ES2684995T3 - Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes - Google Patents

Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: X1, X2 y X3 son CH; o uno de X1, X2 o X3 es N y los otros dos son CH; R2 es un haloalquilo C1-4 o ciano; R3 es -L1-J-L2-R12 y R4 es hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos son un heterociclilo de 3 a 8 miembros que está sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6; R5 es un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o COOH; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos son -C(>=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; R11 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R12 es -COOR13, -P(O)(OR13)2 o tetrazolilo; cada R13, independientemente, es H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4; J es un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6; L1 y L2 son cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo; y n es 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados del ácido 2-(1-(1-(6-((ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético como moduladores de la autotaxina (atx) para el tratamiento de inflamaciones y trastornos autoinmunes 5
REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense N.° 61/676.698 depositada el viernes, 27 de julio de 2012.
10
CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a compuestos que son agentes moduladores de la ATX, especialmente inhibidores de la ATX, y procedimientos de fabricar tales compuestos. Se puede hacer referencia al documento WO2011/017561, que 15 desvela análogos de la esfingosina-1-fosfato (SIP) concretos; WO2014/018891, que desvela compuestos que son agentes moduladores de la S1P y/o ATX; US2006/009449, que desvela derivados concretos del naftaleno como agonistas inversos del H3; y WO2012/109108, que desvela compuestos concretos que son agentes moduladores de la S1P y/o ATX.
20 ANTECEDENTES
La autotaxina (ATX, ENPP2) es una glicoproteína secretada ampliamente presente en los fluidos biológicos, incluyendo sangre, ascitis provocada por cáncer y fluidos sinovial, pleural y cerebroespinal, aislados originalmente a partir del sobrenadante de células de melanoma como un factor de estimulación de la motilidad autocrina (Stracke, 25 M.L. y col. Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility- stimulating protein. J Biol Chem 267, 2524-2529 (1992)). La aTx es codificada por un único gen en el cromosoma 8 humano (cromosoma 15 de ratón) cuya transcripción, regulada por diversos factores de transcripción (Hoxal3, NFAT-1 y v-jun), deriva en cuatro isoformas de empalme alternativo (a, p, y y 5). Véase, por ejemplo, Giganti, A. y col., Murine and Human Autotaxin alpha, beta, and gamma Isoforms: Gene organization, tissue distribution and biochemical characterization. 30 J Biol Chem 283, 7776-7789 (2008); y van Meeteren, L.A. & Moolenaar, W.H. Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis. Prog Lipid Res 46, 145- 160 (2007);Hashimoto y col., «Identification and Biochemical Charaterization of a Novel Autotaxin Isoform, ATX5», J. of Biochemistry Advance Access (11 de octubre de 2011).
La ATX se sintetiza como una preproenzima secretada al espacio extracelular tras la eliminación proteolítica de su 35 péptido señal N-terminal (Jansen, S. y col., Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis-enhancing lysophospho lipase D. J Cell Sci 118, 3081-3089 (2005)). La ATX es un miembro de la familia ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa de ectoenzimas (E-NPP) que hidroliza los enlaces fosfodiesterasa (PDE) de varios nucleótidos y derivados (Stefan, C, Jansen, S. & Bollen, M. NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity. Trends Biochem Sci 30, 542-550 (2005)). La actividad enzimática de la ATX fue enigmática hasta que se 40 demostró que era idéntica a la de la lisofosfolipasa D (lisoPLD) (Umezu-Goto, M. y col., Autotaxin has lysophospholipase D activity leading to tumor cell growth and motility by lysophosphatidic acid production. J Cell Biol 158, 227-233 (2002)), que está ampliamente presente en los fluidos biológicos. Puesto que la ATX es una enzima constitutivamente activa, el resultado biológico de la acción de la ATX dependerá mucho de sus niveles de expresión y de la disponibilidad local de sus sustratos. El sustrato lisofosfolipídico principal para la ATX, la lisofosfatidilcolina 45 (LPC), es secretado por el hígado y está presente abundantemente en el plasma (a aproximadamente 100 pM) como una forma predominantemente unida a la albúmina (Croset, M., Brossard, N., Polette, A. & Lagarde, M. Characterization of plasma unsaturated lysophosphatidylcholines in human and rat Biochem J 345 Pt 1, 61-67 (2000)). La LPC también se detecta en medio acondicionado con células tumorales (Umezu-Goto, M. y col.), supuestamente como un constituyente de microvesículas liberadas. La ATX, a través de su actividad lisoPLD, 50 convierte la LPC en ácido lisofosfatídico (LPA).
La LPC es un importante mediador inflamatorio con efectos reconocidos en múltiples tipos de células y procesos patofisiológicos. Es un componente principal de la lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL) y puede existir en varias otras formas, incluyendo libre, micelar, unida a proteínas hidrofóbicas, tales como la albúmina e incorporada 55 en las membranas plasmáticas. Es producida por la hidrólisis de la fosfatidilcolina (PC) por el PLA2 con liberación simultánea de ácido araquidónico y, a su vez, otros mediadores proinflamatorios (prostaglandinas y leucotrienos). Asimismo, la externalización de la LPC constituye una señal quimiotáctica para las células fagocíticas, mientras que la interacción con sus receptores puede estimular también respuestas linfocíticas. La LPC ha demostrado tener efectos terapéuticos en la sepsis experimental, posiblemente suprimiendo la liberación de HMGB1 inducida por 60 endotoxina a partir de macrófagos/monocitos.
El LPA, el producto de la acción de la ATX sobre la LPC, es un fosfolípido bioactivo con diversas funciones en prácticamente todas las líneas celulares de mamífero (Moolenaar, W.H., van Meeteren, L.A. & Giepmans, B.N. The ins and outs of lysophosphatidic acid signaling. Bioessays 28, 870-881 (2004)). El LPA es un constituyente principal 5 del suero unido fuertemente a la albúmina, gelsolina y posiblemente otras, como proteínas aún sin identificar. (Véase, p. ej., Goetzl, E.J. y col., Gelsolin binding and cellular presentation of lysophosphatidic acid. J Biol Chem 275, 14573-14578 (2000); y Tigyi, G. & Miledi, R, Lysophosphatidates bound to serum albumin activate membrane currents in Xenopus oocytes and neurite retraction in PC12 pheochromocytoma cells. J Biol Chem 267, 21360-21367 (1992))
10
El LPA también se encuentra en otros biofluidos, tales como saliva y fluido folicular, y ha sido implicado en una amplia variedad de funciones, tales como la curación de heridas, invasión tumoral y metástasis, neurogénesis, mielinización, excrecencia de astrocitos y retracción de neuritas. La larga lista de funciones del LPA también se explicó con el descubrimiento de que señaliza a través de los receptores acoplados a proteínas G (GCPR) a través 15 de vías por segundo mensajero clásicas. Hasta ahora, se han identificado cinco receptores de LPA en la superficie celular de mamíferos. Los mejor conocidos son los LPA1-3 (es decir, Edg-2, Edg-4 y Edg7) que son todos miembros de la denominada familia del «gen de diferenciación endotelial» (EDG) de las GPCR (Contos, J.J., Ishii, I. & Chun, J. Lysophosphatidic acid receptors. Mol Pharmacol 58, 1188-1196 (2000)). Los receptores de LPA pueden acoplarse a al menos tres proteínas G distintas (Gq, Gi y G12/13), que, a su vez, alimentan múltiples sistemas efectores. El LPA 20 activa la Gq y, de ese modo, estimula a la fosfolipasa C (PLC), con posterior hidrólisis de fosfatidilinositol-bisfosfato y generación de múltiples segundos mensajeros que llevan a la activación de la proteína quinasa C y a cambios en el calcio citosólico. El LPA también activa la Gi, que lleva a al menos tres vías de señalización distintas: inhibición de la adenilil ciclasa con inhibición de la acumulación de AMP cíclico; estimulación de la cascada RAS-MAPK mitogénica (proteína quinasa activada por mitógenos); y activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), que lleva a la 25 activación del factor de intercambio de guanosina difosfato/guanosina trifosfato (GDP/GTP) TIAM1 y a la GTPasa RAC aguas abajo, así como a la activación de la vía antiapoptótica AKT/PKB. Por último, el LPA activa la G12/13, lo que lleva a la activación de la GTPasa pequeña RhoA, que impulsa la contracción citoesquelética y el redondeamiento celular. Por tanto, el LPA no solo señaliza a través de los segundos mensajeros clásicos, tales como calcio, diacilglicerol y AMPc, sino que también activa las GTPasas de las familias RAS y RHO, los 30 interruptores generales que controlan la proliferación, migración y morfogénesis celular.
La señalización del LPA a través de la vía RhoA-Rho quinasa media la retracción de neuritas y la inhibición del crecimiento de axones. La interferencia con la señalización del LPA ha demostrado promover la regeneración axonal y la recuperación funcional tras lesión en el SNC o isquemia cerebral. (Véase, Broggini y col., Molecular Biology of 35 the Cell (2010), 21:521-537.) Se ha informado de que la adición de LPA a fibras de la raíz dorsal en cultivo ex vivo provoca desmielinización, mientras que la LPC no provoca una desmielinización significativa de las fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin la adición complementaria de ATX recombinante al cultivo, la cual, cuando se añade, provoca desmielinización significativa a niveles equivalentes al PLA, supuestamente debido a la conversión de la LPC en LPA mediante la actividad enzimática de la ATX. Asimismo, la desmielinización inducida por lesión se atenuó en 40 aproximadamente un 50 % en ratones atx+/- (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6:78).
Diversas enfermedades o trastornos implican desmielinización del sistema nervioso central o periférico, que puede producirse por diversas razones, tales como disfunción inmune como en la esclerosis múltiple, encefalomielitis, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), mielitis transversa y neuritis 45 óptica; desmielinización debida a lesión, tal como lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda u otra isquemia, parálisis cerebral, neuropatía (p. ej., neuropatía debida a diabetes, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, insuficiencia hepática o compresión del nervio (p. ej., en la parálisis de Bell)), lesión posradiación y mielinólisis central pontina (MCP); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de 50 Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher, síndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromática (LDM), adrenoleucodistrofia y daño neurológico debido a anemia perniciosa; infección viral tal como leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debida a sífilis no tratada; exposición a agentes tóxicos debida a alcoholismo crónico (que es una posible causa de la enfermedad de Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposición a 55 sustancias químicas tales como organofosfatos; o deficiencias nutricionales, tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Otros trastornos de la desmielinización pueden tener causas desconocidas o causas múltiples tales como neuralgia trigeminal, enfermedad de Marchiafava-Bignami y parálisis de Bell. Una estrategia especialmente exitosa para tratar trastornos por desmielinización que están provocados por disfunción autoinmune ha sido intentar limitar el grado de desmielinización tratando al paciente con fármacos 60 inmunoreguladores. Sin embargo, habitualmente, esta estrategia simplemente ha pospuesto, pero no evitado, la
aparición de discapacidad en estos pacientes. Los pacientes con desmielinización debida a otras causas tienen incluso menos opciones de tratamiento. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos para pacientes con enfermedades o trastornos de la desmielinización.
5 RESUMEN
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la ATX. Sin querer ceñirnos a ninguna teoría, se cree que el LPA inhibe la remielinización de las neuronas que han sufrido desmielinización debida a lesión o enfermedad y que la inhibición de la ATX impedirá la conversión de la LPC en LPA y, por tanto, permitirá que se produzca la 10 remielinización. Además, la activación de la PLC, ERK y Rho a través de los receptores del LPA deriva en proliferación celular, supervivencia celular y cambios en la morfología celular. Por lo tanto, se espera que la inhibición de la ATX sea útil para tratar la desmielinización debida a lesión o enfermedad, así como para tratar trastornos proliferativos tales como el cáncer.
15 Por tanto, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (I):
imagen1
20 En la fórmula (I), X1, X2 y X3 pueden ser CH; o uno de X1,
X2 o X3 puede ser N y los otros dos pueden ser CH.
R1 puede ser
imagen2
25 2
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 30 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que 35 están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
40 R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
10 L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
n puede ser 1, 2 o 3.
q puede ser 1 o 2.
15
r puede ser 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, R12 puede ser -P(O)(OH)2. n puede ser 1. R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-. L1 puede ser un enlace directo; J puede ser un alquileno C1-6 o un fenileno, en el que J puede 20 estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6; L2 puede ser un alquileno C1-3 y R12 puede ser -P(O)(OR13)2.
R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 4 a 7 miembros que está sustituido con -L2-R12, y puede estar opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6; L2 puede ser un 25 enlace directo o -CH2- y R12 puede ser -COOR13. R2 puede ser -CHF2 o -CF3.
En algunas realizaciones, R1 puede ser
30
imagen3
en el que R5 puede ser un halo, un alquilo C1 o un haloalquilo C1.
En algunas realizaciones, R1 puede ser
35
imagen4
en el que q puede ser 1, R8 y R9 independientemente H o un halo.
pueden ser cada uno independientemente H y cada R1
puede ser
40 En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (Ia):
imagen5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12 3 12 3
5 En la fórmula (Ia), X, X y X pueden ser CH; o uno de X, X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH. R1 puede ser
imagen6
10
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 15 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, un haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o 20 COOH ; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
25 10
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
30 R12 puede ser -COOR13, -P(O)(OR13)2 o tetrazolilo.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un 35 fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
40 n puede ser 1, 2 o 3. q puede ser 1 o 2.
En otro aspecto, se puede seleccionar un compuesto del grupo que consiste en:
ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico;
10 ácido (R)-2-(1-((6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; 4-(2H-tetrazol-5-il)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-(4-((6-((c/'s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético;
15 ácido 2-(1-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
20 ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; y
ácido 2,2-dimetil-3-(((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico.
ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico;
25 ácido 4-acetamido-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico; ácido (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
30 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 6-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftamido)metil)nicotínico; ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido (trans)-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
35 ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2-il)acético; ácido (trans)-4-((metil((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
40 ácido 4-metil-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftoil)azepan-4-carboxílico; ácido 2-(4-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 3-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
45 ácido (trans)-4-(((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 4-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propilamino)ciclobutanocarboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
50 il)etilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclopropil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)propilamino)ciclobutanocarboxílico;
55 ácido 2,2-dimetil-3-(3-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)butilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 4-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 3-(ciclohexil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
60 ácido 3-(ciclohexil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclopropil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 1-(1-(5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;
5 ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-acético; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azepan-3-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico;
10 ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1 -(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;
15 ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
20 ácido 1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-(4-cis-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-il)acético; ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)propilfosfónico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-acético;
25 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)aminociclopentano-3-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-3-acético; ácido (4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)aminofenil)metilfosfónico; ácido 6-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)metil)nicotínico; ácido cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-carboxílico;
30 ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 3-((4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)ciclohexil)propiónico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-metilpiperidina-4-carboxílico; ácido 5-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)amino)metil)piridina-2-carboxílico;
35 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)azepan-4-carboxílico; ácido 4-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)morfolina-2-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-aminopirrolidina-3-carboxílico; ácido N-metil-cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexano-1- carboxílico;
40 ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-5-hidroxipiperidina-3-carboxílico; ácido 2-((S)-4-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 3-(1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidina-4-il)propiónico; ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(etil)ciclohexiloxi)-)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético;
45 ácido 2,2-dimetil-3-((((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-((((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-((((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
50 il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2-((S)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((S)-1-(1-(2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)-3-
metilbutilamino)ciclobutanocarboxílico;
55 ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
60 ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
ácido 1-((5-(dlfiuGrGm0tli)-6-((c/s-4-m0tliclcÍGh0xli)Gxl)naftaÍ0n-2-li)m0tli)az0tldlna-3-acético; ácido 1-(1-(5-(difluorolTletil)-6-((c/s-4-lTletilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)azetidina-3-acético; ácldo 1-(1-(5-(difiuorom0tii)-6-((c/s-4-m0tiicicioh0xii)oxi)naftai0n-2-ii)propii)az0tidina-3-acético; ácldo 2-((S)-1-((S)-1-(2-(cis-4-m0tiicicioh0xiioxi)-1-(difiuorom0tii)naftai0n-6-ii)0tii)pip0ridin-3-ii)acético;
5 ácldo 2-((R)-1-((S)-1-(2-(cis-4-lTletilciclohexiloxi)-1-(difluorolTletil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético;
ácldo (S)-2-((R)-1-((5-(trifiuorom0tii)-6-((cis-4-(trifiuorom0tii)cicioh0xii)oxi)naftai0n-2-ii)m0tii)pip0ridin-3-ii)propanoico; ácldo 2-((R)-1-((R)-1-(5-(trifluorolTletil)-6-((cis-4-(trifluorolTletil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; y ácldo 2-((R)-1-((S)-1-(5-(trifiuorom0tii)-6-((cis-4-(trifiuorom0tii)cicioh0xii)oxi)naftai0n-2-ii)propii)pip0ridin-3-ii)acético
10 o una sai farmacéutlcam0nt0 ac0ptabi0 d0i mlsmo.
En otro asp0cto, una composlclón farmacéutlca lnciuy0 un v0hícuio o 0xclpl0nt0 farmacéutlcam0nt0 ac0ptabi0 y un compu0sto r0pr0s0ntado por ia fórmuia (I):
15
imagen7
o una sai farmacéutlcam0nt0 ac0ptabi0 d0i mlsmo.
12 3 12 3
En ia fórmuia (I), X , X y X pu0d0n s0r CH; o uno d0 X , X o X pu0d0 s0r N y ios otros dos pu0d0n s0r CH. 20 1
R1 pu0d0 s0r
imagen8
25 R2 pu0d0 s0r un haioaiqulio C1-4 o clano.
R3 pu0d0 s0r -L1-J-L2-R12 y R4 pu0d0 s0r hldróg0no o un aiqulio C1-6; o R3 y R4 junto con 0i nltróg0no ai qu0 0stán unldos pu0d0n s0r un heterociclilo d0 3 a 8 ml0mbros qu0 pu0d0 0star sustltuldo con -L2-R12, y 0stá opclonaim0nt0 sustltuldo con un haio, hldroxlio, amlno o un aiqulio C1-6.
30 5
R5 pu0d0 s0r un haio, un aiqulio C1.6 o un haioaiqulio C1-6.
R6 y R7 pu0d0n s0r cada uno lnd0p0ndl0nt0m0nt0 hldróg0no o aiqulio C1-6; o R6 y R7 junto con 0i carbono ai qu0 0stán unldos pu0d0n s0r -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo d0 3 a 8 ml0mbros.
35
R8 y R9 pu0d0n s0r cada uno lnd0p0ndl0nt0m0nt0 hldróg0no o un aiqulio C1.6; o R8 y R9 tomados junto con 0i carbono ai qu0 0stán unldos pu0d0n s0r -C(=O)-.
R10, para cada ocurr0ncla, pu0d0 s0r haio.
40 11
R11 pu0d0 s0r hldróg0no, haio o aiqulio C1-4.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
10 L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
n puede ser 1, 2 o 3.
q puede ser 1 o 2.
15
r puede ser 0, 1 o 2.
20
En otro aspecto, una composición farmacéutica incluye un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto representado por la fórmula (Ia):
imagen9
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 2 3 1 2 3
25 En la fórmula (Ia), X, X y X pueden ser CH; o uno de X, X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH.
R1 puede ser
imagen10
30 2
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 35 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, un haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o 40 COOH ; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci_a; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
5
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
R12 puede ser -COOR13, -P(O)(OR13)2, o tetrazolilo.
10 Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-a, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-a.
15 1 2
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
n puede ser 1, 2 o 3. 20 q puede ser 1 o 2. r puede ser 0, 1 o 2.
En otro aspecto, se proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del 25 mismo, representado por la fórmula (I) para uso en la prevención, el tratamiento o la reducción de los síntomas de una afección mediada por la actividad de la ATX en un mamífero:
30 En la fórmula (I), X1, X2 y X3
imagen11
pueden ser CH; o uno de X1, X2 o X3 puede ser N y los otros
dos pueden ser CH.
R1 puede ser
35
imagen12
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-a; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 40 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-a.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
5
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
10
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
R12 puede ser -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
15 Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
20 1 2
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo. n puede ser 1, 2 o 3.
25 q puede ser 1 o 2. r puede ser 0, 1 o 2.
En otro aspecto, se proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del 30 mismo, representado por la fórmula (Ia) para uso en un procedimiento de prevención, tratamiento o reducción de los síntomas de una afección mediada por la actividad de la ATX en un mamífero:
imagen13
35 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 2 3 1 2 3
En la fórmula (Ia), X , X y X pueden ser CH; o uno de X , X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH.
R1 puede ser 40
imagen14
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo Ci.a; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están 5 unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo Ci-a.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-a o un haloalquilo C1-a.
10 Ra y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-a, un haloalquilo Ci-a, cicloalquilo C3-7 o COOH ; o Ra y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo Ci-a; o R8 y R9 tomados junto con el 15 carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
20
R12 puede ser -COOR13, -P(O)(OR13)2, o tetrazolilo.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
25 J puede ser un alquileno C1-a, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a a miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-a.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
30
n puede ser 1, 2 o 3. q puede ser 1 o 2.
35 r puede ser 0, 1 o 2.
La afección se puede seleccionar del grupo que consiste en un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón. El trastorno inflamatorio puede ser artritis reumatoide. El trastorno autoinmune puede ser esclerosis múltiple.
40
El uso puede incluir además administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: un corticosteroide, un broncodilatador, un antiasmático, un antiinflamatorio, un antirreumático, un inmunosupresor, un antimetabolito, un inmunomodulador, un antipsoriásico y un antidiabético.
45 En otro aspecto, la invención proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (I) para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón en un mamífero con necesidad de tal tratamiento:
imagen15
En la fórmula (I), X1
X2 y X3 pueden ser CH; o
uno de X1, X2 o X3 puede ser N y los otros
dos pueden ser CH.
R1 puede ser 5
imagen16
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
10 R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
15
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el 20 carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
25
R12 puede ser -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4.
30 J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
35
n puede ser 1, 2 o 3.
q puede ser 1 o 2.
40 r puede ser 0, 1 o 2.
En otro aspecto, la invención proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (Ia) para uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón en un mamífero con necesidad de tal 45 tratamiento:
imagen17
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12 3 12 3
5 En la fórmula (Ia), X, X y X pueden ser CH; o uno de X, X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH. R1 puede ser
imagen18
10
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 15 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, un haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o 20 COOH ; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
25 10
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
30 R12 puede ser -COOR13, -P(O)(OR13)2, o tetrazolilo.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un 35 fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
40 n puede ser 1, 2 o 3. q puede ser 1 o 2.
En otro aspecto, se proporciona una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo, representado por la fórmula (I) para uso en la prevención, el tratamiento o la reducción del dolor crónico en un mamífero:
imagen19
12 3 12 3
10 En la fórmula (I), X, X y X pueden ser CH; o uno de X, X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH. R1 puede ser
imagen20
15 2
R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12 y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente 20 sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que 25 están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
30 R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
R12 puede ser -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
35 13
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4.
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos 40 sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6.
L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo. n puede ser 1, 2 o 3.
5 q puede ser 1 o 2. r puede ser 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, el dolor crónico puede ser dolor inflamatorio o dolor neuropático.
10
Otras características y ventajas resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones, así como de las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
15 Los compuestos desvelados pueden tener actividad como moduladores de la ATX. En concreto, los compuestos pueden ser inhibidores de la ATX.
Un compuesto representado por la fórmula (I):
20
imagen21
imagen22
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser un agente modulador de la ATX.
1 2 3 1 2 3
En la fórmula (I), X , X y X pueden ser CH; o uno de X , X o X puede ser N y los otros dos pueden ser CH. 25 1
R1 puede ser
30 R2 puede ser un haloalquilo C1-4 o ciano.
R3 puede ser -L1-J-L2-R12; y R4 puede ser hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 3 a 8 miembros que puede estar sustituido con -L2-R'12 y puede estar opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6.
35 5
R5 puede ser un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6.
R6 y R7 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros.
R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente hidrógeno o un alquilo C1-6; o R8 y R9 tomados junto con el
carbono al que están unidos pueden ser -C(=O)-.
R10, para cada ocurrencia, puede ser halo.
5 R11 puede ser hidrógeno, halo o alquilo C1-4.
R12 puede ser -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
Cada R13, independientemente, puede ser H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1.4.
10
J puede ser un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6;
15 L1 y L2 pueden ser cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo.
n puede ser 1, 2 o 3. q puede ser 1 o 2. r puede ser 0, 1 o 2.
En algunas realizaciones, R12 puede ser -P(O)(OH)2. n puede ser 1.
20
En algunas realizaciones de fórmula (I) o (Ia), n es 1 y R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos pueden ser - C(=O)-.
En algunas realizaciones de fórmula (I) o (Ia), n es 1 y R6 y R7 son ambos hidrógeno.
25 6 7
En algunas realizaciones de fórmula (I) o (Ia), n es 1, R6 es H y R7 es metilo, etilo, isopropilo o isobutilo.
En algunas realizaciones de fórmula (Ia), n es 1, R6 es H y R7 es metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, isobutilo o ciclopropilo.
30 En algunas realizaciones, L1 puede ser un enlace directo; J puede ser un alquileno C1-6 o un fenileno, en el que J puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6; L2 puede ser un alquileno C1-3 y R12 puede ser -P(O)(OR13)2.
En algunas realizaciones, R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden ser un heterociclilo de 4 a 7 35 miembros que puede estar sustituido con -L2-R12 y puede estar opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6; L2 puede ser un enlace directo o -CH2- y R12 puede ser -COOR13.
En algunas realizaciones, R2 puede ser -CHF2 o -CF3. R1 puede ser
40
en el que R5 puede ser un halo, un alquilo C1 o un haloalquilo C1.
R1 puede ser 45
imagen23
imagen24
en el que q puede ser 1, R8 y R9 pueden ser cada uno independientemente H y cada R10 puede ser independientemente H o un halo.
5 Cada uno de los compuestos siguientes puede ser un agente modulador de la ATX:
ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
10 ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; ácido (R)-2-(1-((6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; 4-(2H-tetrazol-5-il)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
15 ácido 2-(4-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 2-(1-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;
20 ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; y
ácido 2,2-dimetil-3-(((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico.
ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
25 il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 4-acetamido-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico; ácido (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
30 ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 6-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftamido)metil)nicotínico; ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido (trans)-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
35 il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico;
ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2-il)acético;
ácido (trans)-4-((metil((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
40 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-2-carboxílico;
ácido 4-metil-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftoil)azepan-4-carboxílico; ácido 2-(4-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 3-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
45 dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido (trans)-4-(((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
ácido 4-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propilamino)ciclobutanocarboxílico;
50 ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)etilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclopropil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
55 il)propilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-(3-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)butilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 4-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 3-(ciclohexil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
60 dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclohexil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
ácido 3-(ciclopropil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
dimetilciclobutanocarboxílico;
5 ácido 1-(1-(5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-acético; ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azepan-3-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético;
10 ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1 -(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
15 ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
20 ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-(4-cis-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-il)acético; ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)propilfosfónico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)pirrolidina-3-acético;
25 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-acético;
ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)aminociclopentano-3-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-3-acético; ácido (4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)aminofenil)metilfosfónico; ácido 6-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)metil)nicotínico;
30 ácido cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-carboxílico; ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ácido 3-((4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)ciclohexil)propiónico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-metilpiperidina-4-carboxílico;
35 ácido 5-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)metil)piridina-2-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)azepan-4-carboxílico; ácido 4-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)morfolina-2-carboxílico; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-aminopirrolidina-3-carboxílico; ácido N-metil-cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-
40 carboxílico;
ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-5-hidroxipiperidina-3-carboxílico; ácido 2-((S)-4-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 3-(1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidina-4-il)propiónico;
45 ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(etil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2,2-dimetil-3-((((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2,2-dimetil-3-((((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico;
50 ácido 2,2-dimetil-3-((((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2-((S)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((S)-1-(1-(2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)-3-
55 metilbutilamino)ciclobutanocarboxílico;
ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
60 ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético;
ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-acético; ácido 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)azetidina-3-acético; ácido 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)azetidina-3-acético;
5 ácido 2-((S)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético; y ácido 2-((R)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10 Como se usa en el presente documento, el término «alquilo» se refiere a un resto hidrocarbonado, lineal o ramificado, completamente saturado. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, 15 isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n- heptilo, n-octilo, n-nonilo o n-decilo.
«Alquileno» se refiere a un grupo alquilo divalente. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. El alquileno está unido al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al 20 grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión del alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos de la cadena carbonada.
Como se usa en el presente documento, el término «haloalquilo» se refiere a un alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido por uno o más grupos halo como se definen en el presente documento. Un 25 haloalquilo puede ser un monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo, incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un sustituyente yodo, bromo, cloro o fluoro. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden estar sustituidos con uno más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes grupos halo. Los ejemplos no limitantes de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, 30 dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno sustituidos con átomos halo. Los grupos haloalquilo preferidos son trifluorometilo y difluorometilo.
«Halógeno» o «halo» puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.
35 Como se usa en el presente documento, el término «carbociclilo» se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos saturados o parcialmente insaturados (pero no aromáticos) de 3-14 átomos de carbono, preferiblemente de 3-9, o más preferiblemente de 3-7 átomos de carbono. Los cabociclilos incluyen sistemas de anillo fusionados o puenteados. El término «carbociclilo» abarca los grupos cicloalquilo. El término «cicloalquilo» se refiere a grupos hidrocarbonados monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos completamente saturados de 3-12 átomos de 40 carbono, preferiblemente de 3-9, o más preferiblemente de 3-8 átomos de carbono. Los grupos carbociclilo monocíclicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo o ciclohexenilo. Los grupos carbociclilo bicíclicos ejemplares incluyen bornilo, decahidronaftilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1. 1 ]heptilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1. 1 ]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Los grupos carbociclilo tricíclicos ejemplares incluyen adamantilo.
45
El término «espirocicloalquilo», como se usa en el presente documento, es un cicloalquilo que tiene un átomo de anillo en común con el grupo al que está unido. Los grupos espirocicloalquilo pueden tener de 3 a 14 miembros en el anillo. En una realización preferida, el espirocicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo y es monocíclico.
50
El término «cicloalquileno», como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo divalente.
El término «arilo» se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en la parte del anillo. En una realización, el término arilo se refiere a grupos 55 hidrocarbonados aromáticos monocíclicos y bicíclicos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antracenilo.
El término «arilo» también se refiere a un grupo bicíclico o tricíclico en el que al menos un anillo es aromático y está fusionado a uno o dos anillos hidrocarbonados no aromáticos. Los ejemplos no limitantes incluyen 60 tetrahidronaftaleno, dihidronaftalenilo e indanilo.
El término «arilalquilo» se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los ejemplos representativos de grupos arilalquilo incluyen, por ejemplo, bencilo, picolilo y similares.
5 El término «fenileno» se refiere a un fenilo divalente.
Como se usa en el presente documento, el término «heterociclilo» se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático saturado o insaturado que tiene de 3 a 15 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos, en el que los heteroátomos se 10 seleccionan independientemente de entre O, S y N; y en el que N y S pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación. En una realización, un heterociclilo es un monocíclico de 3-7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un bicíclico de 6-12 miembros. En otra forma más de realización, un heterociclilo es un sistema de anillo tricíclico de 10-15 miembros. El grupo heterociclilo puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. Los heterociclilos incluyen sistemas de anillo fusionados o puenteados. El término «heterociclilo» abarca 15 los grupos heterocicloalquilo. El término «heterocicloalquilo» se refiere a un heterociclilo monocíclico, bicíclico o tricíclico completamente saturado que comprende de 3 a 15 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteróatomo y hasta 10 de los cuales pueden ser heteroátomos, en el que los heteroátomos se seleccionan independientemente de entre O, S y N, y en el que N y S pueden ser opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación. Los ejemplos de heterociclilos incluyen dihidrofuranilo, [1,3]dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, 20 piperazinilo, 1,3-dioxolano, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolidina, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxapinilo, oxazepinilo y diazepinilo.
El término «espiroheterocicloalquilo», como se usa en el presente documento, es un heterocicloalquilo que tiene un 25 átomo de anillo en común con el grupo al que está unido. Los grupos espiroheterocicloalquilo pueden tener de 3 a 15 miembros en el anillo. En una realización preferida, el espiroheterocicloalquilo tiene de 3 a 8 átomos en el anillo seleccionados de entre carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno y es monocíclico.
Como se usa en el presente documento, el término «heteroarilo» se refiere a un sistema de anillo monocíclico, 30 bicíclico o tricíclico de 5-14 miembros que tiene de 1 a 10 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O o S, en el que N y S pueden estar opcionalmente oxidados a varios estados de oxidación, y en el que al menos un anillo del sistema de anillo es aromático. En una realización, el heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. En otra 35 realización, el heteroarilo es bicíclico y tiene de 8 a 10 miembros en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen indolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolilo, indolizinilo, benzamidazolilo, quinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina.
El término «heteroarileno», como se usa en el presente documento, se refiere a un heteroarilo divalente.
40
Un amino es un grupo que tiene la fórmula NH2-. El término N-alquilamino es un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno está sustituido con un grupo alquilo. El término N,N-dialquilamino es un grupo amino en el que cada átomo de hidrógeno está sustituido con un grupo alquilo que puede ser el mismo o diferente.
45 El número de átomos de carbono de un grupo se especifica en el presente documento mediante el prefijo «Cx-xx», en el que x y xx son números enteros. Por ejemplo, «alquilo C1-4» es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi C1-6 es un alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; arilo C6-10 es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono; haloalquilo C1-4 es un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y N,N-di- alquilamino C1-6 es un grupo N,N-dialquilamino en el que el nitrógeno está sustituido con dos grupos alquilo, cada 50 uno de los cuales es independientemente de 1 a 6 átomos de carbono.
La expresión «compuesto de la invención», como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos representados por las fórmulas I y Ia y a cualquiera de los ejemplos específicos desvelados en el presente documento.
55
Los compuestos desvelados pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente descripción, cualquier estructura que no indique la estereoquímica se debe entender que abarca todos los diversos isómeros ópticos (p. ej., diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tales como una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida). En la 60 técnica, se sabe bien cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica
mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos pueden ser compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, compuestos que incluyen varios isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo o cloro. Los compuestos desvelados pueden existir en formas 5 tautoméricas y mezclas y se contemplan los tautómeros individuales independientes. Además, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo.
Para que resulte claro, los compuestos de la invención incluyeron todos los isótopos de los átomos presentes en las fórmulas (I) o (Ia) y cualquiera de los ejemplos o realizaciones desveladas en el presente documento. Por ejemplo, H 10 (o hidrógeno) representa cualquier forma isotópica del hidrogeno, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C representa cualquier forma isotópica del carbono, incluyendo 12C, 13C y 14C; O representa cualquier forma isotópica del oxígeno, incluyendo r6O, r7O y r8O; N representa cualquier forma isotópica del nitrógeno, incluyendo 13N, r4N y r5N; P representa cualquier forma isotópica del fósforo, incluyendo 3rP y 32P; S representa cualquier forma isotópica del azufre, incluyendo 32S y 35S; F representa cualquier forma isotópica del flúor, incluyendo r9F y r8F; Cl representa 15 cualquier forma isotópica del cloro, incluyendo 35Cl, 37Cl y 36Cl; y similares. En una realización preferida, los compuestos representados por las fórmulas (I) o (Ia), y cualquiera de los ejemplos o realizaciones desveladas en el presente documento, comprenden los isótopos de los átomos que contienen en su abundancia presente de forma natural. Sin embargo, en ciertos casos, es deseable enriquecer uno o más átomos en un isótopo concreto que normalmente estaría presente en una abundancia menor. Por ejemplo,rH estaría normalmente presente en una 20 abundancia superior al 99,98 %; sin embargo, un compuesto de la invención puede estar enriquecido en 2H o 3H en una o más posiciones en las que H esté presente. En realizaciones concretas de los compuestos de fórmulas (I) o (la), cuando, por ejemplo, el hidrógeno está enriquecido en el isótopo de deuterio, puede usarse el símbolo «D» para representar el enriquecimiento en deuterio. En una realización, cuando un compuesto de la invención está enriquecido en un isótopo radioactivo, por ejemplo, 3H y 14C, estos pueden ser útiles en ensayos de distribución en el 25 fármaco y/o el tejido sustrato. Se debe entender que la invención abarca todas tales formas isotópicas que modulan la actividad de la ATX.
Los compuestos de la invención son moduladores de la ATX, es decir, modulan la actividad de la ATX. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser un inhibidor de la ATX. El compuesto puede ser un modulador selectivo de 30 la ATX. Ser selectivo puede significar que el compuesto se une preferentemente a la ATX cuando es expuesto a una variedad de ligandos potenciales. El compuesto puede tener una afinidad por la ATX al menos 100 veces, al menos 50 veces, al menos 10 veces, al menos 5 veces o al menos 2 veces, mayor que por otros ligandos. La afinidad se puede medir, por ejemplo, como una constante de disociación (Kd), como una constante de inhibición (tal como CI50) u otra medición; siempre y cuando esa afinidad se mida de forma consistente entre la ATX y los otros ligandos con 35 los que se compara.
Un inhibidor de la actividad mediada por ATX puede bloquear la interacción de la ATX con su uno o más sustratos nativos, tales como LPC. Por ejemplo, el inhibidor puede presentar una valor de CI50 inferior a 1 pM, inferior a 750 nM, inferior a 500 nM, inferior a 250 nM, inferior a 100 nM, inferior a 50 nM, inferior a 25 nM o inferior a 10 nM, 40 cuando se mide en un ensayo TERF usando un sustrato FS-3 (véase, p. ej., Ferguson, C.G. y col., Org Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026).
Algunos sustratos e inhibidores de la ATX se describen en el documento WO 2011/151461.
45 Los usos potenciales de un agente modulador de la ATX incluyen, pero no se limitan a, la prevención o el tratamiento de un estado patológico o síntoma mediado por la actividad de la ATX en un mamífero. El trastorno patológico puede ser un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón. La prevención o el tratamiento del estado patológico o síntoma puede incluir administrar al mamífero una cantidad efectiva de un agente modulador de la ATX, p. ej., un inhibidor de la ATX, para impedir, tratar o reducir 50 los síntomas del trastorno inflamatorio, el trastorno autoinmune, la fibrosis del pulmón o la malignidad del pulmón. En una realización, el trastorno autoinmune es artritis reumatoide (AR). En otra realización, el trastorno es autoinmune es esclerosis múltiple (EM). Un ejemplo concreto de fibrosis de pulmón es una enfermedad pulmonar intersticial, por ejemplo, fibrosis pulmonar. Véase, por ejemplo, el documento WO 2011/151461.
55 En una realización preferida, se puede usar un inhibidor de la ATX de la presente invención para tratar o impedir una enfermedad o trastorno desmielinizante. Las enfermedades o trastornos desmielinizantes incluyen esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), mielitis transversa y neuritis óptica, lesión de la médula espinal, accidente cerebrovascular u otra isquemia, parálisis cerebral, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de 60 Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, daño neurológico debido a anemia perniciosa,
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme, tabes dorsal debida a sífilis no tratada, desmielinización debida a exposición a organofosfatos, desmielinización debida a deficiencia de vitamina B12 o a deficiencia de cobre.
5 Trastornos neurológicos
Diversos estudios han demostrado que la ATX se expresa en estados no patológicos, a lo largo del desarrollo, con altos niveles de expresión en el SNC, entre otros tejidos. El ARNm de la aTx se identificó como muy sobrerregulado durante la diferenciación de los oligodendrocitos y la expresión de la proteína ATX también es evidente en ODC en 10 maduración, correlacionada temporalmente con el proceso de mielinización. Por último, en el cerebro adulto, la ATX se expresa en células epiteliales secretoras, tales como el plexo coroides, ciliares, el pigmento del iris y células epiteliales del pigmento retiniano, mientras que hay pruebas de expresión de ATX en células leptomeníngeas y células de las vasculatura del SNC. Véase, por ejemplo, Fuss, B. y col., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997); Kawagoe, H. y col. Genomics 30, 380-384 (1995); Lee, H.Y. y col. J Biol Chem 271, 24408- 24412 (1996); Narita, M. y col., J 15 Biol Chem 269, 28235-28242 (1994); Bachner, D. y col., Mechanisms of Development 84, 121-125 (1999); Awatramani, R. y col., Nat Genet 35, 70-75 (2003); Li, Y. y col., J Neurol Sci 193, 137-146 (2002); Dugas, J.C. Y col., J Neurosci 26, 10967-10983 (2006); Fox, M.A. y col., Molecular and Cellular Neuroscience 27, 140-150 (2004); Hoelzinger, D.B. y col., Neoplasia 7, 7-16 (2005) y Sato, K. y col., J Neurochem 92, 904-914 (2005).
20 Aunque las neuronas y los astrocitos no parecen expresar ATX en condiciones fisiológicas, la ATX está muy sobrerregulada en los astrocitos tras lesión cerebral. Dos señas de identidad de la astrogliosis reactiva pueden ser inducidas por el propio LPA: hipertrofia de astrocitos y formación de fibras de estrés. Esto puede indicar un ciclo de autorregulación de la activación astrocítica, en el que los astrocitos sobre regulan la enzima generadora de LPA ATX y son activados por su metabolito LPA, mientras que cantidades mayores del metabolito inhiben la actividad 25 catalítica de la aTx. Véase, p. ej., Savaskan, N.E. y col., Cell Mol Life Sci 64, 230-243 (2007); Ramakers, G.J, & Moolenaar, W.H., Exp Cell Res 245, 252-262 (1998) y van Meeteren, L.A. Y col., J Biol Chem 280, 21155-21161 (2005).
Se demostró que los niveles de expresión de ATX eran elevados en muestras multiformes de glioblastoma y se 30 demostró que la ATX aumentaba la invasividad de células transformadas con ras, una molécula de señalización clave que promueve la gliomagénesis. También se detectó expresión de ATX en tejidos tumorales primarios procedentes de pacientes con neuroblastoma y expresión de ATX inducida por el ácido retinoico en células de neuroblastoma con N-myc amplificado.
35 Hay pruebas significativas de señalización mediada por ATX en los procesos de desmielinización y otras afecciones neurodegenerativas. Como se ha indicado anteriormente, se ha informado de que la adición de LPA a fibras de la raíz dorsal en cultivos ex vivo provoca desmielinización, mientras que la LPC no provoca una desmielinización significativa de las fibras nerviosas en cultivos ex vivo sin la adición complementaria de ATX recombinante al cultivo. La adición de ATX recombinante provocó desmielinización significativa a niveles equivalentes al LPA supuestamente 40 debido a la conversión de la LPC en LPA mediante la actividad enzimática de la ATX. Además, la desmielinización inducida por lesión se atenuó en aproximadamente un 50 % en ratones atx+/' con respecto a sus equivalentes de tipo salvaje (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6:78).
Se encontró que los niveles de proteína ATX estaban desregulados en un modelo animal de EM (encefalitis 45 autoinmune experimental; EAE) en el momento de la aparición de síntomas clínicos. Véase, p. ej., Hoelzinger, D.B. Y col. Neoplasia 7, 7-16 (2005); Nam, S.W. y col., Oncogene 19, 241-247 (2000); Kawagoe, H. y col., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Dufner-Beattie, J. y col., Mol Carcinog 30, 181-189 (2001); Umemura, K. y col., Neuroscience Letters 400, 97-100 (2006) y Fuss, B. y col., J Neurosci 17, 9095-9103 (1997). Asimismo, se detectó expresión de ATX significativa en el fluido cerebroespinal de pacientes que padecen esclerosis múltiple (EM), mientras que está 50 ausente por completo en las muestras de control, lo que sugiere un papel de la ATX en el mantenimiento de la homeostasis del fluido cerebroespinal durante las afecciones patológicas/desmielinizantes. Hammack, B.N. y col. Proteomic analysis of multiple sclerosis cerebrospinal fluid. Mult Scler 10, 245-260 (2004) y Dennis, J. y col., J Neurosci Res 82, 737-742 (2005). Resulta interesante el hecho de que se encontró que la expresión del ARNm de la ATX era elevada en la corteza frontal de los pacientes con demencia de tipo Alzheimer, lo que indica una implicación 55 potencial de la señalización mediada por ATX en las enfermedades neurodegenerativas. Los receptores de LPA están enriquecidos en el SNC y sus patrones de expresión sugieren su implicación potencial en procesos de desarrollo, incluyendo la neurogénesis, migración neuronal, extensión de axones y mielinización. Significativamente, solo dos receptores tienen la misma expresión espaciotemporal que la ATX en el SNC (Contos, J.J. y col., Mol Cell Biol 22, 6921-6929 (2002); Jaillard, C. y col., Edg8/Sl P5: an oligodendroglial receptor with dual function on process 60 retraction and cell survival. J Neurosci 25, 1459-1469 (2005) y Saba, J.D. Journal of cellular biochemistry 92, 967-
992 (2004)). El LPAi y SIP5 son específicos de los ODC y su expresión está muy correlacionada con el proceso de mielinización. El LPA1 se expresa de forma restringida en el interior de los neuroblastos de la zona ventricular (ZV) neuroproliferativa de la corteza en desarrollo, en el bulbo olfatorio dorsal, a lo largo de las células piales de origen en la cresta neural y en el tejido óseo facial en desarrollo. Su expresión se observa durante E11-E18, lo que 5 corresponde a un periodo de tiempo durante el que se produce la neurogénesis. La expresión de LPA1 es indetectable en la ZV después de este momento, para reaparecer durante la primera semana posnatal en el interior de los ODC. Especialmente, las células de Schwann (las células mielinizantes del sistema nervioso periférico; SNP) expresan altos niveles de LPA1 en etapas tempranas del desarrollo y continuamente a lo largo de toda la vida, lo que sugiere una influencia del LPA en los procesos mielinizantes (Weiner. J.A. & Chun, J., Proc Natl Acad Sci, EE. 10 UU. 96, 5233-5238 (1999)).
Los datos anteriores respaldan fuertemente un papel crítico de la ATX y la señalización por LPA en el desarrollo neuronal, la diferenciación de oligodendrocitos y la mielinización, así como, posiblemente, en la autorregulación de la activación de astrocitos. Asimismo, la regulación de la ATX y, por tanto, la producción de LPA en sitios locales de 15 lesión en el SNC, inflamatoria o autoinmune, podría contribuir a la homeostasis tisular a través de los numerosos efectos del LPA. Como la desmielinización y la homeostasis del fluido cerebroespinal desregulada son las señas de identidad de la esclerosis múltiple, parece muy probable un papel de la ATX y la señalización por LPA en la fisiopatología de la esclerosis múltiple.
20 Los inhibidores de ATX de la invención pueden usarse para varias formas de EM, incluyendo remitente-recurrente, progresiva secundaria, progresiva primaria y progresiva-recidivante. Además, los inhibidores de ATX de la invención pueden usarse solos o junto con otros agentes para tratar o impedir la EM. En una realización preferida, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar o impedir la EM en combinación con una terapia inmunomoduladora tal como corticosteroides, interferón beta-Ia (tal como Avonex® o Rebif®), interferón beta-lb 25 (Betaseron®), natalizumab (Tysabri®), glatiramer y mitoxantrona.
Mediación del dolor
El dolor experimentado por los mamíferos se puede dividir en dos categorías principales: dolor agudo (o nociceptivo) 30 y dolor crónico, que se puede subdividir en dolor inflamatorio crónico y dolor neuropático crónico. El dolor agudo es una respuesta a un estímulo que provoca lesión tisular y es una señal para alejarse del estímulo con el fin de minimizar el daño tisular. El dolor crónico, por otra parte, no tiene función biológica alguna y se desarrolla como un resultado de la inflamación provocada por daño tisular (dolor inflamatorio) o por daño al sistema nervioso tal como desmielinización (dolor neuropático). El dolor crónico generalmente se caracteriza por dolor persistente estímulo- 35 independiente o por percepción de dolor anómala desencadenada por estímulos inocuos.
Se ha encontrado que el LPA es un mediador de ambos, el dolor inflamatorio y el dolor neuropático. Se sabe que el canal receptor de potencial transitorio TRPV1 es el causante del dolor inflamatorio. Se ha demostrado que el LPA activa directamente el TRPV1, creando de ese modo estímulos de dolor uniéndose a su C-terminal intracelular 40 (Tigyi, Nature Chemical Biology (Enero 2012), 8:22-23). Por tanto, los compuestos que inhiben la formación de LPA inhibiendo la acción de la ATX serían útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio.
El LPA también ha demostrado jugar un papel importante en el dolor neuropático. Por ejemplo, la lesión del nervio ciático ha demostrado inducir desmielinización, infrarregulación de la glicoproteína asociada a mielina (MAG) y daño 45 a la división de las células de Schwann de los paquetes de fibras de C de Remak en el nervio ciático y la raíz dorsal. Sin embargo, la desmielinización, la infrarregulación de MAG y el daño a los paquetes de Remak en la raíz dorsal fueron eliminados en ratones deficientes en receptor LPA1 (Lpar1'/‘) (Nagai y col., Molecular Pain (2010), 6:78). Estos resultados indican que los compuestos que inhiben la formación de LPA inhibiendo la acción de la ATX reducirían la desmielinización de la raíz dorsal tras lesión de los nervios y reducirían o eliminarían el dolor 50 neuropático.
Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o la prevención del dolor crónico tal como dolor inflamatorio y dolor neuropático en mamíferos.
Artritis reumatoide (AR)
55
Los estudios en modelos humanos y animales de AR sugieren que la ATX juega un papel en el desarrollo y progreso de la enfermedad. Por ejemplo, se detectó un aumento de la expresión de ARNm de ATX en fibroblastos sinoviales (FS) procedentes de modelos animales de AR durante la caracterización de la expresión diferencial y los FS de AR en humanos demostraron que expresaban ARNm tanto para la ATX como para los LPAR (Aidinis, V. y col., PLoS 60 genetics 1, e48 (2005); Zhao, C y col., Molecular pharmacology 73, 587-600 (2008)). La AtX se sobreexpresa a
partir de FS activados en articulaciones artríticas, tanto en modelos animales como en pacientes humanos (véase el documento WO 2011/151461). Se demostró que la expresión de ATX estaba inducida por el TNF, el principal factor proinflamatorio que activa la AR.
5 El desarrollo de la enfermedad se evaluó en modelos animales de AR consolidados. Cuando la expresión de ATX se eliminó de forma condicional específicamente en los FS, la ausencia de expresión de ATX en las articulaciones derivó en una marcada reducción de la inflamación y la hiperplasia sinovial. Esto sugería una implicación activa del eje ATX-LPA en la patogénesis de la enfermedad. También se obtuvieron resultados similares con la inhibición farmacológica de la actividad enzimática de la ATX y la señalización del LPA. Una serie de experimentos ex vivo en 10 FS primarios reveló que la ATX, a través de la producción de LPA, estimula reorganizaciones del citoesqueleto de actina, la proliferación y migración a la matriz extracelular (MEC), así como la secreción de citoquinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz (MPM). Asimismo, se demostró que el efecto del LPA era sinérgico al del TNF y dependiente de la activación de las vías de señalización celular de la MAPK. Véase, p. ej., Armaka, M. y col., The Journal of experimental medicine 205, 331-337 (2008).
15
En una realización, un inhibidor de la invención para uso en el tratamiento de un individuo con AR o del individuo con riesgo de padecer la misma en combinación con un anticuerpo anti-TNF para uso en el tratamiento de la AR. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNF adecuados son adalimubab, etanercept, golimumab e infliximab (Taylor PC, Feldmann M. Anti-TNF biologic agents: still the therapy of choice for rheumatoid arthritis.Nat Rev Rheumatol. 2009 20 Oct;5(10):578-82).
Fibrosis pulmonar
Las pruebas también sugieren un papel de la ATX en la fibrosis pulmonar. Los ratones carentes de receptor 1 del 25 ácido lisofosfatídico (LPA) (LPAR1) estaban protegidos frente a la fibrosis pulmonar y la mortalidad inducidas por bleomicina (BLM), lo que sugiere un papel importante del LPA en la patofisiología de la enfermedad. La mayoría del LPA circulante es producido por la actividad fosfolipasa D de la autotaxina (ATX) y la hidrólisis de la lisofosfatidilcolina (LPC). Se ha informado anteriormente de un aumento de la expresión de ATX en el epitelio hiperplásico de pulmones fibróticos de pacientes humanos y modelos animales.
30
Por lo tanto, formulamos la hipótesis de que la inhibición genética o farmacológica de la actividad de la ATX reduciría los niveles de LPA local o circulante y, por tanto, atenuaría la patogénesis de la enfermedad.
Cáncer de pulmón
35
Se ha detectado un aumento de la expresión de ATX en un gran número de malignidades, incluyendo en carcinomas mamarios, tiroideos, hepatocelulares y de células renales, glioblastoma y neuroblastoma, así como CPCNP. Sorprendentemente, se demostró que la sobreexpresión transgénica de ATX inducía la carcinogénesis mamaria espontánea. Por consiguiente, la sobreexpresión de ATX in vitro en varios tipos de células promueve la proliferación 40 y metástasis a la vez que inhibe la apoptosis. Las acciones del LPA son concordantes con muchas de las «señas de identidad del cáncer», lo que indica un papel del LPA en el inicio o la progresión de la enfermedad maligna. De hecho, los niveles de LPA están significativamente aumentados en las efusiones malignas y sus receptores están expresados aberrantemente en varios cánceres humanos.
45 Véase, por ejemplo: Euer, N. y col., Anticancer Res 22, 733-740 (2002); Liu, S. y col., Cancer Cell 15, 539-550 (2009); Zhang, G. y col., Chin Med J (Engl) 112, 330- 332 (1999); Stassar, M.J. Y col., Br J Cancer 85. 1372- 1382 (2001);Kishi, Y. y col., J Biol Chem 281, 17492- 17500 (2006); Kawagoe, H. y col., Cancer Res 57, 2516-2521 (1997); Yang, Y. y col., Am J Respir Cell Mol Biol 21, 216-222 (1999) y Toews, M.L. y col. Biochim Biophys Acta 1582, 240-250 (2002).
50
Se ha demostrado que el LPA está implicado en el tráfico de linfocitos y ayuda a promover la entrada de linfocitos en órganos linfoides secundarios (véase Kanda y col., Nat. Immunology (2008), 9:415-423). Por lo tanto, se espera que los compuestos desvelados sean útiles para alterar el tráfico de linfocitos como un procedimiento para prolongar la supervivencia de aloinjertos, por ejemplo, trasplantes, incluyendo trasplantes de órganos sólidos, para el tratamiento 55 de la enfermedad de injerto frente a huésped, para trasplantes de médula ósea y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más concretamente, tales compuestos pueden formularse como composiciones farmacéuticas usando vehículos, cargas, agentes solubilizantes y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales 60 conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, una composición farmacéutica que incluye un compuesto de
la invención, o una sal del mismo, como se describe en el presente documento, se usa para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
Los compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar una 5 enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la ATX. En una realización, se administra una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto con necesidad de la misma. En otra realización, se administra una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable a un sujeto con necesidad de la misma.
10
Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con al menos un ingrediente activo adicional, tal como un medicamento usado en el tratamiento de la esclerosis múltiple tal como Tysabri®, dimetilfumarato, un interferón (tal como interferones pegilados o no pegilados, preferiblemente interferón p-1a o interferón p-1a pegilados), acetato de glatiramer, un compuesto que mejore la función vascular, un agente inmunomodulador (tal 15 como Fingolimod, ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunosupresores, p. ej., ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.); corticosteroides; ciclofosfamida; azatioprina; mitoxantrona, metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato de mofetilo; 15-desoxiespergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinónida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; 20 dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captopril; clorhidrato de clormetina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metalsulfobenzoato sódico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; acetónido de fluclorolona; acetato de 25 fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetónido de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; melfalán; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de 30 mofetilo; acetato de parametasona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato sódico de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimus; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; hemisuccinato de acetónido de triamcinolona; benetónido de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetónido de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, p. ej., anticuerpos monoclonales a receptores de 35 leucocitos, p. ej., MHC, CD2, CD3, CD4,CD7, CD20 (p. ej., rituximab y ocrelizumab), CD25, CD28, B7, CD40, CD45, CD56 (p. ej., daclizumab) o CD58 o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, p. ej., CTLA41g, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, p. ej., mAbs o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo agonistas de selectinas y antagonistas de VLA-4 (tales como Tysabri®); agentes remielinizantes tales como BIIB033. Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes que traten los síntomas de la 40 esclerosis múltiple, tales como fampridina.
Los axones y dendritas pueden extenderse desde las neuronas. El extremo distal de un axón o neurita en extensión puede incluir una región especializada, conocida como el cono de crecimiento. Los conos de crecimiento pueden sentir el entorno local y guiar el crecimiento axonal hacia una célula diana de la neurona. Los conos de crecimiento 45 pueden responder a señales ambientales, por ejemplo, adhesividad superficial, factores de crecimiento, neurotransmisores y campos eléctricos. Los conos de crecimiento pueden avanzar a una velocidad de uno a dos milímetros al día. El cono de crecimiento puede explorar el área que tiene delante y a cada lado por medio de unas elongaciones clasificadas como lamelipodios y filopodios. Cuando una elongación se pone en contacto con una superficie desfavorable, puede retirarse. Cuando una elongación se pone en contacto con una superficie de 50 crecimiento favorable, puede continuar extendiéndose y guía el cono de crecimiento en esa dirección. Cuando el cono de crecimiento alcanza una célula diana apropiada, se puede crear una conexión sináptica.
La función de las células nerviosas puede verse influenciada por el contacto entre las neuronas y otras células presentes en su entorno inmediato (Rutishauser y col., 1988, Physiol. Rev. 68:819). Estas células pueden incluir células gliales especializadas, oligodendrocitos en el sistema nervioso central (SNC) y células de Schwann en el 55 sistema nervioso periférico (SNP), que pueden envainar el axón neuronal con mielina (Lemke, 1992, en An Introduction to Molecular Neurobiology, Z. Hall, Ed., p. 281, Sinauer). El LPA provoca el colapso del cono de crecimiento neuronal y tiende a inhibir o revertir la diferenciación morfológica de muchas líneas celulares neuronales (véase Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Como la actividad de la ATX está implicada en la generación de LPA, los inhibidores de ATX deberían aumentar la capacidad del sistema nervioso 60 para hacer conexiones sinápticas. Por tanto, los inhibidores de ATX pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson (demencia asociada al Parkinson incluida), demencia con cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ataxia de Friedreich, atrofia muscular espinal. Las neuronas del SNC pueden tener el potencial inherente de regenerarse tras una lesión, pero pueden resultar inhibidas de hacerlo por proteínas inhibitorias presentes en la 5 mielina (Brittis y col., 2001, Neuron 30:11-14;Jones y col., 2002, J. Neurosci. 22:2792-2803; Grimpe y col., 2002, J. Neurosci.:22:3144-3160).
Tales enfermedades, trastornos o lesiones pueden incluir, pero no se limitan a, esclerosis múltiple (EM), leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), encefalomielitis (EPL, por sus siglas en inglés), mielinólisis central pontina (MCP), adrenoleucodistrofia, enfermedad de Alexander, enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMZ), 10 leucodistrofia de células globoides (enfermedad de Krabbe) y degeneración walleriana, neuritis óptica, mielitis transversa, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, lesión posradiación, complicaciones neurológicas de la quimioterapia, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda, deficiencia de vitamina E, síndrome de deficiencia aislada de vitamina E, AR, síndrome de Bassen-Kornzweig, síndrome de 15 Marchiafava-Bignami, leucodistrofia metacromática, neuralgia trigeminal o parálisis de Bell. Entre estas enfermedades, la EM es la más extendida, afectando a aproximadamente 2,5 millones de personas a escala mundial.
La EM puede comenzar con un patrón remitente-recurrente de implicación neurológica que, a continuación, puede 20 progresar a una fase crónica con aumento del daño neurológico. La EM puede estar asociada a la destrucción de mielina, oligodendrocitos o axones localizados para lesiones crónicas. La desmielinización observada en la EM puede no ser siempre permanente y se ha documentado remielinización en etapas tempranas de la enfermedad. La remielinización de neuronas puede requerir oligodendrocitos.
25 Puede haber disponibles varios tratamientos modificadores de la enfermedad para la EM, incluyendo el uso de corticosteroides e inmunomoduladores tales como interferón beta o Tysabri®. Además, debido al papel central de los oligodendrocitos y la mielinización en la EM, se han hecho esfuerzos para desarrollar terapias para aumentar los números de oligodendrocitos o mejorar la mielinización. Véase, p. ej., Cohen y col., patente de Estados Unidos n.° 5.574.009; Chang y col., N. Engl. J. Med. 346: 165-73 (2002)). Sin embargo, sigue habiendo una necesidad urgente 30 de diseñar terapias adicionales para la EM y otros trastornos por desmielinización o mielinización anómala.
Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede promover la mielinización o remielinización. Un procedimiento puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a las células. Un procedimiento para promover la diferenciación de las 35 células progenitoras de oligodendrocitos puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a las células. Un procedimiento para tratar la esclerosis múltiple puede incluir administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto.
La dosis de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un 40 sujeto puede ser inferior a 10 |jg, inferior a 25 |jg, inferior a 50 |jg, inferior a 75 |jg, inferior a 0,10 mg, inferior a 0,25
mg, inferior a 0,5 mg, inferior a 1 mg, inferior a 2,5 mg, inferior a 5 mg, inferior a 10 mg, inferior a 15 mg, inferior a 20
mg, inferior a 50 mg, inferior a 75 mg, inferior a 100 mg o inferior a 500 mg.
La administración puede incluir la administración tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, por
45 inhalación, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea.
La duración de la administración puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, 50 entre 12 horas y 24 horas o durante más de 24 horas.
La administración del inhibidor o compuesto puede incluir múltiples administraciones. El tiempo entre administraciones puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, 55 entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas, entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas o durante más de 24 horas.
El tiempo entre administraciones sucesivas puede ser inferior a 30 segundos, inferior a 1 minuto, de aproximadamente 1 minuto, entre 1 minuto y 5 minutos, entre 5 minutos y 10 minutos, entre 10 minutos y 20 60 minutos, entre 20 minutos y 30 minutos, entre 30 minutos y 1 hora, entre 1 hora y 3 horas, entre 3 horas y 6 horas,
entre 6 horas y 12 horas, entre 12 horas y 24 horas, entre 24 horas y 48 horas, entre 48 horas y 72 horas, entre 72 horas y 1 semana o entre 1 semana y 2 semanas.
La administración de un inhibidor o compuesto a las células puede incluir células de un sistema o modelo in vitro o in 5 vivo. Las células pueden ser parte de una línea celular. La línea celular puede ser una línea celular primaria o secundaria. La línea celular puede ser una línea celular inmortal. Las células pueden romperse y estar en forma de un lisado celular. Las células pueden ser parte de un organismo vivo, es decir, un sujeto, por ejemplo, un mamífero. Un mamífero puede incluir una rata, un ratón, un jerbo, un hámster, un conejo o un humano. El humano puede ser un sujeto o un paciente.
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Un procedimiento puede incluir además monitorizar una propiedad de una muestra o un sujeto. Se puede extraer una muestra de un sujeto. Por ejemplo, una muestra puede incluir una muestra de células o un tejido de un sujeto. Una muestra puede incluir sangre, plasma o tejido neuronal que incluya neuronas o células gliales. Una muestra también puede permanecer en el sujeto. Por ejemplo, una muestra puede ser un tejido o células que se observan en 15 el interior del paciente.
Un procedimiento puede incluir además proporcionar células control sin tratar, una muestra o un sujeto y medir una propiedad de una muestra de las células control sin tratar, la muestra o el sujeto.
20 Una propiedad puede incluir la presencia o ausencia de una molécula, la concentración de una molécula, por ejemplo, proteína básica de mielina, glicoproteína asociada a mielina o glicoproteína de mielina de oligodendrocitos. En algunas realizaciones, la determinación de la presencia de una molécula puede incluir determinar la concentración de la molécula, determinar la pureza de la molécula o determinar la cantidad de la molécula.
25 Una propiedad puede ser la conductividad de un tejido o una célula. Una propiedad puede ser una emisión, por ejemplo, radiación electromagnética.
La monitorización de una propiedad puede incluir observar la propiedad de la muestra o el sujeto por sí sola. La monitorización de una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad antes de que se haya administrado a la 30 muestra o el sujeto un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La monitorización de una propiedad puede incluir monitorizar la propiedad después de que se haya administrado un compuesto a la muestra o el sujeto. La monitorización de una propiedad puede incluir monitorizar una propiedad después de que se haya administrado una concentración conocida de un compuesto a la muestra o el sujeto.
35 La monitorización de una propiedad de una muestra o un sujeto puede incluir observar la propiedad a través de un microscopio. La monitorización de una propiedad de la composición puede incluir medir la propiedad usando un microscopio. La monitorización de una propiedad de la composición puede incluir monitorizar la propiedad usando fotografía fija o películas. La fotografía o las películas pueden ser en medio película o en forma digital. La monitorización de una propiedad puede incluir un diagnóstico por imágenes, por ejemplo, IRM o TC.
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La estimulación de la mielinización, remielinización o diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos puede impedir o tratar un estado patológico o síntoma en un mamífero. Diversas enfermedades o trastornos implican desmielinización del sistema nervioso central o periférico, que puede producirse por diversas razones tales como disfunción inmune como en la esclerosis múltiple, encefalomielitis, síndrome de Guillain-Barre, polineuropatía 45 desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), mielitis transversa y neuritis óptica; desmielinización debida a lesión tal como lesión de la médula espinal, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, neuropatía óptica isquémica aguda u otra isquemia, parálisis cerebral, neuropatía (p. ej., neuropatía debida a diabetes, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, insuficiencia hepática o compresión del nervio), lesión posradiación y mielinólisis central pontina (MCP); afecciones hereditarias tales como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), síndrome de 50 Sjogren-Larsson, enfermedad de Refsum, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Canavan, enfermedad de Alexander, ataxia de Friedreich, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, síndrome de Bassen-Kornzweig, leucodistrofia metacromática (LDM), adrenoleucodistrofia y daño neurológico debido a anemia perniciosa; infección viral tal como leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), enfermedad de Lyme o tabes dorsal debida a sífilis no tratada; exposición a agentes tóxicos debida a alcoholismo crónico (que es una posible causa de la enfermedad de 55 Marchiafava-Bignami), quimioterapia o exposición a sustancias químicas tales como organofosfatos; o deficiencias nutricionales tales como deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina E y deficiencia de cobre. Algunos trastornos por desmielinización pueden tener causas desconocidas o múltiples tales como neuralgia trigeminal, enfermedad de Marchiafava-Bignami y parálisis de Bell. Además, la desmielinización puede contribuir al dolor neuropático. Cabe esperar que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de trastornos por 60 desmielinización.
Puesto que el LPA es un factor proinflamatorio, la reducción de la cantidad de LPA producido inhibiendo la ATX es útil para tratar trastornos inflamatorios tales como asma, alergias, artritis, neuropatías inflamatorias, rechazo de trasplantes, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso, psoriasis, una enfermedad inflamatoria 5 intestinal y diabetes.
Se ha demostrado que el LPA está implicado en la curación de heridas y estimula la proliferación y migración de células endoteliales estimulando procesos tales como la angiogénesis. Sin embargo, estos mismos procesos, cuando están desregulados, pueden promover el crecimiento y la metástasis tumoral, y se cree que el LPA 10 contribuye al desarrollo, progresión y metástasis de diversos tipos de cáncer, incluyendo los cánceres ováricos, prostáticos, los melanomas, de mama y los de cabeza y cuello (véase Gendaszewska-Darmach, Acta Biochimica Polonica (2008), 55(2):227-240). Además, como la ATX está ubicada en el exterior de la célula en circulación, cabe esperar que los inhibidores de ATX sean más beneficiosos en el exterior de la célula. Por lo tanto, cabe esperar que los inhibidores de ATX sean útiles en el tratamiento del cáncer, especialmente de los cánceres multirresistentes 15 (MDR) en los que los mecanismos de eflujo de fármaco son el principal contribuyente a la resistencia a los fármacos.
El compuesto puede administrarse en forma de una composición farmacéutica. Una composición farmacéutica puede incluir un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más concretamente, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse en forma de 20 composiciones farmacéuticas usando vehículos, cargas, agentes solubilizantes y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, puede usarse una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, o una sal del mismo, como se describe en el presente documento, para administrar el compuesto apropiado a un sujeto.
25 Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser útil para tratar una enfermedad o trastorno, por ejemplo, en un procedimiento que incluye administrar a un sujeto con necesidad de la misma una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente 30 aceptable.
En los casos en que un compuesto de la invención pueda ser lo suficientemente básico o ácido como para formar sales de ácido o base estables no tóxicas, puede ser apropiada la preparación y administración de los compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser 35 sales de adición de ácido orgánicas formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a- cetoglutarato y a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
40 Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado, proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden fabricarse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
45 Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, alquilaminas disustituidas, alquilaminas trisustituidas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, 50 alquenilaminas sustituidas, alquenilaminas disustituidas, alquenilaminas trisustituidas, cicloalquilaminas, dicicloalquilaminas, tricicloalquilaminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, dicicloalquenilaminas, tricicloalquenilaminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas,
triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas
55 diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, o di- y triaminas mixtas en las que al menos dos de los sustituyentes de la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocíclico y similares. También se pueden incluir aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, 60 dietilamina, triisopropilamina, tri-n-propilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina,
histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. Otros derivados del ácido carboxílico pueden ser útiles, por ejemplo, amidas de ácidos carboxílicos, incluyendo carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores o dialquilcarboxamidas y similares.
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Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse en forma de una composición farmacéutica y administrarse a un huésped mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, p. ej., oralmente o parenteralmente, como gotas oculares, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea. Por tanto, un compuesto de la invención, o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse sistémicamente, p. ej., oralmente, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente a la comida de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos 15 bucales, pastillas para chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos aproximadamente un 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede ser variado, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de 20 dosificación efectivo.
Los comprimidos, pastillas para chupar, píldoras, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes, tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como 25 estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o puede añadirse un agente aromatizante, tal como menta piperita, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Puede haber presentes otros diversos materiales, tales como recubrimientos u otras formas distintas de modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por 30 ejemplo, los comprimidos, pastillas o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca, azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sucrosa o fructosa como agente edulcorante, metil- o propilparabenos como conservantes, un colorante y un agente aromatizante, tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto 35 activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Se pueden preparar soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezcladas con una tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina 40 y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica ejemplares para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que estén adaptadas para la 45 preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusionables estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación definitiva debería ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El vehículo o excipiente líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprenda, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas de 50 los mismos. La fluidez correcta se puede mantener, por ejemplo, mediante formación de liposomas, mediante mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante diversos agentes antifúngicos y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, o tiomersal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tamponadores o cloruro sódico. La absorción 55 prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante incorporación del compuesto activo, en la cantidad requerida, en el disolvente apropiado con diversos otros ingredientes anteriormente enumerados, según 60 sea necesario, seguida de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de
soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos pueden ser las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
5 Para administración tópica, puede aplicarse un compuesto de la invención en forma pura, p. ej., cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente, puede ser deseable administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos ejemplares pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa 10 microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohol/glicol en las que pueden disolverse o dispersarse los presentes compuestos a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes, tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse desde almohadillas absorbentes, usarse para impregnar 15 vendajes y otros apósitos o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
También pueden emplearse espesantes, tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares extendibles para aplicación directa a la piel del usuario.
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Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden usar para entregar los compuestos de la invención a la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase Jacquet y col. (patente de Estados Unidos n.° 4.608.392), Geria (patente de Estados Unidos n.° 4.992.478), Smith y col. (patente de Estados Unidos n.° 4.559.157) y Wortzman (patente de Estados Unidos n.° 4.820.508).
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Las dosificaciones útiles de los compuestos de la invención pueden determinarse comparando su actividad in vitro y actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de dosificaciones efectivas en ratones y otros animales a humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente de Estados Unidos n.° 4.938.949.
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Generalmente, la concentración del compuesto o compuestos de la invención en una composición líquida, tal como una loción, puede ser de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 25 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,5-10 por ciento en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o un polvo puede ser de aproximadamente el 0,1-5 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,535 2,5 por ciento en peso, con respecto al peso total de la composición.
La cantidad del compuesto, o una sal o derivado activo del mismo, requerida para su uso en el tratamiento puede variar no solo con la sal concreta seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se esté tratando y la edad y estado del paciente, y puede ser, en última instancia, a discreción del 40 médico o facultativo a cargo. Sin embargo, en general, una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día.
El compuesto puede administrarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contenga de 0,01 a 10 mg, o de 0,05 a 1 mg, de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En algunas 45 realizaciones, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menos.
El ingrediente activo puede administrarse de tal forma que se consiga una concentración plasmática máxima deseada del compuesto activo. La concentración plasmática máxima deseada puede ser de aproximadamente 0,5 pM a aproximadamente 75 pM, preferiblemente de aproximadamente 1 pM a 50 pM, o de aproximadamente 2 pM a 50 aproximadamente 30 pM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la inyección intravenosa de una solución del 0,05 al 5 % del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina, o administrando oralmente en forma de un bolo que contenga de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg del ingrediente activo.
La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o en forma de dosis divididas 55 administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse además, p. ej., en un cierto número de administraciones discretas ligeramente espaciadas, tal como inhalaciones múltiples de un insuflador o mediante la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
El procedimiento desvelado puede incluir un kit que comprende un compuesto de la invención y material de 60 instrucciones que puede describir la administración del compuesto o una composición que comprende el compuesto
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a una célula o un sujeto. Debería interpretarse que esto incluye otras realizaciones de kits que son conocidas por los expertos en la materia, tales como un kit que comprende un disolvente (preferiblemente estéril) para disolver o suspender el compuesto o la composición antes de administrar el compuesto o la composición a una célula o un sujeto. Preferiblemente, el sujeto puede ser un humano.
De acuerdo con los procedimientos desvelados, como se ha descrito anteriormente o se comenta en los Ejemplos siguientes, pueden emplearse técnicas químicas, celulares, histoquímicas, bioquímicas, de biología molecular, microbiología e in vivo convencionales que son conocidas por los expertos en la materia. Tales técnicas se explican íntegramente en la bibliografía.
EJEMPLOS
En general, un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1.
Esquema I
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Ejemplo 1: ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
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Etapa 1: metanosulfonato de 4-(trifluorometil)ciclohexilo (1.1)
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Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (12 mL, 155 mmol) a una solución de 4-trifluorometil-ciclohexanol (20,0 g, 119 mmol, mezcla de cis/trans,-20/80, Youchemicals) y trietilamina (22 mL, 155 mmol) en cloruro de 5 metileno (300,0 mL) a 0 °C. Se formó un precipitado blanco. Se agitó la mezcla de reacción de 0 °C a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano y se lavó con ácido cítrico (5 % en agua), solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato, filtró, concentró y secó durante la noche en un liofilizador y se recogió para dar el compuesto del título 1.1 en forma de un sólido blanco (23,9 g, 82 %, una mezcla decis y trans, la proporción es -20/80 en base a la RMN); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 4,50-5,13 (m, 1H); 3,05 (s, 3H); 10 1,94-2,37 (m, 4H); 1,35-1,91 (m, 5H).
Etapa 2: 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.2) y 6-((trans-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-
2-naftaldehído (1.3)
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Se añadió éster 4-trifluorometil-ciclohexílico del ácido metanosulfónico (1.1) (11 g, 46 mmol) en dos partes (la 2a parte se añadió tras calentamiento durante 4 h) a una mezcla de 6-hidroxi-naftaleno-2-carbaldehído (4,0 g, 23 mmol) y carbonato de cesio (15,14 g, 46 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL) Se calentó la mezcla resultante a 85 °C 20 durante la noche. Se diluyó con acetato de tilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. A continuación, se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de acetato de etilo/heptano del 0 % al 30 %) para dar dos isómeros (2,95 g, 39 % de isómero cis 1.2 y 1,23 g, 16 % de isómero trans 1.3). Para el isómero cis: CL-EM: TR 2,01, MH+ 323,1, RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,10 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,93 (d, J = 8,78 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 7,25-7,30 (m, 1H); 7,20 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 4,7625 4,86 (m, 1H); 2,28 (d, J = 14,81 Hz, 2H); 2,07-2,22 (m, 1H); 1,75-1,92 (m, 4H); 1,61-1,72 (m, 2H); Para el isómero trans: CL-EM: TR 2,00 min; MH+ 323,1; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,10 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,867,97 (m, 2H); 7,79 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 7,14-7,24 (m, 2H); 4,32-4,50 (m, 1H); 2,37 (d, J = 5,77 Hz, 2H); 2,12 (d, J = 6,02 Hz, 3H); 1,47-1,58 (m, 4H).
30 Etapa 3: 5-yodo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.4)
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Se añadió N-yodosuccinimida (2,51 g, 11,2 mmol) a una mezcla de 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2- 35 naftaldehído (1.2) (3,0 g, 9,31 mmol) y cloruro de circonio (0,30 g, 1,86 mmol) en cloruro de metileno (60 mL). A continuación, se agitó la reacción a TA durante la noche. La CL-EM mostró conversión completa y la formación del producto deseado. Tras preparación con tiosulfato sódico acuoso y acetato de etilo, se lavaron los extractos orgánicos con bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se recristalizó el producto de metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (4,06 g, 97 %). CL-EM: TR: 40 2,18 min, MH+ 449,0; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,15 (s, 1H); 8,20-8,31 (m, 2H); 7,92-8,02 (m, 2H); 7,24 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 1,98-2,30 (m, 5H); 1,76-1,89 (m, 2H); 1,64 (t, J = 14,06 Hz, 2H).
Etapa 4: 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.5)
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De acuerdo con el procedimiento notificado en el documento WO2006057869, 2006, por Aicher, Thomas. D. y col., se desgasificó una solución de 5-yodo-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (1.4) (4,0 g, 8,9 mmol) y hexametilfosforamida (7,8 mL, 44,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mL) con Ar. Se añadió a esta 50 yoduro de cobre (I) (3,06 g, 16,1 mmol) y fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (5,8 ml, 44,6 mmol) y se agitó la
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reacción a 85 °C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 5 horas, la CL-EM mostró ausencia de material de partida y la formación del producto deseado. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua (5x). A continuación, se secó la capa orgánica sobre MgSO4 y se concentró. A continuación, se recristalizó el sólido de metanol para dar el producto en forma de un polvo blanco (1,88 g, 54 %).
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 10,12 (s, 1H); 8,63 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,45 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 8,02 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,17 (br. s., 1H); 2,35-2,47 (m, 1H); 2,07 (d, J = 13,55 Hz, 2H); 1,53-1,85 (m, 6H). IES-EM (M+H)+: 391,10
Etapa 5: ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
10 il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
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Se calentó una mezcla de 5-trifluorometil-6-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (1.5) (50 mg, 15 0,13 mmol) y ácido 3-amino-2,2-dimetil-ciclobutanocarboxílico (37 mg, 0,26 mmol) en metanol (2,0 mL) y 1,2- dicloroetano (2,0 mL) con microondas a 90 °C durante 50 min. Se enfrió. Se añadió ácido acético (7,3 uL, 0,13 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (54 mg, 0,26 mmol) a la mezcla de reacción. Se agitó a ta durante la noche. Se eliminó el disolvente bajo vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con agua, secó y concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco 20 (33,6 mg). CL-EM: TR 1,45 min; MH+ 518,2; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,27 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,02 (br. s., 1H); 4,24-4,41 (m, 2H); 3,55 (t, J = 8,91 Hz, 1H); 2,77 (t, J = 9,16 Hz, 1H); 2,11-2,39 (m, 5H); 1,67-1,90 (m, 6H);1,28- 1,46 (m, 3H), 1,16-1,27 (m, 3H).
25 Ejemplo 2: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico;
Etapa 1: 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)-oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de metilo (2.1)
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Se agitó una mezcla de 5-trifluorometil-6-(cis-4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (1.5, 1,1 g, 2,8 mmol), piperidina-4-carboxilato de etilo (0,61 mL, 3,9 mmol) y ácido acético (0,16 mL, 2,8 mmol) en 1,2-dicloroetano 35 (20 mL, 200 mmol) a 50 °C durante 1 h, se enfrió, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,96 g, 4,5 mmol) y se agitó la reacción a TA durante la noche. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato y se concentró para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro que se usó directamente en la etapa siguiente sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 1,54 min; MH+ 532,2.
40 Etapa 2: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
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45 Se añadió hidróxido de litio acuoso 1,0 M (2,0 mL, 2,0mmol) a una solución de 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de metilo (80,0 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL, 25 mmol) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a 35 °C durante 3 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con HCl conc. Una vez eliminado el disolvente, se purificó el producto bruto mediante CLAR para dar el
compuesto del título en forma de un polvo blanco (65 mg, sal TFA). CL-EM: TR 1,41 min; MH+ 504,20; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 9,62 (br. s., 1H); 8,24 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05-8,17 (m, 2H); 7,67-7,78 (m, 2H); 5,13 (br. s., 1H); 4,37-4,56 (m, 2H); 3,25-3,53 (m, 2H); 2,91-3,13 (m, 2H); 2,44 (br. s., 1H); 1,82-2,18 (m, 5H); 1,54-1,81 (m, 8H).
5 Ejemplo 3: ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico
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10 Se preparo ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico a partir del éster etílico del cis-aminoácido correspondiente usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 2, seguido de separación quiral para dar cada enantiómero individual en forma del Ejemplo 3a y Ejemplo 3b.
15 Método de separación quiral: IC (2 x 15 cm), metanol al 30 % (DEA al 0,1 %)CO2, 100 bar, 65 ml/min, 220 nm, vol. iny.: 0,5 ml, 5 mg/ml de metanol. Separación quiral de los dos compuestos del título que fueron asignados aleatoriamente como Ejemplo 3a y Ejemplo 3b.
Ejemplo 3a: CL-EM: TR 1,42 min; MH+ 504,2; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d 8,23 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 20 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,67 (dd, J = 1,63; 9,16 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,00 (br. s., 1H); 4,38 (d, J = 13,05 Hz, 1H); 4,19-4,30 (m, 1H); 3,74 (br. s., 1H); 2,94 (br. s., 1H); 1,94-2,38 (m, 10H); 1,65-1,90 (m, 7H).
Ejemplo 3b: CL-EM: TR 1,44 min; MH+ 504,2; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 6 8,24 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,67 (dd, J = 1,26; 9,04 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,01 (br. s., 1H); 4,39 (d, 25 J = 13,30 Hz; 1H); 4,19-4,30 (m, 1H); 3,74 (br. s., 1H); 2,95 (br. s., 1H); 1,95-2,37 (m, 10H); 1,66-1,91 (m, 7H).
Ejemplo de referencia 4: ácido (R)-2-(1-((6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2- il)metil)piperidin-3-il)acético
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Etapa 1: 6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftaldehído (4.1)
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Se desgasificó una solución de 6-(4,4-difluorociclohexiloxi)-5-yodo-naftaleno-2-carbaldehído (3,0 g, 7,2 mmol), hexametilfosforamida (6,02 mL, 34,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL, 400 mmol) con argón. Se añadió a esta yoduro de cobre (I) (2,34 g, 12,3 mmol) y fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (4,49 ml, 34,3 mmol) y se agitó 40 la reacción a 85 °C en una atmósfera de argón. Tras agitar durante 3 horas, la CL-EM mostró ausencia de material
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de partida y confirma la identidad del producto (TR = 2,01 min, MH+ 359,10). Se diluyó la reacción con EtOAc, se filtró el sólido y se lavó el filtrado con salmuera y agua. A continuación, se separó, secó y concentró la capa orgánica. El producto bruto se recristalizó de metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,95 g). CL-EM: TR 2,01 min; MH+ 359,1; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,15 (s, 1H); 8,28-8,40 (m, 5 2H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (dd, J = 1,63; 9,16 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 4,86 (br. s., 1H); 2,11-2,37 (m, 4H); 1,93-2,08 (m, 4H).
Etapa 2: ácido (R)-2-(1-((6-((4,4-difluorociclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético
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Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto 4.1 y 2-(piperidin-3-il)acetato de (R)-metilo usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1. CL-EM: TR 1,34 min; MH+ 486,2; rMn 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (s, 1H); 7,59-7,74 (m, 2H); 4,97 (d, J = 2,01 15 Hz, 1H); 4,47 (s, 2H); 3,44-3,67 (m, 2H); 2,90-3,03 (m, 1H); 2,80 (t, J = 11,92 Hz, 1H); 1,87-2,47 (m, 13H); 1,68-1,86 (m, 1H); 1,19-1,38 (m, 1H).
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Ejemplo 5: 4-(2H-tetrazol-5-il)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)metil)piperidina
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Se calentó a reflujo una solución de 5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftaleno-2-carbaldehído (200 mg, 0,512 mmol) y 4-(2H-tetrazol-5-il)-piperidina (78,5 mg, 0,512 mmol) en etanol (1 mL) durante 2 h. Se enfrió la 25 solución amarilla a ta, se añadió cianoborohidruro sódico (38,6 mg, 0,615 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 d. Después, se enfrió a ta y se concentró. Se suspendió el sólido en ácido cítrico y EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió con CLAR preparativa (ACN/H2O, tFa al 0,1 %) para dar el producto en forma de un sólido (90 mg, 33 %). CL-EM: Tr = 1,50 min, m/z = 528,00 [M+1]. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,30 (d, J = 8,85 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,69 (d, J = 8,91 Hz, 1H); 30 7,61 (d, J = 9,22 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,53 (s, 2H); 3,20-3,77 (m, 4H); 1,49-2,86 (m, 14H).
Ejemplo 6: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
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Etapa 1: 6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftaldehído (6.1)
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Se preparó el compuesto del título (6.1) a partir de trans-4-etilciclohexanol de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto (1.5). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 10,13 (s, 1H); 8,23-8,39 (m, 2H); 8,09 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00 (dd, J = 1,63; 9,16 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,86 (br. s., 1H); 2,02-2,18 (m, 2H); 1,54-1,71 (m, 4H); 1,39-1,53 (m, 2H); 1,22-1,38 (m, 3H); 0,92 (t, J = 7,15 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 351,0.
5
Etapa 2: 1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etanol (6.2)
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CF3
10 Se añadió gota a gota bromuro de metilo 1,4 M en tolueno/THF (mezcla de 75/25 (2,7 mL, 3,8 mmol) durante 10 min a una solución de 6-(cis-4-etil-ciclohexiloxi)-5-trifluorometil-naftaleno-2-carbaldehído (6.1, 0,90 g, 2,56 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL, 200 mmol) a -78 °C (acetona/baño de hielo seco) en argón. Después de ser agitada a -78 °C durante 1 h, se permitió que la reacción se calentara un poco antes de someterla a enfriamiento brusco con cloruro amónico sat. y extraerla con acetato de etilo. Se separó, secó, filtró y concentró la fase orgánica. El producto 15 bruto se purificó mediante cromatografía en columna ISCO (gradiente de EtOAc/heptano de 0/100 a 60/40) para dar el compuesto del título 6.2en forma de un aceite incoloro (0,84 g). CL-EM: TR 2,23 min; IES-EM: 349,1 (M-OH) y 389,0 (M+Na).
Etapa 3: 6-(1-bromoetil)-2-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)naftaleno (6.3)
20
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cf3
Se añadió tribromuro de fósforo 1,0 M en cloruro de metileno (1,15 mL, 1,15 mmol) a una solución de 1-[6-(cis-4-etil- ciclohexiloxi)-5-trifluorometil-naftalen-2-il]-etanol (6.2, 0,84 g, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 mL, 62 mmol) Se 25 agitó la mezcla a TA durante 5 min. Se diluyó la reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. A continuación, se secó la capa orgánica sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título 6.3 en forma de un aceite incoloro (0,70 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 2,62 min; IES-EM: 349,0 (M-Br).
30 Etapa 4: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético
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Se añadió una solución de 6-(1-bromoetil)-2-(cis-4-etil-ciclohexiloxi)-1-trifluorometil-naftaleno (6.3, 0,15 g, 0,17 mmol) 35 en N,N-dimetilformamida (5 ml) a una mezcla de carbonato potásico (35,4 mg, 0,256 mmol) y clorhidrato de éster etílico del ácido (R)-piperidin-3-il-acético (62,9 mg, 0,303 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,0 mL, 26 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó, filtró y concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el producto intermedio deseado en forma de un aceite incoloro (CL-EM: TR 1,77 min, MH+ 40 520,1) que, a continuación, se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 mL, 12 mmol) y metanol (1,0 mL, 25 mmol). Se añadió hidróxido sódico acuoso 3,0 M (1,0 mL, 3,0 mmol) y se calentó la mezcla de reacción en microondas a 100 °C durante 10 min. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y, a continuación, se neutralizó con HCl 2 N (ac). Se separó, secó y concentró la fase orgánica. A continuación, se purificó el producto bruto mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (46 mg, sal TFA). CL-EM: TR 1,67 min, MH+ 492,1; RmN 1H 45 (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 1,88; 9,16 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 4,63 (q, J = 6,86 Hz, 1H); 3,68-3,87 (m, 1H); 3,363,53 (m, 1H); 2,52-2,93 (m, 2H); 2,14-2,42 (m, 3H); 1,53-2,13 (m, 12H); 1,11-1,52 (m, 6H); 0,93 (t, J = 7,15 Hz, 3H).
Ejemplo 7: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
5
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Etapa 1: 1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propan-1-ol (7.1)
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10 Se preparó el compuesto del título a partir de 6-(4-et¡i-c¡ciohex¡iox¡)-5-tr¡fiuoromet¡i-naftaieno-2-carbaidehído (6.1) y bromuro de et¡io de acuerdo con ei proced¡m¡ento descr¡to en ia preparac¡ón de 1-(6-((c¡s-4-et¡ic¡ciohex¡i)ox¡)-5- (tr¡fiuoromet¡i)naftaien-2-¡i)etanoi (6.2).CL-EM: TR 2,37 m¡n; IES+: 363,0 (M-OH) y 403 (M+Na).
Etapa 2: 6-(1-bromopropil)-2-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)-naftaleno (7.2)
15
cf3
Se preparó ei compuesto dei títuio de acuerdo con ei proced¡m¡ento descr¡to para ei compuesto (6.3). Ei compuesto 20 se usó en ia s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ones ad¡c¡onaies.
Etapa 3: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
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25
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Se añad¡ó una soiuc¡ón de 6-(1-bromoprop¡i)-2-(c¡s-4-et¡i-c¡ciohex¡iox¡)-1-tr¡fiuoromet¡i-naftaieno (50,0 mg, 0,113 mmoi) en DMF (5 mi) a una mezcia de carbonato potás¡co (35,8 mg, 0,259 mmoi) y ciorh¡drato de éster etíi¡co dei ác¡do (R)-p¡per¡d¡n-3-¡i-acét¡co (28,1 mg, 0,135 mmoi) en N,N-d¡met¡iformam¡da (1,0 mL, 13 mmoi) Se ag¡tó ia mezcia 30 de reacc¡ón a TA durante ia noche. Se d¡iuyó ia mezcia de reacc¡ón con acetato de et¡io y se iavó con saimuera, se secó, f¡itró y concentró. Se pur¡f¡có ei producto bruto med¡ante CLAR para dar ei producto ¡ntermed¡o deseado en forma de un ace¡te ¡ncoioro (TR 1,85 m¡n, MH+ 534,1) que, a cont¡nuac¡ón, se d¡soiv¡ó en tetrah¡drofurano (1,0 mL, 12 mmoi) y metanoi (0,5 mL, 10 mmoi) y se trató con h¡dróx¡do sód¡co acuoso 3,0 M (1,0 mL, 3,0 mmoi). Se caientó ia reacc¡ón en m¡croondas a 100 °C durante 10 m¡n. Una vez enfr¡ada, se neutrai¡zó ia reacc¡ón con HCi 2 N. A 35 cont¡nuac¡ón, se separó, secó y concentró ia fase orgán¡ca. Ei producto bruto se pur¡f¡có med¡ante CLAR para dar ei compuesto dei títuio en forma de un poivo bianco (22 mg). cL-EM: TR 1,69 m¡n, MH+ 506,1; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,30 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,54-7,70 (m, 2H); 4,96 (br. s., 1H); 4,31-4,62 (m, 1H); 3,69-4,15 (m, 1H); 3,38-3,58 (m, 1H); 2,69-2,84 (m, 1H); 2,59 (dt, J = 6,15, 11,61 Hz, 1H); 2,15-2,45 (m, 5H); 1,53-2,13 (m, 9H); 1,38-1,53 (m, 2H); 1,24-1,37 (m, 3H); 1,08-1,23 (m, 1H); 0,93 (t, J = 7,15 Hz, 40 3H); 0,74-0,87 (m, 3H).
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5 Etapa 1: 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftaldehído (8.1)
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Se preparó el compuesto del título a partir de trans-4-metilciclohexan-l-ol de acuerdo con el procedimiento descrito 10 para el compuesto (1.5). RMN 1H (400 MHz, CDCh)5: 10,11 (s, 1H); 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,98 (dd, J = 1,6 Hz; 9,2 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,84 (s, 1H); 2,09-2,06 (m, 2H); 1,68-1,62 (m, 2H); 1,54-1,43 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,2 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 336,9
Etapa 2: ácido 2-(4-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético
15
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cf3
Se añadió ácido acético (5,7 pL, 0,10 mmol) a una mezcla de 6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2- naftaldehído (17 mg, 0,050 mmol), clorhidrato de 2-(morfolin-2-il)acetato de metilo (16 mg, 0,080 mmol) y
20 triacetoxiborohidruro sódico (17 mg, 0,080 mmol) en THF (0,6 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 20 min con radiación de microondas. Se añadió MeOH (0,4 mL) y NaOH 3 M en agua (0,20 mL, 0,60 mmol) a la mezcla anterior. Se calentó la mezcla a 100 °C durante 10 min con radiación de microondas. Se neutralizó con HCl 1 N y se purificó mediante CLAR (procedimiento de TFA) para conseguir un polvo blanco tras la liofilización (24 mg, 81 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) ó 8,29 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,44 Hz, 1H);
25 8,06 (d, J = 1,89 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 2,27; 9,06 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 4,96 (br. s., 1H); 4,54 (s, 2H); 4,11 (dd, J = 3,59; 13,41 Hz, 2H); 3,81 (t, J = 12,09 Hz, 1H); 3,51-3,63 (m, 1H); 3,38-3,48 (m, 1H); 3,16-3,29 (m, 1H); 3,01-3,14 (m, 1H); 2,59 (d, J = 6,42 Hz, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 1,65-1,78 (m, 2H); 1,36-1,59 (m, 5H); 0,97 (d, J = 5,67 Hz, 3H); CL-EM m/z 466,2 [M+H]+
30 Ejemplo 9: ácido 2-(1-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)pi peridin-3-il)acético
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cf3
Se añadió ácido acético (5,7 pL, 0,10 mmol) a una mezcla de 6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2- 35 naftaldehído (17 mg, 0,050 mmol), clorhidrato del ácido 2-(piperidin-3-il)acético (14 mg, 0,080 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (17 mg, 0,080 mmol) en THF (0,6 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 20 min con radiación de microondas. Se diluyó la mezcla bruta con MeOH/DMSO y se purificó mediante CLAR (procedimiento del TFA) para conseguir un polvo blanco roto tras la liofilización (14 mg, 48 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,22 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,62-7,80 (m, 2H); 40 5,02 (br. s., 1H); 4,45 (d, J = 4,27 Hz, 2H); 3,41 (t, J = 11,29 Hz, 2H); 2,62-2,94 (m, 2H); 2,18-2,30 (m, 2H); 2,12 (br. s., 1H); 1,57-2,01 (m, 7H); 1,48 (d, J = 10,04 Hz, 3H); 1,24-1,38 (m, 2H); 1,04-1,21 (m, 1H); 0,90 (d, J = 6,27 Hz, 3H); CL-EM m/z 464,3 [M+H]+
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Etapa 1: 1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propan-1-ol
5
Se añadió una solución de EtMgBr 3 M en Et2O (0,5 mL, 1,5 mmol) a una solución de 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)-2-naftaldehído (336 mg, 1,00 mmol) en THF seco (5 mL, 60 mmol) a -78 ° (acetona/baño de hielo seco) en N2. Una vez agitada a -78 °C durante 30 min, se cambió a un baño helado y se agitó a 0 °C durante 1,5 h. 10 Se sometió la reacción a enfriamiento rápido con NH4Cl sat. y se extrajo con EtOAc. Se secó, filtró y concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita en columna de gel de sílice para proporcionar el alcohol del título en forma de un aceite incoloro (235 mg, 64 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) ó 8,13 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,57 (dd, J = 1,89; 9,06 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 4,70 (t, J = 6,61 Hz, 1H); 1,99-2,17 (m, 2H); 1,78-1,92 (m, 2H); 1,60-1,76 (m, 15 2H); 1,40-1,58 (m, 5H); 0,88-1,02 (m, 6H); CL-EM m/z 349,1 [M+H-H2O]+
Etapa 2: 6-(1-bromopropil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)naftaleno
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20
Se añadió PBr3 1 M en cloruro de metileno a una solución de 1-[6-(cis-4-metil-ciclohexiloxi)-5-trifluorometil-naftalen- 2-il]-propan-1-ol (220 mg, 0,600 mmol) en THF a temperatura ambiente en N2. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 5 minutos y, a continuación, se dividió entre EtOAc y agua. Se secó, filtró y concentró la fase orgánica para conseguir el producto intermedio bromuro en forma de un aceite incoloro (284 mg, rendimiento >100 %). El producto 25 tipo aceite se disolvió en DMF (6 mL) para fabricar una solución 0,1 M y se usó como tal directamente para la siguiente etapa. CL-EM m/z 349,1 [M+H-HBr]+
Etapa 3: 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acetato de etilo
30
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cf3
Se añadió sal HCL de 2-(piperidin-3-yl)acetato de (R)-etilo (27 mg, 0,13 mmol) y K2CO3 (21 mg, 0,15 mmol) a una solución de 6-(1-bromopropil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)naftaleno 0,1 M en DMF (1 mL, 0,1 mmol). 35 Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se purificó la muestra bruta (tras su filtración) mediante CLAR (procedimiento del TFA) para conseguir la sal de TFA en forma de un aceite incoloro (45 mg, 71 % de rendimiento). CL-EM m/z 520,3 [M+H]+
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Se añadió NaOH 3 N (0,5 mL) a una solución de sal de TFA 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acetato de etilo (45 mg, 0,071 mmol) en ThF (0,5 mL) y MeOH (0,5 5 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 55 °C durante 1 h y se ajustó a pH5 añadiendo HCl I N. Se purificó la mezcla mediante CLAR (procedimiento del TFA) para conseguir el ácido deseado en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,30 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,65 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 4,39 (dd, J = 3,89; 10,92 Hz, 1H); 3,68-3,89 (m, 1H); 3,383,57 (m, 1H); 2,69-2,84 (m, 1H); 2,51-2,66 (m, 1H); 2,16-2,43 (m, 5H); 1,81-2,12 (m, 5H); 1,70 (t, J = 13,18 Hz, 2H); 10 1,37-1,60 (m, 5H); 1,08-1,26 (m, 1H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,3 [M+H]+
Ejemplo 11: ácido 1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
15
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Etapa 1: 2-bromo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (11.1)
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20
Se añadió PPh3 (62,8 g, 239,5 mmol, 1,6 eq), seguido de DIAD (48,4 g, 239,5 mmol, 1,6 eq) gota a gota a una mezcla de trans-4-metilciclohexan-1-ol (20,5 g, 179,6 mmol, 1,2 eq) y 6-bromonaftalen-2-ol (33,1 g, 149,8 mmol) en THF (300 mL).Se agitó la mezcla a ta durante 24 h y se concentró. Se diluyó el residuo con EtOAc (300 mL) y se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó. Se 25 purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para dar 2- bromo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (4.1) en forma de un sólido blanco (35,5 g, rendimiento: 75 %).
Etapa 2: 6-bromo-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-(trifluorometil)naftaleno (11.2)
30
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-bromo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (11.1) de acuerdo con el procedimiento para 5-(trifluorometil)-6-(((1s,4s)-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.5). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) ó: 8,27 (s, 1H); 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,66 (d, J 35 = 9,2 Hz, 1H); 4,98 (s, 1H); 1,93-1,89 (m, 2H); 1,65-1,58 (m, 2H); 1,48-1,45 (m, 3H); 1,30-1,27 (m, 2H); 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
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Ti.
cf3
Se añadió gota a gota n-butillitio 2,5 M en hexano (0,96 mL, 2,4 mmol) a una solución de 6-bromo-2-(cis-4-metil- ciclohexiloxi)-1-trifluorometil-naftaleno (11.2) (774 mg, 2,00 mmol) en THF (4 mL) a -78 °C en N2. Se agitó la mezcla 5 de reacción a -78 °C durante 30 min. Se añadió borato de triisopropilo (0,69 mL, 3,0 mmol) y se agitó a -78 °C durante 1 h. Se sometió la reacción a enfriamiento rápido con HCl I N y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita en columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc/MeOH/AcOH (100:10:1) para conseguir el ácido borónico deseado en forma de un sólido blanco (234 mg, 33 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, 10 METANOL-d4) ó 8,00-8,19 (m, 3H); 7,76 (dd, J = 1,13, 8,69 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 4,89 (br, s, 1H); 1,912,15 (m, 2H); 1,59-1,79 (m, 2H); 1,38-1,57 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,29 Hz, 3H); CL-EM m/z 353,1 [M+H]+
Etapa 4: ácido 2-(4-(metoxicarbonil)piperidin-1-il)-2-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2- il)acético (11.3)
15
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imagen61
Se añadió éster metílico del ácido piperidina-4-carboxílico (33 mg, 0,23 mmol), seguido de ácido glioxálico hidratado 20 (17 mg, 0,18 mmol) a una suspensión de ácido (6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)borónico (54 mg, 0,15 mmol) en 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (1,5 mL) La suspensión se volvió una solución clara tras 2 h a temperatura ambiente. Se purificó la mezcla mediante CLAR (procedimiento del TFA) para proporcionar el éster deseado en forma de un polvo blanco tras la liofilización (89 mg, 93 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) ó 8,26 (d, J = 8,31 Hz, 1H); 8,02-8,16 (m, 2H); 7,67 (dd, J = 2,08, 9,25 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,44 Hz, 25 1H); 5,02 (s, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 3,70 (s, 3H); 3,03-3,23 (m, 4H); 2,63-2,75 (m, 1H); 1,94-2,26 (m, 6H); 1,70 (t, J = 13,22 Hz, 2H); 1,35-1,59 (m, 5H); 0,95 (d, J = 5,29 Hz, 3H); CL-EM m/z 508,0 [M+H]+
Etapa 5: ácido carboxílico
30
1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-
imagen62
Se añadió NaOH 3 M en agua (0,15 mL, 0,45 mmol) a una solución del éster anterior (65 mg, 0,10 mmol) en MeOH (0,6 mL) y THF (0,6 mL). Se calentó la mezcla a 55 °C durante 1 h. Se neutralizó la mezcla de reacción con HCl I N y 35 se purificó mediante CLAR (procedimiento del TFA) para recoger el ácido deseado en forma de un polvo blanco tras la liofilización (61 mg, 96 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d4) ó 8,28 (d, J= 7,93 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,08 (d, J= 1,89 Hz, 1H); 7,66 (dd, J= 2,08, 9,25 Hz, 1H); 7,60 (d, J= 9,44 Hz, 1H); 5,16 (s, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 3,05-3,26 (m, 4H); 2,65 (br. s., 1H); 1,95-2,32 (m, 6H); 1,70 (t, J= 13,03 Hz, 2H); 1,35-1,60 (m, 5H); 0,95 (d, J= 5,29 Hz, 3H); CL-EM m/z 494,0 [M+H]+
Ejemplo 12: ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
il)etil)piperidina-4-carboxílico
imagen63
Etapa 1: trimetil(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftal en-2-il)etoxi)silano
5
Se añadió 1,3-bis(1-adamantil)imidazol-2-ilideno (4 mg, 0,012 mmol) a una mezcla de 6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5- (trifluorometil)-2-naftaldehído (168 mg, 0,500 mmol) y (trifluorometil)trimetilsilano (220 uL, 1,5 mmol) en DMF (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se dividió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con 10 salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía por desorción súbita en columna de gel de sílice y se eluyó con EtOAc en heptano (2-5 %) para recoger el producto intermedio deseado en forma de un aceite incoloro (172 mg, 72 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) ó 8,17 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,66 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 5,31 (q, J = 6,67 Hz, 1H); 4,91 (br. s., 2H); 1,98-2,13 (m, 2H); 1,62-1,79 (m, 2H); 1,37-1,60 (m, 5H); 0,96 (d, J = 15 5,29 Hz, 3H); 0,13 (s, 9H)
Etapa 2: 2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etanol
imagen64
cf3
20
Se disolvió el producto intermedio anterior en DMF (0,5 mL) y se añadió HCl 2 N (0,5 mL). Se agitó la mezcla a ta durante 1 h y, a continuación, se dividió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre
MgSO4, se filtró y se concentró para conseguir el alcohol deseado en forma de un aceite (148 mg, 100 % de
rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,17 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,98 (s, 1H); 25 7,67 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,18 (q, J = 7,19 Hz, 1H); 4,90 (br. s., 1H); 1,98-2,12 (m, 2H);
1,69 (t, J = 12,93 Hz, 2H), 1,37-1,59 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H)
imagen65
Etapa 3: metanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etilo
30
imagen66
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (54 uL, 0,70 mmol) gota a gota a una solución de 2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etanol (142 mg, 0,349 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (182 uL, 1,05 mmol) en diclorometano (2 mL). Se agitó la solución a ta durante 45 min. Se diluyó la mezcla con diclorometano y se 35 lavó con solución ac. de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para conseguir el éster deseado en forma de un aceite marrón pálido (171 mg, 100 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) ó 8,28 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 8,06-8,21 (m, 2H); 7,72 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 6,29 (q, J = 6,67 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 3,09 (s, 3H); 2,01-2,14 (m, 2H); 1,72 (t, J = 13,03 Hz, 2H); 1,39-1,61 (m, 5H); 0,98 (d, J = 5,67 Hz, 3H)
Etapa 4: 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-
carboxilato de metilo
5
imagen67
Se añadió trietilamina (36 uL, 0,26 mmol) a una mezcla de metanosulfonato de 2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4- metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etilo (42 mg, 0,087 mmol) y éster metílico del ácido piperidina-4- carboxílico (19 mg, 0,13 mmol) en MeCN (0,6 mL). Se calentó la mezcla de reacción con radiación de microondas a
10 130 °C durante un total de 6 horas. Se filtró y purificó la mezcla mediante CLAR (procedimiento del TFA) para recoger el éster deseado en forma de un aceite (13 mg, 23 % de rendimiento). RMN 1H (300 MHz, METANoL-d4) 5 8,16-8,25 (m, 1H); 8,09 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,62 (dd, J = 1,70, 9,25 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 4,91 (br. s., 1H); 4,68 (q, J = 8,94 Hz, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,14 (dd, J = 3,78, 11,33 Hz, 2H), 2,54-2,69 (m, 1H); 2,252,50 (m, 2H); 1,99-2,13 (m, 2H); 1,86-1,98 (m, 2H); 1,61-1,85 (m, 4H); 1,38-1,59 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,67 Hz, 3H);
15 CL-EM m/z 532,0 [M+H]+
Etapa 5: ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4- carboxílico
20
imagen68
Se añadió hidróxido sódico 3 M en agua (0,1 mL) a una solución del éster anterior (13 mg, 0,020 mmol) en MeOH (0,6 mL) y THF (0,6 mL, 7 mmol). Se calentó la mezcla a 50 °C durante 1 h. Se neutralizó con HCl I N y se purificó mediante CLAR (procedimiento del TFA) para recoger el ácido deseado en forma de un polvo blanco tras la 25 liofilización (9,8 mg, 77 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 8,20 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,91 (br. s., 1H); 4,71 (q, J = 8,28 Hz, 1H); 3,06-3,21 (m, 2H); 2,59-2,74 (m, 1H); 2,38-2,53 (m, 1H); 2,22-2,34 (m, 1H); 2,01-2,12 (m, 2H); 1,88-1,99 (m, 2H); 1,63-1,86 (m, 4H); 1,39-1,58 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H); CL-EM m/z 518,0 [M+H]+
30 Ejemplo 13: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
imagen69
Etapa 1: 6-bromo-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-naftaldehído (13.1)
35
TX '
Se añadió una solución de TiCl4 (31,5 g, 167,5 mmol, 1,5 eq) y dicloro(metoxi)metano (14,0 g, 122,8 mmol, 1,1 eq) en CH2Cl2 (700 mL) a una solución de 2-bromo-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (11.1)(35,5 g, 111,6 mmol) en
imagen70
CH2CI2 (350 mL) a 0 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla a ta durante 12 h. Se añadió HCl I N (200 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (500 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para dar 6-bromo-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1-naftaldehído en forma de un sólido amarillo claro (38,0 g, rendimiento: 98 % que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
5
Etapa 2: 6-bromo-1-(difluorometil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (13.2)
TX '
10 Se añadió DAST (106,1 g, 658,98 mmol, 6,0 eq) a una solución de 6-bromo-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-1- naftaldehído (12.1) (38,0 g, 109,83 mmol) en DCE (200 mL) a ta. Se agitó la mezcla a 80 °C durante 24 h y se enfrió. Se añadió agua (300 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (200 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCO3 ac. sat. (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. Se lavó el residuo con heptano para dar 6-bromo-1-(difluorometil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (13.2)en forma de un 15 sólido blanco (38,0 g, rendimiento: 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,56 (t, J = 54,8 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,72-4,70 (m, 1H); 2,04-2,00 (m, 2H); 1,63-1,54 (m, 5H); 1,35 (m, 2H); 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 3: 5-(difluorometil)-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (13.3)
20
imagen71
Se añadió nBuLi (33 mL, 1,6 M, 55,43 mmol, 1,2 eq) gota a gota a -78 °C a una solución de 6-bromo-1- (difluorometil)-2-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftaleno (13.2)(17 g, 46,19 mmol) en THF (130 mL). Tras la adición, se 25 agitó la mezcla a -78 °C durante 30 min. Se añadió DMF (6,74 g, 92,38 mmol, 2,0 eq) a la mezcla, continuó la agitación durante 2 horas a -78 °C y se sometió la reacción a enfriamiento rápido con agua (200 mL) y se extrajo con CH2Cl2 (200 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (200 mL x 2), salmuera (200 mL x 2) y se concentraron. Se lavó el residuo con heptano para dar 5-(difluorometil)-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído
(13.3) en forma de un sólido blanco (12,5 g, rendimiento: 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 10,12 (s, 1H); 8,46 (d, 30 J = 8,8 Hz, 1H); 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,99 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,59 (t, J = 54,8 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,80-4,78 (m, 1H); 2,07-2,03 (m, 2H); 1,67-1,55 (m, 5H); 1,37-1,33 (m, 2H); 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H). IES-EM (M+H)+: 319,1.
Etapa 4: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
35
imagen72
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (25 mg, 0,12 mmol) seguido de ácido acético (6,8 pL, 0,12 mmol) a una solución de 5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (25 mg, 0,080 mmol) y éster metílico del 40 ácido piperidina-4-carboxílico (16 mg, 0,11 mmol) en THF (0,8 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 20 min con radiación de microondas. Se añadió MeOH (0,4 mL) y NaOH 3 M en agua (0,3 mL) a la mezcla anterior. Se calentó a 100 °C durante 10 min con radiación de microondas y, a continuación, se neutralizó con HCl 1 N y se purificó mediante CLAR (procedimiento del TFA) para recoger el ácido deseado en forma de un polvo blanco tras la liofilización (32 mg, 73 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d4) ó 8,40 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, 45 J = 9,04 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 7.41-7,78 (m, 3H); 4,87-4,92 (m, 1H); 4,46 (s, 2H); 3,39-3,65 (m, 2H); 3,02-3,26 (m, 2H); 2,55-2,74 (m, 1H); 1,77-2,39 (m, 6H); 1,71 (t, J = 13,30 Hz, 2H); 1,48-1,63 (m, 3H); 1,25-1,43 (m, 2H); 0,98 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-E m/z 432,0 [M+H]+
Ejemplo 14: ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
50 il)metil)piperidin-3-il)acético
imagen73
imagen74
Etapa 1: 2-metilquinolin-6-ol (14.1)
5
imagen75
A una solución de 6-metoxi-2-metilquinolina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la referencia: Kitamura y col., J. Syn. Org. Chem.2003(15), 2415) (10 g, 57,5 mmol) en 150 mL de diclorometano se añadió gota a gota una solución de BBr3(43,1 g, 172,5 mmol) en diclorometano (100 mL) a -78 °C. Se permitió que la mezcla se calentara a TA y se agitó a TA durante 16 h. Se sometió con cuidado la reacción a enfriamiento rápido con metanol a 0 °C y se diluyó la mezcla con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo (3x). Se secaron, filtraron y concentraron los orgánicos combinados para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (7,2 g). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) ó: 7,87-7,81 (m, 2H); 7,20-7,08 (m, 3H); 2,65 (s, 3H).
Etapa 2: 5-yodo-2-metilquinolin-6-ol (14.2)
imagen76
Se añadió N-yodosuccinamida (9,2 g, 40,9 mmol) y ácido trifluoroacético (1,9 g, 8,2 mmol) a una solución de 220 metilquinolin-6-ol (14.1) (4,1 g, 27,3 mmol) en diclorometano (200 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se basificó la mezcla con amoniaco a pH = 7,5 y se lavó con 100 mL de agua. Se secó y concentró la capa orgánica. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 8/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (4,5 g). RMN 1H (DMSO- d6, 300 MHz) ó: 10,76 (s, 1H); 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 25 8,7 Hz, 1H); 2,62 (s, 3H).
Etapa 3: 5-yodo-2-metil-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina (14.3)
imagen77
30
Se calentó la mezcla de 5-yodo-2-metilquinolin-6-ol (14.2) (8,0 g, 28 mmol), metanosulfonato de trans-4-(terc- butil)ciclohexilo (6,9 g, 28 mmol, 1,0 eq) y carbonato de cesio (9,2 g, 28 mmol) en ferc-butanol (100 mL) a 90 °C durante 6 h. Se enfrió y filtró la mezcla. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20/1) para dar el compuesto del título en forma de un 35 sólido blanco (4,9 g). RMN 1H (400 MHz, CDCh)5: 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,86 (s, 1H); 2,74 (s, 3H); 2,23-2,19 (m, 2H); 2,17-2,01 (m, 3H); 1,81-1,78 (m, 2H); 1,63-1,57 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 436,1.
Etapa 4: 2-metil-5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina (14.4)
10
15
imagen78
Se sintetizó el compuesto del título a partir de 5-yodo-2-metil-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina
(14.3)usando el mismo procedimiento descrito para el compuesto 1.5 para dar el compuesto del título en forma de 5 un sólido blanco (rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, CDC^ó: 8,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,86 (s, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,25-2,21 (m, 2H); 2,14-2,11 (m, 1H); 1,89-1,78 (m, 4H); 1,68-1,58 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 378,1.
Etapa 5: 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina-2-carbaldehído (14.5)
10
imagen79
Se añadió SeO2 (2,5 eq.) a una solución de 2-metil-5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolina
(14.4) (1 eq.) en dioxano. Se agitó la mezcla a 100 °C durante 1,5 h y se concentró. El residuo se purificó mediante 15 cromatografía en columna de gel de sílice con heptano y acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento: 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 10,18 (s, 1H); 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,39 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,96 (s, 1H); 2,28-2,24 (m, 2H); 2,19-2,10 (m, 1H); 1,93-1,81 (m, 4H); 1,73-1,65 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 392,0.
20 Etapa 6: ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3- il)acético
imagen80
cf3
25 Se añadió triacetoxiborohidruro (86,66 mg, 0,4089 mmol) y ácido acético (11,62 uL, 0,2044 mmol) a una mezcla de 5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-quinolina-2-carbaldehído (14.5) (80,0 mg, 0,204 mmol) y clorhidrato de
2-(piperidin-3-il)acetato de (R)-etilo (70,02 mg, 0,4089 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 mL, 25 mmol). Se calentó la mezcla de reacción con microondas a 100 °C durante 10 min. Se preparó la reacción con EtOAc/agua. A continuación, se separó, secó y concentró la fase orgánica. A continuación, se purificó el producto bruto mediante 30 CLAR para dar el producto intermedio éster en forma de un polvo blanco (TR 1,50 min, MH+ 547,0) que, a continuación, se disolvió en tetrahidrofurano (1,0 mL, 12 mmol) y metanol (1,0 mL, 25 mmol). Se añadió hidróxido sódico acuoso 3,0 M (1,0 mL, 3,0 mmol). Se calentó la mezcla en microondas a 100 °C durante 10 min. Se neutralizó la reacción con HCl 2 M. Se separó, secó y concentró la capa orgánica. Se purificó el producto bruto mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (52 mg, sal TFA). CL-EM: TR 1,39 min, MH+ 519,0; 35 RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,68 (td, J = 1,19, 8,91 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,07 (br. s., 1H); 4,67 (br. s., 2H); 3,58-3,93 (m, 2H); 2,80-3,19 (m, 2H); 2,12-2,56 (m, 6H); 1,92-2,09 (m, 3H); 1,69-1,89 (m, 6H); 1,28-1,46 (m, 1H).
Ejemplo 15: ácido 2,2-dimetil-3-(((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2- 40 il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
imagen81
Etapa 1: 1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)etanol (15.1)
5
Se añadió gota a gota bromuro de metilo 1,4 M en tolueno/THF (mezcla de disolventes, 75/25) (0,5476 mL, 0,7667 mmol) a una solución de 5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-quinolina-2-carbaldehído (2,9, 200,0 mg, 0,51 mmol) en tetrahidrofurano seco (4,0 mL, 49 mmol) a -78 °C en argón. Una vez agitada a -78 °C durante 2 h, se 10 permitió que la reacción se calentara un poco antes de someterla a enfriamiento rápido con cloruro amónico saturado y extraerla con acetato de etilo. Se secó, filtró y concentró la fase orgánica. El producto bruto se purificó mediante ISCO (gradiente de EtOAc/heptano de 0/100 a 100/0) para dar el producto del título en forma de un aceite incoloro (133 mg). CL-EM: TR 1,53 min; MH+ 408,0.
15 Etapa 2: 1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)etanona (15.2)
imagen82
cf3
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,271 g, 0,638 mmol) a una solución de 1-[5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil- 20 ciclohexiloxi)-quinolin-2-il]-etanol (3,1, 0,13 g, 0,32 mmol) en acetonitrilo (2,00 mL, 38,3 mmol). Una vez agitada a TA durante la noche, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con Na2S2O3/NaHCO3 (1:1) acuoso, seguido de agua y salmuera. Se secó, filtró y concentró la capa orgánica para dar el producto deseado en forma de un polvo blanco (127 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 2,16 min; MH+ 405,9.
25 Etapa 3: ácido 2,2-dimetil-3-((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
imagen83
imagen84
30 Se añadió tetraisopropóxido de titanio (33,66 mg, 0,1184 mmol) a una mezcla de 1-[5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil- ciclohexiloxi)-quinolin-2-il]-etanona (5.11, 40,0 mg, 0,10 mmol) y ácido 3-amino-2,2-dimetil-ciclobutanocarboxílico (28,3 mg, 0,1974 mmol) en metanol (0,5 mL, 10 mmol) y 1,2-dicloroetano (0,5 mL, 6 mmol) y se calentó la reacción en microondas a 100 °C durante 20 min. Se enfrió y, a continuación, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (41,8 mg, 0,20 mmol). Se agitó la reacción a TA durante 1 hora. A continuación, se diluyó la reacción con acetato de etilo, se 35 lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (8 mg, sal TfA). CL-EM: TR 1,50 min; MH+ 533,1; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,69 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,65 (d, J =
9,29 Hz, 1H); 5,03-5,12 (m, 1H); 4,72 (d, J = 7,03 Hz, 1H); 3,54-3,63 (m, 1H);, 2,61-2,72 (m, 1H); 2,11-2,39 (m, 4H); 1,91-2,06 (m, 1H); 1,66-1,88 (m, 10H); 1,27-1,39 (m, 6H).
Ejemplo 16: ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
5 il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico
imagen85
Etapa 1: 6-hidroxi-2-naftonitrilo (16.1)
10
imagen86
Se añadió carbonato de cesio (19,2 g, 59,1 mmol) a una solución de 6-hidroxi-naftaleno-2-carbonitrilo (5,0 g, 30 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) a ta. A continuación, se añadió metanosulfonato de trans-4-metilciclohexilo 15 (11,4 g, 59 mmol) en dos partes (la segunda parte se añadió después de calentar durante 5 h). Se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con cloruro amónico acuoso, salmuera y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/heptano desde 0/100 a 30/70) seguida de cristalización de metanol frío para dar el producto deseado en forma de un sólido cristalino blanco (6,81 g). CL-EM: 20 TR 2,22 min; MH+ 266,1; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,14 (s, 1H); 7,78 (dd, J = 8,78, 18,57 Hz, 2H); 7,56 (dd, J = 1,51, 8,53 Hz, 1H); 7,25-7,32 (m, 1H); 7;18 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 4,72 (br. s., 1H); 2,02-2,18 (m, 2H); 1,34-1,75 (m, 7H); 0,99 (d, J = 5,77 Hz, 3H).
Etapa 2: 5-(yodo)-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftonitrilo (16.2)
25
imagen87
Se añadió N-yodosuccinimida (6,82 g, 30,3 mmol) y tetracloruro de circonio (1,18 g, 5,05 mmol) a una solución de 6- hidroxi-2-naftonitrilo (5.1) (6,70 g, 25,2 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) en argón. Se agitó la mezcla de 30 reacción a temperatura ambiente en argón durante 1 h; la CLAR mostró conversión completa. Se diluyó la reacción con cloruro de metileno, se lavó con tiosulfato sódico acuoso, bicarbonato sódico acuoso y agua. A continuación, se secó la fase orgánica sobre sulfato y se concentró. A continuación, se recristalizó el producto bruto de metanol frío para dar el compuesto del título en forma de un polvo amarillo claro (9,13 g). CL-EM: Tr 2,39 min; MH+ 392,0; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,23 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,11 (br. s., 1H); 7,83 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 35 8,78 Hz, 1H); 7,22-7,32 (m, 1H); 4,87 (br. s., 1H); 2,07 (d, J = 6,02 Hz, 2H); 1,44-1,73 (m, 7H); 0,92-1,08 (m, 3H).
Etapa 3: 6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftonitrilo (16.3)
imagen88
cf3
Se desgasificó una solución de 5-yodo-6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-2-naftonitrilo (6.2) (9,0 g, 23 mmol) y hexametilfosforamida (19,2 mL, 109 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mL) con argón. Se añadió a esta yoduro de cobre (I) (7,48 g, 39,3 mmol) y fluorosulfonildifluoroacetato de metilo (14,3 mL, 109 mmol) y se agitó la reacción a
90 °C en atmósfera de argón durante 2 h. La CL-EM mostró conversión completa (TR = 2,32 min, MH+ 334,1). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se filtró el sólido y se lavó el filtrado con salmuera y agua. A continuación, se separó, secó y concentró la capa orgánica. El producto bruto se recristalizó de metanol frío para dar el producto en forma de un polvo blanco (6,4 g). CL-EM: TR 2,31 min; MH+ 334,1; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 5 ó 8,37 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 8,25-8,30 (m, 1H); 8,18 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H); 7,64 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,98 (t, J = 2,76 Hz, 1H); 1,98-2,12 (m, 2H); 1,64-1,78 (m, 2H); 1,34-1,60 (m, 5H); 0,96 (d, J = 6,02 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, METANOL-d4) d ppm -53,72 (s, 3F).
Etapa 4: 1-(6-(cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)ciclopropanamina (16.4)
10
'^sy^t^XNH2 CF3
imagen89
De acuerdo con el procedimiento descrito en el artículo publicado en JOC, 2003, 68, 7133, por Philippe Bertus y Jan Szymoniak. Se enfrió una solución de 6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftonitrilo (5.3) (1,00 g, 3,00 15 mmol) y tetraisopropóxido de titanio (1,0 mL, 3,3 mmol) en éter (15,0 mL) a -70 °C. Se añadió a esta bromuro de etilo
3.0 M en éter (2,2 mL, 6,6 mmol) durante 5 min, se agitó la reacción a -78 °C durante 10 min y, a continuación, se calentó a TA durante 1,5 h. A continuación, se añadió eterato de trifluoruro de boro (0,8 mL, 6,00 mmol) durante 5 min y, después, se agitó la reacción a TA durante otra 1,5 h. Se añadió cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (9,0 mL,
9.0 mmol) y éter (25,0 mL a la mezcla de reacción y se vertió todo en solución acuosa de hidróxido sódico al 10 % 20 (30 ml). Se extrajo el producto con éter (2 x 50 ml). A continuación, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró. El producto bruto se purificó mediante columna (ISCO gradiente de acetato de etilo/heptano de 10/90 a 100/0) para dar el producto en forma de aceite amarillo (0,55 g) (solidificado tras reposo). CL-EM: TR 1,53 min; MH+ 364,2 (fragmento principal -NH2, masa 347); RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,15 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 2,13, 9,16 Hz, 1H); 7,28 (s, 1H); 4,74 25 (br. s., 1H); 2,05 (d, J = 15,56 Hz, 2H); 1,55-1,68 (m, 2H); 1,49 (br. s., 5H); 1,04-1,19 (m, 4H); 0,95 (d, J = 4,77 Hz, 3H).
Etapa 5: ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico
30
o
imagen90
CF3
Se añadió ácido acético (25 uL, 0,44 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (93 mg, 0,44 mmol) y tetraisopropóxido de titanio (0,13 mL, 0,44 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 2,2-dimetil-3-oxo-ciclobutanocarboxílico (52 35 mg, 0,33 mmol) y 1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)ciclopropanamina (5.4) (80 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y se calentó la reacción en microondas a 100 °C durante 20 min. La CL-EM mostró formación del producto intermedio éster deseado (TR 1,72 min, MH+ 504,3). Preparada con acetato de etilo y salmuera, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el producto intermedio éster en forma de un polvo blanco. A continuación, se disolvió el éster en 40 tetrahidrofurano (1,0 mL) y metanol (1,0 mL), se trató con hidróxido sódico 3,0 M en agua (1,0 mL), se calentó en microondas a 100 °C durante 10 min, se acidificó con HCl 2 N y se secó y concentró la fase orgánica. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (12 mg). CL-EM: TR 1,60 min; MH+ 490,3; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,26 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,07-8,17 (m, 2H); 7,78 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 3,56 (dd, J = 7,91, 9,66 Hz, 1H), 2,57-2,70 (m, 1H); 45 1,96-2,12 (m, 3H); 1,81-1,95 (m, 1H); 1,70 (t, J = 13,18 Hz, 2H); 1,34-1,60 (m, 9H); 1,13 (d, J = 15,31 Hz, 6H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H).
Ejemplo de referencia 17: ácido 4-acetamido-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico
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Etapa 1: 2-bromo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (17.1)
5
imagen92
Se calentó a reflujo una mezcla de 6-bromonaftalen-2-ol (5,0 g, 22 mmol), 4-trifluorometil-ciclohexanol (4,52 g, 26,9 mmol) y trifenilfosfina (7,05 g, 26,9 mmol) en tolueno (50 mL). Una vez disuelto todo el material de partida, se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (5,3 mL, 26,9 mmol) (seguir calentando a reflujo suavemente). Seguir 10 calentando a reflujo (temp. de calentamiento 125 °C) durante la noche. A continuación, se evaporó el disolvente bajo vacío. Se disolvió el residuo en una mezcla de acetato de etilo y heptano (30:70) y se lavó con salmuera. A continuación, se secó y concentró la capa orgánica. A continuación, se filtró el sólido blanco formado. A continuación, se concentró el filtrado y se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ISCO usando del 0-10 % de acetato de etilo en heptano como eluyente para dar el isómero cis 17.1 (1,77 g, identificado 15 mediante RMN) y el isómero trans (1,28 g). Para el isómero cis: Cl-EM TR 2,36 min; MH+ 373,10; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,92 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 7,55-7,61 (m, 1H); 7,47-7,53 (m, 1H); 7,20 (dd, J = 2,26, 9,04 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 4,73 (br. s., 1H); 2,01-2,33 (m, 3H); 1,72-1,92 (m, 4H); 1,56-1,67 (m, 2H). Para el isómero trans: CL-EM TR 2,33 min; MH+ 373,00; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 7,92 (s, 1H); 7,66 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 7,55-7,61 (m, 1H); 7,47-7,54 (m, 1H); 7,09-7,17 (m, 2H); 4,26-4,41 (m, 1H); 2,36 (br. s., 20 2H); 2,10 (d, J = 7,28 Hz, 3H); 1,44-1,54 (m, 4H).
Etapa 2: 2-(1-nitroetil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (17.2)
imagen93
25
De acuerdo con el procedimiento descrito en la referencia: Vogl,Erasmus M.; Buchwald, Stephen L. J. Org. Chem., 2002, 67, 106, se desgasificó una mezcla de 2-bromo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (17.1) (1,50 g,
4,0 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (360 mg, 0,4 mmol) y 2-(di-t-butilfosfino)-2'-metilbifenilo (0,51 g, 1,6 mmol), carbonato de cesio (1,56 g, 4,8 mmol) y 1,2-dimetoxietano (30 mL) con argón. Se agitó la reacción en argón y 30 se añadió nitroetano (0,6 mL, 8,0 mmol). A continuación, se agitó la mezcla enérgicamente y se calentó a 50 °C durante 3 h. Se sometió la reacción a enfriamiento rápido con cloruro amónico acuoso y se diluyó con acetato de etilo. Se filtró el sólido formado. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ISCO (0-30 % de acetato de etilo/heptano) seguida de cristalización de metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,59 g). CL-EM: 35 TR 2,13 min, MH+ 368,1; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,85 (s, 1H); 7,77 (dd, J = 8,91, 18,20 Hz, 2H); 7,53 (dd, J = 1,63, 8,66 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 5,76 (q, J = 6,94 Hz, 1H); 4,67-4,82 (m, 1H); 2,25 (d, J = 14,81 Hz, 2H); 2,07-2,20 (m, 1H); 1,99 (d, J = 6,78 Hz, 3H); 1,74-1,91 (m, 4H); 1,561,69 (m, 2H).
40 Etapa 3: 4-nitro-4-(6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoato de metilo (17.3)
imagen94
Se añadió 2-(1-nltrG0tli)-6-(cls-4-(trlfiuGrGm0tli)clcÍGh0xli)Gxl)naftaieno (17.2) (0,78 g, 2,1 mmol) a una mezcla de 5 carbGnatG pGtáslcG (370 mg, 2,68 mmGi), hldrGgenGsuifatG de tetrabutliamGnlG (50 mg, 0,15 mmGi) y N,N- dimetilformamida (10 mL). Se agltó ia mezcia a TA yse añadló acrliatG de metliG (0,24 mL, 2,66 mmGi). A cGntlnuaclón, se agltó ia reacclón a TA durante ia nGche. Se añadló acetatG de etliG y se iavó ia sGiuclón cGn ciGrurG amónlcG saturadG y, a cGntlnuaclón, saimuera. Se secaron ígs GrgánlcGs sGbre suifatG de magneslG, se futraron y se cGncentrarGn. El reslduo se purlflcó medlante cromatografía en columna ISCO (0-30 % de acetato de etlio en 10 heptano) para dar el compuesto del título en forma de un acelte espeso lncoloro (0,81 g). CL-EM: TR 2,15 mln; MH+ 454 no vlsto, observados 407,20 (M-NO2) y 476,20 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 7,78 (dd, J = 3,51, 5,27 Hz, 2H); 7,72 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 2,01, 8,78 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 2,38, 8,91 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 4,69-4,80 (m, 1H); 3,66 (s, 3H); 2,70-2,95 (m, 2H); 2,20-2,38 (m, 4H); 2,13 (ddd, J = 3,51, 7,34, 11,48 Hz, 1H); 2,06 (s, 3H); 1,72-1,91 (m, 4H); 1,59-1,67 (m, 2H).
15
Etapa 4: 4-(5-yodo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)-4-nitropentanoato de metilo (17.4)
imagen95
20 Se añadló N-yodosucclnlmlda (600 mg, 2,7 mmol) y tetracloruro de drcomo (61,7 mg, 0,27 mmol) a una soiuclón de 4-nitro-4-(6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoato de metlio (17.3) (0,80 g, 1,8 mmol) en cloruro de metlieno (20 mL) en argón. Se agltó ia mezcia de reacclón a temperatura amblente en argón durante 5 h. A contlnuaclón, se flitró el sóildo y se concentró y purlflcó el flltrado medlante cromatografía en columna ISCO usando del 0-50 % de acetato de etlio en heptano como eiuyente para dar el compuesto del título en forma de un acelte 25 amarliio claro (0,73 g). CLAR: TR 2,25 mln; CL-EM: TR 2,27 mln.; MH+ 580 no observado. Solo se ve 533,1 (M- NO2) y 602,10 (M+23). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,18 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,49 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 4,89 (br. s., 1H); 3,58-3,74 (m, 3H); 2,68-2,97 (m, 2H); 2,33 (t, J = 8,16 Hz, 2H); 2,06-2,26 (m, 8H); 1,80 (d, J = 10,79 Hz, 2H); 1,56-1,67 (m, 2H).
30 Etapa 5: 4-nitro-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoato de metilo (17.5)
imagen96
35 Se desgaslflcó una soiuclón de 4-(5-yodo-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)-4-nitropentanoato de metlio (17.4) (0,72 g, 1,2 mmol) y hexametlifosforamlda (1,1 mL, 6,21 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,0 mL) con argón. Se añadló a esta yoduro de cobre (I) (0,425 g, 2,23 mmol) y fluorosulfonildifluoroacetato de metlio (0,82 mL,
6.21 mmol) y se agltó ia reacclón a 80 °C en atmósfera de argón durante 18 h. Se dliuyó ia reacclón con acetato de etlio. Se flitró el sóildo. Se iavó el flltrado con agua (5x). A contlnuaclón, se secó y concentró ia capa orgánlca. El
40 producto bruto se purlflcó medlante cromatografía en gei de síilce (ISCO) usando del 0-60 % de acetato de etlio en heptano como eiuyente para dar el compuesto del título en forma de un acelte espeso amarliio (0,54 g). CL-EM: TR
2.21 mln; MH+ no vlsto, solo muestra 475,2 (M-NO2), 544,2 (M+Na). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,26 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 2,13, 9,41 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 4,87 (br. s., 1H); 3,67 (s, 3H), 2,69-2,95 (m, 2H); 2,34 (t, J = 8,03 Hz, 2H); 2,22 (d, J = 14,81 Hz, 2H);
45 2,13 (dtd, J = 4,02, 8,06, 16,00 Hz, 2H); 1,74-1,96 (m, 4H); 1,58-1,70 (m, 2H).
Etapa 6: ácido 4-nitro-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico (17.6)
imagen97
Se añadió hidróxido de litio 2 M monohidratado en agua (4,0 mL, 8,0 mmol) a una solución de 4-nitro-4-(5- (tnfluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoato de metilo (7.5) (0,54 g, 1,0 mmol) en 5 metanol (4,0 mL) y tetrahidrofurano (4,0 mL). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se concentró la mezcla bajo vacío. Se diluyó el producto resultante en cloruro de metileno y se lavó con HCl I N. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite espeso amarillo claro (0,58 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 2,01 min.; MH+ no visto. Solo muestra 461,2 (M-NO2). RMN TH (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,27 (d, J = 9,04 Hz, 1H);
10 7,97 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,78 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 2,13, 9,41 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,87 (br. s., 1H); 2,70-2,95 (m, 2H); 2,32-2,47 (m, 2H); 1,99-2,29 (m, 6H); 1,73-1,96 (m, 4H); 1,56-1,70 (m, 2H).
Etapa 7: (17.7)
15
ácido 4-amino-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico
imagen98
Se añadió zinc (0,618 g, 9,45 mmol) a una solución de ácido 4-nitro-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico (17.6) (0,36 g, 0,71 mmol) en ácido acético (5,0 mL, 88 mmol) a 20 TA. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se filtró el sólido y se concentró el filtrado hasta sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante CLAR preparativa para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (206 mg). CL-EM: TR 1,36 min, MH+ 478,20, también muestra 461,10 (M-NH2). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,49-8,68 (m, 2H); 8,23 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 2,01, 9,29 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 25 5,11 (br. s., 1H); 2,44 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 2,21-2,34 (m, 2H); 1,94-2,19 (m, 4H); 1,55-1,80 (m, 9H).
Etapa 8: ácido 4-acetamido-4-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico
imagen99
30
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (14,3 uL, 0,20 mmol) a una solución de ácido 4-amino-4-(5-(trifluorometil)-6- (cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)pentanoico (17.7) (80 mg, 0,2 mmol) en cloruro de metileno (1,6 mL) a 0 °C. Se agitó la solución desde 0 °C hasta TA durante 20 min. Se diluyó la mezcla con cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con ácido cítrico (5 % en agua), solución acuosa de bicarbonato sódico y agua, se secó sobre sulfato 35 de magnesio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (5,5 mg). CL-EM TR 1,74 min; MH+ 520,20; RMN 1H (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) ó 8,17 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 2,01, 9,29 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 6,65 (s, 1H); 4,87 (br. s., 1H); 2,10-2,48 (m, 7H); 2,05 (s, 3H); 1,71-1,92 (m, 7H); 1,56-1,70 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 18: ácido (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftamido)propil)fosfónico
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Etapa 1: 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-2-naftoato de metilo (18.1)
5
Se añadió carbonato potásico (3,28 g, 23,7 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 6-hidroxi-naftaleno-2- carboxílico (2,00 g, 9,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL), seguido de 1,3-dicloro-5-clorometil-benceno (2,51 g, 12,8 mmol). Se agitó a 50 °C durante 1 h. Se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (5x). Se 10 secaron y concentraron los orgánicos. A continuación, se lavó el sólido blanco con acetato de etilo y se secó para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,74 g). CL-EM: TR 2,27 min; MH+ 361. RmN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,51-8,59 (m, 1H); 8,05 (dd, J = 1,51, 8,69 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 8,31 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 1,89 Hz, 2H); 7,33-7,37 (m, 1H); 7,30 (d, J = 2,64 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 2,27 Hz, 1H); 5,16 (s, 2H); 3,93-4,03 (m, 3H).
15
Etapa 2: 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-yodo-2-naftoato de metilo (18.2)
imagen101
20 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito para el 5-yodo-6-(cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.4) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 94 %. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,52 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,19-8,26 (m, 1H); 8,09-8,16 (m, 1H); 7,94 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 1,89 Hz, 2H); 7,36 (t, J = 1,89 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 5,28 (s, 2H); 4,00 (s, 3H).
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25 Etapa 3: 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftoato de metilo (18.3)
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Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito para el 5-(trifluorometil)-6-((cis-4- 30 (trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.5) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 92 %. CL-EM: TR 2,37 min, MH+429. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,57 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,15 (dd, J = 1,76, 9,29 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,32-7,41 (m, 4H); 5,26 (s, 2H); 3,96-4,04 (m, 3H).
Etapa 4: ácido (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftamido)propil)fosfónico
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5
Se añadió hidróxido de litio 1 M en agua (9,0 mL, 9,0 mmol) a una solución de 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5- (trifluorometil)-2-naftoato de metilo (18.3) (0,50 g, 1,2 mmol) en metanol (5,0 mL) y tetrahidrofurano (25 mL). Se agitó la mezcla a TA durante 2 horas. La CL-EM no mostró restos de material de partida. Se concentró la mezcla bajo vacío. Se diluyó el producto resultante en acetato de etilo y se lavó con HCl I N. Se concentraron las fases orgánicas 10 combinadas. Se lavó el sólido formado con metanol frío para dar el correspondiente ácido carboxílico en forma de un sólido blanco (0,46 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,68 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,49 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,16-8,23 (m, 1H); 8,08-8,15 (m, 1H); 7,77 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 1,76 Hz, 2H); 5,49 (s, 2H).
15 Se agitó una solución del ácido 6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2-naftoico (80,0 mg, 0,19 mmol) anterior en
N, N-dimetilformamida (5 mL) a TA durante 15 min. A continuación, se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0671 mL,
O, 000385 mol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (102 mg, 0,000270 mol) y se agitó la solución durante otra hora. A continuación, se añadió éster dietílico del ácido (3-aminopropil)-fosfónico (37,6 mg, 0,19 mmol) y se agitó la reacción a TA durante 2 h. Se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera
20 (2x) y, a continuación, con agua (3x). Se separó, secó y concentró la capa orgánica para dar un cristal naranja (101 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. CL-EM: TR 2,00 min; MH+ 592. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8,42 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,02 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,39 (s, 2H); 7,31-7,37 (m, 2H); 5,25 (s, 2H); 4,12 (dsxt, J = 3,01, 7,33 Hz, 4H); 3,65 (q, J = 6,02 Hz, 2H); 1,96-2,10 (m, 2H); 1,85-1,96 (m, 2H); 1,33 (t, J = 7,03 Hz, 6H).
25
Se añadió bromotrimetilsilano (0,50 mL, 3,8 mmol) a una solución del (3-(6-((3,5-diclorobencil)oxi)-5-(trifluorometil)-2- naftamido)propil)fosfonato de dietilo anterior (100 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (9 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 50 °C durante 1 h. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró. El producto bruto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (41,9 mg). CL-EM: TR 30 1,91, MH+ 536. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,77 (t, J = 1,00 Hz, 1H); 8,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 8,36 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 1,00 Hz, 1H); 8,07 (t, J = 1,00 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 1,76 Hz, 2H); 5,46 (s, 2H); 3,36-3,42 (m, 2H); 1,70-1,83 (m, 2H); 1,53-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 19: ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico
35
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Etapa 1: 6-bromo-1-yodo-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (19.1)
Se añadió TFA (90 mg, 0,80 mmol, 0,1 eq) a una solución de 2-bromo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (3,00 g, 8,04 mmol, 1,0 eq) y NIS (1,99 g, 8,85 mmol, 1,1 eq) en CH3CN (50 mL). Se agitó la mezcla a ta durante la noche. Se eliminó el disolvente mediante presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (100 mL). Se lavó el
imagen106
disolvente con agua (100 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 9/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (3,6 g, rendimiento: 90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,56 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,84 (s, 1H); 2,21-2,00 (m, 5H); 1,80-1,77 (m, 2H); 1,62-1,55 5 (m, 2 H).
Etapa 2: 6-bromo-1-(trifluorometil)-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (19.2)
FsXxo
cf3
10
Se añadió FSO2CF2CO2CH3 (11,59 g, 60,40 mmol, 10,0 eq) a una mezcla de 6-bromo-1-yodo-2-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno (19.1) (3,00 g, 6,04 mmol), CuI (2,87 g, 15,10 mmol, 2,5 eq) y DiPEA (7,79 g, 60,40 mmol, 10,0 eq) en DMF (50 mL) Se agitó la mezcla a 85 °C durante 16 h y se enfrió. Se diluyó la mezcla con agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua (200 mL) 15 y salmuera (200 mL). Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 9/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,4 g, rendimiento: 91 %).
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20
Etapa 3: 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoato de metilo (12.3)
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En una autoclave, se añadió una solución de 6-bromo-1-(trifluorometil)-2-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftaleno
(19.2) (1,32 g, 3,0 mmol) en MeOH (50 mL), seguida de PdCl2(dppf) (245 mg, 0,3 mmol, 0,1 eq) y TEA (1,26 mL, 9,0 25 mmol, 3,0 eq). Se agitó la mezcla a 100 °C durante 4 h y en CO (15 atm). Se enfrió y concentró la mezcla. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 4/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (750 mg, rendimiento: 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,10 (dd, J = 2,0 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,88 (s, 1H); 3,98 (s, 3H); 2,24-2,20 (m, 2H); 2,14-2,10 (m, 1H); 1,90-1,77 (m, 4H); 1,68-1,56 (m, 30 2H); IES-EM (M+H)+: 421,1.
Etapa 4: ácido 5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoico (19.4)
o2h
CF3
35
Se añadió NaOH (214 mg, 5,36 mmol), 3,0 eq) a una mezcla de 5-(trifluorometil)-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftoato de metilo (19.3) (750 mg, 1,78 mmol) en MeOH (10 mL). Se agitó la mezcla a 70 °C durante 2 h. A continuación, se enfrió la mezcla a ta y se concentró. Se suspendió el residuo en 3 mL de agua y se acidificó a pH = 6 con HCl I N. Se recogió el sólido blanco mediante filtración y se secó para dar el compuesto 40 del título (660 mg, rendimiento: 90 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 6 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,20-8,18 (m, 2H); 8,10 (dd, J = 1,6 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,02 (s, 1H); 2,30-2,21 (m, 1H); 2,19-2,15 (m, 2H); 1,81-1,70 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 407,1.
Etapa 5: ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico
45
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Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohexil)ox¡)-2-nafto¡co (19.4) y éster d¡etíl¡co del ác¡do (3-am¡noprop¡l)fosfón¡co usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al descr¡to para el Ejemplo 18. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,118,03 (m, 2H); 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,12 (s, 1H); 3,38-3,33 (m, 2H); 2,50-2,43 (m, 1H); 2,08-2,04 (m, 2H); 1,795 1,55 (m, 10 H); IES-EM (M+H)+: 526,1
Ejemplo 20: ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
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10
Etapa 1: 1-((5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo (20.1)
_____o_____
15
Se preparó el compuesto del título a part¡r del compuesto 1.4 y p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de et¡lo de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el 1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na- 4-carbox¡lato de met¡lo (2.1). IES-EM (M+H)+: 590,1.
20 Etapa 2: 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo
(20.2)
imagen112
imagen113
CN O
25 Se ag¡tó una mezcla de 1-((5-yodo-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na-4-carbox¡lato de et¡lo (20.1)(600 mg, 1,02 mmol, 1,0 eq), Pd(dppf)Cl2(83 mg, 0,10 mmol, 0,1 eq) y Zn(CN)2 (238 mg, 2,04 mmol, 2,0 eq) en DMF (4 mL) a 120 °C durante 16 h en atmósfera de N2. Se d¡luyó la mezcla con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (50 mL x 2). Se lavaron las capas orgán¡cas comb¡nadas con agua (100 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce 30 (DCM/metanol = 20/1) para dar 1-((5-c¡ano-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na-4- carbox¡lato de et¡lo en forma de un ace¡te amar¡llo (209 mg, rend¡m¡ento: 42 %). RmN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,65 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,88 (s, 1H); 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 3,63 (s, 2H); 2,88-2,85 (m, 2H); 2,25-2,22 (m, 2H); 2,13-1,80 (m, 10H); 1,681,62 (m, 4H); 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 489,1.
35
Etapa 3: ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico
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CN O
40 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 12,52 (br s, 1H); 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,14 (s, 1H); 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,16 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 3,45-3,42 (m, 3H); 3,02-2,96 (m, 2H); 2,51-2,49 (m, 1H); 2,11-1,88 (m, 4H); 1,79-1,66 (m, 8H); IES-EM (M+H)+: 461,2.
Ejemplo 21: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
5
Etapa 1: 1-((6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo (21.1)
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O
10
Se agitó una mezcla de 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftaldehído (1.2) (1,0 g, 3,1 mmol, 1,0 eq), AcOH (0,2 g, 3,7 mmol, 1,2 eq) y piperidina-4-carboxilato de etilo (0,6 g, 3,7 mmol, 1,2 eq) en CH2Ch(20 mL) a ta durante 30 min. Se añadió NaBH(AcO)3(1,3 g, 6,2 mmol, 2,0 eq) a la mezcla y se agitó la mezcla a ta durante 6 h. Una vez que finalizó la reacción, se diluyó la mezcla con agua (100 mL) y se extrajo con CH2Ch (100 mL x 2). Se lavaron las 15 capas orgánicas con agua (200 mL x 2) y salmuera (200 mL x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtoAc = 10/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,2 g, rendimiento: 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDClj) 5: 7,76-7,74 (m, 2H); 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,0 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 4,74-4,72 (m, 1H); 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 3,88 (s, 2H); 3,03-3,00 (m, 2H); 2,47-2,42 (m, 3H); 20 2,26-2,22 (m, 2H); 2,13-1,96 (m, 5H); 1,85-1,78 (m, 4H); 1,75-1,56 (m, 2H); 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 464,2.
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Etapa 2: 1-((5-formil-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo
(21.2)
25
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Se añadió una solución de TiCl4 (2,2 g, 11,29 mmol, 2,1 eq) y dicloro(metoxi)metano (0,7 g, 5,92 mmol, 1,1 eq) en CH2Cl2 (20 mL) a una solución de 1-((6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato 30 de etilo (21.1) (2,5 g, 5,38 mmol, 1,0 eq) en CH2Ch (10 ml) a 0 °C. Tras la adición, se agitó la mezcla a ta durante 12 h. Se añadió HCl I N (30 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (50 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EP/AE = 10:1) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (1,7 g, rendimiento: 66 %). IES-EM (M+H)+: 492,1.
35
Etapa 3: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
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Se añadió DAST (147 mg, 0,92 mmol, 1,5 eq) a una solución de 1-((5-formil-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo (21.2) (300 mg, 0,61 mmol, 1,0 eq) en
CH2Cl2(30 mL) a ta. Se agitó la mezcla a 50 °C durante 10 h y se enfrió. Se añadió agua (50 mL) y se extrajo la mezcla con CH2Ch (50 mL x 2). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHCÜ3 ac. sat. (100 mL), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EP/AE = 10/1) para dar 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- 5 carboxilato de etilo en forma de un sólido amarillo (270 mg, rendimiento: 81 %). RmN 1H (400 MHz, CüCh) 5: 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,68 (t, J = 54,8 Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,77 (s, 1H); 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,64 (s, 2H); 2,91-2,89 (m, 2H); 2,30-2,08 (m, 5H); 1,88-1,58 (m, 11H); 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 514,3.
10 Se hidrolizó el producto anterior usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 92 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 12,54 (br s, 1H); 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,14-8,12 (m, 2H); 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,64 (t, J = 54,0 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 5,04 (s, 1H); 4,45 (s, 2H); 3,41-3,38 (m, 3H); 2,97-2,95 (m, 2H); 2,46-2,44 (m, 1H); 2,06-1,72 (m, 6H); 1,64-1,56 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 486,1.
15
Ejemplo de referencia 22: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2- il)metil)piperidina-4-carboxílico
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20
Etapa 1: 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)-2-naftoato de metilo (22.1)
o
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25 Se añadió NaBH(OAc)3 (2,6 mg, 12,0 mmol, 2,0 eq) y HOAc (360 mg, 6,0 mmol, 1,0 eq) a una solución de 6-amino- 2-naftoato de metilo (1,2 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) y 4-(trifluorometil)ciclohexanona (2,0 g, 12,0 mmol, 2,0 eq) en DCM (20 mL). Se agitó la mezcla a ta durante 16 h y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (30 mL). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (30 mL x 2). Se combinaron y concentraron las capas orgánicas combinadas. El residuo se lavó con MeOH para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (700 mg, rendimiento: 30 %) solo con isómero cis. 30 RMN 1H (400 MHz, CDCh) ó 8,42 (s, 1H); 7,93 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,78 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 3,83 (s, 1H); 2,22-2,05 (m, 3H); 1,85-1,60 (m, 6H); IES- EM (M+H)+: 352,2.
Etapa 2: (6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metanol (22.2)
35
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Se añadió poco a poco LiAlH4 (120 mg, 3,0 mmol, 5,0 eq) a una solución de 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)- 2-naftoato de metilo (22.1) (200 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq) en THF (anhidro, 2 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C
durante 2 h y se sometió a enfriamiento rápido con IS^SO^ IOH2O. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo, que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional (160 mg, rendimiento: 80 %). IES-EM (M+H)+: 324,2.
5 Etapa 3: 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)-2-naftaldehído (22.3)
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Se agitó una mezcla de (6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metanol (22.2) (160 mg, 0,5 mmol, 1,0 10 eq) y MnO2 (440 mg, 5,0 mmol, 10,0 eq) en DCM (5 mL) a ta durante 16 h. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional (130 mg, rendimiento: 80 %). IES-EM (M+H)+: 322,2.
Etapa 4: 1-((6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de etilo (22.4)
15
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Se añadió piperidina-4-carboxilato de etilo (59 mg, 0,37 mmol, 1,2 eq) y HOAc (2,0 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq) a una solución de 6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)-2-naftaldehído (22.3) (100 mg, 0,3 mmol) en DCM (20 mL). Se 20 agitó la mezcla a ta durante 10 min y, a continuación, se añadió NaBH(OAc)3(127 mg, 0,6 mmol, 2,0 eq). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h. Se añadió solución saturada de NaHCO3(15 mL). Se agitó la mezcla durante 30 min. Tras la separación, se secó la capa orgánica sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (petróleo/acetato de etilo = 2/1) para dar el producto deseado en forma de un aceite marrón (70 mg, rendimiento: 49 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,61 (d, 25 J = 8,8 Hz, 2H); 7,34-7,29 (m, 1H); 6,99-6,96 (m, 1H); 6,86 (s, 1H); 4,28-4,24 (m, 2H); 4,19-4,09 (m, 2H); 3,79 (s, 1H); 3,67-3,64 (m, 1H); 3,48-3,44 (m, 1H); 2,92-2,90 (m, 1H); 2,64-2,60 (m, 1H); 2,40-2,31 (m, 1H); 2,22-2,02 (m, 6H); 1,85-1,65 (m, 7H); 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 463,2.
Etapa 5: 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-
30 carboxilato de etilo (22.5)
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Se calentó una mezcla de 1-((6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxilato de 35 etilo (22.4) (200 mg, 0,4 mmol, 1,0 eq) y 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benzodoxol (n.° Cas 887144-97-0) (200 mg, 0,6 mmol, 1,5 eq) en MeCN (2 mL) a 80 °C durante 16 h en un tubo sellado. Se enfrió la mezcla a ta y se diluyó con H2O (10 mL). Se extrajo la mezcla con DCM (10 mL x 3). Se secaron y concentraron las capas orgánicas combinadas para dar el producto deseado en forma de un aceite amarillo, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (230 mg, rendimiento: 80 %). IES-EM (M+H)+: 531,3.
40
Etapa 6: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- carboxílico
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45
Se hidrolizó el éster anterior usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 para dar el ácido del título en forma de un sólido blanco,15 mg, R: 20 %, se purificó mediante CLAR preparativa (MeOH y H2O con NH4HCO3al 0,02 % como fase móvil). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,73 (s,
1H); 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,10 (s, 2H); 3,93 (s, 1H); 3,24-3,22 (m, 1H); 2,79-2,74 (m, 2H); 2,24-2,14 (m, 2H); 1,92-1,65 (m, 11H); 1,52-1,41 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 503,1.
Ejemplo 23: ácido 6-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftamido)metil)nicotínico
5
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d: 13,35 (br s, 1H); 9,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,25 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H); 8,14-8,12 (m, 2H); 7,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,13 (s, 1H); 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 2,46-2,41 (m, 1H); 2,08-2,05 (m, 2H); 1,76-1,62 (m, 6H). IES-EM (M+H)+: 541,2
10
Ejemplo 24: ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-
3-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d: 15 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 1,2 Hz, 1H); 7,59 (dd, J = 1,6 Hz, 8,8 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,46-4,36 (m, 2H); 3,57-2,79 (m, 5H); 2,20-2,06 (m, 4H); 1,88-1,49 (m, 9H). IES-EM (M+H)+: 504,2
Ejemplo 25: ácido (trans)-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
20 il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d: 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,93 (s, 1H); 7,57 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,26 (s, 2H); 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 2,19-2,06 (m, 4H); 1,96-1,94 (m, 2H); 1,82-1,61 (m, 9H); 25 1,39-1,30 (m, 2H); 1,06-0,99 (m, 2H). IES-EM (M+H)+: 532,2
Ejemplo 26: ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-
3-carboxílico
30 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5
8.29 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,04 (s, 1H); 4,57-4,47 (m, 2H); 3,72-3,38 (m, 2H); 3,25-2,88 (m, 3H); 2,31-2,17 (m, 4H); 2,00-1,62 (m, 9H). IES-EM (M+H)+: 504,2
35 Ejemplo 27: ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDCh) d: 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,68 40 (s, 1H); 4,06-4,03 (m, 1H); 3,53-3,48 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,69-2,51 (m, 3H); 2,09-2,02 (m, 4H); 1,83-1,68 (m, 5H); 1,54-1,49 (m, 4H); 1,37-1,26 (m, 3H). IES-EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 28: ácido (trans)-4-((metil((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2- il)metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico
45 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d:
8.30 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,08 (s, 1H); 7,67 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,05 (s, 1H); 4,62-4,41 (m, 2H); 3,10-3,05 (m, 2H); 2,90 (s, 3H); 2,29-2,17 (m, 4H); 2,06-2,04 (m, 2H); 1,92-1,90 (m, 3H); 1,85-1,72 (m, 6H); 1,50 (m, 2H), 1,14-1,01 (m, 2H). IES-EM (M+H)+: 546,2
50
Ejemplo 29: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-2- carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d: 55 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,68 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,95 (s, 1H); 4,14-4,12 (m, 1H); 3,41-3,37 (m, 1H); 2,90-2,87 (m, 1H); 2,78-2,75 (m, 1H); 2,30-2,15 (m, 3H); 2,02-1,89 (m, 2H); 1,86-1,68 (m, 8H); 1,56-1,52 (m, 2H); 1,32-1,22 (m, 1H). IES-EM (M+H)+: 504,2
Ejemplo 30: ácido 4-metil-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
60 il)metil)piperidina-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d:
8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 0,8 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 2,0 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,04 (s, 1H); 4,48 (s, 2H); 3,49-3,44 (m, 2H); 3,14-3,11 (m, 2H); 2,34-2,17 (m, 5H); 1,85-1,69 (m, 8H); 5 1,29 (s, 3H). IES-EM (M+H)+: 517,9
Ejemplo 31: ácido 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftoil)metil)azepan-4- carboxílico
10 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 19. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d: 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,51-7,46 (m, 2H); 4,92 (s, 1H); 3,88-3,33 (m, 4H); 2,52-2,50 (m, 1H); 2,18-2,09 (m, 3H); 1,99-1,85 (m, 3H); 1,78-1,61 (m, 9H). IES-EM (M+H)+: 532,1
Ejemplo 32: ácido 2-(4-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)morfolin-2- 15 il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 12,49 (br s, 1H); 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,78 (t, J = 54,8 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,05 (s, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,00 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 3,72-3,70 (m, 1H); 3,3420 3,01 (m, 4H); 2,58-2,54 (m, 1H); 2,46-2,33 (m, 2H); 2,05-2,02 (m, 2H); 1,75-1,72 (m, 4H); 1,62-1,56 (m, 2H). IES-EM (M+H)+: 502,2
Ejemplo 33: ácido 3-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2- dimetilciclobutanoccarboxílico
25 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe)
5: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,61 (t, J = 54,8 Hz, 1H);
7.57 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,00 (s, 1H); 3,96 (s, 2H); 3,04-2,98 (m, 1H); 2,47-2,41 (m, 2H); 2,06-1,92 (m, 4H); 1,74-1,63 (m, 4H); 1,60-1,57 (m, 2H); 1,20 (s, 3H); 1,03 (s, 3H). IES-EM (M+H)+: 500,1
30
Ejemplo 34: ácido (trans)-4-(((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 21. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 35 5: 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,61 (t, J = 54,0 Hz, 1H);
7.58 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,00 (s, 1H); 4,04 (s, 2H); 2,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 2,47-2,42 (m, 1H); 2,14-2,03 (m, 3H); 1,90-1,82 (m, 4H); 1,74-1,68 (m, 4H); 1,65-1,54 (m, 3H); 1,33-1,23 (m, 2H); 0,97-0,88 (m, 2H). IES-EM (M+H)+: 514,1
Ejemplo 35: ácido 4-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
40 il)metil)piperidina-3-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,97 (s, 1H); 4,56-4,46 (m, 2H); 4,42-4.35 (m, 1H); 3,50-3,37 (m, 2H); 3,30-3,27 (m, 2H); 2,95-2,81 (m, 1H); 45 2,26-2,20 (m, 1H); 2,14-2,06 (m, 3H); 1,96-1,88 (m, 1H); 1,82-1,65 (m, 6H). IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 36: ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
il)propilamino)ciclobutanocarboxílico
50 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5:
8,30 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 8,13 (dd, J = 3,2 Hz, 9,6 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,67-7,64 (m, 1H); 7,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 4,95 (s, 1H); 4,29-4,23 (m, 1H); 3,44-3,40 (m, 0,5H); 3,20-3,16 (m, 0,5H); 2,68-2,64 (m, 0,5H); 2,58-2,54 (m, 0,5H); 2,46-2,19 (m, 2H); 2,16-1,93 (m, 3H); 1,74-1,67 (m, 2H); 1,55-1,43 (m, 6H); 1,34 (s, 1,7H); 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 1,15 (s, 1,3H); 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,83-0,79 (m, 3H). IES-EM (M+H)+: 492,3 55
Ejemplo 37: ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)etilamino)ciclobutanocarboxílico
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5
Etapa 1: 1-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona
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10 Se añadió CS2CO3 (4,4 g, 13,0 mmol, 1,5 eq) a una solución de metanosulfonato de trans-4-(trifluorometil)ciclohexilo (2,2 g, 9,0 mmol) y 1-(6-hidroxinaftalen-2-il)etanona (1,7 g, 7,0 mmol, 0,8 eq) en f-BuOH (40 mL). Se agitó la mezcla a 90 °C durante 16 h, y se enfrió a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL x 2). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 15/1) para dar 1-(6-((cis-4- 15 (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona en forma de un sólido blanco (1,7 g, rendimiento: 55 %). IES-EM (M+H)+: 337,2.
Etapa 2: 1-(5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona
20
imagen128
Se añadió NIS (1,35 g, 6,0 mmol, 1,2 eq) seguido de TFA (57 mg, 0,5 mmol, 0,1 eq) a una solución de 1-(6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona (1,70 g, 5,0 mmol) en MeCN (15 mL). Se agitó la mezcla a ta durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel 25 de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) para dar 1-(5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2- il)etanona en forma de un sólido blanco (2,1 g, rendimiento: 90 %). RmN 1H (400 MHz, CDCh) 5 8,28 (s, 1H); 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,84 (s, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,16-1,94 (m, 5H); 1,75-1,72 (m, 2H); 1,58-1,51 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 463,1.
30 Etapa 3: 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona
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Se añadió Cul (2,1 g, 11,3 mmol, 2,5 eq), FSO2CF2COOCH3 (8,6 g, 45,0 mmol, 10,0 eq) y HMPA (8,1 g, 45,0 mmol, 35 10,0 eq) a una solución de 1-(5-yodo-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona (2,1 g, 4,5 mmol) en DMF (20 mL). Se agitó la mezcla a 80 °C durante 16 h y en atmósfera de N2. Se enfrió la mezcla de reacción a ta y
se diluyó con agua (60 mL). Se extrajo la mezcla con EtOAc (60 mL x 3). Se secaron y concentraron las capas orgánicas combinadas. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc 10/1) para dar 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona en forma de un sólido blanco (1,6 g, rendimiento: 85 %). RMN "H (400 MHz, CDCh) 5 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 8,4 5 Hz, 1H); 8,02-7,99 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 4,83 (s, 1H); 2,95 (s, 3H); 2,10-2,01 (m, 3H); 1,85-1,70 (m, 4H); 1,62-1,53 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 405,2.
Etapa 4: ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)etilamino)ciclobutanocarboxílico
10
imagen130
Se añadió Ti{OCH(CH3)2}4 (160 mg, 0,48 mmol, 2,0 eq) a una solución de 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4- (trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etanona (100 mg, 0,24 mmol) en 2mL de DCE y 3-amino-2,2- 15 dimetilciclobutanocarboxilato de metilo (44 mg, 0,28 mmol, 1,1 eq). Se sometió a microondas la reacción a 100 °C durante 2 h antes de enfriarla a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaBH(OAc)3 (102 mg, 0,48 mmol,
2.0 eq) a la mezcla y se agitó a ta durante 16 h. Se diluyó con NaHCO3 ac. sat. (10 mL) y se extrajo con DCM (10 mL x 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante CLAR de fase reversa (MeCN/H2O-TFA al 0,05 %) para dar una mezcla de éster metílico (IES-EM (M+H)+:
20 545,9) y éster isopropílico ([M+H]+= 573,9) en forma de un aceite incoloro (50 mg, rendimiento: 37 %). Se disolvió la mezcla anterior (50 mg, 0,09 mmol) en MeOH/H2O (5 mL, 1:1) y se añadió NaOH (11 mg, 0,27 mmol, 3,0 eq). Se agitó la mezcla a 65 °C durante 16 h. Se eliminó el disolvente mediante presión reducida y se suspendió el residuo en agua (1 mL). Se acidificó la mezcla con HCl 1 N a pH 6 y se purificó mediante CLAR de fase reversa (MeCN/H2O- TFA al 0,05 %) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanco (30 mg, rendimiento: 60 %). RMN "H (400 25 MHz, CD3OD) 5 8,22-8,18 (m, 1H); 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,94-7,92 (m, 1H); 7,62-7,56 (m, 1H); 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,48-4,41 (m, 1H); 3,37-3,32 (m, 0,7H); 3,17-3,12 (m, 0,3H); 2,60-2,56 (m, 0,3H); 2,51-2,46 (m, 0,7H); 2,32-2,25 (m, 0,3H); 2,24-2,06 (m, 3H); 1,93-1,85 (m, 0,7H); 1,78-1,61 (m, 9H); 1,49-1,43 (m, 0,7H); 1,33-1,32 (m, 0.3H); 1,24 (s, 2,1H); 1,12-1,09 (m, 3.9H); IES-EM (M+H)+: 531,9.
30 Ejemplo de referencia 38: ácido3-(ciclopropil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2- il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN "H (400 MHz, CD3OD) 5:
8.27 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,74-7,69 (m, 1H); 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 4,93 (s, 35 1H); 3,79-3,71 (m, 1H); 3,52-3,44 (m, 1H); 2,71-2,56 (m, 1H); 2,47-2,35 (m, 1H); 2,13-2,02 (m, 2H); 1,71-1,49 (m,
9H); 1,39-1,19 (m, 6H); 0,95-0,93 (m, 1H); 0,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H); 0,78-0,75 (m, 1H); 0,66-0,64 (m, 1H); 0,37-0,34 (m, 1H). IES-EM (M+H)+: 504,3
Ejemplo 39: ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2- 40 il)propilamino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN "H (400 MHz, CD3OD) 5:
8.28 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 7,61-7,59 (m, 2H); 5,03 (s, 1H); 4,24-4,17 (m, 1H); 3,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 2,63-2,52 (m, 2H); 2,47-2,39 (m, 1H); 2,32-2,26 (m, 2H); 2,20-2,16 (m, 2H); 1,8445 1,71 (m, 6H); 1,32-1,28 (m, 3H); 1,22-1,18 (m, 3H); 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). IES-EM (M+H)+:
560,2
Ejemplo 40: ácido 2,2-dimetil-3-(3-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2- il)butilamino)ciclobutanocarboxílico
50 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN "H (400 MHz, CD3OD) 5:
8,34-8,27 (m, 1H); 8,19-8,13 (m, 1H); 8,07-7,98 (m, 1H); 7,72-7,64 (m, 1H); 7,62-7,56 (m, 1H); 5,03 (s, 1H); 4,52-4,34
(m, 1H); 3,48-3,44 (m, 0,3H); 3,20-3,16 (m, 0,7H); 2,67-2,36 (m, 7H); 2,23-1,75 (m, 8H); 1,42 (s, 3H); 1,14 (s, 3H);
1.00 (d, J = 6,4 Hz, 3H); 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 3H). IES-EM (M+H)+: 574,2
Ejemplo 41: ácido 4-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metilamino)etil)ciclohexanocarboxílico
5 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-c^) 5: 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (dd, J = 1,6 Hz, 9,2 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,30 (AB, 2H); 3,18-3,15 (m, 1H); 2,21-1,98 (m, 6H); 1,77-1,61 (m, 9H); 1,51-1,11 (m, 4H); 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 545,9.
10 Ejemplo de referencia 42: ácido 3-(ciclohexil(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2- il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,95-7,93 (m, 1H); 7,62-7,58 (m, 1H); 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,93 15 (s, 1H); 4,21-4,16 (m, 1H); 3,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 2,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 2,45-2,38 (m, 1H); 2,29-2,17 (m, 2H); 2,04-1,98 (m, 3H); 1,83-1,80 (m, 1H); 1,70-1,56 (m, 5H); 1,51-1,35 (m, 7H); 1,29 (s, 3H); 1,17 (s, 3H); 1,11-0,96 (m, 3H); 0,93 (d, J = 4,8 Hz, 3H). IES-EM (M+H)+: 546,3
Ejemplo de referencia 43: ácido 3-(ciclohexil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen- 20 2-il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5:
8.28 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,97-7,95 (m, 1H); 7,63-7,58 (m, 2H); 5,02 (s, 1H); 4,24-4,19 (m, 1H); 3,22-3,18 (m, 1H); 2,63-2,59 (m, 1H); 2,51-2,41 (m, 1H); 2,29-2,16 (m, 5H); 1,99-1,96 (m, 1H); 1,87-1,58 (m,
25 10H); 1,43-1,28 (m, 2H); 1,22-1,18 (s, 3H); 1,18 (s, 3H); 1,08-0,92 (m, 3H). IES-EM (M+H)+: 600,3
Ejemplo de referencia 44: ácido 3-(ciclopropil(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen- 2-il)metilamino)-2,2-dimetilciclobutanocarboxílico
30 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5:
8.29 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 8,00-7,98 (m, 1H); 7,75-7,70 (m, 1H); 7,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 5,03 (s, 1H); 3,79-3,70 (m, 1H); 3,49-3,44 (m, 1H); 2,91-2,71 (m, 1H); 2,43-2,38 (m, 2H); 2,30-2,25 (m, 1H); 2,20-2,17 (m, 2H); 1,85-1,69 (m, 6H); 1,61-1,53 (m, 1H); 1,32-1,22 (m, 6H); 1,01-0,98 (m, 1H); 0,81-0,75 (m, 1H); 0,70-0,63 (m, 1H); 0,39-0,30 (m, 1H). IES-EM (M+H)+: 558,3
35
Ejemplo 45: ácido 1-(1-(5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)-piperidina-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 9,38 (br. s., 1H); 8,17-8,27 (m, 1H); 8,07-8,17 (m, 2H); 7,75 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,64-7,73 (m, 1H); 5,02 (br. s., 1H); 40 4,57-4,82 (m, 1H); 3,70 (d, J = 11,71 Hz, 1H); 3,33 (d, J =12,09 Hz, 1H); 2,68-2,95 (m, 2H); 2,38-2,56 (m, 1H); 1,862,15 (m, 4H); 1,55-1,86 (m, 4H); 1,72 (d, J = 10,95 Hz, 3H); 1,38-1,55 (m, 3H); 1,17-1,39 (m, 2H); 0,90 (d, J = 6,04 Hz, 3H); CL-EM m/z 464,2 [M+H]+
Ejemplo 46: ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-pirrolidina-3-acético
45 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9. RMN 1H (400 MHz, METANOL-
d4) d 8,26 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,12 (d,J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (d, J= 1,26 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H);
7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 4,53 (s, 2H); 2,15-3,35 (m, 9H); 2,01-2,11 (m, 2H); 1,64-1,77 (m, 2H);
1,36-1,58 (m, 5H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H); CL-EM m/z 450,2 [M+H]+
50
Ejemplo 47: ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-azetidina-3-acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,20-8,29 (m, 1H); 8,09-8,16 (m, 1H); 7,94-8,04 (m, 1H); 7,52-7,65 (m, 2H); 4,91-4,98 (m, 1H); 4,44-4,62 (m,
55 2H); 3,90-44,0 (m, 4H); 3,14-3,25 (m, 1H); 2,65-2,81 (m, 2H); 1,98-2,11 (m, 2H); 1,62-1,77 (m, 2H); 1,35-1,59 (m,
5H); 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-EM m/z 436,2 [M+H]+
Ejemplo 48: ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-azepan-3-carboxílico
d4) d 8,27 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H);
7,59 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 4,52 (s, 2H); 3,11-3,72 (m, 4H); 2,78 (br. s., 1H); 1,78-2,40 (m, 8H); 1,71 (t, J = 13,18 Hz, 2H); 1,38-1,60 (m, 5H); 0,97 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-EM m/z 464,3 [M+H]+
5 Ejemplo 49: ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,66 (dd, J = 1,51, 9,04 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 10 9,29 Hz, 1H); 4,96 (br. s., 1H); 4,47 (s, 2H); 3,45-3,68 (m, 2H); 2,89-3,05 (m, 1H); 2,72-2,87 (m, 1H); 2,18-2,49 (m, 3H); 1,89-2,12 (m, 4H); 1,66-1,86 (m, 3H); 1,41-1,60 (m, 5H); 1,19-1,38 (m, 1H); 0,98 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-EM m/z 464,2 [M+H]+
Ejemplo 50: ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4- 15 carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,29 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,63 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 4,38 (dd, J = 4,14, 10,92 Hz, 1H); 3,43-3,89 (m, 2H); 2,77-2,99 (m, 2H); 2,43-2,57 (m, 1H); 20 2,14-2,40 (m, 4H); 2,00-2,10 (m, 2H); 1,75-1,99 (m, 2H); 1,69 (t, J = 13,18 Hz, 2H); 1,36-1,59 (m, 5H); 0,95 (d, J = 5,52 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,15 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,3 [M+H]+
Ejemplo 51: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
25 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL-
d4) d 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,67 (dd, J = 1,76, 9,29 Hz, 1H); 7,58 (d, J =
9,29 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 4,64 (q, J = 6,86 Hz, 1H); 3,67-3,89 (m, 1H); 3,36-3,52 (m, 1H); 2,52-2,94 (m, 2H);
I, 05-2,47 (m, 19H); 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,3 [M+H]+
30
Ejemplo 52: ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 35 d4) d 8,30 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,65 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz,
1H); 4,95 (br. s., 1H); 4,30-4,45 (m, 1H); 3,70-3,92 (m, 1H); 3,38-3,57 (m, 1H); 2,68-2,84 (m, 1H); 2,59 (dt, J = 6,27,
II, 55 Hz, 1H); 2,12-2,43 (m, 5H); 2,00-2,11 (m, 2H); 1,63-1,99 (m, 5H); 1,37-1,59 (m, 5H); 1,05-1,26 (m, 1H); 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H); 0,72 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,1 [M+H]+
40 Ejemplo 53: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-
il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,41 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,36-7,78 (m, 3H); 4,88 (br. s., 1H); 4,54-4,69 45 (m, 1H); 3,69-38,9 (m, 1H); 3,34-3,51 (m, 1H); 2,52-2,92 (m, 2H); 2,15-2,39 (m, 3H); 1,98-2,10 (m, 2H); 1,77-1,95 (m, 5H); 1,65-1,76 (m, 2H); 1,47-16,2 (m, 3H); 1,27-14,3 (m, 2H); 1,10-12,5 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,27 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
Ejemplo 54: ácido 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-
50 il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) d 8,41 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,36-77,6 (m, 3H); 4,89-49,2 (m, 1H); 4,55-46,9 (m, 1H); 3,35-38,8 (m, 2H); 2,49-29,4 (m, 2H); 2,12-24,0 (m, 3H); 1,98-20,9 (m, 55 2H); 1,77-19,6 (m, 5H); 1,65-17,6 (m, 2H); 1,47-16,3 (m, 3H); 1,27-14,3 (m, 2H); 1,09-12,4 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
Ejemplo 55: ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico
d4) d 8,41 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,41-77,7 (m, 3H); 4,88-49,2 (m, 1H); 4,63 (q, J = 6,69 Hz, 1H); 3,38-39,1 (m, 2H); 2,76-30,7 (m, 2H); 2,54 (t, J = 12,30 Hz, 1H); 1,76-23,1 (m, 9H); 1,65-17,4 (m, 2H); 1,47-16,3 (m, 3H); 1,23-14,2 (m, 2H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); CL_EM m/z 446,1 [M+H]+
5 Ejemplo 56: ácido 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,39 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,41-77,7 (m, 3H); 4,87-49,2 (m, 1H); 4,45 (s, 10 2H); 3,45-36,7 (m, 2H); 2,72-30,3 (m, 2H); 2,15-24,4 (m, 3H); 1,87-20,9 (m, 4H); 1,65-18,5 (m, 3H); 1,47-1,63 (m, 3H); 1,19-14,2 (m, 3H); 0,98 (d, J =6,02 Hz, 3H); CL-EM m/z 446,1 [M+H]+
Ejemplo 57: ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3- il)acético
15 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL-
d4) d 8,43 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,41-77,7 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,29-44,3
(m, 1H); 3,38-39,0 (m, 2H); 2,68-28,4 (m, 1H); 2,59 (dt, J = 5,52, 11,67 Hz, 1H); 2,16-24,2 (m, 5H); 1,65-2,09 (m,
7H); 1,48-16,4 (m, 3H); 1,27-14,2 (m, 2H); 1,07-12,4 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-
20 EM m/z 474,1 [M+H]+
Ejemplo 58: ácido 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-
carboxílico
25 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,43 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,41-77,7 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,32-4,48 (m, 1H); 3,43-39,1 (m, 2H); 2,78-3,02 (m, 2H); 2,43-2,58 (m, 1H); 2,14-2,41 (m, 4H); 1,77-2,12 (m, 4H); 1,71 (t, J =
13.55 Hz, 2H); 1,50-1,62 (m, 3H); 1,27-1,42 (m, 2H); 0,98 (d, J = 6,27 Hz, 3H); 0,83 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
30
Ejemplo 59: ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin- 3-il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 35 d4) d 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 1,00 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,63, 9,16 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 4,94 (br. s., 1H); 4.38 (dd, J = 4,02, 11,29 Hz, 1H); 3,82 (d, J = 11,55 Hz, 1H); 3,43 (d, J = 12,05 Hz, 1H); 2,74 (dt, J = 2,76, 12,67 Hz, 1H); 2,60 (t, J = 11,67 Hz, 1H); 2,22-2,43 (m, 5H); 1,63-2,11 (m, 7H); 1,37-1,59 (m, 5H); 1,06-1,26 (m, 1H); 0,96 (d, J = 5,77 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,1 [M+H]+
40 Ejemplo 60: ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin- 3-il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,63, 9,16 Hz, 1H); 45 7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 4.38 (dd, J = 4,27, 11,29 Hz, 1H); 3,76 (d, J = 11,80 Hz, 1H); 3,51 (d, J =
11.55 Hz, 1H); 2,77 (dt, J = 3,01, 12,67 Hz, 1H); 2,58 (t, J = 11,67 Hz, 1H); 2,16-2,42 (m, 5H); 1,63-2,12 (m, 7H); 1,35-1,59 (m, 5H); 1,06-1,26 (m, 1H); 0,96 (d, J = 5,52 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); CL-EM m/z 492,1 [M+H]+
Ejemplo 61: ácido 1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4- 50 carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,41 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,41-7,77 (m, 3H); 4,88-4,92 (m, 1H); 4,63 (q, J = 6,69 Hz, 1H); 3,38-3,91 (m, 2H); 2,76-3,07 (m, 2H); 2,54 (t, J = 12,30 Hz, 1H); 1,76-2,31 (m, 9H); 1,65-1,74 (m, 55 2H); 1,47-1,63 (m, 3H); 1,23-1,42 (m, 2H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); CL-EM m/z 446,1 [M+H]+
Ejemplo 62: ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-(4-cis-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3- il)acético
8,26 (d, J = 7,55 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 7,97-8,09 (m, 1H); 7,53-7,72 (m, 2H); 5,02 (br. s., 1H); 4,54 (d, J = 17,00 Hz, 2H); 3,92-4,41 (m, 3H); 3,25 (d, J = 13,22 Hz, 1H); 2,75 (d, J = 7,55 Hz, 2H); 2,07-2,40 (m, 3H); 1,621,97 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 490,2
5 Ejemplo 63: ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)amino)propilfosfónico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,21 (t, J = 9,29 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 7,53 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,26 Hz, 1H); 7,66-7,75 (m, 2H); 5,11 (br. s., 1H); 10 4,30 (s, 2H); 3,06 (t, J = 7,03 Hz, 2H); 2,45 (d, J = 8,78 Hz, 2H); 2,05 (d, J = 12,80 Hz, 2H); 1,54-1,93 (m, 10H); IES- EM (M+H)+: 514,1
Ejemplo 64: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)pirrolidina-3- acético
15
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,23 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,07-8,18 (m, 2H); 7,67-7,79 (m, 2H); 5,12 (br. s., 1H); 4,52 (d, J = 5,27 Hz, 2H); 3,07-3,61 (m, 5H); 2,71-2,99 (m, 1H); 2,43 (d, J = 7,53 Hz, 2H); 1,96-2,30 (m, 3H); 1,43-1,85 (m, 7H); IES-EM (M+H)+: 504,2
20 Ejemplo 65: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4- acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,47 (br. s., 1H); 8,23 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05-8,19 (m, 2H); 7,72 (d, J = 9,04 Hz, 2H); 5,13 (br. s., 1H); 4,35-4,58 25 (m, 2H); 3,40 (d, J = 11,55 Hz, 2H); 2,92-3,09 (m, 2H); 2,36-2,47 (m, 1H); 2,19 (d, J = 6,53 Hz, 2H); 2,04 (d, J = 13,30 Hz, 2H); 1,55-1,96 (m, 9H); 1,39 (q, J = 12,13 Hz, 2H); IES-EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 66: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
il)metil)aminociclopentano-3-carboxílico
30
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 9,09 (br. s., 2H); 8,22 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06-8,17 (m, 2H); 7,64-7,79 (m, 2H); 5,11 (br. s., 1H); 4,31 (br. s., 2H); 3,46-3,65 (m, 1H); 2,72-2,88 (m, 1H); 2,26-2,47 (m, 2H); 2,05 (d, J = 13,55 Hz, 3H); 1,53-1,97 (m, 10H); IES-EM (M+H)+: 504,2 35
Ejemplo 67: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-3- acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 40 8,24 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06-8,18 (m, 2H); 7,67-7,79 (m, 2H); 5,12 (br. s., 1H); 4,44 (br. s., 2H); 2,61-2,95 (m, 2H); 2,00-2,27 (m, 5H); 1,51-1,91 (m, 10H); 1,06-1,26 (m, 1H); IES-EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 68: ácido (4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)aminofenil)metilfosfónico
45
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 8,13 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (dd, J = 2,26, 9,04 Hz, 1H); 7,91 (s, 1H); 7,55-7,67 (m, 2H); 6,94 (dd, J = 2,13; 8,41 Hz, 2H); 6,57 (d, J = 8,03 Hz, 2H); 5,05 (br. s., 1H); 4,40 (s, 2H); 2,69-2,81 (m, 2H); 2,42 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 1,962,10 (m, 2H); 1,56-1,77 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 562,2 50
Ejemplo 69: ácido 6-((((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)amino)metil)nicotínico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 55 9,68 (br. s., 2H); 9,11 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 8,33 (dd, J = 2,13, 8,16 Hz, 1H); 8,21 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06-8,16 (m, 2H); 7,77 (dd, J = 1,76, 9,04 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 8,03 Hz, 1H); 5,11 (br. s., 1H); 4,43 (d, J = 19,33 Hz, 4H); 2,37-2,47 (m, 1H); 1,96-2,14 (m, 2H); 1,52-1,81 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 527,2
Ejemplo 70: ácido cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
60 il)metil)amino)ciclohexano-1-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,85 (br. s., 2H); 8,21 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05-8,15 (m, 2H); 7,64-7,77 (m, 2H); 5,10 (br. s., 1H); 4,31 (t, J = 5,40 Hz, 2H); 3,13 (br. s., 1H); 2,58 (d, J = 3,76 Hz, 1H); 2,34-2,46 (m, 1H); 1,87-2,16 (m, 6H); 1,41-1,82 (m, 10H); IES- 5 EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 71: ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)pirrolidina-3-acético
10 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,54-7,72 (m, 2H); 5,03 (br. s., 1H); 4,54 (s, 2H); 3,38-3,85 (m, 4H); 2,78-3,08 (m, 1H); 2,58 (br. s., 2H); 2,09-2,45 (m, 4H); 1,66-1,88 (m, 7H); IES-EM (M+H)+: 504,2
15 Ejemplo 72: ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)pirrolidina-3-acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,24-8,33 (m, 1H); 8,15 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,67 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H); 7,60 (d, 20 J = 9,29 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,54 (s, 2H); 3,36-3,83 (m, 4H); 3,01 (br. s., 1H); 2,47-2,80 (m, 3H); 2,12-2,36 (m, 4H); 1,67-2,00 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 504,2
Ejemplo 73: ácido 3-((4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-
il)metil)amino)ciclohexil)propiónico
25
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,26 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00-8,06 (m, 1H); 7,63-7,71 (m, 1H); 7,58 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,02 (br. s., 1H); 4,31-4,47 (m, 2H); 3,10-3,28 (m, 1H); 2,07-2,40 (m, 6H); 1,95 (dd, J = 4,02, 13,05 Hz, 2H); 1,00-1,89 (m, 14H); IES-EM (M+H)+: 546,3 30
Ejemplo 74: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)-3-
metilpiperidina-4-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 35 d4) 5 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,07 (s, 1H); 7,68 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,42-4,59 (m, 2H); 3,37-3,65 (m, 2H); 3,00-3,27 (m, 1H); 2,78 (br. s., 1H); 2,66 (s, 1H); 1,972,38 (m, 6H); 1,66-1,90 (m, 6H); 0,99-1,15 (m, 3H) IES-EM (M+H)+: 518,2
Ejemplo 75: ácido 5-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-
40 il)metil)amino)metil)piridina-2-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d ppm 1,66-1,89 (m, 6 H); 2,11-2,34 (m, 3 H); 4,41-4,54 (m, 4 H); 5,02 (br. s., 1 H); 7,59 (d, J = 9,29 Hz, 1 H); 7,68 (dd, J = 9,04, 1,76 Hz, 1 H); 8,04 (d, J = 1,25 Hz, 1 H); 8,14 (d, J = 9,04 Hz, 2H); 8,20-8,30 (m, 2 H); 8,78 (s, 1 45 H); IES-EM (M+H)+: 527,2
Ejemplo 76: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)azepan-4- carboxílico
50 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H);
7,60 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,52 (s, 2H); 3,37-3,67 (m, 3H); 3,10-3,27 (m, 1H); 2,77 (br. s., 1H); 1,652,40 (m, 15H); IES-EM (M+H)+: 518,2
55 Ejemplo 77: ácido 4-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)morfolina-2- carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) 5 8,29 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 2,01, 9,04 Hz, 1H); 60 7,61 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,53 (s, 2H); 4,09 (dd, J = 3,39, 13,18 Hz, 2H); 3,81 (t, J = 12,30 Hz, 1H);
3.55 (d, J = 12,30 Hz, 1H); 3,42 (d, J = 12,30 Hz, 1H); 3,22 (dt, J = 3,64, 12,36 Hz, 1H); 3,07 (t, J = 11,67 Hz, 1H);
2.57 (d, J = 6,27 Hz, 2H); 2,08-2,38 (m, 3H); 1,64-1,89 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 78: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-
aminopirrolidina-3-carboxílico
5
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,24 (d, J = 8,28 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 1,00 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H);
7.57 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,01 (br. s., 1H); 4,41-4,55 (m, 2H); 3,56-3,78 (m, 2H); 3,39-3,53 (m, 2H); 2,64-2,78 (m, 1H); 2,08-2,41 (m, 4H); 1,66-1,90 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 505,2
10 Ejemplo 79: ácido N-metil-cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
il)metil)amino)ciclohexano-1-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,55-7,70 (m, 2H); 5,03 (br. s., 15 1H); 4,65 (d, J = 13,05 Hz, 1H); 4,33 (d, J = 12,80 Hz, 1H); 3,34-3,45 (m, 1H); 2,68-2,83 (m, 4H); 2,00-2,46 (m, 7H); 1,59-1,91 (m, 10H); IES-EM (M+H)+: 532,2
Ejemplo 80: ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin- 3-il)acético
20
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,56-7,72 (m, 2H); 5,03 (br. s., 1H); 4,46 (s, 2H); 3,45-3,67 (m, 2H); 2,90-3,05 (m, 1H); 2,80 (t, J = 12,05 Hz, 1H); 2,07-2,45 (m, 6H); 1,66-2,05 (m, 10H); 1,191,37 (m, 1H); IES-EM (M+H)+: 518,2 25
Ejemplo 81: ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-5-
hidroxipiperidina-3-carboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 30 d4) ó 8,14-8,24 (m, 1H); 7,92-8,02 (m, 1H); 7,55-7,67 (m, 1H); 7,50 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 4,93 (br. s., 1H); 4,00-4,61 (m, 4H); 3,28-3,73 (m, 2H); 2,70-3,17 (m, 3H); 1,97-2,42 (m, 4H); 1,56-1,79 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 82: ácido 2-((S)-4-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)morfolin- 2-il)acético
35
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,16 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 1,26 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H);
7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,03 (br. s., 1H); 4,53 (s, 2H); 4,10 (dd, J = 3,26, 13,05 Hz, 2H); 3,80 (t, J = 12,30 Hz, 1H);
3.55 (d, J = 12,30 Hz, 1H); 3,42 (d, J = 12,55 Hz, 1H); 3,02-3,27 (m, 2H); 2,58 (d, J = 6,27 Hz, 2H); 2,10-2,38 (m, 40 3H); 1,66-1,90 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 83: ácido 3-(1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidina-4- il)propiónico
45 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,28 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,04 (s, 1H); 7,55-7,70 (m, 2H); 5,03 (br. s., 1H); 4,44 (s, 2H); 3,53 (d, J = 12,30 Hz, 2H); 3,04 (d, J = 12,05 Hz, 2H); 2,09-2,45 (m, 5H); 1,95-2,06 (m, 2H); 1,52-1,90 (m, 9H); 1,32-1,49 (m, 2H); IES-EM (M+H)+: 532,2
50 Ejemplo 84: ácido 2-((R)-1-((2-(cis-4-(etil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,26 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,65 (dd, J = 1,63, 9,16 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 55 9,29 Hz, 1H); 4,95 (br. s., 1H); 3,44-3,66 (m, 2H); 2,95 (d, J = 2,01 Hz, 1H); 2,79 (s, 1H); 2,15-2,44 (m, 3H); 1,53-2,13 (m, 10H); 1,20-1,52 (m, 7H); 0,93 (t, J = 7,15 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 478,1
Ejemplo 85: ácido 2,2-dimetil-3-((((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi )naftaleno-2- il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título mediante separación quiral del compuesto del Ejemplo 37. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,22 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,63 (dd, J = 1,88, 9,16 Hz, 1H);
7,54 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,00 (br. s., 1H); 4,33 (d, J = 6,53 Hz, 1H); 2,91 (t, J = 7,40 Hz, 1H); 2,38-2,48 (m, 1H);
2,10-2,36 (m, 5H); 1,52-1,93 (m, 9H); 1,29 (s, 1H); 1,06-1,20 (m, 6H); IES-EM (M+H)+: 532,0 5
Ejemplo 86: ácido 2,2-dimetil-3-((((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi )naftaleno-2- il)etil)amino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título mediante separación quiral del compuesto del Ejemplo 37. RMN 1H (400 MHz, 10 METANOL-d4) ó 8,29 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,70 (dd, J = 1,88,
9,16 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 5,02 (br. s., 1H); 4,55 (q, J = 6,78 Hz, 1H); 3,44 (dd, J = 7,78, 9,79 Hz, 1H);
2,59 (dd, J = 7,78, 10,29 Hz, 1H); 2,11-2,37 (m, 3H); 1,91-2,07 (m, 1H); 1,67-1,88 (m, 10H); 1,58 (td, J = 7,78, 11,80 Hz, 1H); 1,34 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); IES-EM (M+H)+: 532,0
15 Ejemplo 87: ácido 2,2-dimetil-3-((((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi )quinolin-2- il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,66 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,24-8,41 (m, 1H); 7,84 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,60 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 5,07 (br. s., 20 1H); 4,44-4,63 (m, 2H); 3,67 (t, J = 8,91 Hz, 1H); 2,75-2,84 (m, 1H); 2,06-2,53 (m, 5H); 1,68-1,92 (m, 6H); 1,39-1,53 (m, 3H); 1,31 (s, 3H); IES-EM (M+H)+: 519,0
Ejemplo 88: ácido 2-((S)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
il)metil)piperidin-3-il)acético
25
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) ó 8,68 (td, J = 1,25, 8,78 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 9,54 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 5,07 (br. s., 1H); 4,67 (br. s., 2H); 3,59-3,92 (m, 2H); 2,82-3,20 (m, 2H); 2,11-2,58 (m, 6H); 1,90-2,09 (m, 3H); 1,681,88 (m, 6H); 1,37 (br. s., 1H); IES-EM (M+H)+: 519,0 30
Ejemplo 89: ácido 2-((S)-1-(1-(2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-
il)propil)piperidin-3-il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 35 d4) ó 8,32 (d, J = 8,53 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,64 (dd, J = 8,91, 19,70 Hz, 2H); 5,04 (br. s., 1H), 4,32-4,46 (m, 1H); 3,70-3,90 (m, 1H); 3,39-3,57 (m, 1H); 2,69-2,84 (m, 1H); 2,60 (dt, J = 6,02, 11,55 Hz, 1H); 2,08-2,44 (m, 8H); 1,66-2,04 (m, 9H); 1,08-1,24 (m, 1H); 0,82 (t, J = 7,28 Hz, 3H); IES-EM (M+H)+: 546,0
Ejemplo 90: ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)-3-
40 metilbutilamino)ciclobutanocarboxílico
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 10. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) ó: 8,31-8,27 (m, 1H); 8,14 (dd, J = 2,4 Hz, 9,2 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,72-7,66 (m, 1H); 7,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 4,45-4,33 (m, 1H); 3,48-3,43 (m, 0.5H); 3,18-3,14 (m, 0.5H); 2,65-2,32 (m, 2H); 2,16-2,08 (m, 1H); 45 2,05-2,02 (m, 2H); 1,99-1,87 (m, 2H); 1,70-1,64 (m, 2H); 1,52-1,39 (m, 6H); 1,30-1,18 (m, 4H); 1,13 (s, 2H); 0,98-0,93 (m, 6H); 0,88-0,86 (m, 3H); IES-EM (M+H)+: 520,2
Ejemplo 91: ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
50 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL-
d4) d 8,41 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 7,94-8,14 (m, 2H); 7,33-7,81 (m, 3H); 4,88 (br. s., 1H); 4,62 (q, J = 6,80 Hz, 1H); 3,343,88 (m, 2H); 2,58-2,84 (m, 2H); 2,19-2,43 (m, 3H); 1,79-2,12 (m, 7H); 1,46-1,77 (m, 5H); 1,07-1,45 (m, 3H); 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
55
Ejemplo 92: ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- 60 d4) d 8,41 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,34-7,82 (m, 3H); 4,88 (br. s.,
1H); 4,63 (q, J = 7,05 Hz, 1H); 3,40-3,83 (m, 2H); 2,77-2,96 (m, 1H); 2,59 (t, J = 11,52 Hz, 1H); 1,46-2,38 (m, 15H); 1,09-1,45 (m, 3H); 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
Ejemplo 93: ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin- 5 3-il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) d 8,43 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,36-7,82 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,36 (dd, J = 4,53, 10,95 Hz, 1H); 3,83 (d, J = 11,71 Hz, 1H); 3,42 (d, J = 12,46 Hz, 1H); 2,74 (dt, J = 2,83, 12,56 10 Hz, 1H); 2,60 (t, J = 11,71 Hz, 1H); 2,19-2,43 (m, 5H); 1,46-2,12 (m, 10H); 1,25-1,44 (m, 2H); 1,06-1,23 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); 0,82 (t, J = 7,37 Hz, 3H); CL-EM m/z 474,1 [M+H]+
Ejemplo 94: ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin- 3-il)acético
15 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL-
d4) d 8,42 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,35-7,81 (m, 3H); 4,37 (dd, J =
4,53, 11,33 Hz, 1H); 3,76 (d, J = 11,71 Hz, 1H); 3,45-3,57 (m, 1H); 2,69-2,86 (m, 1H); 2,59 (t, J = 11,71 Hz, 1H);
2,13-2,46 (m, 5H); 1,45-2,11 (m, 10H); 1,25-1,45 (m, 2H); 1,05-1,24 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); 0,82 (t, J =
20 7,18 Hz, 3H); CL-EM m/z 474,1 [M+H]+
Ejemplo 95: ácido 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
25 Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) d 8,25 (d, J = 7,93 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 1,89, 9,06 Hz, 1H);
7.56 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 4,93 (br. s., 1H); 4,51 (q, J = 6,80 Hz, 1H); 3,21-3,65 (m, 2H); 2,55-2,78 (m, 2H); 1,97-2,36 (m, 5H); 1,62-1,96 (m, 7H); 1,37-1,60 (m, 5H); 1,30 (t, J = 7,37 Hz, 2H); 0,95 (d, J = 5,67 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,1 [M+H]+
30
Ejemplo 96: ácido 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- 35 d4) d 8,25 (d, J = 7,93 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 1,51 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 1,89, 9,06 Hz, 1H);
7.56 (d, J = 9,44 Hz, 1H); 4,93 (br. s., 1H); 4,51 (q, J = 6,80 Hz, 1H); 3,21-3,65 (m, 2H); 2,55-2,78 (m, 2H); 1,97-2,36 (m, 5H); 1,62-1,96 (m, 7H); 1,37-1,60 (m, 5H); 1,30 (t, J = 7,37 Hz, 2H); 0,95 (d, J = 5,67 Hz, 3H); CL-EM m/z 478,1 [M+H]+
40 Ejemplo 97: ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)azetidina-3-acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL- d4) d 8,37 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,97 (br. s., 1H); 7,33-7,81 (m, 3H); 4,43-4,62 (m, 2H); 3,884,36 (m, 4H); 3,10-3,28 (m, 1H); 2,75 (d, J = 7,18 Hz, 2H); 1,96-2,11 (m, 2H); 1,45-1,79 (m, 5H); 1,23-1,43 (m, 2H); 45 0,98 (d, J = 6,04 Hz, 3H); CL-EM m/z 418,01 [M+H]+
Ejemplo 98: ácido 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)azetidina-3-acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 50 d4) d 8,42 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,42-7,78 (m, 3H); 4,90 (br. s., 1H); 4,55-4,77 (m, 1H); 4,38-4,53 (m, 1H); 4,05-4,28 (m, 1H); 3,85-3,99 (m, 1H); 3,59-3,83 (m, 1H); 3,05-3,27 (m, 1H); 2,64-2,85 (m, 2H); 1,99-2,14 (m, 2H); 1,49-1,81 (m, 8H); 1,26-1,46 (m, 2H); 1,00 (d, J = 6,27 Hz, 3H); CL-EM m/z 432,0 [M+H]+
Ejemplo 99: ácido 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)azetidina-3-acético
55 1
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (300 MHz, METANOL-
d4) d 8,43 (d, J = 8,69 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 9,06 Hz, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,37-7,81 (m, 3H); 4,90 (br. s., 1H); 4,27-4,59 (m, 2H); 4,16 (t, J = 9,63 Hz, 1H); 3,63-3,91 (m, 2H); 3,08-3,25 (m, 1H); 2,66-2,79 (m, 2H); 1,85-2,23 (m, 4H); 1,481,80 (m, 5H); 1,27-1,45 (m, 2H); 1,00 (d, J = 6,04 Hz, 3H); 0,85 (t, J = 7,18 Hz, 3H); CL-EM m/z 446,1 [M+H]+
Ejemplo 100: ácido 2-((S)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- 5 d4) d 8,41 (d, J = 8,78 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 1,25 Hz, 1H); 7,36-7,76 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,62 (q, J = 7,03 Hz, 1H); 3,82 (d, J = 11,80 Hz, 1H); 3,34-3,42 (m, 1H); 2,61-2,82 (m, 2H); 1,99-2,40 (m, 5H); 1,77-1,98 (m, 5H); 1,47-1,76 (m, 5H); 1,26-1,43 (m, 2H); 1,09-1,26 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,02 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
10 Ejemplo 101: ácido 2-((R)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3- il)acético
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 13. RMN 1H (400 MHz, METANOL- d4) d 8,41 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,37-7,79 (m, 3H); 4,89 (br. s., 1H); 4,63 (q, J 15 = 6,78 Hz, 1H); 3,42-3,80 (m, 2H); 2,77-2,93 (m, 1H); 2,59 (t, J = 11,80 Hz, 1H); 1,96-2,35 (m, 5H); 1,77-1,95 (m, 5H); 1,71 (t, J = 13,30 Hz, 2H); 1,48-1,63 (m, 3H); 1,29-1,43 (m, 2H), 1,11-1,25 (m, 1H); 0,98 (d, J = 6,27 Hz, 3H); CL-EM m/z 460,1 [M+H]+
Ejemplo 102: ácido (S)-2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
20 il)metil)piperidin-3-il)propanoico
imagen131
Se preparó el compuesto objetivo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2 para dar un sólido blanco (35 mg, 25 rendimiento: 45 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD, una mezcla de diasterómeros) ó: 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 5,02 (s, 1H); 4,24 (s, 2H); 3,33-3,30 (m, 2H); 2,73-2,60 (m, 2H); 2,29-2,16 (m, 4H); 1,95-1,72 (m, 11H); 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H); IES- EM (M+H)+: 532,2.
30 Ejemplo 103: ácido 2-((R)-1-((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
il)propil)piperidin-3-il)acético y ácido 2-((R)-1-((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-
(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naft alen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético
imagen132
35
Se separó éster etílico del ácido ((R)-1-{1-[5-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-ciclohexiloxi)-naftalen-2-il]propil}piperidin- 3-il)acético (440 mg, 0,77 mmol) (preparado de acuerdo con el Ejemplo 7) con los procedimientos quirales: IC (2 x 15 cm), etanol al 10% (DEA al 0,1 %)/CO2, 100 bar, 60 ml/min, 220 nM, vol. in.: 0,5 mL, 11 mg/mL de metanol. Tras la separación quiral, se obtuvieron dos isómeros. Pico n.° 1 (230 mg, CLAR quiral: TR 1,26 min; pureza >99 % en 40 base a la CLaR, ee >99 %), IES-EM (M+H) +: 574,1. Pico n.° 2 (227 mg, CLAR quiral: TR 1,41 min; pureza >99 %
en base a la CLAR, ee >98 %), IES-EM (M+H) +: MH+ 574,1; se usaron las dos fracciones en la etapa de hidrólisis
convencional para dar dos enantiómeros:
Enantiómero 1 (del Pico 1), polvo blanco (156 mg, 74 %) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,31 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,69 (dd, J = 2,01, 9,03 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 45 5,04 (br. s., 1H); 4,41 (br. s., 1H); 3,68-3,86 (m, 1H); 3,45-3,58 (m, 1H); 2,48-2,86 (m, 2H); 2,10-2,43 (m, 8H); 1,652,06 (m, 9H); 1,18 (br. s., 1H); 0,81 (t, J = 7,28 Hz, 3H); IES-EM (M+H) +: 546,3.
Enantiómero 2 (del Pico 2), polvo blanco (132 mg, 63 %) RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó 8,31 (d, J = 7,78 Hz, 1H); 8,18 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 1,76 Hz, 1H); 7,68 (dd, J = 2,01, 9,29 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 50 5,04 (br. s., 1H); 4,40 (d, J = 6,53 Hz, 1H); 3,84 (d, J = 11.29 Hz, 1H); 3,43 (d, J = 12,05 Hz, 1H); 2,53-2,86 (m, 2H);
2,07-2,45 (m, 8H); 1,67-2,00 (m, 9H); 1,16 (d, J = 11,04 Hz, 1H); 0,82 (t, J = 7,15 Hz, 3H); IES-EM (M+H) +: 546,3. Ejemplo 104: Mediciones de actividad
5 La ATX (autotaxina) es una glicoproteína de 125 KDa con actividad lisofosfolipasa D (LPLD) que genera el lípido bioactivo ácido lisofosfatídico (LPA) a partir de lisofosfatidilcolina (LPC). El ensayo bioquímico de ATX utiliza una plataforma de tecnología TERF (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia). La señal de fluorescencia del sustrato TERF FS-3 se desactiva debido a la TERF intramolecular de un fluoróforo a un desactivador no fluorescente (Ferguson, C.G. Y col., Org Lett. 11 de mayo de 2006; 8(10): 2023-2026). La ATX 10 cataliza la hidrólisis del sustrato que separa el desactivador dabcyl del reportero fluoresceína, que se vuelve fluorescente. La reacción se monitoriza mediante un SpectraMax M5 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) con una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 535 nm.
Reactivos
15
ASB libre de ácidos grasos (Sigma A8806): 10 mg/mL en H2O, almacenada a 4 °C.
2X tampón de ensayo de ATX: Tris 100 mM, NaCl 280 mM, KCl 10 mM, CaCh 2 mM, MgCh 2 mM, pH 7,4.
20 Proteína ATX humana: expresada y purificada en nuestras propias instalaciones. Almacenada a -80 °C.
Sustrato FS-3 (Echelon, L-2000): 100 pg en 77,74 □L de H2O (solución madre 1 mM), almacenado a -20 °C.
Placas de fondo plano de 384 pocillos- Corning n.° 3575.
25
Ensayo
Dilución del compuesto - Todos los compuestos se proporcionaron a 10 mM en DMSO al 100 %. En el primer pocillo, se añadieron 2 pL de compuesto 10 mM a 78 pL de DMSO (dilución 1:40). En los pocillos posteriores se realizaron 30 diluciones a un tercio (total de 10 diluciones).
Se elaboró 1X tampón de ensayo de ATX con una concentración final de 1 mg/mL de ASB libre de ácidos grasos usando 2X tampón de ensayo de ATX, 10 mg/ml de ASB libre de ácidos grasos y ddH2O.
35 Se diluyó la proteína ATX con 1x tampón de ensayo de ATX a una concentración de 1,32 pg/mL (1,32X). Se añadieron 38 pL por pocillo a la placa de ensayo. La concentración final de ATX en la reacción como 1,0 pg/mL
Se transfirieron 2 pL por pocillo de compuestos para proporcionar la concentración deseada. Se centrifugó la placa y, a continuación, se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos en el agitador.
40
Se diluyó FS-3 con 1x tampón de ensayo de ATX a una concentración de FS-3 de 10 pM (5X). A continuación, se añadieron 10 pL por pocillo a la placa de ensayo. La concentración final de FS-3 en la reacción fue 2 pM. Se centrifugó la placa. Se mantuvo la placa en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Como el sustrato FS- 3 es sensible a la luz, las placas se mantuvieron cubiertas y protegidas de la luz.
45
Se midió la fluorescencia usando SpectraMax M5 (excitación a 485 nm/emisión a 538 nm, lectura superior).
Los compuestos de los ejemplos 6, 7, 10, 13, 18, 19, 37, 44, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 63, 68, 84, 86, 89, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, y 103 tuvieron una CI50 no superior a 100 nM.
50
Los compuestos de los ejemplos 5, 9, 14, 15, 21, 22, 25, 26, 27, 34, 38, 39, 40, 61, 62, 64, 65, 67, 69, 75, 80, 81, 82 y 102 tuvieron una CI50 no superior a 250 nM.
Los compuestos de los ejemplos 1, 2, 3b, 4, 8, 11, 12, 23, 24, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 55 48, 50, 66, 70, 71, 73, 74, 76, 77, 78, 79, 83, 85, 87, 88 y 90 tuvieron una CI50 no superior a 500 nM.
Ensayo de diferenciación de OPC
Se hicieron crecer poblaciones de oligodendrocitos enriquecidas procedentes de ratas Sprague Dawley hembra en 60 el día posnatal 2 (P2). Se diseccionó el cerebro anterior y se colocó en solución salina tamponada de Hank (HBSS;
Invitrogen, Grand Island, NY). Se cortó el tejido en fragmentos de 1 mm y se incubó a 37 °C durante 15 minutos en tripsina al 0,01 % y 10 pg/mL de DNasa. Se emplataron las células disociadas en matraces de cultivo tisular T75 recubiertos de poli-L-lisina y se hicieron crecer a 37 °C durante 10 días en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con suero fetal bovino al 20 % (Invitrogen). Se recogieron OPC A2B5+ agitando el matraz durante la noche 5 a 200 rpm y 37 °C, lo que derivó en una población con una pureza del 95 %.
Para el ensayo de diferenciación, se aplicó antagonista 2 pM y 20 pM o las mismas concentraciones de vehículo (DMSO) a OpC cultivadas en medio que contenía CNTF/T3. Tras una incubación de 3 días, se lisaron las células en 80 pL de tampón de lisis (HEPES [ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico] 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, 10 MgCl2 1,5 mM, ácido etilenglicol tetraacético [EGTA] 1mM, Triton X-100 al 1 % y glicerol al 10 %) durante 30 minutos a 4 °C. Tras centrifugación a 14 000 g durante 15 minutos, se hirvieron los sobrenadantes en tampón de muestra Laemmli, se sometieron a SDS-PAGE al 4-20 % y se analizaron mediante inmunoelectrotransferencia con anti-MBP, anti-glicoproteína asociada a mielina (MAG) o anticuerpos anti-actina beta. Los anticuerpos secundarios usados fueron anti-IgG de ratón-HRP (peroxidasa de rábano) y anti-IgG de conejo-HRP, respectivamente.
15
Ensayo de mielinización de DRG-OPC
Se diseccionaron neuronas neocorticales embrionarias procedentes de ratas Sprague Dawley embrionarias del día 18 (E18) y, a continuación, se emplataron en cubreobjetos recubiertos de poli-D-lisina (100 pg/mL) y se hicieron 20 crecer en medio neurobasal suplementado con B27 (Invitrogen) durante una semana. Ser prepararon OPC A2B5+ como se describió anteriormente y, a continuación, se añadieron a las neuronas neocorticales cultivadas. Un día después, se aplicaron diferentes concentraciones de un inhibidor de ATX y reactivos de control a los cocultivos. Se suministra medio fresco que contiene las diferentes concentraciones de un inhibidor de ATX o de compuestos control cada tres días. Después de diez días, se someten los cocultivos a análisis por electroforesis en gel de 25 poliacrilamida en presencia de dodecilsulfato sódico (SDS-PAGE)/inmunoelectrotransferencia para cuantificar la MAG, MBP y MOG.
Ensayo de remielinización en cultivo de corte cerebral
30 Se toman aproximadamente de tres a cuatro cortes consecutivos de 300 pm de la unión del cuerpo calloso al hipocampo de ratas Sprague Dawley del día posnatal 17 (Charles River, Willmington, MA). Se cultivan los cortes en DMEM basal suplementado con suero de caballo al 25 % durante tres días antes de tratarlos con 6 mg/mL de LPC (Sigma L-4129) durante tres días más. A continuación, se cambia el medio y se incuban los cortes con medio que contiene inhibidor de ATX o vehículo de control durante un periodo final de tres días, después de los cuales se 35 visualiza la mielinización mediante tinción con Black Gold (Millipore, Bedford, MA) siguiendo el protocolo del fabricante. Se adquirieron imágenes usando un microscopio Leica M420 (Bannockburn, IL) y se analizó la intensidad de tinción del cuerpo calloso usando el software Metamorph (Molecular Devices, Downingtown, PA). Se usan tres o cuatro cortes cerebrales para cada grupo de tratamiento.
40 Modelo de desmielinización por lisolecitina
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley (220-260 g) mediante inyección intraperitoneal de un cóctel que consistía en ketamina (35 mg/kg), xilazina (6 mg/kg) y acepromazina (1 mg/kg). Se afeita la parte posterior del animal de la región torácica inferior a la lumbar, se desinfecta posteriormente con isopropanol al 70 %, solución depuradora de betadine 45 y, de nuevo, isopropanol al 70 %. A continuación, se coloca el animal en un armazón estereotáxico.
Tras garantizar un nivel anestésico adecuado, se realiza una incisión en la piel a lo largo de la línea media de la región torácica. Se realiza una incisión en la fascia dorsal y se separan los músculos paraespinales de los procesos espinales de las vértebras torácicas T-9 a T-11. Se destruye la vértebra T-10 y se elimina la lámina con micropinzas 50 gubias. Una vez que está expuesta la región dorsal de la médula espinal, se introduce una aguja microcapilar de vidrio en la columna dorsal a una profundidad de 0,6 mm. Se inyecta el reactivo desmielinizante, 1,5 pL de lisolecitina al 1 % (LPC, Sigma n.° L1381) en solución salina, con una velocidad de infusión de 2 nL/s controlada por una microbomba (World Precision Instrument n.° micro4). Una vez que ha finalizado la inyección, la aguja queda colocada 1 min más antes de su retirada. Se cierran los músculos paraespinales y la fascia lumbar con sutura (n.° 5, 55 seda). Se cierra la incisión en la piel con grapas. Se permite que los animales se recuperen de la anestesia y se observan en la incubadora humidificada.
Se administra buprenorfina (0,05 mg/kg) subcutáneamente (sc) dos veces al día durante dos días más después de la operación.
T res días después de la cirugía primaria, se inyectan los tratamientos con inhibidor de ATX (30 pmol), LPA (30 pmol) o control (DMSO al 0,1 % en solución salina) en la región de inyección primaria en un volumen de 1,5 pL con la misma velocidad de infusión que se ha indicado anteriormente. Nueve días después de la cirugía primaria, se anestesian los animales y se perfunden transcardialmente con heparina (10 ui/mL) en solución salina seguida de 5 PFA al 4 % en PBS. Se retiran las médulas espinales y se posfijan en PFA durante la noche. A continuación, se cortan las médulas longitudinalmente en espesores de 100 pM y, a continuación, se tiñen con Luxol Fast Blue al 1 % y se evalúa histológicamente la remielinización y reparación al microscopio.
Para el tratamiento sistémico, se administra intraperitonealmente una vez al día a los animales un inhibidor de ATX 10 (10 mg/kg) o control (HPCD (hidroxipropil-p-ciclodextrina) al 15 %) 2 días después de la cirugía primaria. Nueve días después de la cirugía primaria, se sacrifican los animales y se procesan las médulas espinales como se ha indicado anteriormente.
Modelo de dolor inflamatorio inducido por CFA
15
En el modelo CFA (adyuvante completo de Freund), se anestesian ratas SD adultas macho (250-300 g) con inhalación de isofluorano (4,5 % inducción/2,0 % mantenimiento). Se usa M. Tuberculosis H37Ra inactivada por calor (no viable) suspendida a una concentración de 1,0 mg/ml en adyuvante de Freund incompleto (Chondrex Inc., n.° de catálogo 7008). En el día 0, se perfunde lentamente una inyección intradérmica (id) de 100 pl de CFA 20 (aceite/solución salina 1:1) en la almohadilla plantar derecha de las ratas. En el día 1, se realiza un ensayo de alodinia táctil inicial: las ratas que desarrollan respuesta dolorosa sensible se incluyen en el estudio. En el día 2, se dosifican oralmente las ratas una vez con vehículo o con inhibidor de ATX y, a continuación, se ensaya la respuesta de alodinia mecánica a las 2 h, 4 h, 6 h y 24 h tras la dosificación.
25 La alodinia táctil se ensaya como se indica a continuación. Se coloca una rata en una cámara de observación elevada de plexiglás (de aproximadamente 10,16 cm x 15,24 cm x 25,4 cm) que tiene un suelo de rejilla de malla metálica (separación de 1 cm2) bajo cajas de policarbonato. Se permite que la rata se aclimate a las condiciones experimentales durante 20 minutos antes de empezar los ensayos. Una vez que la rata está tranquila, se evalúa la alodinia táctil usando una serie de filamentos de Von Frey que varían de 2,04-28,84 g (Stoelting, Wood Dale, IL). Se 30 aplica presión gradual a un área localizada de la superficie plantar de la pata por medio del uso de pelos de Von Frey (monofilamentos que están calibrados para que se doblen a una presión conocida). Se registra una respuesta al pelo de Von Frey a medida que la rata retira la pata sometida a ensayo y, normalmente, va seguida de elevación y lamidos. Se usa una serie de filamentos para determinar la respuesta umbral usando el procedimiento de «arriba- abajo». Cada pata se ensaya repetidamente 4-6 veces con 1-2 segundos (modificado de Seltzer y col., 1991) entre 35 cada sondeo para evaluar con exactitud el comportamiento. Una elevación brusca de la pata se califica como una respuesta positiva.
Modelo de rata de dolor neuropático
40 Cirugía de lesión de constricción crónica (CCI): En el modelo de CCI (Bennett y Xie, Pain, 1989), se anestesian ratas SD adultas SD (250-275 g) con inhalación de isofluorano (4,5 % inducción/2,0 % mantenimiento). La cirugía se realiza en condiciones asépticas e implica exposición del nervio ciático a nivel del muslo medio. Se usa lubricante ocular, conforme sea necesario, para evitar el secado de la córnea. Tras afeitar y desinfectar la piel (betadine seguido de etanol al 70 %), se hace una pequeña incisión caudal al bíceps femoral. Se tiene cuidado de no alterar el 45 nervio ciático. Se eleva ligeramente el nervio, se introducen 4 ligaduras flojas de sutura a base de intestino crómica
4-0 bajo el nervio y, a continuación, se atan flojas alrededor de él. Las suturas estrechan el nervio, pero no lo estrangulan. Antes de introducir el intestino crómico, se enjuaga dos veces en solución salina estéril. Se cierra la incisión con grapas y se permite que las ratas se recuperen de la anestesia sobre una almohadilla de calentamiento por agua circulante antes de devolverlas a sus cajas. En los controles simulados, se abre la piel y se identifica y 50 eleva el nervio ciático, pero no se atan suturas alrededor del nervio. Se evalúa la respuesta al dolor de todas las ratas alrededor del día 7 poscirugía y solo se incluyen en el estudio las ratas con respuesta sensible al dolor.
Se dosifican oralmente los animales dos veces al día 3 veces a la semana con vehículo o con inhibidor de ATX los días 10, 12, 14, 17, 19 y 21 poscirugía, y se ensayan también tres tipos de dolor neuropático en los animales con el 55 mismo programa: hiperalgesia térmica, alodinia táctil e incapacitación.
(1) Hiperalgesia térmica plantar: se ensaya la hiperalgesia en las ratas usando un dispositivo plantar (Ugo Basile Inc., n.° de cat. 37370). Tras aclimatación a la habitación de ensayo, se colocan las ratas sobre un suelo de vidrio elevado por debajo de cajas de plástico transparente invertidas y se dirige una fuente de calor radiante por debajo 60 del vidrio a la superficie plantar media de la pata trasera una vez que han cesado por completo su comportamiento
exploratorio. La aparición de luz activa un temporizador, que se detiene por una respuesta de retirada de la pata trasera. Se usa un tiempo límite de 30 segundos para evitar daño tisular en ausencia de respuesta. Se mide el valor de latencia de retirada promedio de tres ensayos de la pata trasera ipsilateral con al menos 5-10 minutos entre ensayos para evitar cualquier daño tisular.
5
(2) La alodinia táctil se ensaya como se ha descrito anteriormente.
(3) Incapacitación: El ensayo de incapacitación mide el peso que deposita la rata sobre cada una de sus patas traseras. Se coloca la rata en una caja de plexiglás transparente pequeña (15,24 cm de longitud x 7,62 cm de ancho
10 x 10,16 cm de alto). Se inclina la caja hacia arriba y se abre por la parte frontal. La rata está colocada en la caja de forma que sus patas traseras están en la parte posterior (inferior) de la caja y sus patas delanteras están en la parte frontal (elevada) de la caja. La cabeza de la rata está en la abertura situada en la parte frontal de la caja. Se coloca la caja sobre una báscula dividida de tal forma que cada una de las patas traseras de la rata está sobre uno de los platillos de pesada de la báscula. A continuación, se mide el peso que deposita la rata sobre cada pata trasera. El 15 procedimiento es rápido (aproximadamente 10 s) y no provoca dolor alguno al animal.
Otras realizaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    X1, X2 y X3 son CH; o uno de X1, X2 o X3 es N y los otros dos son CH;
    R2 es un haloalquilo C1-4 o ciano;
    R3 es -L1-J-L2-R12 y R4 es hidrógeno o un alquilo C1-6; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos son un heterociclilo de 3 a 8 miembros que está sustituido con -L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6;
    R5 es un halo, un alquilo C1-6 o un haloalquilo C1-6;
    R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o COOH; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros;
    R11 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
    R12 es -COOR13, -P(O)(OR13)2 o tetrazolilo;
    cada R13, independientemente, es H, alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4;
    J es un alquileno C1-6, un cicloalquileno C3-8, un heterociclilo monocíclico divalente de 3 a 8 miembros, un fenileno o un heteroarileno de 5 a 6 miembros, en el que J está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6;
    L1 y L2 son cada uno, independientemente, un alquileno C1-3 o un enlace directo; y n es 1, 2 o 3.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; o R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-, un espirocicloalquilo C3-8 o un espiroheterocicloalquilo de 3 a 8 miembros; y R12 es -COOR13 o -P(O)(OR13)2.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    (i) n es 1, y R6 y R7 junto con el carbono al que están unidos son -C(=O)-; o
    (ii) n es 1 y R6 y R7 son ambos hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1, R6 es H y R7 es metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo, isobutilo o ciclopropilo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R12 es - COOH.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    (i) L1 es un enlace directo;
    J es un alquileno C1-6 o un fenileno, en el que J está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
    seleccionados independientemente de entre un halo y un alquilo C1-6;
    L2 es un alquileno C1-3; y R12 es -P(O)(OR13)2; o
    (i2 R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos son un heterociclilo de 4 a 7 miembros que está sustituido con - L2-R12, y está opcionalmente sustituido con un halo, hidroxilo, amino o un alquilo C1-6;
    5 L2 es un enlace directo o -CH2-; y
    R12 es -COOR13.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es -CHF2 o -CF3.
    10
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    ácido 2,2-dimetil-3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-
    il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
    15 ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido 3-(((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)ciclopentanocarboxílico; 4-(2H-tetrazol-5-il)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-etilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
    20 ácido 2-(4-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético; ácido 2-(1-((6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ácido 2-((3R)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ácido 1-(carboxi(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(2,2,2-trifluoro-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;
    25 ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico;
    ácido 2-((R)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; y
    ácido 2,2-dimetil-3-(((1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-
    il)metil)amino)ciclobutanocarboxílico;
    ácido 2,2-dimetil-3-((1-(6-(cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-
    30 il)ciclopropil)amino)ciclobutanocarboxílico;
    ácido (3-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-2-naftamido)propil)fosfónico; ácido 1-((5-ciano-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-((5-(difluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 6-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftamido)metil)nicotínico;
    35 ácido (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico;
    ácido (trans)-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
    il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
    ácido (S)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-2-il)acético;
    40 ácido (trans)-4-((metil((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
    il)metil)amino)metil)ciclohexanocarboxílico;
    ácido 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-2-carboxílico; ácido 4-metil-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-4-carboxílico; ácido 1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-2-naftoil)azepan-4-carboxílico;
    45 ácido 2-(4-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)morfolin-2-il)acético;
    ácido 3-((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)-2,2-
    dimetilciclobutanocarboxílico;
    ácido (trans)-4-(((5-(difluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)nafta len-2-
    il)metilamino)metil)ciclohexanocarboxílico;
    50 ácido 4-hidroxi-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metil)piperidina-3-carboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propilamino)ciclobutanocarboxílico; ácido 2,2-dimetil-3-(1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
    il)etilamino)ciclobutanocarboxílico;
    ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
    55 il)propilamino)ciclobutanocarboxílico;
    ácido 2,2-dimetil-3-(3-metil-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-
    il)butilamino)ciclobutanocarboxílico;
    ácido 4-(1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftalen-2-il)metilamino)etil)ciclohexanocarboxílico; ácido 1-(1-(5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)etil)-piperidina-4-carboxílico;
    60 ácido 1-((5-trifluorometil-6-(cis-4-metilciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)-pirrolidina-3-acético;
    ácido 1-((5-tr¡fluoromet¡l-6-(c¡s-4-met¡lc¡clohex¡lox¡)naftaleno-2-¡l)met¡l)-azet¡d¡na-3-acét¡co; ácido 1-((5-tr¡fluoromet¡l-6-(c¡s-4-met¡lc¡clohex¡lox¡)naftaleno-2-¡l)met¡l)-azepan-3-carboxíl¡co; ác¡do 2-((3R)-1-((6-((c¡s-4-met¡lc¡clohex¡l)ox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co; ác¡do 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico;
    5 ác¡do 2-((3R)-1-(1-(6-((c¡s-4-et¡lc¡clohex¡l)ox¡)-5-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)et¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co; ác¡do 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1 -(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3S)-1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico;
    10 ác¡do 2-((3R)-1-((6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1 -(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 1-(1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidina-4-carboxílico; ác¡do 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético;
    15 ác¡do 1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidina-4-carboxílico; ác¡do 2-(1-((5-(trifluorometil)-6-(4-cis-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)azetidina-3-il)acético; ác¡do 3-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)amino)propilfosfónico; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-na1:talen-2-il)metil)piperidina-4-acético;
    20 ác¡do 1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-naftalen-2-¡l)met¡l)am¡noc¡clopentano-3-carboxíl¡co; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)piperidina-3-acético; ác¡do (4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)aminofenil)metilfosfónico; ác¡do 6-((((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)naftaleno-2-il)metil)amino)metil)nicotínico; ác¡do cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-
    25 carboxíl¡co;
    ác¡do (S)-1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s)-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡lox¡)naftaleno-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡na-3-acét¡co; ác¡do (R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis)-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)pirrolidina-3-acético; ác¡do 3-((4-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)amino)ciclohexil)propiónico; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)-3-metilpiperidina-4-carboxílico;
    30 ác¡do 5-((((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)amino)metil)piridina-2-carboxílico; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)azepan-4-carboxílico; ác¡do 4-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)-naftalen-2-il)metil)morfolina-2-carboxílico; ác¡do 1-((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-((c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)-naftalen-2-¡l)met¡l)-3-am¡nop¡rrol¡d¡na-3-carboxíl¡co; ác¡do N-metil-cis-4-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)amino)ciclohexano-1-
    35 carboxíl¡co;
    ác¡do 2-((R)-1-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 1-((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)na1:taleno-2-il)metil)-5-hidroxipiperidina-3-carboxílico; ác¡do 2-((S)-4-((2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)morfolin-2-il)acético; ác¡do 3-(1-((2-(c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡lox¡)-1-(tr¡fluoromet¡l)naftalen-6-¡l)met¡l)p¡per¡d¡na-4-¡l)prop¡ón¡co;
    40 ác¡do 2-((R)-1-((2-(cis-4-(etil)ciclohexiloxi)-1-(trifluorometil)naftalen-6-il)metil)piperidin-3-il)acético;
    ác¡do 2,2-d¡met¡l-3-((((S)-1-(5-(tr¡fluoromet¡l)-6-(c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)naftaleno-2-
    ¡l)et¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;
    ác¡do 2,2-dimetil-3-((((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)na1:taleno-2-
    ¡l)et¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;
    45 ác¡do 2,2-d¡met¡l-3-((((5-(tr¡fluoromet¡l)-6-(c¡s-4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)ox¡)qu¡nol¡n-2-
    ¡l)met¡l)am¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;
    ác¡do 2-((S)-1-(((5-(trifluorometil)-6-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)quinolin-2-il)metil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((S)-1-(1-(2-(cis-4-(trifluorometil)ciclohexiloxi)-1 -(trifluorometil)naftalen-6-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2,2-dimetil-3-(1-(6-((cis)-4-metilciclohexiloxi)-5-(trifluorometil)na1:talen-2-il)-3-
    50 met¡lbut¡lam¡no)c¡clobutanocarboxíl¡co;
    ác¡do 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(difluorometil)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((c¡s-4-met¡lc¡clohex¡l)ox¡)-5-(d¡fluoromet¡l)naftalen-2-¡l)prop¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)acét¡co;
    55 ác¡do 2-((3R)-1-((S)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 2-((3R)-1-((R)-1-(6-((cis-4-metilciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)naftalen-2-il)etil)piperidin-3-il)acético; ác¡do 1-((5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)na1:talen-2-il)metil)azetidina-3-acético; ác¡do 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)etil)azetidina-3-acético; ác¡do 1-(1-(5-(difluorometil)-6-((c/s-4-metilciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)azetidina-3-acético;
    60 ác¡do 2-((S)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético;
    ácido 2-((R)-1-((S)-1-(2-(cis-4-metilciclohexiloxi)-1-(difluorometil)naftalen-6-il)etil)piperidin-3-il)acético; ácido (S)-2-((R)-1-((5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)metil)piperidin-3-il)propanoico; ácido 2-((R)-1-((R)-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético; y ácido 2-((R)-1-((S)-1-(5-(trifluorometil)-6-((cis-4-(trifluorometil)ciclohexil)oxi)naftalen-2-il)propil)piperidin-3-il)acético,
    5
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10
  10. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención, el tratamiento o la reducción de los síntomas de una afección, en el que la afección se selecciona del grupo que consiste en un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una fibrosis del pulmón o una malignidad del pulmón.
    15
  11. 11. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que la afección es artritis reumatoide.
  12. 12. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en el que la afección es esclerosis múltiple.
    20 13. El compuesto para uso de las reivindicaciones 10-12, en el que el compuesto se usa en combinación
    con una cantidad efectiva de uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: un corticosteroide, un broncodilatador, un antiasmático, un antiinflamatorio, un antirreumático, un inmunosupresor, un antimetabolito, un inmunomodulador, un antipsoriásico y un antidiabético.
    25 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable
    del mismo, para uso en la prevención, el tratamiento o la reducción del dolor crónico en un mamífero.
  13. 15. El compuesto para uso de la reivindicación 14, en el que
    30 (i) el dolor crónico es dolor inflamatorio; o (ii) el dolor crónico es dolor neuropático.
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