KR102596232B1 - 신규한 sd911 화합물을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 sd911 화합물을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 신규한 화합물을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 신규한 화합물인 SD911이 면역 세포의 이동을 억제하고, 이식된 조직의 생착 및 생존율을 증가시키고, 면역 세포를 조절하는 것을 확인하였다. 또한, 신장 이식 모델에서, human PBMC의 생착 억제 및 신장 조직 손상을 억제하고, 염증성 사이토카인인 IL-17의 발현을 억제하는 것을 확인하여, 이식 거부 반응에 효과가 있는 것을 확인하였다.

Description

신규한 SD911 화합물을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating transplant rejection reaction containing a novel SD911 compound as an active ingredient}
본 발명은, 신규한 SD911 화합물을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
면역계는 자기와 비자기를 구별할 수 있어야 한다. 자기/비자기를 구별하지 못하면, 면역계는 신체의 세포와 조직을 파괴하고 그 결과 자가면역 질환을 유발한다. 조절 T 세포는 면역계의 활성화를 능동적으로 억제하여 병적인 자기 반응성을 예방하고 결과적으로 자가면역 질환을 예방한다. 조절 T 세포(Regulatory T cell; Treg)는 다른 면역 세포의 활성을 억제하는 CD4+CD25+ T 세포의 한 부류이다. 면역계는 외래종, 병균 또는 염증 조직을 신속하게 확인하고 신속하게 파괴 할 수 있는 장비가 잘 갖추어져 있다. 이는 유전자 치료뿐만 아니라, 조직, 기관 및 세포 이식에 대한 주요 장벽이었다. 주요 문제는 일반적으로 만성적인 면역 억제, 캡슐화(encapsulation) 및 면역 격리였다. 만성적인 면역 억제의 원치않는 부작용은 기회감염(opportunistic infection) 및 종양 형성에 대한 증가된 감수성을 포함한다.
외래(동종 또는 이종) 단백질 또는 세포 또는 기관에 대한 T 세포 반응이 작용하는 메카니즘은 상당히 잘 알려져있다. 항원 제시 세포(APCs)는 염증 또는 손상 부위(이식 수술로 유발)로 끌어들여지며, 말초의 T 세포 레퍼토리는 끊임없이 외부 조직의 존재(동종 또는 이종) 또는 병원체를 감시한다. 일단 이러한 경고 신호가 인식되면, APCs는 그 단백질을 삼키고 이를 소화시키고 숙주의 면역 시스템에 제시한다. 동종 또는 동계 종양 세포는 종양에 대한 국소 면역 반응을 유도하는 바이러스성 IL-10을 발현하도록 조작되었으나, 이러한 치료는 원거리에서 비-형질전환 종양의 거부 반응에는 영향을 미치지 않았다(Suzuki et al., 1995). 국소적으로 투여된 IL-10은 이식된 세포에 반응적인 T 세포 레퍼토리를 세포 용해성이 아니고 심지어 보호적일 수 있는 Th2 표현형으로 변화시키는 것으로 생각된다.
장기, 조직 또는 세포 이식은 다양한 종류의 질병을 앓고 있는 환자의 생명을 구하는 데 이용될 수 있다. 인간의 신장, 간, 심장, 신장, 폐 및 췌장 등의 장기와 피부 등의 조직, 골수 등 세포 동종이식(allotransplantation)은 말기 장기 부전 등 난치성 질환을 치료하는 방법으로 병원에서 이미 일반적으로 시행되고 있다. 또한, 인간 이외의 포유동물을 공여자로하는 이종이식(xenotransplantation)도 동종이식 공여자 부족을 대체하는 방법으로 활발히 연구되고 있는 실정이다. 특히, 최근에는 자기 자신을 영구히 재생할 수 있고, 적절한 조건에서 신체를 구성하는 다양한 종류의 세포로 분화 가능한 줄기세포의 이식이 다양한 난치성 질환의 세포대체 치료법의 하나로 대두되고 있다. 국립장기이식센터에 따르면 국내에서 한해 2만 여명에 달하는 환자들이 장기이식을 기다리고 있으나, 기증 건수는 수요의 10%에도 못 미치는 것으로 보고되었다. 또한 미국의 경우 장기를 필요로 하는 대기자는 16분에 한명씩 추가 되고 있으나, 하루에 대기자 중 11명은 수술 받지도 못하고 사망하는 실정이다. 이러한 상황과 더불어 생명과학기술의 발달은 이종 장기이식 기술개발의 배경이 된다.2010년에, 미국에서 신장 16,899건, 간 6291건, 심장 2333건 및 폐 1770건의 이식을 포함하여 총 28,664건의 이식이 수행되었다(Engels etal., 2011, JAMA, 306(17):1891-1901). 면역억제 요법 및 이식 수술 전- 및 후 환자 치료에서 현저한 개선이 이루어졌지만, 이식편 거부는 여전히 이식받은 개인의 대략 60%에 영향을 미치며 따라서 상기 이식편 거부는 이식 후 첫해 내에 이식받은 개인의 40% 이하에서 이식편 거부의 관찰과 함께 다수의 이식편 상실의 위험인자이다(Jain et al., 2000, Ann Surg. 232(4):490-500). 급성 거부가 또한 만성거부로 진행하는 것으로 공지된 위험 인자이며 따라서 가능한 한 빠른 급성 거부 에피소드의 검출 및 치료가 이식편 손상을 최소화하고 하류 거부 에피소드를 저지하기 위한 주요 목표이다. 대부분의 경우에, 이식된 조직에 대한 적응성 면역 응답이 성공적인 이식에 주요 장애이다. 거부는 상기 이식편상의 동종항원에 대한 면역 응답에 의해 유발되며, 상기 동종항원은 종내 개인에 따라 변하고 따라서 수용자에 의해 이질물로서 인식되는 단백질이다(Janeway, et al., 2001, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 5th edition. New York: Garland Science).
지난 10년에 걸쳐 수술 기법, 면역억제요법 및 감염성 모니터링 및 치료의 진보는 환자 및 이식편 생존을 혁신시켰다. 그러나, 이러한 성공에도 불구하고, 이 식물 수용자는 여전히 일반적인 집단보다 훨씬 더 높은 이환율 및 사망률을 나타낸다. 이는 부분적으로 만성적인 동종이식편 손상의 영향에 기인하지만, 주요 원인은 만성적인 면역억제성 약물 사용에 의해 영향을 받는 동반이환이다(Soulillou and Giral 2007, Transplantation 72 (Suppl 12): S89-93, Hourmant et al., 1998, Lancet 351: 623-628; Halloran, 2004, N Engl J Med 351: 2715-2729).
면역억제 관련된 독성들은 유의수준일 수 있다. 예를 들어, 성인 간 이식 수용자에서 다수의 연구는 면역억제 요법에의 노출에 따른 신장 기능의 시간-의존적인 연속적 감퇴를 입증하였다. 장기간 면역억제의 다른 중요한 합병증은 이식후 당뇨병의 새로운 발병(NODAT), 고혈압, 고지질혈증 및 스타틴 요법의 필요성을 포함한다(Srinivas et al., 2008, CJASN: (Supplement 2) S101-S116]). 이러한 상황을 시정하기 위해서, 기관 이식에 있어서 연구 우선순위가 신규의 강력한 면역억제 약물의 탐색에서 면역억제를 최소화하기 위한 전략으로 이동하고 있으며, 지속적인 면역억제없이 이식된 조직이 장시간동안 유지되도록 하는 것이 목표가 되고 있다.
한편, 현재 사용되고 있는 면역억제제는 작용기작에 따라 코티코스테로이드(corticosteroid), 대사길항물질(antimetabolite), 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitor), 라파마이신 타겟 억제제(mammalian target of rapamycin inhibitor), 항체(antibody) 등으로 나뉘는데, 이들은 각기 다른 단계에서 면역계의 T 세포의 증식 또는 활성화를 차단함으로써 면역억제 효과를 낸다(Dalal, P. et al. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 3:107-115 (2010)). 면역억제제의 주요 표적인 T 세포는 인체의 흉선에서 생성되어 주로 세포 매개성 면역에 관여하는 1형 보조 세포(Th1) 또는 체액성 면역에 관여하는 2형 보조 세포(Th2)로 분화한다. 두 T 세포군은 서로 과활성되지 않도록 견제하고 있다가 균형이 깨지면 자가면역이나 과민반응 같은 이상 반응이 일어나는 것으로 알려져있다.
이외에도 면역반응을 조절할 수 있는 면역조절 T 세포(Treg)나 Th17과 같은 새로운 종류의 T 세포들이 알려졌다. Treg은 Th1 세포 활성을 조절할 수 있으며, 비정상적으로 활성화된 면역 세포의 기능을 억제하고 염증 반응을 조절한다. 이와 반대로 Th17 세포는 IL-17을 분비하며, 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시킨다. 최근 이들 Treg이나 Th17이 면역질환 치료제의 새로운 표적으로 크게 부각되어 다양한 면역조절 치료제 연구가 이루어지고 있다(Wood, K. J. et al., Nat. Rev. Immunol. 12(6):417-430, 2012; Miossec, P. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 11(10):763-776, 2012; Noack, M. et al., Autoimmun. Rev. 13(6):668-677, 2014).
T 세포를 비특이적으로 억제하는 기존의 면역억제제는 일반적으로 세포독성, 면역저하로 인한 감염, 당뇨병, 진전(tremor), 두통, 설사, 고혈압, 오심, 신기능 장애 등의 부작용을 동반하기 때문에 장기간 치료 효과가 지속되기 어렵다는 단점이 있다. 이에 심각한 부작용을 줄이고 면역억제 치료 효과를 높이기 위해 특히 장기이식 분야에서 서로 다른 작용기작의 면역억제제를 병용투여하거나 대체하는 방법들이 시도되어 오고 있으나, 최적화된 단독 화합물을 이용한 치료법은 아직 미비한 상태이다.
따라서 기존 면역억제제의 부작용을 줄이고 치료 효과는 향상시킬 수 있는 새로운 면역억제 또는 면역조절 요법의 개발과 더욱 안전하고 부작용이 적은 새로운 면역억제제 후보 물질의 발굴이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응(transplantation rejection)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 이식 후 면역 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응(transplantation rejection)의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응(transplantation rejection)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 이식 후 면역 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응(transplantation rejection)의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 신규한 화합물인 SD911이 면역 세포의 이동을 억제하고, 이식된 조직의 생착 및 생존율을 증가시키고, 면역 세포를 조절하는 것을 확인하였다. 또한, 신장 이식 모델에서, human PBMC의 생착 억제 및 신장 조직 손상을 억제하고, 염증성 사이토카인인 IL-17의 발현을 억제하여, 이식 거부 반응에 효과가 있는 것을 확인하여, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 마우스의 비장으로부터 유래된 면역세포에 SD911을 처리하여, 세포 이동 억제를 확인한 도이다(A: 세포 이동 확인, B: 세포 이동 정량화).
도 2는 피부 이식 동물모델에서 SD911 처리에 따른 이식편 생존율을 확인한 도이다(A: 이식 후 관찰 모식도, B: 이식 후 피부 생존 확인, C: 이식 후 피부 생존 시간 정량화).
도 3은 피부 이식 동물모델에서 SD911 처리에 따른 T 세포 아형의 변화를 유세포 분석으로 확인한 도이다(A: INFγ 양성세포 확인 및 정량화, B: IL-4 양성세포 확인 및 정량화, C: IL-17 양성세포 확인 및 정량화, D: CD4+CD25+Foxp3 양성세포 확인 및 정량화).
도 4는 신장 오가노이드에서 SD911 처리에 따른 HAL의 억제를 확인한 도이다.
도 5는 신장 오가노이드에서 SD911 처리에 따른 nephron 마커의 발현 억제를 유세포분석으로 확인한 도이다(A: PODXL 및 ABC 양성 세포 확인 및 정량화, B: LTL 및 ABC 양성 세포 확인 및 정량화, C: ECAD 및 ABC 양성 세포 확인 및 정량화, D: PODXL 및 DR 양성 세포 확인 및 정량화, E: LTL 및 DR 양성 세포 확인 및 정량화, F: ECAD 및 DR 양성 세포 확인 및 정량화).
도 6은 신장 이식 아바타 모델의 제작 및 약물 처리 과정을 모식화한 도이다.
도 7은 정상인 PBMC 및 신장 이식 거부 환자 PBMC 주입에 따른 신장 이식 아바타 모델의 제작을 확인한 도이다(A: 인간 PBMC 생착 확인, B: 혈중 크레아틴 농도 확인).
도 8은 정상인 PBMC 및 신장 이식 거부 환자 PBMC 주입에 따른 신장 이식 아바타 모델에서의 신장 조직 손상을 H&E 염색으로 확인한 도이다(A: 정상인 PBMC 및 신장 이식 거부 환자 PBMC 주입에 따른 신장 조직 관찰, B: 신장 조직 손상 정량화).
도 9는 정상인 PBMC 및 신장 이식 거부 환자 PBMC 주입에 따른 신장 이식 아바타 모델에서의 CD4 양성세포 침윤을 면역 조직 화학 염색으로 확인한 도이다(A: 정상인 PBMC 및 신장 이식 거부 환자 PBMC 주입에 따른 신장 조직 관찰, B: CD4 양성세포 수 정량화).
도 10은 정상인 PBMC 및 신장 이식 거부 환자 PBMC 주입에 따른 신장 이식 아바타 모델에서의 IL-17 양성세포 침윤을 면역 조직 화학 염색으로 확인한 도이다(A: 정상인 PBMC 및 신장 이식 거부 환자 PBMC 주입에 따른 신장 조직 관찰, B: IL-17 양성세포 수 정량화).
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응(transplantation rejection)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화합물은 하기 반응식에 도시된 바와 같은 공정을 통해 합성될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염을 포함할 수 있으며, 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 “예방”은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “치료”는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용하는 용어 “이식 거부 반응”은 이식되는 조직이 이식 수혜자의 면역계에 의해 거부될 때 발생하며, 이식되는 조직이 파괴되거나, 염증이 유도되는 증상을 뜻한다.
본 발명의 용어, "이식 거부(transplantation rejection)"는 이식 후 이식된 조직을 수여자의 면역체계가 비자기(non-self)로 인식하여 이식된 장기를 공격하여 제거하고자 하는 반응을 장기 이식 거부라 한다. 이식 거부에 관여하는 가장 중요한 요인은 major histocompatibility complex(MHC) 이고, minor histocompatibility complex 또한 관련이 있다고 알려져 있다. 거부반응은 세포매개면역(cellmediated immune response)와 체액 면역(humoral immune response)이 모두 관여한다. 세포매개반응의 경우 수용자의 림프구가 이식장기의 공여자 MHC를 만나(CD4 T cell-type II MHC molecule, 혹은 CD8 T cell-type I MHC molecule) 시작된다. 활성화된 T 세포는 cytokine을 분비, 혈관의 투과성이 증가되고, macrophage 등의 monocytes의 침윤을 일으키게 된다. 그 결과 미세혈관의 손상, 조직 허혈, 이식조직의 및 세포의 파괴가 일어나게 된다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양의 화합물 또는 추출물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
또한, 상기에서 "약학적으로 허용되는"이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 10 내지 300 μM의 농도로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 이식 거부 반응은 세포, 혈액, 조직 및 장기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 이식 거부 반응인 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응인 것일 수 있으며, 바람직하게는 장기 이식 거부 반응이고, 상기 장기 이식 거부 반응은 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부 이식의 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으며, 바람직하게는 신장 이식이나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 이식 거부 반응은 이식편대숙주병(GVHD, graft-versus-host disease)을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 “이식편대숙주병(GVHD, graft-versus-host disease)”은 T세포가 매개하는 이식 후 거부 반응이며, 일반적으로 이식편대숙주병의 조절을 위해 조절 T세포(regulator T cell, Treg)이 중요하며, Treg의 면역반응 조절이 면역 관용에 중요한 역할을 하기에, 이식편대숙주병의 치료에서 Treg의 역할이 중요한 것으로 알려져 있다. 구체적으로는 Treg의 분화 또는 활성을 증가시켜, 동종이형반응성 T세포의 분화 또는 활성을 억제시키는 것이, 이식편대숙주병의 치료에 중요한 것으로 공지되어 있다(Clinical Immunology (2009) 133, 22-26).
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 면역 세포의 이동을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 이식편의 생존율을 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 면역 세포를 조절하는 것일 수 있으며, 상기 면역세포는 T 세포이나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 T 세포는, Th1, Th2, Th17 및 Treg로 이루어진 군에서 1이상 선택된 T 세포인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 면역 세포 조절은, Th1, Th2 및 Th17로 이루어진 군에서 1이상 선택된 T 세포의 분화 또는 활성을 억제하는 것일 수 있으며, Treg의 분화 또는 활성을 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 사이토카인으로 유도된 HLA의 발현을 억제시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 조직 손상을 억제하는 것일 수 있으며, 상기 조직은 골수, 심장, 각막, 장, 간, 폐, 췌장, 신장 및 피부로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 조직인 것일 수 있고, 바람직하게는 신장이나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 면역세포의 침윤을 억제하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 SD911 화합물을 유효성분으로 포함하는 이식 후 면역 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 SD911 화합물을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응(transplantation rejection)의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 “개선”은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 본 발명의 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 이식 거부 반응의 예방 또는 치료 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<제조예 1> SD911 화합물의 제조
6-((R)-4(1-클로로프탈라진-4-일)-2-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-카보니트릴 (3)
(2)번 화합물(502mg, 2.48mmol)을 NMP(3.5ml) 용액에 1,4-다이클로나프탈레인(494mg, 2.48mmol)을 가하였다. 24시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 화합하여 물로 세척하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : N-헥산 = 1:2)로 정제하여 화합물 (3)(49.4mg, yield = 5.46%)을 얻었다. MS (ESI) [M+H]+ 365
6-((R)-2-메틸-4-(1-페녹시프탈라진-4-일)피페라진-1-일)피리딘-3-카보니트릴 (SD-911)
(3)번 화합물(15.7mg, 0.043mmol)과 페놀(5.3mg, 0.059mmol)을 DMF 용매(0.05ml)에 K2CO3 (16mg, 0.1161mmol)을 가하였다. 24시간 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기상을 화합하여 물로 세척하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : N-헥산 = 1:2)로 정제하여 화합물을 수득하고 이를 “SD-911”로 명명하였다(14.5mg, yield = 80%).
1H NMR (600MHz, CDCl3) 6(ppm) = 8.43 (d, J = 6.0Hz, 1H), 8.40 (t, J = 6.0Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (d, J = 12Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.64 (d, J = 6.0Hz, 1H), 4.74 (bs, 1H), 4.32 (d, J = 18Hz, 1H), 3.80 (d, J = 18Hz, 1H), 3.67 (d, J = 18Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.0Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.0Hz ,3H); HMS (ESI) [M+H]+ 423.
<실시예 1> SD911의 면역세포 이동 억제 확인
본 발명자들은 SPL효소(Sphingosin 1-phosphate lyase) 억제제의 면역 세포 내 염증성 사이토카인의 활성 저해 분석을 이용하여, 신규한 화합물 SD911을 선별하였으며, 선별된 SD911의 면역 세포 이동 저해 효과를 확인하고자 하였다. 구체적으로, 정상 C57/BL6 마우스의 비장으로부터 단일 세포(면역 세포)를 분리 하였으며, 분리된 면역 세포는 4 μM trans well(upper compartment)에 배양하였다. 배양된 면역 세포의 이동을 위해서, SDF1(stromal cell-derived factor 1)을 20 ng/ml의 농도로 처리하여, lower compartment에 자극하였다. 면역 세포는 SDF1(stromal cell-derived factor 1)에 의해서 lower compartment로 이동하며, 이때 SD911에 의해서 이동이 억제되는지 분석하였다.
그 결과, SD911을 20μM의 농도로 처리하면, SDF1으로 유도된 면역세포의 이동이 차단되는 것을 확인하였으며, SD911이 면역세포가 타겟 세포(조직)으로의 이동을 억제하는 것을 확인하였다(도 1).
<실시예 2> 동종 피부이식 모델에서의 SD911 효과 확인
<2-1>피부이식 동물모델 제작
이식 거부반응에서의 본 발명의 SD911이 치료효과를 확인하기 위하여, 동종이형 피부이식 동물 모델을 이용하였다. 구체적으로 동종이형 피부이식 동물모델로서, 공여쥐 수컷 C57BL/c 마우스(Orient Bio Inc.)의 꼬리 피부를 박리하여 수혜쥐 수컷 BALB/c 마우스(Orient Bio Inc.)의 등 피부에 이식하였다. 이식 시행 하루 전에 상기 수혜쥐들을 2개의 군으로 나누어, 복강으로 생리식염수를 투여한 대조군(Saline 군) 및 200 μg/mice 농도로 SD911을 투여한 실험군(SD911 군)으로 분류하였다.
<2-2>피부이식 생존율 확인
대조군 또는 SD911을 200 μg/mice 농도로 처리한 실험군(SD911 군)의 피부 변화를 매일 관찰하여, 이식된 피부에 70% 이상의 딱지 형성 또는 피부의 위축이 일어날 시 거부반응으로 산정하여 생존율을 계산하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 대조군의 이식피부와 비교하여, SD911을 200 μg/mice 농도로 처리한 마우스의 이식피부가 유의적으로 생존율이 증가한 것을 확인할 수 있었으며, 생존 시간 또한 유의적으로 증가한 것을 확인하였다.
<2-3>T세포 아형 분석
상기 피부이식을 수행한 수혜쥐의 일부를 5일 후 인도적으로 희생하여, 비장을 적출하고, 비장으로부터 면역세포를 분리하였다. 분리된 면역세포에서 T세포 아형을 분석하기 위하여, 유세포 분석을 시행하였으며, 전염증성 T 세포(Pro-inflammatory T cell)를 확인하기 위하여, CD4+, IFN+, IL4+ 및 IL17+ 양성세포의 수를 분석하였다. 또한, 조절 T 세포(Regulatory T cell, Treg)는 CD4+ CD25+Foxp3+ 양성세포로 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, 200 μg/mice의 농도로 SD911을 처리하면, 염증과 관련된 Th1, Th2 및 Th17 세포수는 유의적으로 감소하고, Treg는 증가하는 것을 확인하였다.
<실시예 3> 신장 오가노이드에서의 SD911 효과 확인
<3-1>신장 오가노이드에서의 HLA 억제 확인
표준 정상인의 유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cell ,iPSC)인 WTC-11세포를 신장 오가노이드로 분화시키고, 이식 거부반응을 유도하는 것으로 알려진 사이토카인인 IFNγ를 처리하여 HLA(human leukocyte antigen)를 증가시키는 in vitro 거부 반응 모델을 구축하였다. 그 후 구축된 신장 오가노이드에, 50 μM의 SD911을 처리하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 신장 오가노이드에 IFNγ를 처리하면, HLA가 증가하였으며, SD911을 처리하면, 증가된 HAL가 억제되는 것을 확인하였다.
<3-2>신장 오가노이드에서의 유세포 분석
상기 실시예 3-1에서 제작한 신장 오가노이드에서, 사이토카인인 TNF-α 및 INFγ가 처리되었을 때와 SD911을 50 μg/mL의 농도로 처리하였을 때의 세포 양상의 변화를 유세포 분석으로 분석하였다. 구체적으로 신장 오가노이드 내의 nephron 마커인 PODXL, LTL, ECAD와 double positive 세포의 양상을 분석하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 사이토카인인 TNF-α 및 INFγ가 처리되면 nephron 마커의 양성 세포 비율이 증가하는 것을 확인하였으며, SD911을 50μ g/mL의 농도 처리하면, nephron 마커의 양성 세포 비율이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
<실시예 4> 신장 이식 거부 반응 모델에서의 SD911 효과 확인
<4-1> 신장 이식 동물모델 제작
신장 이식 거부 반응 모델을 제작하기 위하여, 이식 거부 반응 환자(신장이식거부 환자)유래의 PBMC(Peripheral blood mononuclear cell)을 5x106/mice의 세포 농도로 혈관 내 주사한 뒤, 3주 후 혈액 내 이식 거부 반응 환자 세포의 생착 확을 확인하여, 신장 이식 거부 반응 모델을 제작하였다. 대조군으로는 정상인의 PBMC를 주입하였다(도 6).
신장 이식 거부 반응 모델이 효과적으로 제작되었는지 확인하기 위하여, 마우스 모델 내의 이식 거부 반응 환자 유래의 PBMC 생착을 Human CD4 염색을 이용하여 유세포 분석으로 확인하였으며, 혈중 크레아틴(SCR) 농도는 혈청을 이용하여 측정하였다. 그 결과, 인간 PBMC가 효과적으로 마우스에 생착한 것을 확인하였으며, 혈중 크레아틴의 농도가 환자 유래의 PBMC 주입군에서 정상인 유래의 PBMC를 투여한 군 보다 유의적으로 높은 것을 확인하여, 신장 이식 거부 반응 모델이 제작된 것을 구체적으로 확인하였다(도 7).
<4-2> SD 911의 세포 침윤 및 신장 손상 억제 확인
상기 실시예 4-1에서 제작된 신장 이식 거부 반응 모델에 PBMC 투여 후 3주차에, 생리식염수(vehicle) 및 SD911(300 μg/mice)을 처리하였으며, 4주차에 희생한 후 마우스의 신장을 적출하였다. 신장을 헤마톡실린 및 에오신(Hematoxylin and eosin, H&E) 시약을 이용하여 염색하였고, 사구체에서 세포의 침윤을 관찰하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, SD911을 처리하면, vehicle군과 비교하여, 인간 PBMC의 침윤이 억제되고, 신장 손상이 억제되는 것을 확인하였다.
<4-3> SD 911의 신장 조직 내 병인 T세포 침윤 제어 확인
상기 실시예 4-2에서 적출된 신장 조직에서, 인간의 면역세포아형인 CD4+T(CD4+)가 침윤 되었는지 확인하기 위하여, 면역 조직 화학 염색을 수행하였다. 적출한 조직은 포르말린으로 고정한 후, 파라핀에 임베딩하여 5㎛ 두께의 절편을 생성하였다. 조직 내 면역세포를 관찰하기 위해 상기 절편 슬라이드에서 인간 CD4 항체와 반응시켜 면역 조직 화학 분석을 수행하였다.
그 결과, SD911을 처리하면, 신장 이식 거부 반응 환자 PBMC를 주입한 군에서, CD4 양성세포의 침윤이 유의적으로 감소하였으며, 정상인 PBMC를 주입한 군보다 감소하는 것을 확인하였다(도 9).
<4-4> SD 911의 신장 조직 내 IL-17 침윤 제어 확인
상기 실시예 4-2에서 적출된 신장조직 내 염증성 사이토카인인 IL-17이 침윤되었는지 확인하기 위하여, 면역 조직 화학 염색을 수행하였다. 적출한 조직은 포르말린으로 고정한 후, 파라핀에 임베딩하여 5㎛ 두께의 절편을 생성하였다. 조직 내 면역세포를 관찰하기 위해 상기 절편 슬라이드에서 인간 IL-17 항체와 반응시켜 면역 조직 화학 분석을 수행하였다.
그 결과, SD911을 처리하면, 신장 이식 거부 반응 환자 PBMC를 주입한 군에서, IL-17 양성세포의 침윤이 유의적으로 감소하였으며, 정상인 PBMC를 주입한 군보다 감소하는 것을 확인하였다(도 10).
따라서, 본 발명의 신규한 화합물인 SD911이 면역 세포의 이동을 억제하고, 이식된 조직의 생착 및 생존율을 증가시키고, 면역 세포를 조절하는 것을 확인하였다. 또한, 신장 이식 모델에서, human PBMC의 생착 억제 및 신장 조직 손상을 억제하고, 염증성 사이토카인인 IL-17의 발현을 억제하는 것을 확인하여, 이식 거부 반응에 효과가 있는 것을 확인하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응(transplantation rejection)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
    [화학식 1]
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 이식 거부 반응은 세포, 혈액, 조직 및 장기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 이식 거부 반응인 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응인 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 이식 거부 반응은 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부 이식의 거부반응으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 이식 거부 반응은 이식편대숙주병(GVHD, graft-versus-host disease)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 면역 세포의 이동을 억제하는 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 이식편의 생존율을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 면역 세포를 조절하는 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은, Th1, Th2 및 Th17로 이루어진 군에서 1이상 선택된 T 세포의 분화 또는 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 Treg의 분화 또는 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은, 사이토카인으로 유도된 HLA의 발현을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은, 조직 손상을 억제하는 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 조직은, 골수, 심장, 각막, 장, 간, 폐, 췌장, 신장 및 피부로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 조직인 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은, 면역세포의 침윤을 억제하는 것을 특징으로 하는, 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 이식 후 면역 억제용 조성물.
  15. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 이식 거부 반응(transplantation rejection)의 예방 또는 개선용 건강기능식품
    [화학식 1]
    .
KR1020210047049A 2021-04-12 2021-04-12 신규한 sd911 화합물을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR102596232B1 (ko)

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