DE102018105524A1 - Verwendung von Modulatoren der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Modulators der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren im Zusammenhang steht, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes, des Fettgewebes und/oder des Glukose-Stoffwechsels, sowie entsprechende Arzneimittel.

Description

  • Sphingosin-1-phosphat, auch S1P, ist ein Sphingolipid und beeinflusst verschiedene grundlegende biologische Prozesse durch Interaktion mit einer Familie von fünf G-Proteingekoppelten Rezeptoren (S1P1-5). Von dem Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 1 (S1P1) ist beispielsweise bekannt, dass dieser an fundamentalen biologischen Prozessen wie der Regulation des Immunzelltransfers, vaskulärer Barrierefunktion und der Angiogenese beteiligt ist. Metabolismus und Konzentration von Sphingosin-1-phosphat werden über verschiedene Enzyme beeinflusst. Während SIP-Phosphatasen S1P zu Sphingosin abbauen können, spaltet das Enzym S1P-Lyase S1P irreversibel zu Hexadecanal und Phosphoethanolamin.
  • Sphingosin-1-Phosphat spielt eine wichtige Rolle bei kardiovaskulären, immunologischen und neurologischen Erkrankungen, und die Funktion von S1P und S1P-Rezeptoranaloga sowie deren Einflüsse auf immunologische und anti-inflammatorische Mechanismen sind Gegenstand aktueller Forschung. Eine Vielzahl synthetischer Liganden der S1P-Rezeptoren, die sowohl agonistisch als auch antagonistisch auf einen oder mehrere S1P-Rezeptoren wirken können, sind bekannt. Diese weisen meist eine hohe strukturelle Ähnlichkeit mit S1P auf. Beispielsweise ist das synthetische, oral bioverfügbare S1P Analogon FTY720 bekannt als Agonist von vier der fünf S1P-Rezeptor-Subtypen und wurde erfolgreich als Immunsuppressivum bei Autoimmunerkrankungen, Transplantationen und Multipler Sklerose klinisch getestet. Es ist unter der Bezeichnung Fingolimod (Gilenya®) zur Behandlung von Patienten mit hochaktiver, schubförmig-remittierender Multipler Sklerose zugelassen.
  • Weiter beschreibt die WO 2013/026765 A1 Verbindungen, die zur Vorbeugung, Behandlung und Diagnose von Erkrankungen oder Störungen, die mit S1P-Rezeptoren in Verbindung stehen, geeignet sind, insbesondere von Erkrankungen, die mit den regulatorischen Funktion von Sphingosin-1-phosphat (S1P) und seinen Analoga verbunden sind wie Entzündungen, Schmerzen, Autoimmunkrankheiten und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  • Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, weitere Anwendungsmöglichkeiten zur Verfügung zu stellen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines Modulators der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren in Zusammenhang steht, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes, des Fettgewebes und/oder des Glukose-Stoffwechsels.
  • Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den nebengeordneten Ansprüchen und den Unteransprüchen.
  • Überraschend wurde festgestellt, dass durch Anheben des Sphingosin-1-phosphat-Spiegels im Körper Knochenzustände und Erkrankungen des Knochengewebes sowie der Aufbau des Fettgewebes beeinflusst werden können. Es konnte festgestellt werden, dass die Verabreichung von Inhibitoren der Sphingosin-1-phosphat-Lyase und Agonisten des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 die Knochenmasse wie auch die Knochenstärke erhöhen und den Anteil an Fettgewebe deutlich senken können. Weiter konnte festgestellt werden, dass Inhibitoren der Sphingosin-1-phosphat-Lyase und Agonisten des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 die Aufnahme von Glukose aus dem Blut beschleunigen können. Diese Beeinflussungen des Knochen- und Fettgewebsmetabolismus sowie des Glukosestoffwechsels erlauben eine Verwendung von Modulatoren der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion in der Behandlung von Erkrankungen und Störungen des Knochengewebes, des Fettgewebes und des Glukosestoffwechsels, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
  • Unter dem Begriff „Modulator der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion“ sind im Sinne dieser Erfindung Mittel zu verstehen, die durch Beeinflussung des Sphingosin-1-phosphat Metabolismus dessen Konzentration im Körper ändern und somit dessen biologische Wirkung beeinflussen, oder Mittel, die Signale, die durch Sphingosin-1-phosphat-Rezeptoren hervorgerufen werden, beeinflussen, einschließlich der Substanz Sphingosin-1-phosphat selbst. Die Modulatoren können insbesondere Verbindungen oder andere Stoffe sein, die die Aktivität von Enzymen, die am Sphingosin-1-phosphat Metabolismus beteiligt sind, oder die Aktivität von Sphingosin-1-phosphat-Rezeptoren beeinflussen.
  • Sphingosin-1-phosphat wird auch als (2S,3R,4E)-2-Amino-4-octadecen-1,3-diol-1-phosphat bezeichnet und im Folgenden auch als S1P abgekürzt.
  • Eine Verabreichung von Sphingosin-1-phosphat in reiner Form oder in geeigneter Formulierung, beispielsweise gebunden an Träger wie Albumin oder Apolipoprotein M, erhöht die Konzentration im Körper und kann entsprechende Rezeptor-vermittelte Effekte bewirken. Bevorzugt ist üblicherweise eine Beeinflussung des Sphingosin-1-phosphat Metabolismus oder dessen Rezeptoren durch Agonisten oder Antagonisten. Auch Kombinationen dieser Möglichkeiten können bevorzugt sein, insbesondere der Modulation Rezeptor-spezifischer Agonisten und/oder Antagonisten sowie der den S1P-Metabolismus modifizierender Enzyme. Bevorzugt wird zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen des Knochengewebes und Fettgewebes die S1P-Aktivität erhöht. Dies kann durch Verwendung von den Sphingosin-1-phosphat-Spiegel erhöhenden Mitteln erzielt werden, insbesondere durch S1P-Rezeptor-spezifische Agonisten und/oder Inhibitoren von Enzymen, die den pharmakologischen Abbau von Sphingosin-1-phosphat bewerkstelligen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist der Modulator ein Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase. Es konnte gezeigt werden, dass durch die Verabreichung von Inhibitoren der Sphingosin-1-phosphat-Lyase Knochenmasse und Knochenstärke in vivo erhöht werden können. Ebenfalls konnte die Verabreichung von Inhibitoren der Sphingosin-1-phosphat-Lyase den Anteil an weißem Fettgewebe in vivo deutlich senken. Auch wurde die Glukoseaufnahme und Insulinsensitivität verbessert. Unter dem Begriff „Inhibitor“ sind im Sinne dieser Erfindung Verbindungen oder andere Stoffe zu verstehen, die ein Enzym derart beeinflussen, dass dieses verlangsamt, gehemmt oder dessen Reaktionen verhindert werden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist der Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase ausgewählt aus der Gruppe umfassend (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanon-oxim (LX-2931), (1R,2S,3R)-1-(2-(Isoxazol-3-yl)-1H-imidazol-4-yl)butan-1,2,3,4-tetraol (LX-2932), 4-Deoxypyrodoxin (DOP), 2-Acetyl-4(5)-[1R, 2S, 3R, 4-tetrahydroxybutyl]-imidazol (THI) und/oder Verbindungen gemäß der folgenden Formel (1)
    Figure DE102018105524A1_0001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend H, Cl und/oder CN.
  • Die unter der Bezeichnung LX-2931 bekannte Verbindung wird gemäß IUPAC als (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanon-oxim bezeichnet. Die unter der Bezeichnung LX-2932 bekannte Verbindung wird gemäß IUPAC als (1R,2S,3R)-1-(2-(Isoxazol-3-yl)-1H-imidazol-4-yl)butan-1,2,3,4-tetraol bezeichnet. Die unter der Bezeichnung THI bekannte Verbindung wird gemäß IUPAC als 2-Acetyl-4(5)-[1R, 2S, 3R, 4-tetrahydroxybutyl] -imidazol bezeichnet.
  • Vorzugsweise ist der Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase LX-2931. Die Verbindung LX-2931 hat sich in in vivo als besonders geeignet gezeigt.
  • Weiter verwendbar sind Agonisten der Sphingosin-1-phosphat-Rezeptoren. Grundsätzlich sind Agonisten der Sphingosin-1-phosphat-Rezeptoren der Subtypen 1 bis 5 (S1P1-5) verwendbar. Beispielsweise verwendbar ist die Verbindung 2-(4-(5-(3,4-Diethoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl amino) ethanol, bekannt unter der Bezeichnung CYM5442, sowie die Verbindungen der folgenden Formeln (2) bis (6):
    Figure DE102018105524A1_0002
    Figure DE102018105524A1_0003
    Figure DE102018105524A1_0004
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist der Modulator ein Agonist des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2. Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass der Subtyp 2 der Sphingosin-1-phosphat-Rezeptoren in der Vermittlung der S1P-abhängigen Reaktionen, die zu therapeutischen Vorteilen beispielsweise in Osteoporose-Modellen führen, beteiligt ist.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist der Agonist des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonitril (CYM5520), 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylinethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-2,5-pyrrolidindion (ML-031) und/oder die Verbindung gemäß der folgenden Formel (7)
    Figure DE102018105524A1_0005
  • Die Verbindung der Formel (7) ist auch unter der PubChem Nr. SID 46371153 bekannt und zeigt in vorteilhafter Weise eine gute Selektivität gegenüber dem Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2. Die Verbindung der Formel (7) ist bevorzugt verwendbar.
  • Vorzugsweise verwendbar ist auch CYM5520. Die unter der Bezeichnung CYM5520 bekannte Verbindung wird gemäß IUPAC als 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonitril bezeichnet. Die Verbindung CYM5520 hat sich in in vivo-Modellen als gut geeignet gezeigt. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass von CYM5520 keine Nebenwirkungen bekannt sind.
  • Der Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2-Agonist 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-2,5-pyrrolidindion entsprechend der der folgenden Formel (8)
    Figure DE102018105524A1_0006
    ist auch unter der Bezeichnung ML-031 bekannt und bevorzugt verwendbar.
  • Verwendbar sind weiter Salze oder Ester der angegebenen Verbindungen, insbesondere physiologisch verträgliche Salze oder Ester, sowie Solvate, insbesondere Hydrate. Unter dem Begriff „Salz“ sind im Sinne der vorliegenden Erfindung Formen der Verbindungen zu verstehen, in denen diese eine ionische Form annehmen bzw. geladen sind und mit einem Kation oder Anion als Gegenion vorliegen oder sich in Lösung befinden.
  • Eine Verabreichung der Modulatoren, insbesondere der S1P-Lyase-Inhibitoren und S1P-Rezeptor-Agonisten ermöglicht in vorteilhafter Weise eine therapeutische Beeinflussung des Gleichgewichts zwischen Knochen- und Fettgewebe und/oder des Glukosestoffwechsels. Hierdurch wird eine Behandlung von Erkrankungen und Störungen des Knochengewebes und Fettgewebes sowie des Glukosestoffwechsels ermöglicht, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
  • In bevorzugten Ausführungsformen sind die Erkrankungen oder Störungen des Fettgewebes metabolische oder genetische Erkrankungen oder Störungen. Diese sind insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adipositas, abnorme Lipidstoffwechsellage und/oder die Verfettung von Organen. Eine bevorzugte Erkrankung ist Adipositas. Unter dem Begriff „Adipositas“ oder Fettleibigkeit, Fettsucht, wird im Sinne dieser Erfindung ein Zustand oder eine Erkrankung mit Übergewicht und/oder Fettvermehrung, der/die durch eine über das normale Maß hinausgehende Vermehrung des Körperfettes mit häufig krankhaften Folgen gekennzeichnet ist, verstanden.
  • Es konnte gezeigt werden, dass S1P-Lyase-Inhibitoren und SIP-Rezeptor-Agonisten in vorteilhafter Weise in vivo eine signifikante Verringerung des weißen Fettgewebes verglichen mit Kontrollen bewirken konnten.
  • In bevorzugten Ausführungsformen sind die Erkrankungen oder Störungen des Glukose-Stoffwechsels metabolische oder genetische Erkrankungen oder Störungen. Diese sind insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Glukose-Intoleranz, Insulin-Resistenz, abnorme Glukosestoffwechsellage und/oder Diabetes. Unter dem Begriff „Glukose-Intoleranz“ wird im Sinne dieser Erfindung eine unzureichende Regulation des Blutzuckers verstanden. Somit steigt in der Folge der Blutzucker stark an und überschreitet ein Maß, das als gesund angesehen wird. Bei einem gesunden Menschen wird der Blutzuckeranstieg nach Aufnahme von Glukose durch Insulin rasch abgesenkt, bei Glukoseintoleranz bzw. Insulinresistenz bleibt er signifikant erhöht. Es konnte gezeigt werden, dass S1P-Lyase-Inhibitoren und S1P2-Rezeptor-Agonisten in vorteilhafter Weise in vivo eine signifikant raschere Senkung des Blutglukosespiegels verglichen mit Kontrollen bewirken konnten. Glukoseintoleranz kann eine Vorstufe der Diabetes Typ II sein.
  • In bevorzugten Ausführungsformen sind die Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes genetische oder metabolische Erkrankungen oder Störungen. Diese sind insbesondere aus der Gruppe umfassend Frakturen (Knochenbrüche), Osteoporose, gestörte oder verzögerte Knochenheilung, Knochenstabilisation, Tumor-assoziierte Knochenschwäche und/oder metabolische Erkrankungen, die zu verminderter Knochenqualität oder Knochenquantität führen.
  • Eine gestörte oder verzögerte Knochenheilung, die therapeutisch unterstützt oder beschleunigt werden soll, oder eine Knochenstabilisation kann beispielsweise nach Implantaten und Osteoprothesen notwendig sein. Knochenheilungsstörungen treten auch bei verzögerter Knochenbruchheilung und der Behandlung von ausgedehnten Defektfrakturen, komplizierten Knochenbrüchen, bei Knochensubstanzverlust, bei Morbus Sudeck, und bei segmentalen Knochendefekten auf. Eine Behandlung Tumor-assoziierte Knochenschwäche kann bei primäre Knochentumoren und/oder Metastasen vorteilhaft sein. Erkrankungen, die zu verminderter Knochenqualität oder Knochenquantität führen, sind beispielsweise Erbkrankheiten wie Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) und metabolische Osteopathien.
  • Die Modulatoren sind insbesondere verwendbar zur Behandlung der Osteoporose (Knochenatrophie). Der Begriff der „Osteoporose“ umfasst im Sinne der Erfindung die genetische Osteoporose, die primäre und sekundäre Osteoporose wie auch eine lokale transiente Osteoporose. Es konnte gezeigt werden, dass insbesondere Inhibitoren der Sphingosin-1-phosphat-Lyase und Agonisten des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 in in vivo-Modellen der Osteoporose gute Ergebnisse erzielten.
  • Bevorzugte Erkrankungen sind genetische und hormonell bedingte Osteoporose. So konnte in vorteilhafter Weise gezeigt werden, dass eine Modulation der S1P-Rezeptor-Signalgebung das Gleichgewicht zwischen Knochen- und Fettgewebe mit therapeutischen Vorteilen in präklinischen Modellen der genetischen und hormonellen Osteoporose verschob.
  • Die Behandlung kann eine therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung beinhalten. Bevorzugt ist eine Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren in einem Säuger in Zusammenhang steht.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Arzneimittel umfassend einen Modulator der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren in Zusammenhang steht, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes, des Fettgewebes und/oder des Glukose-Stoffwechsels.
  • Es konnte festgestellt werden, dass die Verabreichung von Inhibitoren der Sphingosin-1-phosphat-Lyase und Agonisten des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 die Knochenmasse wie auch die Knochenstärke erhöhen und den Anteil an Fettgewebe deutlich senken können, sowie weiter die Aufnahme von Glukose aus dem Blut beschleunigen können. Diese Effekte erlauben es, Modulatoren der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion in Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen des Knochengewebes und Fettgewebes sowie des Glukosestoffwechsels, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren in Zusammenhang stehen, zu verwenden.
  • Zur Beschreibung der Modulatoren und der Erkrankung oder Störungen wird auf die vorstehenden Ausführungen verwiesen. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Modulator ein Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase oder ein Agonist des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2. Vorzugsweise ist der Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanon-oxim, (1R,2S,3R)-1-(2-(Isoxazol-3-yl)-1H-imidazol-4-yl)butan-1,2,3,4-tetraol, 4-Deoxypyrodoxin, 2-Acetyl-4(5)-[1R, 2S, 3R, 4-tetrahydroxybutyl]-imidazol und/oder Verbindungen gemäß der folgenden Formel (1)
    Figure DE102018105524A1_0007
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend H, Cl und/oder CN.
  • Vorzugsweise ist der Agonist des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonitril, 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-2,5-pyrrolidindion und/oder die Verbindung gemäß der folgenden Formel (7)
    Figure DE102018105524A1_0008
  • In bevorzugten Ausführungsformen sind die Erkrankungen oder Störungen des Fettgewebes metabolische oder genetische Erkrankungen oder Störungen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adipositas, abnorme Lipidstoffwechsellage und/oder die Verfettung von Organen. Bevorzugt sind die Erkrankungen oder Störungen des Glukose-Stoffwechsels metabolische oder genetische Erkrankungen oder Störungen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Glukose-Intoleranz, Insulin-Resistenz, abnorme Glukosestoffwechsellage und/oder Diabetes. Vorzugsweise sind die Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes genetische oder metabolische Erkrankungen oder Störungen, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe umfassend Frakturen (Knochenbrüche), Osteoporose (Knochenatrophie), gestörte oder verzögerte Knochenheilung, Knochenstabilisation, Tumor-assoziierte Knochenschwäche und/oder metabolische Erkrankungen, die zu verminderter Knochenqualität oder Knochenquantität führen.
  • Die Zusammensetzung oder das Arzneimittel können neben dem Modulator als Wirkstoff weiterhin pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffen und/oder Träger umfassen. Die Art der Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoffe hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tablette, Filmtablette oder Kapsel, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, desintegrierende Mittel wie Stärke oder Netzmittel. Vorzugsweise ist eine Tablette in Wasser lösbar. Orale flüssige Präparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays vorliegen. Als Trägersubstanzen sind beispielsweise organische oder anorganische Stoffe verwendbar, die sich für eine enterale, beispielsweise orale oder rektale, oder parenterale Applikation eignen und mit den Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum oder Cellulose.
  • Das Arzneimittel oder die Zusammensetzung kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Kapseln oder in Form von Pellets oder Granulaten vorliegen und/oder verabreicht werden. Für eine orale Verabreichung eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Granulaten. Das Arzneimittel oder die Zusammensetzung kann sterilisiert sein.
  • Die Zusammensetzung oder das Arzneimittel ist oral, rektal, pulmonal, enteral und/oder parenteral verabreichbar. Bevorzugt ist eine orale Verabreichung oder eine Verabreichung durch Injektion.
  • Wenn nicht anders ausgeführt, weisen die verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke die Bedeutung auf, wie sie gemeinhin von einem Durchschnittsfachmann in dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden wird.
  • Beispiele und Figuren, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.
  • In den Figuren zeigt:
    • 1 Veränderungen der Knochenhomöostase nach genetischem Knockout der S1P-Lyase in Mäusen (Sgplflox/flox Cre-) und Kontrolltieren (Sgplflox/flox Cre+).
    • 2 Veränderungen der Knochenhomöostase in C57B16J-Mäusen nach pharmakologischer Inhibition der S1P-Lyase durch 4-Deoxypyridoxin (DOP).
    • 3 Veränderungen des Fettgewebe nach S1P-Lyase Knockout (Sgplflox/flox Cre-) in Mäusen und Kontrolltieren (Sgplflox/flox Cre+).
    • 4 Veränderungen der Knochenhomöostase von Mäusen, die Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2-defizient waren im Vergleich zum Wildtyp.
    • 5 Veränderungen des Fettgewebes von Mäusen, die Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2-defizient waren im Vergleich zum Wildtyp.
    • 6 Veränderungen der Knochenhomöostase von Mäusen nach Ovarektomie (OVX), die unbehandelt waren (NaCl), oder mit DOP oder iPTH behandelt wurden.
    • 7 Veränderungen der mechanischen Stabilität der Knochen der Mäuse nach Ovarektomie (OVX), die unbehandelt waren (NaCl), oder mit DOP oder iPTH behandelt wurden.
    • 8 die Veränderung der Knochenhomöostase in 8a, des Fettgewebes in 8b und der Glukoseaufnahme aus dem Blut in 8c von Mäusen nach Ovarektomie (-) und nach pharmakologischer Inhibition der S1P-Lyase durch LX29311.
    • 9 die Veränderung der Knochenhomöostase in 9a, des Fettgewebes in 9b und der Glukoseaufnahme aus dem Blut in 9c von Mäusen nach Ovarektomie (-) und nach Verabreichung des Agonisten des S1P2-Rezeptors CYM5520.
    • 10 in 10a die S1P-Konzentrationen im Serum gegen die Konzentration des Knochenbildungsmarker PINP und in 10b zeigt die S1P-Konzentrationen im Serum gegen den Body Mass Index (BMI) in einer humanen Studien-Kohorte.
  • Methoden
  • quantitative Mikro-Computertomographie (µ-CT):
    • Die Mikro-Computertomographie diente der Untersuchung der Knochenmikroarchitektur der Femora. Diese wurde unter Verwendung eines Skyscan-Röntgenmikro-Tomographen 1072 und eines CT-Analysators, Version 1.13.5.1+ (Skyscan, Belgien) durchgeführt. Femurknochen wurden in einem festsitzenden Plastikschlauch platziert, um eine Bewegung während des Scannens zu verhindern. Die Quantifizierung der trabekulären Knochenparameter der distalen Femora erfolgte über einen 1 µm dicken Bereich, dessen Beginn ca. 0,4 µm proximal der Wachstumsfuge definiert wurde. Diese Region wurde dann verwendet, um diaphysäre Parameter wie kortikale Dicke und BMD zu berechnen. Die Bilderfassung wurde bei 100 kV und 98 µA mit einem Winkelinkrement von 0,45° zwischen den Projektionen durchgeführt. Die Voxelgröße betrug 19 µm (isotrop). Die Dichtekalibrierung wurde gegen Hydroxyapatit-Phantome mit Dichten von 250 mg/cm3 und 750 mg/cm3 durchgeführt.
  • Für die distale Femurmetaphyse-Region wurden 800 transversale CT-Schnitte, die einen Bereich von 6,3 mm bedeckten, gewonnen. Die Bilderfassung wurde bei 100 kV und 98 µA mit einem Winkelinkrement von 0,45° zwischen den Projektionen durchgeführt. Die Voxelgröße betrug 8 µm (isotrop). Die Bildrekonstruktion wurde mit der NRecon-Software (V. 1.6.9.4; Skyscan, Belgien) durchgeführt, und entsprechende Korrekturen wurden verwendet.
  • Trabekulärer Knochen wurde manuell von kortikalem Knochen segmentiert, und trabekuläre Knochenparameter wurden über 126 Schnitte analysiert, wobei 50 Schnitte distal von der Wachstumsplatte begonnen wurden.
  • Bestimmung der mechanische Belastbarkeit:
    • Der Dreipunkt-Biegetest zur Bestimmung des mechanischen Versagens des Femur wurde unter Verwendung eines Materialprüfsystems Shimadzu EZ Test EZ-SX durchgeführt. Last- und Auslenkungskurven wurden mittels TrapeziumX Software (beide Shimadzu, Japan) gesammelt. Es wurde eine Stützweite von 5 mm an der Unterseite des Oberschenkelknochens verwendet und die Last wurde in der Mitte des hinteren Teils des Oberschenkelknochens angelegt. Alle Tests wurden unter Verwendung einer 500 N-Lastzelle bei einer konstanten Belastungsrate von 3 mm/min durchgeführt. Die Daten wurden in Intervallen von 5 ms erfasst. Die Bruchkraft und die Steifigkeit wurden direkt aus den Belastungs- und
    • Auslenkungskurven erhalten. Der Elastizitätsmodul und die Bruchspannung wurden basierend auf den Formeln für das Elastizitätsmodul = KL3/(48 Imin) und der Bruchspannung = FultLc/(4 Imin) berechnet.
  • Statistische Auswertung:
    • Statistische Signifikanzen der Unterschieden zwischen Gruppen wurden durch gepaarte oder nicht gepaarte zweiseitige t-Tests oder Einweg-ANOVA mit einem Tukey-Mehrfachvergleichstest (GraphPad Prism 5.0; GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) bewertet. Die Daten wurden vor der Analyse auf Normalität und gleiche Varianz getestet.
    • Alle Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (s.m.) angegeben.
  • Beispiel 1
  • Untersuchung der Auswirkung einer genetischen Deletion und einer pharmakologischen Inhibition der S1P-Lyase auf die Knochenhomöostase
  • genetische Deletion der S1P-Lyase
  • Um zu untersuchen, ob eine Erhöhung der S1P-Konzentration im erwachsenen Organismus die Knochenhomöostase beeinflusst, wurde der Knochenphänotyp von Mäusen, bei denen die S1P-Lyase induzierbar deletiert werden kann, untersucht. Diese S1P-Lyase (Sgpll) Knockout Mäuse (Andreas Billich, Novartis) tragen die Cre Rekombinase unter einem Tamoxifeninduzierbaren β-Aktin Promotor (actb-CreERT2). Die Cre Rekombinase wurde bei 11 Tieren der 65-Wochen alten Mäuse induziert, 10 nicht-induzierte Kontrolltiere wurden unter identischen Bedingungen gehalten. Nach acht Monaten wurde der trabekuläre Anteil der distalen Femora der Tiere mittels quantitativer Mikrocomputertomografie (µ-CT) wie vorstehend beschrieben untersucht.
  • Die 1 zeigt in 1a eine Mikrocomputertomografie-Aufnahme des trabekulären Anteils der distalen Femora einer Knockout-Maus (Sgplflox/flox Cre-) im Vergleich zu den identisch behandelten Kontrolltieren (Sgplflox/flox Cre+) gleichen Alters und Geschlechts in 1b. Die 1c zeigt die Quantifizierung des Knochenvolumens pro Gewebevolumen (BV/TV). Wie der 1c entnommen werden kann, ergab sich acht Monate nach der Induktion der Cre Rekombinase ein 4,5-facher Anstieg des Knochenvolumens pro Gewebevolumen im Vergleich zu den Kontrollen. Es wird angenommen, dass diese Zunahme des Knochenvolumens in einem in 1d gezeigten 3,7-fachen Anstieg der Trabekelanzahl (Tb.N.) und einer damit einhergehenden 27%igen Abnahme des Abstandes zwischen den Trabekeln (Tb.Sp.) wie in 1e gezeigt, begründet ist. Wie man der 1f entnimmt, war die Dicke der Trabekel (Tb.Th.) hingegen unverändert.
  • pharmakologischen Inhibition der S1P-Lyase
  • Um zu untersuchen, ob eine pharmakologische Inhibition der S1P-Lyase einen ähnlichen Knochenphänotyp hervorruft, wurden elf 23 Wochen alten männlichen C57B16J Mäusen (Charles River Laboratories) der S1P-Lyase Inhibitor 4-Deoxypyridoxin (DOP) in einer Konzentration von 30 mg/l (5 mg/kg/Tag) für eine Dauer von 12 Wochen mit dem Trinkwasser verabreicht. Fünf Kontrolltiere wurden unter identischen Bedingungen gehalten. Nach 12 Wochen wurde der trabekuläre Anteil der distalen Femora der Tiere mittels quantitativer Mikrocomputertomografie (µ-CT) untersucht.
  • Die 2 zeigt in 2a eine Mikrocomputertomografie-Aufnahme des trabekulären Anteils der distalen Femora einer Kontrolle (control) und in 2b einer Maus, der DOP verabreicht wurde. Die 2c zeigt die Quantifizierung des Knochenvolumens pro Gewebevolumen (BV/TV). Wie der 2c entnommen werden kann, zeigte die Femora der Mäuse, denen DOP verabreicht wurde(DOP), einen 1,3-fachen Anstieg des Knochenvolumens pro Gewebevolumen im Vergleich zu den Kontrollen (-). Weiter zeigte sich wie in 2d gezeigt ein 1,7-facher Anstieg der Trabekelanzahl (Tb.N.) sowie ein damit einhergehender 24%iger Abfall des Abstandes zwischen den Trabekeln (Tb.Sp.) im Vergleich zu den Kontrollen wie in 2e gezeigt ist. Wie man der 2f entnimmt, war die Dicke der Trabekel (Tb.Th.) unverändert.
  • Die 2g zeigt eine Mikrocomputertomografie-Aufnahme der Kortikalis der Femora in einer Kontrolle und 2h in einer mit DOP behandelten C57B16J Maus. Die 2i zeigt die Zunahme der Knochendichte (BMD) und die 2j die Zunahme der Dicke (Ct.Th.) der Kortikalis der Femora in den mit DOP behandelten C57B16J Mäusen. Die Knochenstabilität wurde im 3-Punkt-Biegetest wie oben beschrieben getestet. Die hieraus ermittelte Kraft ist für Kontrollen (-) und DOP-behandelte Tiere in 2k gezeigt, die Steifigkeit in 21. Die 2m und 2n zeigen den Elastizitätsmodul und die Bruchspannung. Die 2k zeigt eine signifikante Zunahme der für einen Bruch erforderlichen Kraft und damit der Knochenstabilität der DOP-behandelten Tiere im 3-Punkt-Biegetest.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass eine induzierbare Deletion wie auch eine pharmakologische Inhibition der S1P-Lyase in vivo zu einem gesteigerten Knochenvolumen und einer gesteigerten Knochenstabilität führen.
  • Beispiel 2
  • Untersuchung der Auswirkung einer genetischen Deletion der S1P-Lyase auf das Fettgewebe
  • Das Gewicht und das perigonadale weiße Fettgewebe (WAT) von jeweils neun der Knockout-Mäuse (Sgplflox/flox Cre-) und der Kontrolltiere (Sgplflox/flox Cre+), wie in Beispiel 1a) beschrieben, wurde nach 8 Monaten ebenfalls analysiert.
  • Die resultierenden Veränderungen im Fettgewebe sind in 3 dargestellt. Die 3a zeigt eine Fotografien des perigonadales weiße Fettgewebe von S1P-Lyase Knockout Maus (Sgplflox/flox Cre-) und 3b eines Kontrolltiers (Sgplflox/flox Cre+). Das Längenmaß betrug 5 mm. Die in den 3c, 3d und 3e dargestellten Quantifizierungen zeigen, dass die Sgplflox/flox Cre+/- Mäuse ein um 20% niedrigeres Körpergewicht und ein um 77% reduziertes perigonadales weißes Fettgewebe (WAT) im Vergleich zu Sgplflox/flox Cre-/- Mäuse gleichen Alters und Geschlechts aufwiesen. Zusammengefasst resultierte dies in einem um 71% erniedrigten relativen WAT Gewicht (mg/g Körpergewicht) der Sgplflox/flox Cre+/- Mäuse, wie in 3e gezeigt ist.
  • Die 3f zeigt repräsentative axiale MRT Aufnahmen der S1P-Lyase Knockout-Maus (Sgplflox/flox Cre-) und des Kontrolltiers (Sgplflox/flox Cre+). Die in 3g dargestellte Quantifizierung zeigt eine deutliche Reduktion des Gesamtfettvolumens bezogen auf das Gesamtvolumen des Gewebes.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Deletion der S1P-Lyase in vivo in einer Gewichtsreduktion basierend auf einem Schwund des weißen Fettgewebes resultiert.
  • Beispiel 3
  • Untersuchung des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2
  • Um zu untersuchen, ob es sich bei dem involvierten Rezeptor, über den der S1P-Effekt in vivo vermittelt wurde, um den Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 (S1P2-Rezeptor) handelte, erfolgte die Analyse der Knochen und des Fettgewebes von S1P2-defizienten Mäusen (Jerold Chun, Scripps Research Institute). Analysiert wurden die Femora von 13 männlichen 24 Wochen alten S1P2-defizienten Mäusen (S1P2-/- ) und 23 gleich alten männlichen Wildtyp-Mäusen (S1P2+/+ ) mittels quantitativer Mikro-Computertomografie (µ-CT) wie vorstehend beschrieben.
  • Die 4a zeigt eine Mikrocomputertomografie-Aufnahme des trabekulären Anteils der distalen Femora einer Wildtypkontrolle, 4b den einer S1P2-defizienten Maus (S1P2-/- ). Das Längenmaß betrug 350 µm. Die 4c zeigt die Quantifizierung des Knochenvolumens pro Gewebevolumen (BV/TV). Wie der 4c entnommen werden kann, wiesen die S1P2-defizienten Mäuse im Vergleich zu ihren Wildtypkontrollen ein um 45% reduziertes Knochenvolumen pro Gewebevolumen auf. Die 4d und 4d zeigen, dass die Trabekelanzahl (Tb.N.) und der Abstand zwischen den Trabekeln (Tb.Sp.) der S1P2-defizienten Mäuse nicht signifikant verändert waren, während die 4f zeigt, dass die Dicke der Trabekel (Tb.Th.) signifikant reduziert war.
  • Die 4g zeigt eine Mikrocomputertomografie-Aufnahme der Kortikalis der Femora einer Wildtyp-Kontrolle und 4h in einer S1P2-defizienten Maus (S1P2-/- ). Das Längenmaß betrug 200 µm. Die 4i zeigt die jeweilige Dicke der Kortikalis der Femora (Ct.Th.) und 4j die Knochendichte (BMD). Wie man der 4 i und 4j entnimmt, wiesen die S1P2-/- Mäuse eine geringere Dicke der Kortikalis (Ct.Th.) im Vergleich zu den Wildtypkontrollen auf, während die Knochendichte keine signifikante Änderung zeigte.
  • Die Knochenstabilität wurde im 3-Punkt-Biegetest wie oben beschrieben getestet und die hieraus ermittelte Kraft ist für die Wildtyp-Kontrollen (S1P2-/- ) und die S1P2-defizienten Mäuse in 4k gezeigt. Wie man dieser entnimmt, wiesen die S1P2-/- Mäuse eine geringere Knochenstabilität im Vergleich zu den Wildtypkontrollen auf.
  • Weiter wurde das Gewicht und das perigonadale weiße Fettgewebe (WAT) von 11 Wildtyp-Kontrollen und 23 S1P2-defizienten Mäusen bestimmt. Die Veränderungen im Fettgewebe sind in 5 dargestellt. Die 5a zeigt eine Fotografie des perigonadalen weißen Fettgewebes einer Wildtyp-Maus (S1P2-/- ) und die 5b einer S1P2-defizienten Maus (S1P2-/- ). Das Längenmaß betrug 5 mm. Die in den 5c, 5d und 5e dargestellten Quantifizierungen zeigen, dass der osteopenische Phänotyp der S1P2-/- Mäuse mit einem charakteristischen Fettgewebsphänotyp einherging. Die S1P2-/- Mäuse waren um 14% schwerer als die Kontrollen und zeigten eine massive Erhöhung der perigonadale WAT Masse von 70%. Die S1P2-/- Mäusen wiesen damit im Vergleich zu den Wildtypkontrollen ein um 44% erhöhtes relatives WAT Gewicht auf.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass Mäuse, die Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2-defizient waren, osteopenisch und adipös waren.
  • Beispiel 4
  • Untersuchung der Inhibition der S1P-Lyase in einem Osteoporose-Modell in vivo
  • Um das therapeutische Potenzial der Inhibition der S1P-Lyase zu untersuchen wurde das Modell der Osteoporose nach Ovarektomie (OVX) bei Mäusen gewählt. Dieses Modell gilt als weltweit anerkanntes Modell der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen. Die Durchführung der operativen Eingriffe (Ovariektomie) erfolgte an C57B16J Mäusen durch Charles River Laboratories, Frankreich.
  • Die pharmakologische Inhibition der S1P-Lyase erfolgte über den S1P-Lyase Inhibitor 4-Deoxypyridoxin (DOP). Die DOP-Behandlung der Tiere erfolgte über 6 Wochen und startete 4 Wochen nach der Ovarektomie. Hierzu wurde sieben 22 Wochen alten weiblichen C57B16J Mäusen 4-Deoxypyridoxin (DOP) in einer Konzentration von 3 mg/l (0,5 mg/kg/Tag) für eine Dauer von 6 Wochen mit dem Trinkwasser verabreicht. Als Referenztherapie wurde eine Behandlung mit iPTH (intermittierende Parathormontherapie) der OVX-Mäuse durchgeführt. Die iPTH Therapie findet auch in der humanen Osteoporosetherapie Anwendung und ist eine zuverlässige Positivkontrolle für die Behandlung der Osteoporose im OVX Modell. Hierzu wurde acht Tieren 80 µg/kg iPTH einmal täglich mittels subkutaner Injektion an 5 Tagen pro Woche für die Dauer von 6 Wochen verabreicht. Sieben Kontrolltiere erhielten parallel subkutane Injektionen von NaCl-Lösung. Nach der Behandlung wurde der trabekuläre Anteil der distalen Femora der Tiere mittels quantitativer Mikrocomputertomografie (µ-CT) untersucht und die Knochenstabilität im 3-Punkt-Biegetest bestimmt.
  • Die 6a, 6b und 6c zeigen jeweils Mikrocomputertomografie-Aufnahmen des trabekulären Anteils der distalen Femora einer Maus nach Ovarektomie (OVX), die unbehandelt war (NaCl), oder mit DOP oder iPTH behandelt wurde. Das Längenmaß betrug jeweils 350 µm. Die 6d zeigt die Quantifizierung des Knochenvolumens pro Gewebevolumen (BV/TV). Wie der 6d entnommen werden kann, wiesen die mit DOP behandelten OVX-Tiere, wie die iPTH-behandelten OVX-Tiere, ein 3-fach höheres BV/TV im Vergleich zu den unbehandelten OVX-Tieren auf. Die 6e zeigt, dass die Trabekelanzahl (Tb.N.) der mit DOP wie mit iPTH-behandelten OVX-Tiere signifikant erhöht waren, während 6f zeigt, und der Abstand zwischen den Trabekeln (Tb.Sp.) der mit DOP wie der iPTH-behandelten OVX-Tiere verringert waren. 6g zeigt, dass die Dicke der Trabekel (Tb.Th.) jeweils unverändert war.
  • Die 7 zeigt die Ergebnisse der mechanischen Belastung im Biegetest. Die 7a zeigt die jeweils ermittelte Kraft gegen die Biegung für die unbehandelten OVX-Tiere, die mit DOP-behandelte Tiere (OVX + DOP) und iPTH-behandelten OVX-Tiere (OVX + iPTH). Die 7a zeigt eine signifikante Zunahme der für einen Bruch erforderlichen Kraft und damit der Knochenstabilität der DOP-behandelten wie der iPTH-behandelten Tiere im 3-Punkt-Biegetest. Die 7b, 7c, 7d und 7e zeigen jeweils die Bruchkraft, die Steifigkeit, den Elastizitätsmodul und die Bruchspannung. Insgesamt lässt sich der 7 entnehmen, dass die Stabilität der Knochen der DOP-behandelten OVX-Tiere im Vergleich zu den unbehandelten OVX-Tieren signifikant erhöht war.
  • Die Verabreichung des S1P-Lyase-Inhibitors DOP zeigte somit insgesamt einen therapeutischen Effekt der pharmakologischen Inhibition der S1P-Lyase im Modell der Ovarektomie-induzierten Osteoporose, die zu einem Anstieg des Knochenvolumens und einer erhöhten Knochenstabilität führte.
  • Beispiel 5
  • Untersuchung der Inhibition der S1P-Lyase durch die Verbindung LX293 in einem Osteoporose-Modell in vivo
  • Weiter wurde das therapeutische Potenzial einer Inhibition der S1P-Lyase über den S1P-Lyase Inhibitor LX-2932 (IUPAC: (1R,2S,3R)-1-(2-(Isoxazol-3-yl)-1H-imidazol-4-yl)butan-1,2,3,4-tetraol) untersucht. Die pharmakologische Inhibition der S1P-Lyase erfolgte im Modell der Osteoporose nach Ovarektomie (OVX) bei Mäusen wie in Beispiel 4 beschrieben. Die Verabreichung von LX2931 erfolgt vier Wochen nach der Ovariektomie in einer Konzentration von 100 mg/kg/Tag über das Trinkwasser für einen Zeitraum von 8 Wochen bei sieben 22 Wochen alten weiblichen C57B16J Mäusen. Fünf Kontrolltiere wurden unter identischen Bedingungen gehalten.
  • Nach der Behandlung wurden das Knochenvolumen pro Gewebevolumen (BV/TV) bestimmt. Die 8a zeigt den prozentualen Anteil des Knochenvolumens pro Gewebevolumen (BV/TV) für die Kontrollen (-) und die Inhibition der S1P-Lyase durch LX-2932. Wie man der 8a entnimmt, stieg das Knochenvolumen durch die Inhibition der S1P-Lyase von 0,113 ± 0,04 % der Kontrolle auf 0, 596 ± 0,13 % an.
  • Weiter wurde das Gewicht des epidydimalen weißen Fettgewebes (WAT) bei sechs behandelten und vier Kontroll-Tieren bestimmt. Die 8b zeigt das relative Gewicht für die Kontrollen (-) und die Inhibition der S1P-Lyase durch LX-2932. Wie man der 8b entnimmt, sank der Anteil des weißen Fettgewebes nach Verabreichung von LX-2932 von 32,815 ± 2,7 mg/g deutlich auf 17,363 ± 1,25 mg/g ab.
  • Ferner wurde nach den acht Wochen Verabreichung von LX-2932 bei den sieben behandelten Mäusen und den fünf Kontrolltieren ein Glukosetoleranztest durchgeführt. Hierzu wurden die Tiere am Vortag gewogen und für einen Futterentzug für 6 Stunden in einen frischen Käfig mit Wasser, aber ohne Futter gesetzt. Am Versuchstag wurden die Tiere gewogen und die Bestimmung des basalen Blutglukoselevels erfolgte über die Entnahme eines Bluttropfens (ca. 10µl) nach Punktion der Schwanzvene mit Hilfe des STAT STRIP Xpress-i Glukosemessgerät (Nova® Biomedical, Waltham, MA, USA). Mit einer sterilen 27G Kanüle erfolgte dann die Injektion der 20%igen Glukoselösung in PBS (2mg Glukose/Gramm Körpergewicht bei einem maximalen Injektionsvolumen von 200µl) i.p.. Die Bestimmung der Glukose im Blut erfolgte in einem Abstand von 15, 30, 60, 90, 120 und 180 Minuten nach der Glukoseinjektion. Die 8c zeigt den jeweiligen Blutglukosespiegel der Kontrollen (-) und bei Inhibition der S1P-Lyase durch LX-2932. Wie man der 8c entnimmt, zeigten die Tiere bei Inhibition der S1P-Lyase durch LX-2932 eine erhöhte Glukoseaufnahme bzw. eine schnellere Verstoffwechselung der Glukose als die Kontrollen, wobei sich nach 90 Minuten nach Glukoseaufnahme die Werte anglichen.
  • Dies zeigt, dass auch die Verabreichung des S1P-Lyase-Inhibitors LX-2932 einen therapeutischen Effekt im Modell der Ovarektomie-induzierten Osteoporose zeigte, und zu einem Anstieg des Knochenvolumens, einem Rückgang des Fettgewebes und einer erhöhten Verstoffwechselung der Glukose führte.
  • Beispiel 6
  • Untersuchung der Modulation der SIP-Konzentration durch einen Agonist des S1P2-Rezeptors in einem Osteoporose-Modell in vivo
  • Das therapeutische Potenzial einer Verabreichung eines Agonisten des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 wurde mittels Verabreichung der Verbindung CYM5520 (IUPAC 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonitril) im Modell der Osteoporose nach Ovarektomie (OVX) bei Mäusen wie in Beispiel 4 und 5 beschrieben, untersucht.
  • Die Verabreichung von CYM5520 erfolgt vier Wochen nach der Ovariektomie in einer Konzentration von 10 mg/kg in einer Lösung 100µl 0,9% NaCl per Injektion intraperitoneal an 5 Tagen/Woche für einen Zeitraum von 8 Wochen. Verwendet wurden neun 22 Wochen alte weibliche C57B16J Mäusen und fünf Kontrolltiere.
  • Nach der Behandlung wurden das Knochenvolumen pro Gewebevolumen (BV/TV) bestimmt. Die 9a zeigt den prozentualen Anteil des Knochenvolumens pro Gewebevolumen (BV/TV) für die Kontrollen (-) und die Verabreichung des S1P2-Rezeptor-Agonisten (CYM5520). Wie man der 9a entnimmt, stieg das Knochenvolumen auch durch den S1P2-Rezeptor-Agonisten von 0,349 ± 0,12 % auf 0,781 ± 0,10 % an.
  • Ebenfalls wurde das Gewicht des epidydimalen weißen Fettgewebes (WAT) bei 8 behandelten und 4 Kontroll-Tieren bestimmt. Die 9b zeigt das relative Gewicht für die Kontrollen (-) und die Verabreichung des S 1P2-Rezeptor-Agonisten (CYM5520). Die 9b zeigt, dass der Anteil des weißen Fettgewebes nach Verabreichung von CYM5520 deutlich von 32,815 ± 2,75 mg/g auf 23,002 ± 1,29 mg/g sank. Auch die Behandlung mit CYM5520 zeigte somit einen deutlichen therapeutischen Effekt.
  • Ferner wurde nach den acht Wochen Verabreichung von CYM5520 bei den 9 behandelten Mäusen und den 5 Kontrolltieren ein Glukosetoleranztest wie in Beispiel 5 beschrieben durchgeführt. Die 9c zeigt den jeweiligen Blutglukosespiegel der Kontrollen (-) und bei Verabreichung des S1P2-Rezeptor-Agonisten (CYM5520). Wie man der 9c entnimmt, zeigten die Tiere auch bei Verabreichung des S1P2-Rezeptor-Agonisten CYM5520 eine erhöhte Glukoseaufnahme bzw. eine schnellere Verstoffwechselung der Glukose als die Kontrollen, wobei sich nach 120 Minuten nach Glukoseaufnahme die Werte anglichen.
  • Dies zeigt, dass auch die Verabreichung eines S1P2-Rezeptor-Agonisten einen therapeutischen Effekt im Modell der Ovarektomie-induzierten Osteoporose bewirkte und zu einem Anstieg des Knochenvolumens, einem Rückgang des Fettgewebes und einer erhöhten Verstoffwechselung der Glukose führte.
  • Beispiel 7
  • Untersuchung der Assoziationen zwischen S1P und Knochen- und Fettparametern im Menschen
  • Um einen Einblick in die humane Situation zu erlangen wurden Daten von 4091 Teilnehmern der SHIP-Trend Studie in Mecklenburg-Vorpommern bezüglich Assoziationen zwischen S1P und Knochen- und Fettparametern analysiert. Die Studie umfasst eine stratifizierte repräsentative Stichprobe von 10.000 (Nettostichprobengröße 8.826) und 4.420 Personen im Alter von 20-79 Jahren nahmen zwischen 2008 und 2012 an den Basisuntersuchungen der Studie teil. Alle Teilnehmer wurden standardisierten medizinischen Untersuchungen einschließlich Blutproben und einem umfangreichen computergestützten Interview zu gesundheitsbezogenen Lebensgewohnheiten und Krankengeschichten unterzogen. Im Rahmen der körperlichen Untersuchung wurden Körpergröße und -gewicht mit kalibrierten Skalen gemessen und der BMI wurde berechnet [BMI = Gewicht (kg) / Höhe2 (m2)].
  • Die Serum-Konzentration des klinisch eingesetzten Knochenbildungsmarkers PINP (Procollagen Typ 1-N-terminales Propeptid) wurden in den Proben der Studienpopulation mittels des IDS-iSYS Multi-Discipline Automated Analyzer (Immunodiagnostic Systems Limited) mit dem IDS-iSYS Intact PINP-Assay bestimmt. Für jeden Analyten wurden drei Konzentrationen an Kontrollmaterial gemessen. Die Koeffizienten der Variation betrug 4,4% bei niedrigen Konzentrationen, 4,5% bei mittleren Konzentrationen und 4,3% bei hohen Konzentrationen, jeweils bezogen auf das Kontrollmaterial.
  • Die S 1P-Konzentrationen wurden in den Proben der Studienpopulation mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie bestimmt. Hierzu wurden 20 µl Serum mit 20 µl des internen Standards (1 µmol/l [16,17,18-2H7]-S1P (S1P-d7, Avanti Polar Lipids, Alabaster, USA) inkubiert. Die Proteine wurden mit 350 µl Acetonitril/Wasser, 80/20 Vol./Vol. ausgefällt. Nach Zentrifugation bei 10.000 g für 15 Minuten wurden die Extrakte einer Umkehrphasenchromatographie auf einer Zorbax SB-C8-Säule (2,1 × 50 mm; Agilent Technologies, Santa Clara, USA) mit einer Flussrate von 0,35 ml/min unterzogen. S1P wurde mit einem binären Gradienten für 6 Minuten eluiert (Methanol/Acetonitril/0,1% Ameisensäure, 2,5 / 2,5 / 95, Vol / Vol / Vol zu Methanol / Acetonitril / 0,1% Ameisensäure, 30/30/40, Vol / Vol / Vol) und mittels Tandem-Massenspektrometrie (Varian L1200 MS / MS, Agilent Technologies, Waldbronn, Deutschland) im Mehrfachreaktionsmodus gemessen, wobei die Fragmentierung des [M+H]+ S1P-Elternions (m/z = 380) zum Tochterion m/z = 264 bestimmt wurde. Der interne Standard S1P-d7 mit dem m/z-Übergang von 387 zu 271 wurde verwendet, um Variationen in Probenvorbereitung und Gerätereaktion zu korrigieren. Kalibrierungskurven (vier Niveaus von 0; 0,1; 0,3; 1 und 3 µmol/l S1P) wurden erzeugt, um die absolut S 1P-Konzentrationen in den Serumproben zu berechnen.
  • Die 10a zeigt die Auftragung der S1P-Konzentrationen im Serum gegen die Konzentration des Knochenbildungsmarker PINP. Die 10b zeigt die Auftragung der S1P-Konzentrationen im Serum gegen den Body Mass Index (BMI) der Studienteilnehmer. Kontinuierliche Daten wurden als Median (1.-3. Quartil), kategorische Daten als Proportionen ausgedrückt. Gruppenvergleiche wurden mit Chi-Squared- oder Kruskal-Wallis-Tests durchgeführt. Ein p-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Die Beziehung zwischen BMI und S1P wurde in einem linearen Regressionsmodell für Alter und Geschlecht beurteilt. Es wurde eine kurvenförmige Verbindung gefunden, die mit einer eingeschränkten kubischen Splinefunktion mit drei Knoten modelliert wurde, die sich am 5., 50. und 95. Perzentil befanden. In allen Modellen wurde das Geschlecht als potenzieller Effektmodifikator getestet, aber signifikante Wechselwirkungen waren nicht nachweisbar. Alle statistischen Analysen wurden mit SAS 9.4 (SAS Institute Inc., USA) durchgeführt.
  • Wie man der 10a entnimmt, zeigte sich eine starke positive Assoziation zwischen den S1P-Konzentrationen im Serum der Studienteilnehmer und dem klinisch eingesetzten Knochenbildungsmarker PINP. Weiter zeigt die 10b eine Assoziation zwischen Serum S IP-Spiegeln und dem Body Mass Index (BMI) der Studienteilnehmer. Interessanter Weise konnte ein Anstieg der S1P-Serumkonzentration mit zunehmendem BMI bis zu einem Scheitelpunkt von 30 kg/m2, dem Grenzpunkt zu Adipositas, verzeichnet werden. Ab diesem Scheitelpunkt konnte ein Abfall der S1P Konzentration im Serum mit weiter zunehmendem BMI assoziiert werden. Diese Befunde zeigen, dass S1P positiv mit dem Knochenbildungsmarker PINP und negativ mit krankhaft erhöhtem BMI im Menschen assoziiert ist.
  • Die Ergebnisse zeigen insgesamt, dass eine Modulation der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion durch einen Sphingosin-1-phosphat-Lyase-Inhibitor oder einen Agonisten des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes, des Fettgewebes und des Glukose-Stoffwechsels wie Osteoporose, Adipositas, insbesondere als Reaktion auf Östrogenmangel in der Postmenopause, oder einen gestörten Glukosestoffwechsel günstig beeinflussen können.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2013/026765 A1 [0003]

Claims (10)

  1. Verwendung eines Modulators der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren in Zusammenhang steht, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes, des Fettgewebes und/oder des Glukose-Stoffwechsels.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Modulator ein Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanon-oxim, (1R,2S,3R)-1-(2-(Isoxazol-3-yl)-1H-imidazol-4-yl)butan-1,2,3,4-tetraol, 4-Deoxypyrodoxin, 2-Acetyl-4(5)-[1R, 2S, 3R, 4-tetrahydroxybutyl]-imidazol und/oder Verbindungen gemäß der folgenden Formel (1)
    Figure DE102018105524A1_0009
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend H, Cl und/oder CN.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Modulator ein Agonist des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Agonist des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonitril, 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-2,5-pyrrolidindion und/oder die Verbindung gemäß der folgenden Formel (7)
    Figure DE102018105524A1_0010
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankungen oder Störungen des Fettgewebes metabolische oder genetische Erkrankungen oder Störungen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adipositas, abnorme Lipidstoffwechsellage und/oder die Verfettung von Organen.
  7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankungen oder Störungen des Glukose-Stoffwechsels metabolische oder genetische Erkrankungen oder Störungen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Glukose-Intoleranz, Insulin-Resistenz, abnorme Glukosestoffwechsellage und/oder Diabetes.
  8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes genetische oder metabolische Erkrankungen oder Störungen sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Frakturen, Osteoporose, gestörte oder verzögerte Knochenheilung, Knochenstabilisation, Tumor-assoziierte Knochenschwäche und/oder metabolische Erkrankungen, die zu verminderter Knochenqualität oder Knochenquantität führen.
  9. Arzneimittel umfassend einen Modulator der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die mit Sphingosin-1-phosphat und dessen Rezeptoren in Zusammenhang steht, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Erkrankungen oder Störungen des Knochengewebes, des Fettgewebes und/oder des Glukose-Stoffwechsels.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Modulator ein Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase oder ein Agonist des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 ist, wobei vorzugsweise - der Inhibitor der Sphingosin-1-phosphat-Lyase ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (E)-1-(4-((1R,2S,3R)-1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-1H-imidazol-2-yl)ethanon-oxim, (1R,2S,3R)-1-(2-(Isoxazol-3-yl)-1H-imidazol-4-yl)butan-1,2,3,4-tetraol, 4-Deoxypyrodoxin, 2-Acetyl-4(5)-[1R, 2S, 3R, 4-tetrahydroxybutyl]-imidazol und/oder Verbindungen gemäß der folgenden Formel (1)
    Figure DE102018105524A1_0011
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend H, Cl und/oder CN; und/oder - der Agonist des Sphingosin-1-phosphat-Rezeptor Typ 2 ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridincarbonitril, 1-[2-[2,5-Dimethyl-1-(phenylmethyl)-1H-pyrrol-3-yl]-2-oxoethyl]-2,5-pyrrolidindion und/oder die Verbindung gemäß der folgenden Formel (7)
    Figure DE102018105524A1_0012
DE102018105524.2A 2018-03-09 2018-03-09 Verwendung von Modulatoren der Sphingosin-1-phosphat-Signaltransduktion Withdrawn DE102018105524A1 (de)

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