ES2711363T3 - Derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo como moduladores del receptor 2 de péptidos formilados - Google Patents

Derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo como moduladores del receptor 2 de péptidos formilados Download PDF

Info

Publication number
ES2711363T3
ES2711363T3 ES13718477T ES13718477T ES2711363T3 ES 2711363 T3 ES2711363 T3 ES 2711363T3 ES 13718477 T ES13718477 T ES 13718477T ES 13718477 T ES13718477 T ES 13718477T ES 2711363 T3 ES2711363 T3 ES 2711363T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
substituted
unsubstituted
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13718477T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Beard
Tien T Duong
John E Donello
Veena Viswanath
Michael E Garst
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2711363T3 publication Critical patent/ES2711363T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la Fórmula I, enantiómeros individuales, diastereoisómeros individuales, tautómeros individuales, iones dipolares individuales o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde: n es 0 o 1; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, halógeno, -SR11, -CF3 o S(O)2R16; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir o -CH2R19;**Fórmula** C(O)N(H)(CN), -S(O)2NHS(O)2R25, -C(O)N(H)S(O)2R19, -S(O)2R16 o -P(O)R17R18; R8 es hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir; R9 es hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir; R10 es hidrógeno o alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir; R11 es hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir o -CF3; R15 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir; R16 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, -NR8R9, -NHS(O)2R19 o hidroxilo; R17 es OR10; R18 es OR10; R19 es heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo C6-10 sustituido o sin sustituir o cicloalquenilo C3-8 sustituido o sin sustituir; R25 es heterociclo aromático sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 aromático sustituido o sin sustituir; R26 es hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir; R27 es hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir; R28 es hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir; y R29 es hidrógeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir, en donde un grupo metileno (-CH2-) del alquilo puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, sulfóxido, nitrógeno, -NH-, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, amido, sulfonamido, por un cicloalquilo C3-6 divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente y en donde "alquilo C1-8 sustituido" significa un alquilo C1-8 sustituido con uno o más grupos halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, amina, heterocíclicos, ácido carboxílico, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, ácido fosfónico, fosfonato, sulfonato, sulfato, ácido sulfónico, ácido fosfórico, nitro, amida, sulfonamida, aldehído o éster, en donde "cicloalquilo C3-8 sustituido" significa un cicloalquilo C3-8 sustituido con uno o más grupos halógeno, -Salquilo C1-8 o, -S(O)2alquilo C1-8, -S(O)alquilo C1-8, sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C1-8, -alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cetona, amina, cicloalquilo C3-8, aldehídos, ésteres, ácidos carboxílicos, ácidos fosfónicos, ácidos sulfónicos o hidroxilo, en donde el "cicloalquenilo C3-8 sustituido" significa un grupo cicloalquenilo C3-8 sustituido con uno o más grupos halógeno, -Salquilo C1-8, -S(O)2alquilo C1-8, -S(O)alquilo C1-8, sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C1-8, alquilo -C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cetona, amina, cicloalquilo C3-8, aldehídos, ésteres, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido sulfónico o hidroxilo, en donde el "arilo sustituido" significa un grupo arilo sustituido con uno o más grupos halógeno, - Salquilo C1-8, -S(O)2alquilo C1-8, -S(O)alquilo C1-8, sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C1-8, -alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cetona, amina, cicloalquilo C3-8, aldehídos, ésteres, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido sulfónico o hidroxilo, y en donde "heterociclo sustituido" significa un heterociclo sustituido con uno o más grupos halógeno, -Salquilo C1-8, -S(O)2alquilo C1-8, -S(O)alquilo C1-8, sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C1-8, -alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cetona, amina, cicloalquilo C3- 8, aldehídos, ésteres, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido sulfónico o hidroxilo

Description

DESCRIPCION
Derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo como moduladores del receptor 2 de peptidos formilados
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso como productos farmaceuticos, como moduladores del receptor 2 de peptidos N-formilados (FPR2) como se expone en las reivindicaciones. Tambien se describen procesos para preparar los compuestos mencionados anteriormente. La invencion se refiere espedficamente al uso de estos compuestos y sus composiciones farmaceuticas para tratar trastornos asociados con la modulacion del receptor 2 de peptidos N-formilados como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invencion
El receptor 2 de peptidos N-formilados, tambien conocido como receptor 1 analogo al receptor de peptidos N-formilados (FPRL-1), es un receptor acoplado a protema G que se expresa en celulas inflamatorias, tales como monocitos y neutrofilos, asf como linfocitos T, y se ha demostrado que tiene un papel cntico en el trafico de leucocitos durante la inflamacion y en la patologfa humana. FPR2 es un receptor excepcionalmente promiscuo que responde a un amplio conjunto de ligandos endogenos y exogenos, incluido el Serum amyloid A (amiloide serico A - SAA), la variante de quimiocina sCKp8-1, el peptido neuroprotector, la lipoxina A4 (LXA4) eicosanoide antiinflamatoria y la protema anexina A1 modulada por glucocorticoides. FPR2 transduce los efectos antiinflamatorios de LXA4 en muchos sistemas, pero tambien puede mediar la cascada de senalizacion proinflamatoria de peptidos tales como SAA. Se propone que la capacidad del receptor para mediar dos efectos opuestos es el resultado de distintos dominios del receptor utilizados por agonistas distintos. Parmentier, Marc y col. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519.
El documento US2011/0144033 describe derivados de ureido utiles como inhibidores del proteasoma; el documento US2011/0319454 describe compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de FPRL-1.
Se ha demostrado que la activacion de FPR2 por lipoxina A4 o sus analogos y por la protema anexina I da lugar a una actividad inflamatoria, estimulando la resolucion activa de la inflamacion que implica la inhibicion de la migracion de neutrofilos polimorfonucleares (PMN) y eosinofilos y tambien la estimulacion de la migracion de monocitos, lo que permite la eliminacion de las celulas apoptoticas del lugar de inflamacion de un modo no inflamatorio. Ademas, se ha demostrado que FPR2 inhibe la citotoxicidad de los linfocitos citotoxicos naturales (NK) y promueve la activacion de los linfocitos T, lo que contribuye, ademas, a la regulacion negativa de las senales inflamatorias del dano tisular. Se ha demostrado que la interaccion FPR2/LXA4 es beneficiosa en modelos experimentales de isquemia-reperfusion, angiogenesis, inflamacion dermica, alopecia inducida por quimioterapia, inflamacion ocular tal como uveftis inducida por endotoxina, cicatrizacion de heridas en la cornea, reepitelizacion, etc. De esta forma, FPR2 representa una novedosa diana molecular prorresolutiva importante para el desarrollo de nuevos agentes terapeuticos en enfermedades con respuestas inflamatorias excesivas.
Resumen de la invencion
Se ha descubierto un grupo de derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo, que son moduladores de FPR2 potentes y selectivos. Asf, los compuestos descritos en la presente memoria y reivindicados son utiles para el tratamiento de una amplia diversidad de trastornos asociados con la modulacion del receptor FPR2. El termino “ modulador” , como se utiliza en la presente memoria incluye, aunque no de forma limitativa: agonista del receptor, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial y antagonista parcial.
La presente invencion describe compuestos de la Formula I que tienen actividad biologica de receptor FPR2 segun se define en las reivindicaciones. Los compuestos segun la presente invencion son, por tanto, utiles en medicina, por ejemplo, en el tratamiento de seres humanos con enfermedades y afecciones que se alivian mediante modulacion del receptor FPR2.
La presente invencion proporciona un compuesto representado por la Formula I o los enantiomeros individuales, los diastereoisomeros individuales, los iones dipolares individuales o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde:
n es 0 o 1;
R1 es hidrogeno;
R2 es hidrogeno;
R3 es alquilo C1 -8 sustituido o sin sustituir, halogeno, -SR11, -CF3 o S(O)2 R16;
R4 es hidrogeno;
R5 es hidrogeno;
R6 es alquilo C1 -8 sustituido o sin sustituir o -CH2 R19 ;
R7 es
Figure imgf000003_0002
SR11 S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -S(O)2NHS(O)2R2 -C(O)N(H)S(O)
10 , -N(H)C(O)N(H)S(O)2R19 2R -S(O)2R16 o -P(O)R17R18; es hidrogeno o alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir;
R " es hidrogeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir o -CF3 ;
R15 es alquilo C1 -8 sustituido o sin sustituir;
R16 es alquilo C1 -8 sustituido o sin sustituir, -NR8R9, -NHS(O)2R19 o hidroxilo;
R17 es OR10;
R18 es OR10;
R19 es heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo C6-10 sustituido o sin sustituir o cicloalquenilo C3-8 sustituido o sin sustituir;
R25 es heterociclo aromatico sustituido o sin sustituir o arilo C6-10 aromatico sustituido o sin sustituir;
R26 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C 3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir;
R27 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C 3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir;
R28 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir; y
R es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir.
El termino “ alquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a restos de hidrocarburo saturados, monovalentes o divalentes, que tienen restos lineales o ramificados o combinaciones de los mismos y que contienen de 1 a 8 atomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. Un grupo metileno (-CH 2 -), del alquilo puede estar reemplazado por oxfgeno, azufre, sulfoxido, nitrogeno, -NH-, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, amido, sulfonamido, por un cicloalquilo C 3-6 divalente, por un heterociclo divalente o por un grupo arilo divalente.
Los grupos alquilo pueden estar sustituidos independientemente con uno o mas grupos halogeno (como en CF 3 ), hidroxilo, cicloalquilo, amina, heterodclicos, acido carbox^lico, -alquenilo C 2 - 6 , -alquinilo C 2 - 6 , acido fosfonico, fosfonato, sulfonato, sulfato, acido sulfonico, acido fosforico, nitro, amida, sulfonamida, aldeddo o ester.
El termino “ halogeno” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un atomo de cloro, bromo, fluor, yodo.
El termino “ cicloalquilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a
8 atomos de carbono derivado de un hidrocarburo dclico saturado. Los grupos dclicos pueden ser monodclicos o polidclicos. El cicloalquilo puede estar sustituido independientemente con grupos halogeno, -Salquilo C 1 - 8 , -S(O) 2 alquilo
C 1 - 8 , -S(O)alquilo C 1 - 8 , sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C 1 - 8 , -alquilo C 1 - 8 , -alquenilo C 2 - 6 , -alquinilo C 2 - 6 , cetona, amina, cicloalquilo C 3 - 8 , aldeddos, esteres, acidos carbox^licos, acidos fosfonicos, acidos sulfonicos o hidroxilo.
El termino “ cicloalquenilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 atomos de carbono derivado de un cicloalquilo saturado que tiene al menos un doble enlace. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monodclicos o polidclicos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar sustituidos independientemente con grupos halogeno, -Salquilo C 1 - 8 , -S(O) 2 alquilo C 1 - 8 , -S(O)alquilo C 1 - 8 , sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C 1 - 8 , -alquilo C 1 - 8 , -alquenilo C 2 - 6 , -alquinilo C 2 - 6 , cetona, amin aldeddos, esteres, acido carboxflico, acido fosfonico, acido sulfonico o hidroxilo.
El termino “ arilo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un resto organico derivado de un hidrocarburo aromatico que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 atomos de carbono mediante retirada de un hidrogeno, que puede estar sustituido con grupos halogeno, -Salquilo C 1 - 8 , -S(O) 2 alquilo C 1 - 8 , -S(O)alquilo C 1 - 8 , sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C 1 - 8 , -alquilo C 1 - 8 , -alquenilo C 2 - 6 , -alquinilo C 2 - 6 , cetona, amina, cicloalquilo C 3 - 8 , aldeddos, esteres, acido carbox^lico, acido fosfonico, acido sulfonico o hidroxilo.
El termino “ heterociclo” , como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros, que puede ser aromatico o no aromatico, saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de al menos dos de los mismos, que interrumpen la estructura de anillo carbodclico. El anillo heterodclico puede estar interrumpido por un C=O; los heteroatomos S y N pueden estar oxidados. Los restos de anillo heterodclico pueden estar sustituidos con grupos halogeno, Salquilo C 1 - 8 , S(O) 2 alquilo C 1 - 8 , -S(O)alquilo C 1 - 8 , sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C 1 - 8 , -alquilo C 1 - 8 , -alquenilo C 2 - 6 , -alquinilo C 2 - 6 , cetona, amina, cicloalquilo C 3 - 8 , aldeddos, esteres, acido carbox^lico, acido fosfonico, acido sulfonico o hidroxilo. Son ejemplos de heterociclos, aunque no de forma limitativa: isoxazol-3-ol-5-ilo, isoxazol-5-ol-3-ilo, isotiazol-3-ol-5-ilo, 1 -metil-1H-pirazol-3-ol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ol-2-ilo, 1H-1,2,3-triazol-1-ol-5-ilo, 1H-imidazol-1-ol-5-ilo, 1H-pirazol-1-ol-5-ilo, 3-hidroxi-4H-piran-4-ona-5-ilo, imidazoles, triazoles, tetrazoles, oxadiazoles, isotiazoles, piranos,
4H-piran-4-onas, pirroles, pirrolidinonas, pirrolidin-dionas, pirazoles, isoxazoles, imidazolidin-dionas.
El termino “ hidroxilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -OH” .
El termino “ carbonilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)-” .
El termino “ aldeddo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)H” .
El termino “ cetona” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula -C(O)RX, en donde
Rx puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ ester” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula -C(O)ORX, en donde
Rx puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ amina” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula NRxRy'', en donde Rx y Ry pueden ser independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ carboxilo” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)O-” .
El termino “ sulfonilo” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -SO 2 -” .
El termino “ sulfato” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -O-S(O) 2 -O-” .
El termino “ sulfonato” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de la formula “ -S(O) 2 -ORX” ,
en donde Rx puede ser hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
La expresion “ acido carboxflico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “-C(O)OH” .
El termino “ nitro” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -NO 2 ” .
El termino “ ciano” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -CN” .
El termino “ amida” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)NRxRy” en donde Rx y Ry pueden ser independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ amido” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -C(O)NRx-” , en donde Rx puede ser H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente. El termino “ sulfonamida” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O) 2 NRxRy” en donde Rx y Ry pueden ser independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
El termino “ sulfonamido” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O) 2 NRX-” en donde Rx puede ser H, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente. El termino “ sulfoxido” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O)-” .
La expresion “ acido fosfonico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ P(O)(OH) 2 ” . La expresion “ acido fosforico” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ OP(O)(OH) 2 ” . El termino “ fosfonato” , como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ P(O)(ORx)(ORy)” , en donde Rx y Ry pueden ser independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo como se ha definido anteriormente.
La expresion “ acido sulfonico” como se utiliza en la presente memoria, representa un grupo de formula “ -S(O) 2 OH” . La formula “ H” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de hidrogeno.
La formula “ O” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de oxfgeno.
La formula “ N” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de nitrogeno.
La formula “ S” , como se utiliza en la presente memoria, representa un atomo de azufre.
De forma general, n es 0 o 1.
De forma general, R1 es hidrogeno.
De forma general, R2 es hidrogeno.
De forma general, R3 es alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, halogeno, -SR11, -CF 3 o -S(O) 2 R16. Del modo mas preferido, R 3 es bromo, -SMe, -CF 3 o -S(O) 2 Me.
De forma general, R4 es hidrogeno.
De forma general, R5 es hidrogeno.
De forma general, R6 es alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir o -CH 2 R19.
De forma general, R7 es
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
17 SR11, -N(H)C(O)N(H)S(O)2R S(O)R15, -C(O)N(H)(CN), -S(O)2NHS(O)2R25, -C(O)N(H)S(O)2R -S(O)2R16 o -P(O)R R18. Normalmente, R7 es
Figure imgf000006_0003
-S(O) 2 R16 o -P(O)R17R18.
Un R7 preferido es
Figure imgf000006_0002
-S(O)2OH, -P(O)(OEt)(OEt), -P(O)(OiPr)(OiPr), -P(O)(OH)(OEt), -P(O)(OH)(OiPr) o -P(O)(OH)(OH).
De forma general, R8 es hidrogeno, alquilo C1.8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir.
De forma general, R9 es hidrogeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir.
De forma general, R10 es hidrogeno o alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir. Normalmente, R10 es hidrogeno, etilo o iso-propilo.
De forma general, R11 es hidrogeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir o -CF3. Normalmente, R11 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir. Un R11 preferido es metilo.
De forma general, R15 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir.
De forma general, R16 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, -NR8R9 , -NHS(O)2 R19 o hidroxilo. Normalmente, R16 es alquilo C1.8 sustituido o sin sustituir o hidroxilo. Un R16 preferido es metilo o hidroxilo.
De forma general, R17 es -OR10. Un R17 preferido es -OH, -OEt u -OiPr.
De forma general, R18 es OR10. Un R18 preferido es OH, OEt u OiPr.
De forma general, R19 es heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C 3-8 sustituido o sin sustituir, arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir o cicloalquenilo C 3-8 sustituido o sin sustituir.
De forma general, R25 es heterociclo aromatico sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 aromatico sustituido o sin sustituir. De forma general, R26 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C 3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir. Normalmente, R26 es hidrogeno.
De forma general, R27 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C 3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir. Normalmente, R27 es hidrogeno.
De forma general, R28 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C 3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir. Normalmente, R28 es hidrogeno.
De forma general, R29 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C 3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir. Normalmente, R29 es hidrogeno.
Son compuestos de la invencion:
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)pentanamida;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pentanamida;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-N-[(3-hidroxiisoxazol-5-il)metil]-4-metilpentanamida;
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S,3S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
(2-{[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}etil)fosfonato de dietilo;
Hidrogeno ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo;
Hidrogeno ({[(2S,3S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo;
Hidrogeno ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo;
Acido ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonico;
Hidrogeno ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo;
({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metanosulfonico;
(2S)-4-Metil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]amino)pentanamida;
Hidrogeno ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo;
({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino]metil)fosfonato de dipropan-2-ilo;
Hidrogeno {[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino]pentanoil)amino]metil}fosfonato de propan-2-ilo;
Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}metanosulfonico;
Acido ({[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}metil)fosfonico;
Hidrogeno ({[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}metil)fosfonato de etilo;
({[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil] amino}metil)fosfonato de dipropan-2-ilo.
Algunos compuestos de Formula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro asimetrico en su estructura. Este centro asimetrico puede estar presente en una configuracion R o S, dicha notacion R y S se utiliza en correspondencia con las reglas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
La expresion “ sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que conservan la actividad biologica deseada de los compuestos definidos anteriormente y muestran efectos toxicologicos indeseados mmimos o nulos. Las “ sales farmaceuticamente aceptables” segun la invencion incluyen formas de sal de acidos o bases no toxicas, terapeuticamente activas, que los compuestos de Formula I son capaces de formar.
La forma de sal de adicion de acidos de un compuesto de Formula I que aparece en su forma libre como una base puede obtenerse tratando la base libre con un acido adecuado, tal como un acido inorganico, por ejemplo, acido clorlddrico, acido bromlddrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico y similares; o un acido organico tal como, por ejemplo, acido acetico, acido hidroxiacetico, acido propanoico, acido lactico, acido piruvico, acido malonico, acido fumarico, acido maleico, acido oxalico, acido tartarico, acido succrnico, acido malico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido dtrico, acido metilsulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido formico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal y Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zurich, 2002, 329-345).
Esta forma de sal de adicion de base de un compuesto de Formula I que aparece en su forma de acido puede obtenerse tratando el acido con una base adecuada, tal como una base inorganica, por ejemplo, hidroxido sodico, hidroxido de magnesio, hidroxido potasico, hidroxido de calcio, amoniaco y similares; o una base organica, tal como por ejemplo, L-arginina, etanolamina, betama, benzatina, morfolina y similares. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
Los compuestos de Formula I y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invencion. Estos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Con respecto a la presente invencion, la referencia a un compuesto o compuestos esta destinada a abarcar ese compuesto en cada una de sus formas isomericas posibles y mezclas de las mismas, a menos que se haga referencia espedficamente a la forma isomerica particular.
Los compuestos segun la presente invencion pueden existir en distintas formas polimorficas. Aunque no se indican explfcitamente en la formula anterior, tales formas estan previstas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion estan indicados para su uso en el tratamiento o en la prevencion de dolencias en las que es probable que haya un componente que implique al receptor 2 de peptidos N-formilados.
En otra realizacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
En una realizacion adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de la invencion y una composicion farmaceutica de la invencion para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con la modulacion del receptor 2 de peptidos N-formilados.
Dichos procedimientos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite, una composicion farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion.
Las utilidades terapeuticas de los moduladores del receptor 2 de peptidos N-formilados son, aunque no de forma limitativa, enfermedades inflamatorias oculares que incluyen, aunque no de forma limitativa, age-related macular degeneration (degeneracion macular relacionada con la edad - ARMD) seca y humeda, uveitis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular no exudativa asociada con la edad, degeneracion macular exudativa asociada con la edad, neovascularizacion coroidea, retinopatfa diabetica (proliferativa), retinopathy of prematurity (retinopatfa del prematuro - ROP), neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, cicatrizacion de heridas en la cornea despues de la cirugfa, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, retinitis y coroiditis, tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, infecciosas (sffilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveftis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subretiniana y smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, edema macular cistoideo, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, carotid artery disease (enfermedad de la arteria carotida - CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estnas angioides, vitreorretinopatfa familiar exudativa y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas/quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, cicatrizacion de heridas en la cornea, desprendimiento de la retina, trauma, condiciones causadas por laser, condiciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vitreal y membranas epiretinianas, y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presumed ocular histoplasmosis syndrome (smdrome de presunta histoplasmosis ocular - POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion de VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion de VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion de VIH, retinitis vftica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos, tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos asociados con distrofias retinianas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti y pseudoxantoma elasticum; agujeros/desgarros de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarro gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y diversas otras enfermedades que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatfa interna puntiforme, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion macular por miopfa, y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistemicas tales como ictus, arteriopatfa coronaria, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias, infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamacion de la cornea posterior a cirugfa, blefaritis, DGM (MGD), cicatrizacion de heridas dermicas, quemaduras, rosacea, dermatitis atopica, acne, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actmica, verrugas vfticas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusion de ramificaciones de las venas, degeneracion macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy (vitreorretinopatfa proliferativa - PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o el EPR (Perretti, Mauro y col. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Estos compuestos son utiles para tratar mamferos, incluidos los seres humanos, con una serie de afecciones y enfermedades que se alivian mediante la modulacion del receptor 2 de peptidos N-formilados: estas incluyen, aunque no de forma limitativa, el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares: age-related macular degeneration (degeneracion macular relacionada con la edad - ARMD) seca y humeda, uveftis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular no exudativa asociada con la edad, degeneracion macular exudativa asociada con la edad, cicatrizacion de heridas en la cornea tras cirugfa, neovascularizacion coroidea, retinopatfa diabetica (proliferativa), retinopathy of prematurity (retinopatfa del prematuro - ROP), neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, retinitis y coroiditis, tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, infecciosas (sffilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveftis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, edema macular cistoideo, cicatrizacion de heridas en la cornea, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, carotid artery disease (enfermedad de la arteria carotida - CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estnas angioides, vitreorretinopatfa familiar exudativa y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas/quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de la retina, traumatismo, afecciones causadas por laser, afecciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vitreal y membranas epiretinianas, y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presumed ocular histoplasmosis syndrome (smdrome de presunta histoplasmosis ocular - POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion de VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion de VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion de VIH, retinitis vftica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos retinianos con distrofias asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti, y pseudoxantoma elasticum; agujeros/desgarros de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarro gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y diversas otras enfermedades que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatfa interna puntiforme, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion macular por miopfa, y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistemicas tales como ictus, arteriopatfa coronaria, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias, infecciones retrovrncas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamacion de la cornea posterior a cirugfa, blefaritis, DGM (MGD), cicatrizacion de heridas dermicas, quemaduras, rosacea, dermatitis atopica, acne, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actmica, verrugas vfticas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusion de ramificaciones de las venas, degeneracion macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy (vitreorretinopatfa proliferativa - PVR) y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o el EPR.
En otra realizacion adicional de la invencion, se proporcionan un compuesto de la invencion y una composicion farmaceutica de la invencion para su uso en procedimientos para el tratamiento de trastornos asociados con la modulacion del receptor FPR2. Estos procedimientos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion, o cualquier combinacion del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isomeros individuales, enantiomeros y diastereomeros de los mismos.
La presente invencion se refiere al uso de un compuesto o de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares que incluyen, aunque no de forma limitativa, uveitis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular no exudativa asociada con la edad, degeneracion macular exudativa asociada con la edad, neovascularizacion coroidal, retinopatfa diabetica, neuroretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoide y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, retinitis y coroiditis, tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, infecciosas (sffilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveftis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, cicatrizacion de herida en la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, carotid artery disease (enfermedad de la arteria carotida - CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estnas angioides, vitreoretinopatfa familiar exudativa y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas/quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de la retina, traumatismo, afecciones causadas por laser, afecciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vitreal y membranas epiretinianas, y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presumed ocular histoplasmosis syndrome (smdrome de presunta histoplasmosis ocular - POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion de VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion de VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion de VIH, retinitis vftica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos retinianos con distrofias asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti, y pseudoxantoma elasticum; agujeros/desgarros de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular y desgarro gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y una miscelanea de otras enfermedades que afectan a la parte posterior del ojo tal como la coroidopatfa interna puntiforme, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion macular por miopfa, y epitelitis pigmentaria retiniana aguda, enfermedades inflamatorias sistemicas tales como ictus, arteriopatfa coronaria, enfermedad obstructiva de las vfas respiratorias, infecciones retrovmcas mediadas por el VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC tales como la enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, angina de pecho, inflamacion de la cornea posterior a cirugfa, blefaritis, DGM (MGD), cicatrizacion de heridas dermicas, quemaduras, rosacea, dermatitis atopica, acne, psoriasis, dermatitis seborreica, queratosis actmica, verrugas vmcas, artritis reumatoide por fotoenvejecimiento y trastornos inflamatorios relacionados, alopecia, glaucoma, oclusion de ramificaciones de las venas, degeneracion macular viteliforme de Best, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy (vitreorretinopatfa proliferativa - PVR), y cualquier otra enfermedad degenerativa de cualquiera de los fotorreceptores o el EPR.
La cantidad real del compuesto a administrar en cualquier caso dado la determinara un medico teniendo en cuenta las circunstancias pertinentes, tales como la severidad de la condicion, la edad y el peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa de la condicion y la via de administracion.
El compuesto se administrara al paciente por via oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, lfquido, capsula, polvo y similares, pudiendo ser deseables o necesarias otras rutas, en especial si el paciente experimenta nauseas. Dichas otras vfas pueden incluir, sin excepcion, transdermica, parenteral, subcutanea, intranasal, a traves de un implante de protesis endovascular, intratecal, intravftrea, topica al ojo, inyeccion directa, aplicacion en la parte posterior del ojo o formulaciones que pueden mejorar adicionalmente la duracion prolongada de las acciones tales como un granulo de liberacion lenta, suspension, gel o un dispositivos de liberacion sostenida, tal como cualquier drug delivery system (sistema de administracion de farmacos - DDS) adecuado conocido en la tecnica. Aunque se prefiere la administracion topica, este compuesto tambien puede utilizarse en un implante intraocular como se describe en la patente de Estados Unidos US-4.521.210, modos de administracion intramusculares, intravenosos e intratecales. De forma adicional, las formulaciones pueden disenarse para retrasar la liberacion del compuesto activo durante un penodo de tiempo dado o para controlar cuidadosamente la cantidad de farmaco liberada en un momento determinado durante el curso de la terapia.
En otra realizacion de la invencion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vehnculo farmaceuticamente aceptable del mismo. La frase “ farmaceuticamente aceptable” significa que el vehnculo, diluyente o excipiente deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el receptor de los mismos.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden utilizarse en forma de un solido, una solucion, una emulsion, una dispersion, un parche, una micela, un liposoma, y similares, en donde la composicion resultante contiene uno o mas compuestos de la presente invencion, como un ingrediente activo, en mezcla con un vehnculo o excipiente organico o inorganico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos de la invencion pueden combinarse, por ejemplo, con los vehnculos no toxicos habituales farmaceuticamente aceptables para comprimidos, pastillas, capsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para usar. Los vehnculos que pueden utilizarse incluyen glucosa, lactosa, goma de acacia, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de mafz, queratina, sflice coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos y otros vehnculos adecuados para usar en preparaciones de fabricacion, en forma solida, semisolida o lfquida. De forma adicional, pueden utilizarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invencion se incluyen en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el proceso o condicion de la enfermedad.
Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, pastillas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse segun cualquier procedimiento conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables al paladar. Los comprimidos que contienen los compuestos de la invencion en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos tambien pueden fabricarse mediante procedimientos conocidos. Los excipientes utilizados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sodico; (2) agentes granulantes y disgregantes tales como almidon de mafz, almidon de patata o acido algmico; (3) agentes aglutinantes tales como goma tragacanto, almidon de mafz, gelatina o goma arabiga, y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y asf proporcionar una accion constante durante un penodo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo, tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en la forma de capsulas de gelatina dura, en donde los compuestos de la invencion se mezclan con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm. Tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina blanda, en donde los compuestos de la invencion se mezclan con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun procedimientos conocidos utilizando agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solucion en 1,3-butanodiol. Los aceites fijos esteriles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspension. Para este proposito, puede emplearse cualquier aceite suave y fijo incluidos monogliceridos o digliceridos sinteticos, acidos grasos (incluido el acido oleico), aceites vegetales naturales, como aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de mam, aceite de semilla de algodon, etc., o vetuculos grasos sinteticos como oleato de etilo o similar. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes y similares segun sea necesario.
Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso topico, por ejemplo, como suspensiones oleosas, como soluciones o suspensiones en lfquidos acuosos o lfquidos no acuosos o como emulsiones lfquidas de aceite en agua o de agua en aceite.
Las composiciones farmaceuticas pueden prepararse combinando una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto segun la presente invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo con excipientes oftalmicamente farmaceuticamente aceptables convencionales y mediante preparacion de dosis unitarias adecuadas para uso ocular topico. La cantidad terapeuticamente eficaz esta tipicamente entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 5 % (p/v), preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2,0 % (p/v) en formulaciones lfquidas.
Para aplicacion oftalmica, las soluciones preferibles se preparan utilizando una solucion salina fisiologica como vetuculo principal. El pH de dichas soluciones oftalmicas debe mantenerse preferiblemente entre 4,5 y 8,0 con un sistema de tampon adecuado, prefiriendose, pero no de un modo esencial, un pH neutro. Las formulaciones tambien pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos farmaceuticamente aceptables convencionales.
Los conservantes preferidos que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen, aunque no de forma limitativa, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercurico y nitrato fenilmercurico.
Un tensioactivo preferido es, por ejemplo, Tween 80. Del mismo modo, pueden utilizarse diversos velmculos preferidos en las preparaciones oftalmicas de la presente invencion. Estos velmculos incluyen, aunque no de forma limitativa, polivinil alcohol, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxameros, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, ciclodextrina y agua purificada.
Pueden anadirse ajustadores de tonicidad segun sea necesario o conveniente. Estos incluyen, aunque no de forma limitativa, sales, particularmente cloruro sodico, cloruro potasico, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad oftalmicamente aceptable adecuado.
Pueden usarse diversos tampones y medios para ajustar el pH, siempre y cuando la preparacion resultante sea oftalmicamente aceptable. En consecuencia, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden utilizarse acidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones segun se necesite.
De una manera similar, un antioxidante oftalmicamente aceptable para usar en la presente invencion incluye, aunque no de forma limitativa, metabisulfito sodico, tiosulfato sodico, acetilcistema, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Otros componentes de excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftalmicas son agentes quelantes. El agente quelante preferido es edentato de disodio, aunque tambien pueden utilizarse otros agentes quelantes en lugar de, o junto con el mismo.
Los ingredientes se utilizan habitualmente en las siguientes cantidades:
Ingrediente Cantidad (% p/v)
principio activo aproximadamente 0,001-5
conservante 0-0,10
vehuculo 0-40
regulador de la tonicidad 0-10
tampon 0,01-10
regulador del pH c. s. pH 4,5-7,8
antioxidante segun sea necesario
tensioactivo segun sea necesario
agua purificada hasta el 100 %
La dosis real de los compuestos activos de la presente invencion depende del compuesto espedfico y de la afeccion que se trate; la seleccion de la dosis adecuada esta bien dentro del conocimiento del tecnico experto.
Las formulaciones oftalmicas de la presente descripcion se envasan convenientemente en formas adecuadas para aplicacion medida, tal como en recipientes provistos de un gotero, para facilitar la aplicacion en el ojo. Los recipientes adecuados para la aplicacion gota a gota estan hechos habitualmente de un material plastico no toxico, inerte adecuado, y contienen generalmente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15 ml de solucion. Un paquete puede contener una o mas dosis unitarias. Especialmente, las soluciones libres de conservantes se formulan habitualmente en recipientes no resellables que contienen hasta aproximadamente diez, preferiblemente hasta aproximadamente cinco dosis unitarias, donde una dosis unitaria tfpica de una a aproximadamente 8 gotas, preferiblemente de una a aproximadamente 3 gotas. El volumen de una gota es habitualmente de aproximadamente 20-35 pl.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en forma de supositorios para una administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la invencion con un excipiente adecuado no irritante, tal como la manteca de cacao, esteres de glicerido sinteticos de polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas ordinarias, pero que se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
Puesto que los pacientes individuales pueden presentar una amplia variacion en cuanto a la severidad de los smtomas, y cada farmaco tiene sus caractensticas terapeuticas unicas, el modo preciso de administracion y dosificacion empleados para cada paciente se deja a la discrecion del medico.
Los compuestos y composiciones farmaceuticas descritos en la presente memoria y reivindicados son utiles como medicamentos en mairnferos, incluidos los seres humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o el alivio de afecciones que responden al tratamiento mediante agonistas o antagonistas funcionales del receptor 2 de peptidos N-formilados. Por lo tanto, en realizaciones adicionales de la invencion, se proporcionan compuestos y composiciones farmaceuticas para su uso en procedimientos para el tratamiento de un trastorno asociado con la modulacion del receptor 2 de peptidos N-formilados. Dichos procedimientos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesite, una composicion farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion. Como se utiliza en la presente memoria, el termino “ cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de composicion farmaceutica que lograra la respuesta biologica o medica de un paciente que lo necesite buscada por el investigador, veterinario, medico u otro profesional clmico. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un mamffero. En algunas realizaciones, el mamffero es un ser humano.
La presente descripcion tambien se refiere a procesos para preparar los compuestos de la Formula I. Los compuestos de la Formula I segun la invencion pueden prepararse de manera analoga a procedimientos convencionales como los entienden los expertos en la tecnica de qmmica organica de smtesis. El Esquema Sintetico 1 expuesto a continuacion, ilustra como pueden prepararse los compuestos segun la invencion.
Figure imgf000014_0001
Los compuestos dentro del alcance de la invencion pueden prepararse como se representa en el Esquema 1. En general, puede tratarse un ester t-butflico de un aminoacido con un aril isonitrilo en un disolvente inerte para dar la urea de aminoacido correspondiente. El ester t-butflico puede hidrolizarse con un acido fuerte (por ejemplo, acido trifluoroacetico) para proporcionar la urea de aminoacido libre. Seguidamente, el acido carboxilico se trata con un agente activador (por ejemplo, EDCI) en presencia de una alquilamina sustituida y una base organica (por ejemplo, trietilamina) para proporcionar compuestos de Formula I. En esta etapa, los expertos en la tecnica apreciaran que pueden prepararse muchos compuestos adicionales que entran dentro del ambito de la invencion llevando a cabo diversas reacciones qdmicas comunes. En los ejemplos se proporcionan detalles de algunas transformaciones qdmicas espedficas.
Descripcion detallada de la invencion
Se entendera que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son solamente ilustrativas y explicativas y no son restrictivas de la invencion reivindicada. Como se utiliza en la presente memoria, el uso del singular incluye el plural, salvo que se indique lo contrario de forma espedfica.
Sera evidente para los expertos en la tecnica que algunos de los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, de manera que los compuestos pueden existir en formas tanto enantiomericas como diastereomericas. Salvo que se indique lo contrario espedficamente, el alcance de la presente invencion incluye todos los enantiomeros, diastereomeros y mezclas racemicas. Algunos de los compuestos de la invencion pueden formar sales con acidos o bases farmaceuticamente aceptables, y dichas sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente memoria tambien estan dentro del alcance de la invencion.
La presente invencion incluye todos los compuestos enriquecidos isotopicamente farmaceuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invencion puede contener uno o mas atomos isotopicos enriquecidos o con proporcion distinta a la natural, tales como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o el uso de material enriquecido en 13C en lugar de en 12C y similares. Pueden utilizarse sustituciones similares para N, O y S. El uso de isotopos puede ayudar en los aspectos analiticos y terapeuticos de la invencion. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (tasa) de los compuestos de la invention. Estos compuestos pueden prepararse segun las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos enriquecidos isotopicamente.
Los siguientes ejemplos son unicamente para propositos ilustrativos y no estan destinados, ni deben interpretarse como limitantes de la invencion de ninguna manera. Como resultara evidente para el experto en la tecnica, pueden obtenerse formas isomericas individuales mediante separation de mezclas de las mismas de un modo convencional. Por ejemplo, en el caso de los isomeros diastereoisomericos, puede emplearse una separacion cromatografica. Los nombres de los compuestos se generaron con ACD version 12.0 y los Productos intermedios y los nombres de reactivos utilizados en los ejemplos se generaron con software, como Chem Bio Draw Ultra version 12.0, ACD version 12.0 o Auto Nom 2000 de MDL ISIS Draw 2.5 SP1.
En general, la caracterizacion de los compuestos se lleva a cabo segun los siguientes procedimientos:
los espectros de RMN se registran en un aparato Varian a 300 y/o 600 MHz y se obtienen a temperatura ambiente. Los desplazamientos quimicos se proporcionan en ppm con referencia a la senal del TMS interno o a la senal de disolvente. La rotation optica se registro en un polarimetro Perkin Elmer 341, 589 nm a 20 °C, lampara de Na/Hal. Todos los reactivos, disolventes y catalizadores para los que no se ha descrito la smtesis se adquieren de proveedores de productos qmmicos, como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-lmpex, MIC-scientific, Ltd; sin embargo algunos productos intermedios conocidos se prepararon segun procedimientos publicados.
Normalmente, los compuestos de la invencion se purificaron por cromatografia en columna (Auto-column) en un Teledyne-ISCO CombiFlash con una columna de sflice, a menos que se indique lo contrario.
Los expertos en la tecnica seran capaces de forma rutinaria de modificar y/o adaptar los siguientes ejemplos para sintetizar cualquier compuesto de la invencion cubierto por la Formula I.
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
EtOAc acetato de etilo
Et3N trietilamina
CH2CI2 diclorometano
CDCI3 cloroformo deuterado
MeOH metanol
CD3OD metanol deuterado
Na2SOo4 sulfato sodico
DMF N,N-dimetilformamida
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HOBt hidroxibenzotriazol
THF tetrahidrofurano
EtOH etanol
DIPEA diisopropiletilamina
HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HCl acido clorhidrico
Ejemplo 1
Producto intermedio 1
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoato de ferc-butilo
Figure imgf000015_0001
A una solution de clorhidrato de ester ferc-butflico de L-leucina (1,75 g, 9,35 mmol) y 20 ml de cloruro de metileno a 25 °C se anadio isocianato de 4-bromo-fenilo (1,85 g, 9,35 mmol) y trietilamina (1,95 ml, 14,0 mmol). La mezcla de reaction resultante se agito a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentro, y el residuo se purifico mediante cromatograffa Uquida de media presion sobre gel de sTMce utilizando acetato de etilo:hexano (20:80) para producir el Producto intermedio 1, en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCI3 , 300 MHz) 8:7,20-7,33 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 2H), 4,44 (dd, J = 9,1, 5,3 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,54-1,68 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,40-1,47 (m, 1H), 0,97 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 0,95 (d, 3H).
Los Productos intermedios 2 a 6 se prepararon a partir de los aminoacidos correspondientes de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para el Producto intermedio 1. Los resultados se describen a continuacion en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 2
Producto intermedio 7
Acido (2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoico
Figure imgf000017_0001
Una solucion del Producto intermedio 1 (2,77 g, 7,20 mmol) y 20 ml de acido formico se agito a 25 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivo con agua (1 ml) despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na 2 SO 4 , se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se enjuago 4 veces con cloruro de metileno:hexano (1:1) para producir el Producto intermedio 7 en forma de un solido. RMN 1H (acetona-ds, 300 MHz) 5: 8,17 (s, NH), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 6,04 (d, J = 9,1 Hz, NH), 4,42-4,53 (m, 1H), 1,73-1,88 (m, 1H), 1,53-1,73 (m, 2H), 0,97 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 0,95 (d, 3H).
Los Productos intermedios 8 a 12 se prepararon a partir del derivado de urea correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para el Producto intermedio 7. Los resultados se describen a continuacion en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000018_0002
Ejemplo 3
Compuesto 1
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo
Figure imgf000018_0001
A una solucion de oxalato (aminometil)fosfonato de dietilo (82 mg, 0,32 mmol) y 8 ml de diclorometano anhidro a 0 °C se anadio N-metilmorfolina (130 mg, 1,28 mmol), el Producto intermedio 7 (100 mg, 0,32 mmol), EDCI (92 mg, 0,48 mmol) y HOBt (65 mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 4 horas. La mezcla se inactivo con agua (2 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron, y la capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na2SO4 , se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto resultante se purifico mediante cromatografia liquida de media presion sobre gel de silice utilizando acetato de etilo al 100 % para producir el Compuesto 1 en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 5: 7,34-7,41 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 4,06-4,20 (m, 4H), 3,56-3,86 (m, 2H), 1,67-1,82 (m, 1H), 1,46-1,66 (m, 2H), 1,30 (td, J = 7,1,2,2 Hz, 6H), 0,97 (dd, J = 6,6, 4,8 Hz, 7H). Los Compuestos 2 a 14 se prepararon a partir del derivado de urea correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para el Compuesto 1. Los resultados se describen a continuacion en la Tabla 3. Tabla 3
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0002
Ejemplo 4
Compuesto 15
Hidrogeno ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo
Figure imgf000021_0001
Una solution del Compuesto 1 (350 mg, 0,73 mmol), 8 ml de EtOH, 2 ml de THF y LiOH 2 M (1,5 ml, 2,93 mmol) se agito a 25 °C durante 5 horas. La mezcla resultante se concentro al vado, se inactivo con HCI al 10 % (3 ml), y seguidamente se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na 2 SO4, se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se enjuago 4 veces con acetona:hexano (25:75) para producir el Compuesto 15 en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CD 3 OD, 300 MHz) 5: 7,33-7,41 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 10,1,4,5 Hz, 1H), 3,89 (quin., J = 7,0 Hz, 2H), 3,35-3,56 (m, 2H), 1,67-1,83 (m, 1H), 1,48-1,68 (m, 2H), 1,14-1,23 (m, 3H), 0,98 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 0,96 (d, 3H). [a]D = -18,1 (c=1,00, MeOH).
Los Compuestos 16 a 21 se prepararon a partir del derivado de urea correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 para el Compuesto 15. Los resultados se describen a continuation en la Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0002
Ejemplo 5
Compuesto 22
Acido ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonico
Figure imgf000022_0001
Una solucion del Compuesto 6 (100 mg, 0,21 mmol), 5 ml de diclorometano y bromotrimetilsilano (0,16 ml, 0,63 mmol) se agito a 25 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivo con hielo y despues se filtro. La torta de filtro se lavo 4 veces con acetona:hexano (25:75) para producir el Compuesto 22 en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 5: 7,26-7,39 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 3,49-3,72 (m, 2H), 1,71-1,86 (m, 1H), 1,54-1,70 (m, 1H), 1,34-1,54 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 3H).
El Compuesto 23 se preparo a partir del derivado de urea correspondiente de modo similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para el Compuesto 22. Los resultados se describen a continuacion en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000023_0002
Ejemplo 6
Compuesto 24
[({(2S)-4-Metil-2-[({[4-(metilsulfonil)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoil}amino)metil]fosfonato de dietilo
Figure imgf000023_0001
A una solucion del Compuesto 14 (162 mg, 0,36 mmol) y 8 ml de diclorometano anhidro a 0 °C se anadio mCPBA (157 mg, 0,9 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 2 horas. El producto resultante se purifico mediante cromatograffa Uquida de media presion sobre gel de silice utilizando metanol:diclorometano (1:9) para producir el Compuesto 24 en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 8: 7,77-7,87 (m, 2H), 7,57-7,68 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 4,05-4,22 (m, 4H), 3,56-3,87 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,74 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 1,49-1,67 (m, 2H), 1,22-1,36 (m, 6H), 0,91-1,03 (m, 6H).
Datos biologicos
La actividad biologica de los compuestos segun la Formula I se expone en la Tabla 6. Las celulas CHO-Ga16 que expresan FPR2 de forma estable se cultivaron en (F12, FBS a 10 %, PSA a 1 %, 400 pg/ml de geneticina y 50 pg/ml de higromicina) y las celulas HEK-Gqi5 que expresan FPR2 de forma estable se cultivaron en (DMEM con alto contenido en glucosa, FBS a 10%, PSA a 1 %, 400 pg/ml de geneticina y 50 pg/ml de higromicina). En general, el dfa antes del experimento se pusieron 18.000 celulas/pocillo en una placa de 384 pocillos de fondo transparente revestidos con poli-dlisina. Al dfa siguiente, se realizo un cribado segun la actividad de calcio inducida por el compuesto sobre FLIPRTetra El farmaco se preparo en microplacas de 384 pocillos utilizando los sistemas de manipulacion robotica de lfquidos EP3 y MultiPROBE. Los compuestos se ensayaron por lo general a concentraciones que vanan de 0,61 a 10.000 nM. Los resultados se expresaron como CE50 (nM) y valores de eficacia.
Tabla 6
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000024_0001
mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 4 horas. La mezcla se inactivo con agua (2 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas se separaron, y la capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na2 SO4, se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El producto resultante se purifico mediante cromatograffa Uquida de media presion sobre gel de silice utilizando acetato de etilo al 100 % para producir el Compuesto 1 en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 8: 7,34-7,41 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 9,1, 5,9 Hz, 1H), 4,06-4,20 (m, 4H), 3,56-3,86 (m, 2H), 1,67-1,82 (m, 1H), 1,46-1,66 (m, 2H), 1,30 (td, J = 7,1, 2,2 Hz, 6H), 0,97 (dd, J = 6,6, 4,8 Hz, 7H).
Los Compuestos 2 a 14 se prepararon a partir del derivado de urea correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para el Compuesto 1. Los resultados se describen a continuacion en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0002
Ejemplo 4
Compuesto 15
Hidrogeno ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo
Figure imgf000027_0001
Una solution del Compuesto 1 (350 mg, 0,73 mmol), 8 ml de EtOH, 2 ml de THF y LiOH 2 M (1,5 ml, 2,93 mmol) se agito a 25 °C durante 5 horas. La mezcla resultante se concentro al vado, se inactivo con HCI al 10 % (3 ml), y seguidamente se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua, salmuera, se seco con Na2 SO4 , se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se enjuago 4 veces con acetona:hexano (25:75) para producir el Compuesto 15 en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 5: 7,33-7,41 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 10,1,4,5 Hz, 1H), 3,89 (quin., J = 7,0 Hz, 2H), 3,35-3,56 (m, 2H), 1,67-1,83 (m, 1H), 1,48-1,68 (m, 2H), 1,14-1,23 (m, 3H), 0,98 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 0,96 (d, 3H). [a]D = -18,1 (c=1,00, MeOH).
Los Compuestos 16 a 21 se prepararon a partir del derivado de urea correspondiente de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 para el Compuesto 15. Los resultados se describen a continuacion en la Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0003
Ejemplo 5
Compuesto 22
Acido ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonico
Figure imgf000029_0001
Una solucion del Compuesto 6 (100 mg, 0,21 mmol), 5 ml de diclorometano y bromotrimetilsilano (0,16 ml, 0,63 mmol) se agito a 25 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivo con hielo y despues se filtro. La torta de filtro se lavo 4 veces con acetona:hexano (25:75) para producir el Compuesto 22 en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 5: 7,26-7,39 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 3,49-3,72 (m, 2H), 1,71-1,86 (m, 1H), 1,54-1,70 (m, 1H), 1,34-1,54 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 3H).
El Compuesto 23 se preparo a partir del derivado de urea correspondiente de modo similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para el Compuesto 22. Los resultados se describen a continuacion en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000029_0004
Ejemplo 6
Compuesto 24
[({(2S)-4-Metil-2-[({[4-(metilsulfonil)fenil]amino}carbonil)amino]pentanoil}amino)metil]fosfonato de dietilo
Figure imgf000029_0002
A una solucion del Compuesto 14 (162 mg, 0,36 mmol) y 8 ml de diclorometano anhidro a 0 °C se anadio mCPBA (157 mg, 0,9 mmol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 2 horas. El producto resultante se purifico mediante cromatograffa Uquida de media presion sobre gel de sflice utilizando metanol:diclorometano (1:9) para producir el Compuesto 24 en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 8: 7,77-7,87 (m, 2H), 7,57-7,68 (m, 2H), 4,36 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 4,05-4,22 (m, 4H), 3,56-3,87 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,74 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 1,49-1,67 (m, 2H), 1,22-1,36 (m, 6H), 0,91-1,03 (m, 6H).
Datos biologicos
La actividad biologica de los compuestos segun la Formula I se expone en la Tabla 6. Las celulas CHO-Ga16 que expresan FPR2 de forma estable se cultivaron en (F12, FBS a 10 %, PSA a 1 %, 400 pg/ml de geneticina y 50 pg/ml de higromicina) y las celulas HEK-Gqi5 que expresan FPR2 de forma estable se cultivaron en (DMEM con alto contenido en glucosa, FBS a 10%, PSA a 1 %, 400 pg/ml de geneticina y 50 pg/ml de higromicina). En general, el dfa antes del experimento se pusieron 18.000 celulas/pocillo en una placa de 384 pocillos de fondo transparente revestidos con poli-dlisina. Al dfa siguiente, se realizo un cribado segun la actividad de calcio inducida por el compuesto sobre FLIPRTetra El farmaco se preparo en microplacas de 384 pocillos utilizando los sistemas de manipulacion robotica de lfquidos EP3 y MultiPROBE. Los compuestos se ensayaron por lo general a concentraciones que vanan de 0,61 a 10.000 nM. Los resultados se expresaron como CE50 (nM) y valores de eficacia.
Tabla 6
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001

Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Formula I, enantiomeros individuales, diastereoisomeros individuales, tautomeros individuales, iones dipolares individuales o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000032_0002
en donde:
n es 0 o 1;
R1 es hidrogeno;
R2 es hidrogeno;
R3 es alquilo C1 -8 sustituido o sin sustituir, halogeno, -SR11, -CF3 o S(O)2 R16;
R4 es hidrogeno;
R5 es hidrogeno;
R6 es alquilo C1 -8 sustituido o sin sustituir o -CH2 R19 ;
Figure imgf000032_0001
R8 es hidrogeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir;
R9 es hidrogeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 sustituido o sin sustituir;
R10 es hidrogeno o alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir;
R11 es hidrogeno, alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir o -CF3;
R15 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir;
R16 es alquilo C1.8 sustituido o sin sustituir, -NR8R9, -NHS(O)2R19 o hidroxilo;
R17 es OR10;
R18 es OR10;
R19 es heterociclo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, arilo C6-10 sustituido o sin sustituir o cicloalquenilo C3-8 sustituido o sin sustituir;
R25 es heterociclo aromatico sustituido o sin sustituir, o arilo C6-10 aromatico sustituido o sin sustituir;
R26 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir;
R27 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir;
R28 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir;
R29 es hidrogeno, alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-8 sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, o arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir,
en donde un grupo metileno (-CH2-) del alquilo puede estar reemplazado por ox^geno, azufre, sulfoxido, nitrogeno, -NH-, carbonilo, carboxilo, sulfonilo, amido, sulfonamido, por un cicloalquilo C3-6 divalente, por un heterociclo divalente, o por un grupo arilo divalente y en donde “ alquilo C1-8 sustituido” significa un alquilo C1-8 sustituido con uno o mas grupos halogeno, hidroxilo, cicloalquilo, amina, heterod clicos, acido carbox^lico, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 , acido fosfonico, fosfonato, sulfonato, sulfato, acido sulfonico, acido fosforico, nitro, amida, sulfonamida, aldelddo o ester,
en donde “ cicloalquilo C3-8 sustituido” significa un cicloalquilo C3-8 sustituido con uno o mas grupos halogeno, -Salquilo C1-8 o, -S(O)2alquilo C1-8 , -S(O)alquilo C1 -8 , sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C1 -8 , -alquilo C1.8 , -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cetona, amina, cicloalquilo C3-8, aldelddos, esteres, acidos carbox^licos, acidos fosfonicos, acidos sulfonicos o hidroxilo, en donde el “ cicloalquenilo C3-8 sustituido” significa un grupo cicloalquenilo C3-8 sustituido con uno o mas grupos halogeno, -Salquilo C1 -8 , -S(O)2alquilo C1.8 , -S(O)alquilo C1.8 , sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C1.8 , alquilo -C1.8 , -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cetona, amina, cicloalquilo C3-8, aldelddos, esteres, acido carboxflico, acido fosfonico, acido sulfonico o hidroxilo, en donde el “ arilo sustituido” significa un grupo arilo sustituido con uno o mas grupos halogeno, -Salquilo C1 -8 , -S(O)2alquilo C1 -8 , -S(O)alquilo C1 -8 , sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C1.8 , -alquilo C1.8 , -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cetona, amina, cicloalquilo C3-8, aldelddos, esteres, acido carboxfiico, acido fosfonico, acido sulfonico o hidroxilo, y en donde “ heterociclo sustituido” significa un heterociclo sustituido con uno o mas grupos halogeno, -Salquilo C1 -8 , -S(O)2alquilo C1 -8 , -S(O)alquilo C1.8 , sulfonamida, amida, nitro, ciano, -Oalquilo C1 -8 , -alquilo C1.8 , -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, cetona, amina, cicloalquilo C3-8 , aldehfdos, esteres, acido carbox^lico, acido fosfonico, acido sulfonico o hidroxilo.
El compuesto segun la reivindicacion 1, en donde:
n es 0;
R1 es hidrogeno;
R2 es hidrogeno;
R3 es alquilo C1-8 sustituido o sin sustituir, halogeno, -SR11 -CF3 o S(O)2 R16;
R4 es hidrogeno;
R5 es hidrogeno;
R6 es alquilo C1.8 sustituido o sin sustituir o -CH2 R19 ;
R7 es
Figure imgf000034_0001
-S(O)2R16o -P(O)R17R18;
R10 es hidrogeno o alquilo Ci-8 sustituido o sin sustituir;
R11 es alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir;
R16 es alquilo C 1-8 sustituido o sin sustituir o hidroxilo;
R17 es OR10;
R18 es OR10;
R19 es arilo C 6-10 sustituido o sin sustituir; y
R26, R27, R28, R29 son como se definen en la reivindicacion 1.
El compuesto segun la reivindicacion 1 seleccionado de:
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)pentanamida;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pentanamida;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-N-[(3-hidroxiisoxazol-5-il)metil]-4-metilpentanamida;
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S,3S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo; ({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
(2-{[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}etil)fosfonato de dietilo;
Hidrogeno ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; Hidrogeno ({[(2S,3S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; Hidrogeno ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo;
Acido ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonico;
Hidrogeno ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; ({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metanosulfonico; (2S)-4-Metil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanamida;
Hidrogeno ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; ({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dipropan-2-ilo;
Hidrogeno {[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil)amino]metil}fosfonato de propan-2-ilo;
Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}metanosulf6nico;
Acido ({[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}metil)fosf6nico;
Hidrogeno ({[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; y ({[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil] amino}metil)fosfonato de dipropan-2-ilo.
Una composicion farmaceutica que comprende como principio activo una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto segun las reivindicaciones 1-3 y un adyuvante, diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 4, en donde el compuesto se selecciona de:
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)pentanamida;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metil-N-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]pentanamida;
(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-N-[(3-hidroxiisoxazol-5-il)metil]-4-metilpentanamida;
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S,3S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-fenilpropanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
(2-{[(2S)-2-({[(4-Bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}etil)fosfonato de dietilo;
Hidrogeno ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; Hidrogeno ({[(2S,3S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)-3-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; Hidrogeno ({[(2S)-2-({[(4-bromofenil)amino]carbonil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo;
Acido ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonico;
Hidrogeno ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; ({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
Acido {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metanosulfonico;
(2S)-4-Metil-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanamida;
Hidrogeno ({[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; ({[(2S)-4-Metil-2-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pentanoil]amino}metil)fosfonato de dietilo;
({[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}metil)fosfonato de dipropan-2-ilo;
Hidrogeno {[(2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil)amino]metil}fosfonato de propan-2-ilo;
Acido {[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}metanosulfonico;
Acido ({[(2S)-2-[[(4-bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil]amino}metil)fosfonico; Hidrogeno ({[(2S)-2-{[(4-bromofenil)carbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}metil)fosfonato de etilo; y
({[(2S)-2-{[(4-Bromofenil)carbamoil]amino}pentanoil] amino}metil)fosfonato de dipropan-2-ilo.
El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 4-5 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno, comprendiendo el procedimiento administrar dicho compuesto o dicha composicion farmaceutica a un mamftero que lo necesite.
El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 6, en donde la enfermedad esta asociada con la modulacion del receptor 2 de peptidos N-formilados y se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias oculares que incluyen, aunque no de forma limitativa, uveftis, ojo seco, queratitis, enfermedad ocular alergica y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina, incluida la degeneracion macular no exudativa asociada con la edad, degeneracion macular exudativa asociada con la edad, neovascularizacion coroidal, retinopatfa diabetica, neuroretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, cicatrizacion de heridas en la cornea postquirurgica, edema macular cistoide, y edema macular diabetico; queratitis infecciosa, queratitis herpetica, angiogenesis de la cornea, linfoangiogenesis, retinitis y coroiditis, tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, infecciosas (sftilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveftis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, smdrome de puntos blancos evanescentes multiples (mewds), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, smdrome de fibrosis subretiniana, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva arterial de la retina, oclusion venosa central de la retina, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion venosa ramificada de la retina, cambios de fondo de ojo por hipertension, smdrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria central de la retina, oclusion de la arteria ramificada de la retina, carotid artery disease (enfermedad de la arteria carotida - CAD), vasculitis ramificada escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatias, estnas angioides, vitreoretinopatfa familiar exudativa, y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas/quirurgicas, tales como oftalmia simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de la retina, traumatismo, afecciones causadas por laser, afecciones causadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion, y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa proliferativa vitreal y membranas epiretinianas, y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presumed ocular histoplasmosis syndrome (smdrome de presunta histoplasmosis ocular - POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion de VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion de VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion de VIH, retinitis vftica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana exterior progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sftilis ocular, tuberculosis ocular, neuroretinitis subaguda unilateral difusa, y miasis; trastornos geneticos tales como la retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de cono, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del epitelio pigmentario de la retina en patron, retinosquisis vinculada al cromosoma X, distrofia de fondo de ojo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia del cristalino de Bietti, y pseudoxantoma elasticum; agujeros/desgarros de retina, tales como desprendimiento de la retina, agujero macular, y desgarro gigante de la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada con tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentario de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y del epitelio pigmentario de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano, y tumores linfoides intraoculares; y otras diversas enfermedades que afectan a la parte posterior del ojo, tales como coroidopatfa punctata interna, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion retiniana miopica, y epitelitis pigmentaria aguda de la retina.
El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 6, en donde la enfermedad esta asociada con la modulacion del receptor 2 de peptidos N-formilados y se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias sistemicas, tales como ictus, arteriopatfa coronaria, enfermedades obstructivas de las vfas respiratorias, infecciones retrovfticas mediadas por VIH, trastornos cardiovasculares incluida la arteriopatfa coronaria, neuroinflamacion, trastornos neurologicos, dolor y trastornos inmunitarios, asma, trastornos alergicos, inflamacion, lupus eritematoso sistemico, psoriasis, trastornos del SNC, tales como enfermedad de Alzheimer, artritis, septicemia, enfermedad inflamatoria del intestino, caquexia, y angina de pecho.
El compuesto o la composicion farmaceutica para su uso segun las reivindicaciones 6-8, en donde el marnffero es un ser humano.
ES13718477T 2012-04-16 2013-04-16 Derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo como moduladores del receptor 2 de péptidos formilados Active ES2711363T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261624495P 2012-04-16 2012-04-16
PCT/US2013/036715 WO2013158597A1 (en) 2012-04-16 2013-04-16 (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2711363T3 true ES2711363T3 (es) 2019-05-03

Family

ID=48183042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13718477T Active ES2711363T3 (es) 2012-04-16 2013-04-16 Derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo como moduladores del receptor 2 de péptidos formilados

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9670150B2 (es)
EP (1) EP2838887B1 (es)
JP (1) JP2015520130A (es)
KR (1) KR20140145203A (es)
CN (1) CN104302630A (es)
AU (1) AU2013249474A1 (es)
CA (1) CA2870356A1 (es)
ES (1) ES2711363T3 (es)
NZ (1) NZ700733A (es)
SG (1) SG11201406629VA (es)
WO (1) WO2013158597A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR122019025505B1 (pt) 2011-10-26 2022-02-22 Allergan, Inc Composição farmacêutica e uso da mesma
CA2898301C (en) 2013-03-06 2021-11-16 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
JP6196328B2 (ja) 2013-03-06 2017-09-13 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 皮膚疾患を治療するためのホルミルペプチド受容体２アゴニストの使用
JP6496728B2 (ja) * 2013-11-21 2019-04-03 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体の調節因子としてのカルバミン酸フェニル誘導体
NZ752095A (en) 2013-11-28 2022-07-01 Kyorin Seiyaku Kk Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
US9604934B2 (en) 2014-01-29 2017-03-28 Allergan, Inc. Urea hydantoin derivatives as formyl peptide modulators
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
EP3145916B1 (en) 2014-05-21 2020-02-12 Allergan, Inc. Imidazole derivatives as formyl peptide receptor modulators
JP6900365B2 (ja) * 2015-08-05 2021-07-07 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体１（ｆｐｒ１）選択的アゴニストとしてのフェニル尿素類似体
CN109641857A (zh) * 2016-04-12 2019-04-16 阿勒根公司 作为n-甲酰基肽受体调节剂的苯基脲衍生物
CN110996950B (zh) * 2017-06-09 2023-04-04 百时美施贵宝公司 哌啶酮甲酰基肽2受体激动剂和甲酰基肽1受体激动剂
KR102615095B1 (ko) * 2017-06-09 2023-12-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 효능제
CN109593067B (zh) * 2017-09-30 2021-11-26 暨南大学 四氮唑类分子探针化合物或组合物及其应用
HUE058044T2 (hu) 2018-03-05 2022-06-28 Bristol Myers Squibb Co Fenilpirrolidinon-formil peptid 2 receptor agonisták

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4291022A (en) 1975-03-11 1981-09-22 Sandoz Ltd. Organic compounds
DE2608336A1 (de) * 1975-03-11 1976-09-30 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
JPS57102896A (en) 1980-12-18 1982-06-26 Grelan Pharmaceut Co Ltd N-substituted aminophosphonic acid
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
CA2071621C (en) 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
JP2697495B2 (ja) * 1991-06-19 1998-01-14 富士レビオ株式会社 アルデヒド誘導体
US5686419A (en) 1994-01-21 1997-11-11 Georgia Tech Research Corp. Basic α-aminoalkylphosphonate derivatives
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP1162194A1 (en) 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7576206B2 (en) * 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN100506802C (zh) 2004-06-04 2009-07-01 中国科学院上海药物研究所 一类甲酰肽样受体-1调节剂、其制备方法和用途
WO2006065755A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
EP2585054A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Allergan, Inc. Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CA2898301C (en) * 2013-03-06 2021-11-16 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
JP6196328B2 (ja) * 2013-03-06 2017-09-13 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 皮膚疾患を治療するためのホルミルペプチド受容体２アゴニストの使用

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201406629VA (en) 2014-11-27
CN104302630A (zh) 2015-01-21
JP2015520130A (ja) 2015-07-16
EP2838887B1 (en) 2018-11-21
EP2838887A1 (en) 2015-02-25
AU2013249474A1 (en) 2014-11-06
WO2013158597A1 (en) 2013-10-24
CA2870356A1 (en) 2013-10-24
US20130274230A1 (en) 2013-10-17
US9670150B2 (en) 2017-06-06
KR20140145203A (ko) 2014-12-22
NZ700733A (en) 2016-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2711363T3 (es) Derivados de (2-ureidoacetamido)alquilo como moduladores del receptor 2 de péptidos formilados
ES2708997T3 (es) Derivados de amida de aminoácidos N-Urea sustituidos como moduladores del receptor análogo al receptor 1 de péptido formilado (FPRL-1)
ES2708571T3 (es) Derivados de aminoácidos sustituidos con N-urea como moduladores del receptor de péptido formilado
RU2627271C2 (ru) Производные арилмочевины в качестве модуляторов n-формилпептидного-1 рецептора (fprl-1)
JP5917555B2 (ja) ケモカイン受容体調節因子としてのリン酸誘導体
ES2788700T3 (es) Derivados de imidazol como moduladores del receptor de péptido formilado
AU2014352922B2 (en) Phenylcarbamate derivatives as formyl peptide receptor modulators
TW201718473A (zh) 作為甲醯肽受體１（ｆｐｒ１）選擇性促效劑之苯基脲類似物
US9868700B2 (en) Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
WO2015042071A1 (en) Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
WO2015116574A1 (en) Urea hydantoin derivatives as formyl peptide modulators
JP2019515901A (ja) Ｎ−ホルミルペプチド受容体モジュレータとしてのフェニル尿素誘導体