KR20220142381A - 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형에 관한 것이다:
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 결정형에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형에 관한 것이다:
[화학식 1]
스핑고신-1-인산(sphingosine-1-phosphate, S1P)은 세포내 세라미드 경로(intracellular ceramide pathway)를 통해서 생성되며, 이러한 합성 경로의 출발물질인 세라미드는 두 가지 생성 경로, 즉 de novo 생합성 경로와 세포막 구성물질인 스핑고미엘렌(sphingomyelin)의 분해(degradation)을 통해서 세포 내에 생성된다. 각 조직에서의 S1P level은 두 개의 생합성 스핑고신 키나제(sphingosine kinases; SphKs)와 두 개의 생분해 S1P 포스파타제(S1P lyase 및 lysophospholipid phosphatases)에 의해 조절되는데, 스핑고신이 스핑고신 키나제에 의해 인산화(phosphorylation)되면서 생성되는 물질인 S1P는 세포의 증식(proliferation), 세포골격 조직 및 이동(cytoskeletal organization and migration), 부착-(adherence-) 및 tight junction assembly, 그리고 형태발생(morphogenesis)과 같은 다양한 세포반응을 매개하는 것으로 알려져 있다. 이들은 혈장에서 알부민을 비롯한 다른 혈장 단백질에 결합된 형태로 높은 농도(100~1000 nM)로 존재하는 반면 조직에서는 낮은 농도로 존재하고 있다.
S1P는 G-단백질 커플링된 수용체인 S1P 수용체에 결합하여 다양한 생물학적 기능을 나타내는데, 현재까지 알려진 S1P 수용체의 서브-타입은 S1P1~S1P5의 5 가지로 이들은 각각 내피 분화 유전자 수용체(endothelial differentiation gene (EDG) receptor) 1, 5, 3, 6 및 8로 명명된다. 이러한 S1P 수용체들은 백혈구 재순환(leukocyte recirculation), 신경세포 증식(neural cell proliferation), 형태 변형(morphological changes), 이동(migration), 내피 기능(endothelial function), 맥관긴장조절(vasoregulation) 및 심장혈관계 발생(cardiovascular development)과 같은 다양한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다.
한편, 새로운 약물의 물리 화학적 성질 규명은 효율적이고 성공적인 신약 개발에 필수적이며 특히 약물의 결정다형(polymorph) 및 의사결정다형 (pseudopolymorph)의 존재 여부 및 각각의 결정다형들의 물리화학적 성질의 차이를 연구함으로써 약제학적 측면에서 볼 때 보다 바람직한 약물결정형을 선택할 수 있다(Remington's Pharmaceutics, Chapter 75 Preformulation); (Byrn, S.R., Solid State Chemistry of Drugs, Academic Press, New York, 1982). 결정다형이 용액 내에 존재할 때에는 화학적으로 같은 물질이지만 고체 상태에서 이들은 각각의 X선 회절도가 확연히 다르며 여러 가지 물리화학적인 성질의 차이를 보여준다. 특히 각 결정다형의 용해속도의 차이에 의해 생체이용률에도 차이가 있을 수 있으며, 이들은 열역학적 안정성 측면에서도 예측하지 못한 성질을 보여준다.
특정 약물이 결정다형으로 존재할 경우 약물의 제조공정 중 재결정 조건 즉, 재결정 용매, 약물 농도, 가열 및 냉각 속도, 온도, 교반 속도 등의 여러 조건에 따라 구조가 상이한 결정형이 얻어질 수 있으므로 동일한 결정형을 얻기 위해서는 제조 공정관리에 특별한 주의가 요구된다. 결정구조의 차이는 X선 회절도로서 구별된다. 약리효과를 나타내는 화학적인 성질은 변화되지 않고 결정성, 흡습성, 융점, 용해성, 용해 속도 등의 물리적인 성질만 변화되므로 결정다형과 마찬가지로 약제학적 측면에서 매우 중요한 의미를 지닌다(Morris, K. R. et al., Int. J. Pharm., 108, 1994, 15-206).
지금까지 본 발명이 속한 기술분야의 여러 문헌으로부터 알 수 있는 것은, 약물의 안정성, 흡습성 등 약제학적 특성의 개선을 위해 결정형에 따른 일반적인 경향이 없다는 사실이다. 결국, 각 약물에 대하여 최적의 약제학적 특성을 가진 형태를 결정하기 위해서는 부단한 연구를 통해 케이스 별로 수행되어야 하고, 예측이 불가능하며 오직 반복된 실험을 통해서만 확인할 수 있는 실험적 영역이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 약제학적 우수성을 갖는 결정형을 제공하고자 하는 것이다:
[화학식 1]
상기 과제 해결을 위하여, 본 발명은 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효성분으로 상기 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하에서 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형이 제공된다: 8.72±0.2°, 9.14±0.2°, 12.75±0.2°, 13.85±0.2°, 15.59±0.2°, 16.09±0.2°, 17.74±0.2°, 18.4±0.2°, 19.23±0.2°, 20.17±0.2°, 20.82±0.2°, 22.88±0.2°, 23.51±0.2°, 24.71±0.2°, 25.13±0.2°, 26.87±0.2°, 28.13±0.2° 및 31.51±0.2°. 이하에서, 상기 결정형을 “결정형 C”라 명명한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 결정형 C는 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는다: 8.72±0.1°, 9.14±0.1°, 12.75±0.1°, 13.85±0.1°, 15.59±0.1°, 16.09±0.1°, 17.74±0.1°, 18.4±0.1°, 19.23±0.1°, 20.17±0.1°, 20.82±0.1°, 22.88±0.1°, 23.51±0.1°, 24.71±0.1°, 25.13±0.1°, 26.87±0.1°, 28.13±0.1° 및 31.51±0.1°.
상기 결정형 C를 열중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA)을 하면 26 ~ 115℃에서 약 17.0%의 무게 손실이 관찰되고 115 ~ 140℃에서 7.1%의 무게 손실이 관찰된다(도 2). 상기 결정형 C를 시차주사열량(differential scanning calorimetry, DSC)을 이용한 분석을 하면, TGA의 무게 손실에 해당하는 ~ 89 및 126℃ (피크)에서 광범위한 흡열 피크가 관찰된다(도 2).
본 발명의 다른 측면에 따르면, 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형이 제공된다: 7.68±0.2°, 9.92±0.2°, 14.26±0.2°, 14.78±0.2°, 15.78±0.2°, 16.38±0.2°, 18.72±0.2°, 21.34±0.2°, 21.74±0.2°, 22.38±0.2°, 22.84±0.2°, 24.42±0.2°, 25±0.2°, 27.7±0.2°, 28.64±0.2° 및 29.9±0.2°. 이하에서, 상기 결정형을 “결정형 F”라 명명한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 결정형 F는 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는다: 7.68±0.1°, 9.92±0.1°, 14.26±0.1°, 14.78±0.1°, 15.78±0.1°, 16.38±0.1°, 18.72±0.1°, 21.34±0.1°, 21.74±0.1°, 22.38±0.1°, 22.84±0.1°, 24.42±0.1°, 25±0.1°, 27.7±0.1°, 28.64±0.1° 및 29.9±0.1°.
상기 결정형 F를 열중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA)을 하면 약 39~125℃, 200~255℃에서 각각 약 8.4%, 5.6%의 무게 손실이 관찰된다(도 5). 상기 결정형 F를 시차주사열량(differential scanning calorimetry, DSC)을 이용한 분석을 하면, 약 86℃ (피크)에서 넓은 흡열 피크를 나타내며, 이는 TGA에서 관찰된 초기 중량 손실에 해당하는 것으로, 탈 용매로 인한 것으로 예상된다. 추가 가열시 약 222℃ (onset)에서 흡열 피크가 관찰된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형이 제공된다: 13.97±0.2°, 15.40±0.2°, 15.81±0.2°, 19.38±0.2°, 19.81±0.2°, 21.18±0.2°, 21.86±0.2°, 23.55±0.2°, 24.81±0.2°, 25.08±0.2°, 25.49±0.2°, 26.00±0.2°, 27.40±0.2°, 28.01±0.2°, 30.96±0.2°, 31.87±0.2°, 32.53±0.2° 및 35.09±0.2°. 이하에서, 상기 결정형을 “결정형 II”라 명명한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 결정형 II는 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는다: 13.97±0.1°, 15.40±0.1°, 15.81±0.1°, 19.38±0.1°, 19.81±0.1°, 21.18±0.1°, 21.86±0.1°, 23.55±0.1°, 24.81±0.1°, 25.08±0.1°, 25.49±0.1°, 26.00±0.1°, 27.40±0.1°, 28.01±0.1°, 30.96±0.1°, 31.87±0.1°, 32.53±0.1° 및 35.09±0.1°.
상기 결정형 II를 열중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA)을 하면 30 ~ 65℃에서 약 3.0%의 무게 손실이 관찰되고 65 ~ 95℃에서 약 3.3%의 무게 손실이 관찰되며, 약 170 ~ 190℃에서 약 0.4%의 무게 손실이 관찰된다. 상기 결정형 II를 시차주사열량(differential scanning calorimetry, DSC)을 이용한 분석을 하면, TGA의 무게 손실에 해당하는 65~115℃에서 광범위한 흡열 피크가 관찰된다. 이후 약 128℃ (onset)에서 작은 흡열이 관찰되며, TGA의 무게 손실에 해당하는 170 ~ 190℃에서 흡열 피크가 관찰된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형이 제공된다: 7.25±0.2°, 13.36±0.2°, 14.32±0.2°, 16.43±0.2°, 17.94±0.2°, 18.22±0.2°, 19.85±0.2°, 20.65±0.2°, 21.74±0.2°, 22.23±0.2°, 23.46±0.2°, 24.78±0.2°, 25.88±0.2°, 26.34±0.2°, 26.84±0.2° 및 31.58±0.2°. 이하에서, 상기 결정형을 “결정형 V”라 명명한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 결정형 V는 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상, 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상 또는 10개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는다: 7.25±0.1°, 13.36±0.1°, 14.32±0.1°, 16.43±0.1°, 17.94±0.1°, 18.22±0.1°, 19.85±0.1°, 20.65±0.1°, 21.74±0.1°, 22.23±0.1°, 23.46±0.1°, 24.78±0.1°, 25.88±0.1°, 26.34±0.1°, 26.84±0.1° 및 31.58±0.1°.
상기 결정형 V를 열중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA)을 하면 약 85 ~ 140℃에서 약 13.3%의 무게 손실이 관찰되고, 약 210 ~ 225℃에서 약 0.9%의 무게 손실이 관찰된다. 상기 결정형 V를 시차주사열량(differential scanning calorimetry, DSC)을 이용한 분석을 하면, TGA의 무게 손실에 해당하는 85 ~ 140℃에서 광범위한 흡열 피크가 관찰되고, 약 221℃ (onset)에서 흡열이 관찰된다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 결정화 용매에 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시켜 혼합 용액을 제조하고; 상기 혼합 용액으로부터 결정을 수득하는 것;을 포함하는 상기 결정형 C, 결정형 F, 결정형 II 및/또는 결정형 V의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 결정화 용매는 물, 극성 비양성자성 유기 용매 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 유기용매는 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 다이옥산, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 자일렌 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형 C, 결정형 F, 결정형 II 및/또는 결정형 V를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에서 "약제학적 조성물"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명에서 화학식 1의 화합물의 결정형은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형 C, 결정형 F, 결정형 II 및/또는 결정형 V를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 결정형은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 결정형은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화학식 1의 화합물의 결정형을 수크로오즈, 락토오스, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 경피(transdermal) 투여 형태로 제제화될 수 있고, 예를 들면 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 스핑고신-1-인산 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료에 적합하다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 스핑고신-1-인산이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 면역조정 이상의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 면역조정 이상은, 예를 들면 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus), 만성 류마티스 관절염(chronic rheumatoid arthritis), 염증성 장질환(inflammatory bowel diseases), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS), 동맥경화증(arteriosclerosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 피부경화증(scleroderma) 및 자가면역성 간염(autoimmune hepatitis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증 질환일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “예방”이란 질병에 걸릴 가능성을 감소시키거나 가능성을 제거하는 것이다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 결정형 C, 결정형 F, 결정형 II 및/또는 결정형 V는 스핑고신-1-인산 수용체 효능제로서의 약리 활성을 가짐과 동시에 안정성, 예를 들면 열 안정성 및 저장 안정성과 같은 뛰어난 약제학적 특성을 갖는다.
도 1은 결정형 C의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 2는 결정형 C의 열중량 분석(TGA)/시차주사열량(DSC) 분석 결과이다.
도 3은 결정형 C의 건조 전/후의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 비교한 결과이다.
도 4는 결정형 F의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 5는 결정형 F의 DSC/TGA 분석 결과이다.
도 6은 결정형 II의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 7은 결정형 II의 DSC/TGA 분석 결과이다.
도 8은 결정형 V의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 9는 결정형 V의 DSC/TGA 분석 결과이다.
도 2는 결정형 C의 열중량 분석(TGA)/시차주사열량(DSC) 분석 결과이다.
도 3은 결정형 C의 건조 전/후의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 비교한 결과이다.
도 4는 결정형 F의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 5는 결정형 F의 DSC/TGA 분석 결과이다.
도 6은 결정형 II의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 7은 결정형 II의 DSC/TGA 분석 결과이다.
도 8은 결정형 V의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼이다.
도 9는 결정형 V의 DSC/TGA 분석 결과이다.
이하에서 본원 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이들에 의해서 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 염산염의 합성
1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸에스터를 국제공개번호 WO 2014/129796 A1호의 제조예 153-1에 기재된 방법에 따라 합성하고, 에스터를 NaOH로 가수분해하고, HCl로 산성화시킨 다음 결정화하여 염산염(이하에서 “화합물 1”이라 한다)을 얻었다.
제조예 2: 기본 결정형의 제조
반응기에 화합물 1(226 g, 0.46 mol), 에탄올(1.13 L, 5 fold), 물(0.57 L, 2.5 fold) 및 NaOH(32 g, 0.80 mol)를 투입하였다. 내부온도 45℃에서 60분 동안 가열한 뒤 내부온도를 28℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(DCM)(340 ml, 1.5 fold)를 투입 후 6 N HCl(167 ml, 1.00 mol)를 50 분간 천천히 적가하여 용액의 pH를 2.5로 산성화시킨 뒤 에틸 아세테이트(EtOAc)(0.23 L, 1 fold)를 투입하여 결정화를 진행하였다. 내부온도를 5℃로 냉각하고 30분간 숙성 후 여과한 뒤 물 (1.13 L, 5 fold)로 2회, 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)(0.50 L, 3 fold)로 1회 세척하여 다음의 표 1의 XRPD(x-ray powder diffraction) 패턴을 갖는 화합물 1의 결정형(이하에서 “결정형 A”라 한다)(156 g, two step yield 69.0%)를 수득하였다.
[표 1]
실시예 1: 결정형 C의 제조
결정형 A를 60℃에서 디메틸포름아마이드에 녹여 용액상태로 만들어 준 후, 0.2 μm 나일론 필터를 통해 차가운 아세토니트릴 용매로 여과시켰다. 이때 사용된 디메틸포름아마이드와 아세토니트릴은 1:10 비율로 사용되었다. 아세토니트릴로 여과 후에도 고체가 형성되지 않고 용액상태를 유지하여, 상온에서 1일 동안 교반하자 흰색 고체가 생성되며 현탁액으로 변하였다.
실시예 2: 결정형 C의 분석
(1) XRPD (x-ray powder diffraction)
XRPD 분석은 Cu 방사선 입사빔을 사용하는 Panalytical Xpert Pro MPD 회절계를 사용하여 수행되었다. 약 20~30 mg의 시료를 glass sample holder에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후, 기기의 generator를 45 kV(acceleration voltage), 40 mA(filament emission)로 설정한 후 reflection mode (not-spin)로 측정하였다. 0.026°의 스텝 사이즈(step size) 및 51초의 Time per step 조건으로 4~40°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정했다. XRPD 패턴은 HighScore Plus 2.2c 소프트웨어를 사용하여 분류 및 처리되었고 결과를 도 1 및 표 2에 나타내었다.
(2) TGA/DSC combination (thermogravimetric analysis/differential scanning calorimetry)
TGA/DSC 콤보 분석은 Mettler-Toledo TGA/DSC3+ 분석기를 사용하여 수행되었다. 시료를 열린 알루미늄 팬에 넣고, 팬을 밀봉한 뒤 뚜껑을 뚫은 다음 TG 용광로에 삽입했다. 질소하에서 10℃/분의 속도로 30℃에서 최대 250℃까지 가열하였다. 결과를 도 2에 나타내었다.
(3) 결과
XRPD분석결과, 결정형으로 구성된 화합물임을 확인할 수 있었으며, 구체적인 값은 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
TGA 결과에 따르면, 26 ~ 115℃에서 약 17.0%의 무게 손실이 관찰되고 115 ~ 140℃에서 7.1%의 무게 손실이 관찰되었다. DSC 결과, TGA의 무게 손실에 해당하는 ~ 89 및 126℃ (피크)에서 광범위한 흡열 피크가 관찰되었다. 추가 가열시 약 225℃ (onset)에서 흡열이 관찰되며, 이는 결정형 C가 건조시 결정형 A로 전환되기 때문에(도 3), 결정형 A의 용융으로 인한 것으로 예측되었고, 결정형 C는 용매화된 결정형 A일 가능성이 높았다.
실시예 3: 결정형 F의 제조
다음의 2가지 방법으로 결정형 F를 제조하였다.
(1) 60℃에서 다이옥산 용매에 결정형 A를 녹여 포화 또는 농축용액을 만들고, 예열된 0.2 μm 나일론 필터를 통해 여과하여 해당 온도에서 예열된 바이알에 넣었다. 그 다음 열을 끈 상태로 가열판에서 상온으로 서서히 냉각시켰다. 이 상태에서 고체가 생성되지 않아, 2-8℃에서 nucleation을 촉진하기 위해 바이알의 벽면을 긁어주며 20일 동안 두어 결정형 고체를 수득하였다.
(2) 60℃에서 다이옥산 용매에 결정형 A를 녹여 포화 또는 농축용액을 만들고, 예열된 0.2 μm 나일론 필터를 통해 여과하여 해당 온도에서 예열된 바이알에 넣었다. 그 다음 열을 끈 상태로 가열판에서 상온으로 서서히 냉각시켰다. 이 용액을 동일한 비율의 다이에틸에테르에 넣자 약간 뿌연 현탁액이 되었고, 소량의 고체가 관찰되었다. 이 용액을 2-8℃ 상태에서 14일간 보관하여 흰색의 고체를 수득하였다.
실시예 4: 결정형 F의 분석
(1) XRPD (x-ray powder diffraction)
XRPD 분석은 Cu 방사선 입사빔을 사용하는 Panalytical Xpert Pro MPD 회절계를 사용하여 수행되었다. 약 20~30 mg의 시료를 glass sample holder에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후, 기기의 generator를 45kV(acceleration voltage), 40mA(filament emission)로 설정한 후 reflection mode (not-spin)로 측정하였다. 0.026°의 스텝 사이즈(step size) 및 51초의 Time per step 조건으로 4~40°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정했다. XRPD 패턴은 HighScore Plus 2.2c 소프트웨어를 사용하여 분류 및 처리되었고 결과를 도 4 및 표 3에 나타내었다.
(2) TGA/DSC combination (thermogravimetric analysis/differential scanning calorimetry)
TGA/DSC 콤보 분석은 Mettler-Toledo TGA/DSC3+ 분석기를 사용하여 수행되었다. 시료를 열린 알루미늄 팬에 넣고, 팬을 밀봉한 뒤 뚜껑을 뚫은 다음 TG 용광로에 삽입했다. 질소하에서 10℃/분의 속도로 30℃에서 최대 250℃까지 가열하였다. 결과를 도 5에 나타내었다.
(3) 결과
XRPD분석결과, 결정형으로 구성된 화합물임을 확인할 수 있었으며, 구체적인 값은 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
TGA/DSC 콤보 분석 결과 결정형 F와 결정형 A가 섞여있는 물질로 측정되었다.
TGA 결과 약 39~125℃, 200~255℃에서 각각 약 8.4%, 5.6%의 무게 손실이 관찰되었다. 약 234℃(onset) 이후에 분해가 일어나는 것으로 예상되었다.
DSC 결과 약 86℃ (피크)에서 넓은 흡열 피크를 나타내며, 이는 TGA에서 관찰된 초기 중량 손실에 해당하는 것으로, 탈 용매로 인한 것으로 예상되었다. 추가 가열시 약 222℃ (onset)에서 흡열 피크가 관찰되며, 이는 결정형 A의 용융으로 인한 것일 수 있다. DSC에 기초하여, 결정형 F는 가열/탈 용매시 결정형 A로 전환될 수 있다.
실시예 5: 결정형 II의 제조
다음의 2가지 방법으로 결정형 II를 제조하였다.
(1) 결정형 A를 다이메틸 설폭사이드에 녹여 용액상태로 제조한 후, 아이소프로필 알코올을 천천히 추가하였다. 이때 다이메틸 설폭사이드와 아이소프로필 알코올은 1:20 비율로 사용되었다. 상온에서 1일 동안 교반 후 3일 동안 냉장 보관하였다. 침전물이 생기면 0.45 μm PVDF 필터를 통해 여과하였다.
(2) 결정형 A를 다이메틸 설폭사이드에 녹여 용액상태로 제조한 후, 메틸 tert-뷰틸 에테르를 천천히 추가하였다. 이때 다이메틸 설폭사이드와 메틸 tert-뷰틸 에테르는 1:20 비율로 사용되었다. 상온에서 1일 동안 교반 후 3일 동안 냉장 보관하였다. 침전물이 생기면 0.45 μm PVDF 필터를 통해 여과하였다.
실시예 6: 결정형 II의 분석
(1) XRPD (x-ray powder diffraction)
XRPD 분석은 Cu X-선 튜브와 Pixcel 검출기 시스템이 장착된 Panalytical Xpert Pro 회절계를 사용하여 수행되었다. 약 20~30 mg의 시료를 glass sample holder에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후, 기기의 generator를 45kV(acceleration voltage), 40mA(filament emission)로 설정한 후 reflection mode (not-spin)로 측정하였다. 0.026°의 스텝 사이즈(step size) 및 51초의 Time per step 조건으로 4~40°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정했다. XRPD 패턴은 HighScore Plus 2.2c 소프트웨어를 사용하여 분류 및 처리되었고 결과를 도 6 및 표 4에 나타내었다.
(2) DSC (differential scanning calorimetry)
Mettler Toledo DSC1 system을 사용하여 DSC를 측정했다. 약 2~5 mg의 시료를 칭량하여 40 μL Al crucible(flat-bottomed aluminum pan with one pin-hole lid)에 넣고 1개의 pin hole을 만들어주었다. 이 후, 시료를 10℃/min의 속도로 25℃에서 350℃까지 가열하며 DSC를 측정하였다. 측정을 하는 동안 장비의 내부에 70 mL/min의 속도로 질소 가스를 공급하여 산소 및 다른 기체의 유입을 막았다. 데이터 수집 및 평가는 소프트웨어 STARe를 이용하여 수행하였다(도 7).
(3) TGA (thermogravimetric analysis)
Mettler Toledo TGA/DSC 1 module을 사용하여 TGA를 측정했다. 약 4~8 mg의 시료를 칭량하여 100 μL Al crucible(flat-bottomed aluminum crucibles)에 넣었다. 이 후, 시료를 10℃/min 속도로 30℃에서 350℃까지 가열하며 TGA를 측정하였다. 측정을 하는 동안 장비의 내부에 80 mL/min의 속도로 질소 가스를 공급하여 산소 및 다른 기체의 유입을 막았다. 데이터 수집 및 평가는 소프트웨어 STARe를 이용하여 수행하였다(도 7).
(4) 결과
XRPD분석결과, 결정형으로 구성된 화합물임을 확인할 수 있었으며, 구체적인 값은 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
TGA 측정 결과, 30 ~ 65℃에서 약 3.0%의 무게 손실이 관찰되고 65 ~ 95℃에서 약 3.3%의 무게 손실이 관찰되었다. 이후 약 170 ~ 190℃에서 약 0.4%의 무게 손실이 관찰되었다.
DSC 측정 결과, TGA의 무게 손실에 해당하는 65~115℃에서 광범위한 흡열 피크가 관찰되었다. 이후 약 128℃ (onset)에서 작은 흡열이 관찰되었으며, TGA의 무게 손실에 해당하는 170 ~ 190℃에서 흡열 피크가 관찰되었다.
실시예 7: 결정형 V의 제조
결정형 A를 테트라하이드로퓨란과 물 5:1 혼합용매에 녹여 용액상태로 제조한 후, o-자일렌을 천천히 추가하였다. 이때 테트라하이드로퓨란/물 혼합용매와 o-자일렌은 1:20 비율로 사용되었다. 상온에서 1일 동안 교반 후 3일 동안 냉장보관하였다. 침전물이 생기면 0.45 μm PVDF 필터를 통해 여과하였다.
실시예 8: 결정형 V의 분석
(1) XRPD (x-ray powder diffraction)
XRPD 분석은 Cu X-선 튜브와 Pixcel 검출기 시스템이 장착된 Panalytical Xpert Pro 회절계를 사용하여 수행되었다. 약 20~30 mg의 시료를 glass sample holder에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후, 기기의 generator를 45kV(acceleration voltage), 40mA(filament emission)로 설정한 후 reflection mode (not-spin)로 측정하였다. 0.026°의 스텝 사이즈(step size) 및 51초의 Time per step 조건으로 4~40°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정했다. XRPD 패턴은 HighScore Plus 2.2c 소프트웨어를 사용하여 분류 및 처리되었고 결과를 도 8 및 표 5에 나타내었다.
(2) DSC (differential scanning calorimetry)
Mettler Toledo DSC1 system을 사용하여 DSC를 측정했다. 약 2~5 mg의 시료를 칭량하여 40 μL Al crucible(flat-bottomed aluminum pan with one pin-hole lid)에 넣고 1개의 pin hole을 만들어주었다. 이 후, 시료를 10℃/min의 속도로 25℃에서 350℃까지 가열하며 DSC를 측정하였다. 측정을 하는 동안 장비의 내부에 70 mL/min의 속도로 질소 가스를 공급하여 산소 및 다른 기체의 유입을 막았다. 데이터 수집 및 평가는 소프트웨어 STARe를 이용하여 수행하였다(도 7).
(3) TGA (thermogravimetric analysis)
Mettler Toledo TGA/DSC 1 module을 사용하여 TGA를 측정했다. 약 4~8 mg의 시료를 칭량하여 100 μL Al crucible(flat-bottomed aluminum crucibles)에 넣었다. 이 후, 시료를 10℃/min 속도로 30℃에서 350℃까지 가열하며 TGA를 측정하였다. 측정을 하는 동안 장비의 내부에 80 mL/min의 속도로 질소 가스를 공급하여 산소 및 다른 기체의 유입을 막았다. 데이터 수집 및 평가는 소프트웨어 STARe를 이용하여 수행하였다(도 7).
(4) 결과
XRPD분석결과, 결정형으로 구성된 화합물임을 확인할 수 있었으며, 구체적인 값은 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
TGA 측정 결과, 약 85 ~ 140℃에서 약 13.3%의 무게 손실이 관찰되었고, 약 210 ~ 225℃에서 약 0.9%의 무게 손실이 관찰되었다.
DSC 측정 결과, TGA의 무게 손실에 해당하는 85 ~ 140℃에서 광범위한 흡열 피크가 관찰되었다. 약 221℃ (onset)에서 흡열이 관찰되었다.
Claims (17)
- 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형:
8.72±0.2°, 9.14±0.2°, 12.75±0.2°, 13.85±0.2°, 15.59±0.2°, 16.09±0.2°, 17.74±0.2°, 18.4±0.2°, 19.23±0.2°, 20.17±0.2°, 20.82±0.2°, 22.88±0.2°, 23.51±0.2°, 24.71±0.2°, 25.13±0.2°, 26.87±0.2°, 28.13±0.2° 및 31.51±0.2°. - 제1항에 있어서, 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형:
8.72±0.1°, 9.14±0.1°, 12.75±0.1°, 13.85±0.1°, 15.59±0.1°, 16.09±0.1°, 17.74±0.1°, 18.4±0.1°, 19.23±0.1°, 20.17±0.1°, 20.82±0.1°, 22.88±0.1°, 23.51±0.1°, 24.71±0.1°, 25.13±0.1°, 26.87±0.1°, 28.13±0.1° 및 31.51±0.1°. - 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형:
7.68±0.2°, 9.92±0.2°, 14.26±0.2°, 14.78±0.2°, 15.78±0.2°, 16.38±0.2°, 18.72±0.2°, 21.34±0.2°, 21.74±0.2°, 22.38±0.2°, 22.84±0.2°, 24.42±0.2°, 25±0.2°, 27.7±0.2°, 28.64±0.2° 및 29.9±0.2°. - 제3항에 있어서, 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형:
7.68±0.1°, 9.92±0.1°, 14.26±0.1°, 14.78±0.1°, 15.78±0.1°, 16.38±0.1°, 18.72±0.1°, 21.34±0.1°, 21.74±0.1°, 22.38±0.1°, 22.84±0.1°, 24.42±0.1°, 25±0.1°, 27.7±0.1°, 28.64±0.1° 및 29.9±0.1°. - 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형:
13.97±0.2°, 15.40±0.2°, 15.81±0.2°, 19.38±0.2°, 19.81±0.2°, 21.18±0.2°, 21.86±0.2°, 23.55±0.2°, 24.81±0.2°, 25.08±0.2°, 25.49±0.2°, 26.00±0.2°, 27.40±0.2°, 28.01±0.2°, 30.96±0.2°, 31.87±0.2°, 32.53±0.2° 및 35.09±0.2°. - 제5항에 있어서, 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형:
13.97±0.1°, 15.40±0.1°, 15.81±0.1°, 19.38±0.1°, 19.81±0.1°, 21.18±0.1°, 21.86±0.1°, 23.55±0.1°, 24.81±0.1°, 25.08±0.1°, 25.49±0.1°, 26.00±0.1°, 27.40±0.1°, 28.01±0.1°, 30.96±0.1°, 31.87±0.1°, 32.53±0.1° 및 35.09±0.1°. - 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형:
7.25±0.2°, 13.36±0.2°, 14.32±0.2°, 16.43±0.2°, 17.94±0.2°, 18.22±0.2°, 19.85±0.2°, 20.65±0.2°, 21.74±0.2°, 22.23±0.2°, 23.46±0.2°, 24.78±0.2°, 25.88±0.2°, 26.34±0.2°, 26.84±0.2° 및 31.58±0.2°. - 제7항에 있어서, 다음의 X선 회절 패턴 스펙트럼 중에서 선택되는 3개 이상의 특성 피크(2θ)를 갖는 것을 특징으로 하는 결정형:
7.25±0.1°, 13.36±0.1°, 14.32±0.1°, 16.43±0.1°, 17.94±0.1°, 18.22±0.1°, 19.85±0.1°, 20.65±0.1°, 21.74±0.1°, 22.23±0.1°, 23.46±0.1°, 24.78±0.1°, 25.88±0.1°, 26.34±0.1°, 26.84±0.1° 및 31.58±0.1°. - 제1항, 제3항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트라이클로로아세트산, 트라이플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 결정형.
- 제9항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산인 것을 특징으로 하는 결정형.
- 제1항, 제3항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 기재된 결정형의 제조 방법으로서,
결정화 용매에 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 용해시켜 혼합 용액을 제조하고;
상기 혼합 용액으로부터 결정을 수득하는 것;을 포함하는 결정형의 제조 방법. - 제11항에 있어서, 상기 결정화 용매가 물, 극성 비양성자성 유기 용매 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 결정형의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 유기용매가 디메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 다이옥산, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 자일렌 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 결정형의 제조 방법.
- 제1항, 제3항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 장애의 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항, 제3항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 스핑고신-1-인산이 관여하는 바람직하지 않은 림프구 침윤에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항, 제3항, 제5항 및 제7항 중 어느 한 항의 1-[1-클로로-6-(3-클로로-1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-3,4-디하이드로-나프탈렌-2-일메틸]-피페리딘-4-카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 결정형을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 면역조정 이상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 면역조정 이상이 전신 홍반성 루프스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(ALS), 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 피부경화증 및 자가면역성 간염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증 질환인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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