TW509692B - 2-amino-7-(1-substituted-2-hydroxyethyl)-3,5-dihydro-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones - Google Patents

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斯692 A7 B7 五 發明説明（ 本發明係關於9 -去氮雜鳥胺酸（deazaguanine )衍生物， 即2 -胺基-7 - (- 1 -經取代_ 2 -羥乙基）-3,5 -二氫-吡咯幷 [3,2-d]嘧啶-4-酮，爲特別強力嘌呤核苷磷酸化酶（PNP) 抑制劑，及其醫藥上用於治療哺乳類對嘌呤核苷磷酸化酶 之抑制作用所產生的反應。 f 7 - ( 1 -經取代-羥乙基）_ 3，5 _二氫吡咯幷[3，2 _ d ]嘧啶-4 _ 酉同’包括特別的7 - ( 1 -芳基_ 3 -羥丙基）-經取代化合物，特 別揭示於國際專利申請書中第WO91/06548和W093/21187 號中。然而’並未提及製備本發明之新穎7 _( i _經取代_ 2 _ 羥乙基）-經取代化合物，而獲得非P期之強力p N p抑制 劑。 本發明係關於下式I之化合物 . 〇

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、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其異構物，其中A r爲譬菩其、# p ju、、 Y AI*馬雙万基、妷裱或雜環芳基；醫藥上 可接受之前藥酯衍生物；及其醫藥上可接受之鹽。 本發明化合物具有一非對稱碳肩早 、0W… 原 因此，以其消旋物 户()：(s)互變異構物存在。如有兩種以上之非對稱中心 =:本發明則嘗試涵蓋該等型式及其雙立體異構物和混 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（21〇χ297公^ ^09692 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明（4 ) 本發明其他較佳的實例係關於揭示於實例項中之特殊化 合物。 本發明範疇内用於此處之一般定義具有下列意義。 芳基爲碳環或雜環芳基，可爲單環或雙環。 單瑗環芳基爲任意經取代之苯基，以苯基或經一至三個 取代物取代之苯基較佳，如宜爲低碳數烷基、羥基、低碳 數虎氧基、醯氧基、自素、氰基、三氟甲基、環羥芳氧基 或碳環芳低碳數烷氧基。 雙碳環芳基爲1 -或2 -莕基或經由如低碳數烷基、低碳數 燒氧基或鹵素取代之1-或2_莕基。 單碳環雜環芳基爲任意經取代之魂吩基、咬喃基、吡淀 基、说略基、嘧唑基、吡呼基、嗒畊基或吡唑基，以任意 經取代之噻唑基、嘍吩基、呋喃基或吡啶基較佳。 任意經取代之吃喃基爲2 -或3 -吱喃基，以經低碳數燒基 取代較佳。 任意經取代之说淀基爲2 -、3 -或4 - p比咬:基或經低碳數燒 基、鹵素或氰基取代之2 -、3 -或4 -峨淀基較佳。 任意經取代之遠吩基爲2 -或3 - p塞吩基或經低竣數燒基取 代的2-或3-嘍吩基較佳。 任意經取代之嘍唑基爲，如4 -嘧唑基，或經低碳數烷基 取代之4 -遠峻基。 雙碳環雜環芳基爲4丨哚基或任意經羥基、低碳數烷基、 低石反數燒氧基或卣素取代之苯幷p塞峻基較佳，宜爲3 _ 4卜朵 基，2-苯并嘧峻基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X 297公蝥） ---------- (讀先閲讀背面之注"意事項-r填寫本頁) 、訂 ίφ, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509692 A7 〜_................—_一B7 βη* τι ·-·-·«·%〜—,·，.〜__ I . ..... 1 --- 五、發明説明（5 ) 在芳基-低碳數烷基中的芳基爲苯基或經一或二個低碳數 烷基、低碳數烷氧基、羥基、低醇氧基、自素、三氟甲基 或氰基取代之苯基；或可任意經取代之莕基。 芳基-低碳數烷基宜爲苄基或於苯基上任意以一或二個低 緩數虎基、低碳數垸氧基、遂基、低醇氧基、鹵素、氰基 或三氟甲基或取代之1-或2 -苯乙基。 雙芳基爲經如此處定義之碳環或雜環芳基在所連結之苯 環上的鄰、間或對位取代之苯基，宜爲對位，如4 _雙苯 基。 參照於此之相關於有機基或化合物的”低”一詞，分別定 義爲上至7且包括7個碳原子，以4且包括4個碳原子較佳， 宜爲以1 1或2個碳_原子。可爲直鏈或支鏈。 低碳數烷基爲含1 - 4個碳原子較佳，可爲如乙基、丙基、 丁基或宜爲甲基。 低碳數烷氧基爲含1 · 4個碳原子較佳，可爲如甲氧基、丙 氧基、異丙氧基或宜爲乙氧基。 卣素（_基）爲氟基或氯基較佳，但亦可爲溴基或碘基。 芳基衍生自羧酸，爲任意經取代之低醇基、碳環芳_低醇 基芳基、低奴數燒氧基黢基或芳基-低碳數垸氧窥基較 佳’宜爲任意經取代之低醇基、或芳醯基。 低醇基爲乙醯基、丙醯基、丁醯基、或三甲基乙醯基較 佳。 任意經取代之低醇基可爲如低醇基或經低碳數烷氧羰 基、低醇氧基、低硫之代醇基、低碳數烷氧基、或低硫代 __-_________________- 8 - 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4規;( 21GX ) ------—^ (誚先閲讀背面之注4意事項再填寫本頁} 、可 J·. A7 ——---B7 五、發明説明（6 ) ^ · 燒基取代之低醇基。 芳驢基馬單碳環或單雜環芳醯基較佳。' • 單^環芳醯基爲笨甲醯基或經低碳數烷基、低碳數烷氧 基、南素或二氟甲基取代之苯甲醯基較佳。 單雜壤芳酿基爲哺啶羰基或噻吩羰基較佳。 方氧基馬任意經低醇氧基、低碳數烷氧羰氧基、單碳環 芳醯氧基或單雜環芳氧基取代較佳。 芳基·低碳數烷氧羰基爲單碳噚_低碳數烷氧羰基較佳， 宜爲苄氧羰基。 、 下述提及之式I、Ia、Il、Ila和iu化合物爲本發明化合 物’並包括其異構物，醫藥上可接受之酯及其醫藥上可接 受之鹽，如定義如下。 本發明化合物爲9_經取代-9_去氮雜鳥胺酸 (deazaguanine )，在此命名爲7_經取代2_胺基·3,5_二氫-4 Η -晚略幷[3，2 - d ]嘧啶-4 _酮，·寸以數種異構物型式存 在，如爲結構式IV。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及其他包含可重組雙鍵位置之結構。所有本發明化合物之 異構物型式均涵蓋於本發明範嘴内。 _____ -9-__ _ I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297^釐) ΑΊ 137 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（8 土 ’例如存離幾基’之本發明化合物而言，醫藥上可接受 之鹽亦可爲金屬鹽或銨鹽，如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，如 納鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，及於氨或適合的有機胺中形成 的銨鹽。 本發明化合物用於哺乳類之嘌呤核甞磷酸化酶（PNP)抑 亲J J ’如哺乳類選擇性抑制τ -細胞所引發之免疫，及治療 哺乳類與T-細胞有關之症狀，如自體免疫疾病、移植排斥 或牛皮癖特別有效。被認爲因自體免疫而引發的失調包括 有風濕性關節炎、全身紅斑性狼瘡、重肌無力症、糖尿病 第一型、多發性硬化、牛皮癬及某些皮膚炎、克隆氏病 (Crohn’s)、葡萄膜炎、氣喘及類似疾病。本發明化合物亦 可用於治療痛風。 本發明化合物可用於抑制移植排斥，如移植接受者（如於 心臟、肺臟、心肺一起、肝臟、心臟、腎臟、胰臟、皮膚 或眼角膜的移植）包括異常或異體移植排斥的治療。本發明 化合物亦顯示可預防移植物_宿主的疾病，如骨髓移植後引 起的疾病。對該等適應症而言，本發明化合物可單獨用藥 或與其他已知之免疫抑制劑併用。該等免疫抑制劑包括環 I 素（cyclosporine)、％ 克洛林慕斯（tacr〇iimus)、麥可酚 酸（mycophenolic acid)(麥可酚莫菲梯爾）（myc〇phen〇late mofetil)、貝雷奎納（brequinar)(貝雷奎鈉）（1^_膽 sodium)、雷帕黴素（rapamycin)及其類似製劑。該等製劑 於合併用法下，可達到免疫抑制作用之所需的劑量可能較 低，因此，可降低與特別已知之免疫抑制劑有關之不良反 ________ -11 - 本紙張尺度適用中酬家縣（CNS ) A4規# ( mx29V^) 衣ITAWI (請先閱讀背面之注意事項4:填寫本頁) 137 137 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509692 五、發明説明（9 應的發生率，如神經毒性。 本發明化合物亦可用於抑制體内經崎酸分解之碎呤核誓 的代謝性退化，且因此可用於加強2，且/或31_單-或二去 氧％吟核善之抗病毒及抗腫瘤的作 纟田旳作用。例如可用於加強如 2’，3’-二去氧腺嗓呤，2，，3，_二去氧鳥喝呤或2，，3,_去氧次 黃嗓呤以治療逆轉病毒感染’如後天免疫失調症候群 (AIDS)。該等化合物亦可用於加強如哺乳類之2，_二去氧 鳥嘌呤的抗腫瘤/細胞毒性的效果。 如前引述之性質均可在高等哺乳類體内或體外試驗中顯 現，如家鼠、老鼠、狗、猴子、及其獨立分開之細胞。該 等化合物在體外可以溶液的型式應用之，如以水溶液較 佳，及在體内，經腸迢或非經腸遒，宜以口服及靜脈注 射。在體外的劑量可在約1〇-5及1〇·9莫耳濃度的範圍内。 在體内的劑量，視投藥途徑而定，可在約1及1〇〇毫克/公 斤的範圍内。 P N P的抑制可利用小牛脾臟做爲酵素來源與i或5 〇亳莫 耳濃度測定[14C ]-次黃嘌呤的形成而測得[生物藥物 (Biomedicine)，3 9( 1980)]。結果以IC5Q 的値表示， 相對於所需化合物的濃度以達到使次黃嘌呤降低5 〇 %。 PNP的抑制作用亦可在體外以測定無機磷酸鹽的酵素法 測定（見藥物化學消息（Chem. Pharm. Bull.)，1981, 29 : 1451-5)，基於與嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)及次黃嘌呤氧化 酶形成過氧化氫的原則，以比色法測定酵素與受質（次黃螺 呤）間的結合程度。小牛脾臟的PNP做爲酵素來源。待測化 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

509692 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10) 合物IC 5 〇的値以抑制百分比相對於化合物濃度的圖形中， 由兩種磷酸鹽濃度（1和5 〇毫莫耳濃度）的點測定。本發明 具代表性的化合物在此測定中，於1毫莫耳濃度的磷酸鹽 濃度下，其I C 5 〇典型地約爲2 〇毫微莫耳濃度。 於體外選擇性抑制自發性T -細胞增生的測定，由2，-去氧 鳥核替（D - Gu 〇 )之細胞成長抑制活動（細胞毒性）的能力， 由本發明化合物如下法測得··人類CCRF-CEM細胞於 RPMI-1640培養基中生長。於該細胞懸浮培養液中，加入 固定濃度（10微莫耳濃度）之d-Guo及不同濃度之候選PNP 抑制劑，細胞數目以高特（c〇ulter)計數器於24、48及72 小時後測定。由該數據可計算出1C 5 〇的値爲，於〇至72小 時内將所增加之細胞數量減低至對照組培養液的5 〇%，所 需之PNP抑制劑的濃度。此法與前述由d_ Gu〇毒性之能力 中測定PN P抑制劑效果類似[見D · a史瓦屈（Shewach)等 人’癌症研究（Cancer Res·)，46，519 (1986) ; J.C·西卡 (Sircar)等人’製劑與作用（Agents and Actions)，21，253 (1987 ) ’ 及醫藥方法（Methods in Pharmacology)，D · Μ ·派 登（Paten)編輯，1985，147-162頁]。本發明具代表性之化 合物於CCRF-CEM細胞測定中，其典型地IC5QS爲約1〇〇微 莫耳濃度。 本發明化合物之PNP抑制劑亦可在體内測定，利用老鼠 體内次黃嘌呤核苷的增加量與以安慰劑治療之老鼠比較得 之（見年度紐約學術科學期刊（Ann NY Acad. Sci.) 1985 45 1 : 3 13-4 )。本發明具代表性之化合物可典型地於約如 ---——_ -13 - ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X297公釐） —一- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 509692 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ :=克’公斤P.°.之劑量下，使血中次黃嗓吟核芬量有明 頭的增加。 該免疫抑制活性亦可另由動物模式中之τ_細胞引導免疫 反應，如實驗性過敏性腦脊聽炎、佛偷得氏（F_d,s)副 關節炎或膠原引發關節炎’或移植物與宿^之模式測定。 對移値排斥的保護可由老鼠尾部皮膚之移植過程測定。 Hi依帕帕依雍奴（Papaioannou)及福克斯（F〇x)法， 1993 ’以腹腔内注射三溴乙醇使老鼠麻醉。老鼠尾部皮膚 足移植排斥模式爲由百利（Baily)及烏沙瑪（usama)，於 I960之描述的修正。以手術[第〇天]將每隻老鼠取*件皮膚 移植物，於不同種的老鼠間互相交換[C57BL/i〇_Snj(H_2Kb) 及B10.BR/SgSnJ(H-2KK)]。由解剖刀取得被缝合之皮膚移 植物。尾部移植處，於手術後置入管中保護二天。無移植 物 < 老鼠尾邵於7天後進行評估。僅有開放移植 grafts)之移植處依梢後之評估間隔評估。移植處以數字代 表排斥現象，自第丨4天起每星期評估一次。以統計方法比 較劑量組之資料。如果於第2 〇 / 2丨及2 7 / 2 8天以化合物治 療（老鼠的移植指數明顯低於以安慰劑治療之老鼠，則該 化合物可認爲有效。本發明具具代表性之化合物於5〇亳克 /公斤/天的劑量下，可有效保護老鼠抵抗移植排斥。另 外本發明典型之化合物與環孢素或P N P抑制劑併用於移 植排斥模式時，比單獨使用環孢素或PNp抑制劑更好，因 此會降低環孢素的劑量及其他相關之副作用。因此，本發 明化合物於合併用藥時中，具有節省免疫抑制劑用量之效 -14- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ·丨 州692 A7 __ ‘__B7 —__—_____________________________________________ 五、發明説明（12 ) ’ 〜 應’例如：節省環抱素用量。 本發明化合物可依收載於先·前發表過之合成方法製得， • 如 MI 林（Lim)、R.S·卡林（Klein)、及 J. J·福克斯 (F〇x)，有機化學期刊（j 〇rg chem·)44，3826 (1979); Μ·Ι 林（Lim)、R.S·卡林（Klein)、及 J.J·福克斯（Fox)， Tetrahedron信，21，1013 (1980) ; Μ· I 林（Lim)及R.S·卡林 (Klein) Tetrahedron 信，22, 25 (1981 ) ; Μ·Ι 林（Lim)、 W.Y·瑞（Ren)、β.Α·奥圖（〇tter)及R.S·卡林（Klein)，有 機化學期刊（J. Org· Chem·) 48，780 (1983 )，如舉例於下述 實例。 本發明之該化合物可由將下式化合物 _丨--------%丨\ f請先閱讀背面之¾意事項再填寫本頁一

’其中’ Ar定義如前，r3爲低碳數烷基，r4爲碳環基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 且R5爲低碳數烷基，r6爲〇_保護基，與脱水氨製得； 且’如有需要，可將所得之式I化合物轉換成本發明另一個 化合物。 定義爲低碳數烷基之R3及R5爲C i - C 7 -烷基，宜爲甲裊 或乙基。 定義爲碳環芳基的，宜爲苯基。 ------------ --15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（·Χ 297公襲） ^09692 五、發明説明（13 毛義爲Ο _保護基之R 6爲如四氫喊喃基、苄義^ 及其類似物。 下土、三苄甲基 式V中間物與氨之縮合及環化成本發明化人物 、 π或m以於極性惰性之非水溶劑,，如低脂：醇，如二 醇，於高溫中，如8G_⑽。c，封閉㈣内壓中進行甲 式VI起始物質宜先由式¥1之吡咯衍生物製 乂

其中，Ar，Rs及Re如此處之定義，l爲氫或低碳數烷氧 羰基，與碳環芳醯基異硫氰酸酯，宜爲苯甲醯基異硫氰酸 酯，於惰性溶劑中，如二氣甲烷中S生成下式VII化合物 (請先閲讀背面之注意事項'#填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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ch2or6 其中，Ar，R3、R4·、R6及R7如前述定義。 式V11中間物與低碳.數烷醇之反應性衍生物，如烷基卣化 __-16·-__ 冢紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規梏（210X 297公釐） ~ 14 509692 五、發明説明（ 物，宜爲甲基碘，之纟广 燒，於有機或無機驗，''如^反應4，於惰性溶劑，如二氯- 5-晞（DBN),的存在下女，5_重氮雙環[4.3_〇]壬 W…… 生成式Μ間物。 式VI (吡咯起始物質 取代-2-爾酸及其騎=似，述於合成3-胺基 學期刊（L Org. Chem.) 44: 備’ ’如見有機4 於此。 〜，3826 (1979)，且特別舉例説曰 爾化合物宜説明如下之式νι化合 基，製備。 (請先閲讀背面之注'意事填寫本頁) CH,ORc (VIII)

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or ^003 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 H2N CHAr ch?or6 (XM) N ^003

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CKOR (XIII) HCO^Et

(XI) (X) 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 509692 A7 B7 五、發明説明（15 上式化合物中之Ar如前述之定義。 總之’ 3 -經取代_ 3 -芳基丙烯腈vIII與乙甲酸酯於如氫 化納之無水四氫呋喃的存在下縮合，產生相對之2 _甲酸基_ >芳丙烯腈IX ’再於如乙酸鈉的存在下與甘油甲基酯形成 式X之内胺（enamine)。式χ之内胺的^^基以乙基氯甲酸酯 保護’所形成之Ν-乙氧羰基衍生物幻於鹼，如dbN或 K2C〇3，的存在下，形成式XIIiN_經保護吡咯。式χι中 間物當場形成，且通常並不單獨存在。可以如含碳酸鈉之 乙％處理，去除保護基，產生式¥1之起始物質，其中，R7 爲氣。 式VIII4貝他甲基_貝他_芳基丙晞腈爲H)爲此藝 中所已知:或可依此藝中已知之方法製得，然後，〇保護 基可以此藝中已知之方法製備。 、該等化合物可典型地由適當之芳乙酸酯與，如溴乙腈， 於強鹼’如二乙胺鋰，的存在下縮合製得相對之貝他_(低 瑗數燒氧羰基）_貝他·芳㈣腈，再㈣性地與—適合之還 其可選擇性地還原酯類，如溴化氫鋰或鈉，還原成 相對之貝他羥甲基）_貝他_芳丙晞腈。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製=光學活性之貝他㈣基_貝他_芳㈣腈可宜依下法 性酸’以氯酸的型式較佳，與適當之具光學活 、（）早取代-2-噁唑烷（如4(R)_苯基_2_噁唑烷 於強鹼，如正丁基鋰，的存在下 1 人，可俨如丄、、 云中熟知的狀況下縮 。可仔相對（互變異構物，3-(芳乙醇基）_4训_經取 18- 木紙張尺度朝tas^iiTcNs) A4%# ( Λ7 1Π 五、發明説明（16 代-2 -卩惡峻垸。該化合物再血、凌 口扔丹只/臭乙晞腈，於如六甲基二矽醯 胺的存在下縮合，產生相關乏1 請 先 閱 讀 背 面 Μ 事 填 寫 本 頁 、 口度王祁_又具先學活性的3 -(貝他·氰基_ 阿法-芳丙 '歸腈基）_ 4 - ( R ) _餘敗件？亞u _ ,, 鋰，返原成相對之式VIII醇的互變異構物，其中I爲氨， P 一他_ (I甲基）-貝他_芳丙烯腈。另_個互變異構物可以 類似方法製得。 或者式1化合物可由式VI中間物與氰醯胺縮合，可任意 地於極性溶劑，如異丙醇中，於高溫下，如約1〇〇 _ 15〇 °C，於酸，如濃縮鹽酸的存在下製得，再除去〇_保護基。 本發明亦有關任何新穎起始物質及其製備。 任何所彳于之取終產物及中間物均可基於組成之物理化學 性質的不同，以已知之方法分離成純的最終產物或中間 物’例如以色層分析法、蒸餾法、分段結晶法、或在適當 的情形下形成鹽的方式爲之。 本發明化合物或中間物亦可以水合物，或包含用於其結 晶中之溶劑的型式製得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明另有關醫藥組合物，其適用於腸道内，如口服、 或直腸穿皮或非經腸道地投藥於哺乳類，包括人類，以用 於抑制嗓呤核甞磷酸化酶的活性及治療該反應性失調，其 包括一有效之本發明的醫藥活性化合物的量，單獨或與一 種或多種醫藥上可接受之載體。 較佳的醫藥組合物爲錠劑及膠囊，其包含主成分與a)稀 釋劑’ b )潤滑劑；錠劑亦包含c )黏合劑；如有需要亦可含 d)裂變劑；及/或e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑； -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509692 A7 — _________13 7 五、發明説明（18 ) —〜·—^ -- 投藥型式而定。 (讀先閱讀背面之>1%事^^填寫本頁 投藥予約5 0至70公斤之哺乳類的單劑 本、 4里可於約1和150毫 克主成分之間。 下列㈣嘗試説明本發明且並何解釋爲本發明之限 制。若無另外説明，溫度爲攝氏，所有蒸發均於減壓下進 行，以約15和100毫米汞柱之間較佳。最終產物、中間物 和起始物質的結構由標準分析方法確認，如微分析和光譜 特性性質（如M S、IR、N M R和U V)。 視非對稱碳上之取代物的化學本質而定，具有描述於式 la、Ila或III之結構的互變異構物，依傳統命名法則，命 名爲（R)或（S )。如該待互變異構物爲（R)，則相對之對稱 物稱爲（S )。 實例1 於含2_胺基-7-[1-(2-氟苯基）-2(尺）_[(四氫吡喃_2_基） 氧基]乙基]-3,5 -二氫- 4H-p比咯幷[3,2_d]喃咬_4_晒|(3〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印—

克，〇·〇8莫耳）之MeOH(500毫升）的溶液中加入2當量濃产 之HC1(50毫升）。於室溫下攪拌該反應混合物約3小時。 所形成之溶液以飽和NaHCCb溶液（100毫升）中和，如人 Η 2 Ο ( 5 0 0毫升），攪;拌該混合物3 0分鐘。然後，收集白色 固體沉澱，且以Η20( 2份20毫升）及Et2 0(2份20毫升）清 洗，可得下式2 -胺基-7-[l-(2 -氟苯基）-2(R)-羥乙基 3,5-二氫-吡咯幷[3,2-d]嘧啶-4-酮，熔點263 - 264°C -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 509692 A7 137 五、發明説明（19 ) 0

起始物質之製備如下： 將含2_氟苯乙酸（45〇克，3.0萬耳）之CH2Cl2(9〇〇毫升） 溶液中逐滴加入S0C12(714克，6莫耳）。完全加入板，將 反應混合物加熱迴流2小時。接著，於眞空下除去溶劑， 眞空蒸餾後可得油狀2-氟苯乙醯氯。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於-78°C之含4-(R)-苯基-2-噁唑烷（340克，2.08莫耳） 之THF(8000毫升）溶液中，加入正-BuLi(2.5莫耳'濃度， 920毫升，1.1 eq)。將該反應混合物攪拌20分鐘，加入2_ 氟苯乙醯氯（358克，2.08莫耳）·。'待反應混合物以飽和 NH4C1溶液（1份1〇〇〇毫升）冷卻2小時後，分離有機層，以 H20( 1份1000毫升）及飽和NaCl(2份1000毫升）溶液清洗， 然後於眞空下濃縮。此過程會產生3 - [(2 -氟苯基）-乙醯 基]-4 (R)-苯基-2-噁唑烷酮。 於3-[(2 -氟苯基）-乙醯基]-4(R)·苯基-2-噁唑烷酮（43 5 克，1.45莫耳）之THF( 6000毫升）溶液中，於8 °C下，逐 滴加入六甲基二矽醯胺鈉[(TMS)2NNa，1莫耳濃度之 THF，1480毫升，1.48莫耳]。然後將所形成的混合物加 溫至-30°C，再攪拌2.5小時。之後，將反應混合勒?冷卻至 ______ . _~ 22 _ -__—-----—' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 509692 A7 B7 五、發明説明（20) -78X：，再加入 BrCH2CN(175 克，1.46 毫莫耳）之 THF(200 毫升）溶液。然後將反應混合物加溫至-4 0 °C，攪拌2小 時。接著將所得之溶液以飽和NH4C1( 1份3000毫升）處理 並以EtOAc(l份3000毫升）萃取。分離有機層，以H20(1份 1500毫升）及飽和NaCl(2份1500毫升）溶液清洗，以MgS04 乾燥且於眞空下濃縮，可得3 - [( R )-貝他氰基-阿法-(2 _氟 苯基）-丙醯基]-4(R) -苯基-2-噁唑烷酮，熔點179 - 181 r。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---------- (讀先閱讀背面之注f事14I-IT填寫本頁) 將3-[(R)-貝他·氰基-阿法-(2 -氟苯基）-丙醯基]-4(R)-苯基-2-噁唑烷酮（400克，1.18莫耳）懸浮於THF(4000毫 升）及Η 2 Ο ( 2 5毫升）中。將反應混合物於冰浴中冷卻至0 °C，緩慢加入LiBH4的THF(2莫耳濃度，887毫升，1.77莫 耳，1 · 5 eq )溶液。然後將反應混合物於0 °C下攪;拌2小時， 之後小心加入2當量濃度之HC1( 1500毫升）。然後以 Et20( 2份1500毫升）萃取所得之溶液。然後合併的有機相 以飽和NaCl(2份1500毫升）溶液清洗，以MgS04乾燥且於 眞空下濃縮。經過濾可得4(R)-苯基-2-噁唑烷酮固體且以 Et2 0(2份100毫升）清洗。將濾出物進行色層分析（矽膠， EtOAc /己烷，1 : 3 )，可得油狀之貝他（R)-(謹甲基貝 他- (2 -氟苯基）-丙SS腈。 於含貝他（R)-(羥甲基）-貝他-(2 -氟苯基）-丙醯腈（210 克，1.18莫耳）之Et20(200毫升）溶液中，於室溫下加入 3,4-二氫-2H-吡喃（225毫升，2.68毫莫耳）。將混合物攪 拌5分鐘後逐滴加入P〇Cl3( 5毫升）。於室溫下將反應混合 — _-23-___ 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 509692 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 物攪拌3 0分鐘，再迴流加熱2小時。讓所得之溶液冷卻， 且於眞空下去除溶劑。然後將殘餘物進行色層分析（Et〇Ac /己烷，1 ·· 4 )，可得油狀之貝他（R) _ [[(四氫吡喃_ 2 _基） 氧]甲基]-貝他-(2_氟苯基）-丙醯腈。 在0 °C下，於含貝他（R)-[[(四氫吡喃_ 2 ·基）氧]甲基卜貝 他-(2-氟苯基）-丙醯腈（240克，0.91莫耳）之Et2〇(3000毫 升）與己燒的溶液中，加入NaH(60%，127克，3·2莫耳， 3 · 5 e q)’再將所传混合物擾掉3 〇分鐘。加入乙甲酿（$ 4 〇 克’ 7.3莫耳，8 eq)，於0°C下該反應混合物攪拌1小時。 移除冰浴，將混合物於室溫下攪拌2天。之後，加入水 (30〇〇毫升），水相以己烷清洗（2份1〇〇〇毫升），之後以1當 量濃度之HC1調整酸鹼値至6到7間。接著，水相以Et2〇 (5份400耄升）萃取，合併之有機相以鹽水清洗（2份2〇⑽毫 升），以MgSCU乾燥且於眞空下濃縮，可得阿法_(羥甲亞 基）-貝他（R)-[(四氫吡喃-2-基氧）甲基貝他_(2-氟苯 基）-丙醯腈，不需純化即可進行下個反應。 於含阿法-(甲亞基）_貝他（R ) _ [(四氫峨喃_ 2 -基氧）曱 基卜貝他-(2-氟苯基）·丙醯腈（261克，09〇莫耳）之Me〇H (4000笔升）及Η: 0(700毫升）溶液中，加入氫氯化甘油甲 醋（226 克 ’ 1.80 莫耳，2eq)和 NaOAc(185 克，2.25 莫耳， 2.5 eq)。於室溫下攪掉該反應混合物2小時，且於眞空下 除去溶劑。然後將所得之物質溶解於Et〇Ac ( 2份1000毫升） 中。以H2〇(l份1000毫升）和飽和NaC1(2^1〇⑽毫升）清洗 該乙酸乙醋溶液，以MgS〇4乾燥。於眞空下除去溶劑，可 ---___-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X29?公嫠） --------衣-- (讀先閱讀背面之注意事項％填寫本頁) 、11 •1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509692 A7 ________ B7 五、發明説明（22 ) 得阿法-[[(烴甲氧甲基）-胺基]甲亞基]-貝他（R)-[(四氫吡 喃-2 _基氧）甲基]-貝他_( 2 -氟苯基）-丙醯腈。 在0 °C下，於含阿法-[[(烴甲氧甲基）_胺基]甲亞基卜貝 他（R)-[(四氫吡喃-2-基氧）甲基]•貝他-(2 -氟苯基）_丙醯 腈（320克，0.88莫耳）之CH2C12( 1500毫升）溶液中加入 〇811(305.8 克，2.46莫耳，2.8 69)之(：112(：12(500 亳升）溶 液。接著，再緩慢加入氯甲醯乙酯（2 19克，2· 02莫耳，2.3 eq)之C H2 C h ( 500毫升）溶液。將該反應混合物加溫至室 溫，且攪拌約1 2小時。加入水（2000毫升），且水相以 CH2C12(1份1000毫升）萃取。有機相以h2〇(1份2000亳升） 和飽和NaCl(2份2000毫升）清洗，且以MgS04乾燥。於眞 空下除去溶劑，可得油狀乙基甲基3_胺基_4-[ 1-(2-氟苯 基）-2 ( R )[(四氫吡喃-2 -基氧）乙基]_ 1 Η _吡咯-1，2 -二羧 將含乙基甲基3_胺基_4_[1-(2-氟苯基）-2(R)-[(四氫吡 喃·2_基氧）乙基]-1H-吡咯_1，2_二羧酯（300克，0.69莫耳） 及K2C〇3(170克，1.23莫耳）之MeOH(2500毫升）懸浮於室 溫下攪摔約1 2小時。過濾該反應混合物，以Et〇Ac (2份 100¾升）清洗該固體。合併之有機清洗液以H2o(1份1000 愛升）和飽和NaCl(2份1〇〇〇毫升）處理，且以MgS〇4乾燥， 毛興工下;展縮’和形成物質進行色層分析（Et〇Ac :己燒^， 1 : 3)可得甲基3·胺基_4_[1_(2_氟苯基）-2(R)-[(四氫吡 喃_ 2 -基氧）乙基]-1 Η -吡咯-1，2 -二幾酯。 在〇°C下，於含甲基3_胺基-4_[1-(2_氟苯基）_2(r)· ________. 25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（21〇'χ·^^---- --------— (請先閱讀背面之注.^事^^填寫本頁) 訂 #1 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ _____________________ B7 —_____ ^ -- —,—,_ ______________________________— 之、發明説明（23 ) [(四氫吡喃-2 -基氧）乙基]_ 1 η _吡咯_ i , 2 _二羧酯（150克， 0·41莫耳）之CH2C 12( 1300毫升）溶液中，加入苯甲醯異硫 代異氰酸酯（150克，〇·92莫耳）之ch2C12(2〇〇毫升）溶 液。將該反應混合物加溫至室溫，且攪拌約丨2小時。於眞 二下除去溶劑，且將殘餘物進行色層分析（Et〇Ac :己貌， 1 · 2 )，可得油狀之甲基3 _ [苯甲酿基[胺基（硫代甲胺 基）]]_4-[1-(2-氟苯基）-2(R)-[(四氫吡喃_2_基氧）乙基]-1^^吡咯_1，2-羧酯。 在〇°C下’於含甲基3_[苯甲醯基[胺基（硫代甲胺基）]]-4 - [ 1 _ (2 -氟苯基）-2 (R) [(四氫吡喃-2 _基氧）乙基p i Η -吡 略-2-羧酯（180克，〇·35莫耳）之CH2C12(3000毫升）溶液 中’加入含 Mel(100 克，〇·7〇 莫耳，2 eq)及 DBN(100 克’ 0.80莫耳，2.3 eq)溶液之CH2C12(500毫升）。將該混 合物於0。(：下攪拌1小時，然後加溫至室溫。1小時後，於 興更下除去溶劑，且將殘餘物進行色層分析（Et〇Ac :己 燒’ 1 : 3)，可得甲基3-[(苯甲醯胺基）（甲基硫代基）甲醯 亞胺基卜4-[1-(2 -氟苯基）-2(R)-[(四氫吡喃-2-基氧）乙 基]-1 Η -吡咯-1,2 ·複酯。 將甲基3 -[(苯甲醯胺基）（甲基硫代基）甲醯亞胺基卜4 -Π-(2-氟苯基）_2(R)·[(四氫吡喃-2-基氧）乙基]_1Η-吡咯 •2_羧酯（80克，〇 148莫耳）溶解於MeOH(2000毫升）中， 且將所形成之溶液置於高壓容器内。將該容器浸於冰/ MeOH浴中冰凍，且以NH3氣體吹拂該反應混合物40分 鐘。之後，將 CH3ONa(80 克，1.48 克，1〇 eq)加入 nh3/ ____ _-26-_ 斯一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X297公釐） ·'" 一 (請先閱讀背面之^事ί丹填寫本頁) 衣· J·, 509692 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（24

MeOH溶液中，將容器封閉，且加鼽至 ,，、、土 iUU u 1 〇小時。炊後 將反應混合物冷卻至室溫，並攪拌約12小時。打開容器f 先將溫度降至0。。，然後將反應混合物以H2〇(i:〇:;: 稀釋，再將過多之氨及曱醇於眞空下移除。所形成之溶液 以EtOAc(2份500毫升）萃取，以飽和簡4〇：1溶液（約2剛毫 升）處理，且再次以£沁心（2份1〇〇〇毫升）萃取。合併之有 機層以水（2份500毫升）和飽和NaC1(2份5〇〇毫升）清洗，且 以MgS〇4乾燥。於眞空下除去溶劑，且將殘餘物^行色層 分析（珍膠’ EtOAc : Me0H，95 : 5)，可得2_胺基-7曰_ [1-(2 -氟苯基）-2(R)-[(四氫吡喃_2_基氧）乙基]_3 %二 氫-吡咯幷[3，2 - d ]嘧啶· 4 -酮。 實例2 以類似於實例1的方法製備2-胺基-3,5_二氫_7_[(2_羥基 -1-苯基）乙基]-4H-吡咯幷[3,2-d]嘧啶-4-酮，熔點163 _ 166〇C。 消旋貝他-(羥甲基）-貝他-苯丙醯腈中間物製備如下： 將含甲苯乙酯（200克，1·33莫耳）之THF(300毫升）溶液 逐滴加入，_78 X：之二甲醯胺鋰（LDA，1.4莫耳）的 T H F ( 2 5 0 0耄升）溶液中。完全加入後，會形成沉澱，再另 外加入T H F ( 200毫升）。將所形成的混合物劇烈攪拌，一 邊緩慢加入含溴乙酸腈（168克，1.4莫耳）之THF(400毫升） 溶液。2 0分鐘後移除冷浴，反應混合物以飽和n Η 4 C 1 ( 500 耄升）溶液冷卻。緩慢加溫混合物至室溫後，過濾、除去任何 固體物質，於眞空下除去溶劑。將殘餘物溶解於Et2 Ο -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背面之注%事κ電丹填寫本頁)

、1T 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 509692 乂7 · ___ __ _____ B7 五、發明説明（25 ) (1000毫升）中，且以H2〇( 1000亳升）稀釋。然後有機層以 〇·5當辰度之HC1(1伤1000¾升），飽和NaCl(2份1000毫 升）清洗，於眞空下濃縮。殘餘物再以眞空蒸餾（约1毫米汞 柱），收集125至145°C間之沸騰餾出物，可得貝他烴甲 氧基）_貝他-苯丙酸腈，於靜置時可形成固體。 將貝他-(烴甲氧基）-貝他-苯丙醯腈（144克，〇76莫耳） 溶解於二甲氧乙醇（ 1500亳升）中，並小心加入NaBIi4(63 5 克，1.67莫耳）。將反應混合物攪拌3〇分鐘後，加熱迴流2 小時。之後，使所形成之溶液冷卻至室溫。且倒入冰塊 中。然後，該混合物以2當量濃度之HC1( 1500毫升）處理， 再以Et2〇( 1500毫升）稀釋。有機相以H2〇(]^1〇〇〇亳升） 和飽和NaCl(2份1000毫升）溶液清洗，以MgS〇d燥，於 眞空下濃縮可得貝他-(羥甲基）_貝他-苯丙醯腈。 實例3 - 3 2 下式I化合物，其中Ar定義如下表，可依前述實例中之製 法自適當之相對丙烯腈衍生物製得。 〇

— ___ -28.- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公釐） (誚先閲讀背面之#意事填寫本頁)

509692 A7 B7 五、發明説明（26 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 實例. Ar ，熔點°c 3 201-203 4 ::灯, >220 5 XT 266 dec· 6 - 253-255 7ι σ . 203-205 82 σ > 249-250 9 MeO dr .. 262-265 10 cf3 dr 247-250 11 σχτ 250-252 12 A八/ tr. 267-272 13 1 267-270 14 οσ 268-272 -29 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 509692 A7 B7 五、發明説明（27 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 Ar 熔點f'c 15 vCr Me >300 16 〇 >300 17 / MeO 1 / 275-285 18 cf3 1 / 201-202 19 Me〇、 1 275 20 1 xr >300、 21 〇Me Λ V 〇Me / 249-250 22 1 / 202-205 232 ςτ _ F 220-222 242 I 254-256 253 1 / 290-295 __ -30-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X297公釐) 509692 五 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 Α7 B7 發明説明（ 28 實例 Ar 熔點\： 26 Mev^N I 248-249 1 27 0C 、(Chy3CH2〇H 163-165 28 u 235-236 294 HO C / 195 dec. 30 OH ά 195 dec·、 31 〇r >250 32 >250 、 1 一爲（R )-互變異構·物；2 一爲（g )互變異構物； 2(S) -羥基互變異構物單鹽酸；4 一爲單鹽酸 實例3 3 將2-胺基-7·[ΐ-(2_氟苯基）_2(R)-(四氫吡喃·2_基氧） 乙基卜3,5-二氳-4H_吡咯幷[3,2_d]嘧啶酮（見實例i， 5.0克，14·1毫莫耳）溶解於ch2C12(150毫升）中，並以 氮，氮·二甲基甲醯胺二甲基乙醯（5〇毫升，376毫莫耳）處 理。將該混合物隔夜攪拌，然後於旋轉蒸發器上濃縮，心 知更色固體。將該固體溶於MeOH (1〇〇毫升）中，且、* 以1當 31 K度適用中國國家標準（CNS) A4規枱（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注Μ思事項浮填寫本頁) -Κ_

509692 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（29 ) 量濃度之H C 1 ( 5 0毫升，5 0毫莫耳）處理。該反應於室溫下 攪拌5小時，然後於旋轉蒸發器上濃縮以除去MeOH。所剩 餘的水相以飽和之水性NaHC〇3將酸鹼値調整至7.0。過濾 收集白色沉澱，再以E t2 Ο清洗。再結晶（MeOH /水）後可 得白色固體之2 -二甲基甲醯亞胺基_7-[ 1-(2 -氟苯基）_ 2 ( R)-(四氫吡喃-2 -基氧）乙基]-3，5 -二氳-4 Η _吡咯幷 [3,2-d]嘧啶_4_ 酮，熔點爲 25 7 - 259°Cdec。 合併上述化合物（1.0克，3.1毫莫耳）、2 -甲基-2 -甲氧基 丙醯酸（0.4克，3.4毫莫耳）、二甲胺吡啶（188毫克，1·5亳 莫耳）和1-乙基·3-(3_二甲基胺丙基）二亞胺亞甲基氣化氩 (1.2克，6.1毫莫耳），溶解於CH2C12(75毫升）中。該反應 於鈍氣壓下攪拌1.5小時再倒入分離漏斗中。將該混合物分 配於CHWl2和水（150毫升）之間。分離有機相，以鹽水 (75亳升）清洗，以MgS〇4乾燥，再於旋轉蒸發器上濃縮。 由閃光色層分析法（3-6%1^0^1/(：112(：12)可得純化之氮-經保護之醯化產物。將該氮-經保護之醯化衍生物（800毫 克’ 1.9毫莫耳）溶於EtOH(50毫升）中，且以NaBH4(200亳 克’ 5.3亳莫耳）於室溫下處理2小時。於旋轉蒸發器上除去 EtOH，將殘餘物分配於以〇人(：(15〇毫升）和水（150亳升）之 間。分離有機相，以鹽水（75毫升）清洗，MgS04乾燥，且 於旋轉蒸發器上濃縮。由閃光色層分析法（3 % MeOH / CH2C12)可得白色固體之2_胺基_7_[ι_(2_氟苯基）_2(R)_ (2_甲基-2-甲氧基丙醯氧基）_乙基]-3,5-二氫-4H-吡咯幷 [3,2-d]嘧啶 _4_ 酮，熔點 150 “55。《：。 ------------ -32-__ 本紙張尺度適用中關家標準（CNS )Α4規格（2iQx297々f ) — r請先閱讀背面之注€事逼外填寫本頁〕 _灣衣 丁 _ --口 4 509692 A7 一___ -- B7 --- —---- -------—--- 五、發明説明（30 ) 實例3 4 (a)甲基3-胺基-4-^-(2-甲氧苯基）_2_[(四氫吡喃_2_基 氧）乙基]-1H-吡咯-2-羧酯（6〇〇毫克，i 6毫莫耳）、異丙 醇（10毫升）、氨腈（3克，71·4毫莫耳）及濃鹽酸（〇·3毫升） 置於-厚壁：可封口之玻璃管中。該管以鐵氟龍塞子封 口，且於120 C下加熱8小時。於小心打開前，先使該系統 冷卻，於減壓下除去溶劑或其他揮發性物質。於室溫下加 入水（5觉升）及乙酸乙酯（5毫升），丨小時後會形成白色沉 澱。過濾出該固體且經確認（以nmr及T L c )爲所欲得之產 物。將該固體溶於甲醇中且過濾該溶液。加入乙醚使產物 結晶，過滤为離，於5 0 C烤箱内乾燥，減壓下可得實例9 之2 -胺基-3,5_二氫- 7- [2 -羥基_b(2_T氧苯基）乙基] 4H_吡洛并[3，2 - d]嘧啶-4 -酮，熔點262 - 265 X：。 實例3 5 類似地製備實例1之2·胺基_3,5_二氫-7-[2-(11)_幾基 1 - ( 2 -氟苯基）乙基]-4 Η -吡咯幷[3,2 - d ]嘧啶-4 -酮，緣點 263 - 264〇C 0 實例3 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備1000個膠囊，每個含主成分2 5毫克，應用下列成 份： 主成分 25.00克 乳糖 192.00克 改良式殿粉 8 0.0 〇克 硬脂酸鏡 3.0 〇克 ___ —_-33- ___ 本紙張尺度適用中酬家標準(CNS ) Μ規格（2ΐ〇χ 297公釐） ~ -- 509692 A7 137 五、發明説明（31 ) 步驟=所有粉末先通過0.6公釐的篩網。然後將該藥品物質 置於適當之混合器内，先與硬脂酸鎂混合，再與乳糖和澱 粉混合，直到混合均勻。應用膠囊充填機將每個2號硬膠 囊充填300毫克之該混合物。 (請先閲讀背面之注忿事項«填寫本頁) 衣·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規輅（210X297公釐）

Claims (1)

1. 50969： 第087108468號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年8月) 申請專利範圍 1. 一種下式化合物 A BCD

   R (1) Ar-CH-CH,OH 其中Ar為

   莕基，遠吩基或p比症基，其中Ri 及R 2係分別地為氮’自素，三氣甲基’ C 1 . 4燒基’ C 1.4 烷氧基，羥基，苯基，苯氧基，苯基-Ci.4烷氧基，羥 基-Cu烷基或位於相鄰碳原子上的1^及112共同為Cu 伸燒二氧基。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，具有下式之組態： 〇

   (ia) 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其如下式： 〇 〇 Η ΗΝ1 Η,Ν

   CH-CH,OH 或 ， W 丨 h2n n A、、h YCKOH R R

   (ila) «2- (II) O:\53\53151-910829.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 六、申請專利範園 其中，Hi和R2係如申請專利範圍第！項所定義者。 4. ^據中料利範圍第項之化合物，其中^為苯基 鹵未基或峨違基 5· 2據申請專利範園第丨或]項之化合物，其中Ar為苯基 氣表基或氟苯基。 0 6·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其為 0式I或la化合物之互變異構物； u)呈醫藥上可接受之鹽的型式。 7 •一種作為嘌呤核甞磷酸化酶抑制劑使用之醫藥組合物， 二係包含根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，與一種 或多種醫藥上可接受之載劑的組合。 8·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，其係作為嘌呤核 答磷酸化酶抑制劑使用。 2- O:\53\53151-910829.DOC 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)