CN1107068C - 2－氨基－7－(1－取代的－2－羟乙基)－3,5－二氢－吡咯并[3,2－d]嘧啶－4－酮 - Google Patents

2－氨基－7－(1－取代的－2－羟乙基)－3,5－二氢－吡咯并[3,2－d]嘧啶－4－酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的2-氨基-7-(1-取代的-2-羟乙基)-3，5-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮及其互变异构体，其中Ar表示联芳基、碳环或杂环芳基；可药用的前药酯衍生物以及其可药用盐，它们特别可用作有效的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂。

Description

2-氨基-7-(1-取代的-2-羟乙基)-3，5 -二氢-吡咯并[3，2-D]嘧啶-4-酮
本发明涉及9-脱氮鸟嘌呤衍生物，即2-氨基-7-(1-取代的-2-羟乙基)-3，5-二氢-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，它们是特别有效的嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂，本发明还涉及它们在哺乳动物中治疗响应于嘌呤核苷磷酸化酶抑制的疾病的药物应用。
7-(1-取代的-羟烷基)-3，5-二氢吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，包括具体的7-(1-芳基-3-羟丙基)-取代的化合物，尤其公开于国际专利申请WO91/06548和WO93/21187中。然而，它们并未建议制备本发明的新型7-(1-取代的-2-羟乙基)-取代的化合物以得到出人意料地有效的PNP抑制剂。
本发明涉及式I化合物
Figure C9880548700031
及其互变异构体，其中Ar表示联芳基，碳环或杂环芳基；可药用的前药酯衍生物；以及其可药用盐。
本发明的化合物具有一个不对称碳原子，因此以外消旋体及其(R)和(S)对映体存在。本发明意欲包括这些形式，而且在存在两个或更多个不对称中心时包括非对映异构体及其混合物。
优选的是式Ia的对映体
Figure C9880548700032
及其互变异构体，其中Ar表示联芳基，碳环芳基或杂环芳基；其可药用的前药酯衍生物以及其可药用盐。
本发明的实施方案是其中Ar表示单环碳环芳基或单环杂环芳基的所述式I和Ia化合物。本发明的特殊实施方案涉及其中Ar表示苯基或被一个至五个取代基取代、优选被一个或两个取代基取代的苯基的式I或Ia化合物。优选的是式II化合物及相应的式IIa对映体及其互变异构体，其中R1和R2独立地表示氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、酰氧基、芳氧基、三氟甲基、氰基、(羟基、低级烷氧基或酰氧基)-低级烷基、或(低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基)-低级烷基；或R1或R2在相邻碳原子上一起表示低级亚烷二氧基；其前药可药用酯衍生物及其可药用盐。
本发明另一实施方案涉及式I和Ia化合物，其中Ar为单环杂环芳基，包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基。
优选的是式I和Ia化合物，及其互变异构体，其中Ar为苯基，吡啶基或卤代苯基如氯代-或氟代苯基；其可药用的羧酸衍生的前药酯衍生物及其可药用盐。
特别优选的是式III的对映体及其互变异构体，其中R表示氢，氯或氟；其可药用的前药酯及其可药用盐。
进一步优选的是其中R为氢或在邻位的氟的式III化合物。
本发明更优选的实施方案涉及实施例中公开的具体化合物。
本文所用的通用定义具有在本发明范围内的下列含义。
芳基表示碳环或杂环芳基，或为单环或为双环。
单环碳环芳基表示任选取代的苯基，优选苯基或被一至三个取代基取代的苯基，取代基有利的是低级烷基、羟基、低级烷氧基、酰氧基、卤素、氰基、三氟甲基、碳环芳氧基或碳环芳基-低级烷氧基。
双环碳环芳基表示1-或2-萘基或例如被低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的1-或2-萘基。
单环杂环芳基表示任选取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基或吡唑基，优选为任选取代的噻唑基、噻吩基，呋喃基或吡啶基。
任选取代的呋喃基表示优选由低级烷基取代的2-或3-呋喃基。
任选取代的吡啶基表示2-、3-或4-吡啶基或优选由低级烷基、卤素或氰基取代的2-、3-或4-吡啶基。
任选取代的噻吩基表示2-或3-噻吩基或优选由低级烷基取代的2-或3-噻吩基。
任选取代的噻唑基例如表示4-噻唑基或由低级烷基取代的4-噻唑基。
双环杂环芳基优选表示任选由羟基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的吲哚基或苯并噻唑基，有利的是3-吲哚基或2-苯并噻唑基。
芳基-低级烷基中的芳基优选为苯基或被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级链烷酰氧基、卤素、三氟甲基或氰基中的一个或两个取代的苯基；还可为任选取代的萘基。
芳基-低级烷基有利的是在苯基上任选被低级烷基、低级烷氧基、羟基、低级链烷酰氧基、卤素、氰基或三氟甲基中的一个或两个取代的苄基或1-或2-苯乙基。
联芳基表示被本文所定义的碳环芳基或杂环芳基取代的苯基，取代位置为苯环连接点的邻位、间位或对位，有利的是在对位，如4-联苯基。
本文中与有机基团或化合物一起提到的术语“低级”分别将其定义为具有至多且包括7个碳原子，优选至多且包括4个碳原子，有利的是1个或2个碳原子。所述基团或化合物可以是直链或支化的。
低级烷基优选含有1-4个碳原子且例如表示乙基、丙基、丁基或有利的是甲基。
低级烷氧基优选含有1-4个碳原子且例如表示甲氧基、丙氧基、异丙氧基或有利的是乙氧基。
卤素(卤代)优选表示氟或氯，但也可以是溴或碘。
酰基衍生于羧酸且优选表示任选取代的低级链烷酰基、碳环芳基-低级链烷酰基、芳酰基、低级烷氧羰基或芳基-低级烷氧羰基，有利的是任选取代的低级链烷酰基或芳酰基。
低级链烷酰基优选为乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基。
任选取代的低级链烷酰基例如表示低级链烷酰基或被低级烷氧羰基、低级链烷酰氧基、低级链烷酰硫基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级链烷酰基。
芳酰基优选为单环碳环或单环杂环芳酰基。
单环碳环芳酰基优选为苯甲酰基或被低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯甲酰基。
单环杂环芳酰基优选为吡啶基羰基或噻吩基羰基。
酰氧基优选为任选取代的低级链烷酰氧基、低级烷氧羰基氧基、单环碳环芳酰氧基或单环杂环芳酰氧基。
芳基-低级烷氧羰基优选为单环碳环-低级烷氧羰基，有利的是苄氧羰基。
式I、Ia、II、IIa和III化合物在下文称为本发明化合物且包括其互变异构体、可药用酯和如下所定义的可药用盐。
本发明化合物表示9-取代的-9-脱氮鸟嘌呤，本文命名为7-取代的2-氨基-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，且可以存在几种互变异构形式，例如由结构IV所示，
Figure C9880548700071
以及由其他包括双键位置的可允许重排在内的结构所示。本发明化合物的所有互变异构形式包含在本发明范围之内。
本发明化合物还可以可药用酯形式存在且包括在本发明范围内。可药用酯优选为前药酯衍生物，通过溶剂分解或在生理条件下可转化为式I的游离醇。
本发明醇的可药用前药酯是衍生于羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸的那些，有利的是衍生于任选取代的低级链烷酸或芳基羧酸的酯。
这些酯由式Ib表示：其中R’表示本文所定义的酰基。它们可以在体内转化为式I化合物。
本发明化合物也可以可药用盐形式存在且包括在本发明范围内。可药用盐表示与常用酸的酸加成盐，这些酸如无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸，如脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己基氨基磺酸；还有氨基酸，如精氨酸和赖氨酸。对于具有酸性基团如游离羧基的本发明化合物而言，可药用盐也可表示为金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，以及铵盐，如与氨或合适的有机胺形成的铵盐。
本发明化合物特别可在哺乳动物中用作嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂，例如用于在哺乳动物中选择性抑制T细胞介导的免疫，用于在哺乳动物中治疗涉及T细胞的疾病，如自体免疫疾病，移植物排斥反应或牛皮癣。被认为起源于自体免疫的疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、I型糖尿病、多发性硬化、牛皮癣和某些类型的皮炎、局限性回肠炎、葡萄膜炎、哮喘等。本发明化合物也可用于治疗痛风。
本发明化合物可用于抑制移植物排斥反应，例如用于移植物受体(例如在心脏、肺、心肺联合、肝、肾、胰脏、皮肤或角膜移植中)的治疗，包括同种移植物和异种移植物排斥反应。本发明化合物也可用于预防移植物抗宿主疾病，如在骨髓移植后。对于这类适应症，本发明化合物可单独使用与已知的免疫抑制剂结合使用。这类免疫抑制剂包括环孢菌素、藤霉素、霉酚酸(霉酚酸莫非替克)、brequinar(brequinar钠)、雷怕霉素等。组合使用时达到免疫抑制剂量所要求的这些试剂的剂量可以更低，因而降低了与特定的已知免疫抑制剂有关的不利副作用如肾毒性的发生。
本发明化合物也可用于抑制嘌呤核苷经由磷酸解的体内代谢降解，并因此可用于增强2’-和/或3’-单-或二脱氧嘌呤核苷的抗病毒和抗肿瘤效力。例如它们可用于增强例如用于治疗逆转录病毒感染如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的2’，3’-二脱氧腺苷、2’，3’-二脱氧鸟苷或2’，3’-二脱氧肌苷。它们也可用于增强例如2’-脱氧鸟苷在哺乳动物中的抗肿瘤/细胞毒性作用。
上述性能可通过有利地使用哺乳动物如大鼠、小鼠、狗、猴及其分离细胞而在体外和体内试验中表明。所述化合物可以溶液，例如优选水溶液形式体外使用，也可以经肠内或胃肠外给药，有利的是口服给药和静脉内给药而体内使用。体外剂量为约10-5-10-9M的浓度。体内剂量取决于给药途径为约1-100mg/kg。
PNP抑制可通过使用小牛脾脏作为酶源和1或50mM磷酸盐测量[14-C]-肌苷的形成而测定(生物医药(Biomedicine)，33，39(1980)]。结果以IC50值表示，IC50对应于使次黄嘌呤的形成降低50％所需的化合物浓度。
PNP抑制也可通过如下方法体外测定：基于用嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)和黄嘌呤氧化酶形成过氧化氢的原理，使用测定无机磷酸盐的酶方法(参见《化学药物公报》(Chem.Pharm.Bull.)，1981，29：1451-5)来比色测量酶和基质(肌苷)间的连接程度。使用小牛脾脏PNP作为酶源。所研究化合物的IC50值在两个磷酸盐浓度(1和50mM)下由抑制百分数对化合物浓度的曲线图图解确定。在本试验中在1mM磷酸盐浓度下本发明的代表性化合物典型地具有约20nM的IC50值。
对体外自发的T细胞增殖的选择性抑制通过本发明化合物对2’-脱氧鸟苷(d-Guo)的细胞生长抑制活性(细胞毒性)的增强作用来测定，测量方式如下：使人CCRF-CEM细胞在RPMI-1640培养基中生长。向这些细胞的悬浮培养物中加入固定浓度(10μM)的d-Guo和可变浓度的候选药物PNP抑制剂，然后在24、48和72小时后在Coulter计数器中测定细胞数目。由这些数据计算IC50，将其作为在0-72小时之间使细胞数的增加降为对照培养物细胞数增加的50％所需的PNP抑制剂浓度。该方法类似以前用于测定PNP抑制剂增强d-Guo毒性的有效性的方法[参见D.A.Shewach等，癌研究，46，519(1986)；J.C.Sircar等，试剂和作用(Agents and Actions)，21，253(1987)，还有《药理学方法》(Methods in Pharmacology)，D.M.Paten编，1985，pp.147-162]。在CCRF-CEM细胞试验中，本发明的代表性化合物典型地具有约100nm的IC50。
本发明化合物的PNP抑制作用也可通过与赋型剂治疗的小鼠相比在小鼠中表现出增高水平的核苷肌苷而在体内测定(参见Ann NYAcad.Sci.，1985，451：313-4)。本发明的代表性化合物典型地在例如约10mg/kg p.o.剂量下显著增加肌苷的血浆水平。
免疫抑制活性也可在T细胞介导的免疫响应如实验性变应性脑脊髓炎、弗氏佐剂或胶原诱发的关节炎的其他动物模型以及移植物抗宿主反应模型中测定。
对移植物排斥反应的保护作用可在小鼠尾部皮肤移植方法中测定。例如根据Papaioannou和Fox的方法(Lab.Animal Science 1993；43：189-92)用三溴乙醇i.p.注射麻醉小鼠。小鼠尾部皮肤移植排斥反应模型是Baily和Usama所述模型(Transpl.Bull.1960；7：424-5)的改良。四种皮肤移植物/小鼠在不同品系[C57BL/10-SnJ(H-2Kb)和B10.BR/Sg SnJ(H-2KK)]之间在外科手术时互换(dO)。用解剖刀切取配合的皮肤移植物，并在外科手术后用管保护尾移植部位2天。在第7天评价小鼠尾部漏失的移植物。在后来的评分间隔仅评价在第7天具有开放移植物的那些移植部位。从第14天开始以每周的评分间隔从量上评价移植物的排斥反应信号。从统计学上比较剂量-组平均移植物评分。在第20/21和27/28天若化合物治疗的小鼠的移植物评分明显低于赋型剂治疗的小鼠，则认定药物治疗有效。本发明的代表性化合物在约50mg/kg/天的剂量下在小鼠中能有效抵抗移植物排斥反应。此外，本发明的典型化合物和环孢菌素的组合在移植物排斥反应模型中优于单独使用的环孢菌素或PNP抑制剂，因而导致环孢菌素的剂量以及与此相关的副作用降低。因此，本发明化合物在组合给药时具有免疫抑制剂节约作用，例如环孢菌素节约作用。
本发明化合物可采用以前报道的合成方法制备，例如M.I.Lim，R.S.Klein和J.J.Fox，《有机化学杂志》，44，3826(1979)；M.I.Lim，R.S.Klein和J.J.Fox，《四面体快报》，21，1013(1980)；M.I.Lim和R.S.Klein，《四面体快报》，22，25(1981)；M.I.Lim，W.Y.Ren，B.A.Otter和R.S.Klein，《有机化学杂志》，48，780(1983)，具体如下所述且如实施例所示。
本发明的所述化合物通过用无水氨处理式V化合物而制备：其中Ar具有前述定义，R3表示低级烷基，R4表示碳环芳基，R5表示低级烷基以及R6表示O-保护基团；以及若需要，将所得式I化合物转化为本发明另一化合物。
对R3和R5所定义的低级烷基表示C1-C7烷基，有利的是甲基或乙基。
对R4所定义的碳环芳基有利的是表示苯基。
对R6所定义的O-保护基团例如表示四氢吡喃基、苄基、三苯甲游基等。
式V中间体与氨的缩合以及环化为例如式I、II或III的本发明化合物优选在极性的惰性非水溶剂如低级脂族醇，有利的是甲醇中，优选在高温如80-100℃和加压下在封闭容器中进行。
式V的原料有利的是按如下制备：首先用碳环芳酰基异硫氰酸酯，有利的是用苯甲酰基异硫氰酸酯在惰性溶剂如二氯甲烷中处理式VI的吡咯衍生物：
Figure C9880548700111
其中Ar、R3和R6具有本文所定义的含义，R7表示氢或低级烷氧羰基，得到式VII化合物：
Figure C9880548700112
其中Ar、R3、R4、R6和R7具有上述定义。
式VII中间体与低级烷基甲醇的反应性衍生物如低级烷基卤化物，有利的是碘甲烷在惰性溶剂如二氯甲烷中在有机或无机碱如胺(例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN))存在下的随后缩合得到式V中间体。
式VI的吡咯原料可类似于在现有技术中合成3-氨基-4-取代的-2-吡咯羧酸及其酯的方法制备，例如如《有机化学杂志》44，3826(1979)中所述且如本文具体所示。
所述吡咯化合物有利的是按如下对其中R3表示甲基的式VI化合物所述制备。
Figure C9880548700121
上述化合物中Ar具有本文中的前述含义。
总之，3-取代的-3-芳基丙腈VIII在例如氢化钠的存在下在无水四氢呋喃中与甲酸乙酯缩合，得到相应的2-甲酰基-3-芳基丙腈IX，后者再与甘氨酸甲酯在例如乙酸钠存在下缩合，得到式X的烯胺。式X的烯胺又用氯甲酸乙酯进行N-保护并在碱如DBN或K2CO3存在下环化所得的N-乙氧羰基衍生物XI，得到式XII的N-保护吡咯。式XI的中间体就地形成且通常不分离。通过用例如碳酸钠在甲醇中处理而脱保护，得到其中R7表示氢的式VI原料。
式VIII(R6为H)的β-羟甲基-β-芳基丙腈或者是本领域已知的或者根据本领域已知的方法制备，然后使用本领域众知的方法进行O-保护。
它们典型地通过如下方式制备：使合适的芳基乙酸酯与例如溴乙腈在强碱如二乙基氨化锂存在下缩合，得到相应的β-(低级烷氧羰基)-β-芳基丙腈，后者用适于选择性还原酯的还原剂如硼氢化锂或钠选择性还原为相应的β-(羟甲基)-β-芳基丙腈。
旋光活性的β-羟甲基-β-芳基丙腈可按如下有利地制备：
使合适的芳基乙酸，优选以酰氯的形式，与合适的旋光活性(R)-4-单取代的-2-噁唑烷酮(如4(R)-苯基-2-噁唑烷酮)在强碱如正丁基锂存在下在本领域众知的条件下缩合，得到相应的对映体，3-(芳基乙酰基)-4-(R)-取代的-2-噁唑烷酮。后者又与溴乙腈在例如六甲基二硅烷氨化物(hexamethyldisilamide)存在下缩合，得到相应的旋光活性3-(β-氰基-α-芳基丙酰基)-4-(R)-取代的-2-噁唑烷酮，将其用硼氢化锂还原，得到相应的式VIII醇的对映体，其中R6为氢，即β-羟甲基-β-芳基丙腈。类似地制备其他对映体。
另外，通过使式VI中间体与氨基氰任选在极性溶剂如异丙醇中在高温如约100-150℃下在酸如浓盐酸存在下缩合，然后除去O-保护基团而制备。
本发明还涉及任何新型原料及其制备方法。
所得最终产物或中间体的任何混合物可以基于各组分的物化差异以已知的方式分离为纯净的最终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分级结晶或若合适或可能的话在这些情形下形成盐。
本发明化合物或中间体也可以其水合物形式得到，或包括用于其结晶的其他溶剂。
本发明还涉及适于肠内给药，如经口或直肠给药，经皮给药和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物的药物组合物，它们可用于抑制嘌呤核苷磷酸化酶活性且用于治疗对其有反应的疾病，其包含有效量的本发明药理活性化合物，单独或与一种或多种可药用载体组合。
优选的药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含活性成分以及a)稀释剂，b)润滑剂；对于片剂还包含c)粘合剂；若需要还包含d)崩解剂；和/或e)吸收剂，着色剂，调味剂和甜味剂；以及若需要还包含其他组分，它们都包括本领域已知和使用的那些。可注射组合物优选为等渗水溶液或悬浮液，而栓剂有利的是由脂肪乳液或悬浮液制备。所述组合物根据常规的混合、造粒或涂覆方法制备且含有约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
经皮施用的合适配方包括有效量的本发明化合物及载体，有利的是呈制品形式如包括背衬部件的绷带、含有化合物以及任选的载体的储器，任选还带有用于以受控和预定的速率在延长的时间内将化合物释放于宿主皮肤上的速率控制屏障，以及将该制品固定于皮肤上的装置。
本发明还涉及如下方法：
(i)在哺乳动物中抑制嘌呤核苷磷酸化酶活性以及治疗对其有响应的疾病和症状如自体免疫疾病、移植排斥反应或牛皮癣的方法；
(ii)在哺乳动物中选择性抑制T细胞功能和细胞免疫的方法；
(iii)在哺乳动物中抑制抗病毒或抗肿瘤嘌呤核苷的磷酸解和代谢降解的方法；或
(iv)在哺乳动物中增强2’-或3’-单脱氧嘌呤核苷或2’，3’-二脱氧嘌呤核苷的抗病毒或抗肿瘤作用的方法，上述方法包括向有此需要的哺乳动物给予有效抑制量的本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物以及一种或多种可药用载体(若适当，与嘌呤核苷结合，或者单独给药或者组合给药)。
待施用的本发明活性化合物的可药用有效剂量取决于温热动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况以及给药方式。
对于约50-70kg的哺乳动物的单位剂型可含有约1-150mg活性成分。
下列实施例用于说明本发明而不对其构成限制。温度以摄氏度给出。若无另外指明，所有蒸发在减压下进行，优选在约15-100mmHg下进行。最终产物、中间体和原料的结构由标准分析方法如微分析和光谱表征(如MS、IR、NMR和UV)证实。
取决于不对称碳上取代基的化学性质，根据常规的命名原则将具有式Ia、IIa或III所示构型的对映体定为(R)或(S)。若该对映体为(R)，则相应的对映体称为(S)。
                    实施例1
向2-氨基-7-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[(四氢吡喃-2-基)氧基]乙基]-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(30g，0.08mol)在MeOH(500ml)中的溶液中加入2N HCl(50ml)。反应混合物在室温下搅拌约3小时。所得溶液用饱和NaHCO3溶液(100ml)中和并加入H2O(500ml)，然后将混合物搅拌30分钟。收集沉淀的白色固体并用H2O(2×20ml)和Et2O(2×20ml)洗涤，得到下式的2-氨基-7-[1-(2-氟苯基)-2(R)-羟乙基]-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，m.p.263-264℃：
原料按如下制备：
向2-氟苯基乙酸(450g，3.0mol)在CH2Cl2(900ml)中的溶液中滴加SOCl2(714g，6mol)。加料完成后，将反应混合物加热回流2小时。然后真空除去溶剂，再后真空蒸馏所得油状物，得到2-氟苯乙酰氯。
向4(R)-苯基-2-噁唑烷酮(340g，2.08mol)在THF(8000ml)中的-78℃溶液中加入正丁基锂(2.5M，920ml，1.1eq)。搅拌反应混合物20分钟并加入2-氟苯乙酰氯(358g，2.08ml)。在2小时后用饱和NH4Cl溶液(1×1000ml)淬灭反应混合物。分离有机层，用H2O(1×1000ml)、饱和NaCl溶液(2×1000ml)洗涤，然后真空浓缩。该程序得到3-[(2-氟苯基)乙酰基]-4(R)-苯基-2-噁唑烷酮。
于-78℃向3-[(2-氟苯基)乙酰基]-4(R)-苯基-2-噁唑烷酮(435g，1.45mol)在THF(6000ml)中的溶液中滴加六甲基二硅烷氨基钠[(TMS)2NNa，1M THF溶液，1480ml，1,48mol]。然后将所得混合物温热至-30℃并搅拌2.5小时。之后再冷却反应混合物至-78℃并加入BrCH2CN(175g，1.46mmol)在THF(200ml)中的溶液。然后温热反应混合物至-40℃并搅拌2小时。随后用饱和NH4Cl(1×3000ml)处理所得溶液并用EtOAc(1×3000ml)萃取。分离有机层，用H2O(1×1500ml)、饱和NaCl溶液(2×1500ml)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到3-[(R)-β-氰基-α-(2-氟苯基)丙酰基]-4-(R)-苯基-2-噁唑烷酮，m.p.179-181℃。
将3-[(R)-β-氰基-α-(2-氟苯基)丙酰基]-4-(R)-苯基-2-噁唑烷酮(400g，1.18mol)悬浮于THF(4000ml)和H2O(25ml)中。在冰浴中将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入LiBH4在THF中的溶液(2M，887ml，1.77mol，1.5eq)。然后在0℃下搅拌混合物2小时，再小心加入2N HCl(1500ml)。然后用Et2O(2×1500ml)萃取所得溶液。然后用饱和NaCl溶液(2×1500ml)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩。通过过滤回收固体4(R)-苯基-2-噁唑烷酮并用Et2O(2×100ml)洗涤。然后将滤液色谱层析(硅胶，EtOAC/己烷，1∶3)，得到油状β(R)-(羟甲基)-β-(2-氟苯基)丙腈。
于室温向β(R)-(羟甲基)-β-(2-氟苯基)丙腈(210g，1.18mol)在Et2O(200ml)中的溶液中加入3，4-二氢-2H-吡喃(225ml，2.68mol)。搅拌混合物5分钟并滴加POCl3(5ml)。室温搅拌反应混合物30分钟，然后回流2小时。冷却所得溶液并真空除去溶剂。然后色谱层析残余物(EtOAc/己烷，1∶4)，得到油状β(R)-[[(四氢吡喃-2-基)氧基]甲基]-β-(2-氟苯基)丙腈。
向β(R)-[[(四氢吡喃-2-基)氧基]甲基]-β-(2-氟苯基)丙腈(240g，0.91mol)在Et2O(3000ml)和己烷(3000ml)中的0℃溶液中加入NaH(60％，127g，3.2mol，3.5eq)并搅拌所得混合物30分钟。加入甲酸乙酯(540g，7.3mol，8eq)并于0℃搅拌反应混合物1小时。除去冷却浴并室温搅拌混合物2天。之后加入水(3000ml)并用己烷(2×1000ml)洗涤水相，之后用1N HCl将pH调至6-7。随后用Et2O(5×400ml)萃取水相，用盐水(2×2000ml)洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥并真空浓缩。得到α-(羟亚甲基)-β(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)甲基]-β-(2-氟苯基)丙腈，无需提纯而用于下一反应中。
向α-(羟亚甲基)-β(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)甲基]-β-(2-氟苯基)丙腈(261g，0.90mol)在MeOH(4000ml)和H2O(700ml)中的溶液中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(226g，1.80mol，2eq)和NaOAc(185g，2.25mol，2.5eq)。室温搅拌反应混合物2小时，然后真空除去溶剂。然后将所得材料溶于EtOAc(2×1000ml)。然后用H2O(1×1000ml)、饱和NaCl溶液(2×1000ml)洗涤乙酸乙酯溶液并用MgSO4干燥。然后真空除去溶剂，得到α-[[(甲酯基甲基)氨基]亚甲基]-β(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)甲基]-β-(2-氟苯基)丙腈。
向α-[[(甲酯基甲基)氨基]亚甲基]-β(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)甲基]-β-(2-氟苯基)丙腈(320g，0.88mol)在CH2Cl2(1500ml)中的0℃溶液中加入DBU(305.8g，2.46mol，2.8eq)在CH2Cl2(500ml)中的溶液。随后缓慢加入氯甲酸乙酯(219g，2.02mol，2.3eq)在CH2Cl2(500ml)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌约12小时。加入水(2000ml)并且CH2Cl2(1×1000ml)萃取水相。有机层用H2O(1×2000ml)、饱和NaCl溶液(2×2000ml)洗涤并用MgSO4干燥。然后真空除去溶剂，得到油状3-氨基-4-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-1，2-二羧酸乙基·甲基酯。
将3-氨基-4-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-1，2-二羧酸乙基·甲基酯(300g，0.69mol)和K2CO3(170g，1.23mol)在MeOH(2500ml)中的悬浮液室温搅拌约12小时。过滤反应混合物，用EtOAc(2×100ml)洗涤固体。然后用H2O(1×1000ml)、饱和NaCl溶液(2×1000ml)处理合并的有机洗涤液，用MgSO4干燥并真空浓缩。所得材料经色谱层析(EtOAc∶己烷，1∶3)得到3-氨基-4-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。
向3-氨基-4-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(150g，0.41mol)在CH2Cl2(1300ml)中的0℃溶液中加入苯甲酰异硫氰酸酯(150g，0.92mol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液。温热反应混合物至室温并搅拌约12小时。真空除去溶剂并将残余物色谱层析(EtOAc∶己烷，1；2)，得到油状3-[苯甲酰基[氨基(硫代甲基氨基)]]-4-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。
向3-[苯甲酰基[氨基(硫代甲基氨基)]]-4-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[{(四氢吡喃-2-基)氧基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(180g，0.35mol)在CH2Cl2(3000ml)中的0℃溶液中加入MeI(100g，0.70mol，2eq)和DBN(100g，0.80mol，2.3eq)在CH2Cl2(500ml)中的溶液。混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温。另外过1小时后真空除去溶剂，残余物经色谱层析(EtOAc∶己烷，1∶3)得到3-[(苯甲酰氨基)(甲硫基)亚甲基亚氨基]-4-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。
将3-[(苯甲酰氨基)(甲硫基)亚甲基亚氨基]-4-[1-(2-氟苯基)-2(R)-[(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(80g，0.148mol)溶于MeOH(2000ml)中并将所得溶液置于高压容器中。在冰/MeOH浴中骤冷该容器并使NH3气体通入反应混合物40分钟。之后将CH3ONa(80g，1.48mol，10eq)加入NH3/MeOH溶液中，密封该容器并加热至100℃，保持10小时。然后冷却反应混合物至室温并搅拌约12小时。冷却容器至0℃，然后打开，反应混合物用H2O(1000ml)稀释，然后真空除去过量氨和甲醇。用EtOAc(2×500ml)萃取所得溶液，用饱和NH4Cl(约2000ml)处理，并再次用EtOAc(2×1000ml)萃取。合并的有机层用水(2×500ml)、饱和NaCl溶液(2×500ml)洗涤并用MgSO4干燥。真空除溶剂并将残余物色谱层析(硅胶，EtOAc∶MeOH，95∶5)，得到2-氨基-7-[1-(2-氟苯基)-2(R)-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
                    实施例2
类似于实施例1的程序制备2-氨基-3，5-二氢-7-[(2-羟基-1-苯基)乙基]-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，m.p.163-166℃。
外消旋β-(羟甲基)-β-苯基丙腈中间体按如下制备：
将苯基乙酸甲酯(200g，1.33mol)在THF(300ml)中的溶液滴加入二乙基氨化锂(LDA，1.4mol)在THF(2500ml)中的-78℃溶液中。加料完成后，形成沉淀并加入额外的THF(200ml)。剧烈搅拌所得混合物，同时缓慢加入溴乙腈(168g，1.4mol)在THF(400ml)中的溶液。20分钟后移走冷却浴并用饱和NH4Cl溶液(500ml)淬灭反应混合物。反应混合物缓慢温热至室温后过滤除去任何固体物质并真空除去溶剂。将残余物溶于Et2O(1000ml)并用H2O(1000ml)稀释。然后用0.5N HCl(1×1000ml)和饱和NaCl溶液(2×1000ml)洗涤有机相并真空浓缩。然后真空蒸馏(约1mmHg)残余物并收集沸点为125-145℃的馏分，得到β-(甲酯基)-β-苯基丙腈，放置时发生固化。
将β-(甲酯基)-β-苯基丙腈(144g，0.76mol)溶于二甲氧基乙烷(1500ml)中并小心加入NaBH4(63.5g，1.67mol)。反应混合物搅拌30分钟，然后加热回流2小时。之后将所得溶液冷却至室温并倾于冰上。然后用2N HCl(1500ml)处理混合物，随后用Et2O(1500ml)稀释。有机相用H2O(1×1000ml)，饱和NaCl溶液(2×1000ml)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到β-(羟甲基)-β-苯基丙腈。
             实施例3-32
如前面实施例所述由合适的相应丙腈衍生物制备其中Ar如下表所定义的下列式I化合物。 表
Figure C9880548700211
1-(R)-对映体；2-(S)-对映体；3-2(S)-羟基对映体的单盐酸盐；4-单盐酸盐
             实施例33
将2-氨基-7-[1-(2-氟苯基)-2(R)-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(见实施例1，5.0g，14.1mmol)溶于CH2Cl2(150ml)中并用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(50ml，376mmol)处理。混合物搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩，得到黄色固体。将该固体溶于MeOH(100ml)中并用1N HCl(50ml，50mmol)处理。室温搅拌反应混合物5小时，然后在旋转蒸发器上浓缩以除去MeOH。使用饱和NaHCO3水溶液将剩下的水相调至pH7.0。沉淀出白色固体，过滤收集，然后用Et2O漂洗。重结晶(MeOH/水)得到白色固体状2-二甲基甲酰胺基(dimethylformamidino)-7-[1-(2-氟苯基)-2(R)-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，m.p.257-259℃(分解)。
将上述化合物(1.0g，3.1mmol)、2-甲基-2-甲氧基丙酸(0.4g，3.4mmol)、二甲氨基吡啶(188mg，1.5mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.2g，6.1mmol)混合并溶于CH2Cl2(75ml)。在惰性气氛下搅拌反应混合物1.5小时，然后转移至分液漏斗。将混合物在CH2Cl2和水(150ml)之间分配。分离有机相，用盐水(75ml)洗涤，用MgSO4干燥，然后在旋转蒸发器上浓缩。快速色谱层析(3-6％MeOH/CH2Cl2)得到提纯的N-保护的酰化产物。将N-保护的酰化衍生物(800mg，1.9mmol)溶于EtOH(50ml)中并用NaBH4(200mg，5.3mmol)在室温下处理2小时。在旋转蒸发器上除去EtOH并将残余物分配在EtOAc(150ml)和水(150ml)之间。分离有机相，用盐水(75ml)洗涤，用MgSO4干燥并在旋转蒸发器上浓缩。快速色谱层析(3％MeOH/CH2Cl2)得到白色固体状2-氨基-7-[1-(2-氟苯基)-2-(R)-(2-甲基)-2-甲氧基丙酰氧基)乙基]-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，m.p.150-155℃。
                实施例34
(a)将3-氨基-4-[1-(2-甲氧基苯基)-2-[(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(600mg，1.6mmol)、异丙醇(10ml)、氨基氰(3g，7.14mmol)和浓HCl(0.3ml)置于厚壁可密封玻璃管中。用特氟隆塞密封该管并在120℃下加热8小时。冷却该系统，然后小心打开，在减压下除去溶剂和其他挥发性物质。加入水(5ml)和乙酸乙酯(5ml)，在室温下1小时后形成白色沉淀。滤出该固体，经鉴定(用NMR和TLC)为所需产物。将该固体溶于甲醇并过滤溶液。加入乙醚使产物结晶，过滤分离并在50℃烘箱中减压干燥，得到实施例9的2-氨基-3，5-二氢-7-[2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，m.p.262-265℃。
                实施例35
类似地制备实施例1的2-氨基-3，5-二氢-7-[2-(R)-羟基-1-(2-氟苯基)乙基)-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮，m.p.263-264℃。
                实施例36
制备1000个各含25mg活性成分的胶囊，使用如下成分：
    活性成分      25.00g
    乳糖          192.00g
    改性淀粉      80.00g
    硬脂酸镁      3.00g程序：使所有粉末通过开孔为0.6mm的筛。然后将药物置于合适混合器中并首先与硬脂酸镁混合，然后与乳糖和淀粉混合直至均匀。使用胶囊填充机用300mg所述混合物各自填充2号硬明胶胶囊。

Claims (7)

1.一种下式化合物，其互变异构体、可药用的前药酯或可药用盐：其中Ar表示碳环芳基、杂环芳基或联芳基。
2.根据权利要求1的化合物，具有下式：其中R1和R2独立地表示氢、卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、芳氧基、三氟甲基，或R1和R2在相邻碳原子上一起表示低级亚烷二氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar为包括噻吩基和吡啶基的单环杂环芳基。
4.根据权利要求1的化合物，其中Ar是噻吩基或吡啶基。
5.根据权利要求1的化合物，其中Ar是苯基、氯代苯基或氟代苯基。
6.一种药物组合物，包含根据权利要求1的化合物和一种或多种可药用载体。
7.根据权利要求1或2的化合物在制备用于治疗对嘌呤核苷磷酸化酶活性的抑制有响应的疾病或症状的药物中的用途。
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