KR101763672B1 - 7―［（3ｒ,4ｒ）―3―하이드록시―4―하이드록시메틸―피롤리딘―1―일메틸］―3,5―디하이드로―피롤로［3,2―ｄ］피리미딘―4―온의 유용한 약학적 염 - Google Patents

7―［（3ｒ,4ｒ）―3―하이드록시―4―하이드록시메틸―피롤리딘―1―일메틸］―3,5―디하이드로―피롤로［3,2―ｄ］피리미딘―4―온의 유용한 약학적 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 7-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸]-3,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (화합물 1)과 다양한 유기산 및 무기산의, 새로운 헤미-염 및 모노-염을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 유기산은 C4 유기 이산이다. 또한, 본 발명은 이러한 염의 새로운 제조 방법을 제공한다. 신규한 C4 유기 이산의 모노하이드레이트 헤미 염들은 등구조이며, 여러가지 물성을 가진 것으로 제조할 수 있다. 복수의 산을 동시에 사용할 수 있고, 산의 비율을 변경시킬 수 있어, 바람직한 물성을 가진 화합물 1의 헤미 염을 선택할 수 있는 기회를 제공한다.

Description

7―［（3Ｒ,4Ｒ）―3―하이드록시―4―하이드록시메틸―피롤리딘―1―일메틸］―3,5―디하이드로―피롤로［3,2―Ｄ］피리미딘―4―온의 유용한 약학적 염{USEFUL PHARMACEUTICAL SALTS OF 7―［（3Ｒ,4Ｒ）―3―HYDROXY―4-HYDROXYMETHYL―PYRROLIDIN―1―YLMETHYL］―3,5―DIHYDRO―PYRROLO［3,2―Ｄ］PYRIMIDIN―4―ONE}
본 발명은 일반적으로 약학 화합물의 신규한 염 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 7-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸]-3,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (화합물 1)의 새로운 염 형태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
7-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸]-3,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (화합물 1)은, 인간 질환과 관련있는, 비제한적인 예로서 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 등의, 다수의 관련 효소를 저해한다. 현재, 7-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸]-3,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온은, 비제한적인 예로서, 암, B 및 T 세포 매개 질환, 세균 감염 및 원생동물 감염 등의 다수의 인간 질환의 치료제로서 개발 중에 있다. 화합물 1의 용도는 미국 특허 제 7,553,839호에 기술되어 있으며, 이 문헌의 이러한 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
Figure 112011082514174-pct00001
1
화합물 1의 다수의 약학적으로 허용가능한 염은 문헌들에 공지되어 있다. 이러한 것으로는, 하이드로클로라이드, 디하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 헤미설페이트, p-토실레이트, 포스페이트, 시트레이트, L-타르트레이트, L-락테이트, 스테아레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 푸마레이트 및 L-말레이트가 있으나, 이로 한정되지 않는다.
화합물 1의 염은 다수 개가 기술되어 있지만, 언급된 다수의 염 형태들은 최적이 아닌 물성을 보인다. 예를 들어, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염은 다형 변형체(polymorphic variant)들을 포함하고 있는 것으로 확인되었다. 어떤 경우에는, 다형 변형체가 없거나 그 수가 감소된 약학 화합물의 염을 수득하는 것이 바람직할 수도 있다.
혼성 결정 염들은 문헌에 공지되어 있다 (Kitaigorodsky, A. I., Solid Solutions, Springer-Verlag: Berlin, 1984). 혼성 결정은, 새로운 분자 물질이 단위 셀(unit cell)을 현저하게 교란시키지 않으면서 결정 구조 형태에서 다른 것을 치환시킬때 형성된다. 혼성 결정 중의 비율이 조절가능한 경우, 이러한 물질은 또한 고용체(solid solution)라고도 한다. 가장 일반적인 것이, 결정 격자에서 유사한 종들과 치환가능한 소형 음이온 및 양이온이다. 예를 들어, 니켈 및 망간 원자를 서로 치환하면, 복염(double salt) 2RbCl·MCl2·2H2O(M = Ni 또는 Mn)의 형태로, 연속적인 동형의 혼성 결정들을 만들 수 있다 (J. Chem. Thermodynamics, 28, 743, 1996). 아렌설포네이트에서는 루비듐을 포타슘으로 치환할 수 있으며 (Inorg. Chem., 22, 2924-2931, 1994), 포르메이트에서는 다수의 2가 금속 이온들을 서로 치환할 수 있다 (J. Solid State Chem., 57, 260-266, 1985).
일반적이지 않지만, 보다 큰 종들, 예컨대 유기 분자들이 서로 치환되기도 한다. 예를 들어, 11α-하이드록시-16α, 17α-에폭시프로게스테론(HEP) 및 17α-에폭시프로게스테론(EP) 등의 프로게스테론에서는, 특정 비율에 이르기까지 등구조의 혼성 결정들이 만들어진다 (Ind. Eng. Chem. Res., 45, 432-437, 2006). 생리학적으로 활성인 설파디미딘은, 아스피린 또는 4-아미노벤조산 중 어느 하나와 단사(monoclinic) 결정을 형성하고, 2-아미노벤조산 또는 4-아미노살리실산 중 어느 하나와 삼사(triclinic) 결정을 형성한다 (Molecular Pharmaceutics., 4 (3), 310-316, 2007). 마찬가지로, cis-이트라코나졸은 C4 산과 일련의 염들을 형성하는데, 이러한 염들은 동형(isomorphic)일 수 있다 (J. Am. Chem. Soc., 125, pp. 8456-8457). 미국 특허 제 3,870, 732 (1974)호에는, 알루미늄과 특정 카르복시산의 "혼성 결정들"이, 동형 구조인지는 명확하지 않지만, 형성될 수 있음을 개시하고 있다.
혼성 염(mixed salt)들은 비-혼성 염들 단독의 물성과는 다른 물성에 대한 가능성을 제공하므로, 이의 사용 적합성이 대게 활성 약학 성분의 성질에 따라 결정되는, 의약품 제조와 같은 많은 분야에 도움이 될 수 있다. 비-혼성 염처럼, 혼성 염들도 다형일 가능성이 있는데, 이것들 중 일부는 불안정한 것으로 예측될 수 있다. 따라서, 화합물 1의 염을 용이하게 제조할 수 있게 하는 안정적인 염을 개발하는 것이 바람직하다.
당해 분야에서는 새로운 물성을 가진 새로운 화합물 1의 염이 요구되고 있다. 본 발명은 화합물 1의 새로운 헤미-염 및 모노-염을 제공한다.
제1 측면에서, 본 발명은, 화합물 1의 종래의 염 형태 보다 물성이 개선된, 7-[(3R,4R)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸]-3,5-디하이드로-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (화합물 1)의 헤미-염 및 모노-염을 제공한다.
Figure 112011082514174-pct00002
제2 측면에서, 본 발명은 화합물 1과 유기산의 헤미-염 및 모노-염을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 화합물 1과 C4 유기 이산(organic diacid)의 헤미-염 및 모노-염을 제공한다. C4 유기 이산의 예로는, 숙신산, 푸마르산, L-말산, 말레산, L-타르타르산, L-아스파르트산 또는 이들의 조합이 있다. 일 구현예에서, C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산 또는 L-말산이다. 특정 구현예에서, C4 유기 이산은 숙신산이다.
제4 측면에서, 본 발명은, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염 또는 당해 기술 분야에 공지된 화합물 1의 염 형태와 비교하여, 다형 변형체가 없거나 또는 다형 변형체의 수가 줄어든, 화합물 1과 C4 유기 이산의 헤미-염 및 모노-염을 제공한다. 일 구현예에서, C4 유기 이산은 숙신산이고, 화합물 1의 염은 헤미숙시네이트 모노하이드레이트 염이다.
제5 측면에서, 본 발명은 화합물 1과 혼성 C4 유기 이산의 헤미-염을 제공한다. 화합물 1의 혼성 염에서, C4 유기 이산들의 조합의 예는, 숙신산, 푸마르산 및 L-말산의 조합이다. 특정 구현예에서, C4 유기 이산들의 조합은 숙신산 및 푸마르산, 숙신산 및 L-말산, 푸마르산 및 L-말산, 및 숙신산, 푸마르산 및 L-말산이다.
제6 측면에서, 본 발명은 화합물 1과 C4 무기산의 헤미-염 및 모노-염을 제공한다. 무기산의 예로는 포스포르산, 하이드로브롬산, 파라톨루엔 설폰산 및 설푸르산이 있다.
제7 측면에서, 본 발명은, 화합물 1과 유기산의 헤미-염 또는 모노-염인, 화합물 1의 염의 제조 방법을 제공한다.
제8 측면에서, 본 발명은, 화합물 1과 C4 유기 이산의 헤미-염 또는 모노-염인, 화합물 1의 염의 제조 방법을 제공한다. 상기 C4 유기 이산의 예는 숙신산, 푸마르산, L-말산, 말레산, L-타르타르산 및 L-아스파르트산이다. 일 구현예에서, C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산 또는 L-말산이다. 특정 구현예에서, C4 유기 이산은 숙신산이다.
제9 측면에서, 본 발명은, 화합물 1의 염이 화합물 1과 C4 유기 이산의 헤미-염 또는 모노-염이며, 화합물 1의 하이드로클로라이드 염 또는 당해 기술 분야에 공지된 화합물 1의 염 형태와 비교하여, 다형 변형체가 없거나 또는 다형 변형체의 수가 감소된, 화합물 1의 염의 제조 방법을 제공한다. 일 구현예에서, C4 유기 이산은 숙신산이고, 화합물 1의 염은 헤미숙시네이트 모노하이드레이트 염이다.
제10 측면에서, 본 발명은, 화합물 1의 염이 화합물 1과 혼성 C4 유기 이산의 헤미-염인, 화합물 1의 염의 제조 방법을 제공한다. 화합물 1의 혼성 염에서의, C4 유기 이산들의 조합의 예는, 숙신산, 푸마르산 및 L-말산의 조합이다. 특정 구현예에서, C4 유기 이산들의 조합은 숙신산 및 푸마르산, 숙신산 및 L-말산, 푸마르산 및 L-말산, 및 숙신산, 푸마르산 및 L-말산이다.
제11 측면에서, 본 발명은 화합물 1과 무기산의 헤미-염 또는 모노-염인, 화합물 1의 염의 제조 방법을 제공한다. 무기산의 예로는 포스포르산, 하이드로브롬산, 파라톨루엔 설폰산 및 설푸르산이 있다.
도 1은 화합물 1의 헤미푸마레이트, 헤미숙시네이트, 및 헤미말레이트 염들의 XRPD 그래프이다.
도 2는 화합물 1의 헤미푸마레이트 염 및 헤미숙시네이트 염 형태들의 DSC 그래프이다.
도 3은 화합물 1의 C4 디카르복시산 헤미-염 형태의 모노하이드레이트 및 안하이드레이트 간의 상호 변환을 도시한 것이다.
도 4는 3가지의 화합물 1의 혼성 염들에 대한 PXRD 그래프이다.
도 5는 화합물 1의 혼성 염들의 DSC 추적 결과이다. 이들 염은 헤미-(헤미숙시네이트, 헤미말레이트) 염, 헤미-(헤미푸마레이트, 헤미말레이트) 염, 헤미-(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 염, 및 헤미숙시네이트 및 헤미말레이트 혼합물이다.
도 6은 화합물 1의 헤미숙시네이트 염 형태의 XRPD 그래프이다.
도 7은 화합물 1의 헤미숙시네이트 염 형태들의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 8은 화합물 1의, 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트), 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트), 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트), 헤미(1/3-숙시네이트, 1/3 푸마레이트, 1/3 L-말레이트), 헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트 및 헤미숙시네이트 염 형태들의, XRPD 그래프이다.
본원에서, 아래 용어들은 후술되는 의미를 가진다.
용어 "API"는 활성 약학 성분을 지칭한다.
용어 "헤미(hemi)"는, 화합물 1의 염의 결정 구조에서, API:산 (유기산 또는 무기산)의 비율이 각각 2:1임을 의미한다. 예로, 화합물 1의 헤미숙시네이트 염의 경우, 피롤리딘 고리에서 질소 원자는 양자화(protonation)되며, 숙신산의 양쪽 카르복시산 기들은 탈양자화(deprotonate)된다. 그래서, 동일한 단위 셀에서 화합물 1의 염기 분자 2개와 산을 가지고 있는 C4 유기 이산인 산 분자 1개가 있으며, 이 산은 상기 분자 간의 브릿지로서 작용한다.
용어 "불활성 유기 용매"는 반응을 화학적으로 간섭하지 않는 용매를 지칭한다.
용어 "등구조(isostructural)"는 새로운 분자 물질이, 단위 셀(unit cell)을 현저하게 교란시키지 않으면서 결정 구조내에서 다른 것을 치환하는 경우와 같이, 동일한 타입의 결정 구조를 가지는 결정 물질을 설명하는데 사용된다.
용어 "모노"는 화합물 1의 결정 구조에서의 API:산(유기산 또는 무기산)의 비율이 각각 1:1임을 의미한다. 화합물 1과 C4 유기 이산의 모노-산 염의 경우, 예를 들어, C4 유기 이산의 카르복시기 하나는 화합물 1의 피롤리딘 고리내 질소 원자와 염을 형성한다. 다른 카르복시산기는 화합물 1의 다른 염기 분자와 H-결합 상호작용을 하거나 하지 않을 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등에서 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 개체에게 투여되는 특정 화합물이 개체에게 약학적으로 허용가능하며 실질적으로 무독성임을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 효능과 물성을 유지하며, 적합한 무독성의 유기산, 무기산, 유기 염기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. 산 부가염의 예로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산 등의 무기산으로부터 유래된 염과, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등의 유기산으로부터 유래된 염이 있다. 염기 부가염의 예로는, 암모늄, 포타슘, 소듐 및 4급 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유래된 염이 있다. 약학적 화합물(즉, 약물)을 염으로 화학적으로 변형하는 것은, 약학 화학자들이 화합물의 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성 및 화합물의 용해성을 개선시키기 위해 수행하는 기법이다. 예로, H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 및 1456-1457을 참조한다.
용어 "프로드럭"은, 이의 약학적 효과를 발휘하기 전에 변형을 거치는 화합물을 일컫는다. 또한, 약물의 약학적 문제를 해결하기 위한 화학적 변형은 "약물 잠복화(latentiation)"로도 칭해진다. 약물 잠복화는, 생물적으로 활성인 화합물을, 생체내에서 효소 공격을 받으면 모 화합물을 방출하게 되는, 새로운 화합물로 만드는 화학적 변형이다. 모 화합물은 화학적으로 변형되고, 그로인한 물리 화학적 물성의 변화는 흡수, 분배 및 효소적 대사에 영향을 미치게 된다. 또한, 약물 잠복화에 대한 정의는 모 화합물의 비효소적 재생도 포함하는 것으로 확장된다. 재생은 반드시 효소에 의해 매개되는 것만은 아닌, 가수분해 반응, 해리 반응 및 기타 반응의 결과로서 이루어진다. 용어 프로드럭, 잠복화된 약물 및 생가역성(bio-reversible) 유도체는 상호 호환적으로 사용된다. 추론하여 보면, 잠복화는 생활성 모 분자의 생체내 재생에 관여하는 시간 지연 요소 또는 시간 구성을 내포한다.
용어 "수용성 알코올"은 C1-C4 알킬 알코올을 의미한다.
화합물 1의 염
본 발명은 아래 식으로 표시되는 화합물 1의 염을 제공하며,
Figure 112011082514174-pct00003
상기 화합물 1의 염은 유기산 또는 무기산과의 헤미-염 또는 모노-염이다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 하나 이상의 C4 유기 이산 (C4 디카르복시산)과의 헤미-염 또는 모노-염인, 화합물 1의 염을 제공한다. C4 유기 이산의 예로는, 숙신산, 푸마르산, L-말산, 말레산, L-타르타르산 및 L-아스파르트산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 예에서, C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산, L-말산 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, C4 유기 이산은 숙신산이다.
전술한 바와 같이, 혼성 염들은 비-혼성 염과는 다른 물성을 제공할 수 있으며, 그래서 다양한 약물의 제조와 같은 많은 분야에 도움이 될 수 있다. 화합물 1의 염은 약물 제형에 이용하기 위한 적합성 측면에서 매우 광범위하다. 일 구현예에서, 본 발명은, 화합물 1의 약물 제형용으로 예기치 못한 바람직한 물성들을 가진, 화합물 1과 C4 유기 이산들의 혼성 염을 제공한다. 전술한 C4 유기 이산들 대부분은 여러가지 다형체를 나타낸다.
화합물 1의 염들 대부분은 본원에서 논의된 바와 같이 형성될 수 있으며, 실시예 부분에서 예시된다. 하기 표 1에, 화합물 1의 특정 염에 대한, X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량법(DSC: differential scanning calorimetry) 및 열중량 분석(TGA: thermogravimetric analysis) 결과를 나타낸다. X선 분말 회절은 물질의 구조 특성화를 위해 분말 또는 미세결정에 사용되는 기법이다. 시차 주사 열량법은 온도에 따른 샘플과 기준 물질의 승온에 필요한 열량 차이를 측정하는, 열분석 기법이다. 열중량 분석은 온도 변화에 따른 중량 변화를 측정하기 위해 수행하는 검사법이다.
하기 표 2에, 선택된 화합물 1의 C4 유기 이산 염에 대한 X선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량법 (DSC), 및 열중량 분석 (TGA) 결과를 나타낸다.
표 1 및 표 2는 화합물 1의 염들이 다양한 물성을 가지는 것을 보여준다. 화합물 1과 C4 유기 이산의 약학적으로 허용가능한 염은, 예컨대, 숙신산, 푸마르산, L-말산, 말레산, L-타르타르산 및 L-아스파르트산, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 화합물 1과 C4 유기 이산의 염은 숙신산, 푸마르산 및 L-말산 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 화합물 1과 C4 유기 이산의 염은 특히 헤미숙신 모노하이드레이트이다. 전술한 C4 유기 이산은 화합물 1과 모노-염 및 헤미-염 2가지를 형성할 수 있다.
헤미-염은, 화학량론적으로, 가열 및 건조시 2종의 무수 형태로 변환되는, 안정적이고 용이하게 제조되는 모노하이드레이트가 된다. 이러한 형태가 가장 바람직한 형태이다. 수분의 수복시 오리지날 모노하이드레이트로 회귀한다. 화합물 1의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트 염은, 약학 제조에 바람직한 물성일 수 있는 다형체를 나타내지 않는다는 것에, 주목하여야 한다. 더욱이, 화합물 1의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트 염은, 비제한적인 예로서, 결정화 용이성 및 재생가능한 건조 패턴(drying pattern) 등의, 우호적인 제조 특징들을 가진다.
화합물 1의 헤미푸마레이트, 헤미숙시네이트 및 헤미말레이트 모노하이드레이트 염 형태들의 XRPD 그래프를 도 1에 나타낸다. 그래프들 간의 높은 유사성은, 모노하이드레이트 화합물들이 등구조임을 의미한다. 화합물 1의 염들은 안정적인 헤미-산 모노하이드레이트를 형성하며, 이러한 산으로부터 형성된 염의 결정 구조들은 등구조이기 때문에, 여러가지 물성들을 가진 새로운 혼성 결정 염들을 제조할 수 있다. 제조 용이성은, 산의 비율을 계속하여 변동시킬 수 있으며, 복수의 산을 동시에 사용할 수 있음을 의미한다. 이는, 약학 활성 성분(API)의 바람직한 물성을 선택하기 위해, 결정 구조내 C4 유기 이산들의 비율을 변동시킬 수 있게 해준다.
표 1 및 표 2와, 도 1 - 5의 데이타는 실시예 1 - 31에 기술된 바와 같이 제조된 염 형태들로부터 입수하였다.
화합물 1의 염의 제조 방법
본 발명의 식 1로 표시되는 화합물의 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112011082514174-pct00004
본원의 염은, 비제한적으로 무기산 및 유기산 등의, 산 부가염을 이용하여 제조할 수 있다. 특정 구현예에서, 유기산은 C4 유기 이산, 예컨대 L-말산, 푸마르산 및 숙신산이나, 이로 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 1과 유기 이산의 헤미-염 또는 모노-염의 제조 방법을 제공한다. 3가지 제조 방법의 예(방법 1a, 1b 및 1c)를 아래에 제공한다. 방법 1a는,
(a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 물과 수용성 알코올의 혼합물 중에서, 또는 수용성 알코올 수용액의 혼합물 중에서, 약 70℃ 내지 약 85℃로 가열하면서, 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물에 유기 이산을 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물을 바람직한 시간 동안, 예컨대 약 70℃ 내지 85℃로 가열하는 단계;
(d) 단계 (c)의 혼합물을 약 0℃ ± 5℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 유기 이산과의 헤미-염 또는 모노-염으로서 수득하는 단계를 포함한다.
방법 1b는,
(a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 물과 수용성 알코올의 혼합물 중에서, 또는 수용성 알코올 수용액의 혼합물 중에서, 약 70℃ 내지 약 85℃로 가열하면서, 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물에 유기 이산을 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 바람직한 시간 동안, 예컨대 약 70℃ 내지 85℃로 가열하는 단계;
(d) 단계 (c)의 혼합물을 약 0℃ ± 5℃로 냉각하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 유기 이산과의 헤미-염 또는 모노-염으로서 수득하는 단계를 포함한다.
방법 1c는,
(a) 화합물 1 유리 염기와 유기 이산의 슬러리를, 물과 활성탄의 혼합물 중에서, 약 70℃ 내지 약 85℃로 가열하면서, 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물을 여과하여 고형 미립자를 제거하고, 수득되는 혼합물을 다시 약 70℃ 내지 약 85℃로 가열하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물에 뜨거운 수용성 알코올을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 바람직한 시간 동안 약 70℃ 내지 85℃의 온도로 유지시킨 다음, 용액을 주변 온도로 냉각시키는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 혼합물을 여과하고, 약 0℃ ± 5℃로 냉각하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 C4 유기 이산과의 헤미-염 또는 모노-염으로서 수득하는 단계를 포함한다.
상기한 방법들은, 기술된 단계들 중 한가지 이상의 단계 수행 후, 대기 시간(holding time)을 포함할 수 있다. 아울러, 상기한 방법들에서, 가열 단계가 명시된 경우, 가열 단계는 80-40-80℃ 등의 고온에서 저온으로의 2회 이상의 온도 순환 단계를 포함할 수 있다. 또한, 아울러, 상기 방법들에서, 유기 이산은 C4 유기 이산, 예컨대 비제한적으로 L-말산, 푸마르산 및 숙신산이다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 C4 유기 이산과의 혼성 산 헤미-염의 제조 방법을 제공한다. 예시적인 방법은,
(a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 물과 수용성 알코올의 혼합물 중에서, 또는 수용성 알코올 수용액의 혼합물 중에서, 약 40℃ 내지 약 85℃로 가열하면서, 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물에 유기 이산들의 혼합물을 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물을 바람직한 시간 동안, 예컨대 약 40℃ 내지 85℃로 가열하는 단계;
(d) 단계 (c)의 혼합물을 약 0℃ ± 5℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 C4 유기 이산들의 혼합물과의 헤미-염을 수득하는 단계를 포함한다.
대안적인 방법에서, 단계 (d)에서, 아세토니트릴을 에탄올 등의 수용성 알코올로 치환할 수 있다.
상기 방법은 기술된 단계들 중 한가지 이상의 단계 수행 후, 대기 시간을 포함할 수 있다. 아울러, 상기 방법에서, 가열 단계가 명시된 경우, 가열 단계는 80-40-80℃ 등의 고온에서 저온으로의 2회 이상의 온도 순환 단계를 포함할 수 있다. 또한, 아울러, 상기 방법에서, 유기 이산이 첨가되는 경우, 이는 바람직한 최종 염 형태로의 결정화 과정을 보조하기 위해, 일정한 양으로 첨가될 수 있다. 상기 방법에 대한 특정 구현예에서, 유기 이산들의 혼합물은 L-말산, 푸마르산 및 숙신산 중 2종 이상으로 구성된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 1과 유기산의 헤미-염 또는 모노-염의 제조 방법을 제공한다. 본 구현예의 일 예에서, 이 방법은,
(a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 물과 수용성 알코올의 혼합물 중에서, 또는 수용성 알코올 수용액의 혼합물 중에서, 약 70℃ 내지 약 85℃로 가열하면서, 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 혼합물에 유기산을 첨가하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하고, 수득되는 혼합물을 바람직한 시간 동안 약 70℃ 내지 85℃의 온도로 가열하는 단계;
(d) 상기 용액을 약 0℃ ± 10℃로 냉각하는 단계; 및
(e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 유기 이산과의 헤미-염 또는 모노-염으로서 수득하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 기술된 단계들 중 한가지 이상의 단계 수행 후, 대기 시간을 포함할 수 있다. 아울러, 상기 방법에서, 가열 단계가 명시된 경우, 가열 단계는 80-40-80℃ 등의 고온에서 저온으로의 2회 이상의 온도 순환 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법에 대한 특정 구현예에서, 유기 이산은 예컨대 시트르산, 락트산, 스테아르산 또는 아세트산이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 1과 무기산의 헤미-염 또는 모노-염의 제조 방법을 제공한다. 아래에 제조 방법의 2가지 예(방법 1d 및 1e)를 제공한다. 방법 1d는,
(a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 수용성 알코올의 혼합물 중에서, 불활성 조건하에 제조하고, 상기 슬러리를 바람직한 기간 동안 약 75℃ 내지 약 85℃로 가열하는 단계;
(b) 단계 (a)의 슬러리에, 동일 온도에서, 물을 첨가하여, 적절한 환류 균질 용액(gently refluxing homogenous solution)을 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물을 가열 상태에서 해지시켜, 무기산을 첨가하는 단계;
(d) 단계 (c)의 용액을 바람직한 기간 동안 예컨대 약 70℃ 내지 약 85℃로 가열하여, 적절한 환류 용액을 제조하는 단계;
(e) 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 일정 기간 동안 인큐베이션하는 단계; 및
(f) 단계 (e)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 무기산과의 헤미-염 또는 모노-염으로서 수득하는 단계를 포함한다.
방법 1e는,
(a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 수용성 알코올의 혼합물 중에서, 불활성 조건하에 제조하고, 상기 슬러리를 바람직한 기간 동안 약 75℃ 내지 약 85℃로 가열하는 단계;
(b) 단계 (a)의 슬러리에, 동일 온도에서, 물을 첨가하여, 적절한 환류 균질 용액을 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)의 혼합물을 가열 상태에서 해지시켜, 무기산을 첨가하는 단계;
(d) 단계 (c)의 용액을 바람직한 기간 동안 예컨대 약 75℃ 내지 약 85℃로 가열하여, 적절한 환류 용액을 제조하는 단계;
(e) 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 일정 기간 동안 인큐베이션하는 단계;
(f) 단계 (e)의 용액을, 주위 온도에서, 아세토니트릴에 점적 첨가하는 단계;
(g) 단계 (f)의 용액에 첨가량의 아세토니트릴을 첨가하는 단계; 및
(h) 단계 (g)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 무기산과의 헤미-염 또는 모노-염으로서 수득하는 단계를 포함한다.
상기한 방법들은 기술된 단계들 중 한가지 이상의 단계 수행 후, 대기 시간을 포함할 수 있다. 아울러, 상기 방법에서, 가열 단계가 명시된 경우, 가열 단계는 80-40-80℃ 등의 고온에서 저온으로의 2회 이상의 온도 순환 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법에 대한 특정 구현예에서, 무기산은 인산, 브롬화수소산 및 황산이다.
본 발명의 화합물은 아래 기술된 실시예에 따라 제조할 수 있다. 실시예들은 본 발명의 화합물과 조성물의 제조 방법을 설명하기 위한 것일 뿐 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
본 발명에 있어서, 아래 실시예들은 화합물 1의 염의 바람직한 제조 방법을 설명하기 위해 제공된다.
일반적인 방법
아래 구체적인 실시예에서 다르게 언급되어 있지 않은 한, 아래의 일반적인 방법을 사용하였다.
시차 주사 열량법 (DSC)
DSC 데이타는, TA Instrument 사의 DSC Q2000 또는 DSC 2920를 이용하여 입수하였다. 샘플은 알루미늄 팬에서 10℃/분의 속도로 최종 온도 최대 300℃로 가열하였다.
열중량 측정법 (TGA)
TGA 데이타는 TA Instrument 사의 TGA Q5000IR 또는 TGA2950를 이용하여 입수하였다. 샘플은 플레티늄 팬에서 10℃/분의 속도로 최종 온도 최대 300℃로 가열하였다.
X선 분말 회절 (XRPD)
X선 분말 회절 패턴은 밀폐된 구리 Kα1 방사선 소스가 장착된 Scintag X1 X선 분말 회전계로 측정하였다. 샘플은, 입사 빔 슬릿 폭 2 - 4 mm 및 회절된 빔 슬릿 폭 0.5 - 0.2 mm에서, 분당 1°의 속도로, 2°- 36°2θ에서 스캐닝하였다.
실시예 1- 방법 1a를 통한, 화합물 1과 C 4 유기 이산 헤미-염과의 화합물 1의 염의 일반적인 제조 방법
C4 유기 이산 헤미-염을 제조하기 위한 일반적인 방법을 아래에 기술한다. 본 실시예는 헤미숙시네이트 모노하이드레이트의 제조 방법을 제공하지만, 동일한 방법을 약간 수정하여 다른 C4 유기 이산 염을 제조할 수 있다.
화합물 1 헤미숙시네이트 모노하이드레이트의 제조
화합물 1 유리 염기 14.00 g (53.0 mmol), 물 10 g 및 에탄올 200 g의 슬러리를 제조한다. 이를 잘 교반하고, 75 - 80℃로 가열한다. 숙신산 3.44g (29.1 mmol)을 물 50 g에 약간 가열하면서 용해시킨다(또한 C4 유기 이산을 순(neat) 알코올 또는 알코올 수용액의 혼합물 중에 첨가할 수 있음). 숙신산 용액의 1/4을 상기 화합물 1 유리 염기의 슬러리에 첨가하고, 화합물 1 헤미숙시네이트 모노하이드레이트 시드 수 g을 첨가한다. 15분간 교반한 후, 남은 숙신산 용액을 1시간에 걸쳐 75 - 80℃에서 첨가한다. 이 배치(batch)를 ~79℃에서 ~50℃로, 그리고 다시 ~79℃로 순환하는 두번(2)의 온도 사이클을 수행한다. 진행 속도는 0.2℃/분으로 한다. 그런 후, 0.2℃/분의 속도로 0℃ ± 5℃로 냉각시킨다. 이후의 대기 시간은 선택사항이다. 여기에 1시간에 걸쳐 아세토니트릴 156 g (200 mL)을 첨가한다. 이후 선택적으로 대기 시간을 가진다. 이를 여과하고, 95:5의 아세토니트릴:물(w/w %) 20 g으로 헹군다. 30℃ ± 5℃에서 진공하에 밤새 건조한다. 예상되는 수율은 16.3 g (90%)이다.
전술한 바와 같이, 혼성 결정들도 제조하였다. 이는, 화합물 1의, 헤미(헤미숙시네이트-헤미푸마레이트) 모노하이드레이트, 헤미(헤미숙시네이트-헤미말레이트) 모노하이드레이트, 헤미(헤미푸마레이트-헤미말레이트) 모노하이드레이트 및 헤미(헤미숙시네이트-헤미푸마레이트) 모노하이드레이트를 포함한다. 각각의 경우에, 2종의 산들이, 각각 1몰의 1/4은 유리 염기 1몰과 염을 형성한다. 물 1몰은 결정의 수분으로서 존재한다.
도 1은 화합물 1의 헤미푸마레이트, 헤미숙시네이트 및 헤미말레이트 염의 XRPD 그래프이다.
도 2는 화합물 1의 헤미푸마레이트 및 헤미숙시네이트 염의 DSC 그래프이다.
도 3은 화합물 1의 C4 디카르복시산 헤미-염 형태의, 모노하이드레이트 및 안하이드레이트 간의 상호 변환을 나타낸다. 모노하이드레이트의 탈수에 필요한 온도는 염들 간에 다르며, 기재하진 않는다.
도 4는 화합물 1의 혼성 염 3종의 XRPD 그래프이다. 이 그래프는 공통적인 단위 셀임을 시사하는 매우 비슷한 피크들을 보여준다.
도 5는 화합물 1의 혼성 염의 DSC 추적 결과이다. 이러한 염은 헤미-(헤미숙시네이트, 헤미말레이트) 염, 헤미-(헤미푸마레이트, 헤미말레이트) 염, 헤미-(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 염, 및 헤미숙시네이트와 헤미말레이트의 혼합물이다. DSC 패턴들은 명확하게 달라, 혼성 염은 순수한 물질이고 단지 염들의 물리적 혼합물이 아니라는, 보다 중요한 증거를 제공한다. 제조 용이성은, 산들의 비율을 계속 변경할 수 있고 복수의 산을 동시에 사용할 수 있다는 것을, 의미한다. 이는, 약학 활성 성분의 바람직한 물리적 물성을 미세하게 조정하기 위해, 산 비율을 조절 가능함을 의미한다.
TGA 데이타는, 각 염에 대한 약 5%의 물 손실을 나타낸다. 이는 모노하이드레이트와 일치된다.
아래 실시예에서는, 표 1의, 화합물 1의 약학적으로 유용한 염의 제조 방법을 기술한다.
실시예 2 - 화합물 1의 유리 염기
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)를, 에탄올 100 g과 물 25 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 아세토니트릴 300 ml을 20분 간격으로 투입하여, 슬러리를 제조하였다. 더 낮은 끓는점으로 인해, 투입을 통해 온도를 약 74℃로 하락시켰다. 그 후, 슬러리를 3.5시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고형물을 여과하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 이러한 정제 과정으로 82.9%, 5.8 g이 회수되었다.
실시예 3 - 화합물 1의 포스페이트
대응되는 반응조 튜브와 마그네틱 교반막대가 든 가열 블럭 장치(Radleys Discovery Technologies, Model RR98072)에, 화합물 1 유리 염기 500 mg(1.89 mmol, 1.0 eq.)을 넣었다. 질소로 불활화한 후, 에탄올 9.1 ml을 넣고, 교반하면서 혼합물을 가열 블럭을 79℃로 조절하여 환류 가열하였다. 탈이온수 1.75 ml을 첨가하여 제조되는 슬러리를 용해시켜, 적절한 환류 균질 용액을 수득한다. 반응 튜브를 잠시 가열 블럭에서 빼내, 일시적으로 환류성(refluxing)을 감소시킨 후, 교반하면서 인산 0.11 mL (1.89 mmol, 1.0 eq.)을 투입하였다. 이 튜브를 다시 가열 블럭에 장착한 다음, 이 용액을 1시간 15분간 환류 교반한 후, 가열 블럭의 전원을 끄고, 제조되는 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각시켰다. 25시간 후, 가시적으로 오일-아웃(oiling out) 현상이 관찰되었다. 총 3일 후, 형성된 제조되는 고형물을 석션 여과에 의해 분리하고, 이를 13시간 동안 35℃에서 진공하 건조하여, 오일성 고형물 576 mg (84% 수율)을 수득하였다.
실시예 4 - 화합물 1의 사이트레이트
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)을, 에탄올 100 g 및 물 25 g과 함께, 반응조에 넣었다. 이 내용물을 75℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 시트르산 5.09 g (26.5 mmol)을 첨가하였다. 30분 간격으로 아세토니트릴 300 ml을 투입하였다. 그런 후, 슬러리를 1시간에 걸쳐 0℃로 냉각하였다. 균일한 결정 대신 덩어리가 존재하여, 가열기/냉각기 유닛을 2시간 동안 내부 온도가 0℃에서 ~35℃가 되도록 프로그램을 작동시킨 다음, 서서히 10시간 동안 0℃로 냉각시킨 후, 2일간 0℃로 유지시켰다. 제조되는 고형물을 여과하여, 진공 오븐에서 50℃로 건조하였다. 수율은 66.9%, 8.8 g이었다.
실시예 5 - 화합물 1의 L-타르트레이트
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)을, 에탄올 100 g 및 물 25 g과 함께, 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. L-타르타르산 3.98 g (26.5 mmol)을 첨가하였다. 1시간 간격으로 아세토니트릴 300 ml을 투입하였다. 그런 후, 슬러리를 3시간에 걸쳐 0℃로 냉각하였다. 균일한 결정 대신 오일이 형성되어, 오일과 소량의 용매만 남을 때까지, 반응조의 내용물을 증발시켰다. 여기에 물 8 ml을 투입하여, 오일을 용해시켰다. 아세토니트릴 250 ml을 첨가하였고, 오일이 다시 형성되었다. 용매의 절반을 용기에서 증발시켰다. 용기의 내용물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 밤새 고형물이 형성되었다. 반응조를 다시 40℃로 재가열하고, 아세토니트릴 200 ml을 첨가한 다음, 내용물을 0.1℃/분으로 -5℃로 냉각시켰다. 제조되는 고형물을 여과하여, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 67.4%, 7.4 g이었다.
실시예 6 - 화합물 1의 말리에이트
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)를, 에탄올 100 g과 물 25 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 말레산 3.07 g (26.4 mmol)을 투입하였다. 아세토니트릴 300 ml을 1시간 동안 투입하였다. 더 낮은 끓는점으로 인해, 투입을 통해 온도를 약 75℃로 하락시켰다. 그 후, 슬러리를 약 2시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고형물이 형성되지 않아, 아세토니트릴 205 ml을 첨가하였다. 변화가 관찰되지 않았다. 용기에서 용매 200 ml을 실온에서 증발시켰다. 여기에 아세토니트릴 110 ml을 첨가하였다. 고형물이 생겨났다. 온도를 먼저 약 50℃로 높인 다음 2시간 동안에 걸쳐 0℃로 하강시켰다. 고형물을 여과하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 72.1%, 7.26 g이었다.
실시예 7 - 화합물 1의 L-락테이트
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)을, 에탄올 100 g 및 물 25 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. L-락트산 2.39 g (26.4 mmol)을 투입하였다. 아세토니트릴 300 ml을 1시간 동안 투입하였다. 더 낮은 끓는점으로 인해, 투입을 통해 온도를 약 75℃로 하락시켰다. 그 후, 슬러리를 약 2시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고형물이 형성되지 않아, 온도를 -9℃로 하락시켰다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과하여, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 74.0%, 6.95 g이었다.
실시예 8 - 화합물 1의 스테아레이트
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)을, 에탄올 100 g 및 물 25 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 스테아르산 7.54 g (26.4 mmol)을 투입하였다. 아세토니트릴 300 ml을 1시간 동안 투입하였다. 온도가 77℃로 하락되었다. 온도를 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과하여, 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 83.3%, 12.1 g이었다.
실시예 9 - 화합물 1의 HBr
대응되는 반응조 튜브와 마그네틱 교반막대가 든 가열 블럭 장치(Radleys Discovery Technologies, Model RR98072)에, 화합물 1 유리 염기 500 mg(1.89 mmol, 1.0 eq.)을 넣었다. 질소로 불활화한 후, 에탄올 9.1 ml을 넣고, 교반하면서 혼합물을 가열 블럭을 79℃로 조절하여 환류 가열하였다. 탈이온수 1.75 ml를 첨가하여 제조되는 슬러리를 용해시켜, 적절한 환류 균질 용액을 수득한다. 반응 튜브를 잠시 가열 블럭에서 빼내, 일시적으로 환류성(refluxing)을 줄인 후, 교반하면서 아세트산 중의 33% HBr 0.34 mL (1.89 mmol, 1.0 eq.)을 투입하였다. 이 튜브를 다시 가열 블럭에 장착한 다음, 이 용액을 1시간 15분간 환류 교반한 후, 가열 블럭의 전원을 끄고, 제조되는 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각시켰다. 3일 후, 제조되는 고운 백색 고형물을 석션 여과에 의해 분리하여, 13시간 동안 35℃에서 진공하 건조하여, 백색 고형물 449 mg (69% 수율)을 수득하였다(DSC 분석: 1 minimum @ 234.8℃).
실시예 10 - 화합물 1의 토실레이트
대응되는 반응조 튜브와 마그네틱 교반막대가 든 가열 블럭 장치(Radleys Discovery Technologies, Model RR98072)에, 화합물 1 유리 염기 500 mg(1.89 mmol, 1.0 eq.)을 넣었다. 질소로 불활화한 후, 에탄올 9.1 ml을 넣고, 교반하면서 혼합물은 가열 블럭을 79℃로 조절하여 환류 가열하였다. 탈이온수 1.75 ml을 첨가하여 제조되는 슬러리를 용해시켜, 적절한 환류 균질 용액을 수득한다. 반응 튜브를 잠시 가열 블럭에서 빼내, 일시적으로 환류성(refluxing)을 줄인 후, 교반하면서 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 360 mg (1.89 mmol, 1.0 eq.)을 투입하였다. 이 튜브를 다시 가열 블럭에 장착한 다음, 이 용액을 1시간 15분간 환류 교반한 후, 가열 블럭의 전원을 끄고, 제조되는 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각시켰다. 4일 후, 균질 용액을 교반 중인 아세토니트릴 23 ml에 주위 온도에서 점적 첨가하였고, 흐려졌으나, 투입 종료 시점에는 거의 재용해되었다. 제조되는 용액을 다시 아세토니트릴 10 mL로 희석하였고, 15분 후 백색 슬러리가 형성되었다. 주위 온도에서 4시간 후, 제조되는 백색 고형물을 석션 여과에 의해 분리하고, 이를 19시간 동안 35℃에서 진공하 건조하여, 백색 고형물 467 mg (57% 수율)을 수득하였다 (DSC 분석: 1 minimum @ 202.2℃).
실시예 11 - 화합물 1의 아세테이트
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)을, 에탄올 100 g 및 물 25 g과 함께, 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 1.60 g (26.6 mmol)의 아세트산을 첨가하였다. 30분 동안 아세토니트릴 300 ml을 투입하였다. 온도를 76℃로 냉각시켰다. 온도를 3.5시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고형물이 형성되어, 이를 여과한 다음 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 78.0%, 6.7 g이었다.
실시예 12 - 화합물 1의 헤미설페이트
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)을, 에탄올 100 g 및 물 25 g과 함께, 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 여기에 1.30 g (13.3 mmol)의 황산을 첨가하였다. 1시간 동안 아세토니트릴 300 ml을 투입하였다. 온도를 75℃로 냉각시켰다. 온도를 2시간 동안 -2℃로 냉각시켰다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 68.8 %, 6.6 g이었다.
실시예 13 - 화합물 1의 모노푸마레이트
유리 염기 7.0 g (26.5 mmol)을, 에탄올 100 g 및 물 25 g과 함께, 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 여기에 3.08 g (26.5 mmol)의 푸마르산을 첨가하였다. 30분 동안 아세토니트릴 300 ml을 투입하였다. 온도를 75℃로 냉각시켰다. 온도를 2시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 67.5 %, 6.8 g이었다
실시예 14 - 화합물 1의 모노숙시네이트
유리 염기 14.0 g (53.0 mmol)을 80 중량%의 에탄올 수용액 300 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 여기에 8.26 g (69.9mmol)의 숙신산을 첨가하였다. 아세토니트릴 600 ml을 30분 동안 첨가하였다. 온도를 75℃로 냉각시켰다. 온도를 2.5시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 94.4 %, 19.13 g이었다.
실시예 15 - 화합물 1의 헤미-L-말레이트 모노하이드레이트
유리 염기 10.0 g (37.8 mmol)을 에탄올 142.9 g 및 물 7.1 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 물 35.7 g에 용해시킨 5.1 g (38.0 mmol)의 L-말산을 1시간 동안 투입하였다.
이 시점에, 헤미말레이트를 제조하고자 하였다. 이에, 추가적인 유리 염기 10 g (37.8 mmol)을 첨가하였다. 고형물이 형성되기 시작하였다. 결정의 품질을 높이기 위해, 아세토니트릴은 첨가하지 않았다. 대신 일련의 온도 사이클을 개시하였다. 온도를 200분간 ~45℃로 냉각시키고, 이를 ~80℃로 승온시킨 후, 다시 200분 동안 45℃로, 200분 동안 80℃로 회복시킨 다음, 마지막으로 465분 동안 0℃로 냉각시켰다. 1시간 동안 아세토니트릴 143 ml을 첨가하였다. 고형물을 소량의 95% 아세토니트릴로 헹군 다음, 진공 오븐에서 30℃에서 건조하였다. 수율은 81.7%, 26.44 g이었다.
아래 실시예들은 표 2의 화합물 1의 약학적으로 유용한 염의 제조 방법을 기술한다.
실시예 16 - 화합물 1의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트
유리 염기 14.0 g (53.0 mmol)을, 80 중량% 에탄올 수용액 300 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 여기에 6.26 g (53.0 mmol)의 숙신산을 첨가하였다. 46분 동안 아세토니트릴 600 ml을 투입하였다. 온도를 75℃로 냉각시켰다. 이 배치를 1시간 유지시켰다. 그런 후, 온도를 2.5시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 93.2 %, 16.85 g이었다.
실시예 17 - 화합물 1의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트
유리 염기 14.0 g (53.0 mmol)을 80 중량% 에탄올 수용액 300 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 여기에 3.13 g (26.5 mmol)의 숙신산을 첨가하였다. 아세토니트릴 600 ml을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 74℃로 낮추었다. 이 배치를 1시간 유지시켰다. 그런 후, 온도를 5시간에 걸쳐 0℃로 낮추었다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 90.0 %, 16.28 g이었다.
실시예 18 - 화합물 1의 헤미숙시네이트 안하이드레이트
3 g (8.8 mmol)의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트를 2 ml 에탄올 중에 8시간 동안 60℃에서 현탁하였다. 고형물을 여과하여 건조하였다.
실시예 19 - 화합물 1의 헤미숙시네이트 안하이드레이트 II
20 mg (58.6 mmol)의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트를 알루미늄 DSC 팬에 충전하였다. 이 팬을 130℃에서 가열하고, DSC 셀에서 40분간 등온으로 유지하였다. 그런 후, DSC 셀을 실온으로 냉각시키고, 고형물을 DSC 팬에서 취하였다.
실시예 20 - 화합물 1의 헤미푸마레이트 모노하이드레이트
이 형태는 여러가지 방법으로 제조하였다. 예로, 1:6의 물 : 디옥산 또는 1:8의 물:IPA 중의 모노푸마레이트의 느린 증발, 1:8의 물 : IPA를 60℃에서 시작하여 느린 냉각, 또는 13일간 실온에서 1:5의 물:테트라하이드로푸란 중의 평형화가 있다.
실시예 21 - 화합물 1의 헤미푸마레이트 안하이드레이트
유리 염기 14.0 g (53.0 mmol)을 80 중량% 에탄올 수용액 300 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 80℃로 가열하여, 균질 용액을 만들었다. 6.16 g (53.1 mmol)의 푸마르산을 첨가하였다. 아세토니트릴 600 ml을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 75℃로 낮추었다. 이 배치를 1시간 유지시켰다. 그런 후, 온도를 2.5시간에 걸쳐 0℃로 낮추었다. 고형물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 진공 오븐에서 50℃에서 건조하였다. 수율은 98.3 %, 16.79 g이었다.
실시예 22 - 화합물 1의 헤미푸마레이트 안하이드레이트
유리 염기 10.0 g (37.8 mmol)과 물 42.9 g을 75℃로 가열하였다. 2.20 g (19.0 mmol)의 푸마르산을 첨가하였다. 제조되는 용액을 20℃로 냉각시키고, 에탄올 34.5 g을 첨가하였다. 여기에 소량의 헤미푸마레이트 모노하이드레이트 시드를 첨가하였다. 결정화가 개시되었다. 아세토니트릴 430 mL을 1.5시간 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과한 다음 30℃에서 건조하였다. 습식 케이크( wet cake)는 헤미푸마레이트 모노하이드레이트 형태였지만, 이의 건조 후 명시된 안하이드레이트 II에서 안하이드레이트로 변환되었다.
실시예 23 - 화합물 1의 헤미푸마레이트 안하이드레이트 II
20 mg (0.1 mmol)의 헤미푸마레이트 모노하이드레이트를 알루미늄 DSC 팬에 충전하였다. 이 팬을 150℃로 가열하고, 40분간 DSC 셀에서 동일 온도로 유지시켰다. 그런 후, DSC 셀을 실온으로 냉각 후, 고형물을 DSC 팬으로부터 취하였다.
실시예 24 - 화합물 1의 모노푸마레이트
대응되는 반응조 튜브와 마그네틱 교반막대가 든 가열 블럭 장치(Radleys Discovery Technologies, Model RR98072)에, 화합물 1 유리 염기 500 mg(1.89 mmol, 1.0 eq.)을 넣었다. 질소로 불활화한 후, 에탄올 9.1 mL을 충전하고, 이 혼합물을 교반하면서 가열 블럭을 79℃로 조절함으로써 환류 가열하였다. 제조되는 슬러리에 탈이온수 1.75 ml을 넣어 용해시켜, 적절한 완류 균질 용액을 제조하였다. 반응 튜브를 잠시 가열 블럭에서 빼내, 일시적으로 환류성(refluxing)을 줄인 후, 교반하면서 219 mg (1.89 mmol, 1.0 eq.)의 푸마르산을 투입하였다. 이 튜브를 다시 가열 블럭에 장착한 다음, 이 용액을 1시간 15분간 환류 교반한 후, 가열 블럭의 전원을 끄고, 제조되는 용액을 교반하면서 주위 온도로 냉각시켰다. 3일 후, 수득되는 슬러리에 아세토니트릴 11.5 ml을 넣어 용해시키고, 석션 여과에 의해 분리한 다음, 35℃에서 진공하 13시간 동안 건조하여, 백색 고형물 525 mg (73% 수율)을 수득하였다.
실시예 25 - 화합물 1의 헤미(헤미숙시네이트-헤미푸마레이트) 모노하이드레이트
유리 염기 13.66 g (51.7 mmol), 물 10 g 및 에탄올 201.5 g을 반응조에 넣고, 80℃로 가열하였다. 1.71 g (14.7 mmol)의 푸마르산, 1.75 g (14.8 mmol)의 숙신산, 50 g의 물 및 50 g의 에탄올의 용액을 상기 반응조에 넣었다. 온도를 80℃에서 40℃로, 다시 80℃로 2번 순환시킨 다음, 다시 0.2℃/분으로 0℃로 냉각시켰다. 에탄올 160 g을 첨가하였다. 이 배치를 1시간 후 여과하였다. 케이크를 소량의 95% (w/w%) 에탄올 수용액으로 헹구고, 진공하 30℃에서 건조하였다. 산물 15.8 g을 89.7% 수율로 수득하였다.
실시예 26 - 화합물 1의 헤미(헤미숙시네이트-헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트
유리 염기 14.0 g (53.0 mmol), 물 10 g 및 에탄올 201 g을 76℃로 가열하였다. 1.97 g (14.7 mmol)의 말산, 1.77 g (15.0 mmol)의 숙신산 및 50 g의 물로 구성된 용액을 상기 반응조에 첨가하였다. 온도를 80℃에서 40℃로, 다시 80℃로 2번 순환시킨 다음, 다시 0.2℃/분으로 0℃로 냉각시켰다. 에탄올 159 g을 30분간 첨가하였다. 이 배치를 30분 후 여과하였다. 케이크를 소량의 95% (w/w%) 에탄올 수용액으로 헹구고, 진공하 30℃에서 건조하였다. 산물 16.3 g을 89.1% 수율로 수득하였다.
실시예 27 - 화합물 1의 헤미(헤미푸마레이트-헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트
유리 염기 14.0 g (53.0 mmol), 물 10 g 및 에탄올 125 g을 76℃로 가열하였다. 1.69 g (14.6 mmol)의 푸마르산, 1.95 g (14.5 mmol)의 말산, 75 g의 에탄올 및 50 g의 물로 구성된 용액을 상기 반응조에 넣었다. 온도를, 모두 0.2℃/분으로, 80℃에서 40℃로, 다시 80℃로 2번 순환시킨 다음, 다시 0℃로 냉각시켰다. 슬러리가 완전히 결정으로 생성되지 않아, 0.2℃/분으로, 슬러리를 약 60℃로 가열하고, 60℃에서 다시 25℃로, 다시 60℃로 2번 순환한 다음 다시 -2℃로 냉각시켰다. 에탄올 159 g을 30분에 걸쳐 넣었다. 이 배치를 30분에 여과하고, 공기 중 건조하였다. 산물 16.34 g을 89.5% 수율로 수득하였다.
아래 실시예들은 화합물 1의 추가적인 약학적으로 유용한 염의 제조에 대해 기술한다.
실시예 28 - 화합물 1의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트
1,125 g (4.26 mol)의 유리 염기를 물 804 g 및 에탄올 16,100 g과 함께 반응조에 넣었다. 이 내용물을 74℃로 가열하였다. 여기에 277 g (2.35 mol)의 숙신산 및 4,016 g의 물로 구성된 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 수득되는 슬러리에 온도 순환을 개시하였다. 74℃의 배치를, 모두 0.2℃/분으로, 74℃ -> 약 45℃, 다시 74℃로 2번 순환시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 12.5 kg을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 배치를 1시간 유지한 다음 여과하였다. 케이크를 95% 아세토니트릴 수용액 1.6 L로 헹구었다. 이를 진공 오븐에서 30℃에서 건조하였다. 수율은 95.6 %, 1388 g이었다.
실시예 29 - 화합물 1의 헤미푸마레이트 모노하이드레이트
65 mg (0.2 mmol)의 헤미푸마레이트 안하이드레이트를 이소프로판올 4 ml 및 물 1.2 ml에 용해하였다. 이 용액을 여과하여, 아세톤이 충전된 더 큰 바이얼 안에 있는 바이얼에 넣었다. 증기-확산을 통해 제조된 모노하이드레이트 결정을 여과하고, 건조하였다.
실시예 30 - 화합물 1의 헤미푸마레이트 안하이드레이트1
14.0 g (53.0 mmol)의 유리 염기와 300 g의 80% (w/w %) 에탄올 수용액을 79℃로 가열하였다. 여기에 3.07 g (26.4 mmol)의 푸마르산을 첨가하였다. 아세토니트릴 600 ml을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 하락된 환류 온도로 인해 온도가 74℃로 하락되었다. 온도를 3시간에 걸쳐 -2℃로 낮추고, 밤새 두었다. 이를 여과하고, 50℃에서 건조한 후, 97.4 % 수율로 16.62 g을 수득하였다.
실시예 31 - 화합물 1의 헤미(헤미숙시네이트-헤미푸마레이트) 모노하이드레이트
500 mg (1.5 mmol)의 부분 탈수된 모노하이드레이트 형태를 실온에서 4시간 동안 물 1 ml에 현탁하였다. 고형물을 여과하고 건조하였다.
실시예 32 - 화합물 1의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트
205.07 g의 젖은(wet) 유리 염기와 50.49 g의 숙신산을, 오버헤드 교반기와 온도 조절기를 이용하여, 2.0 L 반응 용기에, 물 512.7 mL(API 유리 염기의 추정 건조 중량의 2.5 당량) 및 활성탄 4.1 g(API 유리 염기의 추정 건조 중량의 2%)과 함께 넣었다. 반응조의 내용물을 교반하고, 70-75℃로 가열하여 30분간 유지시켰다. 뜨거운 혼합물을 뜨거운 물로 젖신 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 온수(105 mL, ~70 - 75℃, 물 총 3.0 당량에 대한 유리 염기의 추정 건조 중량의 0.5 당량)로 헹구었다. 제조되는 용액을 다시 70 - 75℃로 가열하였다. 온수 용액에 천천히 뜨거운 에탄올 1455.6 mL (~70-75 ℃, 유리 염기의 추정 건조 중량의 총 9.0 당량)을 첨가하였다. 양 차이를 지금 첨가하였고, 총 양은 젖은 샘플 중의 에탄올 양이다. 첨가 후, 용액을 5-10분간 70-75℃로 유지시킨 다음, 강하게 교반하면서 약 4-5시간 동안 주위 온도로 냉각되게 두었다.
그런 후, 슬러리를 뷔히너 깔대기에서 높은 진공하에 여과하였다. 수득되는 케이크를 95:5 vol/vol의 에탄올/물 용액 1320 ml로 헹구었다(각 회에 440 ml을 이용하여 3번 헹구고, 세정 과정 사이에는 진공 펌프를 온/오프하여, 잘 혼합하였음). 케이크를 진공 오븐에서 중량이 변하지 않을 때까지(12-18시간) 30℃ 및 Hg >30 in.에서 건조하였다. 수율은 92%이고, 순도는 99.6827 (면적%)이었다.
본 실시예에서 염에 대한 XRPD 데이타를 수득하였고, 이를 도 8에 나타내었다. XRPD 패턴은 날카로운 피크들을 나타내었는데, 이는 결정 물질이다. XRPD 그래프는 도 1에 나타낸 것과 일치된다.
XRPD 패턴은, Optix의 롱 파인-포커스 소스를 이용하여 발생시킨 Cu 방사선의 입사빔으로 PANalytical X'Pert PRO MPD 자동 회절계에서 수집하였다. 타원형의 층상 거울(elliptically graded multilayer mirror)을 사용하여, Cu Kα X선을 표본에 투과시켜 검출기 상에 초점을 맞추었다. 분석하기 전에, 실리콘 표본 (NIST SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증하였다. 샘플 표본을 3 ㎛ 두께의 막 사이에 넣어, 전이 기하학적 위치(transmission geometry)를 분석하였다. 빔-차단(beam-stop)으로 공기에 의해 발생되는 백그라운드를 최소화하였다. 입사빔과 회절된 빔에 대한 솔러 슬릿(soller slit)을 이용하여, 축 분산(axial divergence)으로부터의 확장을 최소화할 수 있다. 표본으로부터 240 mm 위치의 주사 위치-감응 검출기(X'Celerator)와 데이타 콜렉터 소프트웨어 v. 2.2b를 이용하여 회절 패턴을 수집하였다. 데이타-입수 파라미터는 다음과 같다: X선 튜브: Cu(1.546060Å; 전압: 45 kV, 전류: 40 mA, 스캔 범위: 1.01-39.98° 2θ; 스텝 사이즈: 0.017° 2θ; 수집 시간 720 초; 스캔 속도: 3.2o/분; 슬릿 DS: 1/2 o; 적산 시간(Revolution Time): 1.0초; 모드: 전송(transmission).
주사 전자 현미경을 또한 사용하여 본 실시예의 염을 특정화하였다. 그 결과는 도 7A-F (배율 50X - 10,000X)에 나타내었다. 염의 결정 구조가 명확하게 확인된다. SEM은 Everhart Thornley(ET) 검출기가 장착된 FEI Quanta 200 주사 전자 현미경을 이용하여 수행하였다. 이미지를 수집하여, 각각 xTm (v. 2.01) 및 XT Docu (v. 3.2) 검출기를 이용하여 분석하였다. 배율은 NIST 추적가능한 표준 물질을 이용하여 검증하였다. 알루미늄 마운트 상에 지지된 카본 접착성 탭 위에 소량을 두어, 각 샘플 분석을 위해 준비하였다. 그런 후, 각 샘플은, Cressington 108auto Sputter Coater를 약 75초간 약 20 mA 및 0.13 mbar (Ar)에서 이용하여, Au/Pd에 의해 2번 스퍼터 코팅(sputter coating)하였다. 데이타 입수 파라미터는 각 이미지의 하단에 정보 영역에 나타낸다. 각 이미지에 기록된 배율은 최초 데이타 입수시 산출하였다.
이상적인 결과를 보인 본 실시예에서 에탄올을 n-프로판올로 치환할 수 있음에 유념한다.
실시예 33 - 화합물 1의 헤미숙시네이트 모노하이드레이트
유리 염기 10 g 슬러리를 반응조에 물 7 g 및 에탄올 143 g과 함께 반응조에 넣고, 60℃로 가열하였다. 별도로, 숙신산 2.5 g과 물 36 g을 가열하여, 숙신산을 용해시켰다. 숙신산 수용액의 1/4을 상기 유리 염기 혼합물에 첨가하여, 약 75℃로 가열하였다. 75℃에서, 나머지 숙신산 수용액을 1시간에 걸쳐 투입하였다. 이 배치를 다시 2세트의 가열/냉각 사이클을 실시하여 0℃로 냉각시켜, 결정화를 강화하였다. 1℃에서, 아세토니트릴 143 ml을 첨가하였다. 결정을 여과하고, 아세토니트릴 수용액으로 헹군 다음, 진공하 30℃에서 밤새 건조하였다. 수율은 89.8% 11.6 g이었다. 실제 수분율은 5.5%이었다.
실시예 34 - 화합물 1의 헤미푸마레이트 모노하이드레이트
유리 염기 10 g의 슬러리를, 물 7 g 및 에탄올 73 g과 함께 반응조에 넣고, 40℃로 가열하였다. 이와는 별도로, 푸마르산 2.5 g과 에탄올 73 g을 가열하여, 푸마르산을 용해시켰다. 푸마르산 용액을 상기 유리 염기 용액에 투입한 다음, 물 36 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 80℃로 가열하였다. 그런 다음, 이 배치를 2세트의 가열/냉각 사이클을 실시하여 1℃로 냉각시켜, 결정화를 강화하였다. 1℃에서, 아세토니트릴 143 ml을 첨가하였다. 결정을 여과하고, 아세토니트릴 수용액으로 헹군 다음, 진공하 30℃에서 밤새 건조하였다. 수율은 82.9% 10.68 g이었다. 실제 수분율은 0.3%이었다. 고형물을 다습 조건에 노출시켜, 수분을 4.6%로 높일 수 있었다.
실시예 35 - 화합물 1의 헤미-L-말레이트 모노하이드레이트
유리 염기 10 g의 슬러리를, 물 7 g 및 에탄올 143 g과 함께 반응조에 넣고, 60℃로 가열하였다. 이와는 별도로, L-말산 2.8 g과 물 36 g을 가열하여, L-말산을 용해시켰다. L-말산 수용액 1/4을 상기 유리 염기 혼합물에 투입한 다음, 약 75℃로 가열하였다. 75℃에서, 나머지 L-말산 수용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 이 배치를 2세트의 가열/냉각 사이클을 실시하여 0℃로 냉각시켜, 결정화를 강화하였다. 0℃에서, 아세토니트릴 143 ml을 첨가하였다. 결정을 여과하고, 아세토니트릴 수용액으로 헹군 다음, 진공하 30℃에서 밤새 건조하였다. 수율은 81.8% 10.82 g이었다. 실제 수분율은 2.3%이었다. 고형물을 다습 조건에 노출시켜, 수분을 4.9%로 높일 수 있었다.
실시예 36 - 화합물 1의 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 모노하이드레이트
유리 염기 10 g의 슬러리를, 물 7 g 및 에탄올 70 g과 함께 반응조에 넣고, 45℃로 가열하였다. 이와는 별도로, 푸마르산 1.13 g과 숙신산 1.15 g을 가온한 에탄올 73 g 및 온수 36 g에 각각 용해시켰다. 이 산 용액을 상기 유리 염기 용액에 동시에 투입한 다음, 약 61℃로 가열하였다. 그런 다음, 이 배치를 가열/냉각 사이클 세트를 실시하여 0℃로 냉각시켜, 결정화를 강화하였다. 0℃에서, 아세토니트릴 143 ml을 첨가하였다. 결정을 여과하고, 아세토니트릴 수용액으로 헹군 다음, 진공하 30℃에서 밤새 건조하였다. 수율은 93.3% 12.04 g이었다. 실제 수분율은 5.7%이었다.
실시예 37 - 화합물 1의 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트
유리 염기 10 g의 슬러리를, 물 7 g 및 에탄올 143 g과 함께 반응조에 넣고, 40℃로 가열하였다. 이와는 별도로, L-말산 1.13 g과 숙신산 1.15 g을 온수 36 g에 용해시켰다. 이 산 용액을 상기 유리 염기 용액에 동시에 투입한 다음, 약 61℃로 가열하였다. 그런 다음, 이 배치를 가열/냉각 사이클 세트를 실시하여 0℃로 냉각시켜, 결정화를 강화하였다. 1-2℃에서, 아세토니트릴 143 ml을 첨가하였다. 결정을 여과하고, 아세토니트릴 수용액으로 헹군 다음, 진공하 30℃에서 밤새 건조하였다. 수율은 89.8% 11.75 g이었다. 실제 수분율은 1.1%이었다. 고형물을 다습 조건에 노출시켜, 수분을 5.3%로 높일 수 있었다.
실시예 38 - 화합물 1의 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트
유리 염기 10 g의 슬러리를, 물 7 g 및 에탄올 70 g과 함께 반응조에 넣고, 40℃로 가열하였다. 이와는 별도로, 푸마르산 1.13 g과 L-말산 1.31 g을 에탄올 73 g 및 온수 36 g에 각각 용해시켰다. 이 산 용액을 상기 유리 염기 용액에 동시에 투입한 다음, 약 60℃로 가열하였다. 그런 다음, 이 배치를 가열/냉각 사이클 세트를 실시하여 0℃로 냉각시켜, 결정화를 강화하였다. 0℃에서, 아세토니트릴 143 ml을 첨가하였다. 결정을 여과하고, 아세토니트릴 수용액으로 헹군 다음, 진공하 실온에서 밤새 건조하였다. 수율은 89.3% 12.04 g이었다. 실제 수분율은 2.8%이었다. 고형물을 다습 조건에 노출시켜, 수분을 5.3%로 높일 수 있었다.
실시예 39 - 화합물 1의 헤미(1/3-숙시네이트, 1/3-말레이트, 1/3-푸마레이트) 모노하이드레이트
유리 염기 10 g의 슬러리를, 물 7 g 및 에탄올 70 g과 함께 반응조에 넣고, 42℃로 가열하였다. 이와는 별도로, L-말산 0.871 g과 숙신산 0.767 g을 온수 36 g에 용해하고, 푸마르산 0.754 g을 따뜻한 에탄올 73 g에 용해시켰다. 이 산 용액들을 상기 유리 염기 용액에 동시에 투입한 다음, 약 70℃로 가열하였다. 그런 다음, 이 배치를 가열/냉각 사이클 세트를 실시하여 0℃로 냉각시켜, 결정화를 강화하였다. 0℃에서, 아세토니트릴 143 ml을 1시간 동안 첨가하였다. 결정을 여과하고, 아세토니트릴 수용액으로 헹군 다음, 진공하 50℃에서 밤새 건조하였다. 수율은 85.4% 11.1 g이었다. 실제 수분율은 3.2%이었다. 고형물을 다습 조건에 노출시켜, 수분을 5.2%로 높일 수 있었다.
실시예 33-39의 염에 대한 XRPD 분석을 수행하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8에서, 염 형태의 실체는, 하단에서 상단 방향으로 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트), 37936-101-1A; 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트), 37936-98-1; 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트), 37936-95-1A;헤미(1/3-숙시네이트, 1/3 푸마레이트, 1/3 L-말레이트), 37936-91-1A; 헤미푸마레이트, 37936-88-1A; 헤미-L-말레이트; 37936-84-1A; 및 헤미숙시네이트, 37936-79-3이다.
또한, 실시예 33-39의 염들을 50%(w/w%) 에탄올 수용액 중에서 25℃에서 수용성에 대해 분석하였다. 그 결과는 표 3에 나타낸다. 7종의 염 형태들의 수용성은 2.6% 헤미(1/3-숙시네이트, 1/3 푸마레이트, 1/3-L-말레이트) 모노하이드레이트 내지 5.8% (헤미-L-말레이트 모노하이드레이트)였다.
표 4는 실시예 33-39에 기술된 화합물 1의 모노하이드레이트 염에 대해 수집한 그외 고상 데이타를 요약하여 나타낸다. 제2열에는 DSC에서의 염의 탈수 온도를 나타낸다. TGA에 의해 결정된 중량 손실 %는 제3열에 나타내며, 중량 손실은 이론적인 중량 손실에 근접하였다. 물 흡착(water sorption)/탈리(desorption) 챔버 안에서 수증기(humidity)에 노출시킨 결과, 오리지날 수분량은 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption)에 의해 결정된 바와 같이 다습 조건에서 회복되는 것으로 보인다.
화합물 1의 염들의 물성
염 XRPD DSC (최고 ℃) TGA (% 150℃)
유리 염기 부분 결정성 245 3.39
포스페이트 비정질 n/a n/a
시트레이트 결정 158 2.74
L-타르트레이트 부분 결정성 216 5.24
말리에이트 결정 169 2.80
L-락테이트 결정 59, 103 5.36
스테아레이트 결정 60, 164 1.82
HBr 고결정성 235 0.73
토실레이트 고결정성 202 0.71
아세테이트 결정 90, 119 20.82
헤미설페이트 결정 234 3.48
모노푸마레이트 결정 228 2.71
모노숙시네이트 결정 78, 195 0.62
L-말레이트 결정 80, 201 4.52
선택된, 화합물 1의 C4 디카르복시산 염의 물성
산 염 형태 XRPD
(특징적인 피크) 		DSC (최대 ℃) TGA (%150℃)
숙신산 헤미숙시네이트 모노하이드레이트 5.4, 14.0, 14.5, 16.0, 16.6, 18.0, 18.4, 19.1, 22.0, 24.3, 24.9 76, 211 5.37
헤미숙시네이트 안하이드레이트 I 5.7, 11.6, 12.8, 15.5, 16.1, 16.8, 17.4, 20.7, 22.3, 23.5, 24.4 220 0.22
헤미숙시네이트 안하이드레이트 II 5.5, 12.8, 13.3, 14.1, 14.5, 15.5, 16.7, 18.5, 19.3, 19.7, 24.4 178, 209 0.17
푸마르산 헤미푸마레이트 모노하이드레이트 5.3, 13.9, 14.5, 15.9, 16.6, 18.0, 18.4, 19.1, 21.9, 24.4, 25.0 70, 220 5.56
헤미푸마레이트 안하이드레이트 I 5.9, 9.3, 12.5, 15.2, 17.3, 17.8, 20.8, 22.4, 23.4, 24.7, 25.3 240 0.26
헤미푸마레이트 안하이드레이트 II 5.7, 13.1, 15.1, 17.3, 18.6, 22.6, 23.7, 24.4,24.8 217 0.50
말산 헤미말레이트 모노하이드레이트 5.4, 14.1, 14.5, 16.0, 16.6, 18.0, 18.4, 19.1, 22.0, 24.4, 24.9 80, 201 4.52
숙신산/푸마르산 헤미(헤미숙시네이트-헤미푸마레이트) 모노하이드레이트 5.3, 14.0, 14.5, 15.9, 16.6, 17.9, 18.4, 19.1, 21.2, 24.3, 24.9 76,208 5.71
숙신산/말산 헤미(헤미숙시네이트-헤미말레이트) 모노하이드레이트 5.3, 13.2, 14.5, 15.9, 17.0, 18.0, 18.6, 19.0, 21.3, 24.3, 24.9 86, 200 4.68
푸마르산/말산 헤미(헤미푸마레이트-헤미말레이트) 모노하이드레이트 5.3, 14.0, 14.5, 15.9, 16.6, 18.0, 18.4, 19.1, 21.2, 24.4, 25.0 81, 208 5.32
50% 에탄올에서의 용해도
화합물 1의 모노하이드레이트 25℃에서의 용해도 wt%
헤미숙시네이트 2.8%
헤미푸마레이트 3.0%
헤미-L-말레이트 5.8%
헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 3.0%
헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 3.7%
헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트) 3.5%
헤미(1/3-숙시네이트, 1.3-푸마레이트, 1/3-L-말레이트) 2.6%
고상 데이타
화합물 1의 염 DSC에서의 탈수 온도(℃) TGA에서의 125℃에 의한 중량 손실 DVS에서의 0 -> 20% RH에 따른 중량 증가 DVS에서의 0 -> 90% RH에 따른 중량 증가
헤미숙시네이트 79 5.4 5.44 6.04
헤미-L-말레이트 66 4.8 0.87 5.68
헤미푸마레이트 80 4.4 4.07 5.31
헤미(1/3-숙시네이트, 1/3-푸마레이트, 1/3-L-말레이트 78 5.2 4.36 5.95
헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 72 5.3 4.41 5.12
헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 67 5.5 5.11 6.11
헤미(헤미-L-말레이트, 헤미푸마레이트) 71 5.0 4.05 5.81

Claims (24)

  1. 화합물 1과 C4 유기 이산(organic diacid)의 헤미(hemi) 염인, 화합물 1의 염으로서,
    상기 C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 염:
    Figure 112017006643034-pct00005
  2. 제1항에 있어서, 상기 C4 유기 이산은
    숙신산, 푸마르산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    숙신산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    푸마르산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 염은 헤미 염인 것을 특징으로 하는 염.
  4. 삭제
  5. 제2항에 있어서, 상기 C4 유기 이산은 숙신산인 것을 특징으로 하는 염.
  6. 제5항에 있어서, 상기 염은 헤미 염인 것을 특징으로 하는 염.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 염은 혼성 염(mixed salt)인 것을 특징으로 하는 염.
  9. 제8항에 있어서, 상기 염은 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 모노하이드레이트, 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트, 및 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 숙신산 및 푸마르산의 염이고,
    상기 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 숙신산 및 L-말산의 염이고,
    상기 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 푸마르산 및 L-말산의 염인 것을 특징으로 하는 염.
  10. 제1항에 있어서, 상기 염은 헤미숙시네이트 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 염.
  11. 화합물 1과 C4 유기 이산의 헤미 염인, 화합물 1의 염의 제조 방법으로서,
    상기 C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure 112017006643034-pct00006

    (a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 물과 C1-C4 알킬 알코올의 혼합물 중에서 가열하면서, 제조하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물에 C4 유기 이산을 혼합하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물을 75℃ 내지 80℃로 가열하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 혼합물을 0℃ ± 5℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 C4 유기 이산과의 헤미 염으로서 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  12. 화합물 1과 C4 유기 이산의 헤미 염인, 화합물 1의 염의 제조 방법으로서,
    상기 C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure 112017006643034-pct00007

    (a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 물과 C1-C4 알킬 알코올의 혼합물 중에서 가열하면서, 제조하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물에 C4 유기 이산을 혼합하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하고, 제조되는 혼합물을 75℃ 내지 80℃로 가열하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 혼합물을 0℃ ± 5℃로 냉각하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 C4 유기 이산과의 헤미 염으로서 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  13. 화합물 1과 C4 유기 이산의 헤미 염인, 화합물 1의 염의 제조 방법으로서,
    상기 C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure 112017006643034-pct00008

    (a) 화합물 1 유리 염기와 C4 유기 이산의 슬러리를 수 중에서 가열하면서 제조하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물을 여과하여, 수득되는 용액을 70℃ 내지 85℃로 가열하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물에 C1-C4 알킬 알코올을 첨가하고, 제조되는 혼합물의 용액을 70℃ 내지 85℃로 유지하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 혼합물을 0℃ ± 5℃로 냉각하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 C4 유기 이산과의 헤미 염으로서 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물 1 유리 염기와 상기 C4 유기 이산의 슬러리를 활성탄과 물의 혼합물 중에서 가열하면서 제조하기 위해, 단계 (a)에서 활성탄을 물에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  15. 제13항에 있어서, 단계 (c)에서의 상기 C1-C4 알킬 알코올은 에탄올 또는 n-프로판올인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한항에 있어서, 상기 C4 유기 이산은
    숙신산, 푸마르산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    숙신산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    푸마르산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 염은 헤미 염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 삭제
  19. 제11항 내지 제15항 중 어느 한항에 있어서, 상기 염은 혼성 염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 염은 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 모노하이드레이트, 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트, 및 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 숙신산 및 푸마르산의 염이고,
    상기 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 숙신산 및 L-말산의 염이고,
    상기 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 푸마르산 및 L-말산의 염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  21. 제11항 내지 제15항 중 어느 한항에 있어서, 상기 염은 헤미숙시네이트 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  22. 화합물 1과 C4 유기 이산의 헤미 염인, 화합물 1의 염의 제조 방법으로서,
    상기 C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure 112017006643034-pct00009

    (a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 물과 C1-C4 알킬 알코올의 혼합물 중에서 가열하면서, 제조하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물에 C4 유기 이산의 혼합물을 혼합하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물을 75℃ 내지 85℃로 가열하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 혼합물을 0℃ ± 5℃로 냉각하고, 이 혼합물에 C1-C4 알킬 알코올을 첨가하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 C4 유기 이산의 혼합물과의 헤미 염으로서 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 화합물 1과 C4 유기 이산의 헤미 염인, 화합물 1의 염의 제조 방법으로서,
    상기 C4 유기 이산은 숙신산, 푸마르산, L-말산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Figure 112017006643034-pct00010

    (a) 화합물 1 유리 염기의 슬러리를, 물과 C1-C4 알킬 알코올의 혼합물 중에서 가열하면서, 제조하는 단계;
    (b) 단계 (a)의 혼합물에 C4 유기 이산의 혼합물을 혼합하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 혼합물을 40℃ 내지 70℃로 가열하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 혼합물을 0℃ ± 5℃로 냉각하고, 이 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하는 단계; 및
    (e) 단계 (d)의 혼합물을 여과하여, 화합물 1을 C4 유기 이산의 혼합물과의 헤미 염으로서 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 염은 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 모노하이드레이트, 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트, 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트 및 헤미(1/3-숙시네이트, 1/3-푸마레이트, 1/3-L-말레이트) 모노하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 헤미(헤미숙시네이트, 헤미푸마레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 숙신산 및 푸마르산의 염이고,
    상기 헤미(헤미숙시네이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 숙신산 및 L-말산의 염이고,
    상기 헤미(헤미푸마레이트, 헤미-L-말레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 푸마르산 및 L-말산의 염인 것
    상기 헤미(1/3-숙시네이트, 1/3-푸마레이트, 1/3-L-말레이트) 모노하이드레이트는 화합물 1과, 숙신산, 푸마르산 및 L-말산의 염인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
KR1020117024909A 2009-03-24 2010-03-24 7―［（3ｒ,4ｒ）―3―하이드록시―4―하이드록시메틸―피롤리딘―1―일메틸］―3,5―디하이드로―피롤로［3,2―ｄ］피리미딘―4―온의 유용한 약학적 염 KR101763672B1 (ko)

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