JP2017525734A - 癌の治療において有用なイソキノリノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、O、NHおよびSから選択され、
R0は、H;ハロ(F、Cl、BrもしくはI);(C1−C6)アルキル;(C1−C6)ハロアルキル;(C1−C6)アルコキシ;または(C1−C6)ハロアルコキシであり、
R1は、Hおよび(C1−C3)アルキルから選択され、
R2、R3、R5、R7、R8およびR9は、互いに独立に、H;ハロ(F、Cl、BrもしくはI);ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;SR12;S(O)R13;SO2R14;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ(F、Cl、BrもしくはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和もしくは不飽和複素環から選択され、
R4およびR6は、互いに独立に、H;ハロ(F、Cl、BrもしくはI);ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;SR12;S(O)R13;SO2R14;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ(F、Cl、BrもしくはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環から選択されるか、あるいは
R4およびR6は一緒に、4〜10個の炭素原子を含んでなり、ハロ(F、Cl、BrもしくはI)および(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい炭化水素鎖を形成し、ここで、前記飽和炭化水素鎖の1または複数の、特に1〜5個の、隣接していない炭素原子はO、SまたはNR30で、好ましくはOで置換されていてもよく、
R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19、R22、R23およびR30は、互いに独立に、H、またはハロ(F、Cl、BrもしくはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR26R27から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルもしくは(C2−C6)アルキニル基であり、
R15、R16、R20およびR21は、互いに独立に、H、または(F、Cl、BrもしくはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR26R27から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルもしくは(C2−C6)アルキニル基であるか、あるいは
R15とR16および/またはR20とR21は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ(F、Cl、BrもしくはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR28R29から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、かつ、
R24、R25、R26、R27、R28およびR29は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル基であるか、あるいは
R2とR25および/またはR26とR27および/またはR28とR29は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ(F、Cl、BrもしくはI)、オキソ(=O)および(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環を形成する]
に関する。
(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸を伴って形成される;または酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸を伴って形成される酸付加塩、ならびに
(2)化合物に存在する酸プロトンがアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンなどの金属イオンにより置換されているか;または有機塩基もしくは無機塩基が配位しているかのいずれかである場合に形成される塩(許容可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、およびトロメタミンなどを含んでなる。許容可能な無機塩基は、水酸アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含んでなる)
を含んでなる。
X1およびX2は互いに独立に、O、SまたはNR30、好ましくはOであり、かつ
Aは、ハロ(F、Cl、BrまたはI)および(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい2〜8個の炭素原子を含んでなる、好ましくは飽和した炭化水素鎖であり、前記飽和炭化水素鎖の1または複数の、特に1〜5個の、隣接していない炭素原子は、O、SまたはNR30で、好ましくはOで、置換されていてもよい。
R4およびR6は互いに独立に、H;ハロ(F、Cl、BrまたはI);ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;SR12;S(O)R13;SO2R14;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和(特に、5員または6員飽和)複素環から選択されるか、あるいは
R4およびR6は一緒に、式−X1−A−X2−または−(OCH2CH2)nO−の鎖などの、従前に定義される鎖を形成する。
R4およびR6は互いに独立に、H;ハロ(F、Cl、BrまたはI);ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにOおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和(特に、5員または6員飽和)複素環から選択されるか、あるいは
R4およびR6は一緒に、式−X1−A−X2−または−(OCH2CH2)nO−の鎖などの、従前に定義される鎖を形成する。
R4およびR6は互いに独立に、H;ハロ(F、Cl、BrまたはI);ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;NR15R16;OC(O)R19;NR22C(O)R23;ならびにOおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよいから選択される3〜7員飽和または不飽和(特に、5員または6員飽和)複素環から選択されるか、あるいは
R4およびR6は一緒に、式−X1−A−X2−または−(OCH2CH2)nO−の鎖などの、従前に定義される鎖を形成する。
R10、R11、R19、R22およびR23は有利には、互いに独立に、H、またはハロ(F、Cl、BrもしくはI)、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびNR26R27から選択される1または複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル基を表し、かつ、
R15およびR16は有利には、互いに独立に、H、またはハロ(F、Cl、BrもしくはI)、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびNR26R27から選択される1または複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル基を表すか、あるいは
R15およびR16は、それらを保持する窒素原子と一緒に、R15およびR16基を保持する窒素原子に加えて、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含んでなってもよい、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR28R29から選択される1または複数の基で置換されていてもよい5員または6員飽和または不飽和、好ましくは、飽和、複素環を形成する。
R15、R16、R20およびR21基は従前に定義される通りであり、有利には互いに独立に、H、またはハロ(F、Cl、BrもしくはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR26R27から選択される、特に、ハロ(F、Cl、BrもしくはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびNR26R27から選択され、特に、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびNR26R27から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル基であるか、あるいは、
R15とR16および/またはR20とR21は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含んでなってもよい、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR28R29から選択される、特に、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR28R29から選択される、特に、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR28R29から選択される1または複数の基で置換されていてもよい、5〜7員、特に、5員または6員の飽和または不飽和、好ましくは、飽和複素環を形成する。
R24とR25および/またはR26とR27および/またはR28とR29は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでなってもよい、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、オキソ(=O)および(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和もしくは不飽和複素環、特に、窒素原子に加えて、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含んでなってもよい、ハロ(F、Cl、BrまたはI)、オキソ(=O)および(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい5員または6員飽和複素環を形成する。
(i)従前に定義される少なくとも1種の式(I)の化合物と、
(ii)抗癌薬などの少なくとも別の有効成分
を含んでなる医薬組成物に関する。
塩基の存在下での、
下式(A)の化合物:
下式(B)の化合物:
の間のカップリング反応とその後のR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8および/またはR9基の脱保護を含んでなる、従前に定義される式(I)の化合物を製造するための第1の方法に関する。
下式(III)の化合物:
LG1−A−LG2 (III)
(式中、Aは従前に定義される通りであり、LG1およびLG2は互いに独立にBrなどの脱離基である)
の間のカップリング反応を含んでなる、R4およびR6が一緒に上記に定義される式−X1−A−X2−の鎖を形成する従前に定義される式(I)の化合物を製造するための第2の方法に関する。
以下の実施例では下記の略語を使用する。
Boc=tert−ブトキシカルボニル
br=幅広
d=二重線
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=N,N−ジメチルスルホキシド
g=グラム
hまたはhr=時間
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
Hz=ヘルツ
J=カップリング定数
LCMS=液体クロマトグラフィー−質量分析
m=多重線
M=モル濃度
M+H+=親質量スペクトルピークプラスH+
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
MS=質量スペクトル
NBS=N−ブロモ−スクシンイミド
nM=ナノモル濃度
NMR=核磁気共鳴
PCC=クロロギ酸ピリジニウム
Pd/C=パラジウム/炭素
ppm=100万分の1
RT=室温
s=一重線
sat.=飽和
t=三重線
TBS=tert−ブチル−ジメチル−シリル
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
TLC=薄層クロマトグラフィー
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.72(s, 1H), 8.39(dd,1 J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 4.50(s, 2H), 3.99(s, 3H), 3.33-3.32(m, 1H)ppm。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77(s, 1H), 8.59(dd,1 J=2.4Hz, 8.8Hz 1H), 7.93(d, J=8.8Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.81(t, J=6Hz, 1H), 4.35(d, J=5.6Hz, 2H) ppm。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(s, 1H), 8.43(d,1 J=7.2Hz, 1H), 7.91(d, J=9.2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 5.80(s, 1H), 4.59(s, 2H), 3.55(s, 3H) ppm。
室温で、ジクロロメタン(100ml)中、4−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−7−ニトロイソキノリン−1(2H)−オン(7g、0.022モル)の溶液に、PCC(7.2g、0.033モル)を加えた。この反応混合物を40℃で3時間撹拌し、濾過し、固体をジクロロメタン(30ml×3)で洗浄した。合わせた濾液を水(25ml×3)およびブライン(25ml×2)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗物質は、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、純粋な標題A1化合物を得た(1.5g、収率:21.57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.20(s, 1H), 8.95(d, J=2.4Hz, 1H), 8.66(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.31(d, J=9.2Hz, 1H) 3.61(s, 3H) ppm。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74(s, 1H), 8.63(s, 1H), 3.94(s, 3H) ppm。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39(s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.04(s, 3H), 3.86 (s, 3H) ppm。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55(s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.61(d, J=4.8Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.22(s, 1H) ppm。
LCMS: 95.90 % ESI-MS (m/z): 249.9 [M-1]-。
LCMS: 84.33 % ESI-MS (m/z): 242.9 [M+1]+。
THF(100ml)中、4−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−6−メトキシ−2−メチル−7−ニトロイソキノリン−1(2H)−オン(2.5g、0.0025モル)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(5.9g、0.05モル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、濾過し、残渣をジクロロメタン(30ml×3)で洗浄した。合わせた濾液を飽和NaHCO3水溶液(25ml×3)およびブライン(25ml×2)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗物質を得た。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、純粋な標題化合物を得た(1.7g、収率:68.40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.66(s, 1H), 5.76(s, 1H), 4.14(s, 3H), 3.57(s, 3H) ppm。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.84(d, J=0.8Hz, 1H), 7.61-7.55(m, 2H), 7.50-7.46(m, 1H), 5.36(t, J=6, 1H), 4.33(d, J=6Hz, 2H), 3.86(s, 3H) ppm。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21(d, J=8Hz 1H), 8.00 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.85(d, J=8Hz 1H) 7.72(t, J=7.2Hz, 1H), 5.75(t, J=6Hz, 1H), 4.54(d, J=6Hz, 2H) ppm。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33(d, J=8.4Hz 1H), 7.89-7.82(m, 1H), 7.63-7.59(m, 1H), 4.79(s, 2H), 0.95(s, 9H), 0.19(s, 6H) ppm。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.15(bs, 1H), 8.44(d, J=8Hz, 1H), 7.90(d, J=8.4Hz, 1H), 7.77(t, J=8Hz, 1H),7.55(t, J=7.2Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 1.00(s, 9H), 0.22(s, 6H) ppm。
室温で、ジクロロメタン(30ml)中、4−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン(0.9g、0.0036モル)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(2.1g、0.0056モル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、濾過し、ジクロロメタン(30ml×3)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3溶液(20ml×3)およびブライン(25ml×2)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させ、粗物質を得た。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、純粋な標題化合物を得た(0.8g、収率:89.56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.25(s, 1H), 8.35(d, J=7.2Hz, 1H), 8.14(d, J=8Hz 1H), 7.98 (t, J=7.2Hz, 1H),7.81(t, J=7.2Hz, 1H), 3.61(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.41% ESI-MS (m/z): 220.9 [M-1]-。
LCMS: 99.38% ESI-MS (m/z): 296.9 [M-1]-。
室温で、THF(10ml)中、4−ブロモ−3−(ヒドロキシメチル)−7−ニトロイソキノリン−1(2H)−オン(0.9g、3.03ミリモル)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(2.5g、6.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌した。粗反応物を濾過し、固体を酢酸エチル(30ml×3)で洗浄した。濾液を合わせ、飽和NaHCO3溶液(100ml×3)およびブライン(100ml×2)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン)により精製し、純粋な標題化合物を得た(0.5g、収率:55.93%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12(s, 1H), 8.94(d, J=2.4Hz, 1H), 8.69(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.39(d, J=8.8Hz, 1H) ppm。
工程1:1−(3−ニトロフェニル)グアニジン
LCMS: 98.3% ESI-MS (m/z): 180.91 [M+1]+。
メタノール(30ml)中、Pd/C(400mg)の撹拌懸濁液に、1−(3−ニトロフェニル)グアニジン(4.2g、23.3ミリモル)を加えた。水素ガスを2時間パージした。反応塊をセライト(商標)ベッドで濾過し、メタノール(3×20ml)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、標題化合物を得た(3.5g、収率:99.97%)。
LCMS: 84.55% ESI-MS (m/z): 151.10 [M+1]+。
工程1:2−(3−ニトロフェニル)−1,3−ジBoc−グアニジン
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 351.23 [M+1]+。
ジクロロメタン(25ml)中、2−(3−アミノフェニル)−1,3−ジBoc−グアニジン(1.8g、5.14ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(5ml)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得、これをそのまま使用した(1.8g、収率:100%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ11.60(s,1H), 10.59(s, 1H), 8.03(t, J=2Hz, 1H), 7.80(t, J=2Hz, 1H), 7.51(t, J=2Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 1.55(s, 18H) ppm。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ11.62(s,1H), 10.24(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.03(t, J=2Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 1.53(s, 18H) ppm。
ジクロロメタン(10ml)中、1−(3−アミノ−5−メトキシフェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(400mg、1.05ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(3ml)を加え、このようにして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチルで摩砕し、真空下で乾燥させて標題化合物のTFA塩を得、これをそのまま使用した(300mg、収率:100%)。
LCMS: 85.92% ESI-MS (m/z): 399[M+1]+。
LCMS: 87.59% ESI-MS (m/z): 369.1[M+1]+。
ジクロロメタン(10ml)中、1−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(750mg、2.03ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(2ml)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をを酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(500mg、収率:定量的)。
LCMS: 89.45% ESI-MS (m/z): 399.1[M+1]+。
LCMS: 93.21% ESI-MS (m/z): 369.3[M+1]+。
室温で、ジクロロメタン(10ml)中、1−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(520mg、1.41ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(2ml)を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(500mg、収率:定量的)。
LCMS: 88.16% ESI-MS (m/z): 399.2[M+1]+。
LCMS: 91.67% ESI-MS (m/z): 369.1[M+1]+。
ジクロロメタン(10ml)中、1−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(850mg、2.30ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(2ml)を加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を濃縮し、沈澱を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(530mg、収率:定量的)。
LCMS: 99.65% ESI-MS (m/z): 361[M+1]+。
ジクロロメタン(10ml)中、1−(4−シアノフェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(400mg、1.10ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(2ml)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮乾固し、固体残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(350mg、収率:定量的)。
LCMS: 84.39% ESI-MS (m/z): 361.1[M+1]+。
ジクロロメタン(10ml)中、1−(3−シアノフェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(980mg、2.72ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(2ml)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(820mg、収率:定量的)。
LCMS: 99.43% ESI-MS (m/z): 237.05 [M+1]+。
LCMS: 97.52% ESI-MS (m/z): 206.87 [M+1]+。
LCMS: 86.41%, ESI-MS (m/z): 449.3 [M+1]+。
ジクロロメタン(10ml)中、1−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(600mg、1.33ミリモル)の溶液に、TFA(5ml)を加え、この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、酢酸エチルで摩砕した。濾過した固体を真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(500mg、収率:定量的)。
LCMS: 99.65% ESI-MS (m/z): 266.97 [M+1]+。
LCMS: 100%, ESI-MS (m/z): 237.08 [M+1]+。
LCMS: 98.16%, ESI-MS (m/z): 479.46 [M+1]+。
ジクロロメタン(20ml)中、1−(3−メトキシ−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(800mg、1.67ミリモル)の撹拌溶液に、TFA(3ml)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(750mg、収率:定量的)。
LCMS: 99.58% ESI-MS (m/z): 267.48 [M+1]+。
LCMS: 88.62% ESI-MS (m/z): 479 [M+1]+。
ジクロロメタン(5ml)中、1−(2−メトキシ−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(500mg、0.0010モル)の撹拌溶液に、TFA(1ml)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(500g、収率:定量的)。
LCMS: 98.31% ESI-MS (m/z): 434.3[M+1]+。
ジクロロメタン(10ml)中、1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−2,3−ジBoc−グアニジン(1g、0.0022モル)の撹拌溶液に、TFA(5ml)を加えた。次に、この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチルで摩砕し、真空下で乾燥させ、標題化合物のTFA塩を得た(700mg、収率:定量的)。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 434.2[M+1]+。
化合物C1:2−((3−アミノフェニル)アミノ)−5−メチル−8−ニトロピリミド[5,4−c]イソキノリン−6(5H)−オン
LCMS: 77.91% ESI-MS (m/z): 363.12 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23(s, 1H), 8.66(s,1H), 8.45-8.43(d, J=8.4Hz, 1H) 7.47-7.46(d, J=2.4Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.15-7.13(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.25(s, 2H), 6.20-6.18(d, J=7.6Hz, 1H), 5.02(s, 2H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 92.39% ESI-MS (m/z): 333.16 [M+1]+。HPLC: 90.38%。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 446.15 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.46(d, J=2Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 2H), 6.26(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.08(s, 4H), 2.47(s, 4H), 2.23(s, 3H) ppm。
LCMS: 99.52% ESI-MS (m/z): 416.45 [M+1]+. HPLC: 98.99%。
LCMS: 97.72% ESI-MS (m/z): 446.15 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.40(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.47(d, J=2Hz, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.55(d, J=7.2Hz, 1H), 6.28(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.19(s, 4H), 2.47(s, 4H), 2.26(s, 3H) ppm。
LCMS: 98.13% ESI-MS (m/z): 416.19 [M+1]+. HPLC: 97.11%。
LCMS: 81.89% ESI-MS (m/z): 393.14 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.30(s, 1H), 6.97-6.91(q, J=7.6Hz, 15.6Hz, 2H), 6.19(d, J=7.2Hz, 1H), 5.93(s, 2H), 4.96(s, 2H), 4.05(s, 3H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.80% ESI-MS (m/z): 363.13 [M+1]+。HPLC: 97.87%
LCMS: 97.29% ESI-MS (m/z): 476.36 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.73(d, J=9.2Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 2H), 5.91(s,2H), 4.03(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.07(t, J=5.2Hz, 4H), 2.47(t, J=5.2Hz, 4H), 2.23(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.56% ESI-MS (m/z): 446.20 [M+1]+. HPLC: 98.29%。
LCMS: 96.82% ESI-MS (m/z): 476.31 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.45(d, J=7.2Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.15(t, J=8Hz, 1H), 6.56(d, J=7.6Hz, 1H), 5.96(s,2H), 4.01(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.13( s, 4H), 2.33(s, 4H), 2.23(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.01% ESI-MS (m/z): 446.30 [M+1]+. HPLC: 95.62%。
LCMS: 89.47% ESI-MS (m/z): 393.24 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz 1H), 6.80(d, J=9.6Hz, 2H) 6.25(s, 2H), 5.81(s, 1H), 5.04(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 98.48% ESI-MS (m/z): 363.33 [M+1]+。HPLC: 98.47%。
LCMS: 90.25% ESI-MS (m/z): 423.3.[M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.00(s,1H), 7.53(s, 1H) , 6.81(d, J=2Hz, 2H), 5.93(s,2H), 5.83(d, J=2Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.67(s, 3H) ppm。
LCMS: 99.32% ESI-MS (m/z): 393.49 [M+1]+。HPLC: 98.91%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.35(d, J=8.8Hz, 1H), 7.45(d, J=2.4Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz 1H), 7.09(dd, J=8.4Hz, 2.4HZ, 1H) 6.91-6.83(m, 1H), 6.27(s, 2H), 4.99(s, 2H), 3.67(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.26% ESI-MS (m/z): 351.33 [M+1]+。HPLC: 97.01%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47(s, 1H) 8.69(s, 1H), 8.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.4Hz, 2.4Hz 1H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.29(s, 2H), 5.95(d, J=11.2Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 99.42% ESI-MS (m/z): 351.07 [M+1]+。HPLC: 98.85%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.38(dd, J=8Hz, 2.4Hz 1H), 7.13(dd, J=8.4Hz, 2.4HZ, 1H) 6.96-6.89(m, 2H), 6.26(s, 2H), 5.11(s, 2H), 3.69(s, 3H) ppm。
LCMS: 91.06% ESI-MS (m/z): 351.13 [M+1]+。HPLC: 91.33%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.66(d, J=9.6Hz, 2H), 7.95(s,1H), 7.52(s, 1H), 7.40(dd, J=2.8Hz, 7.2Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.8Hz, 11.2Hz, 1H), 6.26-6.22(m, 1H), 5.93(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.01(s, 3H),3.67(s, 3H) ppm。
LCMS: 97.25% ESI-MS (m/z): 381.28 [M+1]+。HPLC: 97.19%。
LCMS: 88.18% ESI-MS (m/z): 411.15 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.53(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.12(d, J=12Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 5.96(s,2H), 5.30(s, 2H), 4.04(s, 3H), 3.68(s, 3H) ppm。
LCMS: 98.58% ESI-MS (m/z): 381.19 [M+1]+。HPLC: 95.92%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(s, 1H), 8.67(s,1H), 7.99(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(d, J=7.6Hz, 1H), 6.93-6.91(m, 2H), 5.93(s,2H), 5.05(s, 2H),4.05(s, 3H),3.67(s, 3H) ppm。
LCMS: 99.39% ESI-MS (m/z): 381.09[M+1]+. HPLC: 98.61%。
LCMS: 68.27% ESI-MS (m/z): 401.20 [M-1]-。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77(s, 1H) 8.74(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.73(m, 3H), 7.55(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.09(s,1H), 5.99(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.99(s, 2H), 3.69(s, 3H) ppm。
LCMS: 96.33% ESI-MS (m/z): 377.19 [M+1]+。HPLC: 95.18%。
LCMS: 67.08% ESI-MS (m/z): 347.12 [M-1]-。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.35(s, 1H), 9.19(s,1H), 8.40(t, J=8.4Hz, 2H), 7.41(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.15(d, J=9.2Hz, 1H), 6.97-9.93(m, 2H), 6.24(s, 2H), 6.17(d, J=6Hz, 1H), 5.03(s, 2H) ppm。
LCMS: 98.25% ESI-MS (m/z): 319 [M+1]+。HPLC: 97.08%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36(s, 1H), 8.66(s,1H), 8.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.76(d, J=9.2Hz, 2H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.12(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.95(d, J=9.2Hz, 2H), 6.26(s, 2H), 4.05(t, J=5.6Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 2.79(t, J=4.8Hz, 2H), 2.54(s, 4H), 1.69(s, 4H) ppm。
LCMS: 98.09% ESI-MS (m/z): 431.45 [M+1]+。HPLC: 97.53%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.54(s,1H), 9.55(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.63(d, J=8Hz 2H), 8.19(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 2H), 6.96(d, J=8.8Hz, 2H), 4.06(t, J=5.6Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.83(s, 2H), 2.57(s, 4H), 2.14(s, 4H) ppm。
LCMS: 96.03% ESI-MS (m/z): 473.21[M+1]+。HPLC: 95.80%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.45(d, J=7.2Hz 1H), 8.28(d, J=8.4Hz 1H), 7.82(t, J=8Hz, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(t, J=6.8Hz, 1H), 6.95(d, J=8.4Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.76(s, 4H), 1.99(s, 4H), 1.70(s, 4H) ppm。
LCMS: 91.48% ESI-MS (m/z): 461.19 [M+1]+。HPLC: 92.36%。
LCMS: 77.14% ESI-MS (m/z): 521.29 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.54(d, J=6.4Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 4.01(s, 4H), 3.79(s, 3H), 3.68(s, 3H), 2.77(s, 4H),1.72(s,4H) ppm。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 491.62 [M+1]+。HPLC: 100%。
LCMS: 80.43% ESI-MS (m/z): 521.19 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.64(s, 1H), 8.18(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(s, 2H), 7.53(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.67 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.95(s, 2H), 4.30(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.57-3.51(m, 4H),1.93(s,4H) ppm。
LCMS: 100% ESI-MS (m/z): 491.33 [M+1]+。HPLC: 99.42%。
LCMS: 92.90% ESI-MS (m/z): 491.47 [M+1]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 2H), 7.54(s, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 2H), 5.97(s, 2H), 4.31(t, J=4.4Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.58(br, 4H), 3.17-3.13(m, 2H), 2.03(Br, 2H), 1.91(Br, 2H) ppm。
LCMS: 89.90% ESI-MS (m/z): 461.61 [M+1]+。HPLC: 89.33%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.47(s,1H), 7.39(d, J=7.6Hz, 1H), 7.12-7.05(m, 2H), 4.20(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.49-3.40(m, 2H), 3.15(s, 4H), 2.05(s, 2H), 1.91(s, 2H) ppm。
LCMS: 97.23% ESI-MS (m/z): 461.26 [M+1]+。HPLC: 96.33%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.34(d, J=8.8Hz, 1H), 8.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.47(d, J=2.4Hz, 1H), 7.10(dd, J=2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 6.75-6.69(m, 2H), 4.32(t, J=4.8Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.65-3.59(m, 2H), 3.18-3.13(m, 2H), 2.08(s, 2H), 1.91(s, 2H) ppm。
LCMS: 99.43% ESI-MS (m/z): 461.26 [M+1]+。HPLC: 98.01%。
以下の実施例では下記の略語を使用する。
EC50=その最大効果の50%が見られる化合物の濃度
FCS=ウシ胎仔血清
IC50=50%阻害を誘導する化合物の濃度
IMDM=イスコブの改変ダルベッコ培地
PSFG=ペニシリン・ストレプトマイシン・ファンギゾン
RPMI=Roswell Park Memorial Institute培地
組換えFLT3(#PV3182)、JAK2(#PV4210)およびJAK3(#PV3855)酵素は、Life Technologiesから購入した。FLT3−ITD(#0778−0000−1)およびFLT3D835Y(#14−610)は、それぞれProquinaseおよびMerck Milliporeから購入した。
細胞株MV4−11およびMOLM−13を、供給者の推奨に従い、表2に示される条件に従って増殖させる。
Claims (19)
- 下式(I)の化合物またはその薬学上許容される塩および/もしくは溶媒和物:
[式中、
Xは、O、NHおよびSから選択され、
R0は、H;ハロ;(C1−C6)アルキル;(C1−C6)ハロアルキル;(C1−C6)アルコキシ;または(C1−C6)ハロアルコキシであり、
R1は、Hおよび(C1−C3)アルキルから選択され、
R2、R3、R5、R7、R8およびR9は、互いに独立に、H;ハロ;ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;SR12;S(O)R13;SO2R14;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環から選択され、
R4およびR6は、互いに独立に、H;ハロ;ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;SR12;S(O)R13;SO2R14;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環から選択されるか、あるいは
R4およびR6は一緒に、4〜10個の炭素原子を含んでなり、ハロおよび(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい炭化水素鎖を形成し、ここで、前記飽和炭化水素鎖の1または複数の、特に1〜5個の、隣接していない炭素原子はO、SまたはNR30で、好ましくはOで置換されていてもよく、
R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19、R22、R23およびR30は、互いに独立に、H、またはハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR26R27から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルもしくは(C2−C6)アルキニル基であり、
R15、R16、R20およびR21は、互いに独立に、H、またはハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR26R27から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルもしくは(C2−C6)アルキニル基であるか、あるいは
R15とR16および/またはR20とR21は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR28R29から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環を形成し、
R24、R25、R26、R27、R28およびR29は、互いに独立に、Hまたは(C1−C6)アルキル基であるか、あるいは
R24とR25および/またはR26とR27および/またはR28とR29は、それらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、O、NおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ、オキソ(=O)および(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環を形成する]。 - XはOである、請求項1に記載の化合物。
- R2、R3、R5、R7、R8およびR9が、互いに独立に、H;ハロ;ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにOおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環から選択され、かつ、
R4およびR6が、互いに独立に、H;ハロ;ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにOおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和または不飽和複素環から選択されるか、あるいは、
R4およびR6が、4〜10個の炭素原子を含んでなり、ハロおよび(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい炭化水素鎖を形成し、ここで、前記飽和炭化水素鎖の1または複数の、特に1〜5個の、隣接していない炭素原子はO、SまたはNR30、好ましくはOで置換されている、請求項1および2のいずれか一項に記載の化合物。 - R0がHであり、かつ、R2、R3、R5、R7、R8およびR9が、互いに独立に、H;ハロ;ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;NR15R16;OC(O)R19;NR22C(O)R23;ならびにOおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜7員飽和もしくは不飽和複素環から選択され、かつ
R4およびR6が、互いに独立に、H;ハロ;ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;NR15R16;OC(O)R19;NR22C(O)R23;ならびにOおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR24R25から選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜7員飽和もしくは不飽和複素環から選択されるか、あるいは
R4およびR6が一緒に4〜10個の炭素原子を含んでなり、ハロおよび(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい飽和炭化水素鎖を形成し、ここで、前記飽和炭化水素鎖の1または複数の、特に1〜5個の、隣接していない炭素原子はO、SまたはNR30、好ましくはOで置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R10、R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19、R22、R23およびR30が、互いに独立に、H、またはハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR26R27から選択される、特に、ハロ(F、Cl、BrもしくはI)、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR26R27から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル基であり、かつ、
R15、R16、R20およびR21が、互いに独立に、H、またはハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR26R27から選択される、特に、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR26R27から選択される、1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル基であるか、あるいは
R15とR16および/またはR20とR21はそれらを保持する窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR28R29から選択される、特に、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR28R29から選択される、1または複数の基で置換されていてもよい5〜7員飽和もしくは不飽和複素環を形成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - R0およびR5が、互いに独立に、Hまたはハロであり、
R2、R3およびR4が、互いに独立に、H、ハロ、OH、(C1−C6)アルコキシ、((C1−C6)アルキル)−カルボニルオキシ、NO2、NH2、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)−カルボニルアミノまたは((C1−C6)アルキル)−カルボニル((C1−C6)アルキルアミノ)であり、
R6およびR9が、互いに独立に、H、ハロ、OH、(C1−C6)アルコキシ、NH2、(C1−C6)アルキルアミノまたはジ(C1−C6)アルキルアミノであり、かつ、
R7およびR8が、互いに独立に、H;ハロ;シアノ(CN);R10;OR11;NR15R16;ならびにOおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシ、NH2、(C1−C6)アルキルアミノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノから選択される1または複数の基で置換されていてもよい5員または6員飽和複素環から選択され;ここで、
R10、R11、R19、R22およびR23は、互いに独立に、H、またはハロ、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびNR26R27から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル基であり、
R15およびR16は、互いに独立に、H、またはハロ、OH、(C1−C6)アルコキシ、およびNR26R27から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい(C1−C6)アルキル基であるか、あるいは
R15およびR16は、それらを保持する窒素原子と一緒に、R15およびR16基を保持する窒素原子に加えて、OおよびNから選択される1個のヘテロ原子を含んでなってもよく、ハロ、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、(C1−C6)アルコキシおよびNR28R29から選択される1または複数の基で置換されていてもよい5員または6員飽和複素環である、請求項1および2のいずれか一項に記載の化合物。 - R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9の定義では、複素環がピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、アゼパンおよびジアゼパンから選択され、特に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから選択され、かつ、
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29およびR30の定義では、複素環がピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アゼパンおよびジアゼパンから、特に、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R4およびR6が一緒に鎖を形成し、この鎖は、式−X1−A−X2−の鎖であり、ここで、
X1およびX2は、互いに独立に、O、SまたはNR30、好ましくはOであり、かつ
Aは、2〜8個の炭素原子を含んでなり、ハロおよび(C1−C6)アルキルから選択される1または複数の基で置換されていてもよい飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記飽和炭化水素鎖の1〜5個の隣接していない炭素原子は、O、SまたはNR30で、好ましくはOで置換されていてもよい、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - R4およびR6が一緒に鎖を形成する場合、この鎖は式−(OCH2CH2)nO−の鎖であり、ここで、nは1〜3の間を含んでなる整数を表し、より詳しくはn=2である、請求項8に記載の化合物。
- R4およびR6が、互いに独立に、H;ハロ;ニトロ(NO2);シアノ(CN);R10;OR11;SR12;S(O)R13;SO2R14;NR15R16;C(O)R17;CO2R18;OC(O)R19;C(O)NR20R21;NR22C(O)R23;ならびにO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでなり、ハロ、ニトロ(NO2)、シアノ(CN)、オキソ(=O)、(C1−C6)アルキル、OH、CO2H、(C1−C6)アルコキシ、CO2−(C1−C6)アルキルおよびNR24R25から選択される1もしくは複数の基で置換されていてもよい3〜7員飽和もしくは不飽和複素環から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR6が、互いに独立に、H、ハロ、OH、(C1−C6)アルコキシ、NH2、(C1−C6)アルキルアミノおよびジ(C1−C6)アルキルアミノから選択される、請求項10に記載の化合物。
- 薬物として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物と、少なくとも1種の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
- 抗癌薬のような少なくとも別の有効成分をさらに含んでなる、請求項15に記載の医薬組成物。
- 同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤として
(i)請求項1〜12のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物と、
(ii)抗癌薬のような少なくとも別の有効成分と
を含んでなる医薬組成物。
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