KR20140145203A - 포르밀 펩타이드 수용체 2 조절물질로서 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체 - Google Patents

포르밀 펩타이드 수용체 2 조절물질로서 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체 Download PDF

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리차드 엘. 비어드
티엔 티. 드엉
존 이. 도넬로
비나 비스워나스
마이클 이. 가스트
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체, 그것을 제조하는 방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 N-포르밀 펩타이드 수용체 2의 조절물질로서 의약물으로서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

포르밀 펩타이드 수용체 2 조절물질로서 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체 {(2-UREIDOACETAMIDO)ALKYL DERIVATIVES AS FORMYL PEPTIDE RECEPTOR 2 MODULATORS}
관련 출원
본원은 미국 가출원 시리즈 번호 61/624,495 (2012년 4월 16일 출원)을 우선권으로 주장하고, 그의 개시내용은 그 전체가 본원에 참조로 편입되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체, 그것을 제조하는 방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 의약품으로서, N-포르밀 펩타이드 수용체 2 (FPR2)의 조절물질로서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 N-포르밀 펩타이드 수용체 2 조절과 연관된 장애를 치료하기 위한 이들 화합물 및 그의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
N-포르밀 펩타이드 수용체 유사-1 (FPRL-1)로도 공지된 N-포르밀 펩타이드 수용체 2는, 염증 세포 예컨대 단핵구 및 중성구, 뿐만 아니라 T 세포 상에서 발현되고 염증 및 인간 병리 동안에 백혈구 추적에서 중요한 역학을 하는 것으로 보여진 G 단백질-커플링된 수용체이다. FPR2는 혈청 아밀로이드 A (SAA), 케모카인 변이체 sCKβ8-1, 신경보호 펩타이드, 항-염증성 에이코사노이드 리폭신 A4 (LXA4) 및 글루코코르티코이드-조절된 단백질 아넥신 A1을 포함하는 큰 어레이의 외인성 및 내인성 리간드에 해당하는 예외적으로 난잡한 수용체이다. FPR2는 많은 시스템에서 LXA4의 항-염증성 효과를 변환하지만, SAA와 같은 펩타이드의 전-염증 신호전달 캐스케이드를 매개할 수 있다. 2 개의 반대 효과를 매개하는 수용체의 능력은 상이한 작용제에 의해 사용된 상이한 수용체 도메인의 결과인 것으로 제안된다. Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519.
리폭신 A4 또는 그것의 유사체에 의한 그리고 아넥신 I 단백질에 의한 FPR2의 활성화는 다형핵 중성구 (PMNs) 및 호산구 이동의 억제를 수반하는 염증의 활성 분해능을 촉진하여 항-염증성 활성이 생기고 또한 비염증성 방식으로 염증의 부위로부터 세포자멸적 세포의 청소능을 가능하게 하는 단핵구 이동을 자극하는 것으로 보여졌다. 또한, FPR2는 NK 세포독성을 억제하고 조직 손상 염증성 신호의 하향 조절에 추가로 기여하는 T 세포의 활성화를 촉진하는 것으로 보여졌다. FPR2/ LXA4 상호작용은 허혈 재관류, 신생혈관형성, 진피 염증, 화학요법-유도된 탈모증, 안구 염증 예컨대 내독소-유도된 포도막염, 각막 상처 치유, 재-상피화 등의 실험 모델에서 유익한 것으로 보여졌다. 따라서 FPR2는 과도한 염증성 반응을 갖는 질환에서 신규 치료제의 발달에 대해 중요한 신규 전-분해능 분자 표적을 나타낸다.
발명의 요약
강력한 및 선택적 FPR2 조절물질인 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체의 그룹이 발견되었다. 이와 같이, 본원에서 기재된 화합물은 FPR2 수용체의 조절과 연관된 다양한 장애를 치료하는데 유용하다. 용어 "조절물질"은 본원에서 사용된 바와 같이, 비제한적으로 하기를 포함한다: 수용체 작용제, 길항제, 역 작용제, 역 길항제, 부분 작용제, 및 부분 길항제.
본 발명은 FPR2 수용체 생물학적 활성을 갖는 식 I의 화합물을 기재한다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 의약에서, 예를 들면 FPR2 수용체 조절에 의해 완화된 질환 및 병태를 갖는 인간의 치료에서 사용된다.
일 측면에서, 본 발명은 식 I로 나타낸 화합물 또는 개별적인 거울상이성질체, 개별적인 부분입체이성질체, 개별적인 쯔비터이온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
식 I
여기서:
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR 11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)R15 또는 -S(O)2R16이고;
R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R5은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R6은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐 또는 -CH2R19이고;
R7은
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
-SR11, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -S(O)2NHS(O)2R25, -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이고;
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R9은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R10은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R11은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이고;
R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -OR24 또는 -NR8R9이고;
R13은 -OR22이고;
R14는 -OR23이고;
R15은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -NR8R9, -NHS(O)2R19 또는 하이드록실이고;
R17은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
R18은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐이고;
R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R21은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R22는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R23와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
R23은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R22와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
R24는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R25은 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 방향족 C6 -10 아릴이고;
R26은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R27은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R28은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R29은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고; 단:
식 I의 화합물은 하기의 구조가 아니다:
Figure pct00005
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
또 하나의 측면에서, 본 발명은 식 I로 나타낸 화합물을 제공하고, 여기서:
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR 11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)R15 또는 -S(O)2R16이고;
R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R5은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R6은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐 또는 -CH2R19이고;
R7은 -P(O)R17R18이고;
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R9은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R10은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R11은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이고;
R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -OR24 또는 -NR8R9이고;
R13은 -OR22이고;
R14는 -OR23이고;
R15은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -NR8R9, -NHS(O)2R19 또는 하이드록실이고;
R17은 OR10 또는 NR8R9이고;
R18은 OR10 또는 NR8R9이고;
R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐이고;
R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R21은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R22는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R23와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
R23은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R22와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
R24는 수소 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R25은 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 방향족 C6 -10 아릴이고;
R26은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R27은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R28은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R29은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 식 I로 나타낸 화합물을 제공하고, 여기서:
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR 11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)R15 또는 -S(O)2R16이고;
R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R5은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R6은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐 또는 -CH2R19이고;
R7은 -SR11, -S(O)R15 또는 -S(O)2R16이고;
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R9은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R10은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R11은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이고;
R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -OR24 또는 -NR8R9이고;
R13은 -OR22이고;
R14는 -OR23이고;
R15은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -NR8R9, -NHS(O)2R19 또는 하이드록실이고;
R17은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
R18은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐이고;
R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R21은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R22는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R23와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
R23은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R22와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
R24는 수소 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R25은 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 방향족 C6 -10 아릴이고;
R26은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R27은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R28은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R29은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고; 단:
식 I의 화합물은 하기의 구조가 아니다:
Figure pct00008
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
또 하나의 측면에서, 본 발명은 식 I로 나타낸 화합물을 제공하고, 여기서:
n은 0 또는 1이고;
R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR 11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)R15 또는 -S(O)2R16이고;
R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R5은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, 또는10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
R6은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐 또는 -CH2R19이고;
R7은
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이고;
R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R9은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R10은 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R11은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이고;
R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -OR24 또는 -NR8R9이고;
R13은 -OR22이고;
R14는 -OR23이고;
R15은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -NR8R9, -NHS(O)2R19 또는 하이드록실이고;
R17은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
R18은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐이고;
R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R21은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R22는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R23와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
R23은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R22와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
R24는 수소 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R25은 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 방향족 C6 -10 아릴이고;
R26은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R27은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R28은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
R29은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고; 단:
식 I의 화합물은 하기의 구조가 아니다:
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
용어 "알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 달리 구체화되지 않으면 선형 또는 분지형 모이어티 또는 이들의 조합을 가지며 1 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화된, 1가 또는 2가 탄화수소 모이어티를 의미한다. 알킬의 하나의 메틸렌 (-CH2-) 그룹은, 산소, 황, 설폭사이드, 질소, -NH-, 카보닐, 카복실, 설포닐, 아미도, 설폰아미도에 의해, 2가 C 3-6 사이클로알킬에 의해, 2가 헤테로사이클에 의해, 또는 2가 아릴 그룹에 의해 치환될 수 있다. 알킬 그룹은 하나 이상의 할로겐 (CF3에서와 같이), 하이드록실, 사이클로알킬, 아민, 헤테로사이클릭, 카복실산, -C2 -6 알케닐, - C2 -6 알키닐, 포스폰산, 포스포네이트, 설포네이트, 설페이트, 설폰산, 인산, 니트로, 아마이드, 설폰아미드, 알데하이드 또는 에스테르 그룹에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 염소, 브롬, 불소, 요오드의 원자를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 포화 사이클릭 탄화수소로부터 유래된 3 내지 8 개의 탄소 원자의 1 가 또는 2 가 그룹을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알킬은 할로겐, -SC1 -8 알킬, -S(O)2C1 -8 알킬, -S(O)C1-8 알킬, 설폰아미드, 아마이드, 니트로, 시아노, -OC1 -8 알킬, -C1 -8 알킬, -C2 -6 알케닐, - C2-6 알키닐, 케톤, 아민, C3 -8 사이클로알킬, 알데하이드, 에스테르, 카복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 하이드록실 그룹 에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알케닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 포화된 사이클로알킬로부터 유도된 3 내지 8 개의 탄소 원자의 1가 또는 2가 그룹을 의미한다. 사이클로알케닐 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 할로겐, - SC1 -8 알킬, -S(O)2C1 -8 알킬, -S(O)C1-8 알킬, 설폰아미드, 아마이드, 니트로, 시아노, -OC1 -8 알킬, -C1 -8 알킬, -C2 -6 알케닐, - C2 -6 알키닐, 케톤, 아민, C3 -8 사이클로알킬, 알데하이드, 에스테르, 카복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 하이드록실 그룹 에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 할로겐, - SC1 -8 알킬, -S(O)2C1 -8 알킬, -S(O)C1-8 알킬, 설폰아미드, 아마이드, 니트로, 시아노, -OC1 -86 알킬, -C1 -8 알킬, -C2 -6 알케닐, - C2 -6 알키닐, 케톤, 아민, C3 -8 사이클로알킬, 알데하이드, 에스테르, 카복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있는 하나? 수소의 제거에 의해 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 고리로 이루어진 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 모이어티를 의미한다.
용어 "헤테로사이클"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 방향족 또는 비-방향족, 포화된 또는 불포화될 수 있는 5- 또는 6- 원 고리를 의미하고, 이 고리는 O 또는 N 또는 S 또는 그것의 적어도 2 개의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, 카보사이클릭 고리 구조를 방해한다. 헤테로사이클릭 고리는 C=O에 의해 방해될 수 있고; S 및 N 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 모이어티는 할로겐, - SC1 -8 알킬, -S(O)2C1 -8 알킬, -S(O)C1-8 알킬, 설폰아미드, 아마이드, 니트로, 시아노, -OC1 -8 알킬, -C1 -8 알킬, -C2 -6 알케닐, - C2-6 알키닐, 케톤, 아민, C3 -8 사이클로알킬, 알데하이드, 에스테르, 카복실산, 포스폰산, 설폰산 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클의 예는, 비제한적으로 하기이다: 이속사졸-3-올-5-일, 이속사졸-5-올-3-일, 이소티아졸-3-올-5-일,1-메틸-1H-피라졸-3-올-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1H-이미다졸-1-올-2-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-올-5-일, 1H-이미다졸-1-올-5-일, 1H-피라졸-1-올-5-일, 3-하이드록시-4H-피란-4-온-5-일, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 이소티아졸, 피란, 4H-피란-4-온, 피롤, 피롤리딘-온, 피롤리딘-디온, 피라졸, 이속사졸, 이미다졸리딘-디온.
용어 "하이드록실"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "OH"의 그룹을 나타낸다.
용어 "카보닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "알데하이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)H"의 그룹을 나타낸다.
용어 "케톤"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 -C(O)Rx의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx은 상기에서 규정된 바와 같이 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "에스테르"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 -C(O)ORx의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx은 상기에서 규정된 바와 같이 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "아민"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 NRxRy"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry은 독립적으로, 상기에서 규정된 바와 같이 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "카복실"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)O-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "설포닐"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-SO2-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "설페이트"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-O-S(O)2-O-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "설포네이트"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)2-ORx"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx은 상기에서 규정된 바와 같이 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "카복실산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)OH"의 그룹을 나타낸다.
용어 "니트로"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "NO2"의 그룹을 나타낸다.
용어 "시아노"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-CN"의 그룹을 나타낸다.
용어 "아마이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)NRxRy"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry은 상기에서 규정된 바와 같이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "아미도"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-C(O)NRx-"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx은 상기에서 규정된 바와 같이 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "설폰아미드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)2NRxRy"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry은 독립적으로, 상기에서 규정된 바와 같이 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "설폰아미도"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)2NRx -"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx은 상기에서 규정된 바와 같이 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "설폭사이드"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)-"의 그룹을 나타낸다.
용어 "포스폰산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-P(O)(OH)2"의 그룹을 나타낸다.
용어 "인산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-OP(O)(OH)2"의 그룹을 나타낸다.
용어 "포스포네이트"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-P(O)(ORx)(ORy)"의 그룹을 나타내고, 여기서 Rx 및 Ry은 독립적으로, 상기에서 규정된 바와 같이 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클일 수 있다.
용어 "설폰산"은, 본원에서 사용된 바와 같이, 식 "-S(O)2OH"의 그룹을 나타낸다.
식 "H"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 수소 원자를 나타낸다.
식 "O"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 산소 원자를 나타낸다.
식 "N"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 질소 원자를 나타낸다.
식 "S"는, 본원에서 사용된 바와 같이, 황 원자를 나타낸다.
일반적으로, n은 0 또는 1이다.
일반적으로, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, - N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이다. 보통, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 할로겐이다. 바람직한 R1은 수소이다.
일반적으로, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, - N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이다. 보통, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 할로겐이다. 바람직한 R2는 수소이다.
일반적으로, R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, - N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)R15 또는 -S(O)2R16이다. 보통, R3은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -SR11, -CF3 또는 -S(O)2R16이다. 바람직한 R3은 할로겐, -SR11, -CF3 또는 -S(O)2R16이다. 가장 바람직한 R3은 브로모, -SMe, -CF3 또는 -S(O)2Me이다.
일반적으로, R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, - N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, CN 또는 NO2이다. 보통, R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 할로겐이다. 바람직한 R4는 수소이다.
일반적으로, R5은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, - N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, CN 또는 NO2이다. 보통, R5은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 할로겐이다. 바람직한 R5은 수소이다.
일반적으로, R6은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3-8 사이클로알케닐 또는 -CH2R19이다.
보통, R6은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CH2R19이다.
일반적으로, R7은
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
, -SR11, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -S(O)2NHS(O)2R25, -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이다. 보통, R7은
Figure pct00020
, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이다.
바람직한 R7은
Figure pct00021
-S(O)2OH, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OiPr)(OiPr), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(OiPr) 또는 -P(O)(OH)(OH)이다.
일반적으로, R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다.
일반적으로, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다.
일반적으로, R10은 수소이거나 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이다. 보통, R10은 수소, 에틸 또는 이소-프로필이다.
일반적으로, R11은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이다. 보통, R11은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이다. 바람직한 R11은 메틸이다.
일반적으로, R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -OR24 또는 -NR8R9이고;
일반적으로, R13은 -OR22이다.
일반적으로, R14는 -OR23이다.
일반적으로, R15은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이다.
일반적으로, R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -NR8R9, -NHS(O)2R19 또는 하이드록실이다. 보통, R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 하이드록실이다. 바람직한 R16은 메틸 또는 하이드록실이다.
일반적으로, R17은 -OR10 또는 -NR8R9이다. 보통, R17은 -OR10이다. 바람직한 R17은 -OH, -OEt 또는 -OiPr이다.
일반적으로, R18은 OR10 또는 NR8R9이다. 보통, R18은 OR10이다. 바람직한 R18은 OH, OEt 또는 OiPr이다.
일반적으로, R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐이다.
일반적으로, R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다.
일반적으로, R21은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다.
일반적으로, R22는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R23와 함께 사이클을 형성할 수 있다.
일반적으로, R23은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R22와 함께 사이클을 형성할 수 있다.
일반적으로, R24는 수소 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다.
일반적으로, R25은 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 방향족 C6 -10 아릴이다.
일반적으로, R26은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다. 보통, R26은 수소이다.
일반적으로, R27은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다. 보통, R27은 수소이다.
일반적으로, R28은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다. 보통, R28은 수소이다.
일반적으로, R29은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다. 보통, R29은 수소이다.
본 발명의 화합물은 하기이다:
디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)펜탄아미드;
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]펜탄아미드;
(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-N-[(3-하이드록시이속사졸-5-일)메틸]-4-메틸펜탄아미드;
디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
디에틸 ({[(2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노) 펜타노일]아미노} 메틸)포스포네이트;
디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로파노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
디에틸 (2-{[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}에틸)포스포네이트;
에틸 수소 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
에틸 수소 ({[(2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
에틸 수소 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노) 펜타노일]아미노} 메틸)포스포네이트;
({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스폰산;
에틸 수소 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설포닐)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설포닐)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설파닐)페닐]카바모일}아미노)펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
{[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메탄설폰산;
(2S)-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일} 아미노)펜탄아미드;
에틸 수소 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
디프로판-2-일 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노} 메틸)포스포네이트;
프로판-2-일 수소 {[(2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일) 아미노] 메틸}포스포네이트;
{[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노} 메탄설폰산;
({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일]아미노} 메틸)포스폰산;
에틸 수소 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-페닐프로파노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
디프로판-2-일 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일] 아미노} 메틸) 포스포네이트.
식 I의 일부 화합물 및 그의 중간체의 일부는 그의 구조에서 적어도 하나의비대칭 중심을 갖는다. 이러한 비대칭 중심은 R 또는 S 배치로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기법은 하기에서 기재된 규칙과 관련하여 사용된다: Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13]에 기술된 법칙들에 상응하게 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"는 상기 확인된 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 원하지 않는 독물학적 효과를 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 의미한다. 본 발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"는 식 I의 화합물로부터 형성될 수 있는 치료적 활성, 비-독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염으로서 그것의 유리 형태로 생기로 식 I의 화합물의 산 부가 염 형태는 유리 염기를 하기 예의 적절한 산으로 처리하여 수득될 수 있다: 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등; 또는 유기산 예컨대 예를 들면, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등 (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta-
Figure pct00022
, 2002, 329-345).
그것의 산 형태로 생기는 식 I의 화합물의 염기 부가 염은 산을 하기 예의 적절한 염기로 처리하여 수득될 수 있다: 무기 염기, 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 암모니아 등; 또는 유기 염기 예컨대 예를 들면, L-아르기닌, 에탄올아민, 베타인, 벤자틴, 모폴린 등. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta-
Figure pct00023
, 2002, 329-345).
식 I의 화합물 및 그의 염은 본 발명의 범위 내에 포함되는 용매화물의 형태일 수 있다. 그와 같은 용매화물은 예를 들면 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
화합물 또는 화합물들에 대한 본 발명의 언급에 대해, 특정한 이성질체 형태를 구체적으로 언급하지 않으면 각각의 그것의 가능한 이성질체 형태의 화합물 및 그의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형태로 존재할 수 있다. 상기 식에서 명백하게 명시되지 않을지라도, 그와 같은 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 병태를 치료 또는 예방하는데 사용되도록 명시되고 여기서 N-포르밀 펩타이드 수용체 2를 수반하는 성분인 것 같다.
또 하나의 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 중 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 구현예에서, N-포르밀 펩타이드 수용체 2의 조절과 연관된 장채를 치료하는 방법이 제공된다.
그와 같은 방법은, 예를 들면, 치료적으로 효과적인 양의, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 필요한 대상체에게 투여하여 수행될 수 있다.
N-포르밀 펩타이드 수용체 2 조절물질의 치료적 유용성은 하기이다: 습식 및 건식 노인성 황반 변성 (ARMD)을 비제한적으로 포함하는 안구 염증성 질환, 포도막염, 안구 건조, 각막염, 알러지성 안구 질환 및 눈의 후측부에 영향을 주는 병태, 예컨대 하기를 포함하는 황반병증 및 망막 퇴화: 비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반 변성, 맥락막 신생혈관형성, 당뇨 망막증 (증식성), 미숙아 망막증 (ROP), 급성 황반 신경망막증, 중심 장액성 맥락망막증, 포낭 황반 부종, 및 당뇨병 황반 부종; 감염성 각막염, 후-수술 각막 상처 치유, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관형성, 림프신생혈관형성, 망막염, 및 맥락막염 예컨대 급성 다중초점 판상 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망막맥락막병증, 감염성 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간체 포도막염 (평면부염), 다중초점 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군 (mewds), 안구 유육종증, 후측 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증, 포크트-고야나기-하라다 증후군; 혈관 질환/ 삼출성 질환 예컨대 망막 동맥 폐쇄성 질환, 중심 망막 정맥 폐색, 포낭 황반 부종, 파종성 혈관내 응고장애, 분지 망막 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화, 안구 허혈성 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 코우츠 질환, 중심오목부근 모세관확장증, 헤미-망막 정맥 폐색, 유두정맥염, 중심 망막 동맥 폐색, 분지 망막 동맥 폐색, 목동맥 질환 (CAD), 언가지 모양 맥관염, 겸상적혈구 망막증 및 다른 이상혈색소증, 혈관양선조, 가족성 삼출성 초자체망막증, 및 이글 질환; 외상성/ 수술 병태 예컨대 교감성 안염, 포도막 망막 질환, 각막 상처 치유, 망막 탈착, 외상, 레이저에 의해 야기된 병태, 광역학적 요법에 의해 야기된 병태, 광응고, 수술 동안의 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증; 증식성 장애 예컨대 증식성 유리체 망막증 및 망막앞 막, 및 증식성 당뇨 망막증; 감염성 장애 예컨대 안구 히스토플라마증, 안구 톡소카라증, 추정된 안구 히스토플라마증 증후군 (POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 연관된 망막 질환, HIV 감염과 연관된 맥락막 질환, HIV 감염과 연관된 포도막 질환, 바이러스 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 확산 편측성 아급성 신경망막염, 및 구더기증; 유전 장애 예컨대 색소성 망막염, 망막 이영양증, 선천성 정지된 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트 질환 및 황반 안저와 연관된 전신 장애, 베스츠 질환, 망막 색소있는 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막층간분리, 소르스비 기저부 이영양증, 양성 동심원 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄력섬유 가황색종; 망막 열공/구멍 예컨대 망막 탈착, 황반 구멍, 및 거대 망막 열공; 종양 예컨대 종양과 연관된 망막 질환, 망막 색소있는 상피의 선천성 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소있는 상피의 조합된 과오종, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 별아교세포종, 및 안구내 림프 종양; 및 눈의 후측부에 영향을 주는 여러 종류의 다른 질환 예컨대 점상 내부 맥락막병증, 급성 후측 다중초점 판상 색소 상피증, 근시 망막 퇴화, 및 급성 망막 색소 상피염, 전신 염증 질환 예컨대 뇌졸중, 관상동맥 질환, 폐쇄성 기도 질환, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 관상동맥 질환, 신경염증, 신경학적 장애, 통증 및 면역학적 장애를 포함하는 심혈관 장애, 천식, 알러지성 장애, 염증, 전신 홍반성 낭창, 건선, CNS 장애 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성 장질환, 악액질, 협심증, 후-수술 각막 염증, 눈꺼풀염, MGD, 진피 상처 치유, 화상, 장미증, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 바이러스 사마귀, 광노화 류마티스성 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모증, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠 난황상 황반 변성, 색소성 망막염, 증식성 초자체망막증 (PVR), 및 광수용체 또는 RPE의 임의의 다른 퇴행성 질환 (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
이들 화합물은 N-포르밀 펩타이드 수용체 2 조절에 의해 완화된 병태 및 질환의 범위를 갖는, 인간을 포함하는, 하기를 비제한적으로 포함하는 포유동물의 치료에 유용하다: 안구 염증성 질환의 치료: 습식 및 건식 노인성 황반 변성 (ARMD), 포도막염, 안구 건조, 각막염, 알러지성 안구 질환 및 눈의 후측부에 영향을 주는 병태, 예컨대 비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반 변성, 후-수술 각막 상처 치유, 맥락막 신생혈관형성, 당뇨 망막증 (증식성), 미숙아 망막증 (ROP), 급성 황반 신경망막증, 중심 장액성 맥락망막증, 포낭 황반 부종, 및 당뇨병 황반 부종을 포함하는 망막 퇴화 및 황반병증; 감염성 각막염, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관형성, 림프신생혈관형성, 망막염, 및 맥락막염 예컨대 급성 다중초점 판상 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망막맥락막병증, 감염성 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간체 포도막염 (평면부염), 다중초점 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군 (mewds), 안구 유육종증, 후측 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증, 포크트-고야나기-하라다 증후군; 혈관 질환/ 삼출성 질환 예컨대 망막 동맥 폐쇄성 질환, 중심 망막 정맥 폐색, 포낭 황반 부종, 각막 상처 치유, 파종성 혈관내 응고장애, 분지 망막 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화, 안구 허혈성 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 코우츠 질환, 중심오목부근 모세관확장증, 헤미-망막 정맥 폐색, 유두정맥염, 중심 망막 동맥 폐색, 분지 망막 동맥 폐색, 목동맥 질환 (CAD), 언가지 모양 맥관염, 겸상적혈구 망막증 및 다른 이상혈색소증, 혈관양선조, 가족성 삼출성 초자체망막증, 및 이글 질환; 외상성/ 수술 병태 예컨대 교감성 안염, 포도막 망막 질환, 망막 탈착, 외상, 레이저에 의해 야기된 병태, 광역학적 요법에 의해 야기된 병태, 광응고, 수술 동안의 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증; 증식성 장애 예컨대 증식성 유리체 망막증 및 망막앞 막, 및 증식성 당뇨 망막증; 감염성 장애 예컨대 안구 히스토플라마증, 안구 톡소카라증, 추정된 안구 히스토플라마증 증후군 (POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 연관된 망막 질환, HIV 감염과 연관된 맥락막 질환, HIV 감염과 연관된 포도막 질환, 바이러스 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 확산 편측성 아급성 신경망막염, 및 구더기증; 유전 장애 예컨대 색소성 망막염, 망막 이영양증과 연관된 전신 장애, 선천성 정지된 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트 질환 및 황반 안저, 베스츠 질환, 망막 색소있는 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막층간분리, 소르스비 기저부 이영양증, 양성 동심원 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄력섬유 가황색종; 망막 열공/구멍 예컨대 망막 탈착, 황반 구멍, 및 거대 망막 열공; 종양 예컨대 종양과 연관된 망막 질환, 망막 색소있는 상피의 선천성 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소있는 상피의 조합된 과오종, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 별아교세포종, 및 안구내 림프 종양; 및 눈의 후측부에 영향을 주는 여러 종류의 다른 질환 예컨대 점상 내부 맥락막병증, 급성 후측 다중초점 판상 색소 상피증, 근시 망막 퇴화, 및 급성 망막 색소 상피염, 전신 염증 질환 예컨대 뇌졸중, 관상동맥 질환, 폐쇄성 기도 질환, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 관상동맥 질환, 신경염증, 신경학적 장애, 통증 및 면역학적 장애를 포함하는 심혈관 장애, 천식, 알러지성 장애, 염증, 전신 홍반성 낭창, 건선, CNS 장애 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성 장질환, 악액질, 협심증, 후-수술 각막 염증, 눈꺼풀염, MGD, 진피 상처 치유, 화상, 장미증, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 바이러스 사마귀, 광노화 류마티스성 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모증, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠 난황상 황반 변성, 색소성 망막염, 증식성 초자체망막증 (PVR), 및 광수용체 또는 RPE의 임의의 다른 퇴행성 질환.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, FPR2 수용체의 조절과 연관된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 그와 같은 방법, 예를 들면, 치료적으로 효과적인 양의, 본 발명의 적어도 하나의 화합물, 또는 이들의 임의 조합, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 별개의 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체를 필요한 대상체에게 투여하여 수행될 수 있다.
본 발명은 하기를 비제한적으로 포함하는 안구 염증성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다: 포도막염, 안구 건조, 각막염, 알러지성 안구 질환 및 눈의 후측부에 영향을 주는 병태, 예컨대 하기를 포함하는 황반병증 및 망막 퇴화: 비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반 변성, 맥락막 신생혈관형성, 당뇨 망막증, 급성 황반 신경망막증, 중심 장액성 맥락망막증, 포낭 황반 부종, 및 당뇨병 황반 부종; 감염성 각막염, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관형성, 림프신생혈관형성, 망막염, 및 맥락막염 예컨대 급성 다중초점 판상 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망막맥락막병증, 감염성 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간체 포도막염 (평면부염), 다중초점 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군 (mewds), 안구 유육종증, 후측 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증, 포크트-고야나기-하라다 증후군; 혈관 질환/ 삼출성 질환 예컨대 망막 동맥 폐쇄성 질환, 중심 망막 정맥 폐색, 파종성 혈관내 응고장애, 분지 망막 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화, 안구 허혈성 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 각막 상처 치유, 코우츠 질환, 중심오목부근 모세관확장증, 헤미-망막 정맥 폐색, 유두정맥염, 중심 망막 동맥 폐색, 분지 망막 동맥 폐색, 목동맥 질환 (CAD), 언가지 모양 맥관염, 겸상적혈구 망막증 및 다른 이상혈색소증, 혈관양선조, 가족성 삼출성 초자체망막증, 및 이글 질환; 외상성/ 수술 병태 예컨대 교감성 안염, 포도막 망막 질환, 망막 탈착, 외상, 레이저에 의해 야기된 병태, 광역학적 요법에 의해 야기된 병태, 광응고, 수술 동안의 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증; 증식성 장애 예컨대 증식성 유리체 망막증 및 망막앞 막, 및 증식성 당뇨 망막증; 감염성 장애 예컨대 안구 히스토플라마증, 안구 톡소카라증, 추정된 안구 히스토플라마증 증후군 (POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 연관된 망막 질환, HIV 감염과 연관된 맥락막 질환, HIV 감염과 연관된 포도막 질환, 바이러스 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 확산 편측성 아급성 신경망막염, 및 구더기증; 유전 장애 예컨대 색소성 망막염, 망막 이영양증과 연관된 전신 장애, 선천성 정지된 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트 질환 및 황반 안저, 베스츠 질환, 망막 색소있는 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막층간분리, 소르스비 기저부 이영양증, 양성 동심원 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄력섬유 가황색종; 망막 열공/구멍 예컨대 망막 탈착, 황반 구멍, 및 거대 망막 열공; 종양 예컨대 종양과 연관된 망막 질환, 망막 색소있는 상피의 선천성 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소있는 상피의 조합된 과오종, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 별아교세포종, 및 안구내 림프 종양; 및 눈의 후측부에 영향을 주는 여러 종류의 다른 질환 예컨대 점상 내부 맥락막병증, 급성 후측 다중초점 판상 색소 상피증, 근시 망막 퇴화, 및 급성 망막 색소 상피염, 전신 염증 질환 예컨대 뇌졸중, 관상동맥 질환, 폐쇄성 기도 질환, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 관상동맥 질환, 신경염증, 신경학적 장애, 통증 및 면역학적 장애를 포함하는 심혈관 장애, 천식, 알러지성 장애, 염증, 전신 홍반성 낭창, 건선, CNS 장애 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성 장질환, 악액질, 협심증, 후-수술 각막 염증, 눈꺼풀염, MGD, 진피 상처 치유, 화상, 장미증, 아토피 피부염, 여드름, 건선, 지루성 피부염, 광선각화증, 바이러스 사마귀, 광노화 류마티스성 관절염 및 관련된 염증성 장애, 탈모증, 녹내장, 분지 정맥 폐색, 베스츠 난황상 황반 변성, 색소성 망막염, 증식성 초자체망막증 (PVR), 및 광수용체 또는 RPE의 임의의 다른 퇴행성 질환.
임의의 주어진 경우에 투여될 화합물의 실제 양은 관련된 상황, 예컨대 병태의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 신체 조건, 병태의 원인, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 임의의 허용가능한 형태, 예컨대 정제, 액체, 캡슐, 분말 등로 경구로 화합물이 투여될 것이거나, 다른 경로는, 특히 환자가 메스꺼움을 겪는다면 바람직하거나 필요할 수 있다. 그와 같은 다른 경로는, 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 임플란트 스텐트를 통해, 척추강내, 초자체내, 눈에 국소로, 직접적인 주사, 안구 뒤쪽에서 적용 또는 서방형 펠렛, 서스펜션, 겔과 같은 긴 작용 지속 시간을 추가로 향상시킬 수 있는 제형, 또는 지속된 전달 장치 예컨대 당해기술에서 공지된 임의의 적당한 약물 전달 시스템 (DDS)를 포함할 수 있다. 국소 투여가 바람직하지만, 이러한 화합물은 미국 특허 4,521,210에서 기재된 바와 같안 안구내 임플란트, 전달의 근육내, 정맥내, 및 직장내 방식으로 또한 사용될 수 있다. 추가로, 제형은 주어진 기간에 걸쳐 활성 화합물의 방출을 지연하거나, 요법의 과정 동안에 주어진 시간에서 방출된 양물을 양을 주의 깊게 조절하기 위해 설계될 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 그의 약제학적으로 허용가능한 담체에서 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 어구 "약제학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 양립가능하고 그의 수령체에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀젼, 분산물, 패치, 교질입자, 리포좀, 등의 형태로 사용될 수 있고, 여기서 수득한 조성물은 장의 또는 비경구 적용에 적당한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유한다. 본 발명의 화합물들은 예를 들면 정제들, 펠렛제들, 캅셀제들, 좌제들, 액제들, 유제들, 현탁제들, 및 사용하기 적합한 어떠한 다른 형태용의 일반적인 무독성의, 약제학적으로 허용되는 담체들과 함께 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 형태로 하기를 포함한다: 글루코오스, 락토오스, 아카시아검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드 실리카, 감자 전분, 우레아, 중간 사슬 길이 트리글리세라이드, 덱스트란, 및 제제의 제조에 적당한 다른 담체. 또한 보조제, 안정제, 증점제 및 착색제 및 방향제가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 과정 또는 질환 상태에 대한 원하는 효과를 생성하는데 충분한 양으로 약제학적 조성물 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용에 적당한 형태, 예를 들면, 정제로서, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일성 서스펜션, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 내에 있을 수 있다. 경구용으로 의도된 조성물들은 약제학적 조성물들의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 어떠한 방법에 따라서도 제조될 수 있으며, 이러한 조성물들은 슈크로즈, 락토즈, 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트와 같은 풍미제들, 노루발풀 또는 체리의 오일, 착색제들 및 방부제들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 제제들을 함유함으로써 약제학적으로 우아하고 삼키기 용이한 제제들을 제공할 수 있다. 무-독성의 약제학적으로 허용되는 부형제들과 함께 본 발명의 화합물들을 함유하는 정제들은 또한 공지된 방법들로 제조될 수 있다. 사용된 부형제들은 예를 들면, (1) 탄산칼슘, 락토즈, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제들; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제들; (3) 검 트라가칸트, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제들, 및 (4) 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제들일 수 있다. 정제는 미코팅될 수 있거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하고 그렇게 함으로써 지속 작용을 장기간에 걸쳐 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다.
일부 경우에서, 경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태로 존재할 수 있고 여기서 본 발명 화합물은 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된다. 상기 제형은 또한 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있고 여기서 본 발명 화합물은 물 또는 오일 미디엄, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된다.
약제학적 조성물은 멸균한 주사가능 서스펜션의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 서스펜션은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형될 수 있다. 멸균한 주사가능 제제는 또한 비-독성 비경구로-허용가능한 희석제 또는 용매에서, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서 멸균한 주사가능 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 멸균된, 고정 오일(fixed oil)들은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 당해 목적을 위해 합성의 모노- 또는 디글리세라이드들, 지방산들(올레산 포함), 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 면화씨 오일 등과 같은 천연적으로 존재하는 야채 오일들, 또는 에틸 올레이트 등과 같은 합성 지방 비히클들을 포함하는 어떠한 배합 고정 오일도 사용될 수 있다. 완충제, 보존제, 항산화제, 등이 요구되는 바와 같이 편입될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 국소용에 적당한 형태, 예를 들면, 오일성 서스펜션으로서, 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 서스펜션으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다.
약제학적 조성물은 활성 성분으로서 치료적으로 효과적인 양의, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 종래의 안과적으로 허용가능한 약제학적 부형제와 그리고 국소 안구용에 적당한 단위 복용량의 제조에 의해 조합하여 제조될 수 있다. 치료적으로 효율적인 양은 전형적으로 액체 제형 중 약 0.0001 내지 약 5% (w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 2.0% (w/v)이다.
안과 적용을 위해, 바람직하게는 용액은 생리적 염수 용액을 주요 비히클로서 사용하여 제조된다. 그와 같은 안과 용액의 pH는 바람직하게는 적절한 완충계에 의해 4.5 내지 8.0로 유지되어야 하고, 중성 pH가 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 제형은 또한 종래의 약제학적으로 허용가능한 보존제, 안정제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 바람직한 보존제는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로산, 페닐수은함유 아세테이트 및 페닐 수은함유 니트레이트.
바람직한 계면활성제는, 예를 들면, Tween 80이다. 마찬가지로, 다양한 바람직한 비히클이 본 발명의 안과 제제에서 사용될 수 있다. 이들 비히클은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 사이클로덱스트린 및 정제수.
긴장성 조정제가 필요하거나 편리할 때 부가될 수 있다. 상기 조정제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 염, 특히 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적당한 안과적으로 허용가능한 긴장성 조정제.
pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단은, 수득한 제제가 안과적으로 허용가능한 한 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있다.
유사한 방식으로 본 발명에서 사용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트제이다. 바람직한 킬레이트제는 에덴테이트 디나트륨이지만, 다른 킬레이트제가 그것 대신에 또든 그것과 함께 또한 사용될 수 있다.
성분은 하기의 양으로 보통 사용된다:
성분 양 (% w/v)
활성 성분 약 0.001-5
보존제 0-0.10
비히클 0-40
긴장성 조정제 0-10
완충제 0.01-10
pH 조정제 q.s. pH 4.5-7.8
항산화제 필요에 따라
계면활성제 필요에 따라
정제수 100%로 만듬
본 발명의 활성 화합물의 실제 용량은 구체적인 화합물, 및 치료될 병태에 따르고; 적절한 용량의 선택은 숙련가의 지식 내에 있다.
본 발명의 안과 제형은 눈에 용이하게 적용하기 위해 계량된 적용에 적당한 형태로, 예컨대 점적기가 부기된 용기에서 편리하게 포장된다. 점적 적용에 적당한 용기는 보통 적당한 불활성, 비-독성 플라스틱 물질로 만들어지고, 약 0.5 내지 약 15 ml 용액을 함유한다. 하나의 패키지는 하나 이상의 단위 투여량을 함유할 수 있다. 특히 보존제-없는 용액은 종종 최대 약 10, 바람직하게는 최대 약 5 단위 용량을 함유하는 비-재밀봉가능 용기에서 제형되고, 여기서 전형적인 단위 투여량은 1 내지 약 8 액적, 바람직하게는 1 내지 약 3 액적이다. 하나의 드룹의 용적은 보통 약 20-35 μL이다.
본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명 화합물을, 상온에서는 고체이지만, 약물을 방출하기 위해 직장 공동에서 액화 및/또는 용해되는 적당한 무-자극 부형제, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세라이드 에스테르와 혼합하여 제조될 수 있다.
개별적인 대상체는 증상의 중증도에서의 넓은 변화를 제공하고 각 약물은 그것의 독특한 치료적 특성을 가질 수 있기 때문에, 각 대상체를 위해 이용된 정확한 투여 방식 및 복용량은 의사의 재량에 달려 있다.
본원에서 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 N-포르밀 펩타이드 수용체 2의 작용제 또는 기능성 길항제에 의한 치료에 대해 반응성이 있는 질환의 치료 및/도는 병태의 완화를 위해, 인간을 포함하는 포유동물에서 약제로서 유용하다 따라서, 본 발명의 추가 구현예에서, N-포르밀 펩타이드 수용체 2의 조절과 연관된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 그와 같은 방법은, 예를 들면, 치료적으로 효과적인 양의, 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 필요한 대상체에게 투여하여 수행될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적으로 효과적인 양"는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 그것을 필요로 하는 대상체의 생물학적 또는 의료 반응을 유도할 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 그것을 필요로 하는 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 식 I의 화합물은 합성 유기 화학에서 숙련된 사람에 의해 이해되는 바와 같이 종래의 방법에 의해 유사하게 제조될 수 있다. 아래에서 제시된 합성 도식 1은, 발명에 따른 화합물이 어떻게 만들어 질 수 있는 지를 설명한다.
도식 1
Figure pct00024
본 발명의 범위 내의 화합물은 도식 1에서 묘사된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반적으로, 아미노산의 t-부틸 에스테르는 상응하는 아미노산 우레아를 얻기 위해 불활성 용매에서 아릴 이소니트릴로 처리될 수 있다. t-부틸 에스테르는 유리 아미노산 우레아를 제공하기 위해 강산 (예를 들면, 트리플루오로아세트산)으로 가수분해될 수 있다. 그 다음 카복실산은 활성제 (예를 들면, EDCI)로 치환된 알킬아민 및 유기 염기 (예를 들면, 트리에틸아민)의 존재에서 처리되어 식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 이 단계에서, 당해분야의 숙련가는, 본 발명의 범위 내에 있는 많은 추가의 화합물이 다양한 공통의 화학적 반응을 수행하여 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 어떤 구체적인 화학적 변환의 세부사항은 실시예에서 제공된다.
발명의 상세한 설명
전술된 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적인 및 설명적이고 청구된 발명을 제한하지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않으면 복수를 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 이로써 화합물은 거울상이성질체 뿐만 아니라 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것은, 당해분야의 숙련가에게 쉽게 명확할 것이다. 구체적으로 달이 언급하지 않으면, 본 발명의 범위는 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 일부는 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염을 형성할 수 있고, 본원에서 기재된 화합물의 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소로 풍부한 화합물을 포함한다. 본 발명의 임의의 화합물은 프로튬 1H (또는 H) 대신 천연 비가 풍부한 또는 상이한 하나 이상의 동위원소 원자 예컨대 중수소 2H (또는 D) 또는 12C 대신 13 C 풍부한 물질의 사용 등을 함유할 수 있다. 유사한 치환은 N, O 및 S에 대해 이용될 수 있다. 동위원소의 사용은 본 발명의 분석적 뿐만 아니라 치료적 측면을 도울 수 있다. 예를 들면, 중수소의 사용은 본 발명의 화합물의 대사 (속도)를 변경시켜서 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소로 풍부한 시약의 사용에 의해 기재된 제제와 조화되어 제조될 수 있다.
하기의 실시예는 단지 설명을 위한 것이고 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지도 해석되지 않아야 한다. 당해분야의 숙련가는, 하기의 실시예의 변화 및 변형이 본 발명의 정신 또는 범위를 초과하지 않으면서 만들어 질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당해분야의 숙련가에게 분명한 바와 같이, 별개의 이성질체 형태는 종래의 방식으로 그의 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다. 예를 들면, 부분입체이성질체의 경우에, 크로마토그래피 분리가 이용될 수 있다.
화합물명은 ACD 버전 12.0으로 산출되었고 실시예에서 사용된 중간체 및 시약 명칭은 소프트웨어 예컨대 Chem Bio Draw Ultra 버전 12.0, ACD 버전 12.0 또는 Auto Nom 2000 (MDL ISIS Draw 2.5 SP1)로 산출되었다.
일반적으로, 화합물의 특성규명은 하기의 방법에 따라 수행된다:
NMR 스펙트럼은 300 및/또는 600 MHz Varian 상에서 기록되고 실온에서 획득된다. 화학적 이동은 내부 TMS 또는 용매 신호를 참조하여 ppm으로 주어진다. 광학적 회전은 20 ℃, Na/Hal 램프에서 589 nm에서 Perkin Elmer 편광계 341 상에서 기록되었다.
합성이 기재되지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 화학적 판매인 예컨대 Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd로부터 구매되었고; 그러나 일부 공지된 중간체는 공개된 절차에 따라 제조되었다.
보통 본 발명의 화합물은, 달리 언급되지 않으면 실리카 칼럼을 갖는 Teledyne-ISCO 콤비플래시상 칼럼 크로마토그래피 (자가-칼럼)에 의해 정제되었다.
당해분야의 숙련가는, 일상적으로 식 I에 의해 포함되는 본 발명의 임의의 화합물을 합성하기 위해 하기의 실시예를 변형 및/또는 채택할 수 있다.
하기의 약어는 실시예에서 사용된다:
EtOAc 에틸 아세테이트
Et3N 트리에틸아민
CH2Cl2 디클로로메탄
CDCl3 중수소화된 클로로포름
MeOH 메탄올
CD3OD 중수소화된 메탄올
Na2SO4 황산나트륨
DMF N,N 디메틸포름아미드
EDCI 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이마이드
HOBt 하이드록시벤조트리아졸
THF 테트라하이드로푸란
EtOH 에탄올
DIEPA 디이소프로필에틸아민
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸 -1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
실시예 1
중간체 1
tert -부틸 (2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 }아미노)-4- 메틸펜타노에이트
Figure pct00025
L-류신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.75 g, 9.35 mmol) 및 20 mL의 메틸렌 클로라이드의 용액에 25 ℃에서 4-브로모-페닐 이소시아네이트 (1.85 g, 9.35 mmol) 및 트리에틸아민 (1.95 mL, 14.0 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트 : 헥산 (20:80)을 사용하는 실리카겔상 중간 압력 액체 크로마토그래피로 정제하여 중간체 1을, 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.20 - 7.33 (m, 2H), 7.04 - 7.15 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.68 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40 - 1.47 (m, 1H), 0.97 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.95 (d, 3H).
중간체 2 내지 6을, 중간체 1를 위해 실시예 1에서 기재된 절차와 유사한 방식으로 상응하는 아미노산으로부터 제조했다. 결과는 하기 표 1에서 기재되어 있다.
표 1
Figure pct00026
실시예 2
중간체 7
(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 }아미노)-4- 메틸펜탄산
Figure pct00027
중간체 1 (2.77 g, 7.20 mmol) 및 20 mL의 포름산의 용액을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 물 (1mL)로 켄칭하고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 : 헥산 (1:1)로 4회 헹구어서 중간체 7을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6, 300MHz) δ 8.17 (s, NH), 7.43 - 7.51 (m, 2H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 6.04 (d, J = 9.1 Hz, NH), 4.42 - 4.53 (m, 1H), 1.73 - 1.88 (m, 1H), 1.53 - 1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 0.95 (d, 3H).
중간체 8 내지 12을 실시예 2에서 기재된 절차와 유사한 방식으로, 중간체 7을 위해 상응하는 우레아 유도체로부터 제조했다. 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.
표 2
Figure pct00028
실시예 3
화합물 1
디에틸 ({[(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 }아미노)-4- 메틸펜타노일 ]아미노} 메틸 ) 포스포네이트
Figure pct00029
디에틸 (아미노메틸)포스포네이트 옥살레이트 (82 mg, 0.32 mmol) 및 8 mL의 무수 디클로로메탄의 용액에 0 ℃에서 N-메틸모폴린 (130 mg, 1.28 mmol), 중간체 7 (100 mg, 0.32 mmol), EDCI (92 mg, 0.48 mmol), 및 HOBt (65 mg, 0.48 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(2 mL)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출했다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 생성물을 100% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔상 중간 압력 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7.34 - 7.41 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 4.06 - 4.20 (m, 4H), 3.56 - 3.86 (m, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 1H), 1.46 - 1.66 (m, 2H), 1.30 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 6H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 7H).
화합물 2 내지 14를, 실시예 3에서 기재된 절차와 유사한 방식으로, 화합물 1을 위해 상응하는 우레아 유도체로부터 제조했다. 결과는 이하의 표 3에 기재되어 있다.
표 3
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 4
화합물 15
에틸 수소 ({[(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 }아미노)-4- 메틸펜타노일 ]아미노} 메틸 ) 포스포네이트
Figure pct00033
화합물 1 (350 mg, 0.73 mmol), 8 mL EtOH, 2 mL의 THF 및 2M LiOH (1.5 mL, 2.93 mmol)의 용액을 25 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 10% HCl (3mL)로 켄칭하고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 아세톤 : 헥산 (25:75)으로 4회 헹구어서 화합물 15를 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 3.89 (quin, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.56 (m, 2H), 1.67 - 1.83 (m, 1H), 1.48 - 1.68 (m, 2H), 1.14 - 1.23 (m, 3H), 0.98 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 0.96 (d, 3H). [α]D = -18.1 o (c=1.00, MeOH).
화합물 16 내지 21을, 실시예 4에서 기재된 절차와 유사한 방식으로, 화합물 15를 위해 상응하는 우레아 유도체로부터 제조했다. 결과는 이하의 표 4에 기재되어 있다.
표 4
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 5
화합물 22
({[(2S)-2-({[(4- 브로모페닐 )아미노] 카보닐 }아미노) 펜타노일 ]아미노} 메틸 )포스폰산
Figure pct00036
화합물 6 (100 mg, 0.21 mmol), 5 mL 디클로로메탄, 및 브로모트리메틸실란 (0.16 mL, 0.63 mmol)의 용액을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 얼음으로 켄칭하고 그 다음 여과했다. 필터 케이크를 아세톤 : 헥산 (25:75)으로 4회 세정하여 화합물 22을 황색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7.26 - 7.39 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.72 (m, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 1H), 1.54 - 1.70 (m, 1H), 1.34 - 1.54 (m, 2H), 0.92 - 1.01 (m, 3H).
화합물 23을, 실시예 5에서 기재된 절차와 유사한 방식으로, 화합물 22를 위해 상응하는 우레아 유도체로부터 제조했다. 결과는 하기의 표 5에 기재되어 있다.
표 5
Figure pct00037
실시예 6
화합물 24
디에틸 [({(2S)-4- 메틸 -2-[({[4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]아미노} 카보닐 ) 아미노] 펜타노일 }아미노) 메틸 ] 포스포네이트
Figure pct00038
화합물 14 (162 mg, 0.36 mmol) 및 8 mL의 무수 디클로로메탄의 용액에 0 ℃에서 mCPBA (157 mg, 0.9 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 수득한 생성물을 메탄올 : 디클로로메탄 (1 : 9)을 사용하는 실리카겔상 중간 압력 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24을 백색 고형물로서 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7.77 - 7.87 (m, 2H), 7.57 - 7.68 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.22 (m, 4H), 3.56 - 3.87 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.74 (dd, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.67 (m, 2H), 1.22 - 1.36 (m, 6H), 0.91 - 1.03 (m, 6H).
생물학적 데이타
식 I에 따른 화합물의 생물학적 활성은 표 6에 제시되어 있다. FPR2를 안정되게 발현시키는 CHO-Ga16 세포를 (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400 μg/ml 게네티신 및 50 μg/ml 하이그로마이신)에서 배양하고 FPR2를 안정되게 발현시키는 HEK- Gqi5 세포를 (DMEM 높은 글루코오스, 10% FBS, 1% PSA, 400 μg/ml 게네티신 및 50 μg/ml 하이그로마이신)에서 배양했다. 일반적으로, 실험 전일에, 18,000 세포/웰을 384-웰 깨끗한 하부 폴리-d-라이신 코팅된 플레이트에 두었다. 다음 날 스크리닝 화합물-유도된 칼슘 활성을 FLIPRTetra상에서 검정했다. 약물 플레이트를, EP3 및 다중프로브 로보트 액체 취급 시스템을 사용하여 384-웰 마이크로플레이트에 두었다. 화합물을 0.61 내지 10,000 nM 범위의 농도에서 시험했다. 결과는 EC50 (nM) 및 효능 값으로서 표현된다.
표 6
Figure pct00039
Figure pct00040

Claims (13)

  1. 식 I로 표시되는 화합물, 그의 개별적인 거울상이성질체, 개별적인 부분입체이성질체, 개별적인 호변체, 개별적인 쯔비터이온 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00041

    식 I
    여기서:
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
    R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR 11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
    R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)R15 또는 -S(O)2R16이고;
    R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
    R5은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
    R6은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐 또는 -CH2R19이고;
    R7은
    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044
    -SR11, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -S(O)2NHS(O)2R25, -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이고;
    R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R9은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R10은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
    R11은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이고;
    R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -OR24 또는 -NR8R9이고;
    R13은 -OR22이고;
    R14는 -OR23이고;
    R15은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
    R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -NR8R9, -NHS(O)2R19 또는 하이드록실이고;
    R17은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
    R18은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
    R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐이고;
    R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R21은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R22는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R23와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
    R23은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R22와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
    R24는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R25은 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 방향족 C6 -10 아릴이고;
    R26은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R27은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R28은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R29은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고; 단:
    식 I의 화합물은 하기의 구조가 아니다:
    Figure pct00045

    Figure pct00046
    또는
    Figure pct00047
  2. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물:
    R3은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -SR11, -CF3 또는 -S(O)2R16이다.
  3. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물:
    R7은
    Figure pct00048
    -SR11, -S(O)R15, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이다.
  4. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물:
    R6은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 또는 -CH2R19이다.
  5. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물:
    R26은 수소이고;
    R27은 수소이고;
    R28은 수소이고;
    R29은 수소이고;
  6. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물:
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -SR11, -CF3 또는 S(O)2R16이고;
    R4는 수소이고;
    R5은 수소이고;
    R6은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CH2R19이고;
    R7은
    Figure pct00049

    Figure pct00050
    -SR11, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -S(O)2NHS(O)2R25, -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이고;
    R17은 OR10이고;
    R18은 OR10이다.
  7. 청구항 1에 있어서, 하기인 화합물:
    n은 0이고;
    R1은 수소이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -SR11, CF3 또는 S(O)2R16이고;
    R4는 수소이고;
    R5은 수소이고;
    R6은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CH2R19이고;
    R7은
    Figure pct00051
    -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이고;
    R11은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
    R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 하이드록실이고;
    R17은 OR10이고;
    R18은 OR10이고;
    R19는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이다.
  8. 청구항 1에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)펜탄아미드;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]펜탄아미드;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-N-[(3-하이드록시이속사졸-5-일)메틸]-4-메틸펜탄아미드;
    디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노) 펜타노일]아미노} 메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로파노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 (2-{[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}에틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노) 펜타노일]아미노} 메틸)포스포네이트;
    ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스폰산;
    에틸 수소 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설포닐)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설포닐)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설파닐)페닐]카바모일}아미노)펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메탄설폰산;
    (2S)-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일} 아미노)펜탄아미드;
    에틸 수소 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디프로판-2-일 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노} 메틸)포스포네이트;
    프로판-2-일 수소 {[(2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일) 아미노] 메틸}포스포네이트;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노} 메탄설폰산;
    ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일]아미노} 메틸)포스폰산;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-페닐프로파노일] 아미노}메틸)포스포네이트; 및
    디프로판-2-일 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일] 아미노} 메틸) 포스포네이트.
  9. 활성 성분으로서 치료적으로 효과적인 양의, 청구항 1에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택된 약제학적 조성물:
    디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)펜탄아미드;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]펜탄아미드;
    (2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-N-[(3-하이드록시이속사졸-5-일)메틸]-4-메틸펜탄아미드;
    디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노) 펜타노일]아미노} 메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-페닐프로파노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 (2-{[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸펜타노일] 아미노}에틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-4-메틸 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S,3S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노)-3-메틸 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-({[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}아미노) 펜타노일]아미노} 메틸)포스포네이트;
    ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스폰산;
    에틸 수소 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설포닐)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설포닐)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(메틸설파닐)페닐]카바모일}아미노)펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    {[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메탄설폰산;
    (2S)-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐] 카바모일} 아미노)펜탄아미드;
    에틸 수소 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일]아미노}메틸)포스포네이트;
    디에틸 ({[(2S)-4-메틸-2-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노) 펜타노일] 아미노}메틸)포스포네이트;
    디프로판-2-일 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노} 메틸)포스포네이트;
    프로판-2-일 수소 {[(2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일) 아미노] 메틸}포스포네이트;
    {[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-4-메틸펜타노일] 아미노} 메탄설폰산;
    ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일]아미노} 메틸)포스폰산;
    에틸 수소 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}-3-페닐프로파노일] 아미노}메틸)포스포네이트; 및
    디프로판-2-일 ({[(2S)-2-{[(4-브로모페닐)카바모일]아미노}펜타노일] 아미노} 메틸) 포스포네이트.
  11. N-포르밀 펩타이드 수용체 2 조절과 연관된 장애를 치료하는 방법으로서, 필요한 포유동물에게, 치료적으로 효과적인 양의, 적어도 하나의 식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    Figure pct00052

    식 I
    여기서:
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, -NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21 -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
    R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR 11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
    R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN, -NO2, -CF3, -S(O)R15 또는 -S(O)2R16이고;
    R4는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
    R5은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 할로겐, - NR8R9, -N(R21)C(O)R20, -OR10, -OC(O)R21, -SR11, -C(O)R12, -CN 또는 -NO2이고;
    R6은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐 또는 -CH2R19이고;
    R7은
    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055
    -SR11, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19, -BR13R14, -S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -S(O)2NHS(O)2R25, -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)2R16 또는 -P(O)R17R18이고;
    R8은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R9은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R10은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
    R11은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬 또는 -CF3이고;
    R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -OR24 또는 -NR8R9이고;
    R13은 -OR22이고;
    R14는 -OR23이고;
    R15은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이고;
    R16은 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, -NR8R9, -NHS(O)2R19 또는 하이드록실이고;
    R17은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
    R18은 -OR10 또는 -NR8R9이고;
    R19는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알케닐이고;
    R20은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R21은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R22는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R23와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
    R23은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬이거나 R22와 함께 치환된 또는 비치환된 사이클을 형성할 수 있고;
    R24는 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R25은 치환된 또는 비치환된 방향족 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 방향족 C6 -10 아릴이고;
    R26은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R27은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R28은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고;
    R29은 수소, 치환된 또는 비치환된 C1 -8 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3 -8 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클, 또는 치환된 또는 비치환된 C6 -10 아릴이고; 단:
    식 I의 화합물은 하기의 구조가 아니다:
    Figure pct00056

    Figure pct00057
    또는
    Figure pct00058
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하기를 비제한적으로 포함하는 안구 염증성 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여되는 방법: 포도막염, 안구 건조, 각막염, 알러지성 안구 질환 및 눈의 후측부에 영향을 주는 병태, 예컨대 하기를 포함하는 황반병증 및 망막 퇴화: 비-삼출성 노인성 황반 변성, 삼출성 노인성 황반 변성, 맥락막 신생혈관형성, 당뇨 망막증, 급성 황반 신경망막증, 중심 장액성 맥락망막증, 후-수술 각막 상처 치유, 포낭 황반 부종, 및 당뇨병 황반 부종; 감염성 각막염, 헤르페스성 각막염, 각막 신생혈관형성, 림프신생혈관형성, 망막염, 및 맥락막염 예컨대 급성 다중초점 판상 색소 상피증, 베체트병, 버드샷 망막맥락막병증, 감염성 (매독, 라임병, 결핵, 톡소플라스마증), 중간체 포도막염 (평면부염), 다중초점 맥락막염, 다발성 소실성 백반 증후군 (mewds), 안구 유육종증, 후측 공막염, 사행성 맥락막염, 망막하 섬유증, 포크트-고야나기-하라다 증후군; 혈관 질환/ 삼출성 질환 예컨대 망막 동맥 폐쇄성 질환, 중심 망막 정맥 폐색, 파종성 혈관내 응고장애, 분지 망막 정맥 폐색, 고혈압 안저 변화, 안구 허혈성 증후군, 망막 동맥 미세동맥류, 코우츠 질환, 중심오목부근 모세관확장증, 헤미-망막 정맥 폐색, 유두정맥염, 중심 망막 동맥 폐색, 분지 망막 동맥 폐색, 목동맥 질환 (CAD), 언가지 모양 맥관염, 겸상적혈구 망막증 및 다른 이상혈색소증, 혈관양선조, 가족성 삼출성 초자체망막증, 및 이글 질환; 외상성/ 수술 병태 예컨대 교감성 안염, 포도막 망막 질환, 망막 탈착, 외상, 레이저에 의해 야기된 병태, 광역학적 요법에 의해 야기된 병태, 광응고, 수술 동안의 저관류, 방사선 망막증, 및 골수 이식 망막증; 증식성 장애 예컨대 증식성 유리체 망막증 및 망막앞 막, 및 증식성 당뇨 망막증; 감염성 장애 예컨대 안구 히스토플라마증, 안구 톡소카라증, 추정된 안구 히스토플라마증 증후군 (POHS), 내안구염, 톡소플라스마증, HIV 감염과 연관된 망막 질환, HIV 감염과 연관된 맥락막 질환, HIV 감염과 연관된 포도막 질환, 바이러스 망막염, 급성 망막 괴사, 진행성 외부 망막 괴사, 진균 망막 질환, 안구 매독, 안구 결핵, 확산 편측성 아급성 신경망막염, 및 구더기증; 유전 장애 예컨대 색소성 망막염, 망막 이영양증과 연관된 전신 장애, 선천성 정지된 야맹증, 추체 이영양증, 스타가르트 질환 및 황반 안저, 베스츠 질환, 망막 색소있는 상피의 패턴 이영양증, X-연결된 망막층간분리, 소르스비 기저부 이영양증, 양성 동심원 황반병증, 비에티 결정 이영양증, 및 탄력섬유 가황색종; 망막 열공/구멍 예컨대 망막 탈착, 황반 구멍, 및 거대 망막 열공; 종양 예컨대 종양과 연관된 망막 질환, 망막 색소있는 상피의 선천성 비대, 후측 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막 및 망막 색소있는 상피의 조합된 과오종, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 별아교세포종, 및 안구내 림프 종양; 및 눈의 후측부에 영향을 주는 여러 종류의 다른 질환 예컨대 점상 내부 맥락막병증, 급성 후측 다중초점 판상 색소 상피증, 근시 망막 퇴화, 및 급성 망막 색소 상피염; 전신 염증 질환 예컨대 뇌졸중, 관상동맥 질환, 폐쇄성 기도 질환, HIV-매개된 레트로바이러스성 감염, 관상동맥 질환, 신경염증, 신경학적 장애, 통증 및 면역학적 장애를 포함하는 심혈관 장애, 천식, 알러지성 장애, 염증, 전신 홍반성 낭창, 건선, CNS 장애 예컨대 알츠하이머병, 관절염, 패혈증, 염증성 장질환, 악액질, 협심증.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 방법.
KR1020147031783A 2012-04-16 2013-04-16 포르밀 펩타이드 수용체 2 조절물질로서 (2-우레이도아세트아미도)알킬 유도체 KR20140145203A (ko)

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