ES2684995T3 - Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes - Google Patents
Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes Download PDFInfo
- Publication number
- ES2684995T3 ES2684995T3 ES13823863.9T ES13823863T ES2684995T3 ES 2684995 T3 ES2684995 T3 ES 2684995T3 ES 13823863 T ES13823863 T ES 13823863T ES 2684995 T3 ES2684995 T3 ES 2684995T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- cis
- naphthalen
- methyl
- oxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 29
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 title description 108
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 title description 107
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title description 4
- PXVDZLFRJGIYEK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-[6-cyclohexyloxy-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl]ethyl]piperidin-3-yl]acetic acid Chemical class C1(CCCCC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC=1)C(C)N1CC(CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F PXVDZLFRJGIYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 250
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 65
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 49
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- -1 (cis-4- (trifluoromethyl) cyclohexyl) oxy Chemical group 0.000 claims description 224
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 144
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 138
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 118
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 41
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 30
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- UWOAWSLEKWLDNR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CC(C(O)=O)C1 UWOAWSLEKWLDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 10
- SCBDSTCOJNNUCN-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CNC1 SCBDSTCOJNNUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 9
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ium-3-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCNC1 OUENRUZPZZFMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- ACYUAFWTASEFCB-BGYRXZFFSA-N C(#N)C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CCC(CC1)C(=O)O Chemical compound C(#N)C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CCC(CC1)C(=O)O ACYUAFWTASEFCB-BGYRXZFFSA-N 0.000 claims description 5
- ILDXUSUHYAVXOO-SZRSHOBPSA-N C(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F ILDXUSUHYAVXOO-SZRSHOBPSA-N 0.000 claims description 5
- YAZIVEJARYOHAL-KDURUIRLSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CCC(CC1)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CCC(CC1)C(=O)O)(F)F YAZIVEJARYOHAL-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 5
- SWABHCHNFQOSNE-KDURUIRLSA-N OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3c(C(F)F)c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)CC1 Chemical compound OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3c(C(F)F)c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)CC1 SWABHCHNFQOSNE-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- STYUUCKBHQVWGB-VGWNIDJASA-N C(=O)(O)C(N1CCC(CC1)C(=O)O)C1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C Chemical compound C(=O)(O)C(N1CCC(CC1)C(=O)O)C1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C STYUUCKBHQVWGB-VGWNIDJASA-N 0.000 claims description 4
- QQTSTGMRVLOXFC-DQVQCDHVSA-N C(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F QQTSTGMRVLOXFC-DQVQCDHVSA-N 0.000 claims description 4
- FUGSRJAJXVMMHG-AEEQYCEKSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)N1CCC(CC1)C(=O)O)C(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)N1CCC(CC1)C(=O)O)C(F)F FUGSRJAJXVMMHG-AEEQYCEKSA-N 0.000 claims description 4
- FCNQVDJDIVVJOF-CCRGVXSISA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)N1C[C@@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)N1C[C@@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F FCNQVDJDIVVJOF-CCRGVXSISA-N 0.000 claims description 4
- LKMCXLHWPJWHIL-WHDVNUBWSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)F LKMCXLHWPJWHIL-WHDVNUBWSA-N 0.000 claims description 4
- KMKNNLUCUBWXQN-VGWNIDJASA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(ccc2c1C(F)(F)F)C(N1CCC(CC1)C(O)=O)C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(ccc2c1C(F)(F)F)C(N1CCC(CC1)C(O)=O)C(F)(F)F KMKNNLUCUBWXQN-VGWNIDJASA-N 0.000 claims description 4
- QRBQHDSCMXUHEM-JLYLLQBASA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(CC1)CC(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(CC1)CC(=O)O)(F)F QRBQHDSCMXUHEM-JLYLLQBASA-N 0.000 claims description 4
- YSCXKYDSCWEVNL-XGSMCBPESA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(CCC1)CC(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(CCC1)CC(=O)O)(F)F YSCXKYDSCWEVNL-XGSMCBPESA-N 0.000 claims description 4
- YOSKAOQXYIRQBP-XEWABKELSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(OCC1)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(OCC1)C(=O)O)(F)F YOSKAOQXYIRQBP-XEWABKELSA-N 0.000 claims description 4
- MJJHOHNMGUWANG-CTXDPNEZSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CCC(CCC1)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CCC(CCC1)C(=O)O)(F)F MJJHOHNMGUWANG-CTXDPNEZSA-N 0.000 claims description 4
- MYNBMIUAGXOLQO-AEEQYCEKSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)C(C)N1CCC(CC1)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)C(C)N1CCC(CC1)C(=O)O)(F)F MYNBMIUAGXOLQO-AEEQYCEKSA-N 0.000 claims description 4
- YSCXKYDSCWEVNL-AHRSYUTCSA-N OC(=O)C[C@H]1CCCN(Cc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)C1 Chemical compound OC(=O)C[C@H]1CCCN(Cc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)C1 YSCXKYDSCWEVNL-AHRSYUTCSA-N 0.000 claims description 4
- KEPMAKZUSAYHHF-OTWHNJEPSA-N OC(=O)C[C@H]1CN(Cc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)CCO1 Chemical compound OC(=O)C[C@H]1CN(Cc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)CCO1 KEPMAKZUSAYHHF-OTWHNJEPSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IEJFYZCYHSPEGZ-CGUCDKRXSA-N CC(N1CCC[C@H](CC(O)=O)C1)c1ccc2c(C(F)F)c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1 Chemical compound CC(N1CCC[C@H](CC(O)=O)C1)c1ccc2c(C(F)F)c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1 IEJFYZCYHSPEGZ-CGUCDKRXSA-N 0.000 claims description 3
- OKDGORXNMFZWNS-TYGTUJKESA-N CC1(C(CC1NC(CC)C1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)C(=O)O)C Chemical compound CC1(C(CC1NC(CC)C1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)C(=O)O)C OKDGORXNMFZWNS-TYGTUJKESA-N 0.000 claims description 3
- VPISXVWNCBTRTG-KDURUIRLSA-N CC1(CCN(CC1)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(=O)O Chemical compound CC1(CCN(CC1)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(=O)O VPISXVWNCBTRTG-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 3
- SDTRBICCAKXHJY-JTVQJZPUSA-N CCC(N1CCC(CC1)C(O)=O)c1ccc2c(C(F)F)c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1 Chemical compound CCC(N1CCC(CC1)C(O)=O)c1ccc2c(C(F)F)c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1 SDTRBICCAKXHJY-JTVQJZPUSA-N 0.000 claims description 3
- RVMRZXXKYWFVRC-JTVQJZPUSA-N CCC(N1CCC(CC1)C(O)=O)c1ccc2c(c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1)C(F)(F)F Chemical compound CCC(N1CCC(CC1)C(O)=O)c1ccc2c(c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1)C(F)(F)F RVMRZXXKYWFVRC-JTVQJZPUSA-N 0.000 claims description 3
- WAIRDCBTJCEGOV-KNKQGSTJSA-N CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC[C@H](CC(O)=O)C3)ccc2c1C(F)(F)F Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC[C@H](CC(O)=O)C3)ccc2c1C(F)(F)F WAIRDCBTJCEGOV-KNKQGSTJSA-N 0.000 claims description 3
- FUGSRJAJXVMMHG-XGHQBKJUSA-N C[C@H](N1CCC(CC1)C(O)=O)c1ccc2c(C(F)F)c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1 Chemical compound C[C@H](N1CCC(CC1)C(O)=O)c1ccc2c(C(F)F)c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1 FUGSRJAJXVMMHG-XGHQBKJUSA-N 0.000 claims description 3
- IEJFYZCYHSPEGZ-ICHYPFNWSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)N1C[C@@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)N1C[C@@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)F IEJFYZCYHSPEGZ-ICHYPFNWSA-N 0.000 claims description 3
- FCNQVDJDIVVJOF-WHDVNUBWSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F FCNQVDJDIVVJOF-WHDVNUBWSA-N 0.000 claims description 3
- KOXKMIPHTQTRMP-QNBRMCRTSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(=O)N1CCC(CCC1)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(=O)N1CCC(CCC1)C(=O)O)(F)F KOXKMIPHTQTRMP-QNBRMCRTSA-N 0.000 claims description 3
- CWSLBNSITIWJKS-RYQJUUIJSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CNC(C)C1CCC(CC1)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CNC(C)C1CCC(CC1)C(=O)O)(F)F CWSLBNSITIWJKS-RYQJUUIJSA-N 0.000 claims description 3
- OBXFIIJKVCKGQY-TYKWCNGQSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CNC1=CC=C(C=C1)CP(O)(O)=O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CNC1=CC=C(C=C1)CP(O)(O)=O)(F)F OBXFIIJKVCKGQY-TYKWCNGQSA-N 0.000 claims description 3
- SIIKHYGUDUJSKT-WQPWZGNVSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)CN1CC(CC1)CC(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)CN1CC(CC1)CC(=O)O)(F)F SIIKHYGUDUJSKT-WQPWZGNVSA-N 0.000 claims description 3
- XHNFZCDMPFREGI-KDURUIRLSA-N FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)c3nn[nH]n3)ccc2c1C(F)(F)F Chemical compound FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC(CC3)c3nn[nH]n3)ccc2c1C(F)(F)F XHNFZCDMPFREGI-KDURUIRLSA-N 0.000 claims description 3
- KTPYPGBHYWWGIE-BTEHJBJGSA-N FC([C@H]1CC[C@H](CC1)OC1=C(C2=CC=C(C=C2C=C1)C(CC)N1C[C@@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F)(F)F Chemical compound FC([C@H]1CC[C@H](CC1)OC1=C(C2=CC=C(C=C2C=C1)C(CC)N1C[C@@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F)(F)F KTPYPGBHYWWGIE-BTEHJBJGSA-N 0.000 claims description 3
- RQBXZKSIWIECMV-FWYSVENZSA-N OC1C(CN(CC1)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(=O)O Chemical compound OC1C(CN(CC1)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(=O)O RQBXZKSIWIECMV-FWYSVENZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- IEJFYZCYHSPEGZ-PSHVLCQKSA-N C[C@H](N1CCC[C@H](CC(O)=O)C1)c1ccc2c(C(F)F)c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1 Chemical compound C[C@H](N1CCC[C@H](CC(O)=O)C1)c1ccc2c(C(F)F)c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1 IEJFYZCYHSPEGZ-PSHVLCQKSA-N 0.000 claims description 2
- IFUADBXELXVUDB-UFRUDQCGSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1C(CCCC1)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1C(CCCC1)C(=O)O)(F)F IFUADBXELXVUDB-UFRUDQCGSA-N 0.000 claims description 2
- VLOZHJOLGSSKMS-GLJAMUPPSA-N OC(=O)C1CCC(C1)NCc1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F Chemical compound OC(=O)C1CCC(C1)NCc1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F VLOZHJOLGSSKMS-GLJAMUPPSA-N 0.000 claims description 2
- SRFBAOJUMUNNGZ-OLJMDTFHSA-N OC(=O)CC1CCCCN1Cc1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F Chemical compound OC(=O)CC1CCCCN1Cc1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F SRFBAOJUMUNNGZ-OLJMDTFHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-4-ylacetate Chemical compound OC(=O)CC1CCNCC1 YFNOTMRKVGZZNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100456896 Drosophila melanogaster metl gene Proteins 0.000 claims 1
- RGFNSSATVRHSBK-LGMBCPCJSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(C(CC1)C(=O)O)C)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(C(CC1)C(=O)O)C)(F)F RGFNSSATVRHSBK-LGMBCPCJSA-N 0.000 claims 1
- 241001328813 Methles Species 0.000 claims 1
- HDDULIGOZBECFX-DFNIBXOVSA-N OC(=O)CC1CN(Cc2ccc3c(C(F)F)c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)CCO1 Chemical compound OC(=O)CC1CN(Cc2ccc3c(C(F)F)c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)CCO1 HDDULIGOZBECFX-DFNIBXOVSA-N 0.000 claims 1
- RQLVJCSZMHPMIR-QRVBRYPASA-N OC(=O)[C@@H]1CCCN(Cc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)C1 Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN(Cc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)C1 RQLVJCSZMHPMIR-QRVBRYPASA-N 0.000 claims 1
- RQLVJCSZMHPMIR-GBESFXJTSA-N OC(=O)[C@H]1CCCN(Cc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)C1 Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN(Cc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)C1 RQLVJCSZMHPMIR-GBESFXJTSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 124
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 60
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 55
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 37
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 35
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 30
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 13
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 11
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 11
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 11
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 229940122849 Autotaxin inhibitor Drugs 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 210000000020 growth cone Anatomy 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 6
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 6
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010013731 Myelin-Associated Glycoprotein Proteins 0.000 description 6
- 102000017099 Myelin-Associated Glycoprotein Human genes 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 5
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AWTLLTAVWLVVAE-MRXNPFEDSA-N 2-[(3r)-1-[[6-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl]methyl]piperidin-3-yl]acetic acid Chemical compound C1[C@@H](CC(=O)O)CCCN1CC1=CC=C(C(=C(OC2CCC(F)(F)CC2)C=C2)C(F)(F)F)C2=C1 AWTLLTAVWLVVAE-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- AVWLNQLZDXECHF-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C(F)(F)F)CCC1OC1=CC=C(C=C(C=O)C=C2)C2=C1C(F)(F)F AVWLNQLZDXECHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 4
- PLWRGULFOUZAGA-DRQUAOQDSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1 Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1 PLWRGULFOUZAGA-DRQUAOQDSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 4
- 101000966782 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 4
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- MJNRSURJZPIJDI-KDURUIRLSA-N OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3c(c(N[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound OC(=O)C1CCN(Cc2ccc3c(c(N[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)CC1 MJNRSURJZPIJDI-KDURUIRLSA-N 0.000 description 4
- 208000017493 Pelizaeus-Merzbacher disease Diseases 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011124 ex vivo culture Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 4
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 4
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 4
- JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC(C)=O JTXMVXSTHSMVQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVWYUNNRNVAZKV-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxyquinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C(F)(F)F)CCC1OC1=CC=C(N=C(C=O)C=C2)C2=C1C(F)(F)F AVWYUNNRNVAZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 208000011403 Alexander disease Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- CVUBMYCULHPGTJ-CGUCDKRXSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)N1C[C@H](CCC1)CC(=O)O)C(F)(F)F CVUBMYCULHPGTJ-CGUCDKRXSA-N 0.000 description 3
- JOEIOPBTWIFVGW-VDISTLRHSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1C(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1C(F)F JOEIOPBTWIFVGW-VDISTLRHSA-N 0.000 description 3
- ZZQOCSXPDACQKT-OPYAIIAOSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC[C@H](CC(O)=O)C3)ccc2c1C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC[C@H](CC(O)=O)C3)ccc2c1C(F)(F)F ZZQOCSXPDACQKT-OPYAIIAOSA-N 0.000 description 3
- XKFJUZWTBHFGSD-OPYAIIAOSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC[C@H](CC(O)=O)C3)ccc2c1C(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN3CCC[C@H](CC(O)=O)C3)ccc2c1C(F)F XKFJUZWTBHFGSD-OPYAIIAOSA-N 0.000 description 3
- 208000022526 Canavan disease Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 3
- 206010010957 Copper deficiency Diseases 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- LQPBMKXZZQKUGR-BGYRXZFFSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CCC(CC1)CC(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CCC(CC1)CC(=O)O)(F)F LQPBMKXZZQKUGR-BGYRXZFFSA-N 0.000 description 3
- PHRVSFWZMXHOSN-GLRZTSSQSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)CN1CC(C1)CC(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)CN1CC(C1)CC(=O)O)(F)F PHRVSFWZMXHOSN-GLRZTSSQSA-N 0.000 description 3
- ULPCSJBWNBFTPW-WQQJRXGJSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)CN1CC(CCCC1)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)CN1CC(CCCC1)C(=O)O)(F)F ULPCSJBWNBFTPW-WQQJRXGJSA-N 0.000 description 3
- SNZJLKCHUUKXRD-OYRHEFFESA-N FC([C@H]1CC[C@H](CC1)OC1=C(C2=CC=C(C=C2C=C1)CN1CCC(CC1)CCC(=O)O)C(F)(F)F)(F)F Chemical compound FC([C@H]1CC[C@H](CC1)OC1=C(C2=CC=C(C=C2C=C1)CN1CCC(CC1)CCC(=O)O)C(F)(F)F)(F)F SNZJLKCHUUKXRD-OYRHEFFESA-N 0.000 description 3
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 3
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 3
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 3
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 3
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 3
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010048676 Sjogren-Larsson Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- 206010047631 Vitamin E deficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009295 sperm incapacitation Effects 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical group C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USSQQASIZNTRAJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinolin-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=NC(C)=CC=C21 USSQQASIZNTRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJUJYNJEPPWWHS-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 VJUJYNJEPPWWHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCZFNBQOOGIZLW-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-methylquinolin-6-ol Chemical compound IC1=C(O)C=CC2=NC(C)=CC=C21 GCZFNBQOOGIZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKSWVYJUFZUXCP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-ethylcyclohexyl)oxy-5-(trifluoromethyl)naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(CC)CCC1OC1=CC=C(C=C(C=O)C=C2)C2=C1C(F)(F)F MKSWVYJUFZUXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLDFTMJPQJXGSS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-naphthol Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(O)=CC=C21 YLDFTMJPQJXGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHYYSVNEFWNYND-IWBDMEFISA-N C(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)O)C(F)(F)F Chemical compound C(C)[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)O)C(F)(F)F WHYYSVNEFWNYND-IWBDMEFISA-N 0.000 description 2
- UTSIPBBCENUBJK-NPUFSNTDSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)O)C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C(=C2C=CC(=CC2=CC1)C(CC)O)C(F)(F)F UTSIPBBCENUBJK-NPUFSNTDSA-N 0.000 description 2
- PGTNGTUGZUDSBU-VDISTLRHSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1C(F)(F)F PGTNGTUGZUDSBU-VDISTLRHSA-N 0.000 description 2
- PJHCNKIQUZVHDR-TXEJJXNPSA-N Cc1ccc2c(I)c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2n1 Chemical compound Cc1ccc2c(I)c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2n1 PJHCNKIQUZVHDR-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- WZNFJHVDSBTMHK-TXEJJXNPSA-N Cc1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2n1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2n1)C(F)(F)F WZNFJHVDSBTMHK-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053487 Exposure to toxic agent Diseases 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- CSUISLXXSXKFJI-HYGSHQMNSA-N FC(C(O)C1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)(F)F Chemical compound FC(C(O)C1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)(F)F CSUISLXXSXKFJI-HYGSHQMNSA-N 0.000 description 2
- IXUUMAJJAIWIIV-GASCZTMLSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(C)=O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(C)=O)(F)F IXUUMAJJAIWIIV-GASCZTMLSA-N 0.000 description 2
- SPHPVWROIIIXSW-GLJAMUPPSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(CC(C1)O)C(=O)O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(CC(C1)O)C(=O)O)(F)F SPHPVWROIIIXSW-GLJAMUPPSA-N 0.000 description 2
- XEAMQAIHZORHGW-AQKKSAQBSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(CC1)(C(=O)O)N)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CN1CC(CC1)(C(=O)O)N)(F)F XEAMQAIHZORHGW-AQKKSAQBSA-N 0.000 description 2
- HZEAUSWFYMXLBZ-CALCHBBNSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CNCCCP(O)(O)=O)(F)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CNCCCP(O)(O)=O)(F)F HZEAUSWFYMXLBZ-CALCHBBNSA-N 0.000 description 2
- IVXFPBZIKPAISD-IYBDPMFKSA-N FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ccc2cc(C=O)ccc2c1 Chemical compound FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Nc1ccc2cc(C=O)ccc2c1 IVXFPBZIKPAISD-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- SICZZFHOWGMDHG-BJHJDKERSA-N FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1C(F)(F)F Chemical compound FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1C(F)(F)F SICZZFHOWGMDHG-BJHJDKERSA-N 0.000 description 2
- XWXOCKIBMCHWMT-BJHJDKERSA-N FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1I Chemical compound FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(Br)ccc2c1I XWXOCKIBMCHWMT-BJHJDKERSA-N 0.000 description 2
- UOPAFEYJGJCHLW-IYBDPMFKSA-N FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(C=O)ccc2c1 Chemical compound FC(F)(F)[C@@H]1CC[C@@H](CC1)Oc1ccc2cc(C=O)ccc2c1 UOPAFEYJGJCHLW-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 2
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 2
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical group C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- JHHLMJVCOLSSBF-GASCZTMLSA-N IC1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(C)=O Chemical compound IC1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)C(C)=O JHHLMJVCOLSSBF-GASCZTMLSA-N 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 101150016206 Trpv1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- YQENJXKMIZGHRL-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)cyclohexyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 YQENJXKMIZGHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLMAPAVGZZPWBH-UHFFFAOYSA-N [6-[[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]amino]naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC2=CC(CO)=CC=C2C=C1NC1CCC(C(F)(F)F)CC1 DLMAPAVGZZPWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical class I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 150000004002 naphthaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000001423 neocortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLOCGHYTXIINAI-XKUOMLDTSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLONOWACPBEYFD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1-adamantyl)-2h-imidazole Chemical group C1C(C2)CC(C3)CC2CC13N1CN(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)C=C1 PLONOWACPBEYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFLRKAMKGYNFPH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZFLRKAMKGYNFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWRHUCBSLVVLJD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 IWRHUCBSLVVLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBDJITRUOPGWBL-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(trifluoromethyl)-6-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxyquinolin-2-yl]ethanone Chemical compound C1=CC2=NC(C(=O)C)=CC=C2C(C(F)(F)F)=C1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 RBDJITRUOPGWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBWDNYGZHXHMX-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(4-ethylcyclohexyl)oxy-5-(trifluoromethyl)naphthalen-2-yl]propan-1-ol Chemical compound C1=CC2=CC(C(O)CC)=CC=C2C(C(F)(F)F)=C1OC1CCC(CC)CC1 BBBWDNYGZHXHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- FREMLKDIAACXKW-UHFFFAOYSA-N 1-aminopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound NN1CCC(C(O)=O)C1 FREMLKDIAACXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWYCHRVYINBBY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypiperidine-3-carboxylic acid Chemical compound ON1CCCC(C(O)=O)C1 JSWYCHRVYINBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MGZMYBGVLXPPOG-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-oxocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CC1=O MGZMYBGVLXPPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- UBOMXYQNCRGKBH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalene Chemical compound C1CC(C(F)(F)F)CCC1OC1=CC=C(C=C(Br)C=C2)C2=C1 UBOMXYQNCRGKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUCGEDHTPKPBM-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ium-3-ylacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1CCCNC1 IMUCGEDHTPKPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEVNTZPOSTVEDU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylcyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)C(N)CC1C(O)=O HEVNTZPOSTVEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQORFBNFNLHVIM-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphorylpropan-1-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCN DQORFBNFNLHVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FNVMYJMQMQSCHW-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=NN=NN1 FNVMYJMQMQSCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQDZFUZVJKAKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C1CCC(=O)CC1 IPQDZFUZVJKAKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTKUJWGFBADIN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CCC1CCC(O)CC1 RVTKUJWGFBADIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 4-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1CCC(O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTNXJNBREDQGHZ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C(F)(F)F)CCC1OC1=CC=C(C=C(C=O)C=C2)C2=C1I ZTNXJNBREDQGHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMAYDNVIKBCSLP-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2NCCC2=N1 LMAYDNVIKBCSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOFCURFUYDHHEL-UHFFFAOYSA-N 6-(1-bromoethyl)-2-(4-ethylcyclohexyl)oxy-1-(trifluoromethyl)naphthalene Chemical compound C1CC(CC)CCC1OC1=CC=C(C=C(C=C2)C(C)Br)C2=C1C(F)(F)F YOFCURFUYDHHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZJJKLOEXZYHI-UHFFFAOYSA-N 6-(1-bromopropyl)-2-(4-ethylcyclohexyl)oxy-1-(trifluoromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC2=CC(C(Br)CC)=CC=C2C(C(F)(F)F)=C1OC1CCC(CC)CC1 MZZJJKLOEXZYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECNQWLHSLMEP-UHFFFAOYSA-N 6-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy-5-(trifluoromethyl)naphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC(C=O)=CC=C2C(C(F)(F)F)=C1OC1CCC(F)(F)CC1 RYECNQWLHSLMEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPNLJQVLMSDY-UHFFFAOYSA-N 6-(4,4-difluorocyclohexyl)oxy-5-iodonaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1CC(F)(F)CCC1OC1=CC=C(C=C(C=O)C=C2)C2=C1I CEIPNLJQVLMSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKYQGBYIAPIFO-UHFFFAOYSA-N 6-[(3,5-dichlorophenyl)methoxy]-5-(trifluoromethyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZAKYQGBYIAPIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYNJOJHKYNLIS-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 PRYNJOJHKYNLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTNIBWKHNIPQR-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=CC(O)=CC=C21 WKTNIBWKHNIPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGJQQFMJKMXJQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methylquinoline Chemical compound N1=C(C)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 NAGJQQFMJKMXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKQSBXDFHODNU-UQPSFNCESA-N 6z83r2hm9l Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O GWKQSBXDFHODNU-UQPSFNCESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100164989 Arabidopsis thaliana ATX5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000001827 Ataxia with vitamin E deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- KWLZOXBYFSQRMA-PSAOVRAKSA-N C1(CC1)N(C1C(C(C1)C(=O)O)(C)C)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)N(C1C(C(C1)C(=O)O)(C)C)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F KWLZOXBYFSQRMA-PSAOVRAKSA-N 0.000 description 1
- URXVEQCUQZZSFQ-KOAWSLKSSA-N C1(CCCCC1)N(C1C(C(C1)C(=O)O)(C)C)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C Chemical compound C1(CCCCC1)N(C1C(C(C1)C(=O)O)(C)C)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C URXVEQCUQZZSFQ-KOAWSLKSSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- AFKFCTXKZFTDNE-PGNCTCGOSA-N CC(C)CC(NC1CC(C(O)=O)C1(C)C)c1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)CC(NC1CC(C(O)=O)C1(C)C)c1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F AFKFCTXKZFTDNE-PGNCTCGOSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIGAPJVVBUXAD-NPUFSNTDSA-N CCC(Br)c1ccc2c(c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1)C(F)(F)F Chemical compound CCC(Br)c1ccc2c(c(O[C@@H]3CC[C@H](C)CC3)ccc2c1)C(F)(F)F UWIGAPJVVBUXAD-NPUFSNTDSA-N 0.000 description 1
- YOFCURFUYDHHEL-IWBDMEFISA-N CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(ccc2c1C(F)(F)F)C(C)Br Chemical compound CC[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(ccc2c1C(F)(F)F)C(C)Br YOFCURFUYDHHEL-IWBDMEFISA-N 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- SFFAWMPWDAPBQT-QISJYJTFSA-N CN(C[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O)Cc1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F Chemical compound CN(C[C@H]1CC[C@@H](CC1)C(O)=O)Cc1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F SFFAWMPWDAPBQT-QISJYJTFSA-N 0.000 description 1
- ANYKIMIBDVAVOL-ZZKCDAPPSA-N CN([C@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)O)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F Chemical compound CN([C@H]1CC[C@H](CC1)C(=O)O)CC1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F ANYKIMIBDVAVOL-ZZKCDAPPSA-N 0.000 description 1
- UVZPFMFKAJFADH-RRNQIRHGSA-N COC(=O)C1CCN(CC1)C(C(=O)O)C1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C Chemical compound COC(=O)C1CCN(CC1)C(C(=O)O)C1=CC2=CC=C(C(=C2C=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C UVZPFMFKAJFADH-RRNQIRHGSA-N 0.000 description 1
- XJGQCOMAMPKPSQ-IYBDPMFKSA-N COC(=O)c1ccc2cc(N[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1 Chemical compound COC(=O)c1ccc2cc(N[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1 XJGQCOMAMPKPSQ-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- GVLZWIGIWBIJDX-JNSHFYNHSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(C=O)ccc2c1C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(C=O)ccc2c1C(F)(F)F GVLZWIGIWBIJDX-JNSHFYNHSA-N 0.000 description 1
- BOXSDSYGJFKTFO-JNSHFYNHSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(C=O)ccc2c1C(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(C=O)ccc2c1C(F)F BOXSDSYGJFKTFO-JNSHFYNHSA-N 0.000 description 1
- HSDJABJBDHNEDY-CHQVLCKWSA-N C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN(C3CC3)C3CC(C(O)=O)C3(C)C)ccc2c1C(F)(F)F Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](CC1)Oc1ccc2cc(CN(C3CC3)C3CC(C(O)=O)C3(C)C)ccc2c1C(F)(F)F HSDJABJBDHNEDY-CHQVLCKWSA-N 0.000 description 1
- MQWCXKGKQLNYQG-LJGSYFOKSA-N C[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](O)CC1 MQWCXKGKQLNYQG-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 101100356682 Caenorhabditis elegans rho-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219122 Cucurbita Species 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PQVDYPCHUGFHAR-PKWREOPISA-N Dexamethasone Tebutate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PQVDYPCHUGFHAR-PKWREOPISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXCXVPYSJROVIV-OSHAMATESA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CNC1C(C(C1)C(=O)O)(C)C)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(F)(F)F)CNC1C(C(C1)C(=O)O)(C)C)F SXCXVPYSJROVIV-OSHAMATESA-N 0.000 description 1
- HYKOLUAXLZMPGG-GLRZTSSQSA-N FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)CN1CC(C1)CC(=O)O)F Chemical compound FC(C1=C2C=CC(=CC2=CC=C1O[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C)CN1CC(C1)CC(=O)O)F HYKOLUAXLZMPGG-GLRZTSSQSA-N 0.000 description 1
- QULYCKNQIIZAIU-CALCHBBNSA-N FC([C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)=O)(F)F Chemical compound FC([C@H]1CC[C@H](CC1)OC=1C=C2C=CC(=CC2=CC1)C(C)=O)(F)F QULYCKNQIIZAIU-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N Fluocortolone caproate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WHZRCUIISKRTJL-YTZKRAOUSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000836540 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member B1 Proteins 0.000 description 1
- 101000809450 Homo sapiens Amphiregulin Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897035 Homo sapiens Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001038006 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000928259 Homo sapiens NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 101150086964 LPAR1 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012741 Laemmli sample buffer Substances 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- LUWJPTVQOMUZLW-UHFFFAOYSA-N Luxol fast blue MBS Chemical compound [Cu++].Cc1ccccc1N\C(N)=N\c1ccccc1C.Cc1ccccc1N\C(N)=N\c1ccccc1C.OS(=O)(=O)c1cccc2c3nc(nc4nc([n-]c5[n-]c(nc6nc(n3)c3ccccc63)c3c(cccc53)S(O)(=O)=O)c3ccccc43)c12 LUWJPTVQOMUZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100040388 Lysophosphatidic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030124 N-myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150071357 NPP2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000595940 Notostraca Species 0.000 description 1
- RWCSVIJMDLXLNM-KDURUIRLSA-N OC(=O)c1ccc(CNCc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)cn1 Chemical compound OC(=O)c1ccc(CNCc2ccc3c(c(O[C@H]4CC[C@H](CC4)C(F)(F)F)ccc3c2)C(F)(F)F)cn1 RWCSVIJMDLXLNM-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- WGOMXFBSDJAUQC-BETUJISGSA-N OC(=O)c1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F Chemical compound OC(=O)c1ccc2c(c(O[C@H]3CC[C@H](CC3)C(F)(F)F)ccc2c1)C(F)(F)F WGOMXFBSDJAUQC-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108010049358 Oncogene Protein p65(gag-jun) Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026918 Phospholipase A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710096328 Phospholipase A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100080097 Phytophthora capsici NLP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- 101150111584 RHOA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101150043606 S1pr5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039670 Sciatic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910018162 SeO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000002154 T-Lymphoma Invasion and Metastasis-inducing Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010001288 T-Lymphoma Invasion and Metastasis-inducing Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102000003566 TRPV1 Human genes 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010073696 Wallerian degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- WBNNIURTBZHJTI-WDCKKOMHSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] dihydrogen phosphate;2-[(2-propan-2-ylphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OCC1=NCCN1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WBNNIURTBZHJTI-WDCKKOMHSA-N 0.000 description 1
- DNSAKUGJOSFARZ-FOMYWIRZSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] hexanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CCCCC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DNSAKUGJOSFARZ-FOMYWIRZSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005431 alkyl carboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000009949 anti-apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 1
- BCVGGQNBSCMMPV-UHFFFAOYSA-N azepane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNCC1 BCVGGQNBSCMMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 239000003809 bile pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000032341 cell morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N deltamethrin Chemical compound CC1(C)[C@@H](C=C(Br)Br)[C@H]1C(=O)O[C@H](C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 OWZREIFADZCYQD-NSHGMRRFSA-N 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000524 dexamethasone isonicotinate Drugs 0.000 description 1
- 229960004833 dexamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N dexamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- YNNURTVKPVJVEI-GSLJADNHSA-N dichlorisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2Cl YNNURTVKPVJVEI-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229950009888 dichlorisone Drugs 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- UJONYAVMBYXBJQ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-(2-methylphenyl)phenyl]phosphane Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C UJONYAVMBYXBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003054 facial bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000003264 familial isolated deficiency of vitamin E Diseases 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960005283 fluocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N fluocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XZBJVIQXJHGUBE-HZMVJJPJSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N fluprednidene acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N 0.000 description 1
- 229960002650 fluprednidene acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 210000001733 follicular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VUERQRKTYBIULR-UHFFFAOYSA-N fosetyl Chemical compound CCOP(O)=O VUERQRKTYBIULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042385 glatiramer Drugs 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- PPGHYTPFGILTSZ-PPJQWWMSSA-M gpe7477yek Chemical compound [Na+].O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C([O-])C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 PPGHYTPFGILTSZ-PPJQWWMSSA-M 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000046818 human AR Human genes 0.000 description 1
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 1
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N hydrocortisone succinate Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VWQWXZAWFPZJDA-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002735 iris pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HQERIMCKRGCZMW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[(3,5-dichlorophenyl)methoxy]-5-(trifluoromethyl)naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 HQERIMCKRGCZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKZOPQRTQJERQC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 UKZOPQRTQJERQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N methylprednisolone succinate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)CC[C@H]21 IMBXEJJVJRTNOW-XYMSELFBSA-N 0.000 description 1
- 229950009831 methylprednisolone succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 229950007856 mofetil Drugs 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- KADXVMRYQRCLAH-UHFFFAOYSA-N n'-iodobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NI KADXVMRYQRCLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000933 neural crest Anatomy 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 230000017511 neuron migration Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N nipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N oxathiolane Chemical compound C1COSC1 OOFGXDQWDNJDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003908 phosphatidylinositol bisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- XEANSFYKBWJPTR-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCNC1 XEANSFYKBWJPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000017956 positive regulation of myelination Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960001297 prednazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229950004954 prednisolone sulfobenzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000575 proteomic method Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000007342 reactive astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 101150101769 sip5 gene Proteins 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFZSORKWFPGNE-VDYYWZOJSA-M sodium;3-[2-[(8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]carbonylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 RWFZSORKWFPGNE-VDYYWZOJSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003409 sphingosine 1-phosphates Chemical class 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000008939 stimulatory process Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000331 teriflunomide Drugs 0.000 description 1
- UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N teriflunomide Chemical compound C\C(O)=C(/C#N)C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UTNUDOFZCWSZMS-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N thiourea dioxide Chemical compound NC(=N)S(O)=O FYOWZTWVYZOZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N triamcinolone benetonide Chemical compound O=C([C@]12[C@H](OC(C)(C)O1)C[C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)[C@]2(F)[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]21)C)COC(=O)C(C)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N 0.000 description 1
- 229950006782 triamcinolone benetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000004218 vascular function Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000008734 wallerian degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X1, X2 y X3 son CH; o uno de X1, X2 o X3 es N y los otros dos son CH; R2 es un haloalquilo C1-4 o ciano; R3 es -L1-J-L2-R12 y R4 es hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos son un heterociclilo de 3 a 8 miembros que está sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6; R5 es un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o COOH; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos son -C(>=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; R11 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R12 es -COOR13, -P(O)(OR13)2 o tetrazolilo; cada R13, independientemente, es H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4; J es un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6; L1 y L2 son cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo; y n es 1, 2 o 3.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes 5
REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense N.° 61/676.698 depositada el viernes, 27 de julio de 2012.
10
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a compuestos que son agentes moduladores de la ATX, especialmente inhibidores de la ATX, y procedimientos de fabricar tales compuestos. Se puede hacer referencia al documento WO2011/017561, que 15 desvela análogos de la esfingosina-1-fosfato (SIP) concretos; WO2014/018891, que desvela compuestos que son agentes moduladores de la S1P y/o ATX; US2006/009449, que desvela derivados concretos del naftaleno como agonistas inversos del H3; y WO2012/109108, que desvela compuestos concretos que son agentes moduladores de la S1P y/o ATX.
20 ANTECEDENTES
La autotaxina (ATX, ENPP2) es una glicoproteína secretada ampliamente presente en los fluidos biológicos, incluyendo sangre, ascitis provocada por cáncer y fluidos sinovial, pleural y cerebroespinal, aislados originalmente a partir del sobrenadante de células de melanoma como un factor de estimulación de la motilidad autocrina (Stracke, 25 M.L. y col. Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility- stimulating protein. J Biol Chem 267, 2524-2529 (1992)). La aTx es codificada por un único gen en el cromosoma 8 humano (cromosoma 15 de ratón) cuya transcripción, regulada por diversos factores de transcripción (Hoxal3, NFAT-1 y v-jun), deriva en cuatro isoformas de empalme alternativo (a, p, y y 5). Véase, por ejemplo, Giganti, A. y col., Murine and Human Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms: Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. 30 J Biol Chem 283, 7776-7789 (2008); y van Meeteren, L.A. & Moolenaar, W.H. Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46, 145- 160 (2007);Hashimoto y col., «Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform, ATX5», J. of Biochemistry Advance Access (11 de octubre de 2011).
La ATX se sintetiza como una preproenzima secretada al espacio extracelular tras la eliminación proteolítica de su 35 péptido señal N-terminal (Jansen, S. y col., Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D. J Cell Sci 118, 3081-3089 (2005)). La ATX es un miembro de la familia ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa de ectoenzimas (E-NPP) que hidroliza los enlaces fosfodiesterasa (PDE) de varios nucleótidos y derivados (Stefan, C, Jansen, S. & Bollen, M. NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005)). La actividad enzimática de la ATX fue enigmática hasta que se 40 demostró que era idéntica a la de la lisofosfolipasa D (lisoPLD) (Umezu-Goto, M. y col., Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002)), que está ampliamente presente en los fluidos biológicos. Puesto que la ATX es una enzima constitutivamente activa, el resultado biológico de la acción de la ATX dependerá mucho de sus niveles de expresión y de la disponibilidad local de sus sustratos. El sustrato lisofosfolipídico principal para la ATX, la lisofosfatidilcolina 45 (LPC), es secretado por el hígado y está presente abundantemente en el plasma (a aproximadamente 100 pM) como una forma predominantemente unida a la albúmina (Croset, M., Brossard, N., Polette, A. & Lagarde, M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1, 61-67 (2000)). La LPC también se detecta en medio acondicionado con células tumorales (Umezu-Goto, M. y col.), supuestamente como un constituyente de microvesículas liberadas. La ATX, a través de su actividad lisoPLD, 50 convierte la LPC en ácido lisofosfatídico (LPA).
La LPC es un importante mediador inflamatorio con efectos reconocidos en múltiples tipos de células y procesos patofisiológicos. Es un componente principal de la lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL) y puede existir en varias otras formas, incluyendo libre, micelar, unida a proteínas hidrofóbicas, tales como la albúmina e incorporada 55 en las membranas plasmáticas. Es producida por la hidrólisis de la fosfatidilcolina (PC) por el PLA2 con liberación simultánea de ácido araquidónico y, a su vez, otros mediadores proinflamatorios (prostaglandinas y leucotrienos). Asimismo, la externalización de la LPC constituye una señal quimiotáctica para las células fagocíticas, mientras que la interacción con sus receptores puede estimular también respuestas linfocíticas. La LPC ha demostrado tener efectos terapéuticos en la sepsis experimental, posiblemente suprimiendo la liberación de HMGB1 inducida por 60 endotoxina a partir de macrófagos/monocitos.
El LPA, el producto de la acción de la ATX sobre la LPC, es un fosfolípido bioactivo con diversas funciones en prácticamente todas las líneas celulares de mamífero (Moolenaar, W.H., van Meeteren, L.A. & Giepmans, B.N. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870-881 (2004)). El LPA es un constituyente principal 5 del suero unido fuertemente a la albúmina, gelsolina y posiblemente otras, como proteínas aún sin identificar. (Véase, p. ej., Goetzl, E.J. y col., Gelsolin binding and cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275, 14573-14578 (2000); y Tigyi, G. & Miledi, R, Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267, 21360-21367 (1992))
10
El LPA también se encuentra en otros biofluidos, tales como saliva y fluido folicular, y ha sido implicado en una amplia variedad de funciones, tales como la curación de heridas, invasión tumoral y metástasis, neurogénesis, mielinización, excrecencia de astrocitos y retracción de neuritas. La larga lista de funciones del LPA también se explicó con el descubrimiento de que señaliza a través de los receptores acoplados a proteínas G (GCPR) a través 15 de vías por segundo mensajero clásicas. Hasta ahora, se han identificado cinco receptores de LPA en la superficie celular de mamíferos. Los mejor conocidos son los LPA1-3 (es decir, Edg-2, Edg-4 y Edg7) que son todos miembros de la denominada familia del «gen de diferenciación endotelial» (EDG) de las GPCR (Contos, J.J., Ishii, I. & Chun, J. Lysophosphatidic acid receptors. Mol Pharmacol 58, 1188-1196 (2000)). Los receptores de LPA pueden acoplarse a al menos tres proteínas G distintas (Gq, Gi y G12/13), que, a su vez, alimentan múltiples sistemas efectores. El LPA 20 activa la Gq y, de ese modo, estimula a la fosfolipasa C (PLC), con posterior hidrólisis de fosfatidilinositol-bisfosfato y generación de múltiples segundos mensajeros que llevan a la activación de la proteína quinasa C y a cambios en el calcio citosólico. El LPA también activa la Gi, que lleva a al menos tres vías de señalización distintas: inhibición de la adenilil ciclasa con inhibición de la acumulación de AMP cíclico; estimulación de la cascada RAS-MAPK mitogénica (proteína quinasa activada por mitógenos); y activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), que lleva a la 25 activación del factor de intercambio de guanosina difosfato/guanosina trifosfato (GDP/GTP) TIAM1 y a la GTPasa RAC aguas abajo, así como a la activación de la vía antiapoptótica AKT/PKB. Por último, el LPA activa la G12/13, lo que lleva a la activación de la GTPasa pequeña RhoA, que impulsa la contracción citoesquelética y el redondeamiento celular. Por tanto, el LPA no solo señaliza a través de los segundos mensajeros clásicos, tales como calcio, diacilglicerol y AMPc, sino que también activa las GTPasas de las familias RAS y RHO, los 30 interruptores generales que controlan la proliferación, migración y morfogénesis celular.
La señalización del LPA a través de la vía RhoA-Rho quinasa media la retracción de neuritas y la inhibición del crecimiento de axones. La interferencia con la señalización del LPA ha demostrado promover la regeneración axonal y la recuperación funcional tras lesión en el SNC o isquemia cerebral. (Véase, Broggini y col., Molecular Biology of 35 the Cell (2010), 21:521-537.) Se ha informado de que la adición de LPA a fibras de la raíz dorsal en cultivo ex vivo provoca desmielinización, mientras que la LPC no provoca una desmielinización significativa de las fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin la adición complementaria de ATX recombinante al cultivo, la cual, cuando se añade, provoca desmielinización significativa a niveles equivalentes al PLA, supuestamente debido a la conversión de la LPC en LPA mediante la actividad enzimática de la ATX. Asimismo, la desmielinización inducida por lesión se atenuó en 40 aproximadamente un 50 % en ratones atx+/- (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6:78).
Diversas enfermedades o trastornos implican desmielinización del sistema nervioso central o periférico, que puede producirse por diversas razones, tales como disfunción inmune como en la esclerosis múltiple, encefalomielitis, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), mielitis transversa y neuritis 45 óptica; desmielinización debida a lesión, tal como lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda u otra isquemia, parálisis cerebral, neuropatía (p. ej., neuropatía debida a diabetes, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, insuficiencia hepática o compresión del nervio (p. ej., en la parálisis de Bell)), lesión posradiación y mielinólisis central pontina (MCP); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de 50 Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher, síndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromática (LDM), adrenoleucodistrofia y daño neurológico debido a anemia perniciosa; infección viral tal como leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debida a sífilis no tratada; exposición a agentes tóxicos debida a alcoholismo crónico (que es una posible causa de la enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposición a 55 sustancias químicas tales como organofosfatos; o deficiencias nutricionales, tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Otros trastornos de la desmielinización pueden tener causas desconocidas o causas múltiples tales como neuralgia trigeminal, enfermedad de Marchiafava-Bignami y parálisis de Bell. Una estrategia especialmente exitosa para tratar trastornos por desmielinización que están provocados por disfunción autoinmune ha sido intentar limitar el grado de desmielinización tratando al paciente con fármacos 60 inmunoreguladores. Sin embargo, habitualmente, esta estrategia simplemente ha pospuesto, pero no evitado, la
aparición de discapacidad en estos pacientes. Los pacientes con desmielinización debida a otras causas tienen incluso menos opciones de tratamiento. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con enfermedades o trastornos de la desmielinización.
5 RESUMEN
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la ATX. Sin querer ceñirnos a ninguna teoría, se cree que el LPA inhibe la remielinización de las neuronas que han sufrido desmielinización debida a lesión o enfermedad y que la inhibición de la ATX impedirá la conversión de la LPC en LPA y, por tanto, permitirá que se produzca la 10 remielinización. Además, la activación de la PLC, ERK y Rho a través de los receptores del LPA deriva en proliferación celular, supervivencia celular y cambios en la morfología celular. Por lo tanto, se espera que la inhibición de la ATX sea útil para tratar la desmielinización debida a lesión o enfermedad, así como para tratar trastornos proliferativos tales como el cáncer.
15 Por tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (I):
20 En la fórmula (I), X1, X2 y X3 pueden ser CH; o uno de X1,
X2 o X3 puede ser N y los otros dos pueden ser CH.
R1 puede ser
25 2
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 30 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que 35 están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
40 R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
10 L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
n puede ser 1, 2 o 3.
q puede ser 1 o 2.
15
r puede ser 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, R12 puede ser -P(O)(OH)2. n puede ser 1. R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-. L1 puede ser un enlace directo; J puede ser un alquileno C1-6 o un fenileno, en el que J puede 20 estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6; L2 puede ser un alquileno C1-3 y R12 puede ser -P(O)(OR13)2.
R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 4 a 7 miembros que está sustituido con -L2-R12, y puede estar opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6; L2 puede ser un 25 enlace directo o -CH2- y R12 puede ser -COOR13. R2 puede ser -CHF2 o -CF3.
En algunas realizaciones, R1 puede ser
30
en el que R5 puede ser un halo, un alquilo C1 o un haloalquilo C1.
En algunas realizaciones, R1 puede ser
35
en el que q puede ser 1, R8 y R9 independientemente H o un halo.
pueden ser cada uno independientemente H y cada R1
puede ser
40 En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (Ia):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12 3 12 3
5 En la fórmula (Ia), X, X y X pueden ser CH; o uno de X, X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH. R1 puede ser
10
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 15 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, un haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o 20 COOH ; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
25 10
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
30 R12 puede ser -COOR13, -P(O)(OR13)2 o tetrazolilo.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un 35 fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
40 n puede ser 1, 2 o 3. q puede ser 1 o 2.
En otro aspecto, se puede seleccionar un compuesto del grupo que consiste en:
ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico;
10 ácido (R)-2-(1-((6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; 4-(2H-tetrazol-5-il)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-(4-((6-((c/'s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético;
15 ácido 2-(1-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
20 ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; y
ácido 2,2-dimetil-3-(((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico.
ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico;
25 ácido 4-acetamido-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico; ácido (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
30 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 6-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftamido)metil)nicotínico; ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido (trans)-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
35 ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2-il)acético; ácido (trans)-4-((metil((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
40 ácido 4-metil-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftoil)azepan-4-carboxílico; ácido 2-(4-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 3-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
45 ácido (trans)-4-(((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 4-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propilamino)ciclobutanocarboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
50 il)etilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclopropil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)propilamino)ciclobutanocarboxílico;
55 ácido 2,2-dimetil-3-(3-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)butilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 4-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 3-(ciclohexil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
60 ácido 3-(ciclohexil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclopropil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 1-(1-(5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;
5 ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-acético; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azepan-3-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico;
10 ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1 -(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;
15 ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
20 ácido 1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-(4-cis-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-il)acético; ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)propilfosfónico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-acético;
25 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)aminociclopentano-3-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-3-acético; ácido (4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)aminofenil)metilfosfónico; ácido 6-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)metil)nicotínico; ácido cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-carboxílico;
30 ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 3-((4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)ciclohexil)propiónico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-metilpiperidina-4-carboxílico; ácido 5-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)metil)piridina-2-carboxílico;
35 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)azepan-4-carboxílico; ácido 4-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)morfolina-2-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-aminopirrolidina-3-carboxílico; ácido N-metil-cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexano-1- carboxílico;
40 ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-5-hidroxipiperidina-3-carboxílico; ácido 2-((S)-4-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 3-(1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidina-4-il)propiónico; ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(etil)ciclohexiloxi)-)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético;
45 ácido 2,2-dimetil-3-((((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-((((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-((((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
50 il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2-((S)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((S)-1-(1-(2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)-3-
metilbutilamino)ciclobutanocarboxílico;
55 ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
60 ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
ácido 1-((5-(dlfiuGrGm0tli)-6-((c/s-4-m0tliclcÍGh0xli)Gxl)naftaÍ0n-2-li)m0tli)az0tldlna-3-acético; ácido 1-(1-(5-(difluorolTletil)-6-((c/s-4-lTletilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)azetidina-3-acético; ácldo 1-(1-(5-(difiuorom0tii)-6-((c/s-4-m0tiicicioh0xii)oxi)naftai0n-2-ii)propii)az0tidina-3-acético; ácldo 2-((S)-1-((S)-1-(2-(cis-4-m0tiicicioh0xiioxi)-1-(difiuorom0tii)naftai0n-6-ii)0tii)pip0ridin-3-ii)acético;
5 ácldo 2-((R)-1-((S)-1-(2-(cis-4-lTletilciclohexiloxi)-1-(difluorolTletil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético;
ácldo (S)-2-((R)-1-((5-(trifiuorom0tii)-6-((cis-4-(trifiuorom0tii)cicioh0xii)oxi)naftai0n-2-ii)m0tii)pip0ridin-3-ii)propanoico; ácldo 2-((R)-1-((R)-1-(5-(trifluorolTletil)-6-((cis-4-(trifluorolTletil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; y ácldo 2-((R)-1-((S)-1-(5-(trifiuorom0tii)-6-((cis-4-(trifiuorom0tii)cicioh0xii)oxi)naftai0n-2-ii)propii)pip0ridin-3-ii)acético
10 o una sai farmacéutlcam0nt0 ac0ptabi0 d0i mlsmo.
En otro asp0cto, una composlclón farmacéutlca lnciuy0 un v0hícuio o 0xclpl0nt0 farmacéutlcam0nt0 ac0ptabi0 y un compu0sto r0pr0s0ntado por ia fórmuia (I):
15
o una sai farmacéutlcam0nt0 ac0ptabi0 d0i mlsmo.
12 3 12 3
En ia fórmuia (I), X , X y X pu0d0n s0r CH; o uno d0 X , X o X pu0d0 s0r N y ios otros dos pu0d0n s0r CH. 20 1
R1 pu0d0 s0r
25 R2 pu0d0 s0r un haioaiqulio C1-4 o clano.
R3 pu0d0 s0r -L1-J-L2-R12 y R4 pu0d0 s0r hldróg0no o un aiqulio C1-6; o R3 y R4 junto con 0i nltróg0no ai qu0 0stán unldos pu0d0n s0r un heterociclilo d0 3 a 8 ml0mbros qu0 pu0d0 0star sustltuldo con -L2-R12, y 0stá opclonaim0nt0 sustltuldo con un haio, hldroxlio, amlno o un aiqulio C1-6.
30 5
R5 pu0d0 s0r un haio, un aiqulio C1.6 o un haioaiqulio C1-6.
R6 y R7 pu0d0n s0r cada uno lnd0p0ndl0nt0m0nt0 hldróg0no o aiqulio C1-6; o R6 y R7 junto con 0i carbono ai qu0 0stán unldos pu0d0n s0r -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo d0 3 a 8 ml0mbros.
35
R8 y R9 pu0d0n s0r cada uno lnd0p0ndl0nt0m0nt0 hldróg0no o un aiqulio C1.6; o R8 y R9 tomados junto con 0i carbono ai qu0 0stán unldos pu0d0n s0r -C(=O)-.
R10, para cada ocurr0ncla, pu0d0 s0r haio.
40 11
R11 pu0d0 s0r hldróg0no, haio o aiqulio C1-4.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
10 L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
n puede ser 1, 2 o 3.
q puede ser 1 o 2.
15
r puede ser 0, 1 o 2.
20
En otro aspecto, una composición farmacéutica incluye un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la fórmula (Ia):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 2 3 1 2 3
25 En la fórmula (Ia), X, X y X pueden ser CH; o uno de X, X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH.
R1 puede ser
30 2
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 35 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, un haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o 40 COOH ; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci_a; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
5
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
R12 puede ser -COOR13, -P(O)(OR13)2, o tetrazolilo.
10 Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-a, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-a.
15 1 2
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
n puede ser 1, 2 o 3. 20 q puede ser 1 o 2. r puede ser 0, 1 o 2.
En otro aspecto, se proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del 25 mismo, representado por la fórmula (I) para uso en la prevención, el tratamiento o la reducción de los síntomas de una afección mediada por la actividad de la ATX en un mamífero:
30 En la fórmula (I), X1, X2 y X3
pueden ser CH; o uno de X1, X2 o X3 puede ser N y los otros
dos pueden ser CH.
R1 puede ser
35
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-a; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 40 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-a.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
5
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
10
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
R12 puede ser -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
15 Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
20 1 2
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo. n puede ser 1, 2 o 3.
25 q puede ser 1 o 2. r puede ser 0, 1 o 2.
En otro aspecto, se proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del 30 mismo, representado por la fórmula (Ia) para uso en un procedimiento de prevención, tratamiento o reducción de los síntomas de una afección mediada por la actividad de la ATX en un mamífero:
35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 2 3 1 2 3
En la fórmula (Ia), X , X y X pueden ser CH; o uno de X , X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH.
R1 puede ser 40
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo Ci.a; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están 5 unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo Ci-a.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-a o un haloalquilo C1-a.
10 Ra y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, un haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7 o COOH ; o Ra y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-a; o R8 y R9 tomados junto con el 15 carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
20
R12 puede ser -COOR13, -P(O)(OR13)2, o tetrazolilo.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
25 J puede ser un alquileno C1-a, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a a miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-a.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
30
n puede ser 1, 2 o 3. q puede ser 1 o 2.
35 r puede ser 0, 1 o 2.
La afección se puede seleccionar del grupo que consiste en un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón. El trastorno inflamatorio puede ser artritis reumatoide. El trastorno autoinmune puede ser esclerosis múltiple.
40
El uso puede incluir además administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: un corticosteroide, un broncodilatador, un antiasmático, un antiinflamatorio, un antirreumático, un inmunosupresor, un antimetabolito, un inmunomodulador, un antipsoriásico y un antidiabético.
45 En otro aspecto, la invención proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (I) para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón en un mamífero con necesidad de tal tratamiento:
En la fórmula (I), X1
X2 y X3 pueden ser CH; o
uno de X1, X2 o X3 puede ser N y los otros
dos pueden ser CH.
R1 puede ser 5
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
10 R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
15
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el 20 carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
25
R12 puede ser -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4.
30 J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
35
n puede ser 1, 2 o 3.
q puede ser 1 o 2.
40 r puede ser 0, 1 o 2.
En otro aspecto, la invención proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (Ia) para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón en un mamífero con necesidad de tal 45 tratamiento:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12 3 12 3
5 En la fórmula (Ia), X, X y X pueden ser CH; o uno de X, X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH. R1 puede ser
10
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 15 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, un haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o 20 COOH ; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
25 10
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
30 R12 puede ser -COOR13, -P(O)(OR13)2, o tetrazolilo.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un 35 fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
40 n puede ser 1, 2 o 3. q puede ser 1 o 2.
En otro aspecto, se proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo, representado por la fórmula (I) para uso en la prevención, el tratamiento o la reducción del dolor crónico en un mamífero:
12 3 12 3
10 En la fórmula (I), X, X y X pueden ser CH; o uno de X, X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH. R1 puede ser
15 2
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 20 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que 25 están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
30 R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
R12 puede ser -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
35 13
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos 40 sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo. n puede ser 1, 2 o 3.
5 q puede ser 1 o 2. r puede ser 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, el dolor crónico puede ser dolor inflamatorio o dolor neuropático.
10
Otras características y ventajas resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones, así como de las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
15 Los compuestos desvelados pueden tener actividad como moduladores de la ATX. En concreto, los compuestos pueden ser inhibidores de la ATX.
Un compuesto representado por la fórmula (I):
20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser un agente modulador de la ATX.
1 2 3 1 2 3
En la fórmula (I), X , X y X pueden ser CH; o uno de X , X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH. 25 1
R1 puede ser
30 R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12; y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R'12 y puede estar opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
35 5
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el
carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
5 R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
R12 puede ser -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
10
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6;
15 L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
n puede ser 1, 2 o 3. q puede ser 1 o 2. r puede ser 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, R12 puede ser -P(O)(OH)2. n puede ser 1.
20
En algunas realizaciones de fórmula (I) o (Ia), n es 1 y R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser - C(=O)-.
En algunas realizaciones de fórmula (I) o (Ia), n es 1 y R6 y R7 son ambos hidrógeno.
25 6 7
En algunas realizaciones de fórmula (I) o (Ia), n es 1, R6 es H y R7 es metilo, etilo, isopropilo o isobutilo.
En algunas realizaciones de fórmula (Ia), n es 1, R6 es H y R7 es metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, isobutilo o ciclopropilo.
30 En algunas realizaciones, L1 puede ser un enlace directo; J puede ser un alquileno C1-6 o un fenileno, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6; L2 puede ser un alquileno C1-3 y R12 puede ser -P(O)(OR13)2.
En algunas realizaciones, R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 4 a 7 35 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12 y puede estar opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6; L2 puede ser un enlace directo o -CH2- y R12 puede ser -COOR13.
En algunas realizaciones, R2 puede ser -CHF2 o -CF3. R1 puede ser
40
en el que R5 puede ser un halo, un alquilo C1 o un haloalquilo C1.
R1 puede ser 45
en el que q puede ser 1, R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente H y cada R10 puede ser independientemente H o un halo.
5 Cada uno de los compuestos siguientes puede ser un agente modulador de la ATX:
ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
10 ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; ácido (R)-2-(1-((6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; 4-(2H-tetrazol-5-il)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
15 ácido 2-(4-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 2-(1-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;
20 ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; y
ácido 2,2-dimetil-3-(((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico.
ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
25 il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 4-acetamido-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico; ácido (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
30 ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 6-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftamido)metil)nicotínico; ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido (trans)-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
35 il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico;
ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2-il)acético;
ácido (trans)-4-((metil((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
40 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
ácido 4-metil-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftoil)azepan-4-carboxílico; ácido 2-(4-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 3-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
45 dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (trans)-4-(((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 4-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propilamino)ciclobutanocarboxílico;
50 ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)etilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclopropil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
55 il)propilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-(3-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)butilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 4-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 3-(ciclohexil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
60 dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclohexil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclopropil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
5 ácido 1-(1-(5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-acético; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azepan-3-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético;
10 ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1 -(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
15 ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
20 ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-(4-cis-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-il)acético; ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)propilfosfónico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)pirrolidina-3-acético;
25 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-acético;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)aminociclopentano-3-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-3-acético; ácido (4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)aminofenil)metilfosfónico; ácido 6-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)metil)nicotínico;
30 ácido cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 3-((4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)ciclohexil)propiónico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-metilpiperidina-4-carboxílico;
35 ácido 5-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)metil)piridina-2-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)azepan-4-carboxílico; ácido 4-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)morfolina-2-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-aminopirrolidina-3-carboxílico; ácido N-metil-cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-
40 carboxílico;
ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-5-hidroxipiperidina-3-carboxílico; ácido 2-((S)-4-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 3-(1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidina-4-il)propiónico;
45 ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(etil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2,2-dimetil-3-((((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-((((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
50 ácido 2,2-dimetil-3-((((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2-((S)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((S)-1-(1-(2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)-3-
55 metilbutilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
60 ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-acético; ácido 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)azetidina-3-acético; ácido 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)azetidina-3-acético;
5 ácido 2-((S)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético; y ácido 2-((R)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 Como se usa en el presente documento, el término «alquilo» se refiere a un resto hidrocarbonado, lineal o ramificado, completamente saturado. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, 15 isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n- heptilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilo.
«Alquileno» se refiere a un grupo alquilo divalente. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. El alquileno está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al 20 grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión del alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos de la cadena carbonada.
Como se usa en el presente documento, el término «haloalquilo» se refiere a un alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más grupos halo como se definen en el presente documento. Un 25 haloalquilo puede ser un monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un sustituyente yodo, bromo, cloro o fluoro. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden estar sustituidos con uno más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, 30 dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno sustituidos con átomos halo. Los grupos haloalquilo preferidos son trifluorometilo y difluorometilo.
«Halógeno» o «halo» puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.
35 Como se usa en el presente documento, el término «carbociclilo» se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o parcialmente insaturados (pero no aromáticos) de 3-14 átomos de carbono, preferiblemente de 3-9, o más preferiblemente de 3-7 átomos de carbono. Los cabociclilos incluyen sistemas de anillo fusionados o puenteados. El término «carbociclilo» abarca los grupos cicloalquilo. El término «cicloalquilo» se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos completamente saturados de 3-12 átomos de 40 carbono, preferiblemente de 3-9, o más preferiblemente de 3-8 átomos de carbono. Los grupos carbociclilo monocíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o ciclohexenilo. Los grupos carbociclilo bicíclicos ejemplares incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1. 1 ]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1. 1 ]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos carbociclilo tricíclicos ejemplares incluyen adamantilo.
45
El término «espirocicloalquilo», como se usa en el presente documento, es un cicloalquilo que tiene un átomo de anillo en común con el grupo al que está unido. Los grupos espirocicloalquilo pueden tener de 3 a 14 miembros en el anillo. En una realización preferida, el espirocicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo y es monocíclico.
50
El término «cicloalquileno», como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo divalente.
El término «arilo» se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en la parte del anillo. En una realización, el término arilo se refiere a grupos 55 hidrocarbonados aromáticos monocíclicos y bicíclicos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antracenilo.
El término «arilo» también se refiere a un grupo bicíclico o tricíclico en el que al menos un anillo es aromático y está fusionado a uno o dos anillos hidrocarbonados no aromáticos. Los ejemplos no limitantes incluyen 60 tetrahidronaftaleno, dihidronaftalenilo e indanilo.
El término «arilalquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los ejemplos representativos de grupos arilalquilo incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo y similares.
5 El término «fenileno» se refiere a un fenilo divalente.
Como se usa en el presente documento, el término «heterociclilo» se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 15 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos, en el que los heteroátomos se 10 seleccionan independientemente de entre O, S y N; y en el que N y S pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación. En una realización, un heterociclilo es un monocíclico de 3-7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un bicíclico de 6-12 miembros. En otra forma más de realización, un heterociclilo es un sistema de anillo tricíclico de 10-15 miembros. El grupo heterociclilo puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. Los heterociclilos incluyen sistemas de anillo fusionados o puenteados. El término «heterociclilo» abarca 15 los grupos heterocicloalquilo. El término «heterocicloalquilo» se refiere a un heterociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico completamente saturado que comprende de 3 a 15 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteróatomo y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente de entre O, S y N, y en el que N y S pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación. Los ejemplos de heterociclilos incluyen dihidrofuranilo, [1,3]dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, 20 piperazinilo, 1,3-dioxolano, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolidina, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo y diazepinilo.
El término «espiroheterocicloalquilo», como se usa en el presente documento, es un heterocicloalquilo que tiene un 25 átomo de anillo en común con el grupo al que está unido. Los grupos espiroheterocicloalquilo pueden tener de 3 a 15 miembros en el anillo. En una realización preferida, el espiroheterocicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos en el anillo seleccionados de entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno y es monocíclico.
Como se usa en el presente documento, el término «heteroarilo» se refiere a un sistema de anillo monocíclico, 30 bicíclico o tricíclico de 5-14 miembros que tiene de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O o S, en el que N y S pueden estar opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación, y en el que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático. En una realización, el heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. En otra 35 realización, el heteroarilo es bicíclico y tiene de 8 a 10 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen indolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, benzamidazolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina.
El término «heteroarileno», como se usa en el presente documento, se refiere a un heteroarilo divalente.
40
Un amino es un grupo que tiene la fórmula NH2-. El término N-alquilamino es un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo alquilo. El término N,N-dialquilamino es un grupo amino en el que cada átomo de hidrógeno está sustituido con un grupo alquilo que puede ser el mismo o diferente.
45 El número de átomos de carbono de un grupo se especifica en el presente documento mediante el prefijo «Cx-xx», en el que x y xx son números enteros. Por ejemplo, «alquilo C1-4» es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi C1-6 es un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo C6-10 es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; haloalquilo C1-4 es un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y N,N-di- alquilamino C1-6 es un grupo N,N-dialquilamino en el que el nitrógeno está sustituido con dos grupos alquilo, cada 50 uno de los cuales es independientemente de 1 a 6 átomos de carbono.
La expresión «compuesto de la invención», como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos representados por las fórmulas I y Ia y a cualquiera de los ejemplos específicos desvelados en el presente documento.
55
Los compuestos desvelados pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente descripción, cualquier estructura que no indique la estereoquímica se debe entender que abarca todos los diversos isómeros ópticos (p. ej., diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tales como una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida). En la 60 técnica, se sabe bien cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica
mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos pueden ser compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, compuestos que incluyen varios isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo o cloro. Los compuestos desvelados pueden existir en formas 5 tautoméricas y mezclas y se contemplan los tautómeros individuales independientes. Además, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo.
Para que resulte claro, los compuestos de la invención incluyeron todos los isótopos de los átomos presentes en las fórmulas (I) o (Ia) y cualquiera de los ejemplos o realizaciones desveladas en el presente documento. Por ejemplo, H 10 (o hidrógeno) representa cualquier forma isotópica del hidrogeno, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C representa cualquier forma isotópica del carbono, incluyendo 12C, 13C y 14C; O representa cualquier forma isotópica del oxígeno, incluyendo r6O, r7O y r8O; N representa cualquier forma isotópica del nitrógeno, incluyendo 13N, r4N y r5N; P representa cualquier forma isotópica del fósforo, incluyendo 3rP y 32P; S representa cualquier forma isotópica del azufre, incluyendo 32S y 35S; F representa cualquier forma isotópica del flúor, incluyendo r9F y r8F; Cl representa 15 cualquier forma isotópica del cloro, incluyendo 35Cl, 37Cl y 36Cl; y similares. En una realización preferida, los compuestos representados por las fórmulas (I) o (Ia), y cualquiera de los ejemplos o realizaciones desveladas en el presente documento, comprenden los isótopos de los átomos que contienen en su abundancia presente de forma natural. Sin embargo, en ciertos casos, es deseable enriquecer uno o más átomos en un isótopo concreto que normalmente estaría presente en una abundancia menor. Por ejemplo,rH estaría normalmente presente en una 20 abundancia superior al 99,98 %; sin embargo, un compuesto de la invención puede estar enriquecido en 2H o 3H en una o más posiciones en las que H esté presente. En realizaciones concretas de los compuestos de fórmulas (I) o (la), cuando, por ejemplo, el hidrógeno está enriquecido en el isótopo de deuterio, puede usarse el símbolo «D» para representar el enriquecimiento en deuterio. En una realización, cuando un compuesto de la invención está enriquecido en un isótopo radioactivo, por ejemplo, 3H y 14C, estos pueden ser útiles en ensayos de distribución en el 25 fármaco y/o el tejido sustrato. Se debe entender que la invención abarca todas tales formas isotópicas que modulan la actividad de la ATX.
Los compuestos de la invención son moduladores de la ATX, es decir, modulan la actividad de la ATX. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser un inhibidor de la ATX. El compuesto puede ser un modulador selectivo de 30 la ATX. Ser selectivo puede significar que el compuesto se une preferentemente a la ATX cuando es expuesto a una variedad de ligandos potenciales. El compuesto puede tener una afinidad por la ATX al menos 100 veces, al menos 50 veces, al menos 10 veces, al menos 5 veces o al menos 2 veces, mayor que por otros ligandos. La afinidad se puede medir, por ejemplo, como una constante de disociación (Kd), como una constante de inhibición (tal como CI50) u otra medición; siempre y cuando esa afinidad se mida de forma consistente entre la ATX y los otros ligandos con 35 los que se compara.
Un inhibidor de la actividad mediada por ATX puede bloquear la interacción de la ATX con su uno o más sustratos nativos, tales como LPC. Por ejemplo, el inhibidor puede presentar una valor de CI50 inferior a 1 pM, inferior a 750 nM, inferior a 500 nM, inferior a 250 nM, inferior a 100 nM, inferior a 50 nM, inferior a 25 nM o inferior a 10 nM, 40 cuando se mide en un ensayo TERF usando un sustrato FS-3 (véase, p. ej., Ferguson, C.G. y col., Org Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026).
Algunos sustratos e inhibidores de la ATX se describen en el documento WO 2011/151461.
45 Los usos potenciales de un agente modulador de la ATX incluyen, pero no se limitan a, la prevención o el tratamiento de un estado patológico o síntoma mediado por la actividad de la ATX en un mamífero. El trastorno patológico puede ser un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón. La prevención o el tratamiento del estado patológico o síntoma puede incluir administrar al mamífero una cantidad efectiva de un agente modulador de la ATX, p. ej., un inhibidor de la ATX, para impedir, tratar o reducir 50 los síntomas del trastorno inflamatorio, el trastorno autoinmune, la fibrosis del pulmón o la malignidad del pulmón. En una realización, el trastorno autoinmune es artritis reumatoide (AR). En otra realización, el trastorno es autoinmune es esclerosis múltiple (EM). Un ejemplo concreto de fibrosis de pulmón es una enfermedad pulmonar intersticial, por ejemplo, fibrosis pulmonar. Véase, por ejemplo, el documento WO 2011/151461.
55 En una realización preferida, se puede usar un inhibidor de la ATX de la presente invención para tratar o impedir una enfermedad o trastorno desmielinizante. Las enfermedades o trastornos desmielinizantes incluyen esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), mielitis transversa y neuritis óptica, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular u otra isquemia, parálisis cerebral, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de 60 Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, daño neurológico debido a anemia perniciosa,
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme, tabes dorsal debida a sífilis no tratada, desmielinización debida a exposición a organofosfatos, desmielinización debida a deficiencia de vitamina B12 o a deficiencia de cobre.
5 Trastornos neurológicos
Diversos estudios han demostrado que la ATX se expresa en estados no patológicos, a lo largo del desarrollo, con altos niveles de expresión en el SNC, entre otros tejidos. El ARNm de la aTx se identificó como muy sobrerregulado durante la diferenciación de los oligodendrocitos y la expresión de la proteína ATX también es evidente en ODC en 10 maduración, correlacionada temporalmente con el proceso de mielinización. Por último, en el cerebro adulto, la ATX se expresa en células epiteliales secretoras, tales como el plexo coroides, ciliares, el pigmento del iris y células epiteliales del pigmento retiniano, mientras que hay pruebas de expresión de ATX en células leptomeníngeas y células de las vasculatura del SNC. Véase, por ejemplo, Fuss, B. y col., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997); Kawagoe, H. y col. Genomics 30, 380-384 (1995); Lee, H.Y. y col. J Biol Chem 271, 24408- 24412 (1996); Narita, M. y col., J 15 Biol Chem 269, 28235-28242 (1994); Bachner, D. y col., Mechanisms of Development 84, 121-125 (1999); Awatramani, R. y col., Nat Genet 35, 70-75 (2003); Li, Y. y col., J Neurol Sci 193, 137-146 (2002); Dugas, J.C. Y col., J Neurosci 26, 10967-10983 (2006); Fox, M.A. y col., Molecular and Cellular Neuroscience 27, 140-150 (2004); Hoelzinger, D.B. y col., Neoplasia 7, 7-16 (2005) y Sato, K. y col., J Neurochem 92, 904-914 (2005).
20 Aunque las neuronas y los astrocitos no parecen expresar ATX en condiciones fisiológicas, la ATX está muy sobrerregulada en los astrocitos tras lesión cerebral. Dos señas de identidad de la astrogliosis reactiva pueden ser inducidas por el propio LPA: hipertrofia de astrocitos y formación de fibras de estrés. Esto puede indicar un ciclo de autorregulación de la activación astrocítica, en el que los astrocitos sobre regulan la enzima generadora de LPA ATX y son activados por su metabolito LPA, mientras que cantidades mayores del metabolito inhiben la actividad 25 catalítica de la aTx. Véase, p. ej., Savaskan, N.E. y col., Cell Mol Life Sci 64, 230-243 (2007); Ramakers, G.J, & Moolenaar, W.H., Exp Cell Res 245, 252-262 (1998) y van Meeteren, L.A. Y col., J Biol Chem 280, 21155-21161 (2005).
Se demostró que los niveles de expresión de ATX eran elevados en muestras multiformes de glioblastoma y se 30 demostró que la ATX aumentaba la invasividad de células transformadas con ras, una molécula de señalización clave que promueve la gliomagénesis. También se detectó expresión de ATX en tejidos tumorales primarios procedentes de pacientes con neuroblastoma y expresión de ATX inducida por el ácido retinoico en células de neuroblastoma con N-myc amplificado.
35 Hay pruebas significativas de señalización mediada por ATX en los procesos de desmielinización y otras afecciones neurodegenerativas. Como se ha indicado anteriormente, se ha informado de que la adición de LPA a fibras de la raíz dorsal en cultivos ex vivo provoca desmielinización, mientras que la LPC no provoca una desmielinización significativa de las fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin la adición complementaria de ATX recombinante al cultivo. La adición de ATX recombinante provocó desmielinización significativa a niveles equivalentes al LPA supuestamente 40 debido a la conversión de la LPC en LPA mediante la actividad enzimática de la ATX. Además, la desmielinización inducida por lesión se atenuó en aproximadamente un 50 % en ratones atx+/' con respecto a sus equivalentes de tipo salvaje (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6:78).
Se encontró que los niveles de proteína ATX estaban desregulados en un modelo animal de EM (encefalitis 45 autoinmune experimental; EAE) en el momento de la aparición de síntomas clínicos. Véase, p. ej., Hoelzinger, D.B. Y col. Neoplasia 7, 7-16 (2005); Nam, S.W. y col., Oncogene 19, 241-247 (2000); Kawagoe, H. y col., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Dufner-Beattie, J. y col., Mol Carcinog 30, 181-189 (2001); Umemura, K. y col., Neuroscience Letters 400, 97-100 (2006) y Fuss, B. y col., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997). Asimismo, se detectó expresión de ATX significativa en el fluido cerebroespinal de pacientes que padecen esclerosis múltiple (EM), mientras que está 50 ausente por completo en las muestras de control, lo que sugiere un papel de la ATX en el mantenimiento de la homeostasis del fluido cerebroespinal durante las afecciones patológicas/desmielinizantes. Hammack, B.N. y col. Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Mult Scler 10, 245-260 (2004) y Dennis, J. y col., J Neurosci Res 82, 737-742 (2005). Resulta interesante el hecho de que se encontró que la expresión del ARNm de la ATX era elevada en la corteza frontal de los pacientes con demencia de tipo Alzheimer, lo que indica una implicación 55 potencial de la señalización mediada por ATX en las enfermedades neurodegenerativas. Los receptores de LPA están enriquecidos en el SNC y sus patrones de expresión sugieren su implicación potencial en procesos de desarrollo, incluyendo la neurogénesis, migración neuronal, extensión de axones y mielinización. Significativamente, solo dos receptores tienen la misma expresión espaciotemporal que la ATX en el SNC (Contos, J.J. y col., Mol Cell Biol 22, 6921-6929 (2002); Jaillard, C. y col., Edg8/Sl P5: an oligodendroglial receptor with dual function on process 60 retraction and cell survival. J Neurosci 25, 1459-1469 (2005) y Saba, J.D. Journal of cellular biochemistry 92, 967-
992 (2004)). El LPAi y SIP5 son específicos de los ODC y su expresión está muy correlacionada con el proceso de mielinización. El LPA1 se expresa de forma restringida en el interior de los neuroblastos de la zona ventricular (ZV) neuroproliferativa de la corteza en desarrollo, en el bulbo olfatorio dorsal, a lo largo de las células piales de origen en la cresta neural y en el tejido óseo facial en desarrollo. Su expresión se observa durante E11-E18, lo que 5 corresponde a un periodo de tiempo durante el que se produce la neurogénesis. La expresión de LPA1 es indetectable en la ZV después de este momento, para reaparecer durante la primera semana posnatal en el interior de los ODC. Especialmente, las células de Schwann (las células mielinizantes del sistema nervioso periférico; SNP) expresan altos niveles de LPA1 en etapas tempranas del desarrollo y continuamente a lo largo de toda la vida, lo que sugiere una influencia del LPA en los procesos mielinizantes (Weiner. J.A. & Chun, J., Proc Natl Acad Sci, EE. 10 UU. 96, 5233-5238 (1999)).
Los datos anteriores respaldan fuertemente un papel crítico de la ATX y la señalización por LPA en el desarrollo neuronal, la diferenciación de oligodendrocitos y la mielinización, así como, posiblemente, en la autorregulación de la activación de astrocitos. Asimismo, la regulación de la ATX y, por tanto, la producción de LPA en sitios locales de 15 lesión en el SNC, inflamatoria o autoinmune, podría contribuir a la homeostasis tisular a través de los numerosos efectos del LPA. Como la desmielinización y la homeostasis del fluido cerebroespinal desregulada son las señas de identidad de la esclerosis múltiple, parece muy probable un papel de la ATX y la señalización por LPA en la fisiopatología de la esclerosis múltiple.
20 Los inhibidores de ATX de la invención pueden usarse para varias formas de EM, incluyendo remitente-recurrente, progresiva secundaria, progresiva primaria y progresiva-recidivante. Además, los inhibidores de ATX de la invención pueden usarse solos o junto con otros agentes para tratar o impedir la EM. En una realización preferida, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o impedir la EM en combinación con una terapia inmunomoduladora tal como corticosteroides, interferón beta-Ia (tal como Avonex® o Rebif®), interferón beta-lb 25 (Betaseron®), natalizumab (Tysabri®), glatiramer y mitoxantrona.
Mediación del dolor
El dolor experimentado por los mamíferos se puede dividir en dos categorías principales: dolor agudo (o nociceptivo) 30 y dolor crónico, que se puede subdividir en dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático crónico. El dolor agudo es una respuesta a un estímulo que provoca lesión tisular y es una señal para alejarse del estímulo con el fin de minimizar el daño tisular. El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica alguna y se desarrolla como un resultado de la inflamación provocada por daño tisular (dolor inflamatorio) o por daño al sistema nervioso tal como desmielinización (dolor neuropático). El dolor crónico generalmente se caracteriza por dolor persistente estímulo- 35 independiente o por percepción de dolor anómala desencadenada por estímulos inocuos.
Se ha encontrado que el LPA es un mediador de ambos, el dolor inflamatorio y el dolor neuropático. Se sabe que el canal receptor de potencial transitorio TRPV1 es el causante del dolor inflamatorio. Se ha demostrado que el LPA activa directamente el TRPV1, creando de ese modo estímulos de dolor uniéndose a su C-terminal intracelular 40 (Tigyi, Nature Chemical Biology (Enero 2012), 8:22-23). Por tanto, los compuestos que inhiben la formación de LPA inhibiendo la acción de la ATX serían útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio.
El LPA también ha demostrado jugar un papel importante en el dolor neuropático. Por ejemplo, la lesión del nervio ciático ha demostrado inducir desmielinización, infrarregulación de la glicoproteína asociada a mielina (MAG) y daño 45 a la división de las células de Schwann de los paquetes de fibras de C de Remak en el nervio ciático y la raíz dorsal. Sin embargo, la desmielinización, la infrarregulación de MAG y el daño a los paquetes de Remak en la raíz dorsal fueron eliminados en ratones deficientes en receptor LPA1 (Lpar1'/‘) (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6:78). Estos resultados indican que los compuestos que inhiben la formación de LPA inhibiendo la acción de la ATX reducirían la desmielinización de la raíz dorsal tras lesión de los nervios y reducirían o eliminarían el dolor 50 neuropático.
Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la prevención del dolor crónico tal como dolor inflamatorio y dolor neuropático en mamíferos.
Artritis reumatoide (AR)
55
Los estudios en modelos humanos y animales de AR sugieren que la ATX juega un papel en el desarrollo y progreso de la enfermedad. Por ejemplo, se detectó un aumento de la expresión de ARNm de ATX en fibroblastos sinoviales (FS) procedentes de modelos animales de AR durante la caracterización de la expresión diferencial y los FS de AR en humanos demostraron que expresaban ARNm tanto para la ATX como para los LPAR (Aidinis, V. y col., PLoS 60 genetics 1, e48 (2005); Zhao, C y col., Molecular pharmacology 73, 587-600 (2008)). La AtX se sobreexpresa a
partir de FS activados en articulaciones artríticas, tanto en modelos animales como en pacientes humanos (véase el documento WO 2011/151461). Se demostró que la expresión de ATX estaba inducida por el TNF, el principal factor proinflamatorio que activa la AR.
5 El desarrollo de la enfermedad se evaluó en modelos animales de AR consolidados. Cuando la expresión de ATX se eliminó de forma condicional específicamente en los FS, la ausencia de expresión de ATX en las articulaciones derivó en una marcada reducción de la inflamación y la hiperplasia sinovial. Esto sugería una implicación activa del eje ATX-LPA en la patogénesis de la enfermedad. También se obtuvieron resultados similares con la inhibición farmacológica de la actividad enzimática de la ATX y la señalización del LPA. Una serie de experimentos ex vivo en 10 FS primarios reveló que la ATX, a través de la producción de LPA, estimula reorganizaciones del citoesqueleto de actina, la proliferación y migración a la matriz extracelular (MEC), así como la secreción de citoquinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz (MPM). Asimismo, se demostró que el efecto del LPA era sinérgico al del TNF y dependiente de la activación de las vías de señalización celular de la MAPK. Véase, p. ej., Armaka, M. y col., The Journal of experimental medicine 205, 331-337 (2008).
15
En una realización, un inhibidor de la invención para uso en el tratamiento de un individuo con AR o del individuo con riesgo de padecer la misma en combinación con un anticuerpo anti-TNF para uso en el tratamiento de la AR. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNF adecuados son adalimubab, etanercept, golimumab e infliximab (Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis.Nat Rev Rheumatol. 2009 20 Oct;5(10):578-82).
Fibrosis pulmonar
Las pruebas también sugieren un papel de la ATX en la fibrosis pulmonar. Los ratones carentes de receptor 1 del 25 ácido lisofosfatídico (LPA) (LPAR1) estaban protegidos frente a la fibrosis pulmonar y la mortalidad inducidas por bleomicina (BLM), lo que sugiere un papel importante del LPA en la patofisiología de la enfermedad. La mayoría del LPA circulante es producido por la actividad fosfolipasa D de la autotaxina (ATX) y la hidrólisis de la lisofosfatidilcolina (LPC). Se ha informado anteriormente de un aumento de la expresión de ATX en el epitelio hiperplásico de pulmones fibróticos de pacientes humanos y modelos animales.
30
Por lo tanto, formulamos la hipótesis de que la inhibición genética o farmacológica de la actividad de la ATX reduciría los niveles de LPA local o circulante y, por tanto, atenuaría la patogénesis de la enfermedad.
Cáncer de pulmón
35
Se ha detectado un aumento de la expresión de ATX en un gran número de malignidades, incluyendo en carcinomas mamarios, tiroideos, hepatocelulares y de células renales, glioblastoma y neuroblastoma, así como CPCNP. Sorprendentemente, se demostró que la sobreexpresión transgénica de ATX inducía la carcinogénesis mamaria espontánea. Por consiguiente, la sobreexpresión de ATX in vitro en varios tipos de células promueve la proliferación 40 y metástasis a la vez que inhibe la apoptosis. Las acciones del LPA son concordantes con muchas de las «señas de identidad del cáncer», lo que indica un papel del LPA en el inicio o la progresión de la enfermedad maligna. De hecho, los niveles de LPA están significativamente aumentados en las efusiones malignas y sus receptores están expresados aberrantemente en varios cánceres humanos.
45 Véase, por ejemplo: Euer, N. y col., Anticancer Res 22, 733-740 (2002); Liu, S. y col., Cancer Cell 15, 539-550 (2009); Zhang, G. y col., Chin Med J (Engl) 112, 330- 332 (1999); Stassar, M.J. Y col., Br J Cancer 85. 1372- 1382 (2001);Kishi, Y. y col., J Biol Chem 281, 17492- 17500 (2006); Kawagoe, H. y col., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Yang, Y. y col., Am J Respir Cell Mol Biol 21, 216-222 (1999) y Toews, M.L. y col. Biochim Biophys Acta 1582, 240-250 (2002).
50
Se ha demostrado que el LPA está implicado en el tráfico de linfocitos y ayuda a promover la entrada de linfocitos en órganos linfoides secundarios (véase Kanda y col., Nat. Immunology (2008), 9:415-423). Por lo tanto, se espera que los compuestos desvelados sean útiles para alterar el tráfico de linfocitos como un procedimiento para prolongar la supervivencia de aloinjertos, por ejemplo, trasplantes, incluyendo trasplantes de órganos sólidos, para el tratamiento 55 de la enfermedad de injerto frente a huésped, para trasplantes de médula ósea y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más concretamente, tales compuestos pueden formularse como composiciones farmacéuticas usando vehículos, cargas, agentes solubilizantes y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales 60 conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, una composición farmacéutica que incluye un compuesto de
la invención, o una sal del mismo, como se describe en el presente documento, se usa para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
Los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar una 5 enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la ATX. En una realización, se administra una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto con necesidad de la misma. En otra realización, se administra una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un sujeto con necesidad de la misma.
10
Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con al menos un ingrediente activo adicional, tal como un medicamento usado en el tratamiento de la esclerosis múltiple tal como Tysabri®, dimetilfumarato, un interferón (tal como interferones pegilados o no pegilados, preferiblemente interferón p-1a o interferón p-1a pegilados), acetato de glatiramer, un compuesto que mejore la función vascular, un agente inmunomodulador (tal 15 como Fingolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, p. ej., ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.); corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; mitoxantrona, metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinónida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; 20 dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captopril; clorhidrato de clormetina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metalsulfobenzoato sódico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; acetónido de fluclorolona; acetato de 25 fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetónido de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; melfalán; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de 30 mofetilo; acetato de parametasona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato sódico de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimus; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; hemisuccinato de acetónido de triamcinolona; benetónido de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetónido de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, p. ej., anticuerpos monoclonales a receptores de 35 leucocitos, p. ej., MHC, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (p. ej., rituximab y ocrelizumab), CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD56 (p. ej., daclizumab) o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, p. ej., CTLA41g, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, p. ej., mAbs o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo agonistas de selectinas y antagonistas de VLA-4 (tales como Tysabri®); agentes remielinizantes tales como BIIB033. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes que traten los síntomas de la 40 esclerosis múltiple, tales como fampridina.
Los axones y dendritas pueden extenderse desde las neuronas. El extremo distal de un axón o neurita en extensión puede incluir una región especializada, conocida como el cono de crecimiento. Los conos de crecimiento pueden sentir el entorno local y guiar el crecimiento axonal hacia una célula diana de la neurona. Los conos de crecimiento 45 pueden responder a señales ambientales, por ejemplo, adhesividad superficial, factores de crecimiento, neurotransmisores y campos eléctricos. Los conos de crecimiento pueden avanzar a una velocidad de uno a dos milímetros al día. El cono de crecimiento puede explorar el área que tiene delante y a cada lado por medio de unas elongaciones clasificadas como lamelipodios y filopodios. Cuando una elongación se pone en contacto con una superficie desfavorable, puede retirarse. Cuando una elongación se pone en contacto con una superficie de 50 crecimiento favorable, puede continuar extendiéndose y guía el cono de crecimiento en esa dirección. Cuando el cono de crecimiento alcanza una célula diana apropiada, se puede crear una conexión sináptica.
La función de las células nerviosas puede verse influenciada por el contacto entre las neuronas y otras células presentes en su entorno inmediato (Rutishauser y col., 1988, Physiol. Rev. 68:819). Estas células pueden incluir células gliales especializadas, oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y células de Schwann en el 55 sistema nervioso periférico (SNP), que pueden envainar el axón neuronal con mielina (Lemke, 1992, en An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer). El LPA provoca el colapso del cono de crecimiento neuronal y tiende a inhibir o revertir la diferenciación morfológica de muchas líneas celulares neuronales (véase Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Como la actividad de la ATX está implicada en la generación de LPA, los inhibidores de ATX deberían aumentar la capacidad del sistema nervioso 60 para hacer conexiones sinápticas. Por tanto, los inhibidores de ATX pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson (demencia asociada al Parkinson incluida), demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ataxia de Friedreich, atrofia muscular espinal. Las neuronas del SNC pueden tener el potencial inherente de regenerarse tras una lesión, pero pueden resultar inhibidas de hacerlo por proteínas inhibitorias presentes en la 5 mielina (Brittis y col., 2001, Neuron 30:11-14;Jones y col., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe y col., 2002, J. Neurosci.:22:3144-3160).
Tales enfermedades, trastornos o lesiones pueden incluir, pero no se limitan a, esclerosis múltiple (EM), leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), encefalomielitis (EPL, por sus siglas en inglés), mielinólisis central pontina (MCP), adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMZ), 10 leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe) y degeneración walleriana, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, lesión posradiación, complicaciones neurológicas de la quimioterapia, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda, deficiencia de vitamina E, síndrome de deficiencia aislada de vitamina E, AR, síndrome de Bassen-Kornzweig, síndrome de 15 Marchiafava-Bignami, leucodistrofia metacromática, neuralgia trigeminal o parálisis de Bell. Entre estas enfermedades, la EM es la más extendida, afectando a aproximadamente 2,5 millones de personas a escala mundial.
La EM puede comenzar con un patrón remitente-recurrente de implicación neurológica que, a continuación, puede 20 progresar a una fase crónica con aumento del daño neurológico. La EM puede estar asociada a la destrucción de mielina, oligodendrocitos o axones localizados para lesiones crónicas. La desmielinización observada en la EM puede no ser siempre permanente y se ha documentado remielinización en etapas tempranas de la enfermedad. La remielinización de neuronas puede requerir oligodendrocitos.
25 Puede haber disponibles varios tratamientos modificadores de la enfermedad para la EM, incluyendo el uso de corticosteroides e inmunomoduladores tales como interferón beta o Tysabri®. Además, debido al papel central de los oligodendrocitos y la mielinización en la EM, se han hecho esfuerzos para desarrollar terapias para aumentar los números de oligodendrocitos o mejorar la mielinización. Véase, p. ej., Cohen y col., patente de Estados Unidos n.° 5.574.009; Chang y col., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002)). Sin embargo, sigue habiendo una necesidad urgente 30 de diseñar terapias adicionales para la EM y otros trastornos por desmielinización o mielinización anómala.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede promover la mielinización o remielinización. Un procedimiento puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a las células. Un procedimiento para promover la diferenciación de las 35 células progenitoras de oligodendrocitos puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a las células. Un procedimiento para tratar la esclerosis múltiple puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto.
La dosis de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un 40 sujeto puede ser inferior a 10 |jg, inferior a 25 |jg, inferior a 50 |jg, inferior a 75 |jg, inferior a 0,10 mg, inferior a 0,25
mg, inferior a 0,5 mg, inferior a 1 mg, inferior a 2,5 mg, inferior a 5 mg, inferior a 10 mg, inferior a 15 mg, inferior a 20
mg, inferior a 50 mg, inferior a 75 mg, inferior a 100 mg o inferior a 500 mg.
La administración puede incluir la administración tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, por
45 inhalación, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea.
La duración de la administración puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, 50 entre 12 horas y 24 horas o durante más de 24 horas.
La administración del inhibidor o compuesto puede incluir múltiples administraciones. El tiempo entre administraciones puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, 55 entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas o durante más de 24 horas.
El tiempo entre administraciones sucesivas puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 60 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas,
entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas, entre 24 horas y 48 horas, entre 48 horas y 72 horas, entre 72 horas y 1 semana o entre 1 semana y 2 semanas.
La administración de un inhibidor o compuesto a las células puede incluir células de un sistema o modelo in vitro o in 5 vivo. Las células pueden ser parte de una línea celular. La línea celular puede ser una línea celular primaria o secundaria. La línea celular puede ser una línea celular inmortal. Las células pueden romperse y estar en forma de un lisado celular. Las células pueden ser parte de un organismo vivo, es decir, un sujeto, por ejemplo, un mamífero. Un mamífero puede incluir una rata, un ratón, un jerbo, un hámster, un conejo o un humano. El humano puede ser un sujeto o un paciente.
10
Un procedimiento puede incluir además monitorizar una propiedad de una muestra o un sujeto. Se puede extraer una muestra de un sujeto. Por ejemplo, una muestra puede incluir una muestra de células o un tejido de un sujeto. Una muestra puede incluir sangre, plasma o tejido neuronal que incluya neuronas o células gliales. Una muestra también puede permanecer en el sujeto. Por ejemplo, una muestra puede ser un tejido o células que se observan en 15 el interior del paciente.
Un procedimiento puede incluir además proporcionar células control sin tratar, una muestra o un sujeto y medir una propiedad de una muestra de las células control sin tratar, la muestra o el sujeto.
20 Una propiedad puede incluir la presencia o ausencia de una molécula, la concentración de una molécula, por ejemplo, proteína básica de mielina, glicoproteína asociada a mielina o glicoproteína de mielina de oligodendrocitos. En algunas realizaciones, la determinación de la presencia de una molécula puede incluir determinar la concentración de la molécula, determinar la pureza de la molécula o determinar la cantidad de la molécula.
25 Una propiedad puede ser la conductividad de un tejido o una célula. Una propiedad puede ser una emisión, por ejemplo, radiación electromagnética.
La monitorización de una propiedad puede incluir observar la propiedad de la muestra o el sujeto por sí sola. La monitorización de una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad antes de que se haya administrado a la 30 muestra o el sujeto un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La monitorización de una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad después de que se haya administrado un compuesto a la muestra o el sujeto. La monitorización de una propiedad puede incluir monitorizar una propiedad después de que se haya administrado una concentración conocida de un compuesto a la muestra o el sujeto.
35 La monitorización de una propiedad de una muestra o un sujeto puede incluir observar la propiedad a través de un microscopio. La monitorización de una propiedad de la composición puede incluir medir la propiedad usando un microscopio. La monitorización de una propiedad de la composición puede incluir monitorizar la propiedad usando fotografía fija o películas. La fotografía o las películas pueden ser en medio película o en forma digital. La monitorización de una propiedad puede incluir un diagnóstico por imágenes, por ejemplo, IRM o TC.
40
La estimulación de la mielinización, remielinización o diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos puede impedir o tratar un estado patológico o síntoma en un mamífero. Diversas enfermedades o trastornos implican desmielinización del sistema nervioso central o periférico, que puede producirse por diversas razones tales como disfunción inmune como en la esclerosis múltiple, encefalomielitis, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía 45 desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), mielitis transversa y neuritis óptica; desmielinización debida a lesión tal como lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda u otra isquemia, parálisis cerebral, neuropatía (p. ej., neuropatía debida a diabetes, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, insuficiencia hepática o compresión del nervio), lesión posradiación y mielinólisis central pontina (MCP); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de 50 Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromática (LDM), adrenoleucodistrofia y daño neurológico debido a anemia perniciosa; infección viral tal como leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debida a sífilis no tratada; exposición a agentes tóxicos debida a alcoholismo crónico (que es una posible causa de la enfermedad de 55 Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposición a sustancias químicas tales como organofosfatos; o deficiencias nutricionales tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Algunos trastornos por desmielinización pueden tener causas desconocidas o múltiples tales como neuralgia trigeminal, enfermedad de Marchiafava-Bignami y parálisis de Bell. Además, la desmielinización puede contribuir al dolor neuropático. Cabe esperar que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de trastornos por 60 desmielinización.
Puesto que el LPA es un factor proinflamatorio, la reducción de la cantidad de LPA producido inhibiendo la ATX es útil para tratar trastornos inflamatorios tales como asma, alergias, artritis, neuropatías inflamatorias, rechazo de trasplantes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, una enfermedad inflamatoria 5 intestinal y diabetes.
Se ha demostrado que el LPA está implicado en la curación de heridas y estimula la proliferación y migración de células endoteliales estimulando procesos tales como la angiogénesis. Sin embargo, estos mismos procesos, cuando están desregulados, pueden promover el crecimiento y la metástasis tumoral, y se cree que el LPA 10 contribuye al desarrollo, progresión y metástasis de diversos tipos de cáncer, incluyendo los cánceres ováricos, prostáticos, los melanomas, de mama y los de cabeza y cuello (véase Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Además, como la ATX está ubicada en el exterior de la célula en circulación, cabe esperar que los inhibidores de ATX sean más beneficiosos en el exterior de la célula. Por lo tanto, cabe esperar que los inhibidores de ATX sean útiles en el tratamiento del cáncer, especialmente de los cánceres multirresistentes 15 (MDR) en los que los mecanismos de eflujo de fármaco son el principal contribuyente a la resistencia a los fármacos.
El compuesto puede administrarse en forma de una composición farmacéutica. Una composición farmacéutica puede incluir un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más concretamente, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse en forma de 20 composiciones farmacéuticas usando vehículos, cargas, agentes solubilizantes y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, puede usarse una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, o una sal del mismo, como se describe en el presente documento, para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
25 Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser útil para tratar una enfermedad o trastorno, por ejemplo, en un procedimiento que incluye administrar a un sujeto con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente 30 aceptable.
En los casos en que un compuesto de la invención pueda ser lo suficientemente básico o ácido como para formar sales de ácido o base estables no tóxicas, puede ser apropiada la preparación y administración de los compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser 35 sales de adición de ácido orgánicas formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a- cetoglutarato y a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
40 Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado, proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden fabricarse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
45 Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, alquilaminas disustituidas, alquilaminas trisustituidas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, 50 alquenilaminas sustituidas, alquenilaminas disustituidas, alquenilaminas trisustituidas, cicloalquilaminas, dicicloalquilaminas, tricicloalquilaminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, dicicloalquenilaminas, tricicloalquenilaminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas,
triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas
55 diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, o di- y triaminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes de la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico y similares. También se pueden incluir aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, 60 dietilamina, triisopropilamina, tri-n-propilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina,
histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. Otros derivados del ácido carboxílico pueden ser útiles, por ejemplo, amidas de ácidos carboxílicos, incluyendo carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores o dialquilcarboxamidas y similares.
5
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse en forma de una composición farmacéutica y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, p. ej., oralmente o parenteralmente, como gotas oculares, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea. Por tanto, un compuesto de la invención, o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse sistémicamente, p. ej., oralmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente a la comida de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos 15 bucales, pastillas para chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos aproximadamente un 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede ser variado, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de 20 dosificación efectivo.
Los comprimidos, pastillas para chupar, píldoras, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes, tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como 25 estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o puede añadirse un agente aromatizante, tal como menta piperita, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Puede haber presentes otros diversos materiales, tales como recubrimientos u otras formas distintas de modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por 30 ejemplo, los comprimidos, pastillas o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca, azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sucrosa o fructosa como agente edulcorante, metil- o propilparabenos como conservantes, un colorante y un agente aromatizante, tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto 35 activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Se pueden preparar soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezcladas con una tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina 40 y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica ejemplares para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que estén adaptadas para la 45 preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusionables estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación definitiva debería ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El vehículo o excipiente líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprenda, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas de 50 los mismos. La fluidez correcta se puede mantener, por ejemplo, mediante formación de liposomas, mediante mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antifúngicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, o tiomersal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tamponadores o cloruro sódico. La absorción 55 prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante incorporación del compuesto activo, en la cantidad requerida, en el disolvente apropiado con diversos otros ingredientes anteriormente enumerados, según 60 sea necesario, seguida de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de
soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos pueden ser las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
5 Para administración tópica, puede aplicarse un compuesto de la invención en forma pura, p. ej., cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente, puede ser deseable administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos ejemplares pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa 10 microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohol/glicol en las que pueden disolverse o dispersarse los presentes compuestos a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes, tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse desde almohadillas absorbentes, usarse para impregnar 15 vendajes y otros apósitos o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
También pueden emplearse espesantes, tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares extendibles para aplicación directa a la piel del usuario.
20
Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden usar para entregar los compuestos de la invención a la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase Jacquet y col. (patente de Estados Unidos n.° 4.608.392), Geria (patente de Estados Unidos n.° 4.992.478), Smith y col. (patente de Estados Unidos n.° 4.559.157) y Wortzman (patente de Estados Unidos n.° 4.820.508).
25
Las dosificaciones útiles de los compuestos de la invención pueden determinarse comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones y otros animales a humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de Estados Unidos n.° 4.938.949.
30
Generalmente, la concentración del compuesto o compuestos de la invención en una composición líquida, tal como una loción, puede ser de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5-10 por ciento en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo puede ser de aproximadamente el 0,1-5 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,535 2,5 por ciento en peso, con respecto al peso total de la composición.
La cantidad del compuesto, o una sal o derivado activo del mismo, requerida para su uso en el tratamiento puede variar no solo con la sal concreta seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se esté tratando y la edad y estado del paciente, y puede ser, en última instancia, a discreción del 40 médico o facultativo a cargo. Sin embargo, en general, una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día.
El compuesto puede administrarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contenga de 0,01 a 10 mg, o de 0,05 a 1 mg, de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En algunas 45 realizaciones, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menos.
El ingrediente activo puede administrarse de tal forma que se consiga una concentración plasmática máxima deseada del compuesto activo. La concentración plasmática máxima deseada puede ser de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 75 pM, preferiblemente de aproximadamente 1 pM a 50 pM, o de aproximadamente 2 pM a 50 aproximadamente 30 pM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución del 0,05 al 5 % del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrando oralmente en forma de un bolo que contenga de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o en forma de dosis divididas 55 administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse además, p. ej., en un cierto número de administraciones discretas ligeramente espaciadas, tal como inhalaciones múltiples de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
El procedimiento desvelado puede incluir un kit que comprende un compuesto de la invención y material de 60 instrucciones que puede describir la administración del compuesto o una composición que comprende el compuesto
5
10
15
20
25
a una célula o un sujeto. Debería interpretarse que esto incluye otras realizaciones de kits que son conocidas por los expertos en la materia, tales como un kit que comprende un disolvente (preferiblemente estéril) para disolver o suspender el compuesto o la composición antes de administrar el compuesto o la composición a una célula o un sujeto. Preferiblemente, el sujeto puede ser un humano.
De acuerdo con los procedimientos desvelados, como se ha descrito anteriormente o se comenta en los Ejemplos siguientes, pueden emplearse técnicas químicas, celulares, histoquímicas, bioquímicas, de biología molecular, microbiología e in vivo convencionales que son conocidas por los expertos en la materia. Tales técnicas se explican íntegramente en la bibliografía.
EJEMPLOS
En general, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1.
Esquema I
Ejemplo 1: ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
Etapa 1: metanosulfonato de 4-(trifluorometil)ciclohexilo (1.1)
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (12 mL, 155 mmol) a una solución de 4-trifluorometil-ciclohexanol (20,0 g, 119 mmol, mezcla de cis/trans,-20/80, Youchemicals) y trietilamina (22 mL, 155 mmol) en cloruro de 5 metileno (300,0 mL) a 0 °C. Se formó un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción de 0 °C a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con ácido cítrico (5 % en agua), solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato, filtró, concentró y secó durante la noche en un liofilizador y se recogió para dar el compuesto del título 1.1 en forma de un sólido blanco (23,9 g, 82 %, una mezcla decis y trans, la proporción es -20/80 en base a la RMN); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 4,50-5,13 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 10 1,94-2,37 (m, 4H); 1,35-1,91 (m, 5H).
Etapa 2: 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.2) y 6-((trans-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-
2-naftaldehído (1.3)
15
Se añadió éster 4-trifluorometil-ciclohexílico del ácido metanosulfónico (1.1) (11 g, 46 mmol) en dos partes (la 2a parte se añadió tras calentamiento durante 4 h) a una mezcla de 6-hidroxi-naftaleno-2-carbaldehído (4,0 g, 23 mmol) y carbonato de cesio (15,14 g, 46 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL) Se calentó la mezcla resultante a 85 °C 20 durante la noche. Se diluyó con acetato de tilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. A continuación, se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de acetato de etilo/heptano del 0 % al 30 %) para dar dos isómeros (2,95 g, 39 % de isómero cis 1.2 y 1,23 g, 16 % de isómero trans 1.3). Para el isómero cis: CL-EM: TR 2,01, MH+ 323,1, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,10 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,93 (d, J = 8,78 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 7,25-7,30 (m, 1H); 7,20 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 4,7625 4,86 (m, 1H); 2,28 (d, J = 14,81 Hz, 2H); 2,07-2,22 (m, 1H); 1,75-1,92 (m, 4H); 1,61-1,72 (m, 2H); Para el isómero trans: CL-EM: TR 2,00 min; MH+ 323,1; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,10 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,867,97 (m, 2H); 7,79 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 7,14-7,24 (m, 2H); 4,32-4,50 (m, 1H); 2,37 (d, J = 5,77 Hz, 2H); 2,12 (d, J = 6,02 Hz, 3H); 1,47-1,58 (m, 4H).
30 Etapa 3: 5-yodo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.4)
i
Se añadió N-yodosuccinimida (2,51 g, 11,2 mmol) a una mezcla de 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2- 35 naftaldehído (1.2) (3,0 g, 9,31 mmol) y cloruro de circonio (0,30 g, 1,86 mmol) en cloruro de metileno (60 mL). A continuación, se agitó la reacción a TA durante la noche. La CL-EM mostró conversión completa y la formación del producto deseado. Tras preparación con tiosulfato sódico acuoso y acetato de etilo, se lavaron los extractos orgánicos con bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recristalizó el producto de metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (4,06 g, 97 %). CL-EM: TR: 40 2,18 min, MH+ 449,0; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,15 (s, 1H); 8,20-8,31 (m, 2H); 7,92-8,02 (m, 2H); 7,24 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 1,98-2,30 (m, 5H); 1,76-1,89 (m, 2H); 1,64 (t, J = 14,06 Hz, 2H).
Etapa 4: 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.5)
45
De acuerdo con el procedimiento notificado en el documento WO2006057869, 2006, por Aicher, Thomas. D. y col., se desgasificó una solución de 5-yodo-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (1.4) (4,0 g, 8,9 mmol) y hexametilfosforamida (7,8 mL, 44,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mL) con Ar. Se añadió a esta 50 yoduro de cobre (I) (3,06 g, 16,1 mmol) y fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (5,8 ml, 44,6 mmol) y se agitó la
reacción a 85 °C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 5 horas, la CL-EM mostró ausencia de material de partida y la formación del producto deseado. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua (5x). A continuación, se secó la capa orgánica sobre MgSO4 y se concentró. A continuación, se recristalizó el sólido de metanol para dar el producto en forma de un polvo blanco (1,88 g, 54 %).
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,12 (s, 1H); 8,63 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,45 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 8,02 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,17 (br. s., 1H); 2,35-2,47 (m, 1H); 2,07 (d, J = 13,55 Hz, 2H); 1,53-1,85 (m, 6H). IES-EM (M+H)+: 391,10
Etapa 5: ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
10 il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
Se calentó una mezcla de 5-trifluorometil-6-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (1.5) (50 mg, 15 0,13 mmol) y ácido 3-amino-2,2-dimetil-ciclobutanocarboxílico (37 mg, 0,26 mmol) en metanol (2,0 mL) y 1,2- dicloroetano (2,0 mL) con microondas a 90 °C durante 50 min. Se enfrió. Se añadió ácido acético (7,3 uL, 0,13 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (54 mg, 0,26 mmol) a la mezcla de reacción. Se agitó a ta durante la noche. Se eliminó el disolvente bajo vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con agua, secó y concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco 20 (33,6 mg). CL-EM: TR 1,45 min; MH+ 518,2; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,27 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,02 (br. s., 1H); 4,24-4,41 (m, 2H); 3,55 (t, J = 8,91 Hz, 1H); 2,77 (t, J = 9,16 Hz, 1H); 2,11-2,39 (m, 5H); 1,67-1,90 (m, 6H);1,28- 1,46 (m, 3H), 1,16-1,27 (m, 3H).
25 Ejemplo 2: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico;
Etapa 1: 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)-oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de metilo (2.1)
30
Se agitó una mezcla de 5-trifluorometil-6-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (1.5, 1,1 g, 2,8 mmol), piperidina-4-carboxilato de etilo (0,61 mL, 3,9 mmol) y ácido acético (0,16 mL, 2,8 mmol) en 1,2-dicloroetano 35 (20 mL, 200 mmol) a 50 °C durante 1 h, se enfrió, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,96 g, 4,5 mmol) y se agitó la reacción a TA durante la noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato y se concentró para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 1,54 min; MH+ 532,2.
40 Etapa 2: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
45 Se añadió hidróxido de litio acuoso 1,0 M (2,0 mL, 2,0mmol) a una solución de 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de metilo (80,0 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL, 25 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a 35 °C durante 3 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con HCl conc. Una vez eliminado el disolvente, se purificó el producto bruto mediante CLAR para dar el
compuesto del título en forma de un polvo blanco (65 mg, sal TFA). CL-EM: TR 1,41 min; MH+ 504,20; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,62 (br. s., 1H); 8,24 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05-8,17 (m, 2H); 7,67-7,78 (m, 2H); 5,13 (br. s., 1H); 4,37-4,56 (m, 2H); 3,25-3,53 (m, 2H); 2,91-3,13 (m, 2H); 2,44 (br. s., 1H); 1,82-2,18 (m, 5H); 1,54-1,81 (m, 8H).
5 Ejemplo 3: ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico
10 Se preparo ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico a partir del éster etílico del cis-aminoácido correspondiente usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 2, seguido de separación quiral para dar cada enantiómero individual en forma del Ejemplo 3a y Ejemplo 3b.
15 Método de separación quiral: IC (2 x 15 cm), metanol al 30 % (DEA al 0,1 %)CO2, 100 bar, 65 ml/min, 220 nm, vol. iny.: 0,5 ml, 5 mg/ml de metanol. Separación quiral de los dos compuestos del título que fueron asignados aleatoriamente como Ejemplo 3a y Ejemplo 3b.
Ejemplo 3a: CL-EM: TR 1,42 min; MH+ 504,2; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d 8,23 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 20 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,67 (dd, J = 1,63; 9,16 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,00 (br. s., 1H); 4,38 (d, J = 13,05 Hz, 1H); 4,19-4,30 (m, 1H); 3,74 (br. s., 1H); 2,94 (br. s., 1H); 1,94-2,38 (m, 10H); 1,65-1,90 (m, 7H).
Ejemplo 3b: CL-EM: TR 1,44 min; MH+ 504,2; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,24 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,67 (dd, J = 1,26; 9,04 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,01 (br. s., 1H); 4,39 (d, 25 J = 13,30 Hz; 1H); 4,19-4,30 (m, 1H); 3,74 (br. s., 1H); 2,95 (br. s., 1H); 1,95-2,37 (m, 10H); 1,66-1,91 (m, 7H).
Ejemplo de referencia 4: ácido (R)-2-(1-((6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2- il)metil)piperidin-3-il)acético
30
Etapa 1: 6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftaldehído (4.1)
35
Se desgasificó una solución de 6-(4,4-difluorociclohexiloxi)-5-yodo-naftaleno-2-carbaldehído (3,0 g, 7,2 mmol), hexametilfosforamida (6,02 mL, 34,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL, 400 mmol) con argón. Se añadió a esta yoduro de cobre (I) (2,34 g, 12,3 mmol) y fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (4,49 ml, 34,3 mmol) y se agitó 40 la reacción a 85 °C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 3 horas, la CL-EM mostró ausencia de material
de partida y confirma la identidad del producto (TR = 2,01 min, MH+ 359,10). Se diluyó la reacción con EtOAc, se filtró el sólido y se lavó el filtrado con salmuera y agua. A continuación, se separó, secó y concentró la capa orgánica. El producto bruto se recristalizó de metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,95 g). CL-EM: TR 2,01 min; MH+ 359,1; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,15 (s, 1H); 8,28-8,40 (m, 5 2H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (dd, J = 1,63; 9,16 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 4,86 (br. s., 1H); 2,11-2,37 (m, 4H); 1,93-2,08 (m, 4H).
Etapa 2: ácido (R)-2-(1-((6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético
10
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto 4.1 y 2-(piperidin-3-il)acetato de (R)-metilo usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. CL-EM: TR 1,34 min; MH+ 486,2; rMn 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,59-7,74 (m, 2H); 4,97 (d, J = 2,01 15 Hz, 1H); 4,47 (s, 2H); 3,44-3,67 (m, 2H); 2,90-3,03 (m, 1H); 2,80 (t, J = 11,92 Hz, 1H); 1,87-2,47 (m, 13H); 1,68-1,86 (m, 1H); 1,19-1,38 (m, 1H).
Ejemplo 5: 4-(2H-tetrazol-5-il)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)piperidina
20
Se calentó a reflujo una solución de 5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (200 mg, 0,512 mmol) y 4-(2H-tetrazol-5-il)-piperidina (78,5 mg, 0,512 mmol) en etanol (1 mL) durante 2 h. Se enfrió la 25 solución amarilla a ta, se añadió cianoborohidruro sódico (38,6 mg, 0,615 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 d. Después, se enfrió a ta y se concentró. Se suspendió el sólido en ácido cítrico y EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió con CLAR preparativa (ACN/H2O, tFa al 0,1 %) para dar el producto en forma de un sólido (90 mg, 33 %). CL-EM: Tr = 1,50 min, m/z = 528,00 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,30 (d, J = 8,85 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,69 (d, J = 8,91 Hz, 1H); 30 7,61 (d, J = 9,22 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,53 (s, 2H); 3,20-3,77 (m, 4H); 1,49-2,86 (m, 14H).
Ejemplo 6: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
35
Etapa 1: 6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftaldehído (6.1)
Se preparó el compuesto del título (6.1) a partir de trans-4-etilciclohexanol de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto (1.5). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,13 (s, 1H); 8,23-8,39 (m, 2H); 8,09 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00 (dd, J = 1,63; 9,16 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,86 (br. s., 1H); 2,02-2,18 (m, 2H); 1,54-1,71 (m, 4H); 1,39-1,53 (m, 2H); 1,22-1,38 (m, 3H); 0,92 (t, J = 7,15 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 351,0.
5
Etapa 2: 1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etanol (6.2)
CF3
10 Se añadió gota a gota bromuro de metilo 1,4 M en tolueno/THF (mezcla de 75/25 (2,7 mL, 3,8 mmol) durante 10 min a una solución de 6-(cis-4-etil-ciclohexiloxi)-5-trifluorometil-naftaleno-2-carbaldehído (6.1, 0,90 g, 2,56 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL, 200 mmol) a -78 °C (acetona/baño de hielo seco) en argón. Después de ser agitada a -78 °C durante 1 h, se permitió que la reacción se calentara un poco antes de someterla a enfriamiento brusco con cloruro amónico sat. y extraerla con acetato de etilo. Se separó, secó, filtró y concentró la fase orgánica. El producto 15 bruto se purificó mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de EtOAc/heptano de 0/100 a 60/40) para dar el compuesto del título 6.2en forma de un aceite incoloro (0,84 g). CL-EM: TR 2,23 min; IES-EM: 349,1 (M-OH) y 389,0 (M+Na).
Etapa 3: 6-(1-bromoetil)-2-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)naftaleno (6.3)
20
cf3
Se añadió tribromuro de fósforo 1,0 M en cloruro de metileno (1,15 mL, 1,15 mmol) a una solución de 1-[6-(cis-4-etil- ciclohexiloxi)-5-trifluorometil-naftalen-2-il]-etanol (6.2, 0,84 g, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 mL, 62 mmol) Se 25 agitó la mezcla a TA durante 5 min. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. A continuación, se secó la capa orgánica sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título 6.3 en forma de un aceite incoloro (0,70 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 2,62 min; IES-EM: 349,0 (M-Br).
30 Etapa 4: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético
Se añadió una solución de 6-(1-bromoetil)-2-(cis-4-etil-ciclohexiloxi)-1-trifluorometil-naftaleno (6.3, 0,15 g, 0,17 mmol) 35 en N,N-dimetilformamida (5 ml) a una mezcla de carbonato potásico (35,4 mg, 0,256 mmol) y clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-piperidin-3-il-acético (62,9 mg, 0,303 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 mL, 26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó, filtró y concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el producto intermedio deseado en forma de un aceite incoloro (CL-EM: TR 1,77 min, MH+ 40 520,1) que, a continuación, se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 mL, 12 mmol) y metanol (1,0 mL, 25 mmol). Se añadió hidróxido sódico acuoso 3,0 M (1,0 mL, 3,0 mmol) y se calentó la mezcla de reacción en microondas a 100 °C durante 10 min. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y, a continuación, se neutralizó con HCl 2 N (ac). Se separó, secó y concentró la fase orgánica. A continuación, se purificó el producto bruto mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (46 mg, sal TFA). CL-EM: TR 1,67 min, MH+ 492,1; RmN 1H 45 (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 1,88; 9,16 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 4,63 (q, J = 6,86 Hz, 1H); 3,68-3,87 (m, 1H); 3,363,53 (m, 1H); 2,52-2,93 (m, 2H); 2,14-2,42 (m, 3H); 1,53-2,13 (m, 12H); 1,11-1,52 (m, 6H); 0,93 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
Ejemplo 7: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
5
Etapa 1: 1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propan-1-ol (7.1)
10 Se preparó el compuesto del título a partir de 6-(4-et¡i-c¡ciohex¡iox¡)-5-tr¡fiuoromet¡i-naftaieno-2-carbaidehído (6.1) y bromuro de et¡io de acuerdo con ei proced¡m¡ento descr¡to en ia preparac¡ón de 1-(6-((c¡s-4-et¡ic¡ciohex¡i)ox¡)-5- (tr¡fiuoromet¡i)naftaien-2-¡i)etanoi (6.2).CL-EM: TR 2,37 m¡n; IES+: 363,0 (M-OH) y 403 (M+Na).
Etapa 2: 6-(1-bromopropil)-2-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)-naftaleno (7.2)
15
cf3
Se preparó ei compuesto dei títuio de acuerdo con ei proced¡m¡ento descr¡to para ei compuesto (6.3). Ei compuesto 20 se usó en ia s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ones ad¡c¡onaies.
Etapa 3: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
25
Se añad¡ó una soiuc¡ón de 6-(1-bromoprop¡i)-2-(c¡s-4-et¡i-c¡ciohex¡iox¡)-1-tr¡fiuoromet¡i-naftaieno (50,0 mg, 0,113 mmoi) en DMF (5 mi) a una mezcia de carbonato potás¡co (35,8 mg, 0,259 mmoi) y ciorh¡drato de éster etíi¡co dei ác¡do (R)-p¡per¡d¡n-3-¡i-acét¡co (28,1 mg, 0,135 mmoi) en N,N-d¡met¡iformam¡da (1,0 mL, 13 mmoi) Se ag¡tó ia mezcia 30 de reacc¡ón a TA durante ia noche. Se d¡iuyó ia mezcia de reacc¡ón con acetato de et¡io y se iavó con saimuera, se secó, f¡itró y concentró. Se pur¡f¡có ei producto bruto med¡ante CLAR para dar ei producto ¡ntermed¡o deseado en forma de un ace¡te ¡ncoioro (TR 1,85 m¡n, MH+ 534,1) que, a cont¡nuac¡ón, se d¡soiv¡ó en tetrah¡drofurano (1,0 mL, 12 mmoi) y metanoi (0,5 mL, 10 mmoi) y se trató con h¡dróx¡do sód¡co acuoso 3,0 M (1,0 mL, 3,0 mmoi). Se caientó ia reacc¡ón en m¡croondas a 100 °C durante 10 m¡n. Una vez enfr¡ada, se neutrai¡zó ia reacc¡ón con HCi 2 N. A 35 cont¡nuac¡ón, se separó, secó y concentró ia fase orgán¡ca. Ei producto bruto se pur¡f¡có med¡ante CLAR para dar ei compuesto dei títuio en forma de un poivo bianco (22 mg). cL-EM: TR 1,69 m¡n, MH+ 506,1; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,30 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,54-7,70 (m, 2H); 4,96 (br. s., 1H); 4,31-4,62 (m, 1H); 3,69-4,15 (m, 1H); 3,38-3,58 (m, 1H); 2,69-2,84 (m, 1H); 2,59 (dt, J = 6,15, 11,61 Hz, 1H); 2,15-2,45 (m, 5H); 1,53-2,13 (m, 9H); 1,38-1,53 (m, 2H); 1,24-1,37 (m, 3H); 1,08-1,23 (m, 1H); 0,93 (t, J = 7,15 Hz, 40 3H); 0,74-0,87 (m, 3H).
5 Etapa 1: 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftaldehído (8.1)
Se preparó el compuesto del título a partir de trans-4-metilciclohexan-l-ol de acuerdo con el procedimiento descrito 10 para el compuesto (1.5). RMN 1H (400 MHz, CDCh)5: 10,11 (s, 1H); 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,98 (dd, J = 1,6 Hz; 9,2 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,84 (s, 1H); 2,09-2,06 (m, 2H); 1,68-1,62 (m, 2H); 1,54-1,43 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,2 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 336,9
Etapa 2: ácido 2-(4-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético
15
cf3
Se añadió ácido acético (5,7 pL, 0,10 mmol) a una mezcla de 6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2- naftaldehído (17 mg, 0,050 mmol), clorhidrato de 2-(morfolin-2-il)acetato de metilo (16 mg, 0,080 mmol) y
20 triacetoxiborohidruro sódico (17 mg, 0,080 mmol) en THF (0,6 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 20 min con radiación de microondas. Se añadió MeOH (0,4 mL) y NaOH 3 M en agua (0,20 mL, 0,60 mmol) a la mezcla anterior. Se calentó la mezcla a 100 °C durante 10 min con radiación de microondas. Se neutralizó con HCl 1 N y se purificó mediante CLAR (procedimiento de TFA) para conseguir un polvo blanco tras la liofilización (24 mg, 81 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) ó 8,29 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,44 Hz, 1H);
25 8,06 (d, J = 1,89 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 2,27; 9,06 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 4,96 (br. s., 1H); 4,54 (s, 2H); 4,11 (dd, J = 3,59; 13,41 Hz, 2H); 3,81 (t, J = 12,09 Hz, 1H); 3,51-3,63 (m, 1H); 3,38-3,48 (m, 1H); 3,16-3,29 (m, 1H); 3,01-3,14 (m, 1H); 2,59 (d, J = 6,42 Hz, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 1,65-1,78 (m, 2H); 1,36-1,59 (m, 5H); 0,97 (d, J = 5,67 Hz, 3H); CL-EM m/z 466,2 [M+H]+
30 Ejemplo 9: ácido 2-(1-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)pi peridin-3-il)acético
cf3
Se añadió ácido acético (5,7 pL, 0,10 mmol) a una mezcla de 6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2- 35 naftaldehído (17 mg, 0,050 mmol), clorhidrato del ácido 2-(piperidin-3-il)acético (14 mg, 0,080 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (17 mg, 0,080 mmol) en THF (0,6 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 20 min con radiación de microondas. Se diluyó la mezcla bruta con MeOH/DMSO y se purificó mediante CLAR (procedimiento del TFA) para conseguir un polvo blanco roto tras la liofilización (14 mg, 48 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,22 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62-7,80 (m, 2H); 40 5,02 (br. s., 1H); 4,45 (d, J = 4,27 Hz, 2H); 3,41 (t, J = 11,29 Hz, 2H); 2,62-2,94 (m, 2H); 2,18-2,30 (m, 2H); 2,12 (br. s., 1H); 1,57-2,01 (m, 7H); 1,48 (d, J = 10,04 Hz, 3H); 1,24-1,38 (m, 2H); 1,04-1,21 (m, 1H); 0,90 (d, J = 6,27 Hz, 3H); CL-EM m/z 464,3 [M+H]+
Etapa 1: 1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propan-1-ol
5
Se añadió una solución de EtMgBr 3 M en Et2O (0,5 mL, 1,5 mmol) a una solución de 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)-2-naftaldehído (336 mg, 1,00 mmol) en THF seco (5 mL, 60 mmol) a -78 ° (acetona/baño de hielo seco) en N2. Una vez agitada a -78 °C durante 30 min, se cambió a un baño helado y se agitó a 0 °C durante 1,5 h. 10 Se sometió la reacción a enfriamiento rápido con NH4Cl sat. y se extrajo con EtOAc. Se secó, filtró y concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita en columna de gel de sílice para proporcionar el alcohol del título en forma de un aceite incoloro (235 mg, 64 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) ó 8,13 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,57 (dd, J = 1,89; 9,06 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 4,70 (t, J = 6,61 Hz, 1H); 1,99-2,17 (m, 2H); 1,78-1,92 (m, 2H); 1,60-1,76 (m, 15 2H); 1,40-1,58 (m, 5H); 0,88-1,02 (m, 6H); CL-EM m/z 349,1 [M+H-H2O]+
Etapa 2: 6-(1-bromopropil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)naftaleno
20
Se añadió PBr3 1 M en cloruro de metileno a una solución de 1-[6-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-5-trifluorometil-naftalen- 2-il]-propan-1-ol (220 mg, 0,600 mmol) en THF a temperatura ambiente en N2. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 5 minutos y, a continuación, se dividió entre EtOAc y agua. Se secó, filtró y concentró la fase orgánica para conseguir el producto intermedio bromuro en forma de un aceite incoloro (284 mg, rendimiento >100 %). El producto 25 tipo aceite se disolvió en DMF (6 mL) para fabricar una solución 0,1 M y se usó como tal directamente para la siguiente etapa. CL-EM m/z 349,1 [M+H-HBr]+
Etapa 3: 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acetato de etilo
30
cf3
Se añadió sal HCL de 2-(piperidin-3-yl)acetato de (R)-etilo (27 mg, 0,13 mmol) y K2CO3 (21 mg, 0,15 mmol) a una solución de 6-(1-bromopropil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)naftaleno 0,1 M en DMF (1 mL, 0,1 mmol). 35 Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se purificó la muestra bruta (tras su filtración) mediante CLAR (procedimiento del TFA) para conseguir la sal de TFA en forma de un aceite incoloro (45 mg, 71 % de rendimiento). CL-EM m/z 520,3 [M+H]+
Se añadió NaOH 3 N (0,5 mL) a una solución de sal de TFA 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acetato de etilo (45 mg, 0,071 mmol) en ThF (0,5 mL) y MeOH (0,5 5 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 55 °C durante 1 h y se ajustó a pH5 añadiendo HCl I N. Se purificó la mezcla mediante CLAR (procedimiento del TFA) para conseguir el ácido deseado en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,30 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,65 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 4,39 (dd, J = 3,89; 10,92 Hz, 1H); 3,68-3,89 (m, 1H); 3,383,57 (m, 1H); 2,69-2,84 (m, 1H); 2,51-2,66 (m, 1H); 2,16-2,43 (m, 5H); 1,81-2,12 (m, 5H); 1,70 (t, J = 13,18 Hz, 2H); 10 1,37-1,60 (m, 5H); 1,08-1,26 (m, 1H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,3 [M+H]+
Ejemplo 11: ácido 1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
15
Etapa 1: 2-bromo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (11.1)
20
Se añadió PPh3 (62,8 g, 239,5 mmol, 1,6 eq), seguido de DIAD (48,4 g, 239,5 mmol, 1,6 eq) gota a gota a una mezcla de trans-4-metilciclohexan-1-ol (20,5 g, 179,6 mmol, 1,2 eq) y 6-bromonaftalen-2-ol (33,1 g, 149,8 mmol) en THF (300 mL).Se agitó la mezcla a ta durante 24 h y se concentró. Se diluyó el residuo con EtOAc (300 mL) y se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. Se 25 purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para dar 2- bromo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (4.1) en forma de un sólido blanco (35,5 g, rendimiento: 75 %).
Etapa 2: 6-bromo-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)naftaleno (11.2)
30
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-bromo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (11.1) de acuerdo con el procedimiento para 5-(trifluorometil)-6-(((1s,4s)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.5). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,27 (s, 1H); 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,66 (d, J 35 = 9,2 Hz, 1H); 4,98 (s, 1H); 1,93-1,89 (m, 2H); 1,65-1,58 (m, 2H); 1,48-1,45 (m, 3H); 1,30-1,27 (m, 2H); 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ti.
cf3
Se añadió gota a gota n-butillitio 2,5 M en hexano (0,96 mL, 2,4 mmol) a una solución de 6-bromo-2-(cis-4-metil- ciclohexiloxi)-1-trifluorometil-naftaleno (11.2) (774 mg, 2,00 mmol) en THF (4 mL) a -78 °C en N2. Se agitó la mezcla 5 de reacción a -78 °C durante 30 min. Se añadió borato de triisopropilo (0,69 mL, 3,0 mmol) y se agitó a -78 °C durante 1 h. Se sometió la reacción a enfriamiento rápido con HCl I N y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita en columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc/MeOH/AcOH (100:10:1) para conseguir el ácido borónico deseado en forma de un sólido blanco (234 mg, 33 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, 10 METANOL-d4) ó 8,00-8,19 (m, 3H); 7,76 (dd, J = 1,13, 8,69 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 4,89 (br, s, 1H); 1,912,15 (m, 2H); 1,59-1,79 (m, 2H); 1,38-1,57 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,29 Hz, 3H); CL-EM m/z 353,1 [M+H]+
Etapa 4: ácido 2-(4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)-2-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2- il)acético (11.3)
15
Se añadió éster metílico del ácido piperidina-4-carboxílico (33 mg, 0,23 mmol), seguido de ácido glioxálico hidratado 20 (17 mg, 0,18 mmol) a una suspensión de ácido (6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)borónico (54 mg, 0,15 mmol) en 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (1,5 mL) La suspensión se volvió una solución clara tras 2 h a temperatura ambiente. Se purificó la mezcla mediante CLAR (procedimiento del TFA) para proporcionar el éster deseado en forma de un polvo blanco tras la liofilización (89 mg, 93 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) ó 8,26 (d, J = 8,31 Hz, 1H); 8,02-8,16 (m, 2H); 7,67 (dd, J = 2,08, 9,25 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,44 Hz, 25 1H); 5,02 (s, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 3,70 (s, 3H); 3,03-3,23 (m, 4H); 2,63-2,75 (m, 1H); 1,94-2,26 (m, 6H); 1,70 (t, J = 13,22 Hz, 2H); 1,35-1,59 (m, 5H); 0,95 (d, J = 5,29 Hz, 3H); CL-EM m/z 508,0 [M+H]+
Etapa 5: ácido carboxílico
30
1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-
Se añadió NaOH 3 M en agua (0,15 mL, 0,45 mmol) a una solución del éster anterior (65 mg, 0,10 mmol) en MeOH (0,6 mL) y THF (0,6 mL). Se calentó la mezcla a 55 °C durante 1 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con HCl I N y 35 se purificó mediante CLAR (procedimiento del TFA) para recoger el ácido deseado en forma de un polvo blanco tras la liofilización (61 mg, 96 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (d, J= 7,93 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,08 (d, J= 1,89 Hz, 1H); 7,66 (dd, J= 2,08, 9,25 Hz, 1H); 7,60 (d, J= 9,44 Hz, 1H); 5,16 (s, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 3,05-3,26 (m, 4H); 2,65 (br. s., 1H); 1,95-2,32 (m, 6H); 1,70 (t, J= 13,03 Hz, 2H); 1,35-1,60 (m, 5H); 0,95 (d, J= 5,29 Hz, 3H); CL-EM m/z 494,0 [M+H]+
Ejemplo 12: ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)piperidina-4-carboxílico
Etapa 1: trimetil(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftal en-2-il)etoxi)silano
5
Se añadió 1,3-bis(1-adamantil)imidazol-2-ilideno (4 mg, 0,012 mmol) a una mezcla de 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)-2-naftaldehído (168 mg, 0,500 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (220 uL, 1,5 mmol) en DMF (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se dividió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con 10 salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita en columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc en heptano (2-5 %) para recoger el producto intermedio deseado en forma de un aceite incoloro (172 mg, 72 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) ó 8,17 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,66 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 5,31 (q, J = 6,67 Hz, 1H); 4,91 (br. s., 2H); 1,98-2,13 (m, 2H); 1,62-1,79 (m, 2H); 1,37-1,60 (m, 5H); 0,96 (d, J = 15 5,29 Hz, 3H); 0,13 (s, 9H)
Etapa 2: 2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etanol
cf3
20
Se disolvió el producto intermedio anterior en DMF (0,5 mL) y se añadió HCl 2 N (0,5 mL). Se agitó la mezcla a ta durante 1 h y, a continuación, se dividió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre
MgSO4, se filtró y se concentró para conseguir el alcohol deseado en forma de un aceite (148 mg, 100 % de
rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,17 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,98 (s, 1H); 25 7,67 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,18 (q, J = 7,19 Hz, 1H); 4,90 (br. s., 1H); 1,98-2,12 (m, 2H);
1,69 (t, J = 12,93 Hz, 2H), 1,37-1,59 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H)
Etapa 3: metanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etilo
30
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (54 uL, 0,70 mmol) gota a gota a una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etanol (142 mg, 0,349 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (182 uL, 1,05 mmol) en diclorometano (2 mL). Se agitó la solución a ta durante 45 min. Se diluyó la mezcla con diclorometano y se 35 lavó con solución ac. de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para conseguir el éster deseado en forma de un aceite marrón pálido (171 mg, 100 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) ó 8,28 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 8,06-8,21 (m, 2H); 7,72 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 6,29 (q, J = 6,67 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 3,09 (s, 3H); 2,01-2,14 (m, 2H); 1,72 (t, J = 13,03 Hz, 2H); 1,39-1,61 (m, 5H); 0,98 (d, J = 5,67 Hz, 3H)
Etapa 4: 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-
carboxilato de metilo
5
Se añadió trietilamina (36 uL, 0,26 mmol) a una mezcla de metanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etilo (42 mg, 0,087 mmol) y éster metílico del ácido piperidina-4- carboxílico (19 mg, 0,13 mmol) en MeCN (0,6 mL). Se calentó la mezcla de reacción con radiación de microondas a
10 130 °C durante un total de 6 horas. Se filtró y purificó la mezcla mediante CLAR (procedimiento del TFA) para recoger el éster deseado en forma de un aceite (13 mg, 23 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANoL-d4) 5 8,16-8,25 (m, 1H); 8,09 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,62 (dd, J = 1,70, 9,25 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 4,91 (br. s., 1H); 4,68 (q, J = 8,94 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,14 (dd, J = 3,78, 11,33 Hz, 2H), 2,54-2,69 (m, 1H); 2,252,50 (m, 2H); 1,99-2,13 (m, 2H); 1,86-1,98 (m, 2H); 1,61-1,85 (m, 4H); 1,38-1,59 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,67 Hz, 3H);
15 CL-EM m/z 532,0 [M+H]+
Etapa 5: ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4- carboxílico
20
Se añadió hidróxido sódico 3 M en agua (0,1 mL) a una solución del éster anterior (13 mg, 0,020 mmol) en MeOH (0,6 mL) y THF (0,6 mL, 7 mmol). Se calentó la mezcla a 50 °C durante 1 h. Se neutralizó con HCl I N y se purificó mediante CLAR (procedimiento del TFA) para recoger el ácido deseado en forma de un polvo blanco tras la 25 liofilización (9,8 mg, 77 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 8,20 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,91 (br. s., 1H); 4,71 (q, J = 8,28 Hz, 1H); 3,06-3,21 (m, 2H); 2,59-2,74 (m, 1H); 2,38-2,53 (m, 1H); 2,22-2,34 (m, 1H); 2,01-2,12 (m, 2H); 1,88-1,99 (m, 2H); 1,63-1,86 (m, 4H); 1,39-1,58 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H); CL-EM m/z 518,0 [M+H]+
30 Ejemplo 13: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
Etapa 1: 6-bromo-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-naftaldehído (13.1)
35
TX '
Se añadió una solución de TiCl4 (31,5 g, 167,5 mmol, 1,5 eq) y dicloro(metoxi)metano (14,0 g, 122,8 mmol, 1,1 eq) en CH2Cl2 (700 mL) a una solución de 2-bromo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (11.1)(35,5 g, 111,6 mmol) en
CH2CI2 (350 mL) a 0 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla a ta durante 12 h. Se añadió HCl I N (200 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (500 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para dar 6-bromo-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-naftaldehído en forma de un sólido amarillo claro (38,0 g, rendimiento: 98 % que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
5
Etapa 2: 6-bromo-1-(difluorometil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (13.2)
TX '
10 Se añadió DAST (106,1 g, 658,98 mmol, 6,0 eq) a una solución de 6-bromo-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1- naftaldehído (12.1) (38,0 g, 109,83 mmol) en DCE (200 mL) a ta. Se agitó la mezcla a 80 °C durante 24 h y se enfrió. Se añadió agua (300 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (200 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCO3 ac. sat. (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se lavó el residuo con heptano para dar 6-bromo-1-(difluorometil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (13.2)en forma de un 15 sólido blanco (38,0 g, rendimiento: 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 54,8 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,72-4,70 (m, 1H); 2,04-2,00 (m, 2H); 1,63-1,54 (m, 5H); 1,35 (m, 2H); 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 3: 5-(difluorometil)-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (13.3)
20
Se añadió nBuLi (33 mL, 1,6 M, 55,43 mmol, 1,2 eq) gota a gota a -78 °C a una solución de 6-bromo-1- (difluorometil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (13.2)(17 g, 46,19 mmol) en THF (130 mL). Tras la adición, se 25 agitó la mezcla a -78 °C durante 30 min. Se añadió DMF (6,74 g, 92,38 mmol, 2,0 eq) a la mezcla, continuó la agitación durante 2 horas a -78 °C y se sometió la reacción a enfriamiento rápido con agua (200 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (200 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (200 mL x 2), salmuera (200 mL x 2) y se concentraron. Se lavó el residuo con heptano para dar 5-(difluorometil)-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído
(13.3) en forma de un sólido blanco (12,5 g, rendimiento: 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 10,12 (s, 1H); 8,46 (d, 30 J = 8,8 Hz, 1H); 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,99 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,59 (t, J = 54,8 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,80-4,78 (m, 1H); 2,07-2,03 (m, 2H); 1,67-1,55 (m, 5H); 1,37-1,33 (m, 2H); 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H). IES-EM (M+H)+: 319,1.
Etapa 4: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
35
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (25 mg, 0,12 mmol) seguido de ácido acético (6,8 pL, 0,12 mmol) a una solución de 5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (25 mg, 0,080 mmol) y éster metílico del 40 ácido piperidina-4-carboxílico (16 mg, 0,11 mmol) en THF (0,8 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 20 min con radiación de microondas. Se añadió MeOH (0,4 mL) y NaOH 3 M en agua (0,3 mL) a la mezcla anterior. Se calentó a 100 °C durante 10 min con radiación de microondas y, a continuación, se neutralizó con HCl 1 N y se purificó mediante CLAR (procedimiento del TFA) para recoger el ácido deseado en forma de un polvo blanco tras la liofilización (32 mg, 73 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d4) ó 8,40 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, 45 J = 9,04 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 7.41-7,78 (m, 3H); 4,87-4,92 (m, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,39-3,65 (m, 2H); 3,02-3,26 (m, 2H); 2,55-2,74 (m, 1H); 1,77-2,39 (m, 6H); 1,71 (t, J = 13,30 Hz, 2H); 1,48-1,63 (m, 3H); 1,25-1,43 (m, 2H); 0,98 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-E m/z 432,0 [M+H]+
Ejemplo 14: ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
50 il)metil)piperidin-3-il)acético
Etapa 1: 2-metilquinolin-6-ol (14.1)
5
A una solución de 6-metoxi-2-metilquinolina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la referencia: Kitamura y col., J. Syn. Org. Chem.2003(15), 2415) (10 g, 57,5 mmol) en 150 mL de diclorometano se añadió gota a gota una solución de BBr3(43,1 g, 172,5 mmol) en diclorometano (100 mL) a -78 °C. Se permitió que la mezcla se calentara a TA y se agitó a TA durante 16 h. Se sometió con cuidado la reacción a enfriamiento rápido con metanol a 0 °C y se diluyó la mezcla con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo (3x). Se secaron, filtraron y concentraron los orgánicos combinados para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (7,2 g). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) ó: 7,87-7,81 (m, 2H); 7,20-7,08 (m, 3H); 2,65 (s, 3H).
Etapa 2: 5-yodo-2-metilquinolin-6-ol (14.2)
Se añadió N-yodosuccinamida (9,2 g, 40,9 mmol) y ácido trifluoroacético (1,9 g, 8,2 mmol) a una solución de 220 metilquinolin-6-ol (14.1) (4,1 g, 27,3 mmol) en diclorometano (200 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se basificó la mezcla con amoniaco a pH = 7,5 y se lavó con 100 mL de agua. Se secó y concentró la capa orgánica. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 8/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4,5 g). RMN 1H (DMSO- d6, 300 MHz) ó: 10,76 (s, 1H); 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 25 8,7 Hz, 1H); 2,62 (s, 3H).
Etapa 3: 5-yodo-2-metil-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina (14.3)
30
Se calentó la mezcla de 5-yodo-2-metilquinolin-6-ol (14.2) (8,0 g, 28 mmol), metanosulfonato de trans-4-(terc- butil)ciclohexilo (6,9 g, 28 mmol, 1,0 eq) y carbonato de cesio (9,2 g, 28 mmol) en ferc-butanol (100 mL) a 90 °C durante 6 h. Se enfrió y filtró la mezcla. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un 35 sólido blanco (4,9 g). RMN 1H (400 MHz, CDCh)5: 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,86 (s, 1H); 2,74 (s, 3H); 2,23-2,19 (m, 2H); 2,17-2,01 (m, 3H); 1,81-1,78 (m, 2H); 1,63-1,57 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 436,1.
Etapa 4: 2-metil-5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina (14.4)
10
15
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 5-yodo-2-metil-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina
(14.3)usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 1.5 para dar el compuesto del título en forma de 5 un sólido blanco (rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, CDC^ó: 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,86 (s, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,25-2,21 (m, 2H); 2,14-2,11 (m, 1H); 1,89-1,78 (m, 4H); 1,68-1,58 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 378,1.
Etapa 5: 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina-2-carbaldehído (14.5)
10
Se añadió SeO2 (2,5 eq.) a una solución de 2-metil-5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina
(14.4) (1 eq.) en dioxano. Se agitó la mezcla a 100 °C durante 1,5 h y se concentró. El residuo se purificó mediante 15 cromatografía en columna de gel de sílice con heptano y acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 10,18 (s, 1H); 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,96 (s, 1H); 2,28-2,24 (m, 2H); 2,19-2,10 (m, 1H); 1,93-1,81 (m, 4H); 1,73-1,65 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 392,0.
20 Etapa 6: ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3- il)acético
cf3
25 Se añadió triacetoxiborohidruro (86,66 mg, 0,4089 mmol) y ácido acético (11,62 uL, 0,2044 mmol) a una mezcla de 5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-quinolina-2-carbaldehído (14.5) (80,0 mg, 0,204 mmol) y clorhidrato de
2-(piperidin-3-il)acetato de (R)-etilo (70,02 mg, 0,4089 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL, 25 mmol). Se calentó la mezcla de reacción con microondas a 100 °C durante 10 min. Se preparó la reacción con EtOAc/agua. A continuación, se separó, secó y concentró la fase orgánica. A continuación, se purificó el producto bruto mediante 30 CLAR para dar el producto intermedio éster en forma de un polvo blanco (TR 1,50 min, MH+ 547,0) que, a continuación, se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 mL, 12 mmol) y metanol (1,0 mL, 25 mmol). Se añadió hidróxido sódico acuoso 3,0 M (1,0 mL, 3,0 mmol). Se calentó la mezcla en microondas a 100 °C durante 10 min. Se neutralizó la reacción con HCl 2 M. Se separó, secó y concentró la capa orgánica. Se purificó el producto bruto mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (52 mg, sal TFA). CL-EM: TR 1,39 min, MH+ 519,0; 35 RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,68 (td, J = 1,19, 8,91 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,07 (br. s., 1H); 4,67 (br. s., 2H); 3,58-3,93 (m, 2H); 2,80-3,19 (m, 2H); 2,12-2,56 (m, 6H); 1,92-2,09 (m, 3H); 1,69-1,89 (m, 6H); 1,28-1,46 (m, 1H).
Ejemplo 15: ácido 2,2-dimetil-3-(((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2- 40 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
Etapa 1: 1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)etanol (15.1)
5
Se añadió gota a gota bromuro de metilo 1,4 M en tolueno/THF (mezcla de disolventes, 75/25) (0,5476 mL, 0,7667 mmol) a una solución de 5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-quinolina-2-carbaldehído (2,9, 200,0 mg, 0,51 mmol) en tetrahidrofurano seco (4,0 mL, 49 mmol) a -78 °C en argón. Una vez agitada a -78 °C durante 2 h, se 10 permitió que la reacción se calentara un poco antes de someterla a enfriamiento rápido con cloruro amónico saturado y extraerla con acetato de etilo. Se secó, filtró y concentró la fase orgánica. El producto bruto se purificó mediante ISCO (gradiente de EtOAc/heptano de 0/100 a 100/0) para dar el producto del título en forma de un aceite incoloro (133 mg). CL-EM: TR 1,53 min; MH+ 408,0.
15 Etapa 2: 1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)etanona (15.2)
cf3
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,271 g, 0,638 mmol) a una solución de 1-[5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil- 20 ciclohexiloxi)-quinolin-2-il]-etanol (3,1, 0,13 g, 0,32 mmol) en acetonitrilo (2,00 mL, 38,3 mmol). Una vez agitada a TA durante la noche, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con Na2S2O3/NaHCO3 (1:1) acuoso, seguido de agua y salmuera. Se secó, filtró y concentró la capa orgánica para dar el producto deseado en forma de un polvo blanco (127 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 2,16 min; MH+ 405,9.
25 Etapa 3: ácido 2,2-dimetil-3-((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
30 Se añadió tetraisopropóxido de titanio (33,66 mg, 0,1184 mmol) a una mezcla de 1-[5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil- ciclohexiloxi)-quinolin-2-il]-etanona (5.11, 40,0 mg, 0,10 mmol) y ácido 3-amino-2,2-dimetil-ciclobutanocarboxílico (28,3 mg, 0,1974 mmol) en metanol (0,5 mL, 10 mmol) y 1,2-dicloroetano (0,5 mL, 6 mmol) y se calentó la reacción en microondas a 100 °C durante 20 min. Se enfrió y, a continuación, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (41,8 mg, 0,20 mmol). Se agitó la reacción a TA durante 1 hora. A continuación, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se 35 lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (8 mg, sal TfA). CL-EM: TR 1,50 min; MH+ 533,1; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,69 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,65 (d, J =
9,29 Hz, 1H); 5,03-5,12 (m, 1H); 4,72 (d, J = 7,03 Hz, 1H); 3,54-3,63 (m, 1H);, 2,61-2,72 (m, 1H); 2,11-2,39 (m, 4H); 1,91-2,06 (m, 1H); 1,66-1,88 (m, 10H); 1,27-1,39 (m, 6H).
Ejemplo 16: ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
5 il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico
Etapa 1: 6-hidroxi-2-naftonitrilo (16.1)
10
Se añadió carbonato de cesio (19,2 g, 59,1 mmol) a una solución de 6-hidroxi-naftaleno-2-carbonitrilo (5,0 g, 30 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) a ta. A continuación, se añadió metanosulfonato de trans-4-metilciclohexilo 15 (11,4 g, 59 mmol) en dos partes (la segunda parte se añadió después de calentar durante 5 h). Se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con cloruro amónico acuoso, salmuera y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano desde 0/100 a 30/70) seguida de cristalización de metanol frío para dar el producto deseado en forma de un sólido cristalino blanco (6,81 g). CL-EM: 20 TR 2,22 min; MH+ 266,1; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,14 (s, 1H); 7,78 (dd, J = 8,78, 18,57 Hz, 2H); 7,56 (dd, J = 1,51, 8,53 Hz, 1H); 7,25-7,32 (m, 1H); 7;18 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 4,72 (br. s., 1H); 2,02-2,18 (m, 2H); 1,34-1,75 (m, 7H); 0,99 (d, J = 5,77 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(yodo)-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftonitrilo (16.2)
25
Se añadió N-yodosuccinimida (6,82 g, 30,3 mmol) y tetracloruro de circonio (1,18 g, 5,05 mmol) a una solución de 6- hidroxi-2-naftonitrilo (5.1) (6,70 g, 25,2 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) en argón. Se agitó la mezcla de 30 reacción a temperatura ambiente en argón durante 1 h; la CLAR mostró conversión completa. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se lavó con tiosulfato sódico acuoso, bicarbonato sódico acuoso y agua. A continuación, se secó la fase orgánica sobre sulfato y se concentró. A continuación, se recristalizó el producto bruto de metanol frío para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro (9,13 g). CL-EM: Tr 2,39 min; MH+ 392,0; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,23 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,11 (br. s., 1H); 7,83 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 35 8,78 Hz, 1H); 7,22-7,32 (m, 1H); 4,87 (br. s., 1H); 2,07 (d, J = 6,02 Hz, 2H); 1,44-1,73 (m, 7H); 0,92-1,08 (m, 3H).
Etapa 3: 6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftonitrilo (16.3)
cf3
Se desgasificó una solución de 5-yodo-6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftonitrilo (6.2) (9,0 g, 23 mmol) y hexametilfosforamida (19,2 mL, 109 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL) con argón. Se añadió a esta yoduro de cobre (I) (7,48 g, 39,3 mmol) y fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (14,3 mL, 109 mmol) y se agitó la reacción a
90 °C en atmósfera de argón durante 2 h. La CL-EM mostró conversión completa (TR = 2,32 min, MH+ 334,1). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se filtró el sólido y se lavó el filtrado con salmuera y agua. A continuación, se separó, secó y concentró la capa orgánica. El producto bruto se recristalizó de metanol frío para dar el producto en forma de un polvo blanco (6,4 g). CL-EM: TR 2,31 min; MH+ 334,1; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ó 8,37 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 8,25-8,30 (m, 1H); 8,18 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,98 (t, J = 2,76 Hz, 1H); 1,98-2,12 (m, 2H); 1,64-1,78 (m, 2H); 1,34-1,60 (m, 5H); 0,96 (d, J = 6,02 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, METANOL-d4) d ppm -53,72 (s, 3F).
Etapa 4: 1-(6-(cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)ciclopropanamina (16.4)
10
'^sy^t^XNH2 CF3
De acuerdo con el procedimiento descrito en el artículo publicado en JOC, 2003, 68, 7133, por Philippe Bertus y Jan Szymoniak. Se enfrió una solución de 6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftonitrilo (5.3) (1,00 g, 3,00 15 mmol) y tetraisopropóxido de titanio (1,0 mL, 3,3 mmol) en éter (15,0 mL) a -70 °C. Se añadió a esta bromuro de etilo
3.0 M en éter (2,2 mL, 6,6 mmol) durante 5 min, se agitó la reacción a -78 °C durante 10 min y, a continuación, se calentó a TA durante 1,5 h. A continuación, se añadió eterato de trifluoruro de boro (0,8 mL, 6,00 mmol) durante 5 min y, después, se agitó la reacción a TA durante otra 1,5 h. Se añadió cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (9,0 mL,
9.0 mmol) y éter (25,0 mL a la mezcla de reacción y se vertió todo en solución acuosa de hidróxido sódico al 10 % 20 (30 ml). Se extrajo el producto con éter (2 x 50 ml). A continuación, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El producto bruto se purificó mediante columna (ISCO gradiente de acetato de etilo/heptano de 10/90 a 100/0) para dar el producto en forma de aceite amarillo (0,55 g) (solidificado tras reposo). CL-EM: TR 1,53 min; MH+ 364,2 (fragmento principal -NH2, masa 347); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,15 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 2,13, 9,16 Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 4,74 25 (br. s., 1H); 2,05 (d, J = 15,56 Hz, 2H); 1,55-1,68 (m, 2H); 1,49 (br. s., 5H); 1,04-1,19 (m, 4H); 0,95 (d, J = 4,77 Hz, 3H).
Etapa 5: ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico
30
o
CF3
Se añadió ácido acético (25 uL, 0,44 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (93 mg, 0,44 mmol) y tetraisopropóxido de titanio (0,13 mL, 0,44 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 2,2-dimetil-3-oxo-ciclobutanocarboxílico (52 35 mg, 0,33 mmol) y 1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)ciclopropanamina (5.4) (80 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y se calentó la reacción en microondas a 100 °C durante 20 min. La CL-EM mostró formación del producto intermedio éster deseado (TR 1,72 min, MH+ 504,3). Preparada con acetato de etilo y salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el producto intermedio éster en forma de un polvo blanco. A continuación, se disolvió el éster en 40 tetrahidrofurano (1,0 mL) y metanol (1,0 mL), se trató con hidróxido sódico 3,0 M en agua (1,0 mL), se calentó en microondas a 100 °C durante 10 min, se acidificó con HCl 2 N y se secó y concentró la fase orgánica. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (12 mg). CL-EM: TR 1,60 min; MH+ 490,3; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,26 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,07-8,17 (m, 2H); 7,78 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 3,56 (dd, J = 7,91, 9,66 Hz, 1H), 2,57-2,70 (m, 1H); 45 1,96-2,12 (m, 3H); 1,81-1,95 (m, 1H); 1,70 (t, J = 13,18 Hz, 2H); 1,34-1,60 (m, 9H); 1,13 (d, J = 15,31 Hz, 6H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 17: ácido 4-acetamido-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico
Etapa 1: 2-bromo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (17.1)
5
Se calentó a reflujo una mezcla de 6-bromonaftalen-2-ol (5,0 g, 22 mmol), 4-trifluorometil-ciclohexanol (4,52 g, 26,9 mmol) y trifenilfosfina (7,05 g, 26,9 mmol) en tolueno (50 mL). Una vez disuelto todo el material de partida, se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (5,3 mL, 26,9 mmol) (seguir calentando a reflujo suavemente). Seguir 10 calentando a reflujo (temp. de calentamiento 125 °C) durante la noche. A continuación, se evaporó el disolvente bajo vacío. Se disolvió el residuo en una mezcla de acetato de etilo y heptano (30:70) y se lavó con salmuera. A continuación, se secó y concentró la capa orgánica. A continuación, se filtró el sólido blanco formado. A continuación, se concentró el filtrado y se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ISCO usando del 0-10 % de acetato de etilo en heptano como eluyente para dar el isómero cis 17.1 (1,77 g, identificado 15 mediante RMN) y el isómero trans (1,28 g). Para el isómero cis: Cl-EM TR 2,36 min; MH+ 373,10; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,92 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 7,55-7,61 (m, 1H); 7,47-7,53 (m, 1H); 7,20 (dd, J = 2,26, 9,04 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 4,73 (br. s., 1H); 2,01-2,33 (m, 3H); 1,72-1,92 (m, 4H); 1,56-1,67 (m, 2H). Para el isómero trans: CL-EM TR 2,33 min; MH+ 373,00; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,92 (s, 1H); 7,66 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 7,55-7,61 (m, 1H); 7,47-7,54 (m, 1H); 7,09-7,17 (m, 2H); 4,26-4,41 (m, 1H); 2,36 (br. s., 20 2H); 2,10 (d, J = 7,28 Hz, 3H); 1,44-1,54 (m, 4H).
Etapa 2: 2-(1-nitroetil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (17.2)
25
De acuerdo con el procedimiento descrito en la referencia: Vogl,Erasmus M.; Buchwald, Stephen L. J. Org. Chem., 2002, 67, 106, se desgasificó una mezcla de 2-bromo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (17.1) (1,50 g,
4,0 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (360 mg, 0,4 mmol) y 2-(di-t-butilfosfino)-2'-metilbifenilo (0,51 g, 1,6 mmol), carbonato de cesio (1,56 g, 4,8 mmol) y 1,2-dimetoxietano (30 mL) con argón. Se agitó la reacción en argón y 30 se añadió nitroetano (0,6 mL, 8,0 mmol). A continuación, se agitó la mezcla enérgicamente y se calentó a 50 °C durante 3 h. Se sometió la reacción a enfriamiento rápido con cloruro amónico acuoso y se diluyó con acetato de etilo. Se filtró el sólido formado. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ISCO (0-30 % de acetato de etilo/heptano) seguida de cristalización de metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,59 g). CL-EM: 35 TR 2,13 min, MH+ 368,1; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,85 (s, 1H); 7,77 (dd, J = 8,91, 18,20 Hz, 2H); 7,53 (dd, J = 1,63, 8,66 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 5,76 (q, J = 6,94 Hz, 1H); 4,67-4,82 (m, 1H); 2,25 (d, J = 14,81 Hz, 2H); 2,07-2,20 (m, 1H); 1,99 (d, J = 6,78 Hz, 3H); 1,74-1,91 (m, 4H); 1,561,69 (m, 2H).
40 Etapa 3: 4-nitro-4-(6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoato de metilo (17.3)
Se añadió 2-(1-nltrG0tli)-6-(cls-4-(trlfiuGrGm0tli)clcÍGh0xli)Gxl)naftaieno (17.2) (0,78 g, 2,1 mmol) a una mezcla de 5 carbGnatG pGtáslcG (370 mg, 2,68 mmGi), hldrGgenGsuifatG de tetrabutliamGnlG (50 mg, 0,15 mmGi) y N,N- dimetilformamida (10 mL). Se agltó ia mezcia a TA yse añadló acrliatG de metliG (0,24 mL, 2,66 mmGi). A cGntlnuaclón, se agltó ia reacclón a TA durante ia nGche. Se añadló acetatG de etliG y se iavó ia sGiuclón cGn ciGrurG amónlcG saturadG y, a cGntlnuaclón, saimuera. Se secaron ígs GrgánlcGs sGbre suifatG de magneslG, se futraron y se cGncentrarGn. El reslduo se purlflcó medlante cromatografía en columna ISCO (0-30 % de acetato de etlio en 10 heptano) para dar el compuesto del título en forma de un acelte espeso lncoloro (0,81 g). CL-EM: TR 2,15 mln; MH+ 454 no vlsto, observados 407,20 (M-NO2) y 476,20 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,78 (dd, J = 3,51, 5,27 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 2,01, 8,78 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 4,69-4,80 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,70-2,95 (m, 2H); 2,20-2,38 (m, 4H); 2,13 (ddd, J = 3,51, 7,34, 11,48 Hz, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,72-1,91 (m, 4H); 1,59-1,67 (m, 2H).
15
Etapa 4: 4-(5-yodo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)-4-nitropentanoato de metilo (17.4)
20 Se añadló N-yodosucclnlmlda (600 mg, 2,7 mmol) y tetracloruro de drcomo (61,7 mg, 0,27 mmol) a una soiuclón de 4-nitro-4-(6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoato de metlio (17.3) (0,80 g, 1,8 mmol) en cloruro de metlieno (20 mL) en argón. Se agltó ia mezcia de reacclón a temperatura amblente en argón durante 5 h. A contlnuaclón, se flitró el sóildo y se concentró y purlflcó el flltrado medlante cromatografía en columna ISCO usando del 0-50 % de acetato de etlio en heptano como eiuyente para dar el compuesto del título en forma de un acelte 25 amarliio claro (0,73 g). CLAR: TR 2,25 mln; CL-EM: TR 2,27 mln.; MH+ 580 no observado. Solo se ve 533,1 (M- NO2) y 602,10 (M+23). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,18 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,49 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 4,89 (br. s., 1H); 3,58-3,74 (m, 3H); 2,68-2,97 (m, 2H); 2,33 (t, J = 8,16 Hz, 2H); 2,06-2,26 (m, 8H); 1,80 (d, J = 10,79 Hz, 2H); 1,56-1,67 (m, 2H).
30 Etapa 5: 4-nitro-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoato de metilo (17.5)
35 Se desgaslflcó una soiuclón de 4-(5-yodo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)-4-nitropentanoato de metlio (17.4) (0,72 g, 1,2 mmol) y hexametlifosforamlda (1,1 mL, 6,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,0 mL) con argón. Se añadló a esta yoduro de cobre (I) (0,425 g, 2,23 mmol) y fluorosulfonildifluoroacetato de metlio (0,82 mL,
6.21 mmol) y se agltó ia reacclón a 80 °C en atmósfera de argón durante 18 h. Se dliuyó ia reacclón con acetato de etlio. Se flitró el sóildo. Se iavó el flltrado con agua (5x). A contlnuaclón, se secó y concentró ia capa orgánlca. El
40 producto bruto se purlflcó medlante cromatografía en gei de síilce (ISCO) usando del 0-60 % de acetato de etlio en heptano como eiuyente para dar el compuesto del título en forma de un acelte espeso amarliio (0,54 g). CL-EM: TR
2.21 mln; MH+ no vlsto, solo muestra 475,2 (M-NO2), 544,2 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,26 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 2,13, 9,41 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 4,87 (br. s., 1H); 3,67 (s, 3H), 2,69-2,95 (m, 2H); 2,34 (t, J = 8,03 Hz, 2H); 2,22 (d, J = 14,81 Hz, 2H);
45 2,13 (dtd, J = 4,02, 8,06, 16,00 Hz, 2H); 1,74-1,96 (m, 4H); 1,58-1,70 (m, 2H).
Etapa 6: ácido 4-nitro-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico (17.6)
Se añadió hidróxido de litio 2 M monohidratado en agua (4,0 mL, 8,0 mmol) a una solución de 4-nitro-4-(5- (tnfluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoato de metilo (7.5) (0,54 g, 1,0 mmol) en 5 metanol (4,0 mL) y tetrahidrofurano (4,0 mL). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla bajo vacío. Se diluyó el producto resultante en cloruro de metileno y se lavó con HCl I N. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite espeso amarillo claro (0,58 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 2,01 min.; MH+ no visto. Solo muestra 461,2 (M-NO2). RMN TH (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,27 (d, J = 9,04 Hz, 1H);
10 7,97 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 2,13, 9,41 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,87 (br. s., 1H); 2,70-2,95 (m, 2H); 2,32-2,47 (m, 2H); 1,99-2,29 (m, 6H); 1,73-1,96 (m, 4H); 1,56-1,70 (m, 2H).
Etapa 7: (17.7)
15
ácido 4-amino-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico
Se añadió zinc (0,618 g, 9,45 mmol) a una solución de ácido 4-nitro-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico (17.6) (0,36 g, 0,71 mmol) en ácido acético (5,0 mL, 88 mmol) a 20 TA. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se filtró el sólido y se concentró el filtrado hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante CLAR preparativa para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (206 mg). CL-EM: TR 1,36 min, MH+ 478,20, también muestra 461,10 (M-NH2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,49-8,68 (m, 2H); 8,23 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 2,01, 9,29 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 25 5,11 (br. s., 1H); 2,44 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 2,21-2,34 (m, 2H); 1,94-2,19 (m, 4H); 1,55-1,80 (m, 9H).
Etapa 8: ácido 4-acetamido-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico
30
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (14,3 uL, 0,20 mmol) a una solución de ácido 4-amino-4-(5-(trifluorometil)-6- (cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico (17.7) (80 mg, 0,2 mmol) en cloruro de metileno (1,6 mL) a 0 °C. Se agitó la solución desde 0 °C hasta TA durante 20 min. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con ácido cítrico (5 % en agua), solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato 35 de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (5,5 mg). CL-EM TR 1,74 min; MH+ 520,20; RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) ó 8,17 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 2,01, 9,29 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 6,65 (s, 1H); 4,87 (br. s., 1H); 2,10-2,48 (m, 7H); 2,05 (s, 3H); 1,71-1,92 (m, 7H); 1,56-1,70 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 18: ácido (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftamido)propil)fosfónico
Etapa 1: 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-2-naftoato de metilo (18.1)
5
Se añadió carbonato potásico (3,28 g, 23,7 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 6-hidroxi-naftaleno-2- carboxílico (2,00 g, 9,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL), seguido de 1,3-dicloro-5-clorometil-benceno (2,51 g, 12,8 mmol). Se agitó a 50 °C durante 1 h. Se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (5x). Se 10 secaron y concentraron los orgánicos. A continuación, se lavó el sólido blanco con acetato de etilo y se secó para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,74 g). CL-EM: TR 2,27 min; MH+ 361. RmN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,51-8,59 (m, 1H); 8,05 (dd, J = 1,51, 8,69 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 8,31 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 1,89 Hz, 2H); 7,33-7,37 (m, 1H); 7,30 (d, J = 2,64 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 2,27 Hz, 1H); 5,16 (s, 2H); 3,93-4,03 (m, 3H).
15
Etapa 2: 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-yodo-2-naftoato de metilo (18.2)
20 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito para el 5-yodo-6-(cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.4) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 94 %. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,52 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,19-8,26 (m, 1H); 8,09-8,16 (m, 1H); 7,94 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 1,89 Hz, 2H); 7,36 (t, J = 1,89 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 5,28 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
25 Etapa 3: 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftoato de metilo (18.3)
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito para el 5-(trifluorometil)-6-((cis-4- 30 (trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.5) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 92 %. CL-EM: TR 2,37 min, MH+429. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,57 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,15 (dd, J = 1,76, 9,29 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,32-7,41 (m, 4H); 5,26 (s, 2H); 3,96-4,04 (m, 3H).
Etapa 4: ácido (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftamido)propil)fosfónico
5
Se añadió hidróxido de litio 1 M en agua (9,0 mL, 9,0 mmol) a una solución de 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5- (trifluorometil)-2-naftoato de metilo (18.3) (0,50 g, 1,2 mmol) en metanol (5,0 mL) y tetrahidrofurano (25 mL). Se agitó la mezcla a TA durante 2 horas. La CL-EM no mostró restos de material de partida. Se concentró la mezcla bajo vacío. Se diluyó el producto resultante en acetato de etilo y se lavó con HCl I N. Se concentraron las fases orgánicas 10 combinadas. Se lavó el sólido formado con metanol frío para dar el correspondiente ácido carboxílico en forma de un sólido blanco (0,46 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,68 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,16-8,23 (m, 1H); 8,08-8,15 (m, 1H); 7,77 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 1,76 Hz, 2H); 5,49 (s, 2H).
15 Se agitó una solución del ácido 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftoico (80,0 mg, 0,19 mmol) anterior en
N, N-dimetilformamida (5 mL) a TA durante 15 min. A continuación, se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0671 mL,
O, 000385 mol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (102 mg, 0,000270 mol) y se agitó la solución durante otra hora. A continuación, se añadió éster dietílico del ácido (3-aminopropil)-fosfónico (37,6 mg, 0,19 mmol) y se agitó la reacción a TA durante 2 h. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera
20 (2x) y, a continuación, con agua (3x). Se separó, secó y concentró la capa orgánica para dar un cristal naranja (101 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 2,00 min; MH+ 592. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,42 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,02 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,39 (s, 2H); 7,31-7,37 (m, 2H); 5,25 (s, 2H); 4,12 (dsxt, J = 3,01, 7,33 Hz, 4H); 3,65 (q, J = 6,02 Hz, 2H); 1,96-2,10 (m, 2H); 1,85-1,96 (m, 2H); 1,33 (t, J = 7,03 Hz, 6H).
25
Se añadió bromotrimetilsilano (0,50 mL, 3,8 mmol) a una solución del (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2- naftamido)propil)fosfonato de dietilo anterior (100 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (9 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 1 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (41,9 mg). CL-EM: TR 30 1,91, MH+ 536. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,77 (t, J = 1,00 Hz, 1H); 8,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 1,00 Hz, 1H); 8,07 (t, J = 1,00 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 1,76 Hz, 2H); 5,46 (s, 2H); 3,36-3,42 (m, 2H); 1,70-1,83 (m, 2H); 1,53-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 19: ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico
35
Etapa 1: 6-bromo-1-yodo-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (19.1)
Se añadió TFA (90 mg, 0,80 mmol, 0,1 eq) a una solución de 2-bromo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (3,00 g, 8,04 mmol, 1,0 eq) y NIS (1,99 g, 8,85 mmol, 1,1 eq) en CH3CN (50 mL). Se agitó la mezcla a ta durante la noche. Se eliminó el disolvente mediante presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (100 mL). Se lavó el
disolvente con agua (100 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 9/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,6 g, rendimiento: 90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,56 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,84 (s, 1H); 2,21-2,00 (m, 5H); 1,80-1,77 (m, 2H); 1,62-1,55 5 (m, 2 H).
Etapa 2: 6-bromo-1-(trifluorometil)-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (19.2)
FsXxo
cf3
10
Se añadió FSO2CF2CO2CH3 (11,59 g, 60,40 mmol, 10,0 eq) a una mezcla de 6-bromo-1-yodo-2-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (19.1) (3,00 g, 6,04 mmol), CuI (2,87 g, 15,10 mmol, 2,5 eq) y DiPEA (7,79 g, 60,40 mmol, 10,0 eq) en DMF (50 mL) Se agitó la mezcla a 85 °C durante 16 h y se enfrió. Se diluyó la mezcla con agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (200 mL) 15 y salmuera (200 mL). Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 9/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,4 g, rendimiento: 91 %).
20
Etapa 3: 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoato de metilo (12.3)
En una autoclave, se añadió una solución de 6-bromo-1-(trifluorometil)-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno
(19.2) (1,32 g, 3,0 mmol) en MeOH (50 mL), seguida de PdCl2(dppf) (245 mg, 0,3 mmol, 0,1 eq) y TEA (1,26 mL, 9,0 25 mmol, 3,0 eq). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 4 h y en CO (15 atm). Se enfrió y concentró la mezcla. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 4/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (750 mg, rendimiento: 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,10 (dd, J = 2,0 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,88 (s, 1H); 3,98 (s, 3H); 2,24-2,20 (m, 2H); 2,14-2,10 (m, 1H); 1,90-1,77 (m, 4H); 1,68-1,56 (m, 30 2H); IES-EM (M+H)+: 421,1.
Etapa 4: ácido 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoico (19.4)
o2h
CF3
35
Se añadió NaOH (214 mg, 5,36 mmol), 3,0 eq) a una mezcla de 5-(trifluorometil)-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoato de metilo (19.3) (750 mg, 1,78 mmol) en MeOH (10 mL). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 2 h. A continuación, se enfrió la mezcla a ta y se concentró. Se suspendió el residuo en 3 mL de agua y se acidificó a pH = 6 con HCl I N. Se recogió el sólido blanco mediante filtración y se secó para dar el compuesto 40 del título (660 mg, rendimiento: 90 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,20-8,18 (m, 2H); 8,10 (dd, J = 1,6 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,02 (s, 1H); 2,30-2,21 (m, 1H); 2,19-2,15 (m, 2H); 1,81-1,70 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 407,1.
Etapa 5: ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico
45
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohexil)ox¡)-2-nafto¡co (19.4) y éster d¡etíl¡co del ác¡do (3-am¡noprop¡l)fosfón¡co usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 18. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,118,03 (m, 2H); 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,12 (s, 1H); 3,38-3,33 (m, 2H); 2,50-2,43 (m, 1H); 2,08-2,04 (m, 2H); 1,795 1,55 (m, 10 H); IES-EM (M+H)+: 526,1
Ejemplo 20: ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
10
Etapa 1: 1-((5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo (20.1)
_____o_____
15
Se preparó el compuesto del título a part¡r del compuesto 1.4 y p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de et¡lo de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el 1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na- 4-carbox¡lato de met¡lo (2.1). IES-EM (M+H)+: 590,1.
20 Etapa 2: 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo
(20.2)
CN O
25 Se ag¡tó una mezcla de 1-((5-yodo-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de et¡lo (20.1)(600 mg, 1,02 mmol, 1,0 eq), Pd(dppf)Cl2(83 mg, 0,10 mmol, 0,1 eq) y Zn(CN)2 (238 mg, 2,04 mmol, 2,0 eq) en DMF (4 mL) a 120 °C durante 16 h en atmósfera de N2. Se d¡luyó la mezcla con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 2). Se lavaron las capas orgán¡cas comb¡nadas con agua (100 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce 30 (DCM/metanol = 20/1) para dar 1-((5-c¡ano-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na-4- carbox¡lato de et¡lo en forma de un ace¡te amar¡llo (209 mg, rend¡m¡ento: 42 %). RmN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,65 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 3,63 (s, 2H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,25-2,22 (m, 2H); 2,13-1,80 (m, 10H); 1,681,62 (m, 4H); 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 489,1.
35
Etapa 3: ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
CN O
40 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 12,52 (br s, 1H); 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,16 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 3,45-3,42 (m, 3H); 3,02-2,96 (m, 2H); 2,51-2,49 (m, 1H); 2,11-1,88 (m, 4H); 1,79-1,66 (m, 8H); IES-EM (M+H)+: 461,2.
Ejemplo 21: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
5
Etapa 1: 1-((6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo (21.1)
O
10
Se agitó una mezcla de 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.2) (1,0 g, 3,1 mmol, 1,0 eq), AcOH (0,2 g, 3,7 mmol, 1,2 eq) y piperidina-4-carboxilato de etilo (0,6 g, 3,7 mmol, 1,2 eq) en CH2Ch(20 mL) a ta durante 30 min. Se añadió NaBH(AcO)3(1,3 g, 6,2 mmol, 2,0 eq) a la mezcla y se agitó la mezcla a ta durante 6 h. Una vez que finalizó la reacción, se diluyó la mezcla con agua (100 mL) y se extrajo con CH2Ch (100 mL x 2). Se lavaron las 15 capas orgánicas con agua (200 mL x 2) y salmuera (200 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtoAc = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,2 g, rendimiento: 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDClj) 5: 7,76-7,74 (m, 2H); 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 4,74-4,72 (m, 1H); 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,03-3,00 (m, 2H); 2,47-2,42 (m, 3H); 20 2,26-2,22 (m, 2H); 2,13-1,96 (m, 5H); 1,85-1,78 (m, 4H); 1,75-1,56 (m, 2H); 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 464,2.
Etapa 2: 1-((5-formil-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo
(21.2)
25
Se añadió una solución de TiCl4 (2,2 g, 11,29 mmol, 2,1 eq) y dicloro(metoxi)metano (0,7 g, 5,92 mmol, 1,1 eq) en CH2Cl2 (20 mL) a una solución de 1-((6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato 30 de etilo (21.1) (2,5 g, 5,38 mmol, 1,0 eq) en CH2Ch (10 ml) a 0 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla a ta durante 12 h. Se añadió HCl I N (30 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (50 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EP/AE = 10:1) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (1,7 g, rendimiento: 66 %). IES-EM (M+H)+: 492,1.
35
Etapa 3: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
Se añadió DAST (147 mg, 0,92 mmol, 1,5 eq) a una solución de 1-((5-formil-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo (21.2) (300 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq) en
CH2Cl2(30 mL) a ta. Se agitó la mezcla a 50 °C durante 10 h y se enfrió. Se añadió agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Ch (50 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCÜ3 ac. sat. (100 mL), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EP/AE = 10/1) para dar 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- 5 carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo (270 mg, rendimiento: 81 %). RmN 1H (400 MHz, CüCh) 5: 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,68 (t, J = 54,8 Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,77 (s, 1H); 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,64 (s, 2H); 2,91-2,89 (m, 2H); 2,30-2,08 (m, 5H); 1,88-1,58 (m, 11H); 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 514,3.
10 Se hidrolizó el producto anterior usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 92 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,54 (br s, 1H); 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,14-8,12 (m, 2H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,64 (t, J = 54,0 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 5,04 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 3,41-3,38 (m, 3H); 2,97-2,95 (m, 2H); 2,46-2,44 (m, 1H); 2,06-1,72 (m, 6H); 1,64-1,56 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 486,1.
15
Ejemplo de referencia 22: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2- il)metil)piperidina-4-carboxílico
20
Etapa 1: 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)-2-naftoato de metilo (22.1)
o
25 Se añadió NaBH(OAc)3 (2,6 mg, 12,0 mmol, 2,0 eq) y HOAc (360 mg, 6,0 mmol, 1,0 eq) a una solución de 6-amino- 2-naftoato de metilo (1,2 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) y 4-(trifluorometil)ciclohexanona (2,0 g, 12,0 mmol, 2,0 eq) en DCM (20 mL). Se agitó la mezcla a ta durante 16 h y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (30 mL). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (30 mL x 2). Se combinaron y concentraron las capas orgánicas combinadas. El residuo se lavó con MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (700 mg, rendimiento: 30 %) solo con isómero cis. 30 RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó 8,42 (s, 1H); 7,93 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,83 (s, 1H); 2,22-2,05 (m, 3H); 1,85-1,60 (m, 6H); IES- EM (M+H)+: 352,2.
Etapa 2: (6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metanol (22.2)
35
Se añadió poco a poco LiAlH4 (120 mg, 3,0 mmol, 5,0 eq) a una solución de 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)- 2-naftoato de metilo (22.1) (200 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq) en THF (anhidro, 2 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C
durante 2 h y se sometió a enfriamiento rápido con IS^SO^ IOH2O. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo, que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional (160 mg, rendimiento: 80 %). IES-EM (M+H)+: 324,2.
5 Etapa 3: 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)-2-naftaldehído (22.3)
Se agitó una mezcla de (6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metanol (22.2) (160 mg, 0,5 mmol, 1,0 10 eq) y MnO2 (440 mg, 5,0 mmol, 10,0 eq) en DCM (5 mL) a ta durante 16 h. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (130 mg, rendimiento: 80 %). IES-EM (M+H)+: 322,2.
Etapa 4: 1-((6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo (22.4)
15
Se añadió piperidina-4-carboxilato de etilo (59 mg, 0,37 mmol, 1,2 eq) y HOAc (2,0 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq) a una solución de 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)-2-naftaldehído (22.3) (100 mg, 0,3 mmol) en DCM (20 mL). Se 20 agitó la mezcla a ta durante 10 min y, a continuación, se añadió NaBH(OAc)3(127 mg, 0,6 mmol, 2,0 eq). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h. Se añadió solución saturada de NaHCO3(15 mL). Se agitó la mezcla durante 30 min. Tras la separación, se secó la capa orgánica sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (petróleo/acetato de etilo = 2/1) para dar el producto deseado en forma de un aceite marrón (70 mg, rendimiento: 49 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,61 (d, 25 J = 8,8 Hz, 2H); 7,34-7,29 (m, 1H); 6,99-6,96 (m, 1H); 6,86 (s, 1H); 4,28-4,24 (m, 2H); 4,19-4,09 (m, 2H); 3,79 (s, 1H); 3,67-3,64 (m, 1H); 3,48-3,44 (m, 1H); 2,92-2,90 (m, 1H); 2,64-2,60 (m, 1H); 2,40-2,31 (m, 1H); 2,22-2,02 (m, 6H); 1,85-1,65 (m, 7H); 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 463,2.
Etapa 5: 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-
30 carboxilato de etilo (22.5)
Se calentó una mezcla de 1-((6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de 35 etilo (22.4) (200 mg, 0,4 mmol, 1,0 eq) y 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benzodoxol (n.° Cas 887144-97-0) (200 mg, 0,6 mmol, 1,5 eq) en MeCN (2 mL) a 80 °C durante 16 h en un tubo sellado. Se enfrió la mezcla a ta y se diluyó con H2O (10 mL). Se extrajo la mezcla con DCM (10 mL x 3). Se secaron y concentraron las capas orgánicas combinadas para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (230 mg, rendimiento: 80 %). IES-EM (M+H)+: 531,3.
40
Etapa 6: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
45
Se hidrolizó el éster anterior usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 para dar el ácido del título en forma de un sólido blanco,15 mg, R: 20 %, se purificó mediante CLAR preparativa (MeOH y H2O con NH4HCO3al 0,02 % como fase móvil). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,73 (s,
1H); 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,10 (s, 2H); 3,93 (s, 1H); 3,24-3,22 (m, 1H); 2,79-2,74 (m, 2H); 2,24-2,14 (m, 2H); 1,92-1,65 (m, 11H); 1,52-1,41 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 503,1.
Ejemplo 23: ácido 6-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftamido)metil)nicotínico
5
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d: 13,35 (br s, 1H); 9,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,25 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H); 8,14-8,12 (m, 2H); 7,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,13 (s, 1H); 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 2,46-2,41 (m, 1H); 2,08-2,05 (m, 2H); 1,76-1,62 (m, 6H). IES-EM (M+H)+: 541,2
10
Ejemplo 24: ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-
3-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d: 15 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 7,59 (dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,46-4,36 (m, 2H); 3,57-2,79 (m, 5H); 2,20-2,06 (m, 4H); 1,88-1,49 (m, 9H). IES-EM (M+H)+: 504,2
Ejemplo 25: ácido (trans)-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
20 il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d: 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,57 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,26 (s, 2H); 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 2,19-2,06 (m, 4H); 1,96-1,94 (m, 2H); 1,82-1,61 (m, 9H); 25 1,39-1,30 (m, 2H); 1,06-0,99 (m, 2H). IES-EM (M+H)+: 532,2
Ejemplo 26: ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-
3-carboxílico
30 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5
8.29 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,04 (s, 1H); 4,57-4,47 (m, 2H); 3,72-3,38 (m, 2H); 3,25-2,88 (m, 3H); 2,31-2,17 (m, 4H); 2,00-1,62 (m, 9H). IES-EM (M+H)+: 504,2
35 Ejemplo 27: ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDCh) d: 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,68 40 (s, 1H); 4,06-4,03 (m, 1H); 3,53-3,48 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,69-2,51 (m, 3H); 2,09-2,02 (m, 4H); 1,83-1,68 (m, 5H); 1,54-1,49 (m, 4H); 1,37-1,26 (m, 3H). IES-EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 28: ácido (trans)-4-((metil((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2- il)metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico
45 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d:
8.30 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,67 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,05 (s, 1H); 4,62-4,41 (m, 2H); 3,10-3,05 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,29-2,17 (m, 4H); 2,06-2,04 (m, 2H); 1,92-1,90 (m, 3H); 1,85-1,72 (m, 6H); 1,50 (m, 2H), 1,14-1,01 (m, 2H). IES-EM (M+H)+: 546,2
50
Ejemplo 29: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-2- carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d: 55 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,68 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,95 (s, 1H); 4,14-4,12 (m, 1H); 3,41-3,37 (m, 1H); 2,90-2,87 (m, 1H); 2,78-2,75 (m, 1H); 2,30-2,15 (m, 3H); 2,02-1,89 (m, 2H); 1,86-1,68 (m, 8H); 1,56-1,52 (m, 2H); 1,32-1,22 (m, 1H). IES-EM (M+H)+: 504,2
Ejemplo 30: ácido 4-metil-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
60 il)metil)piperidina-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d:
8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 0,8 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,04 (s, 1H); 4,48 (s, 2H); 3,49-3,44 (m, 2H); 3,14-3,11 (m, 2H); 2,34-2,17 (m, 5H); 1,85-1,69 (m, 8H); 5 1,29 (s, 3H). IES-EM (M+H)+: 517,9
Ejemplo 31: ácido 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftoil)metil)azepan-4- carboxílico
10 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d: 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,51-7,46 (m, 2H); 4,92 (s, 1H); 3,88-3,33 (m, 4H); 2,52-2,50 (m, 1H); 2,18-2,09 (m, 3H); 1,99-1,85 (m, 3H); 1,78-1,61 (m, 9H). IES-EM (M+H)+: 532,1
Ejemplo 32: ácido 2-(4-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)morfolin-2- 15 il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 12,49 (br s, 1H); 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,78 (t, J = 54,8 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,05 (s, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,00 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 3,72-3,70 (m, 1H); 3,3420 3,01 (m, 4H); 2,58-2,54 (m, 1H); 2,46-2,33 (m, 2H); 2,05-2,02 (m, 2H); 1,75-1,72 (m, 4H); 1,62-1,56 (m, 2H). IES-EM (M+H)+: 502,2
Ejemplo 33: ácido 3-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2- dimetilciclobutanoccarboxílico
25 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
5: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,61 (t, J = 54,8 Hz, 1H);
7.57 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,00 (s, 1H); 3,96 (s, 2H); 3,04-2,98 (m, 1H); 2,47-2,41 (m, 2H); 2,06-1,92 (m, 4H); 1,74-1,63 (m, 4H); 1,60-1,57 (m, 2H); 1,20 (s, 3H); 1,03 (s, 3H). IES-EM (M+H)+: 500,1
30
Ejemplo 34: ácido (trans)-4-(((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 35 5: 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,61 (t, J = 54,0 Hz, 1H);
7.58 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,00 (s, 1H); 4,04 (s, 2H); 2,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 2,47-2,42 (m, 1H); 2,14-2,03 (m, 3H); 1,90-1,82 (m, 4H); 1,74-1,68 (m, 4H); 1,65-1,54 (m, 3H); 1,33-1,23 (m, 2H); 0,97-0,88 (m, 2H). IES-EM (M+H)+: 514,1
Ejemplo 35: ácido 4-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
40 il)metil)piperidina-3-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,97 (s, 1H); 4,56-4,46 (m, 2H); 4,42-4.35 (m, 1H); 3,50-3,37 (m, 2H); 3,30-3,27 (m, 2H); 2,95-2,81 (m, 1H); 45 2,26-2,20 (m, 1H); 2,14-2,06 (m, 3H); 1,96-1,88 (m, 1H); 1,82-1,65 (m, 6H). IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 36: ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
il)propilamino)ciclobutanocarboxílico
50 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5:
8,30 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 8,13 (dd, J = 3,2 Hz, 9,6 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,67-7,64 (m, 1H); 7,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 4,95 (s, 1H); 4,29-4,23 (m, 1H); 3,44-3,40 (m, 0,5H); 3,20-3,16 (m, 0,5H); 2,68-2,64 (m, 0,5H); 2,58-2,54 (m, 0,5H); 2,46-2,19 (m, 2H); 2,16-1,93 (m, 3H); 1,74-1,67 (m, 2H); 1,55-1,43 (m, 6H); 1,34 (s, 1,7H); 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,15 (s, 1,3H); 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,83-0,79 (m, 3H). IES-EM (M+H)+: 492,3 55
Ejemplo 37: ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)etilamino)ciclobutanocarboxílico
5
Etapa 1: 1-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona
10 Se añadió CS2CO3 (4,4 g, 13,0 mmol, 1,5 eq) a una solución de metanosulfonato de trans-4-(trifluorometil)ciclohexilo (2,2 g, 9,0 mmol) y 1-(6-hidroxinaftalen-2-il)etanona (1,7 g, 7,0 mmol, 0,8 eq) en f-BuOH (40 mL). Se agitó la mezcla a 90 °C durante 16 h, y se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 15/1) para dar 1-(6-((cis-4- 15 (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona en forma de un sólido blanco (1,7 g, rendimiento: 55 %). IES-EM (M+H)+: 337,2.
Etapa 2: 1-(5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona
20
Se añadió NIS (1,35 g, 6,0 mmol, 1,2 eq) seguido de TFA (57 mg, 0,5 mmol, 0,1 eq) a una solución de 1-(6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona (1,70 g, 5,0 mmol) en MeCN (15 mL). Se agitó la mezcla a ta durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel 25 de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar 1-(5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2- il)etanona en forma de un sólido blanco (2,1 g, rendimiento: 90 %). RmN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,28 (s, 1H); 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,84 (s, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,16-1,94 (m, 5H); 1,75-1,72 (m, 2H); 1,58-1,51 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 463,1.
30 Etapa 3: 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona
Se añadió Cul (2,1 g, 11,3 mmol, 2,5 eq), FSO2CF2COOCH3 (8,6 g, 45,0 mmol, 10,0 eq) y HMPA (8,1 g, 45,0 mmol, 35 10,0 eq) a una solución de 1-(5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona (2,1 g, 4,5 mmol) en DMF (20 mL). Se agitó la mezcla a 80 °C durante 16 h y en atmósfera de N2. Se enfrió la mezcla de reacción a ta y
se diluyó con agua (60 mL). Se extrajo la mezcla con EtOAc (60 mL x 3). Se secaron y concentraron las capas orgánicas combinadas. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10/1) para dar 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona en forma de un sólido blanco (1,6 g, rendimiento: 85 %). RMN "H (400 MHz, CDCh) 5 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 8,4 5 Hz, 1H); 8,02-7,99 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 4,83 (s, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,10-2,01 (m, 3H); 1,85-1,70 (m, 4H); 1,62-1,53 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 405,2.
Etapa 4: ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)etilamino)ciclobutanocarboxílico
10
Se añadió Ti{OCH(CH3)2}4 (160 mg, 0,48 mmol, 2,0 eq) a una solución de 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona (100 mg, 0,24 mmol) en 2mL de DCE y 3-amino-2,2- 15 dimetilciclobutanocarboxilato de metilo (44 mg, 0,28 mmol, 1,1 eq). Se sometió a microondas la reacción a 100 °C durante 2 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaBH(OAc)3 (102 mg, 0,48 mmol,
2.0 eq) a la mezcla y se agitó a ta durante 16 h. Se diluyó con NaHCO3 ac. sat. (10 mL) y se extrajo con DCM (10 mL x 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante CLAR de fase reversa (MeCN/H2O-TFA al 0,05 %) para dar una mezcla de éster metílico (IES-EM (M+H)+:
20 545,9) y éster isopropílico ([M+H]+= 573,9) en forma de un aceite incoloro (50 mg, rendimiento: 37 %). Se disolvió la mezcla anterior (50 mg, 0,09 mmol) en MeOH/H2O (5 mL, 1:1) y se añadió NaOH (11 mg, 0,27 mmol, 3,0 eq). Se agitó la mezcla a 65 °C durante 16 h. Se eliminó el disolvente mediante presión reducida y se suspendió el residuo en agua (1 mL). Se acidificó la mezcla con HCl 1 N a pH 6 y se purificó mediante CLAR de fase reversa (MeCN/H2O- TFA al 0,05 %) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (30 mg, rendimiento: 60 %). RMN "H (400 25 MHz, CD3OD) 5 8,22-8,18 (m, 1H); 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,94-7,92 (m, 1H); 7,62-7,56 (m, 1H); 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,48-4,41 (m, 1H); 3,37-3,32 (m, 0,7H); 3,17-3,12 (m, 0,3H); 2,60-2,56 (m, 0,3H); 2,51-2,46 (m, 0,7H); 2,32-2,25 (m, 0,3H); 2,24-2,06 (m, 3H); 1,93-1,85 (m, 0,7H); 1,78-1,61 (m, 9H); 1,49-1,43 (m, 0,7H); 1,33-1,32 (m, 0.3H); 1,24 (s, 2,1H); 1,12-1,09 (m, 3.9H); IES-EM (M+H)+: 531,9.
30 Ejemplo de referencia 38: ácido3-(ciclopropil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2- il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN "H (400 MHz, CD3OD) 5:
8.27 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,74-7,69 (m, 1H); 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,93 (s, 35 1H); 3,79-3,71 (m, 1H); 3,52-3,44 (m, 1H); 2,71-2,56 (m, 1H); 2,47-2,35 (m, 1H); 2,13-2,02 (m, 2H); 1,71-1,49 (m,
9H); 1,39-1,19 (m, 6H); 0,95-0,93 (m, 1H); 0,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H); 0,78-0,75 (m, 1H); 0,66-0,64 (m, 1H); 0,37-0,34 (m, 1H). IES-EM (M+H)+: 504,3
Ejemplo 39: ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2- 40 il)propilamino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN "H (400 MHz, CD3OD) 5:
8.28 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,61-7,59 (m, 2H); 5,03 (s, 1H); 4,24-4,17 (m, 1H); 3,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 2,63-2,52 (m, 2H); 2,47-2,39 (m, 1H); 2,32-2,26 (m, 2H); 2,20-2,16 (m, 2H); 1,8445 1,71 (m, 6H); 1,32-1,28 (m, 3H); 1,22-1,18 (m, 3H); 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). IES-EM (M+H)+:
560,2
Ejemplo 40: ácido 2,2-dimetil-3-(3-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2- il)butilamino)ciclobutanocarboxílico
50 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN "H (400 MHz, CD3OD) 5:
8,34-8,27 (m, 1H); 8,19-8,13 (m, 1H); 8,07-7,98 (m, 1H); 7,72-7,64 (m, 1H); 7,62-7,56 (m, 1H); 5,03 (s, 1H); 4,52-4,34
(m, 1H); 3,48-3,44 (m, 0,3H); 3,20-3,16 (m, 0,7H); 2,67-2,36 (m, 7H); 2,23-1,75 (m, 8H); 1,42 (s, 3H); 1,14 (s, 3H);
1.00 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H). IES-EM (M+H)+: 574,2
Ejemplo 41: ácido 4-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metilamino)etil)ciclohexanocarboxílico
5 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-c^) 5: 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,30 (AB, 2H); 3,18-3,15 (m, 1H); 2,21-1,98 (m, 6H); 1,77-1,61 (m, 9H); 1,51-1,11 (m, 4H); 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 545,9.
10 Ejemplo de referencia 42: ácido 3-(ciclohexil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2- il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,95-7,93 (m, 1H); 7,62-7,58 (m, 1H); 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,93 15 (s, 1H); 4,21-4,16 (m, 1H); 3,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 2,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 2,45-2,38 (m, 1H); 2,29-2,17 (m, 2H); 2,04-1,98 (m, 3H); 1,83-1,80 (m, 1H); 1,70-1,56 (m, 5H); 1,51-1,35 (m, 7H); 1,29 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 1,11-0,96 (m, 3H); 0,93 (d, J = 4,8 Hz, 3H). IES-EM (M+H)+: 546,3
Ejemplo de referencia 43: ácido 3-(ciclohexil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen- 20 2-il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5:
8.28 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,97-7,95 (m, 1H); 7,63-7,58 (m, 2H); 5,02 (s, 1H); 4,24-4,19 (m, 1H); 3,22-3,18 (m, 1H); 2,63-2,59 (m, 1H); 2,51-2,41 (m, 1H); 2,29-2,16 (m, 5H); 1,99-1,96 (m, 1H); 1,87-1,58 (m,
25 10H); 1,43-1,28 (m, 2H); 1,22-1,18 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 1,08-0,92 (m, 3H). IES-EM (M+H)+: 600,3
Ejemplo de referencia 44: ácido 3-(ciclopropil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen- 2-il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico
30 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5:
8.29 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,00-7,98 (m, 1H); 7,75-7,70 (m, 1H); 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,03 (s, 1H); 3,79-3,70 (m, 1H); 3,49-3,44 (m, 1H); 2,91-2,71 (m, 1H); 2,43-2,38 (m, 2H); 2,30-2,25 (m, 1H); 2,20-2,17 (m, 2H); 1,85-1,69 (m, 6H); 1,61-1,53 (m, 1H); 1,32-1,22 (m, 6H); 1,01-0,98 (m, 1H); 0,81-0,75 (m, 1H); 0,70-0,63 (m, 1H); 0,39-0,30 (m, 1H). IES-EM (M+H)+: 558,3
35
Ejemplo 45: ácido 1-(1-(5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)-piperidina-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9,38 (br. s., 1H); 8,17-8,27 (m, 1H); 8,07-8,17 (m, 2H); 7,75 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,64-7,73 (m, 1H); 5,02 (br. s., 1H); 40 4,57-4,82 (m, 1H); 3,70 (d, J = 11,71 Hz, 1H); 3,33 (d, J =12,09 Hz, 1H); 2,68-2,95 (m, 2H); 2,38-2,56 (m, 1H); 1,862,15 (m, 4H); 1,55-1,86 (m, 4H); 1,72 (d, J = 10,95 Hz, 3H); 1,38-1,55 (m, 3H); 1,17-1,39 (m, 2H); 0,90 (d, J = 6,04 Hz, 3H); CL-EM m/z 464,2 [M+H]+
Ejemplo 46: ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-pirrolidina-3-acético
45 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9. RMN 1H (400 MHz, METANOL-
d4) d 8,26 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,12 (d,J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (d, J= 1,26 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H);
7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 4,53 (s, 2H); 2,15-3,35 (m, 9H); 2,01-2,11 (m, 2H); 1,64-1,77 (m, 2H);
1,36-1,58 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H); CL-EM m/z 450,2 [M+H]+
50
Ejemplo 47: ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-azetidina-3-acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,20-8,29 (m, 1H); 8,09-8,16 (m, 1H); 7,94-8,04 (m, 1H); 7,52-7,65 (m, 2H); 4,91-4,98 (m, 1H); 4,44-4,62 (m,
55 2H); 3,90-44,0 (m, 4H); 3,14-3,25 (m, 1H); 2,65-2,81 (m, 2H); 1,98-2,11 (m, 2H); 1,62-1,77 (m, 2H); 1,35-1,59 (m,
5H); 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-EM m/z 436,2 [M+H]+
Ejemplo 48: ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-azepan-3-carboxílico
d4) d 8,27 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H);
7,59 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 4,52 (s, 2H); 3,11-3,72 (m, 4H); 2,78 (br. s., 1H); 1,78-2,40 (m, 8H); 1,71 (t, J = 13,18 Hz, 2H); 1,38-1,60 (m, 5H); 0,97 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-EM m/z 464,3 [M+H]+
5 Ejemplo 49: ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,66 (dd, J = 1,51, 9,04 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 10 9,29 Hz, 1H); 4,96 (br. s., 1H); 4,47 (s, 2H); 3,45-3,68 (m, 2H); 2,89-3,05 (m, 1H); 2,72-2,87 (m, 1H); 2,18-2,49 (m, 3H); 1,89-2,12 (m, 4H); 1,66-1,86 (m, 3H); 1,41-1,60 (m, 5H); 1,19-1,38 (m, 1H); 0,98 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-EM m/z 464,2 [M+H]+
Ejemplo 50: ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4- 15 carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,29 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,63 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 4,38 (dd, J = 4,14, 10,92 Hz, 1H); 3,43-3,89 (m, 2H); 2,77-2,99 (m, 2H); 2,43-2,57 (m, 1H); 20 2,14-2,40 (m, 4H); 2,00-2,10 (m, 2H); 1,75-1,99 (m, 2H); 1,69 (t, J = 13,18 Hz, 2H); 1,36-1,59 (m, 5H); 0,95 (d, J = 5,52 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,15 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,3 [M+H]+
Ejemplo 51: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
25 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL-
d4) d 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,67 (dd, J = 1,76, 9,29 Hz, 1H); 7,58 (d, J =
9,29 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 4,64 (q, J = 6,86 Hz, 1H); 3,67-3,89 (m, 1H); 3,36-3,52 (m, 1H); 2,52-2,94 (m, 2H);
I, 05-2,47 (m, 19H); 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,3 [M+H]+
30
Ejemplo 52: ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 35 d4) d 8,30 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,65 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz,
1H); 4,95 (br. s., 1H); 4,30-4,45 (m, 1H); 3,70-3,92 (m, 1H); 3,38-3,57 (m, 1H); 2,68-2,84 (m, 1H); 2,59 (dt, J = 6,27,
II, 55 Hz, 1H); 2,12-2,43 (m, 5H); 2,00-2,11 (m, 2H); 1,63-1,99 (m, 5H); 1,37-1,59 (m, 5H); 1,05-1,26 (m, 1H); 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H); 0,72 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,1 [M+H]+
40 Ejemplo 53: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-
il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,41 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,36-7,78 (m, 3H); 4,88 (br. s., 1H); 4,54-4,69 45 (m, 1H); 3,69-38,9 (m, 1H); 3,34-3,51 (m, 1H); 2,52-2,92 (m, 2H); 2,15-2,39 (m, 3H); 1,98-2,10 (m, 2H); 1,77-1,95 (m, 5H); 1,65-1,76 (m, 2H); 1,47-16,2 (m, 3H); 1,27-14,3 (m, 2H); 1,10-12,5 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,27 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
Ejemplo 54: ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-
50 il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d 8,41 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,36-77,6 (m, 3H); 4,89-49,2 (m, 1H); 4,55-46,9 (m, 1H); 3,35-38,8 (m, 2H); 2,49-29,4 (m, 2H); 2,12-24,0 (m, 3H); 1,98-20,9 (m, 55 2H); 1,77-19,6 (m, 5H); 1,65-17,6 (m, 2H); 1,47-16,3 (m, 3H); 1,27-14,3 (m, 2H); 1,09-12,4 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
Ejemplo 55: ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico
d4) d 8,41 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,41-77,7 (m, 3H); 4,88-49,2 (m, 1H); 4,63 (q, J = 6,69 Hz, 1H); 3,38-39,1 (m, 2H); 2,76-30,7 (m, 2H); 2,54 (t, J = 12,30 Hz, 1H); 1,76-23,1 (m, 9H); 1,65-17,4 (m, 2H); 1,47-16,3 (m, 3H); 1,23-14,2 (m, 2H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); CL_EM m/z 446,1 [M+H]+
5 Ejemplo 56: ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,39 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,41-77,7 (m, 3H); 4,87-49,2 (m, 1H); 4,45 (s, 10 2H); 3,45-36,7 (m, 2H); 2,72-30,3 (m, 2H); 2,15-24,4 (m, 3H); 1,87-20,9 (m, 4H); 1,65-18,5 (m, 3H); 1,47-1,63 (m, 3H); 1,19-14,2 (m, 3H); 0,98 (d, J =6,02 Hz, 3H); CL-EM m/z 446,1 [M+H]+
Ejemplo 57: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
15 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL-
d4) d 8,43 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,41-77,7 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,29-44,3
(m, 1H); 3,38-39,0 (m, 2H); 2,68-28,4 (m, 1H); 2,59 (dt, J = 5,52, 11,67 Hz, 1H); 2,16-24,2 (m, 5H); 1,65-2,09 (m,
7H); 1,48-16,4 (m, 3H); 1,27-14,2 (m, 2H); 1,07-12,4 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-
20 EM m/z 474,1 [M+H]+
Ejemplo 58: ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-
carboxílico
25 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,43 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,41-77,7 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,32-4,48 (m, 1H); 3,43-39,1 (m, 2H); 2,78-3,02 (m, 2H); 2,43-2,58 (m, 1H); 2,14-2,41 (m, 4H); 1,77-2,12 (m, 4H); 1,71 (t, J =
13.55 Hz, 2H); 1,50-1,62 (m, 3H); 1,27-1,42 (m, 2H); 0,98 (d, J = 6,27 Hz, 3H); 0,83 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
30
Ejemplo 59: ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin- 3-il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 35 d4) d 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 1,00 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,63, 9,16 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 4.38 (dd, J = 4,02, 11,29 Hz, 1H); 3,82 (d, J = 11,55 Hz, 1H); 3,43 (d, J = 12,05 Hz, 1H); 2,74 (dt, J = 2,76, 12,67 Hz, 1H); 2,60 (t, J = 11,67 Hz, 1H); 2,22-2,43 (m, 5H); 1,63-2,11 (m, 7H); 1,37-1,59 (m, 5H); 1,06-1,26 (m, 1H); 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,1 [M+H]+
40 Ejemplo 60: ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin- 3-il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,63, 9,16 Hz, 1H); 45 7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 4.38 (dd, J = 4,27, 11,29 Hz, 1H); 3,76 (d, J = 11,80 Hz, 1H); 3,51 (d, J =
11.55 Hz, 1H); 2,77 (dt, J = 3,01, 12,67 Hz, 1H); 2,58 (t, J = 11,67 Hz, 1H); 2,16-2,42 (m, 5H); 1,63-2,12 (m, 7H); 1,35-1,59 (m, 5H); 1,06-1,26 (m, 1H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,1 [M+H]+
Ejemplo 61: ácido 1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4- 50 carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,41 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,41-7,77 (m, 3H); 4,88-4,92 (m, 1H); 4,63 (q, J = 6,69 Hz, 1H); 3,38-3,91 (m, 2H); 2,76-3,07 (m, 2H); 2,54 (t, J = 12,30 Hz, 1H); 1,76-2,31 (m, 9H); 1,65-1,74 (m, 55 2H); 1,47-1,63 (m, 3H); 1,23-1,42 (m, 2H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); CL-EM m/z 446,1 [M+H]+
Ejemplo 62: ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-(4-cis-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3- il)acético
8,26 (d, J = 7,55 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 7,97-8,09 (m, 1H); 7,53-7,72 (m, 2H); 5,02 (br. s., 1H); 4,54 (d, J = 17,00 Hz, 2H); 3,92-4,41 (m, 3H); 3,25 (d, J = 13,22 Hz, 1H); 2,75 (d, J = 7,55 Hz, 2H); 2,07-2,40 (m, 3H); 1,621,97 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 490,2
5 Ejemplo 63: ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)amino)propilfosfónico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,21 (t, J = 9,29 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 7,53 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,26 Hz, 1H); 7,66-7,75 (m, 2H); 5,11 (br. s., 1H); 10 4,30 (s, 2H); 3,06 (t, J = 7,03 Hz, 2H); 2,45 (d, J = 8,78 Hz, 2H); 2,05 (d, J = 12,80 Hz, 2H); 1,54-1,93 (m, 10H); IES- EM (M+H)+: 514,1
Ejemplo 64: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)pirrolidina-3- acético
15
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,23 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,07-8,18 (m, 2H); 7,67-7,79 (m, 2H); 5,12 (br. s., 1H); 4,52 (d, J = 5,27 Hz, 2H); 3,07-3,61 (m, 5H); 2,71-2,99 (m, 1H); 2,43 (d, J = 7,53 Hz, 2H); 1,96-2,30 (m, 3H); 1,43-1,85 (m, 7H); IES-EM (M+H)+: 504,2
20 Ejemplo 65: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,47 (br. s., 1H); 8,23 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05-8,19 (m, 2H); 7,72 (d, J = 9,04 Hz, 2H); 5,13 (br. s., 1H); 4,35-4,58 25 (m, 2H); 3,40 (d, J = 11,55 Hz, 2H); 2,92-3,09 (m, 2H); 2,36-2,47 (m, 1H); 2,19 (d, J = 6,53 Hz, 2H); 2,04 (d, J = 13,30 Hz, 2H); 1,55-1,96 (m, 9H); 1,39 (q, J = 12,13 Hz, 2H); IES-EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 66: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
il)metil)aminociclopentano-3-carboxílico
30
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,09 (br. s., 2H); 8,22 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06-8,17 (m, 2H); 7,64-7,79 (m, 2H); 5,11 (br. s., 1H); 4,31 (br. s., 2H); 3,46-3,65 (m, 1H); 2,72-2,88 (m, 1H); 2,26-2,47 (m, 2H); 2,05 (d, J = 13,55 Hz, 3H); 1,53-1,97 (m, 10H); IES-EM (M+H)+: 504,2 35
Ejemplo 67: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-3- acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 40 8,24 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06-8,18 (m, 2H); 7,67-7,79 (m, 2H); 5,12 (br. s., 1H); 4,44 (br. s., 2H); 2,61-2,95 (m, 2H); 2,00-2,27 (m, 5H); 1,51-1,91 (m, 10H); 1,06-1,26 (m, 1H); IES-EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 68: ácido (4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)aminofenil)metilfosfónico
45
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,13 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (dd, J = 2,26, 9,04 Hz, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,55-7,67 (m, 2H); 6,94 (dd, J = 2,13; 8,41 Hz, 2H); 6,57 (d, J = 8,03 Hz, 2H); 5,05 (br. s., 1H); 4,40 (s, 2H); 2,69-2,81 (m, 2H); 2,42 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 1,962,10 (m, 2H); 1,56-1,77 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 562,2 50
Ejemplo 69: ácido 6-((((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)amino)metil)nicotínico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 55 9,68 (br. s., 2H); 9,11 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,33 (dd, J = 2,13, 8,16 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06-8,16 (m, 2H); 7,77 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 5,11 (br. s., 1H); 4,43 (d, J = 19,33 Hz, 4H); 2,37-2,47 (m, 1H); 1,96-2,14 (m, 2H); 1,52-1,81 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 527,2
Ejemplo 70: ácido cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
60 il)metil)amino)ciclohexano-1-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,85 (br. s., 2H); 8,21 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05-8,15 (m, 2H); 7,64-7,77 (m, 2H); 5,10 (br. s., 1H); 4,31 (t, J = 5,40 Hz, 2H); 3,13 (br. s., 1H); 2,58 (d, J = 3,76 Hz, 1H); 2,34-2,46 (m, 1H); 1,87-2,16 (m, 6H); 1,41-1,82 (m, 10H); IES- 5 EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 71: ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)pirrolidina-3-acético
10 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,54-7,72 (m, 2H); 5,03 (br. s., 1H); 4,54 (s, 2H); 3,38-3,85 (m, 4H); 2,78-3,08 (m, 1H); 2,58 (br. s., 2H); 2,09-2,45 (m, 4H); 1,66-1,88 (m, 7H); IES-EM (M+H)+: 504,2
15 Ejemplo 72: ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)pirrolidina-3-acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,24-8,33 (m, 1H); 8,15 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H); 7,60 (d, 20 J = 9,29 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,54 (s, 2H); 3,36-3,83 (m, 4H); 3,01 (br. s., 1H); 2,47-2,80 (m, 3H); 2,12-2,36 (m, 4H); 1,67-2,00 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 504,2
Ejemplo 73: ácido 3-((4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)amino)ciclohexil)propiónico
25
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,26 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00-8,06 (m, 1H); 7,63-7,71 (m, 1H); 7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,02 (br. s., 1H); 4,31-4,47 (m, 2H); 3,10-3,28 (m, 1H); 2,07-2,40 (m, 6H); 1,95 (dd, J = 4,02, 13,05 Hz, 2H); 1,00-1,89 (m, 14H); IES-EM (M+H)+: 546,3 30
Ejemplo 74: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-3-
metilpiperidina-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 35 d4) 5 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,68 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,42-4,59 (m, 2H); 3,37-3,65 (m, 2H); 3,00-3,27 (m, 1H); 2,78 (br. s., 1H); 2,66 (s, 1H); 1,972,38 (m, 6H); 1,66-1,90 (m, 6H); 0,99-1,15 (m, 3H) IES-EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 75: ácido 5-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
40 il)metil)amino)metil)piridina-2-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d ppm 1,66-1,89 (m, 6 H); 2,11-2,34 (m, 3 H); 4,41-4,54 (m, 4 H); 5,02 (br. s., 1 H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1 H); 7,68 (dd, J = 9,04, 1,76 Hz, 1 H); 8,04 (d, J = 1,25 Hz, 1 H); 8,14 (d, J = 9,04 Hz, 2H); 8,20-8,30 (m, 2 H); 8,78 (s, 1 45 H); IES-EM (M+H)+: 527,2
Ejemplo 76: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)azepan-4- carboxílico
50 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H);
7,60 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,52 (s, 2H); 3,37-3,67 (m, 3H); 3,10-3,27 (m, 1H); 2,77 (br. s., 1H); 1,652,40 (m, 15H); IES-EM (M+H)+: 518,2
55 Ejemplo 77: ácido 4-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)morfolina-2- carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,29 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H); 60 7,61 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,53 (s, 2H); 4,09 (dd, J = 3,39, 13,18 Hz, 2H); 3,81 (t, J = 12,30 Hz, 1H);
3.55 (d, J = 12,30 Hz, 1H); 3,42 (d, J = 12,30 Hz, 1H); 3,22 (dt, J = 3,64, 12,36 Hz, 1H); 3,07 (t, J = 11,67 Hz, 1H);
2.57 (d, J = 6,27 Hz, 2H); 2,08-2,38 (m, 3H); 1,64-1,89 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 78: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-
aminopirrolidina-3-carboxílico
5
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,24 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 1,00 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H);
7.57 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,01 (br. s., 1H); 4,41-4,55 (m, 2H); 3,56-3,78 (m, 2H); 3,39-3,53 (m, 2H); 2,64-2,78 (m, 1H); 2,08-2,41 (m, 4H); 1,66-1,90 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 505,2
10 Ejemplo 79: ácido N-metil-cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclohexano-1-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,55-7,70 (m, 2H); 5,03 (br. s., 15 1H); 4,65 (d, J = 13,05 Hz, 1H); 4,33 (d, J = 12,80 Hz, 1H); 3,34-3,45 (m, 1H); 2,68-2,83 (m, 4H); 2,00-2,46 (m, 7H); 1,59-1,91 (m, 10H); IES-EM (M+H)+: 532,2
Ejemplo 80: ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin- 3-il)acético
20
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,56-7,72 (m, 2H); 5,03 (br. s., 1H); 4,46 (s, 2H); 3,45-3,67 (m, 2H); 2,90-3,05 (m, 1H); 2,80 (t, J = 12,05 Hz, 1H); 2,07-2,45 (m, 6H); 1,66-2,05 (m, 10H); 1,191,37 (m, 1H); IES-EM (M+H)+: 518,2 25
Ejemplo 81: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-5-
hidroxipiperidina-3-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 30 d4) ó 8,14-8,24 (m, 1H); 7,92-8,02 (m, 1H); 7,55-7,67 (m, 1H); 7,50 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,93 (br. s., 1H); 4,00-4,61 (m, 4H); 3,28-3,73 (m, 2H); 2,70-3,17 (m, 3H); 1,97-2,42 (m, 4H); 1,56-1,79 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 82: ácido 2-((S)-4-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)morfolin- 2-il)acético
35
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 1,26 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H);
7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,53 (s, 2H); 4,10 (dd, J = 3,26, 13,05 Hz, 2H); 3,80 (t, J = 12,30 Hz, 1H);
3.55 (d, J = 12,30 Hz, 1H); 3,42 (d, J = 12,55 Hz, 1H); 3,02-3,27 (m, 2H); 2,58 (d, J = 6,27 Hz, 2H); 2,10-2,38 (m, 40 3H); 1,66-1,90 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 83: ácido 3-(1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidina-4- il)propiónico
45 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,55-7,70 (m, 2H); 5,03 (br. s., 1H); 4,44 (s, 2H); 3,53 (d, J = 12,30 Hz, 2H); 3,04 (d, J = 12,05 Hz, 2H); 2,09-2,45 (m, 5H); 1,95-2,06 (m, 2H); 1,52-1,90 (m, 9H); 1,32-1,49 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 532,2
50 Ejemplo 84: ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(etil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,26 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,65 (dd, J = 1,63, 9,16 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 55 9,29 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 3,44-3,66 (m, 2H); 2,95 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 2,79 (s, 1H); 2,15-2,44 (m, 3H); 1,53-2,13 (m, 10H); 1,20-1,52 (m, 7H); 0,93 (t, J = 7,15 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 478,1
Ejemplo 85: ácido 2,2-dimetil-3-((((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi )naftaleno-2- il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título mediante separación quiral del compuesto del Ejemplo 37. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,22 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,63 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H);
7,54 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,00 (br. s., 1H); 4,33 (d, J = 6,53 Hz, 1H); 2,91 (t, J = 7,40 Hz, 1H); 2,38-2,48 (m, 1H);
2,10-2,36 (m, 5H); 1,52-1,93 (m, 9H); 1,29 (s, 1H); 1,06-1,20 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 532,0 5
Ejemplo 86: ácido 2,2-dimetil-3-((((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi )naftaleno-2- il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título mediante separación quiral del compuesto del Ejemplo 37. RMN 1H (400 MHz, 10 METANOL-d4) ó 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 1,88,
9,16 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,02 (br. s., 1H); 4,55 (q, J = 6,78 Hz, 1H); 3,44 (dd, J = 7,78, 9,79 Hz, 1H);
2,59 (dd, J = 7,78, 10,29 Hz, 1H); 2,11-2,37 (m, 3H); 1,91-2,07 (m, 1H); 1,67-1,88 (m, 10H); 1,58 (td, J = 7,78, 11,80 Hz, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); IES-EM (M+H)+: 532,0
15 Ejemplo 87: ácido 2,2-dimetil-3-((((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi )quinolin-2- il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,66 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,24-8,41 (m, 1H); 7,84 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 5,07 (br. s., 20 1H); 4,44-4,63 (m, 2H); 3,67 (t, J = 8,91 Hz, 1H); 2,75-2,84 (m, 1H); 2,06-2,53 (m, 5H); 1,68-1,92 (m, 6H); 1,39-1,53 (m, 3H); 1,31 (s, 3H); IES-EM (M+H)+: 519,0
Ejemplo 88: ácido 2-((S)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)metil)piperidin-3-il)acético
25
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,68 (td, J = 1,25, 8,78 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 5,07 (br. s., 1H); 4,67 (br. s., 2H); 3,59-3,92 (m, 2H); 2,82-3,20 (m, 2H); 2,11-2,58 (m, 6H); 1,90-2,09 (m, 3H); 1,681,88 (m, 6H); 1,37 (br. s., 1H); IES-EM (M+H)+: 519,0 30
Ejemplo 89: ácido 2-((S)-1-(1-(2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-
il)propil)piperidin-3-il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 35 d4) ó 8,32 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,64 (dd, J = 8,91, 19,70 Hz, 2H); 5,04 (br. s., 1H), 4,32-4,46 (m, 1H); 3,70-3,90 (m, 1H); 3,39-3,57 (m, 1H); 2,69-2,84 (m, 1H); 2,60 (dt, J = 6,02, 11,55 Hz, 1H); 2,08-2,44 (m, 8H); 1,66-2,04 (m, 9H); 1,08-1,24 (m, 1H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 546,0
Ejemplo 90: ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)-3-
40 metilbutilamino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó: 8,31-8,27 (m, 1H); 8,14 (dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,72-7,66 (m, 1H); 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,45-4,33 (m, 1H); 3,48-3,43 (m, 0.5H); 3,18-3,14 (m, 0.5H); 2,65-2,32 (m, 2H); 2,16-2,08 (m, 1H); 45 2,05-2,02 (m, 2H); 1,99-1,87 (m, 2H); 1,70-1,64 (m, 2H); 1,52-1,39 (m, 6H); 1,30-1,18 (m, 4H); 1,13 (s, 2H); 0,98-0,93 (m, 6H); 0,88-0,86 (m, 3H); IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 91: ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
50 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL-
d4) d 8,41 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 7,94-8,14 (m, 2H); 7,33-7,81 (m, 3H); 4,88 (br. s., 1H); 4,62 (q, J = 6,80 Hz, 1H); 3,343,88 (m, 2H); 2,58-2,84 (m, 2H); 2,19-2,43 (m, 3H); 1,79-2,12 (m, 7H); 1,46-1,77 (m, 5H); 1,07-1,45 (m, 3H); 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
55
Ejemplo 92: ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- 60 d4) d 8,41 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,34-7,82 (m, 3H); 4,88 (br. s.,
1H); 4,63 (q, J = 7,05 Hz, 1H); 3,40-3,83 (m, 2H); 2,77-2,96 (m, 1H); 2,59 (t, J = 11,52 Hz, 1H); 1,46-2,38 (m, 15H); 1,09-1,45 (m, 3H); 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
Ejemplo 93: ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin- 5 3-il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) d 8,43 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,36-7,82 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,36 (dd, J = 4,53, 10,95 Hz, 1H); 3,83 (d, J = 11,71 Hz, 1H); 3,42 (d, J = 12,46 Hz, 1H); 2,74 (dt, J = 2,83, 12,56 10 Hz, 1H); 2,60 (t, J = 11,71 Hz, 1H); 2,19-2,43 (m, 5H); 1,46-2,12 (m, 10H); 1,25-1,44 (m, 2H); 1,06-1,23 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,37 Hz, 3H); CL-EM m/z 474,1 [M+H]+
Ejemplo 94: ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin- 3-il)acético
15 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL-
d4) d 8,42 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,35-7,81 (m, 3H); 4,37 (dd, J =
4,53, 11,33 Hz, 1H); 3,76 (d, J = 11,71 Hz, 1H); 3,45-3,57 (m, 1H); 2,69-2,86 (m, 1H); 2,59 (t, J = 11,71 Hz, 1H);
2,13-2,46 (m, 5H); 1,45-2,11 (m, 10H); 1,25-1,45 (m, 2H); 1,05-1,24 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); 0,82 (t, J =
20 7,18 Hz, 3H); CL-EM m/z 474,1 [M+H]+
Ejemplo 95: ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
25 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) d 8,25 (d, J = 7,93 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 1,89, 9,06 Hz, 1H);
7.56 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 4,93 (br. s., 1H); 4,51 (q, J = 6,80 Hz, 1H); 3,21-3,65 (m, 2H); 2,55-2,78 (m, 2H); 1,97-2,36 (m, 5H); 1,62-1,96 (m, 7H); 1,37-1,60 (m, 5H); 1,30 (t, J = 7,37 Hz, 2H); 0,95 (d, J = 5,67 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,1 [M+H]+
30
Ejemplo 96: ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- 35 d4) d 8,25 (d, J = 7,93 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 1,89, 9,06 Hz, 1H);
7.56 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 4,93 (br. s., 1H); 4,51 (q, J = 6,80 Hz, 1H); 3,21-3,65 (m, 2H); 2,55-2,78 (m, 2H); 1,97-2,36 (m, 5H); 1,62-1,96 (m, 7H); 1,37-1,60 (m, 5H); 1,30 (t, J = 7,37 Hz, 2H); 0,95 (d, J = 5,67 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,1 [M+H]+
40 Ejemplo 97: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) d 8,37 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,97 (br. s., 1H); 7,33-7,81 (m, 3H); 4,43-4,62 (m, 2H); 3,884,36 (m, 4H); 3,10-3,28 (m, 1H); 2,75 (d, J = 7,18 Hz, 2H); 1,96-2,11 (m, 2H); 1,45-1,79 (m, 5H); 1,23-1,43 (m, 2H); 45 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); CL-EM m/z 418,01 [M+H]+
Ejemplo 98: ácido 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)azetidina-3-acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 50 d4) d 8,42 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,42-7,78 (m, 3H); 4,90 (br. s., 1H); 4,55-4,77 (m, 1H); 4,38-4,53 (m, 1H); 4,05-4,28 (m, 1H); 3,85-3,99 (m, 1H); 3,59-3,83 (m, 1H); 3,05-3,27 (m, 1H); 2,64-2,85 (m, 2H); 1,99-2,14 (m, 2H); 1,49-1,81 (m, 8H); 1,26-1,46 (m, 2H); 1,00 (d, J = 6,27 Hz, 3H); CL-EM m/z 432,0 [M+H]+
Ejemplo 99: ácido 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)azetidina-3-acético
55 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL-
d4) d 8,43 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,37-7,81 (m, 3H); 4,90 (br. s., 1H); 4,27-4,59 (m, 2H); 4,16 (t, J = 9,63 Hz, 1H); 3,63-3,91 (m, 2H); 3,08-3,25 (m, 1H); 2,66-2,79 (m, 2H); 1,85-2,23 (m, 4H); 1,481,80 (m, 5H); 1,27-1,45 (m, 2H); 1,00 (d, J = 6,04 Hz, 3H); 0,85 (t, J = 7,18 Hz, 3H); CL-EM m/z 446,1 [M+H]+
Ejemplo 100: ácido 2-((S)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 5 d4) d 8,41 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,36-7,76 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,62 (q, J = 7,03 Hz, 1H); 3,82 (d, J = 11,80 Hz, 1H); 3,34-3,42 (m, 1H); 2,61-2,82 (m, 2H); 1,99-2,40 (m, 5H); 1,77-1,98 (m, 5H); 1,47-1,76 (m, 5H); 1,26-1,43 (m, 2H); 1,09-1,26 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
10 Ejemplo 101: ácido 2-((R)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,41 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,37-7,79 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,63 (q, J 15 = 6,78 Hz, 1H); 3,42-3,80 (m, 2H); 2,77-2,93 (m, 1H); 2,59 (t, J = 11,80 Hz, 1H); 1,96-2,35 (m, 5H); 1,77-1,95 (m, 5H); 1,71 (t, J = 13,30 Hz, 2H); 1,48-1,63 (m, 3H); 1,29-1,43 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,27 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
Ejemplo 102: ácido (S)-2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
20 il)metil)piperidin-3-il)propanoico
Se preparó el compuesto objetivo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 para dar un sólido blanco (35 mg, 25 rendimiento: 45 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD, una mezcla de diasterómeros) ó: 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,02 (s, 1H); 4,24 (s, 2H); 3,33-3,30 (m, 2H); 2,73-2,60 (m, 2H); 2,29-2,16 (m, 4H); 1,95-1,72 (m, 11H); 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H); IES- EM (M+H)+: 532,2.
30 Ejemplo 103: ácido 2-((R)-1-((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)propil)piperidin-3-il)acético y ácido 2-((R)-1-((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naft alen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético
35
Se separó éster etílico del ácido ((R)-1-{1-[5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]propil}piperidin- 3-il)acético (440 mg, 0,77 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 7) con los procedimientos quirales: IC (2 x 15 cm), etanol al 10% (DEA al 0,1 %)/CO2, 100 bar, 60 ml/min, 220 nM, vol. in.: 0,5 mL, 11 mg/mL de metanol. Tras la separación quiral, se obtuvieron dos isómeros. Pico n.° 1 (230 mg, CLAR quiral: TR 1,26 min; pureza >99 % en 40 base a la CLaR, ee >99 %), IES-EM (M+H) +: 574,1. Pico n.° 2 (227 mg, CLAR quiral: TR 1,41 min; pureza >99 %
en base a la CLAR, ee >98 %), IES-EM (M+H) +: MH+ 574,1; se usaron las dos fracciones en la etapa de hidrólisis
convencional para dar dos enantiómeros:
Enantiómero 1 (del Pico 1), polvo blanco (156 mg, 74 %) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,31 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,69 (dd, J = 2,01, 9,03 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 45 5,04 (br. s., 1H); 4,41 (br. s., 1H); 3,68-3,86 (m, 1H); 3,45-3,58 (m, 1H); 2,48-2,86 (m, 2H); 2,10-2,43 (m, 8H); 1,652,06 (m, 9H); 1,18 (br. s., 1H); 0,81 (t, J = 7,28 Hz, 3H); IES-EM (M+H) +: 546,3.
Enantiómero 2 (del Pico 2), polvo blanco (132 mg, 63 %) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,31 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 2,01, 9,29 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 50 5,04 (br. s., 1H); 4,40 (d, J = 6,53 Hz, 1H); 3,84 (d, J = 11.29 Hz, 1H); 3,43 (d, J = 12,05 Hz, 1H); 2,53-2,86 (m, 2H);
2,07-2,45 (m, 8H); 1,67-2,00 (m, 9H); 1,16 (d, J = 11,04 Hz, 1H); 0,82 (t, J = 7,15 Hz, 3H); IES-EM (M+H) +: 546,3. Ejemplo 104: Mediciones de actividad
5 La ATX (autotaxina) es una glicoproteína de 125 KDa con actividad lisofosfolipasa D (LPLD) que genera el lípido bioactivo ácido lisofosfatídico (LPA) a partir de lisofosfatidilcolina (LPC). El ensayo bioquímico de ATX utiliza una plataforma de tecnología TERF (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia). La señal de fluorescencia del sustrato TERF FS-3 se desactiva debido a la TERF intramolecular de un fluoróforo a un desactivador no fluorescente (Ferguson, C.G. Y col., Org Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026). La ATX 10 cataliza la hidrólisis del sustrato que separa el desactivador dabcyl del reportero fluoresceína, que se vuelve fluorescente. La reacción se monitoriza mediante un SpectraMax M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) con una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm.
Reactivos
15
ASB libre de ácidos grasos (Sigma A8806): 10 mg/mL en H2O, almacenada a 4 °C.
2X tampón de ensayo de ATX: Tris 100 mM, NaCl 280 mM, KCl 10 mM, CaCh 2 mM, MgCh 2 mM, pH 7,4.
20 Proteína ATX humana: expresada y purificada en nuestras propias instalaciones. Almacenada a -80 °C.
Sustrato FS-3 (Echelon, L-2000): 100 pg en 77,74 □L de H2O (solución madre 1 mM), almacenado a -20 °C.
Placas de fondo plano de 384 pocillos- Corning n.° 3575.
25
Ensayo
Dilución del compuesto - Todos los compuestos se proporcionaron a 10 mM en DMSO al 100 %. En el primer pocillo, se añadieron 2 pL de compuesto 10 mM a 78 pL de DMSO (dilución 1:40). En los pocillos posteriores se realizaron 30 diluciones a un tercio (total de 10 diluciones).
Se elaboró 1X tampón de ensayo de ATX con una concentración final de 1 mg/mL de ASB libre de ácidos grasos usando 2X tampón de ensayo de ATX, 10 mg/ml de ASB libre de ácidos grasos y ddH2O.
35 Se diluyó la proteína ATX con 1x tampón de ensayo de ATX a una concentración de 1,32 pg/mL (1,32X). Se añadieron 38 pL por pocillo a la placa de ensayo. La concentración final de ATX en la reacción como 1,0 pg/mL
Se transfirieron 2 pL por pocillo de compuestos para proporcionar la concentración deseada. Se centrifugó la placa y, a continuación, se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos en el agitador.
40
Se diluyó FS-3 con 1x tampón de ensayo de ATX a una concentración de FS-3 de 10 pM (5X). A continuación, se añadieron 10 pL por pocillo a la placa de ensayo. La concentración final de FS-3 en la reacción fue 2 pM. Se centrifugó la placa. Se mantuvo la placa en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Como el sustrato FS- 3 es sensible a la luz, las placas se mantuvieron cubiertas y protegidas de la luz.
45
Se midió la fluorescencia usando SpectraMax M5 (excitación a 485 nm/emisión a 538 nm, lectura superior).
Los compuestos de los ejemplos 6, 7, 10, 13, 18, 19, 37, 44, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 63, 68, 84, 86, 89, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, y 103 tuvieron una CI50 no superior a 100 nM.
50
Los compuestos de los ejemplos 5, 9, 14, 15, 21, 22, 25, 26, 27, 34, 38, 39, 40, 61, 62, 64, 65, 67, 69, 75, 80, 81, 82 y 102 tuvieron una CI50 no superior a 250 nM.
Los compuestos de los ejemplos 1, 2, 3b, 4, 8, 11, 12, 23, 24, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 55 48, 50, 66, 70, 71, 73, 74, 76, 77, 78, 79, 83, 85, 87, 88 y 90 tuvieron una CI50 no superior a 500 nM.
Ensayo de diferenciación de OPC
Se hicieron crecer poblaciones de oligodendrocitos enriquecidas procedentes de ratas Sprague Dawley hembra en 60 el día posnatal 2 (P2). Se diseccionó el cerebro anterior y se colocó en solución salina tamponada de Hank (HBSS;
Invitrogen, Grand Island, NY). Se cortó el tejido en fragmentos de 1 mm y se incubó a 37 °C durante 15 minutos en tripsina al 0,01 % y 10 pg/mL de DNasa. Se emplataron las células disociadas en matraces de cultivo tisular T75 recubiertos de poli-L-lisina y se hicieron crecer a 37 °C durante 10 días en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con suero fetal bovino al 20 % (Invitrogen). Se recogieron OPC A2B5+ agitando el matraz durante la noche 5 a 200 rpm y 37 °C, lo que derivó en una población con una pureza del 95 %.
Para el ensayo de diferenciación, se aplicó antagonista 2 pM y 20 pM o las mismas concentraciones de vehículo (DMSO) a OpC cultivadas en medio que contenía CNTF/T3. Tras una incubación de 3 días, se lisaron las células en 80 pL de tampón de lisis (HEPES [ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico] 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, 10 MgCl2 1,5 mM, ácido etilenglicol tetraacético [EGTA] 1mM, Triton X-100 al 1 % y glicerol al 10 %) durante 30 minutos a 4 °C. Tras centrifugación a 14 000 g durante 15 minutos, se hirvieron los sobrenadantes en tampón de muestra Laemmli, se sometieron a SDS-PAGE al 4-20 % y se analizaron mediante inmunoelectrotransferencia con anti-MBP, anti-glicoproteína asociada a mielina (MAG) o anticuerpos anti-actina beta. Los anticuerpos secundarios usados fueron anti-IgG de ratón-HRP (peroxidasa de rábano) y anti-IgG de conejo-HRP, respectivamente.
15
Ensayo de mielinización de DRG-OPC
Se diseccionaron neuronas neocorticales embrionarias procedentes de ratas Sprague Dawley embrionarias del día 18 (E18) y, a continuación, se emplataron en cubreobjetos recubiertos de poli-D-lisina (100 pg/mL) y se hicieron 20 crecer en medio neurobasal suplementado con B27 (Invitrogen) durante una semana. Ser prepararon OPC A2B5+ como se describió anteriormente y, a continuación, se añadieron a las neuronas neocorticales cultivadas. Un día después, se aplicaron diferentes concentraciones de un inhibidor de ATX y reactivos de control a los cocultivos. Se suministra medio fresco que contiene las diferentes concentraciones de un inhibidor de ATX o de compuestos control cada tres días. Después de diez días, se someten los cocultivos a análisis por electroforesis en gel de 25 poliacrilamida en presencia de dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE)/inmunoelectrotransferencia para cuantificar la MAG, MBP y MOG.
Ensayo de remielinización en cultivo de corte cerebral
30 Se toman aproximadamente de tres a cuatro cortes consecutivos de 300 pm de la unión del cuerpo calloso al hipocampo de ratas Sprague Dawley del día posnatal 17 (Charles River, Willmington, MA). Se cultivan los cortes en DMEM basal suplementado con suero de caballo al 25 % durante tres días antes de tratarlos con 6 mg/mL de LPC (Sigma L-4129) durante tres días más. A continuación, se cambia el medio y se incuban los cortes con medio que contiene inhibidor de ATX o vehículo de control durante un periodo final de tres días, después de los cuales se 35 visualiza la mielinización mediante tinción con Black Gold (Millipore, Bedford, MA) siguiendo el protocolo del fabricante. Se adquirieron imágenes usando un microscopio Leica M420 (Bannockburn, IL) y se analizó la intensidad de tinción del cuerpo calloso usando el software Metamorph (Molecular Devices, Downingtown, PA). Se usan tres o cuatro cortes cerebrales para cada grupo de tratamiento.
40 Modelo de desmielinización por lisolecitina
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley (220-260 g) mediante inyección intraperitoneal de un cóctel que consistía en ketamina (35 mg/kg), xilazina (6 mg/kg) y acepromazina (1 mg/kg). Se afeita la parte posterior del animal de la región torácica inferior a la lumbar, se desinfecta posteriormente con isopropanol al 70 %, solución depuradora de betadine 45 y, de nuevo, isopropanol al 70 %. A continuación, se coloca el animal en un armazón estereotáxico.
Tras garantizar un nivel anestésico adecuado, se realiza una incisión en la piel a lo largo de la línea media de la región torácica. Se realiza una incisión en la fascia dorsal y se separan los músculos paraespinales de los procesos espinales de las vértebras torácicas T-9 a T-11. Se destruye la vértebra T-10 y se elimina la lámina con micropinzas 50 gubias. Una vez que está expuesta la región dorsal de la médula espinal, se introduce una aguja microcapilar de vidrio en la columna dorsal a una profundidad de 0,6 mm. Se inyecta el reactivo desmielinizante, 1,5 pL de lisolecitina al 1 % (LPC, Sigma n.° L1381) en solución salina, con una velocidad de infusión de 2 nL/s controlada por una microbomba (World Precision Instrument n.° micro4). Una vez que ha finalizado la inyección, la aguja queda colocada 1 min más antes de su retirada. Se cierran los músculos paraespinales y la fascia lumbar con sutura (n.° 5, 55 seda). Se cierra la incisión en la piel con grapas. Se permite que los animales se recuperen de la anestesia y se observan en la incubadora humidificada.
Se administra buprenorfina (0,05 mg/kg) subcutáneamente (sc) dos veces al día durante dos días más después de la operación.
T res días después de la cirugía primaria, se inyectan los tratamientos con inhibidor de ATX (30 pmol), LPA (30 pmol) o control (DMSO al 0,1 % en solución salina) en la región de inyección primaria en un volumen de 1,5 pL con la misma velocidad de infusión que se ha indicado anteriormente. Nueve días después de la cirugía primaria, se anestesian los animales y se perfunden transcardialmente con heparina (10 ui/mL) en solución salina seguida de 5 PFA al 4 % en PBS. Se retiran las médulas espinales y se posfijan en PFA durante la noche. A continuación, se cortan las médulas longitudinalmente en espesores de 100 pM y, a continuación, se tiñen con Luxol Fast Blue al 1 % y se evalúa histológicamente la remielinización y reparación al microscopio.
Para el tratamiento sistémico, se administra intraperitonealmente una vez al día a los animales un inhibidor de ATX 10 (10 mg/kg) o control (HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 15 %) 2 días después de la cirugía primaria. Nueve días después de la cirugía primaria, se sacrifican los animales y se procesan las médulas espinales como se ha indicado anteriormente.
Modelo de dolor inflamatorio inducido por CFA
15
En el modelo CFA (adyuvante completo de Freund), se anestesian ratas SD adultas macho (250-300 g) con inhalación de isofluorano (4,5 % inducción/2,0 % mantenimiento). Se usa M. Tuberculosis H37Ra inactivada por calor (no viable) suspendida a una concentración de 1,0 mg/ml en adyuvante de Freund incompleto (Chondrex Inc., n.° de catálogo 7008). En el día 0, se perfunde lentamente una inyección intradérmica (id) de 100 pl de CFA 20 (aceite/solución salina 1:1) en la almohadilla plantar derecha de las ratas. En el día 1, se realiza un ensayo de alodinia táctil inicial: las ratas que desarrollan respuesta dolorosa sensible se incluyen en el estudio. En el día 2, se dosifican oralmente las ratas una vez con vehículo o con inhibidor de ATX y, a continuación, se ensaya la respuesta de alodinia mecánica a las 2 h, 4 h, 6 h y 24 h tras la dosificación.
25 La alodinia táctil se ensaya como se indica a continuación. Se coloca una rata en una cámara de observación elevada de plexiglás (de aproximadamente 10,16 cm x 15,24 cm x 25,4 cm) que tiene un suelo de rejilla de malla metálica (separación de 1 cm2) bajo cajas de policarbonato. Se permite que la rata se aclimate a las condiciones experimentales durante 20 minutos antes de empezar los ensayos. Una vez que la rata está tranquila, se evalúa la alodinia táctil usando una serie de filamentos de Von Frey que varían de 2,04-28,84 g (Stoelting, Wood Dale, IL). Se 30 aplica presión gradual a un área localizada de la superficie plantar de la pata por medio del uso de pelos de Von Frey (monofilamentos que están calibrados para que se doblen a una presión conocida). Se registra una respuesta al pelo de Von Frey a medida que la rata retira la pata sometida a ensayo y, normalmente, va seguida de elevación y lamidos. Se usa una serie de filamentos para determinar la respuesta umbral usando el procedimiento de «arriba- abajo». Cada pata se ensaya repetidamente 4-6 veces con 1-2 segundos (modificado de Seltzer y col., 1991) entre 35 cada sondeo para evaluar con exactitud el comportamiento. Una elevación brusca de la pata se califica como una respuesta positiva.
Modelo de rata de dolor neuropático
40 Cirugía de lesión de constricción crónica (CCI): En el modelo de CCI (Bennett y Xie, Pain, 1989), se anestesian ratas SD adultas SD (250-275 g) con inhalación de isofluorano (4,5 % inducción/2,0 % mantenimiento). La cirugía se realiza en condiciones asépticas e implica exposición del nervio ciático a nivel del muslo medio. Se usa lubricante ocular, conforme sea necesario, para evitar el secado de la córnea. Tras afeitar y desinfectar la piel (betadine seguido de etanol al 70 %), se hace una pequeña incisión caudal al bíceps femoral. Se tiene cuidado de no alterar el 45 nervio ciático. Se eleva ligeramente el nervio, se introducen 4 ligaduras flojas de sutura a base de intestino crómica
4-0 bajo el nervio y, a continuación, se atan flojas alrededor de él. Las suturas estrechan el nervio, pero no lo estrangulan. Antes de introducir el intestino crómico, se enjuaga dos veces en solución salina estéril. Se cierra la incisión con grapas y se permite que las ratas se recuperen de la anestesia sobre una almohadilla de calentamiento por agua circulante antes de devolverlas a sus cajas. En los controles simulados, se abre la piel y se identifica y 50 eleva el nervio ciático, pero no se atan suturas alrededor del nervio. Se evalúa la respuesta al dolor de todas las ratas alrededor del día 7 poscirugía y solo se incluyen en el estudio las ratas con respuesta sensible al dolor.
Se dosifican oralmente los animales dos veces al día 3 veces a la semana con vehículo o con inhibidor de ATX los días 10, 12, 14, 17, 19 y 21 poscirugía, y se ensayan también tres tipos de dolor neuropático en los animales con el 55 mismo programa: hiperalgesia térmica, alodinia táctil e incapacitación.
(1) Hiperalgesia térmica plantar: se ensaya la hiperalgesia en las ratas usando un dispositivo plantar (Ugo Basile Inc., n.° de cat. 37370). Tras aclimatación a la habitación de ensayo, se colocan las ratas sobre un suelo de vidrio elevado por debajo de cajas de plástico transparente invertidas y se dirige una fuente de calor radiante por debajo 60 del vidrio a la superficie plantar media de la pata trasera una vez que han cesado por completo su comportamiento
exploratorio. La aparición de luz activa un temporizador, que se detiene por una respuesta de retirada de la pata trasera. Se usa un tiempo límite de 30 segundos para evitar daño tisular en ausencia de respuesta. Se mide el valor de latencia de retirada promedio de tres ensayos de la pata trasera ipsilateral con al menos 5-10 minutos entre ensayos para evitar cualquier daño tisular.
5
(2) La alodinia táctil se ensaya como se ha descrito anteriormente.
(3) Incapacitación: El ensayo de incapacitación mide el peso que deposita la rata sobre cada una de sus patas traseras. Se coloca la rata en una caja de plexiglás transparente pequeña (15,24 cm de longitud x 7,62 cm de ancho
10 x 10,16 cm de alto). Se inclina la caja hacia arriba y se abre por la parte frontal. La rata está colocada en la caja de forma que sus patas traseras están en la parte posterior (inferior) de la caja y sus patas delanteras están en la parte frontal (elevada) de la caja. La cabeza de la rata está en la abertura situada en la parte frontal de la caja. Se coloca la caja sobre una báscula dividida de tal forma que cada una de las patas traseras de la rata está sobre uno de los platillos de pesada de la báscula. A continuación, se mide el peso que deposita la rata sobre cada pata trasera. El 15 procedimiento es rápido (aproximadamente 10 s) y no provoca dolor alguno al animal.
Otras realizaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
Claims (13)
- 51015202530354045501. Un compuesto representado por la fórmula (I):
imagen1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:X1, X2 y X3 son CH; o uno de X1, X2 o X3 es N y los otros dos son CH;R2 es un haloalquilo C1-4 o ciano;R3 es -L1-J-L2-R12 y R4 es hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos son un heterociclilo de 3 a 8 miembros que está sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6;R5 es un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6;R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o COOH; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;R11 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;R12 es -COOR13, -P(O)(OR13)2 o tetrazolilo;cada R13, independientemente, es H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4;J es un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6;L1 y L2 son cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo; y n es 1, 2 o 3. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; y R12 es -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que(i) n es 1, y R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-; o(ii) n es 1 y R6 y R7 son ambos hidrógeno.
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1, R6 es H y R7 es metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, isobutilo o ciclopropilo.
- 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R12 es - COOH.
- 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que(i) L1 es un enlace directo;J es un alquileno C1-6 o un fenileno, en el que J está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentesseleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6;L2 es un alquileno C1-3; y R12 es -P(O)(OR13)2; o(i2 R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos son un heterociclilo de 4 a 7 miembros que está sustituido con - L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6;5 L2 es un enlace directo o -CH2-; yR12 es -COOR13.
- 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es -CHF2 o -CF3.10
- 8. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;15 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; 4-(2H-tetrazol-5-il)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;20 ácido 2-(4-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 2-(1-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;25 ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; yácido 2,2-dimetil-3-(((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-30 il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico;ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 6-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftamido)metil)nicotínico;35 ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico;ácido (trans)-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2-il)acético;40 ácido (trans)-4-((metil((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-2-carboxílico; ácido 4-metil-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftoil)azepan-4-carboxílico;45 ácido 2-(4-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético;ácido 3-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico;ácido (trans)-4-(((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;50 ácido 4-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propilamino)ciclobutanocarboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)etilamino)ciclobutanocarboxílico;ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-55 il)propilamino)ciclobutanocarboxílico;ácido 2,2-dimetil-3-(3-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)butilamino)ciclobutanocarboxílico;ácido 4-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-(1-(5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)-piperidina-4-carboxílico;60 ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-pirrolidina-3-acético;ácido 1-((5-tr¡fluoromet¡l-6-(c¡s-4-met¡lc¡clohex¡lox¡)naftaleno-2-¡l)met¡l)-azet¡d¡na-3-acét¡co; ácido 1-((5-tr¡fluoromet¡l-6-(c¡s-4-met¡lc¡clohex¡lox¡)naftaleno-2-¡l)met¡l)-azepan-3-carboxíl¡co; ác¡do 2-((3R)-1-((6-((c¡s-4-met¡lc¡clohex¡l)ox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co; ác¡do 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico;5 ác¡do 2-((3R)-1-(1-(6-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)et¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co; ác¡do 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1 -(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;10 ác¡do 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1 -(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico; ác¡do 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;15 ác¡do 1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ác¡do 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-(4-cis-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-il)acético; ác¡do 3-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)amino)propilfosfónico; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-na1:talen-2-il)metil)piperidina-4-acético;20 ác¡do 1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-naftalen-2-¡l)met¡l)am¡noc¡clopentano-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-3-acético; ác¡do (4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)aminofenil)metilfosfónico; ác¡do 6-((((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)metil)nicotínico; ác¡do cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-25 carboxíl¡co;ác¡do (S)-1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s)-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡lox¡)naftaleno-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡na-3-acét¡co; ác¡do (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ác¡do 3-((4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)amino)ciclohexil)propiónico; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-metilpiperidina-4-carboxílico;30 ác¡do 5-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)metil)piridina-2-carboxílico; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)azepan-4-carboxílico; ác¡do 4-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)morfolina-2-carboxílico; ác¡do 1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-naftalen-2-¡l)met¡l)-3-am¡nop¡rrol¡d¡na-3-carboxíl¡co; ác¡do N-metil-cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-35 carboxíl¡co;ác¡do 2-((R)-1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)-5-hidroxipiperidina-3-carboxílico; ác¡do 2-((S)-4-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)morfolin-2-il)acético; ác¡do 3-(1-((2-(c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡lox¡)-1-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-6-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na-4-¡l)prop¡ón¡co;40 ác¡do 2-((R)-1-((2-(cis-4-(etil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético;ác¡do 2,2-d¡met¡l-3-((((S)-1-(5-(tr¡fluoromet¡l)-6-(c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno-2-¡l)et¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;ác¡do 2,2-dimetil-3-((((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)na1:taleno-2-¡l)et¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;45 ác¡do 2,2-d¡met¡l-3-((((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-(c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;ác¡do 2-((S)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((S)-1-(1-(2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1 -(trifluorometil)naftalen-6-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)na1:talen-2-il)-3-50 met¡lbut¡lam¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;ác¡do 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((c¡s-4-met¡lc¡clohex¡l)ox¡)-5-(d¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)prop¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co;55 ác¡do 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)na1:talen-2-il)metil)azetidina-3-acético; ác¡do 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)azetidina-3-acético; ác¡do 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)azetidina-3-acético;60 ác¡do 2-((S)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético;ácido 2-((R)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido (S)-2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)propanoico; ácido 2-((R)-1-((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; y ácido 2-((R)-1-((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético,5o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 9. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.10
- 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención, el tratamiento o la reducción de los síntomas de una afección, en el que la afección se selecciona del grupo que consiste en un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón.15
- 11. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que la afección es artritis reumatoide.
- 12. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que la afección es esclerosis múltiple.20 13. El compuesto para uso de las reivindicaciones 10-12, en el que el compuesto se usa en combinacióncon una cantidad efectiva de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: un corticosteroide, un broncodilatador, un antiasmático, un antiinflamatorio, un antirreumático, un inmunosupresor, un antimetabolito, un inmunomodulador, un antipsoriásico y un antidiabético.25 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptabledel mismo, para uso en la prevención, el tratamiento o la reducción del dolor crónico en un mamífero.
- 15. El compuesto para uso de la reivindicación 14, en el que30 (i) el dolor crónico es dolor inflamatorio; o (ii) el dolor crónico es dolor neuropático.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261676698P | 2012-07-27 | 2012-07-27 | |
US201261676698P | 2012-07-27 | ||
PCT/US2013/052325 WO2014018887A1 (en) | 2012-07-27 | 2013-07-26 | Atx modulating agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2684995T3 true ES2684995T3 (es) | 2018-10-05 |
Family
ID=49997865
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13823863.9T Active ES2684995T3 (es) | 2012-07-27 | 2013-07-26 | Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9555050B2 (es) |
EP (1) | EP2877185B1 (es) |
ES (1) | ES2684995T3 (es) |
HK (1) | HK1210715A1 (es) |
WO (1) | WO2014018887A1 (es) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9522889B2 (en) | 2012-07-27 | 2016-12-20 | Biogen Ma Inc. | ATX modulating agents |
AU2013295594B2 (en) | 2012-07-27 | 2018-03-29 | Biogen Ma Inc. | Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents |
EP2879673B1 (en) | 2012-08-06 | 2018-07-25 | Biogen MA Inc. | 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders |
US10273234B2 (en) * | 2012-08-06 | 2019-04-30 | Biogen Ma Inc. | Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
US10118904B2 (en) | 2015-06-05 | 2018-11-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of Demyelinating Diseases |
WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1960727B (zh) | 2004-06-02 | 2011-02-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作组胺-3受体的配体的萘衍生物 |
WO2010051030A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
US8349849B2 (en) * | 2008-10-30 | 2013-01-08 | Biogen Idec Ma Inc. | Heterobicyclic sphingosine 1-phosphate analogs |
UA107360C2 (en) * | 2009-08-05 | 2014-12-25 | Biogen Idec Inc | Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs |
CN103533835B (zh) | 2011-02-07 | 2016-08-24 | 比奥根Ma公司 | S1p调节剂 |
US9522889B2 (en) | 2012-07-27 | 2016-12-20 | Biogen Ma Inc. | ATX modulating agents |
AU2013295594B2 (en) | 2012-07-27 | 2018-03-29 | Biogen Ma Inc. | Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents |
EP2879673B1 (en) | 2012-08-06 | 2018-07-25 | Biogen MA Inc. | 1,5,6-substituted naphthalene derivatives as sphingosine 1 phosphate (S1P) receptor and/or autotaxin (ATX) modulators for treating inflammatory and autoimmune disorders |
US10273234B2 (en) | 2012-08-06 | 2019-04-30 | Biogen Ma Inc. | Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents |
CN105026360B (zh) | 2013-01-29 | 2017-08-25 | 比奥根Ma公司 | S1p调节剂 |
-
2013
- 2013-07-26 US US14/417,353 patent/US9555050B2/en active Active
- 2013-07-26 EP EP13823863.9A patent/EP2877185B1/en active Active
- 2013-07-26 ES ES13823863.9T patent/ES2684995T3/es active Active
- 2013-07-26 WO PCT/US2013/052325 patent/WO2014018887A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-11-26 HK HK15111629.9A patent/HK1210715A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2877185B1 (en) | 2018-05-23 |
US20150246063A1 (en) | 2015-09-03 |
HK1210715A1 (en) | 2016-05-06 |
US9555050B2 (en) | 2017-01-31 |
WO2014018887A1 (en) | 2014-01-30 |
EP2877185A4 (en) | 2016-05-11 |
EP2877185A1 (en) | 2015-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2684995T3 (es) | Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes | |
ES2671194T3 (es) | Compuestos que son agentes moduladores de S1P y/o agentes moduladores de ATX | |
ES2668694T3 (es) | Derivados de ácido 1-[7-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-8-trifluorometil-naftalen-2-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico como moduladores de autotaxina (ATX) para tratar inflamaciones y trastornos autoinmunitarios | |
ES2602173T3 (es) | Agentes moduladores S1P | |
ES2691793T3 (es) | Derivados de naftaleno 1,5,6-sustituidos como moduladores de receptor de 1-fosfato de esfingosina (S1P) y/o autotaxina (ATX) para tratar trastornos inflamatorios y autoinmunitarios | |
ES2660287T3 (es) | Compuestos que son agentes moduladores de s1p y/o agentes moduladores de atx | |
ES2749467T3 (es) | Agentes moduladores de S1p y/o ATX | |
ES2636596T3 (es) | Agentes moduladores de S1P y/o ATX |