído OH 20 AOL > TOCO” A uma solução de 2-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]- etanol(170mg, 0,52 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado pe- riodinano Dess-Martin (0,31 g, 0,73 mmol). Após agitada à temperatura am- biente durante 1 hora, a solução foi diluída com cloreto de metileno, lavada com tiossulfato de sódio aquoso, seca sob Na72SO,, e concentrada. O bruto ' foi purificado através de coluna de sílica-gel para fornecer o sólido branco õ 10 (120 mg, rendimento: 70%). ESI-MS: 325,20 (M+H)*. Exemplo 288: Terc-butil éster de ácido 3-(2-[6-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il]-etilamino)-propiônico
H AD LOOP — “o nos o o A Síntese foi realizada como descrita para metil éster de ácido ([6- (4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético como só- lidobranco (13 mg, rendimento: 30%). ESI-MS: 454,40 (M+H)*. Exemplo 289: Ácido 342-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-il]-etilamino)-propiônico
N TOLO, — TO COR O. Oo f % Uma solução de ferc-butil éster de ácido 3-(2-[6-(4-ferc-Butil- ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il)-etilamino)-propiônico (13 mg, 0,028 mmol) em HCI4M em 1,4-dioxano (0,50 mL) foi agitada à temperatura ambiente du- rante a noite. Após, o solvente foi concentrado, o bruto foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido branco (7 mg, rendimento: 49%). ESI-MS: 398,30 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,73 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,41-3,31 (m,
4H), 3,14 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,25 (d, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 0,90 (s, 9H). Exemplo 290: Ácido (R)-1-(2-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)- naftalen-2-il]-etil)-pirrolidina-3-carboxílico oH AQ LOSS —— MO co TA o o Uma mistura de ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico, sal de HCI (54 mg, 0,35 mmol) e carbonato de potássio (0,11 g, 0,79 mmol) em metanol (1,4 mL) foi agitada durante 15 min. Os sólidos foram removidos através de filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi adicionado ao [6-(4-terc- 1 Butil-ciclo-hexilóxi)-naftalen-2-il--acetaldeído (57 mg, 0,18 mmol) e triacetoxi- —borohidreto de sódio (200 mg, 1 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) e ácido acético (0,14 mL, 2,4 mmoles). Após aquecimento a 80ºC durante 2 horas, a reação foi diluída com diclorometano e lavada com 5% de ácido cítrico a- quoso. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado através de HPLC para fornecer o sólido como sal de TFA (42 mg, rendimento: 44%). ESI-MS: 424,30 (M+H)*. Exemplo 291: Terc-butil éster de ácido 6-hidróxi-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carboxílico o OO — OO
HO HO Uma solução de 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-ol, sal de HCI (2 9, 10 mmoles) e di-terc-butildicarbonato (4 g, 18 mmoles) em solução de bi- carbonato de sódio aquoso saturada (20 mL) e clorofórmio (20 mL) foi agita- da à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica foi lavada com água, seca sob MgSO,;, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximada- mente O a 100% para fornecer produto desejado (1,7 g, rendimento: 65%). Exemplo 292: Terc-butil éster de ácido 6-(4-terc-Butil-ciclo- hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico o do LOM — TOLO" HO o Uma mistura de terc-butil éster de ácido 6-hidróxi-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,1 g, 4.4 mmoles), carbonato de césio (4.3 9, 13 mmoles), e 4-terc-Butil-ciclo-hexil éster de ácido metanossulfônico (2.2 9,
8.8 mmoles) em t-BuOH (12 mL) e 2-butanona (6,0 mL) foi aquecida em um frasco vedado a 100ºC durante a noite. A mistura foi dividida entre água e éter. A fase orgânica foi lavada com água, seca sob MgSO;, filtrada e con- centrada. O resíduo foi purificado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente O a 30% para fornecer o pre- - cipitado branco (1,0 g, rendimento: 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6.99 (d,1H), 6,74 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,18 (d, 2H), 1,85 (d, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,37 (m, 2H), 1,48-1,00 (m, 3H), 0,87 (s, 9H). Exemplo 293: 6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina + AQ LOM — TO o o o Uma solução de ferc-butil éster de ácido 6-(4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (0,89 g, 2,3 mmoles) em HCI 4 M em 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmoles) e éter (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas para formar o precipitado branco. O sólido foi coletado por filtração para fornecer o produto desejado como sal de HCl(0,73g,rendimento: 98%). (400 MHz, DMSO) ô 7,09 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,09 (d, 2H), 1,77 (d, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,20-0,98 (m, 3H), 0,85 (s, 9H). Exemplo 294: Terc-butil éster de ácido 3-terc- butoxicarbonilamino-4-[6-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-i1]-4-oxo-butírico
É Te TOLO — TOCA o o Uma mistura de 6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina, sal de HCI, (80 mg, 0,25 mmol), 4-terc-butil éster de ácido 2- terc-butoxicarbonilamino-succínico (143 mg, 0,49 mmol), trietilamina (41 uL), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (57 mg, 0,30 mmol) emono-hidrato de HOBT (10 mg, 0,068 mmol) em DMF (2,0 mL) foi aquecida a 50ºC durante 4 horas. A solução foi diluída com éter e lavada com água. A ] fase orgânica foi seca sob MgSO;, filtrada e concentrada. O resíduo foi puri- ' ficado através de uma coluna de sílica-gel eluída com EtOAc em hexanos de aproximadamente O a 20% para fornecer o produto desejado (90 mg, rendi- mento: 65%).
Exemplo 295: Ácido 3-amino-4-[6-(4-ferc-Butil-ciclo- hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-4-oxo-butírico É o Ho. e Lo
TMOLEOAA TI TÁAQNCOP (o) o Uma solução de ferc-butil éster de ácido 3-ferc- butoxicarbonilamino-4-[6-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il--4-o0xo-butírico (90 mg, 0,416 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) e trifluoroácido acético (0,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após, o solvente foi concentrado, o resíduo foi purificado a- través de HPLC para fornecer o sólido branco como sal de TFA (48 mg, ren- dimento: 58%). ESI-MS: 403,80 (M+H)*; 1H RMN (400 MHz, CDCI;) ô 6,95 (dd, 1H) 6,70 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,61-4,41 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,73-3,51 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,14 (d, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,34 (q, 2H), 1,17-0,99 (m, 3H), 0,86 (s, 9H).
Exemplo 296: Terc-butil éster de ácido 5-hidróxi-2,3-di-hidro- indol-1-carboxílico
Y %o o —
HO HO Síntese foi realizada como descrita para ferc-butil éster de ácido 6-hidróxi-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico (1,1 g, rendimento: 60%). ESI-MS: 258.10 (M+23)*. Exemplo 297: Terc-butil éster de ácido 5-(4-Trifluormetil- Edit for Aga gde tavdos v o, O, - tas . O Ads rr LA Ho o Uma mistura de ferc-butil éster de ácido 5-hidróxi-2,3-di-hidro- indol-1-carboxílico (0,33 g, 1,4 mmol), carbonato de césio (0,93 g, 2,8 mmo- les), e 4-trifluormetil-ciclo-hexil éster de ácido metanossulfônico (0,70 g, 2,8 mmoles) em t-BuOH (5 mL) e 2-butanona (2,5 mL) foi aquecida em um fras- co vedado a100ºC durante a noite. A mistura foi tratada com diclorometano para formar o precipitado. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratado com a mínima quantidade de diclorometano para formar o sólido durante 2 dias. O sólido foi filtrado e lavado com éter para fornecer o produto desejado (200 mg, rendimento: 40%). ESI-MS: 408,20 (M+23)*. Exemplo 298: 5-(4-Trifluormetil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro- 1H-indol v E Yo E : A OO — OLEO “o “o Síntese foi realizada como descrita para ácido 3-amino-4-[6-(4- terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il]-4-0xo-butírico — (130 mg, rendimento: 88%). ESI-MS: 286,10 (M+H)*. Exemplo 299: 2-cloro-1-[5-(4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)-2,3- di-hidro-indol-1-i]-etanona
O. F. NH F.
Fe “O DO — "O Do "o o Uma mistura de 5-(4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-1H- indol (130 mg, 0,46 mmol) e DIEA (103 uL) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionada ao cloreto de cloroacetila (47 ul, 0,59 mmol) à temperatura am- biente.
A solução preta foi agitada durante 30 min.
O solvente foi concentra- do para fornecer o produto bruto.
O bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional (80 mg, rendimento: 77%). ESI-MS: 362,10 (M+H)*. " Exemplo 300: Etil éster de ácido 3-(2-0x0-2-[5-(4- trifluormetil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-il]-etilamino)-propiônico et xa *O TA Uma mistura de 2-cloro-1-[5-(4-trifluormetil-ciclo-hexilóxi)-2,3-di- hidro-indol-1-il)-etanona bruta (80 mg, 0,22 mmol), etil éster de ácido 3- amino-propiônico como sal de HCI (68 mg, 0,44 mmol) e carbonato de po- tássio (98 mg, 0,71 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi aquecida a refluxo du- rante 4 horas.
A mistura foi tratada com água e extraída com éter.
A fase orgânica foi seca sob MgSO;,, concentrada, e purificada através de uma co- luna de sílica-gel para fornecer produto desejado (11 mg, rendimento: 10%). ESI-MS: 443,20 (M+H)*. Exemplo 301: Ácido 3-(2-0x0-2-[5-(4-trifluormetil-ciclo- hexilóxi)-2,3-di-hidro-indol-1-iI]-etilamino)-propiônico Y o XY o Síntese foi realizada como descrita para ácido ([6-(4-terc-Butil- ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]-amino)-acético (3,8 mg, rendimento: 35%). ESI-MS: 415.20 (M+H)*. *H RMN (400 MHz, MeOD) à 8,03 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,15-4,03 (m, 4H), 3,22 (t, 2H), 2,79 (q, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,11 (d, 2H), 1,78-1,69 (m, 5H), 1,67-1,56
(m, 2H). Exemplo 302: 2-((trans)-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinolina-6- carbaldeído
1. Mitsunobu NS ma POLIS ALI 2. BuLi, DMF “o | nNê A mistura de 6-bromo-quinolin-2-o0l (500 mg, 0,002 mol), cis-terc- Butil-ciclo-hexanol (418,5 mg, 0,002678 mol), e trifenilfosfina (702,4 mg, 0,002678 mol) em tolueno (4,754 mL, 0,04463 mol) foi aquecida a refluxo, e azodicarboxilato de di-isopropila (0,5273 mL, 0,002678 mol) foi adicionado í gota a gota e foi agitado e refluxado durante 6 horas. A mistura foi realizada em DCM e submetida à purificação cromatográfica com EtOAc/hexano Í 10 (0:100 a 40:60) para fornecer o produto como um sólido branco (253 mg, 30%). LCMS Rt = 2,82 min (m/z = 364,45, M+2, 100%). 6-Bromo-2-(4-terc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina (115 mg, 0,317 mmol) em tetra-hidrofurano (2,6 mL, 32 mmoles) foi adicionadon-butillítio 2,0 M em ciclo-hexano (0,48 mL, 0,95 mmol) a -78ºC e foram agitados durante 15 min. N,N-dimetilformamida (0,12 mL, 1,6 mmoles) foi adicionada e foi agi- tada durante 30 minutos. Quando a reação estiver completa, HCl 1M foi adi- cionado e, após 5 min a -78ºC, NaHCO; saturado foi adicionado e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatogra- fia de sílica-gel usando PE/EA (0-50%) como eluente para fornecer o produ- to como um gel (30,6 mg, 31%). LCMS Rt= 2,49 min m/z = 312,51 ([M+1], 100%). Exemplo 303: Ácido 3-((2-((trans)-4-terc-butilciclo- hexilóxi)quinolin-6-il)metilamino)propanoico 9 pa 02H A
POLI PEN OO “o Le “o — o Uma solução de 2-(4-ferc-Butil-ciclo-hexilóxi)-quinolina-6- —carbaldeído (30,8 mg, 0,0983 mmol) e Beta-alanina (8,75 mg, 0,0983 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A so- lução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (7,41 mg, 0,118 mmol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora. Após, a mesma foi arrefecida à temperatura ambiente, ácido cítrico foi adicionado e concentrado baixo. O sólido foi suspenso em água e filtrado, e o sólido coletado foi lavado cuidadosamente com água. Purificação de HPLC do sólido forneceu o produto (7,5 mg, 15%). LCMS Rt = 1,60 min m/z = 385,49 [M+1]. 1H RMN (400MHz, MeOD) ô = 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 10,7 Hz, 1 H), 6,96 (d J= 8,8 Hz, 1 H), 5,29 - 5,09 (m, 1 H), 4,40 (s, 2 H), 3,36 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,79 (t, J =6,7 Hz, 2 H), 2,30 (d, J = 10,9 Hz, 2 H), 1,94 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 1,55 -1,06(m, 5H) 0,94(s 9H). Ú Exemplo 304: metil 6-(espiro[4.5]decan-8-ilóxi)-2-naftoato
O O y Cf M itsunobu dx fe Ho o A mistura de espiro[4.5]decan-8-ol (0,915 g, 0,00593 mol), metil éster de ácido 6-hidróxi-naftaleno-2-carboxílico (1,00 g, 0,00494 mol) e trife- nilfosfina (1,56 g, 0,00593 mol) em tolueno (10 mL, 0,1 mol) foi aquecida a refluxo, e azodicarboxilato de di-isopropila (1,17 mL, 0,00593 mol) foi adicio- nado gota a gota e foi agitado e refluxado durante 6 horas. A mistura foi rea- lizada em DCM e submetida à purificação cromatográfica com EtO- Ac/hexano (0:100 a 40:60) para fornecer o produto como um sólido branco (1,029, 61%). LCMS Rt = 2,58 min, m/z = 339,34, (M+1, 100%). Exemplo 305: (6-(espiro[4.5]decan-8-ilóxi)naftalen-2- il)]metanol
O do CÊ om La A. OS o 5 o Metil éster de ácido 6-(espiro[4.5]Jdec-8-ilóxi)-naftaleno-2- carboxílico (0,312 g, 0.000922 mol) em tetra-hidrofurano (9 mL, 0,1 mol) e tetra-hidroaluminato de lítio 1,0 M em tetra-hidrofurano (2,76 mL, 0,00276 —mol)foram adicionados a 0ºC. Após agitação à temperatura ambiente duran- te 2 horas, resfriados bruscamente com EtOAc, em seguida, sal de Roche- le's foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Extra-
ção com EtOAc, c/c forneceu o produto como um sólido branco (257,2 mg, 90%). LCMS Rt = 2.21 min m/z = 293,30 ([M-17], 100%). Exemplo 306: 6-(espiro[4.5]decan-8-ilóxi)-2-naftaldeído o o [6-(espiro[4.5]dec-8-ilóxi)-naftalen-2-il]-metanol (2572 mg, 0,8285 mmol) em cloreto de metileno (9 mL, 100 mmoles) foi adicionado em periodinano Dess-Martin (0,492 g, 1,16 mmol) e foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. Após passar através do chumaço de gel, o solven- A te foi concentrado baixo para fornecer o produto como um sólido (256 mg, 100%). LCMS Rt = 2,44 min m/z = 309,56 ([M+1], 100%). 7 10 Exemplo 307: Ácido 3-((6-(espiro[4.5]decan-8-ilóxi)naftalen- 2-il)metilamino)propanoico À Han CO AD cs NaBH;CN Ss eo
ATI TO CO Uma solução de 6-(espiro[4.5]dec-8-ilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (229.5 mg, 0,7441 mmol) e Beta-alanina (66,3 mg, 0,744 mmol) em etanol (1 mL, 20 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas. A solu- ção amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de só- dio (56,1 mg, 0,893 mmol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora. Após, a mesma foi arrefecida à temperatura ambiente, ácido cítrico foi adicionado e concentrado baixo. Extração com DCM e HPLC preparativa forneceu o produto como um sólido branco (88 mg, 31%). LCMS Rt = 1,52 minm/z=382,30[M+1]. *H RMN (400 MHz ,MeOD) ô = 7,89 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J= 1,7, 85Hz, 1H), 7,27 (s, 1 H), 7,19 (dd, J = 2,3, 8,9 Hz, 1 H), 4,55 - 4,44 (m, 1 H), 4,35 (s, 2 H), 3,36 - 3,32 (m, 2 H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,09 - 1,33 (m, 16 H). A sequência usada para fazer ácido 3-((6-(espiro[4.5]decan-8- ilóc)naftalen-2-il)Mmetilamino)propanoico foi utilizada para sintetizar o com- posto abaixo usando o álcool apropriado como material de partida. Exemplo 308: Ácido 3-((6-(espiro[5,5]undecan-3-
ilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)propanoico Ê Ha CH o o Uma solução de G6-(espiro[5,5Jundec-3-ilóxi)-naftaleno-2- carbaldeído (150 mg, 0,46 mmol) e Beta-alanina (41,4 mg, 0,465 mmol) em etanol (0,7 mL, 10 mmoles) foi aquecida a refluxo durante 2 horas.
A solução amarela foi resfriada à temperatura ambiente e cianoborohidreto de sódio (35,1 mg, 0,558 mmol) foi adicionado e foi aquecido a refluxo durante 1 hora.
Após, a mesma foi arrefecida à temperatura ambiente, ácido cítrico foi adi- : cionado e concentrado baixo.
LCMS mostrou 1,59 min 396,30 [M+1]. O sóli- do foi suspenso em água e extraído com DCM.
CC com HPLC preparativa “10 forneceuo produto (42 mg, 23%). LCMS Rt= 1,59 min m/z = 396,30 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, MeOD) ô = 7,89 (br. s., 1 H), 7,86 - 7,74 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,26 (br. s., 1 H), 7,19 (br. s., 1 H), 448 (br. s., 1H), 4,35 (br. s., 2 H), 3,34 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,91 (br. s., 2H), 1,68 (br. s., 4 H), 1,55 - 1,21 (m, 10 H). Exemplo 309: Compostos adicionais de fórmula (1) Cada um dos seguintes compostos de fórmula (1) adicionais foi preparado de modo análogo àqueles descritos acima: ácido 4-(((2-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- i)metil)amino)butírico; ácido (R)-1-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- iNmetil)piperidina-3-carboxílico; ácido (S)-1-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- iN)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 4-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- ilmetil)butírico; ácido 5-((2-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- il)metil)pentanoico; ácido 6-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- i)metil)hexanoico; ácido 4-(6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidroisoquinolin-
2(1H)-il)butanoico; ácido —4-(6-(cis-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)butanoico; ácido 2-(2-(5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)indolin-1-i1)-2- oxoetilamino)etiifosfônico; e ácido 3-amino-4-(5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)indolin-1-i1)-4- oxo-butanoico.
Exemplo 310: Compostos adicionais de fórmula (1) Cada um dos seguintes compostos de fórmula (1) adicionais foi preparado de modo análogo àqueles descritos acima: f ácido 1-((6-(espiro[5,5]undecan-3-ilóxi)naftalen-2- iNmetil)azetidina-3-carboxílico; É ácido 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iN)sulfonil)azetidina-3-carboxílico; 3-(((6-(trans4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-i)metil)amino)-N- (metilsuifonil)propionamida; 5-(2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)amino)etil)tetrazo|; ácido — 1-hidróxi-2-(((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- ilmeti)amino)etilfosfônico; ácido 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)amino)propilfosfônico; ácido 3-(((6-(trans-4-terc-butilcicio-hexilóxi)quinoxalin-2- iN)metil)amino)propiônico; ácido 3-(((7-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)quinolin-3- iDmetil)amino)propiônico; ácido 3-(((7-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)cinnolin-3- i)metil)amino)propiônico; ácido 3-(((5-(trans-4-terc-butilcicio-hexilóxi)-1-metilindol-2- ilmetil)>amino)propiônico; ácido 3-(((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-1-metilindol-2- il)metil)amino)propiônico;
ácido 3-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)quinazolin-6- iN)metil)amino)propiônico; ácido 3-(((2-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-1-metilindol-6- i)metil)amino)propiônico; ácido 3-(((2-(trans-4-ferc-butilcicio-hexilóxi)-1-metilindol-5- i)metil)amino)propiônico; e ácido 3-(((3-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-1-metilindol-6- i)metil)amino)propiônico.
Exemplo 310: Mobilização de Cálcio Compostos que não são específicos para o receptor S1P,1, por f exemplo, têm atividade S1P3, pdem causar efeitos colaterais indesejáveis. . Assim, compostos são testados para identificar aqueles que são específicos para atividade S1P, e têm pouca ou nenhuma atividade, ou são antagonistas de atividade S1P;3. Assim, os compostos de teste são testados em um en- saio de mobilização de cálcio para determinar atividade agonista em ambos os receptores de S1P; humano ou S1P, humano, e atividade antagonista somente no receptor de S1P; humano.
O procedimento é essencialmente como descrito em Davis et al. (2005) Journal of Biological Chemistry, vol. 280, pp. 9833-9841, que é incorporado por referência em sua totalidade com as seguintes modificações.
Ensaios de mobilização de cálcio foram realiza- dos em células CHEM recombinantes expressando S1P1, S1P2, S1P3, S1Pa, ou S1Ps; humano adquiridos de Millipore (Billerica, MA). Para detectar cálcio intracelular livre, células S1P,, S1P>, S1P3, S1P4, ou S1P;s foram carregadas com FLIPR Calcium 4 dye from Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Células foram exploradas para mobilização de cálcio usando FLIPRTETRA equipado com uma tampa dispensadora de 96 cavidades.
Exemplo 311: Ensaios de Avaliação In vivo Medição de linfócitos circulantes: Compostos são dissolvidos em 30% de HPCD.
Camundongos (C57bl/6 macho, 6 a 10 semanas de idade) — são administrados a 0,5 e 5 mg/kg de um composto através de sonda oral de 30% de HPCD é incluído como um controle negativo.
Sangue é coletado do seio retro-orbital 5 e 24 horas após admi-
nistração de droga sob curta anestesia de isoflurano.
Amostras de sangue completas são submetidas a análises hematológicas.
Contagem de linfócitos periféricos é determinada usando um analisador automatizado (HEMAVETTM 3700). Subpopulações de linfócitos de sangue periféricos são manchados por anticorpos específicos conjugados por fluorcromo e analisados usando um classificador de célula ativado de modo fluorescente (FACSCALIBUR""”). Três camundongos são usados para avaliar a atividade de depleção do lin- fócito de cada composto avaliado.
Compostos de fórmula (1) podem induzir linfopenia completa às vezes tão breve quanto 4 horas ou menos enquanto 48 horas ou mais; por ! exemplo, 4 a 36 horas, ou 5 a 24 horas.
Em alguns casos, um composto de fórmula pode induzir linfopenia completa a 5 horas e linfopenia parcial a 24 horas.
A dosagem necessária para induzir linfopenia pode estar na faixa de, por exemplo, 0,001 mg/kg a 100 mg/kg; ou 0,01 mg/kg a 10 mg/kg.
A dosa- gem pode ser 10 mg/kg ou menos, tal como 5 mg/kg ou menos, 1 mg/kg ou menos, ou 0,1 mg/kg ou menos.
Exemplo 312: Avaliação do Efeito do Coração Um efeito indesejável relacionado de um agonista S1P pode ser, por exemplo, bradicardia.
Ensaios são conduzidos para determiner o efeito de compostos de teste na função cardíaca.
Os efeitos dos compostos na função cardíaca são monitorados usando o sistema de gravação de gene ECG.
ECGs são registrados em camundongos conscientes (C57bl/6 macho, 6 a 10 semanas de idade) antes e após administração do composto.
Com- postos foram administrados por sonda oral.
Três camundongos são usados para cessar efeito da frequência cardíaca de cada composto.
Compostos são encontrados para ter pouco ou nenhum efeito na frequência cardíaca a níveis terapêuticos.
As abreviações usadas aqui têm seus significados convencio- nais dentro das técnicas clínicas, químicas, e biológicas.
No caso de quais- querinconsistências, a presente descrição, incluindo quaisquer definições irá prevalecer.
As divulgações de toda e qualquer patente, pedido de patente e publicação citadas neste documento são expressamente incorporadas neste documento por referência em sua totalidade nesta divulgação.
Modalidades ilustrativas desta divulgação são discutidas e referência é feita a variações possíveis dentro do escopo desta divulgação.
Estas e outras variações e — modificações na descrição serão aparentes para aqueles versados na técni- ca sem se afastar do escopo da divulgação e deve ser entendido que esta divulgação e as reivindicações mostradas abaixo não são limitadas às moda- lidades ilustrativas aqui estabelecidas.

Claims (13)

U7 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (lla), (Illa) ou (Illb): . Rx x? x2 x x O Ô Rº DOS DON CcyWw O ô " eyWw ÓX ew AN XP x x x XP x (Ila) (Ma) (Hb) em que: cada um de X', X?, X?, Xº, Xº e Xº é independentemente, hidro- gênio, halo, hidróxi, nitro, ciano, alquila, haloalquila, cicloalquila, halocicloal- quila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, halocicloalcóxi, acila, aminoacila, -N(RR9), -N(RÍSO2RS, -SO2R"”, -S(O)2N(RR9), -CO2R, trialquilamino, arila, ou heteroarila; Wé-O-; Cy tem a fórmula: | Ria
ADE “E ms em que: Z! é -[C(RRIL; 7º é [C(RRY]y; Zº é [C(RIRI]-; cada um de x, y, e z, é independentemente, 1, 2, ou 3; cada um de Rº é, independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alquenila, alcóxi, ou cicloalquila; cada um de Rº é, independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, alquila, alguenila, alcóxi, ou cicloalquila; R'? e R'* são, independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ni- tro, ciano, -NRRº, alguila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalqui- lalguila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, heteroarilalquila,
roarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalquenilacila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, ticalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila, heterociclila, ari- la, ou heteroarila; : ou R”* e R'º”, quando tomados juntos, são C2-Cs alquileno ou C2- Cs alquenileno;
R** e R? são, independentemente, hidrogênio, halo, hidróxi, ni- tro, ciano, -NRÍRS, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalqui- lalquila, cicloalquenilalquila, heterociclilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, alcóxi, cicloalquilalcóxi, cicloalquenilalcóxi, heterociclilalcóxi, arilalcóxi, hete-
roarilalcóxi, acila, cicloalquilacila, cicloalguenilacila, heterociclilacila, arilacila, heteroarilacila, tioalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila, heterocíclila, ari- la ou heteroarila;
ou R'? e Rº?, quando tomados juntos, são C1-Cs alquileno ou C2- Cs alquenileno;
em que R'º , R'º, Rº, e R? são, cada um, independentemente, substituídos por O a 5 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, cia- no, -NRÍRº, ou -CO2R';
R é-LIJILZT;
Lº é -C(O)-, -S(O)a-, -N(RÍC(O)-, -N(R)-, -C(RR9)-, -C(RR9)-
C(RIR9)-, ou uma ligação;
J é -[C(RÍRIJn-, -N(RÍ-[C(R'R9)],-, ou uma ligação, em que cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 5; ou J é
D2 o >o—| Dº em que AN —&
cada um de D' e D?, é independentemente, N, ou Ns
D? é -[C(RRIl, [C(RRIINIR-, -[C(RRIO-, -N(RÍ-, ou -N(RÍ-ICCR'R9); e
Dº é [C(RRIIm-;
am io ká Ton ID eméN 1929 naun?
: ou O; 1º é -C(RIR9)-, -C(RÍG)-, -C(G)2-, -CI(RIRI)-C(R'R9)-, -C(RÍR9)- CIR'G)-, -C(RÍRY)-C(G)2-, ou uma ligação; contanto que pelo menos um de L', J, e 1.º não seja uma ligação; T' é -C(O)ORI, -C(OINIRÍS(O)LR', tetrazolila, -S(0) OR, -C(O)NHC(O)-Ró —-SiO)OH, -B(OH), — -N(RÍS(OLR, — -S(O).NRS, -O-P(OX(OR$ OR, ou -P(0)(OR; cada um de G é independentemente, hidrogênio, hidróxi, um ha- logênio ou trifluormetila; cada um de RÍ, é independentemente, hidrogênio, hidróxi, halo, alquila, haloalquila, alguenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, he- teroarila, heterociclila ou NH>; em que cada um de alquila, cicloalquila, ciclo- alquenila, arila, heteroarila e heterociclo é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, oxo, -CN, -CHO, -CG;3, -OH, -NO,, alquila, -OCG;3, alcóxi, cicloalcóxi, cicloalguenóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacila, al- quilsulfonila, alquitaminossulfonila e dialguilaminossutlfonila; cada um de Rº, é independentemente, hidrogênio, hidróxi, halo, alquila, haloalquila, alguenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, he- teroarila, ou heterocíclila; em que cada um de alquila, cicloalquila, cicloal- quenila, arila, heteroarila e heterociclo é opcionalmente substituído por 1a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- lo, oxo, -CN, -CHO, -CG;3, -OH, -NO;, alquita, -OCG;, alcóxi, cicloalcóxi, ci- cloalquenóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, aminoacila, al- quilsulifonila, alquilaminossulfonila, e dialquilaminossulfonila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que L' é -C(RR9)- e Jé “NR ou o So
NÓ i N .
cada um de D' e D?, é independentemente, — N, ou D? é [C(RRIJc, IC(RRIINIRY-, LC(RRII-O-, -N(RÍ-, ou -N(R)-ICCRR9]:; e Dº é [C(RRIIm-; em que k é 1 ou 2, e mé 0, 1,2, ou3; contanto que não mais de 2 átomos de anel de D' a D* são N ou O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que Tº é -C(O)(ORÍ, -C(O)N(RÍS(O2RÍ, -O-P(O)(ORÍOR, - P(O2)(OR, tetrazolila ou -S(0)2OR; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que Z* é -CH2CH7-, 2? é -CH7-, e Zº é uma ligação, ou um sa! far- maceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R'? e Rºº são ambos hidrogênio, e R'º é flúor, cloro, bromo, iodo, metila, triflurorometila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, 1,1-dimetilpropila, neopentila, ciclopentila, n-hexila, ci- clo-hexila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i- butóxi, t-butóxi, n-pentilóxi, i-pentilóxi, 1,1-dimetilpropóxi, neopentilóxi, ciclo- pentilóxi, n-hexilóxi, ou ciclo-hexilóxi ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do gru- po consistindo em: 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metilamino)-N- (fenilsulfonil)propanamida; 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-S-(trifluormetil)naftalen-2- iN)metilamino)-N-(fenilsulfonil)propanamida; ácido 2-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- ilmetilamino) propanoico;
ácido 2-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iN)metil)(metil) amino) acético; ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- : il)metilamino) propanoico; ácido 3-(((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetil)(metil) amino) propanoico; ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil) azetidina-3-carboxílico; ácido 1-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)metil) pir- —rolidina-3-carboxílico; ácido 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2-il)]metil) pi- peridina-4-carboxílico; ácido 1-((6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetil)naftalen-2-il)]metil) azetidina-3-carboxílico; ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)-5- (trifluormetiN)naftalen-2-il)]metilamino)propanoico; ácido 3-((6-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-2- iNmetilamino)-2,2-difluoropropanoico; ácido — 2,2-diflúor-3-((6-(espiro[5.5]Jundecan-3-ilóxi)naftalen-2-il) metilamino)propanoico; ácido 2-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- iN)metil)amino) acético; ácido 4-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- iNmetil)>amino) butírico; ácido 4-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- iNmetilamino) butírico; ácido (R)-1-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)]meti!) piperidina-3-carboxílico; ácido (S)-1-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il) meti!) piperidina-3-carboxílico; ácido 4-((O-(trans-4-tare-butileicio-hexilóxitnaftalen-6-
. ácido 5-((2-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6-il)Õmetil) pentanoico; ácido 6-((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-S-il)metil) he- xanoico; ácido 4-(6-(trans-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2 (1H)-iI) butanoico; ácido —4-(6-(cis-4-ferc-butilciclo-hexilóxi)-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)butanoico; ácido 2-(((2-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)naftalen-6- ilmetil)amino) etilfosfônico; ácido 2-(2-(5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)indolin-1-11)-2- oxoetilamino) etilfosfônico; ácido 3-amino-4-(5-(trans-4-terc-butilciclo-hexilóxi)indolin-1-i1)-4- oxo-butanoico; ácido —34[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]- amino)-propiônico; ácido f1[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]- amino)-acético; ácido —44[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]- aminol-butírico; ácido — 1-[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]- azetidina-3-carboxílico; e 1-[6-(4-terc-butil-ciclo-hexilóxi)-8-metil-naftalen-2-ilmetil]- pirrolidina-3-carboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
8. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das raivindincanãos 193 8 Aariim sal farmacrnarniticamenta acaitával da mecmo ca.
. cêutica para o tratamento ou prevenção de esclerose múltipla, doenças auto- imunes, distúrbios inflamatórios crônicos, asma, neuropatias inflamatórias, | artrite, rejeição a transplante, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eri- . tematoso, psoríase, ferimento por isquemia-reperfusão, tumores sólidos, me- tástases de tumor, doenças associadas com angiogênese, doenças vascula- res, condições de dor, doenças virais agudas, condições inflamatórias intes- tinais, diabetes dependente de insulina ou não insulina.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a condição patológica é dor neuropática ou uma doença autoimune.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fa- to de que a doença autoimune é uveite, diabete tipo |, artrite reumatoide, doenças inflamatórias intestinais ou esclerose múltipla.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fa- to de que inclui adicionalmente o uso de um fármaco selecionado do grupo consistindo em: corticosteroides, broncodilatadores, antiasmáticos, anti- inflamatórios, antirreumáticos, imunossupressores, antimetabólitos, imuno- moduladores, antipsoriáticos e antidiabéticos.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fa- to de que a doença autoimune é esclerose múltipla.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de esclerose múltipla, do- enças autoimunes, distúrbios inflamatórios crônicos, asma, neuropatias in- flamatórias, artrite, rejeição a transplante, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso, psoríase, ferimento por isquemia-reperfusão, tumores sólidos, metástases de tumor, doenças associadas com angiogênese, doen- ças vasculares, condições de dor, doenças virais agudas, condições inflama- tórias intestinais, diabetes dependente de insulina ou não insulina.
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Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010051031A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Biogen Idec Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
US9181191B2 (en) 2008-10-30 2015-11-10 Biogen Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
ES2466695T3 (es) 2008-10-30 2014-06-11 Biogen Idec Ma Inc. Análogos de esfingosina 1-fosfato de arilo bicíclico
KR101881596B1 (ko) 2008-12-02 2018-07-24 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법
SG10201403841QA (en) 2009-07-06 2014-09-26 Ontorii Inc Novel nucleic acid prodrugs and methods of use thereof
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
EP2620428B1 (en) 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
WO2012109108A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Biogen Idec Ma Inc. S1p modulating agents
CN102212007A (zh) * 2011-04-11 2011-10-12 启东东岳药业有限公司 高纯度2-羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法
KR101299512B1 (ko) * 2011-04-19 2013-08-22 전북대학교산학협력단 스핑고신 1-포스페이트를 유효성분으로 함유하는 관절염 질환 치료 조성물
JP6128529B2 (ja) 2011-07-19 2017-05-17 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 官能化核酸の合成のための方法
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
EP2794594A1 (en) * 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
US9598458B2 (en) 2012-07-13 2017-03-21 Wave Life Sciences Japan, Inc. Asymmetric auxiliary group
ES2684995T3 (es) * 2012-07-27 2018-10-05 Biogen Ma Inc. Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes
EP2877166B1 (en) * 2012-07-27 2018-02-28 Biogen MA Inc. 1-[7-(cis-4-methyl-cyclohexyloxy)-8-trifluoromethyl-naphthalen-2-ylmethyl]-piperidine-4-carboxylic acid derivatives as autotaxin (ATX) modulators for treating inflammations and autoimmune disorders
WO2014018891A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Biogen Idec Ma Inc. Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
US9499485B2 (en) 2012-08-06 2016-11-22 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
WO2014025708A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Biogen Idec Ma Inc. Compounds that are s1p modulating agents and/or atx modulating agents
MX368615B (es) 2012-09-25 2019-10-09 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos.
ES2749467T3 (es) 2012-11-20 2020-03-20 Biogen Ma Inc Agentes moduladores de S1p y/o ATX
US9765016B2 (en) 2013-01-29 2017-09-19 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
HUE036117T2 (hu) 2013-11-26 2018-06-28 Hoffmann La Roche Oktahidro-ciklobuta[1,2-C;3,4-C']dipirrol származékok, mint autotaxin inhibitorok
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos
MA39792B1 (fr) 2014-03-26 2019-12-31 Hoffmann La Roche Composés bicycliques en tant qu'inhibiteurs de production d'autotaxine (atx) et d'acide lysophosphatidique (lpa)
CN106029667B (zh) 2014-03-26 2019-08-23 豪夫迈·罗氏有限公司 作为自分泌运动因子(atx)和溶血磷脂酸(lpa)生产抑制剂的稠合[1,4]二氮杂*化合物
KR102633122B1 (ko) 2014-08-01 2024-02-05 누에볼루션 에이/에스 브로모도메인에 대하여 활성을 갖는 화합물
EP3228615B1 (en) * 2014-12-04 2021-01-20 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene derivatives useful in the treatment of s1p5-mediated diseases
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
AU2016270373A1 (en) 2015-06-05 2018-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
WO2017036978A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Abbvie Inc. Fused heterocyclic compounds as s1p modulators
UA123362C2 (uk) 2015-09-04 2021-03-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Феноксиметильні похідні
CN107614505B (zh) 2015-09-24 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 作为双重atx/ca抑制剂的新型二环化合物
WO2017050791A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual atx/ca inhibitors
AU2016328535A1 (en) 2015-09-24 2017-11-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as ATX inhibitors
CA2991615A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
CN106336357A (zh) * 2016-08-29 2017-01-18 启东东岳药业有限公司 2‑羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018167113A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as atx inhibitors
AU2018233079B9 (en) 2017-03-16 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual ATX/CA inhibitors
WO2018237026A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 C4 Therapeutics, Inc. N / O-LINKED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR DEGRADATION OF PROTEINS
EP3655392A1 (en) 2017-07-17 2020-05-27 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG 1,2,3,4-substituted quinoline compounds as s1p modulators
NZ766972A (en) 2018-02-22 2024-02-23 Ono Pharmaceutical Co Compounds having s1p5 receptor agonistic activity
DE102018105524A1 (de) * 2018-03-09 2019-09-12 Universität Duisburg-Essen Verwendung von Modulatoren der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
US11952328B2 (en) 2018-10-17 2024-04-09 The Research Foundation For The State University Of New York Selective ship inhibitors for treating disease
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
RS64931B1 (sr) 2019-06-18 2023-12-29 Pfizer Derivati benzizoxazol sulfonamida
AU2020333225A1 (en) * 2019-08-16 2022-02-24 Cyclacel Limited Process for the preparation of a pyrimidino-diazepine derivative
WO2021112461A1 (ko) * 2019-12-03 2021-06-10 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물
KR102658761B1 (ko) * 2021-04-14 2024-04-19 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
JP2024515177A (ja) * 2021-04-14 2024-04-05 エルジー・ケム・リミテッド スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの薬学的に許容される塩及びその結晶形
WO2022220597A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
CN117120426A (zh) * 2021-04-14 2023-11-24 株式会社Lg化学 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的结晶形式
WO2022220599A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
WO2022220598A1 (ko) * 2021-04-14 2022-10-20 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형
IL309666A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Plexium Inc Aryl compounds and pharmaceutical preparations that modulate IKZF2

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2555571B1 (fr) 1983-11-28 1986-11-28 Interna Rech Dermatolo Centre Derives du naphtalene, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
CA2472715A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
DE60330047D1 (en) 2002-01-18 2009-12-24 Merck & Co Inc "n-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinate, phosphonate und tetrazole als edg rezeptoragonisten"
WO2003061567A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
RU2356896C2 (ru) * 2003-04-16 2009-05-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хиназолина
AR044402A1 (es) * 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
BRPI0410454A (pt) * 2003-05-19 2006-06-13 Irm Llc composições e compostos imunossupressores
CN102977016B (zh) * 2003-06-06 2015-01-14 菲布罗根有限公司 含氮杂芳基化合物及其在增加内源性促红细胞生成素中的用途
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CA2531796A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN1874991A (zh) * 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
NZ545805A (en) 2003-08-29 2009-12-24 Ono Pharmaceutical Co Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
EP1541143A1 (en) 2003-12-09 2005-06-15 Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft Dpp-iv inhibitors
GB0401332D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2005082905A1 (ja) * 2004-02-26 2007-08-02 協和醗酵工業株式会社 二環性複素環化合物
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
WO2006064757A1 (ja) 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
EP1846366B1 (en) 2005-01-25 2011-08-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Norvaline derivative and method for preparation thereof
JP2008530135A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション アミノ基およびフェニル基で置換されたシクロアルカンならびに５員の複素環を含むスフィンゴシン＝１−リン酸アゴニスト
AR055319A1 (es) * 2005-03-17 2007-08-15 Wyeth Corp Derivados de isoquinoleina, composiciones farmaceuticas y usos
US7919519B2 (en) * 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
WO2007061458A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Epix Delaware, Inc. S1p receptor modulating compounds and use thereof
JP2007169194A (ja) 2005-12-21 2007-07-05 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ジオキサフォスフォリナン誘導体とその付加塩及びスフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ１，ｓ１ｐ４）受容体作動薬
CA2641718A1 (en) 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
AU2007214434B2 (en) * 2006-02-15 2012-06-14 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
JO2701B1 (en) * 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
EP2190852A1 (en) * 2007-08-15 2010-06-02 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
WO2010017561A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 Otologics, Llc Systems and methods for securing subcutaneous implantaed devices
ES2466695T3 (es) 2008-10-30 2014-06-11 Biogen Idec Ma Inc. Análogos de esfingosina 1-fosfato de arilo bicíclico
WO2010051031A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Biogen Idec Ma Inc. Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
WO2012109108A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Biogen Idec Ma Inc. S1p modulating agents

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