JP2760364B2 - ９―置換―８―非置換―９―デアザグアニン類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は明細書で定義される９−デアザグアニン誘導
体類に関し、それらは、特に有力なプリンヌクレオシド
ホスホリラーゼ（PNP）インヒビター類、そえらの製造
法並びにプリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻止方法
及び該化合物類又は本発明の該化合物類を含む医薬組成
物類を用いる、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ抑制
に応答する哺乳動物における状態処理方法である。

本発明の化合物類は、プリンヌクレオシドホスホリラ
ーゼ（PNP）インヒビター類として、Ｔ細胞類の択選的
インヒビター類として、及び細胞性免疫を抑制するため
に、哺乳動物に特に有用である。即ち、それらは哺乳動
物の自己免疫疾患、移植拒絶、乾癬又は痛風の処置に用
いることができる。それらは、又、抗ウイルス又は抗腫
瘍プリンヌクレオシドの抗ウイルス又は抗腫瘍効果を促
進するのに用いることができる。

９−アリールメチル−置換プリン類（グアニン類を含
む）は、PNPインヒビター類として、米国特許第4,772,6
06号に本質的に対応するヨーロッパ特許出願第178,178
号に報告されている。ドラッグス・オブ・ザ・フューチ
ャー13、654（1988）及びエイジエンツ・アンド・アク
ションズ21、253（1987）に示されるPNP制御データは、
式 の９−アリールメチル置換グアニン誘導体類 （式中、R₉は水素を示す）が、R₉がアミノを示す対応化
合物類（８−アミノグアニジン類）よりもはるかに少し
のPNPインヒビター類でしかないことを示す。

本発明は、式Ｉの化合物類 ［式中、 （ａ） −CH₂Arは （式中、R₁は水素、ハロゲン、C₁−C₃アルキル、C₁−C₃
アルコキシ、ベンジルオキシ、水酸基又はトリフルオロ
メチルを示し、R₂は水素、ハロゲン、C₁−C₃アルキル、
C₁−C₃アルコキシ、ベンゾイルオキシ、水酸基又はトリ
フロロメチルを示す、ただし、R₁がトリフルオロメチル
を示す場合、R₂は水素又はC₁−C₃アルキルを示し、R₂が
トリフルオロメチルを示す場合、R₁は水素又はC₁−C₃ア
ルキルを示す） を示すか、又は （ｂ） −CH₂Arは （式中、Ｘはイオウ又は酸素を示し、チオフエン又はフ
ラン環への結合は２又は３位である）を示す、及びその
互変異性体類を示す。

本発明の特別の態様は、式II （先中、R₁及びR₃の一つは水素を示し、R₁及びR₂の他方
は水素、クロロ、フロロ、C₁−C₃アルキル、C₁−C₃アル
コキシ、ベンジルオキシ、水酸基又はトリフロロメチル
を示す。或いはR₁及びR₂はクロロ又はフロロ示す）の該
化合物類及びその互変異性体類に関する。

好ましくは、式II（式中、R₁及びR₂の一つは水素を示
し、R₁及びR₂の他方は水素、クロロ、フオロ、メチル、
メトキシ、ベンジルオキシ、水酸基又はトリフルオロメ
チルを示す）の該化合物類及びその互変異性体類であ
る。

好ましい態様は、式II（式中、R₁は水素を示し、R₂は
水素、クロロ、水酸基、ベンジルオキシ又はトリフロロ
メチルを示す）の該化合物類及びその互変異性体類に関
する。

特に好ましい態様は、式II（式中、 （ａ） R₁はクロロを示し、R₂は水素を示す、 （ｂ） R₁は水素を示しR₂はクロロを示す （ｃ） R₁は水素を示しR₂はトリフロロメチルを示す。

（ｄ） R₁とR₂は水素を示す） の化合物類及びその互変異性体類を示す。

本発明の他の態様は式III （式中、チオフエン環への結合は、その２又は３位であ
る）の化合物類及びその互変異性体類である。

本発明の他の態様は、式IV （式中、フラン環への結合は２又は３位のいずれかであ
る）の化合物類及びその互変異性体類に関する。

本発明のさらに好ましい態様は、実施例に開示される
特異的化合物類に関する。

本発明の９−置換−９−デアザグアニン類、例えば式
Ｉ−IVは、又、７−置換−２−アミノ−3,5−ジヒドロ
−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４−オン類と命
名できる。さらに、これらは互変異性形類、例えば構造
式IA などとして存在でき、全ての互変異性形類は本発明の範
囲内にある。

本明細書で用いられる一般的定義は、本発明の範囲内
で以下の意味を有する。

C₁−C₃アルキルは、メチル、エチル又はプロピル、有
利にはメチルを示す。

C₁−C₃アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、有利にはメトキシを示す。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、
好ましくはフルオロ又はクロロ、有利にはクロロを示
す。

式Ｉ（ａ）（式中、Arは非置換又は置換フェニルを示
す）の化合物類において、定義されるR₁及びR₂は、オル
ト、メタ及びパラ位に、好ましくはメタ及びパラ位に位
置し、Arは有利にはフェニル又はメタ又はパラ位に有利
にはハロゲン例えばクロロ又はフルオロにより或いはト
リフルオロメチルによりモノ置換したフェニルである。

本発明の化合物は、哺乳動物のＴ細胞仲介免疫を択選
的に抑制するのに、又、Ｔ細胞を含む哺乳動物の状態、
例えば自己免疫疾患、移植拒絶、乾癬又は痛風の処置に
特に有用である。自己免疫源であると考えられる障害
は、慢性関節リウマチ、全身性紅班性狼瘡、重症筋無力
症、Ｉ型糖尿病及び多発性硬化症を含む。

本発明の化合物は、又、加リン酸分解を経てプリンヌ
クレオシド類のインビボ代謝退化を抑制するのに有用で
あり、即ち、２′−及び／又は３′−モノ−又はジデオ
キシプリンヌクレオシド類の抗ウイルス及び抗腫瘍の効
力を促進するのに有用である。例えば、それらはレトロ
ウイルス感染、例えば後天性免疫不全症候群（AIDS）の
処理用に２′,3′−ジデオキシアデノシン、２′,3′−
ジデオキシグアノシン又は２′,3′−ジデオキシイノシ
ンを促進するのに有用である。それらは、又、哺乳動物
中、例えば２′−デオキシグアノシンの抗腫瘍／細胞素
性を促進するのに有用である。

上記の性質は、哺乳動物、例えばラット、マウス、イ
ヌ、仔ウシ及び分類細胞性体を有利に用いてインビトロ
及びインビボ試験で示しうる。該化合物類は、溶液、例
えば好ましくは水溶液の形でインビトロに、又、経口的
又は非経口的に、有利には経口及び静脈内にインビボに
適用できる。インビトロの用量は、約10^-5及び10^-8モル
濃度の間に及びうる。インビボの用量は、投与のルート
に依って、約0.01及び30mg/kgの間に及びうる。

PNP抑制は、酵素源として仔ウシ脾臓及び50mMリン酸
塩を用い、［¹4−Ｃ］−イノシンから［¹4−Ｃ］−ヒポ
キサンチンの形成を測定することにより放射化学的に決
定する［バイオメディシン、33、39（1980）］。結果
は、ヒポキサンチンの形成の50％減少を達成するのに要
する化合物の濃度に対応するIC₅₀値として表わす。

本発明の化合物類による２′−デオキシグアノシン
（ｄ−guo）の細胞生殖抑生作用（殺細胞作用）の促進
は以下のように測定する。CCRFCEM細胞RPMI−1640培地
に生育する。これらの細胞の懸濁培養物にｄ−guoを
（5.62μＭ）の固定濃度で、候補者PNPインヒビターを
種々の濃度で加えて、細胞の数を、24、48及び72時間
後、カルチャーカウンターで測定する。これらのデータ
から、IC₅₀を、０と72時間の間の細胞数の増加を対照培
養のそれの50％に減少するに要するPNP濃度の濃度とし
て計算した。この方法は、ｄ−guoの毒性の促進作用に
対するPNPインヒビターの効果を測定するのに既に用い
られたものと類似する［ディ．エイ．シェワッハ等、キ
ャンサー・リサーチ、46、519（1986）、ジェイ．シ
ー．サーカー等、エイジェンツ・アンド・アクション
ズ、21 253（1987）］。

PNP抑制は、又、ラットにおける血漿イノシンレベル
で増加を誘発する化合物を測定することのにより、エイ
ジェンツ・アンド・アクションズ22、379（1987）に記
載されるように本質的にインビボで測定できる。

本発明を明らかに示す、以下の結果をインビボPNP抑
制アッセー及び２′−デオキシグアノシン促進作用アッ
セーで８−非置換グアノシン誘導体類に対して得る。

ヨーロッパ特許出願第260,491号に開示される以下の
対応８−アミノ置換化合物類に対し、インビトロ抑制ア
ッセー及び２′−デオキシグアノシン促進作用アッセー
の両者で得られたデータは以下の通りである。

比較した結果は、本発明の８−非置換化合物類につい
ての予期しない高い抑制能力を明らかに示す。

本発明の化合物類は、実施例中に以下に記載し、示す
ように、既に報告された合成方法、例えばエム．アイ．
リム．アール．エス．クレイン及びジェイ．ジェイ．フ
ォックス．ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リィ、44、3826（1979）、エム．アイ．リム．アール．
エス．クレイン、及びジェイ．ジェイ．フォックス．テ
トラヘドロン・レタース、21、1013（1980）、エム．ア
イ．リム．及びアール．エス．クレイン、テトラヘドロ
ンレターズ、22、25（1981）、エム．アイ．リム．ダブ
リュ．ワイ．レン、ビー．エイ．オッター、及びアー
ル．エス．クレイン、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリィ48、780（1983）の適用により製造でき
る。

本発明の該化合物類は、式 （式中、Arは既に定義した通りの意味を有する、R₃は低
級アルキルを示す、R₄は炭素環アリールを示し、R₅は低
級アルキルを示す）の化合物と無水アンモニアで処理
し、要すれば、得られる式Ｉの化合物を本発明の他の化
合物に変換することにより有利に製造される。

R₃及びR₅について定義される低級アルキルはC₁−C₇ア
ルキル、有利にはメチル又はエチルを示す。

R₄に対し定義される炭素環アリールは有利にはフェニ
ルを示す。

式Ｖの中間体アンチニアとの縮合及び例えば式Ｉ、I
I、III又はIVの本発明の化合物への環化は、好ましくは
極性不活性非水性溶媒、例えば低級脂肪族アルコール、
有利にはメタノール中、好ましくは上昇温度、例えば80
−100℃で、密閉容器内の圧力下に実施する。

例えば式Ｉ（ａ）（式中、R₁及び／又はR₂はベンジル
オキシを示す）の本発明の得られるベンジルオキシ置換
化合物類は、当業でよく知られた条件下、触媒的水素添
加により対応する化合物（式中、R₁及び／又はR₂は水酸
基を示す）に脱ベンジル化できる。

式Ｖの出発材料類は、まず式VI （式中Ar及びR₃は本明細書で定義したと同じ意味を有す
る）のピロール誘導体を炭素環アロイルイソチオシアネ
ート、有利にはベンゾイルイソチオシアネートで、不活
性溶媒、例えばジクロロメタン中処理し、式VII （式中、Ar、R₃及びR₄は上で定義したと同じ意味を有す
る）の化合物を得る。

不活性溶媒、例えばメチレンクロリド中、有機又は無
機塩基、例えばアミン、例えば1,5−ジアザビシクロ
［4.3.0］ノン−５−エン（DBN）の存在下、式VIIの中
間体を低級アルキルカルビノールの反応性誘導体、例え
ば低級アルキルハロゲン化物、有利にはヨウドメチルと
の続く縮合は、式Ｖの中間体を得る。

式VIのピロール出発材料類は、３−アミノ−４−置換
−２−ピロールカルボン酸類及びそのエステル類用に当
業界で記載された方法で、例えば、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリィ44、3826（1979）に記載さ
れ、又、特に本明細書に示したようにして簡単に製造で
きる。

該ピロール化合物類は、式VI（式中、R₃はメチルを示
す）の化合物に対して以下に示したように有利に製造さ
れる。

上記化合物類におけるArは、本明細書で既に定義した
意味を有する。

要約すると、３−アリールプロピオニトリルVIIIは、
例えば水素化ナトリウムの存在下、無水テトラヒドロフ
ラン中、ギ酸エチルを縮合して対応する２−ホルミル−
３−アリールプロピオニトリルIXを得、これは次いで例
えば酢酸ナトリウムの存在下グリミンメチルエステルと
縮合させて式Ｘのエナミンを得る。式Ｘのエナミンは、
次いでクロロギ酸エチルでＮ−保護して得られるＮ−エ
トキシカルボニル誘導体Ｘを塩基、例えばDBNの存在下
に環化して式XIIのＮ−保護化ピロールを得る。式XIの
中間体は、本来の場所に形成するが通常、分離しない。
例えばメタノール中、炭酸ナトリムの処理による脱保護
で式VIの出発材料を得る。

式VIIIのアリールプロピオニトリル類は、業界で既知
であるか、業界でよく知られた方法によって製造され
る。これらは、適当なアリールアルデヒドをシアノ酢酸
と縮合させ、次いで脱炭酸して３−アリールアクロニト
リルを得、これを還元して、１又は２の方法により所望
の３−アリールプロピオニトリル類を得る。触媒的水素
添加又はメタノール中、０℃でのマグネシウム金属［ジ
ェイムス・エイ．プロフィット、ダビッド・エス．ウィ
アット、及びイー．ジエー．コレイ、ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリィ、40、127（1975）参
照］。後者の方法は、アリール基が、水素化分解により
早期に脱ブロックできるベンジルオキシのような鋭敏な
基を含む場合に好ましい。

引用工程で上記したように、これらは、必要によりい
ずれかの妨害する反応基（群）を一時的に保護し、次い
で本発明の化合物を遊離しうる。

本明細書中に記載した方法で本発明の化合物類に変換
される出発化合物類及び中間体類において、存在する官
能基類、例えば水酸基は、所望により、予備的有機化学
で普通の慣用保護基類により保護される。

よく知られた保護基類並びにそれらの導入及び除去
は、例えば、ジェイ．エフ、ダブリュ．マクオミー「プ
ロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・ケミ
ストリィ」、プレナム・プレス、ロンドン、ニューヨー
ク、1973、テイー．ダブリュ．グリーン、「プロテクテ
イブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」
ウイリィ、ニューヨーク、1984に記載される。例えば水
酸基は、有利にはベンジルエーテルの形で保護され、こ
れは触媒的水素添加により分離されて水酸基置換生成物
が得られる。

上述の反応は、好ましくは例えば反応剤に不活性でそ
れらの溶媒である希釈剤触媒、縮合又は他の反応剤及び
／又は不活性ガス体の存在下又は不存在下、低温、室温
又は高温（好ましくは用いた溶媒の沸点又はその近く）
で、標準的方法で実施する。好ましい溶媒、触媒及び反
応条件は添付の代表的実施例に示す。

有利には、これらの出発材料は、好ましいものとして
上に示したこれら化合物類の形成に導く反応に用いられ
る。

本発明は又、全ての新規な出発材料及びそれらの製造
方法に関する。

得られる最終生成物類又は中間体類の全ての混合物
は、構造の物理化学差を基礎に、既知の方法で、例え
ば、クロマトグラフィ、蒸留、分別結晶、或いは適当な
又は可能な状態によれば塩の形成により、純粋な最終生
成物類又は中間体類に分離できる。

本発明の化合物類又は中間体類は、又、それらの水和
物の形で又はそれらの結晶化に用いた溶媒を含んで得ら
れる。

本発明は、さらに、人を含む哺乳動物に対する腸管経
由、例えば経口又は直腸内、経皮及び非経口的投与に適
した、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ活性を阻止す
るのに、又、それらに関連する障害を処置するのに有用
な、有効量の本発明の薬理学的活性化合物のみ或いは一
又はそれ異常の製薬上許容しうる担体と組合せて含む医
薬組成物に関する。

好ましい医薬組成物は、活性成分と共にａ）希釈剤、
例えばラクトース、デキストロース、シュクロース、マ
ニトール、ソルビトール、セルロース及び又はゼラチ
ン、ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン
酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／或いはポ
リエチレングリコール、を含む錠剤及びゼラチンカプセ
ルで、錠剤には又、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシ
ウムアルミニウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム及び又はポリビニルピロリドンを、所望によ
りｄ）崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸又はその
ナトリウム塩、或いは泡立性混合物及び／又はｅ）吸収
剤、着色剤、芳香剤及び甘味剤を含む。注射しうる組成
物は、好ましくは水性等張溶液又は懸濁液であり、又、
座剤は有利には脂肪乳化物又は懸濁物から造られる。該
組成物は滅菌し、及び／又はアジュバント、例えば保
存、定安、湿潤又は乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調整
するための塩及び／又は緩衝剤を含みうる。さらに、そ
れらは、又、他の治療的に価値のある物質を含みうる。
該組成物は、それぞれ慣用の混合、粒状化又は被覆方法
に従って製造され、約0.1ないし75％、好ましくは約１
ないし50％の活性成分を含む。

経皮的投与に適した処方は、担体を伴う有効量の本発
明の化合物を含む。有利な担体は、吸収可能な製薬上許
容しうる溶媒を含み、宿主の皮膚への経由を助ける。特
徴的には、経皮的工夫は、裏付り要素、所望により担体
と共に化合物を含むリザバー、延長期間以上の調節し且
つ予め決定した速度で宿主の皮膚に化合物が伝わるのを
所望により速度調節する障壁、及び皮膚への工夫を守る
手段を含む包帯の形である。

さらに本発明は、哺乳動物に必要な有効量の本発明の
化合物又は該化合物を１又はそれ以上の製薬的に許容し
うる担体との組合せで投与することを含む、哺乳動物の
プリンヌクレオシドホスホラリーゼ活性を阻害する方法
及び応答する疾病及び状態、例えば自己免疫障害、移植
の拒絶又は乾癬の処理方法に関する。

特別の態様は、哺乳動物に、必要な対応する有効量の
本発明の化合物又は該化合物と１又はそれ以上の製薬上
許容しうる担体との組合せで投与することを含む、哺乳
動物におけるＴ細胞機能及び細胞性免疫を選択的に抑制
する方法に関する。

本発明の別の態様は、哺乳動物に、別々に又は組合せ
て、必要な有効プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害
量の本発明の化合物又は該化合物と１又はそれ以上の製
薬上許容しうる担体と組合せて、共同して投与すること
を含む、抗ウイルス又は抗腫瘍プリンヌクレオシドの加
リン酸分解及び代謝崩壊を阻止する方法に関する。より
詳しくは、それは、この分野で知られているプリンヌク
レオシド、例えば２′−デオキシグアニジン、２′,3′
−ジデオキシイノシン、２′,3′−ジデオキシグアノシ
ン又は２′,3′−ジデオキシアデノシンの加リン酸分解
及び代謝崩壊を阻止する方法に関する。

さらに、本発明は、哺乳動物における２′又は３′−
モノデオキシプリンヌクレオシド又は２′,3′−ジデオ
キシプリンヌクレオシドの抗ウイルス又は抗腫瘍効果を
促進する方法であって、哺乳動物に、別々に又は該ヌク
レオシドとの組合せで、必要な有効プリンヌクレオキシ
ドホスホリラーゼ阻害量の本発明の化合物を好ましくは
１又はそれ以上の製薬上許容しうる担体と組合せて投与
することを含む。より詳しくは、それは、レトロウイル
ス感染、例えばHIVレトロウイルス感染（後天性免疫不
全症候群、AIDS）の処置に対する。この分野で知られて
いる2,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド、例えば
２′,3′−ジデオキシイノシン、２′,3′−ジデオキシ
グアノシン又は２′,3′−ジデオキシアデノシンの効果
を増強又は促進する方法に関する。２′,3′−ジデオキ
シプリンヌクレオシドは、本分野においてHIVレトロウ
イルス感染性のインヒビターとして、又、例えばバイオ
ケミカル・ファーマコロジィ22、3797（1987）に記載さ
れるようにPNPにより代謝的に退化することが知られて
いる。これらは、HIVレトロウイルス感染に有効な製薬
的に許容しうる用量で投与される。好ましくは最低可能
有効量を用いる。

投与すべき本発明の活性化合物の製薬的に許容しうる
用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年令及び個
々の状態並びに投与の形態による。約50ないし70kgの哺
乳動物に対する単位用量は、約１及び150mgの間の活性
成分を含みうる。

本発明は又、他の治療物質と共に用いうる。50ないし
70kgの体重のヒトに対する１−50mg/kgの一日用量は、
幾つかの抗癌剤、例えばベーター２′−デオキシ−６−
チオグアニジン及び抗ウイルス剤、例えば２′,3′−ジ
デオキシイノシン、抗AIDS医薬の代謝破壊を阻止する。
これらの型の試薬は、切断に感受性を有するものとして
知られる。切断によって、試薬は有効性を失う。本発明
の化合物は、このような切断を減少する能力を有する。
従ってこの保護は、他の化学療法試薬の効力を増強す
る。

以下の実施例は本発明を示すことを意図し、これに限
定するものとして構成されるものではない。温度は摂氏
で示す。特に説明しない限り、全ての蒸発は減圧下に、
好ましくは約15と100mmHgの間で実施する。最終生成
物、中間体及び出発材料の構造は、標準的分析方法、例
えば微量分析及び分光特性値（例えばMS、IR、NMR及びU
V）により確認する。

実施例 １ （ａ） 水素化ナトリウム（2.43g、101mモル）を乾燥N
₂の雰囲気下、乾燥THF（80ml）中に懸濁し、これにギ酸
エチル（24.69g、330mモル）と３−（３−クロロフェニ
ル）−プロピオニトリル（12.0g、72.46mモル）を撹拌
下に加える。反応混合物を室温で24時間撹拌する。揮発
性物質を真空下、室温で蒸発する。残渣に０℃で水（50
ml）を加え、溶液を10％水性HClにより、氷浴で冷却し
ながらpH5まで酸性化する。重い油を酢酸エチル（１×1
00ml）で抽出し、抽出物を水（２×40ml）で洗い、乾燥
する（Na₂SO₄）。有機層を蒸発して赤褐色油として式 の化合物を得、これは精製することなく次の段階に用い
る。

（ｂ） グリシンメチルエステル塩酸塩（13.46g、108.
6mモル）及び酢酸ナトリウム（8.9g、108.6mモル）を段
階（ａ）で得た14.20gの粗生成物メタノール（137ml）
及びH₂O（34ml）の混合物の溶液に加え、得られる溶液
を室温で24時間撹拌する。メタノールを室温で蒸発後、
残った固りを酢酸エチルで抽出する。有機層をH₂O（２
×40ml）で洗い、乾燥し（Na₂SO₄）て、蒸発し、コハク
色油を得、これを溶出液としてクロロホルムを用いるシ
リカゲル上、閃光カラムクロマトグラフィにより精製
し、油として式 の化合物を得、これは、シス−トランス異性体の混合物
である。

（ｃ） 乾燥ジクロロメタン（80ml）中、段階（ｂ）で
得た生成物（7.35g、27.8mモル）の溶液に、DBN（10.35
g、83.3mモル）及びクロロギ酸エチル（4.52g、41.65m
モル）を窒素下、室温で加える。溶液を24時間、室温で
撹拌する。揮発性物質を真空下に蒸発して濃いゴム状残
渣を得、これを溶出液としてCHCl₃を用いるシリカゲル
上閃光クロマトグラフィにより粗製油として式 の生成物を得、これをさらに精製することなく次の段階
に用いる。

（ｄ） MeOH（130ml）中段階（ｃ）で得た粗製生成物
（8.19g、24.3mモル）の溶液に、Na₂CO₃（6.44g、60.84
mモル）を加える。反応混合物を室温で24時間撹拌す
る。不溶塩を遠心分離で除去してMeOHでよく洗浄する。
メタノール溶液を15mlの容量まで減じて２時間冷却器内
に保持して結晶生成物を得る。母液をさらに濃縮して、
105−106℃で溶融する式 の結晶生成物をさらに得る。

（ｅ） 乾燥ジクロロメタン（20ml）中、段階（ｄ）で
得た化合物（1.0g、4.26mモル）の溶液に、ベンゾイル
イソチオシアナート（0.69g、4.26mモル）をN₂下、室温
で加える。反応混合物を１時間撹拌し、蒸発して乾燥
し、明赤色残渣をメタノールでトリチウム化する。白色
結晶物質を濾過により分離し、CHCl₃−エーテル混合物
から再結晶して、160−161℃で溶融する構造 のチオウレイド化合物を得る。

（ｆ） 乾燥CH₂Cl₂（50ml）中、段階（ｅ）で得た化合
物（0.71g、1.66mモル）の氷冷溶液に、DBN（0.24g、1.
9mモル）及びヨウ化メチル（0.68g、4.8mモル）を加え
る。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。溶媒を蒸発し
て残渣をCHCl₃で抽出し、H₂Oで洗い（２×30ml）、乾燥
し（Na₂SO₄）、蒸発してガラス状濃厚油を得、これを溶
出液としてCHCl₃を用いるシリカゲル上、閃光クロマト
グラフィにより精製し、ガラス形として構造 の化合物を得、これをメタノールから結晶化する。融点
121℃。

（ｇ） アンモニアで飽和したMeOH中、段階（ｆ）で得
たメチルチオ中間体（0.6g、1.35mモル）の溶液を、ガ
ラスライニングした鋼製ボンベ内で20時間110℃で加熱
する。反応混合物を室温まで冷却して蒸発、乾燥する。
溶出液としてCHCl₃を用いるシリカゲル上、閃光クロマ
トグラフィによる粗製混合物の精製で２−メチルチオ−
3,5−ジヒドロ−７−（３−クロロフェニルメチル）−4
H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４−オンを除去す
る。さらにCHCl₃−MeOH（95:5）で溶出して258℃で溶
融、分解する式 の２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−クロロ−フ
ェニルメチル）−4H−ピロロ（3.2−ｄ）ピリミジン−
４−オンを得る。

実施例 ２ 以下の化合物を、適当な置換プロピオニトリルから出
発して実施例１に記載したと同様の方法により製造す
る。

（ａ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（４−ベン
ジルオキシフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］
ピリミジン−４−オン、融点250−251℃ 出発材料は以下のように製造した。

マグネシウム削りくずを乾燥MeOH（800ml）中、３−
（４−ベンジルオキシフェニル）−アクリロニトリル
（17.0g、72.3mモル）の溶液に加える。おだやかなH₂蒸
発が観察されたら直ちに、フラスコを、最初のはげしい
反応が約45分後おさまるまで有効な氷／水冷却浴に浸漬
する。さらにMg（10g）を加えて、反応混合物をMg金属
の多くを消費する時に間欠的に冷却しながら４時間撹拌
する。混合物を蒸発して濃厚ペーストとし、次いで０℃
に冷却し、充分な冷却6NHClでゆるやかに処理してマグ
ネシウム塩を溶解する。濁った溶液をCHCl₃で抽出し、
有機層を0.1NNaOHとH₂Oで洗浄しNa₂SO₄で乾燥し、蒸発
して白色ロウ状固形残渣を得、これをEtOH/H₂O（2:1）
から再結晶して３−（４−ベンジルオキシフェニル）−
プロピオニトリルを得る。

（ｂ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−ベン
ジルオキシフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］
ピリミジン−４−オン、融点228−230℃。

（ｃ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（フェニル
メチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン。融点269−270℃分解。

（ｄ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（４−クロ
ロフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン。融点207−208℃。

（ｅ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−フル
オロフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン。融点297−298℃分解。

（ｆ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−メチ
ルフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン。融点353℃。

（ｇ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−メト
キシフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン（二水塩）。融点235℃。

（ｈ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−トリ
フルオロメチルフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−
ｄ］ピリミジン−４−オン。融点239−240℃。

（ｉ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（3,4−ジク
ロロフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミ
ジン−４−オン。融点278−280℃分解。

（ｊ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−フラ
ニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４
−オン。融点244−245℃分解。

（ｋ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−チエ
ニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４
−オン。融点250℃分解。

（ｌ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエ
ニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４
−オン。融点270−271℃分解。

（ｍ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−クロ
ロフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン。融点279−280℃。

（ｎ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−ベン
ジルオキシフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］
ピリミジン−４−オン。

（ｏ） ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（４−ヨー
ドフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オン。融点320−322℃。

出発物質は以下のように製造する。

シアン酢酸（12.76g、150.0mモル）、４−ニトロベン
ズアルデヒド（24.60g、162.8mモル）、酢酸アンモニウ
ム（500mg）トルエン（140ml）及びピリジン（75ml）の
混合物を、デーン−スタークトラップとコンデンサを備
えたフラス中、64時間還流する。溶媒を蒸発後、CHCl₃
中残渣の溶液を濾過しH₂Oで洗浄する。乾燥（Na₂SO₄）
有機層を蒸発し、明黄橙色固体をベンゼンから再結晶す
る。シス−トランス異性体の混合物として得られる黄色
固体３−（４−ニトロフェニル）−アクリロニトリル
は、それ以上精製することなく中間体として用いるのに
適する。

EtOH（800ml）中３−（４−ニトロフェニル）−アク
リロニトリル（34.1g、138mモル）の部分溶液を大気圧
で５％炭素上パラジウムで水素化する。初めの反応は発
熱性で、過熱を防ぐため氷浴冷却を要する。ニトロ基の
還元が完了すると直ちに、ほとんど無色の溶液を得、外
部冷却を除く。９時間後、水素消費は停止した。触媒の
濾過と溶媒蒸発後、CHCl₃/MeOH99:1中の残留橙色油の溶
液をシリガゲルカラム上クロマトグラフィに付す。中間
体としての使用に適した純度の３−（４−アミノフェニ
ル）−プロピオニトリルを含む区分を集めて蒸発して乾
燥する。

H₂O（85ml）中、３−（４−アミノフェニル）−プロ
ピオニトリル（12.82g、87.7mlモル）と濃H₂SO₄（18.9
g、193mモル）の混合物を氷／塩浴中−４℃に冷却し、
懸濁液をH₂O（30ml）中NaNO₂（6.35g、98.1mモル）の溶
液で、中間温度−２℃以下を保つような速さでゆっくり
と処理する。最終添加10分後、固体尿素（0.53g、8.8m
モル）を加えて過剰の亜硝酸を殺す。H₂O（25ml）中K1
（20.38g、122.8mモル）の冷却溶液を速やかに加える。
黒い反応混合物を外から冷却することなく４時間撹拌す
る。重油と水の混合物を幾らかの黒褐色ガムからデカン
トし、Et₂Oで抽出する。乾燥（Na₂SO₄）抽出物の蒸発に
より、黒色油が得られ、これを真空で蒸留して３−（４
−ヨウドフェニル）−プロピオニトリルを得る。

実施例３ （ａ） EtOH（200ml）中２−アミノ−3,5−ジヒドロ−
７−（４−ベンジルオキシフェニルメチル）−4H−ピロ
ロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４−オン（249mg）の部分溶
液を炭素上10％Pd触媒（75mg）上、大気圧で55℃の水浴
温度にて水素化する。4.5時間後、反応を完結し、触媒
をN₂圧下濾除する。濾液の蒸発により得られる固体をEt
OHから再結晶して350℃以上で溶融、分解する２−アミ
ノ−3,5−ジヒドロ−７−（４−ヒドロキシフェニルメ
チル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４−オン
を得る。

パール振盪装置中、室温、３気圧での水素化で最初の
H₂圧は速やかで等しく満足な結果を与える。

（ｂ） 同様にして278−280℃で溶融する２−アミノ−
3,5−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシフェニルメチ
ル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４−オンを
製造する。

（ｃ） 同様にして360−361℃で溶融分解する２−アミ
ノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−ヒドロキシフェニルメ
チル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４−オン
を製造する。

実施例４ 温エタノール（80ml）中２−アミノ−3,5−ジヒドロ
−７−（２−クロロフェニルメチル）−4H−ピロロ［3.
2−ｄ］ピリミジン−４−オン（0.5g、1.8mモル）の溶
液をN₂下30％Pd−Ｃ（1.0g）で処理し、次いでヒドラジ
ンモノ水和物（1.5ml）を10分間で滴加する。反応混合
物を16時間還流し、次いでセライトを通して温濾過す
る。濾液を蒸発して乾燥して残渣を粉砕してH₂O（3ml）
で音波処理する。生成分を集め、H₂Oで洗い、乾燥して2
69−270℃で溶融する２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−
（フェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジ
ン−４−オンを得る。

実施例５ 以下の処方を有する、25mgの活性成分を各々含む1,00
0カプセルの調製 ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７− （３−クロロフェニルメチル）−4H− ピロロ［3.2−ｄ］ピリミジン−４− オン 25.00g ラクトース 192.00g 修飾澱粉 80.00g ステアリン酸マグネシウム 3.00g 手順：全粉末は0.6mmの穴を有するスクリーンを通過す
る。次いで医薬物質を適当な混合器に置き、初めにステ
アリン酸マグネシウムと混合し、次いでラクトースと澱
粉とを均一になるまで混合する。No.2ハードゼラチンカ
プセルに該混合物を、カプセル充填機を用いてそれぞれ
充填する。

本明細書中に開示し例示した他の化合物を約１−50mg
含む類似のカプセルを製造する。

実施例６ PNPインヒビターのインビボ効果を評価する有効な方
法は、血漿ヌクレオシドのレベル、続いておこるインヒ
ビターの投与を評価することである。特にイノシンの血
漿レベルを増加する幾つかのPNPインヒビターは、皮膚
同種移植生存を延長することが次いで見いだされたこと
を示す。サーカー等によるドラッグ・オブ・ザ・フュー
チャー、13巻、７号、1988参照、実験ラットの血漿のイ
ノシンレベルを測定する現実の試験は、本発明がインビ
ボ活性を有することを示す。

約150から200gまでの範囲のルーイ・スラットをビー
クルとして10％DMSOを用い２−アミノ−3,5−ジヒドロ
−７−（フェニルメチル）−4H−ピロロ［3.2−ｄ］ピ
リミジン−４−オン（９−デアザグアニジンのベンジル
誘導体）を腹腔内注射する。対象群はビークルのみを受
けたものを用いる。投与後特定時間に、動物を犠牲にし
て血漿試料を調製する。血漿を冷0.5NHClO₄で抽出し、
固体NH₄HCO₃で中和する。過塩素酸塩の除去後、抽出物
を逆相カラム（スフエリソルブODSI）上HPLCに付す。本
実験の結果は表１にまとめる。これらの結果は、血漿イ
ノシンにおいて有意の増加があることを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モントゴメリイ、ジョン・エー アメリカ合衆国35223 アラバマ、バー ミンガム、スプリングヒル・ロード 3596番 (72)発明者 エーリック、スティーブン・イー アメリカ合衆国35205 アラバマ、バー ミンガム、サーティセカンド・ストリー ト・サウス 1015番 (56)参考文献 特開 昭63−88185（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／3142（ＷＯ，Ａ１)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、Arは２−チエニル、３−チエニル、２−フラニ
   ル、３−フラニルまたはフェニル（ただし、フェニルは
   置換または非置換のいずれであってもよいが、置換され
   ている場合には、その置換基は２個を越えないものであ
   って、かつハロゲン、C₁−C₃アルキル、C₁−C₃アルコキ
   シ、ベンジルオキシ、ヒドロキシおよびトリフルオロメ
   チルから選択されたものであり、特に置換基がトリフル
   オロメチルの場合には、１個しか存在せず、それに加う
   るに１個のC₁−C₃アルキルのみが存在してもよいものと
   する。）］ で示される化合物（その互変異性体を含む。）
2. 【請求項２】Arが２−チエニル、３−チエニル、２−フ
   ラニル、３−フラニルまたはフェニルである、請求項１
   の化合物。
3. 【請求項３】Arが式： ［式中、R₁とR₂の一方が水素を示し、他方が水素、クロ
   ロ、フロロ、C₁−C₃アルキル、C₁−C₃アルコキシ、ベン
   ジルオキシ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを示
   すか、或いはR₁とR₂がクロロまたはフロロを示す。］で
   ある、請求項１の化合物。
4. 【請求項４】R₁とR₂の一方が水素を示し、他方が水素、
   クロロ、フロロ、メチル、メトキシ、ベンジルオキシ、
   ヒドロキシまたはトリフルオロメチルを示す、請求項３
   の化合物。
5. 【請求項５】R₁が水素を示し、R₂が水素、クロロ、ヒド
   ロキシ、ベンジルオキシまたはトリフルオロメチルを示
   す、請求項３の化合物。
6. 【請求項６】R₁がクロロを示し、R₂が水素を示す、請求
   項３の化合物。
7. 【請求項７】R₁が水素を示し、R₂がクロロを示す、請求
   項３の化合物。
8. 【請求項８】R₁が水素を示し、R₂がトリフルオロメチル
   を示す、請求項３の化合物。
9. 【請求項９】R₁とR₂が水素を示す、請求項３の化合物。
10. 【請求項１０】請求項１〜９のいずれかの化合物を有効
    成分とする、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PN
    P）活性阻害剤。
11. 【請求項１１】自己免疫障害、移植拒絶、乾癬または痛
    風を処置するための、請求項10のPNP活性阻害剤。
12. 【請求項１２】請求項１〜９のいずれかの化合物を有効
    成分とする、２′−または３′−モノデオキシプリンヌ
    クレオシドもしくは２′,3′−ジデオキシプリンヌクレ
    オシドの抗ウイルスまたは自己免疫効果増強剤。
13. 【請求項１３】2,3′−ジデオキシプリンヌクレオシド
    が２′,3′−ジデオキシイノシン、２′,3′−ジデオキ
    シグアノシンまたは２′,3′−ジデオキシアデノシンで
    あり、そのHIV−レトロウイルス感染に対する処置効果
    を増強するための、請求項12の増強剤。