CN117120425A - 鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的晶体形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种鞘氨醇‑1‑磷酸酯受体激动剂的晶体形式，更具体地，涉及化学式1的1‑[1‑氯‑6‑(3‑氯‑1‑异丙基‑1H‑吲唑‑5‑基甲氧基)‑3,4‑二氢‑萘‑2‑基甲基]‑哌啶‑4‑甲酸或其溶剂化物或药学上可接受的盐的晶体形式。

Description

鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的晶体形式
技术领域
本发明涉及一种鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的结晶形式。更具体地，本发明涉及一种下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式：
[式1]
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)通过细胞内神经酰胺途径产生，其中神经酰胺为起始物质。神经酰胺通过两种途径产生，其中第一种途径为从头生物合成途径。神经酰胺还由细胞中的细胞膜成分鞘磷脂降解产生。各个组织中的S1P水平由两种生物合成鞘氨醇激酶(SphK)和两种生物可降解S1P磷酸酶(S1P溶解酶和溶血磷脂磷酸酶)控制。已知通过鞘氨醇激酶导致鞘氨醇磷酸化产生的S1P介导各种细胞应答，如细胞增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装，以及形态发生。S1P以与血浆蛋白(包括白蛋白)组合的形式以高水平(100-1000nM)存在于血浆中，而它以低水平存在于组织中。
S1P与G蛋白偶联受体S1P受体结合，以显示出各种生物功能。作为S1P受体亚型，迄今已知S1P1至S1P5，分别命名为内皮分化基因(EDG)受体1、5、3、6和8。已知S1P受体参与多种生物功能，如白细胞再循环、神经细胞增殖、形态变化、迁移、内皮功能、血管调节和心血管发育。
同时，研究新药物的物理和化学性质是高效、成功地开发新药物的必要条件。具体地，通过研究药物的多晶型物和伪多晶型物的存在以及相应的多晶型物之间的物理和化学性质差异，可以从药学方面选择药物的优选晶型(Remington's Pharmaceutics,第75章,Preformulation)；(Byrn,S.R.,Solid State Chemistry of Drugs,Academic Press,NewYork,1982)。当多晶型物存在于溶液中时，它们在化学上是相同的，但在固体状态下，它们分别具有迥然不同的X射线衍射图，并表现出各种物理和化学性质的差异。具体地，相应的多晶型物可能因溶解速率不同而在生物利用率方面存在差异，并且在热力学稳定性方面表现出意想不到的特性。
当某种药物以多晶型物形式存在时，在制备该药物的过程中，取决于重结晶条件，如重结晶溶剂、药物浓度、加热和冷却速率、温度、搅拌速率等，可以获得具有不同结构的结晶形式。因此，为了获得相同的结晶形式，需要特别注意制造过程的管理。晶体结构的差异可以通过X射线衍射图来区分。由于水合物只在物理性质如结晶度、吸湿性、熔点、溶解度、溶解速率等方面有所改变，而在提供药理作用的化学性质方面没有任何变化，因此它们在药学方面具有非常重要的意义，如多晶型物(Morris,K.R.等,Int.J.Pharm.,108,1994,15-206)。
迄今为止，从与本发明所属的技术领域相关的各种参考文献中了解到的知识是在药物性能，包括药物稳定性、吸湿性等的改善方面没有普遍的趋势。最后，相应化合物的具有最佳药物性能的形式的确定必须通过不断的逐案研究来进行，无法预料并且属于实验范畴，只能通过反复实验来确认。
发明内容
技术问题
本发明旨在提供一种具有优异的药物性能的下式1的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式：
[式1]
技术方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式。
此外，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，以及药学上可接受的载体。
下文详细描述了本发明。
根据本发明的一个方面，提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：8.72±0.2°、9.14±0.2°、12.75±0.2°、13.85±0.2°、15.59±0.2°、16.09±0.2°、17.74±0.2°、18.4±0.2°、19.23±0.2°、20.17±0.2°、20.82±0.2°、22.88±0.2°、23.51±0.2°、24.71±0.2°、25.13±0.2°、26.87±0.2°、28.13±0.2°和31.51±0.2°。在下文中，上述结晶形式称为“结晶形式C”。
在根据本发明的一个实施方式中，所述结晶形式C具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：8.72±0.1°、9.14±0.1°、12.75±0.1°、13.85±0.1°、15.59±0.1°、16.09±0.1°、17.74±0.1°、18.4±0.1°、19.23±0.1°、20.17±0.1°、20.82±0.1°、22.88±0.1°、23.51±0.1°、24.71±0.1°、25.13±0.1°、26.87±0.1°、28.13±0.1°和31.51±0.1°。
当对结晶形式C进行热重分析(TGA)时，在26-115℃观察到失重约17.0％，并在115-140℃观察到失重7.1％(图2)。当使用差示扫描量热法(DSC)分析结晶形式C时，在约89℃和126℃(峰)观察到宽吸热峰，这对应于TGA的失重(图2)。
根据本发明的另一个方面，提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：7.68±0.2°、9.92±0.2°、14.26±0.2°、14.78±0.2°、15.78±0.2°、16.38±0.2°、18.72±0.2°、21.34±0.2°、21.74±0.2°、22.38±0.2°、22.84±0.2°、24.42±0.2°、25±0.2°、27.7±0.2°、28.64±0.2°和29.9±0.2°。在下文中，上述结晶形式称为“结晶形式F”。
在根据本发明的一个实施方式中，结晶形式F具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：7.68±0.1°、9.92±0.1°、14.26±0.1°、14.78±0.1°、15.78±0.1°、16.38±0.1°、18.72±0.1°、21.34±0.1°、21.74±0.1°、22.38±0.1°、22.84±0.1°、24.42±0.1°、25±0.1°、27.7±0.1°、28.64±0.1°和29.9±0.1°。
当对结晶形式F进行热重分析(TGA)时，在约39-125℃和200-255℃分别观察到失重约8.4％和5.6％(图5)。当使用差示扫描量热法(DSC)分析结晶形式F时，在约86℃(峰)观察到宽吸热峰，这对应于在TGA中观察到的初始失重，并且预计是由于脱去溶剂所致。再进行加热后，在约222℃(起点)观察到吸热峰。
根据本发明的另一个方面，提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：13.97±0.2°、15.40±0.2°、15.81±0.2°、19.38±0.2°、19.81±0.2°、21.18±0.2°、21.86±0.2°、23.55±0.2°、24.81±0.2°、25.08±0.2°、25.49±0.2°、26.00±0.2°、27.40±0.2°、28.01±0.2°、30.96±0.2°、31.87±0.2°、32.53±0.2°和35.09±0.2°。在下文中，上述结晶形式称为“结晶形式II”。
在根据本发明的一个实施方式中，结晶形式II具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：13.97±0.1°、15.40±0.1°、15.81±0.1°、19.38±0.1°、19.81±0.1°、21.18±0.1°、21.86±0.1°、23.55±0.1°、24.81±0.1°、25.08±0.1°、25.49±0.1°、26.00±0.1°、27.40±0.1°、28.01±0.1°、30.96±0.1°、31.87±0.1°、32.53±0.1°和35.09±0.1°。
当对结晶形式II进行热重分析(TGA)时，在30-65℃观察到失重约3.0％，在65-95℃观察到失重约3.3％，并在约170-190℃观察到失重约0.4％。当使用差示扫描量热法(DSC)分析结晶形式II时，在65-115℃观察到宽吸热峰，对应于TGA的失重。然后，在约128℃(起点)观察到小吸热，并在170-190℃观察到吸热峰，对应于TGA的失重。
根据本发明的另一个方面，提供了一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：7.25±0.2°、13.36±0.2°、14.32±0.2°、16.43±0.2°、17.94±0.2°、18.22±0.2°、19.85±0.2°、20.65±0.2°、21.74±0.2°、22.23±0.2°、23.46±0.2°、24.78±0.2°、25.88±0.2°、26.34±0.2°、26.84±0.2°和31.58±0.2°。在下文中，上述结晶形式称为“结晶形式V”。
在根据本发明的一个实施方式中，结晶形式V具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上、5个以上、7个以上、9个以上、或10个以上特征峰(2θ)：7.25±0.1°、13.36±0.1°、14.32±0.1°、16.43±0.1°、17.94±0.1°、18.22±0.1°、19.85±0.1°、20.65±0.1°、21.74±0.1°、22.23±0.1°、23.46±0.1°、24.78±0.1°、25.88±0.1°、26.34±0.1°、26.84±0.1°和31.58±0.1°。
当对结晶形式V进行热重分析(TGA)时，在约85-140℃观察到失重约13.3％，并在约210-225℃观察到失重约0.9％。当使用差示扫描量热法(DSC)分析结晶形式V时，在85-140℃观察到宽吸热峰，对应于TGA的失重，并在约221℃(起点)观察到吸热。
在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。在根据本发明的一个实施方式中，所述药学上可接受的盐可以是盐酸。
根据本发明的另一个方面，提供了一种制备结晶形式C、结晶形式F、结晶形式II和/或结晶形式V的方法，所述方法包含：通过将1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐溶解在结晶溶剂中来制备混合溶液；以及从所述混合溶液获得晶体。
在根据本发明的一个实施方式中，所述结晶溶剂可以选自水、极性非质子有机溶剂及其混合物，但不限于此。在根据本发明的一个实施方式中，所述有机溶剂可以选自二甲基甲酰胺、乙腈、二烷、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲苯及其混合物，但不限于此。
根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式C、结晶形式F、结晶形式II和/或结晶形式V，以及药学上可接受的载体。
在本发明中，除了本发明的活性成分以外，“药物组合物”还可以包括其它组分，如载体、稀释剂、赋形剂等。因此，所述药物组合物在必要时可以包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。所述药物组合物有助于向体内施用化合物。施用化合物的各种方法包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。
在本文中，“载体”意指有助于将化合物加入细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(DMSO)是有助于将许多有机化合物施用到活细胞或组织中的常规载体。
在本文中，“稀释剂”意指不仅能稳定生物活性形式而且能稀释在溶解化合物的溶剂中的化合物。在本领域中，将含溶解盐的缓冲液用作稀释剂。一种常规使用的缓冲液是模拟体液中的盐形式的磷酸盐缓冲生理盐水。由于缓冲溶液可以在低浓度下控制溶液的pH，因此缓冲液稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。
在本文中，“药学上可接受的”意指不损害化合物的生物活性和物理性质的性质。
根据本发明的化合物可以配制为各种药学施用剂型。在制备本发明的药物组合物时，将活性成分，具体为式1化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式C、结晶形式F、结晶形式II和/或结晶形式V，与考虑要制备的剂型而选择的药学上可接受的载体混合。例如，本发明的药物组合物在有需要时可以配制为注射液、口服制剂等。
本发明的式1化合物的结晶形式可以通过常规方法使用已知的药物载体和赋形剂配制，并插入单位容器或多单位容器中。所述制剂可以是在油或水性溶剂中的溶液、悬浮液或乳液，并包括常规分散剂、悬浮剂或稳定剂。此外，所述化合物可以为例如在使用前溶解在灭菌无热原水中的干粉形式。本发明的式1化合物的结晶形式可以通过使用常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯配制成栓剂。用于口服施用的固体形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。优选胶囊和片剂。片剂和丸剂优选为肠衣包覆型。固体形式是通过将本发明的式1化合物的结晶形式与选自惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉、润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂、粘合剂等的至少一种载体混合来制造。此外，它可以配制为透皮剂型，例如洗液、软膏、凝胶、乳霜、贴剂或喷雾剂。
根据本发明的药物组合物适合于预防或治疗与鞘氨醇-1-磷酸酯受体相关的疾病。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于预防或治疗由与鞘氨醇-1-磷酸酯相关的不希望的淋巴细胞浸润引起的疾病。在根据本发明的一个实施方式中，所述药物组合物可用于预防或治疗免疫调节病症。在根据本发明的一个实施方式中，所述免疫调节病症的实例可以是选自全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病，但不限于此。
在本文中，术语“预防”是指降低或消除感染疾病的可能性。
在本文中，术语“治疗”用于指在表现出疾病症状的受试者中阻止、延迟或改善疾病进展。
发明效果
1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式C、结晶形式F、结晶形式II和/或结晶形式V具有作为鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的药理活性，同时具有优异的药物性能，如稳定性，例如热稳定性和储存稳定性。
附图说明
图1是结晶形式C的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2是结晶形式C的热重分析(TGA)/差示扫描量热(DSC)分析的结果。
图3是比较结晶形式C在干燥前后的X射线粉末衍射(XRPD)图谱的结果。
图4是结晶形式F的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5是结晶形式F的DSC/TGA分析结果。
图6是结晶形式II的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图7是结晶形式II的DSC/TGA分析结果。
图8是结晶形式V的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图9是结晶形式V的DSC/TGA分析结果。
具体实施方式
下文利用以下实施例更详细地说明本发明。然而，必须理解本发明的保护范围不局限于所述实施例。
制备例1：1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基 甲基]-哌啶-4-甲酸盐酸盐的合成
根据国际公开号WO 2014/129796 A1的制备例153-1所述的方法来合成1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯，利用NaOH使所述酯水解，用HCl酸化，然后进行结晶，得到盐酸盐形式(下文称为“化合物1”)。
制备例2：基本结晶形式的制备
将化合物1(226g，0.46mol)、乙醇(1.13L，5倍)、水(0.57L，2.5倍)和NaOH(32g，0.80mol)加入到反应器中。在45℃的内部温度下加热60分钟后，将内部温度冷却到28℃。向反应混合物中加入二氯甲烷(DCM)(340mL，1.5倍)后，在50分钟内缓慢滴加6N HCl(167ml，1.00mol)以便将溶液的pH酸化至2.5，然后加入乙酸乙酯(EtOAc)(0.23L，1倍)以进行结晶。内部温度冷却至5℃后，将所得产物保持30分钟，过滤并用水(1.13L，5倍)洗涤两次，用甲基叔丁基醚(MTBE)(0.50L，3倍)洗涤一次，得到具有表1的下列XRPD(X射线粉末衍射)图的化合物1的结晶形式(下文称为“结晶形式A”)(156g，两步产率：69.0％)。
[表1]
实施例1：结晶形式C的制备
将结晶形式A溶解在60℃二甲基甲酰胺中以形成溶液，然后与冷乙腈溶剂一起滤过0.2μm尼龙过滤器。此时，二甲基甲酰胺和乙腈以1:10的比率使用。即使在与乙腈一起过滤后，也没有形成固体，而是保持溶液状态。当所述溶液在室温下搅拌1天时，形成了白色固体并变为悬浮液。
实施例2：结晶形式C的分析
(1)XRPD(x射线粉末衍射)
通过使用PANalytical Xpert Pro MPD衍射仪进行XRPD分析，其中入射束为Cu辐射。在玻璃样品容器上将约20-30mg样品压实使其具有平坦表面后，将设备的发生器设为45kV(加速电压)和40mA(灯丝发射)，然后以反射模式(不自旋)进行测量。在步长为0.026°和每步时间为51秒的条件下，在4°至40°的范围内测量布拉格角(2θ)。使用HighScore Plus2.2c软件对XRPD图案进行分类和处理，结果如图1和表2所示。
(2)TGA/DSC组合(热重分析/差示扫描量热法)
使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析仪进行TGA/DSC组合分析。将样品放在开放的铝锅中，将锅密封，将锅盖打孔并插入TG炉中，在氮气下以10℃/min的速率从30℃加热到最高250℃。结果示于图2中。
(3)结果
作为XRPD分析的结果，证实了所述化合物是结晶形式，具体值示于下表2中。
[表2]
根据TGA结果，在26-115℃观察到失重约17.0％，并在115-140℃观察到失重7.1％。作为DSC的结果，在约89℃和126℃(峰)观察到宽吸热峰，对应于TGA的失重。再进行加热后，在约225℃(起点)观察到吸热，预计这是由于结晶形式A熔融所致，因为结晶形式C在干燥后转变为结晶形式A(图3)。很有可能结晶形式C是溶剂化的结晶形式A。
实施例3：结晶形式F的制备
通过以下两(2)种方法制备结晶形式F。
(1)在60℃将结晶形式A溶解在二烷溶剂中制成饱和或浓缩溶液，然后将所述溶液滤过预热的0.2μm尼龙过滤器，并在相同温度下放在预热的小瓶中。然后，关掉热，使它在加热板上缓慢冷却至室温。在这种状态下，没有产生固体。因此，在2-8℃刮擦小瓶壁以促进成核，持续20天，然后得到结晶固体。
(2)在60℃将结晶形式A溶解在二烷溶剂中制成饱和或浓缩溶液，然后将所述溶液滤过预热的0.2μm尼龙过滤器，并在相同温度下放在预热的小瓶中。然后，关掉热，使它在加热板上缓慢冷却至室温。当该溶液加入相等比率的乙醚时，它变成稍微混浊的悬浮液，并观察到少量固体。将该溶液在2-8℃保存14天，得到白色固体。
实施例4：结晶形式F的分析
(1)XRPD(x射线粉末衍射)
通过使用PANalytical Xpert Pro MPD衍射仪进行XRPD分析，其中入射束为Cu辐射。在玻璃样品容器上将约20-30mg样品压实使其具有平坦表面后，将设备的发生器设为45kV(加速电压)和40mA(灯丝发射)，然后以反射模式(不自旋)进行测量。在步长为0.026°和每步时间为51秒的条件下，在4-40°的范围内测量布拉格角(2θ)。使用HighScore Plus2.2c软件对XRPD图案进行分类和处理，结果如图4和表3所示。
(2)TGA/DSC组合(热重分析/差示扫描量热法)
使用Mettler-Toledo TGA/DSC3+分析仪进行TGA/DSC组合分析。将样品放在开放的铝锅中，将锅密封，将锅盖打孔并插入TG炉中，在氮气下以10℃/min的速率从30℃加热到最高250℃。结果示于图5中。
(3)结果
作为XRPD分析的结果，证实了所述化合物是结晶形式，具体值示于下表3中。
[表3]
编号 2θ 编号 2θ
1 7.68 20 22.38
2 9.92 21 22.52
3 11.14 22 22.84
4 11.92 23 24.06
5 14.26 24 24.14
6 14.78 25 24.42
7 15.22 26 25
8 15.78 27 26.68
9 16.38 28 26.84
10 17.9 29 26.94
11 18.46 30 27.24
12 18.72 31 27.7
13 19.32 32 28.64
14 20 33 28.8
15 21.06 34 29.18
16 21.34 35 29.9
17 21.54 36 30.04
18 21.74 37 30.64
19 21.96 38 36.26
作为TGA/DSC组合分析的结果，经测量其为结晶形式F与结晶形式A的混合物。
作为TGA的结果，在约39-125℃和200-255℃分别观察到失重约8.4％和5.6％。预计分解可能发生在约234℃(起点)后。
作为DSC的结果，在约86℃(峰)观察到宽吸热峰，这对应于在TGA中观察到的初始失重，并且预计是由于脱去溶剂所致。再进行加热后，在约222℃(起点)观察到吸热峰，这可能是由于结晶形式A熔融所致。基于DSC，在加热/脱去溶剂时，结晶形式F可以转变为结晶形式A。
实施例5：结晶形式II的制备
通过以下两(2)种方法制备结晶形式II。
(1)将结晶形式A溶解在二甲亚砜中制成溶液，然后向其中缓慢加入异丙醇。此时，二甲亚砜和异丙醇以1:20的比率使用。在室温下搅拌1天后，将混合物冷藏3天。如果形成了沉淀物，则将其滤过0.45μm PVDF过滤器。
(2)将结晶形式A溶解在二甲亚砜中制成溶液，然后向其中缓慢加入甲基叔丁基醚。此时，二甲亚砜和甲基叔丁基醚以1:20的比率使用。在室温下搅拌1天后，将混合物冷藏3天。如果形成了沉淀物，则将其滤过0.45μm PVDF过滤器。
实施例6：结晶形式II的分析
(1)XRPD(x射线粉末衍射)
通过配备有Cu-X射线管和Pixcel检测器系统的PANalytical Xpert Pro衍射仪进行XRPD分析。在玻璃样品容器上将约20-30mg样品压实使其具有平坦表面后，将设备的发生器设为45kV(加速电压)和40mA(灯丝发射)，然后以反射模式(不自旋)进行测量。在步长为0.026°和每步时间为51秒的条件下，在4-40°的范围内测量布拉格角(2θ)。使用HighScorePlus 2.2c软件对XRPD图案进行分类和处理，结果如图6和表4所示。
(2)DSC(差示扫描量热法)
通过使用Mettler Toledo DSC1系统来测量DSC。称取约2-5mg样品并放在40μL Al坩埚(平底铝锅，带一个针孔盖)中，并打一(1)个针孔。然后，以10℃/min的速率将样品从25℃加热到350℃，并测量DSC。在测量过程中，以70mL/min的速率向仪器内部供应氮气，以防止氧气和其它气体流入。通过使用软件STARe进行数据收集和评估(图7)。
(3)TGA(热重分析)
通过使用Mettler Toledo TGA/DSC 1模块来测量TGA。称取约4-8mg样品并放在100μL Al坩埚(平底铝坩埚)中。然后，以10℃/min的速率将样品从30℃加热到350℃，并测量TGA。在测量过程中，以80mL/min的速率向仪器内部供应氮气以防止氧气和其它气体流入。通过使用软件STARe进行数据收集和评估(图7)。
(4)结果
作为XRPD分析的结果，证实了所述化合物是结晶形式，具体值示于下表4中。
[表4]
作为TGA测量的结果，在30-65℃观察到失重约3.0％，在65-95℃观察到失重约3.3％。然后，在约170-190℃观察到失重约0.4％。
作为DSC测量的结果，在65-115℃观察到宽吸热峰，这对应于TGA的失重。然后，在约128℃(起点)观察到小吸热，并在170-190℃观察到吸热峰，这对应于TGA的失重。
实施例7：结晶形式V的制备
将结晶形式A溶解在四氢呋喃与水的混合溶剂(5:1)中制成溶液，然后向其中缓慢加入邻二甲苯。此时，四氢呋喃/水混合溶剂与邻二甲苯以1:20的比率使用。在室温下搅拌1天后，将混合物冷藏3天。如果形成了沉淀物，则将其滤过0.45μm PVDF过滤器。
实施例8：结晶形式V的分析
(1)XRPD(x射线粉末衍射)
通过配备有Cu-X射线管和Pixcel检测器系统的PANalytical Xpert Pro衍射仪进行XRPD分析。在玻璃样品容器上将约20-30mg样品压实使其具有平坦表面后，将设备的发生器设为45kV(加速电压)和40mA(灯丝发射)，然后以反射模式(不自旋)进行测量。在步长为0.026°和每步时间为51秒的条件下，在4-40°的范围内测量布拉格角(2θ)。使用HighScorePlus 2.2c软件对XRPD图案进行分类和处理，结果如图8和表5所示。
(2)DSC(差示扫描量热法)
通过使用Mettler Toledo DSC1系统来测量DSC。称取约2-5mg样品并放在40μL Al坩埚(平底铝锅，带一个针孔盖)中，并打一(1)个针孔。然后，以10℃/min的速率将样品从25℃加热到350℃，并测量DSC。在测量过程中，以70mL/min的速率向仪器内部供应氮气，以防止氧气和其它气体流入。通过使用软件STARe进行数据收集和评估(图9)。
(3)TGA(热重分析)
通过使用Mettler Toledo TGA/DSC 1模块来测量TGA。称取约4-8mg样品并放在100μL Al坩埚(平底铝坩埚)中。然后，以10℃/min的速率将样品从30℃加热到350℃，并测量TGA。在测量过程中，以80mL/min的速率向仪器内部供应氮气以防止氧气和其它气体流入。通过使用软件STARe进行数据收集和评估(图9)。
(4)结果
作为XRPD分析的结果，证实了所述化合物是结晶形式，具体值示于下表5中。
[表5]
/>
作为TGA测量的结果，在约85-140℃观察到失重约13.3％，在约210-225℃观察到失重约0.9％。
作为DSC测量的结果，在85-140℃观察到宽吸热峰，这对应于TGA的失重。在约221℃(起点)观察到吸热。

Claims (17)

1.一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
8.72±0.2°、9.14±0.2°、12.75±0.2°、13.85±0.2°、15.59±0.2°、16.09±0.2°、17.74±0.2°、18.4±0.2°、19.23±0.2°、20.17±0.2°、20.82±0.2°、22.88±0.2°、23.51±0.2°、24.71±0.2°、25.13±0.2°、26.87±0.2°、28.13±0.2°和31.51±0.2°。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
8.72±0.1°、9.14±0.1°、12.75±0.1°、13.85±0.1°、15.59±0.1°、16.09±0.1°、17.74±0.1°、18.4±0.1°、19.23±0.1°、20.17±0.1°、20.82±0.1°、22.88±0.1°、23.51±0.1°、24.71±0.1°、25.13±0.1°、26.87±0.1°、28.13±0.1°和31.51±0.1°。
3.一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
7.68±0.2°、9.92±0.2°、14.26±0.2°、14.78±0.2°、15.78±0.2°、16.38±0.2°、18.72±0.2°、21.34±0.2°、21.74±0.2°、22.38±0.2°、22.84±0.2°、24.42±0.2°、25±0.2°、27.7±0.2°、28.64±0.2°和29.9±0.2°。
4.根据权利要求3所述的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
7.68±0.1°、9.92±0.1°、14.26±0.1°、14.78±0.1°、15.78±0.1°、16.38±0.1°、18.72±0.1°、21.34±0.1°、21.74±0.1°、22.38±0.1°、22.84±0.1°、24.42±0.1°、25±0.1°、27.7±0.1°、28.64±0.1°和29.9±0.1°。
5.一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
13.97±0.2°、15.40±0.2°、15.81±0.2°、19.38±0.2°、19.81±0.2°、21.18±0.2°、21.86±0.2°、23.55±0.2°、24.81±0.2°、25.08±0.2°、25.49±0.2°、26.00±0.2°、27.40±0.2°、28.01±0.2°、30.96±0.2°、31.87±0.2°、32.53±0.2°和35.09±0.2°。
6.根据权利要求5所述的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
13.97±0.1°、15.40±0.1°、15.81±0.1°、19.38±0.1°、19.81±0.1°、21.18±0.1°、21.86±0.1°、23.55±0.1°、24.81±0.1°、25.08±0.1°、25.49±0.1°、26.00±0.1°、27.40±0.1°、28.01±0.1°、30.96±0.1°、31.87±0.1°、32.53±0.1°和35.09±0.1°。
7.一种1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
7.25±0.2°、13.36±0.2°、14.32±0.2°、16.43±0.2°、17.94±0.2°、18.22±0.2°、19.85±0.2°、20.65±0.2°、21.74±0.2°、22.23±0.2°、23.46±0.2°、24.78±0.2°、25.88±0.2°、26.34±0.2°、26.84±0.2°和31.58±0.2°。
8.根据权利要求7所述的结晶形式，所述结晶形式具有选自以下X射线衍射图谱的3个以上特征峰(2θ)：
7.25±0.1°、13.36±0.1°、14.32±0.1°、16.43±0.1°、17.94±0.1°、18.22±0.1°、19.85±0.1°、20.65±0.1°、21.74±0.1°、22.23±0.1°、23.46±0.1°、24.78±0.1°、25.88±0.1°、26.34±0.1°、26.84±0.1°和31.58±0.1°。
9.根据权利要求1、3、5和7中任一项所述的结晶形式，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。
10.根据权利要求9所述的结晶形式，其中所述药学上可接受的盐是盐酸。
11.一种制备如权利要求1、3、5和7中任一项所定义的结晶形式的方法，所述方法包含：
通过将1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐溶解在结晶溶剂中来制备混合溶液；以及
从所述混合溶液获得晶体。
12.根据权利要求11所述的制备结晶形式的方法，其中所述结晶溶剂选自水、极性非质子有机溶剂及其混合物。
13.根据权利要求12所述的制备结晶形式的方法，其中所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、乙腈、二烷、二甲亚砜、四氢呋喃、二甲苯及其混合物。
14.一种药物组合物，所述药物组合物用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症，所述药物组合物包含如权利要求1、3、5和7中任一项所定义的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，以及药学上可接受的载体。
15.一种药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗由与鞘氨醇-1-磷酸酯相关的不希望的淋巴细胞浸润引起的疾病，所述药物组合物包含如权利要求1、3、5和7中任一项所定义的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，以及药学上可接受的载体。
16.一种药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗免疫调节病症，所述药物组合物包含如权利要求1、3、5和7中任一项所定义的1-[1-氯-6-(3-氯-1-异丙基-1H-吲唑-5-基甲氧基)-3,4-二氢-萘-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸或其药学上可接受的盐或溶剂化物的结晶形式，以及药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述免疫调节病症是选自全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、动脉硬化症、动脉粥样硬化症、硬皮病和自身免疫性肝炎的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病。
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