JP2009508817A - Hivインテグラーゼインヒビターとしての二環式ヘテロ環 - Google Patents

Hivインテグラーゼインヒビターとしての二環式ヘテロ環 Download PDF

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Abstract

本発明は、HIVインテグラーゼのインヒビターであり、そしてヒトDNA中へのウイルス組み込みを防止する、式I:
Figure 2009508817

で示される環状二環式へテロ環化合物群を提供する。本発明はまた、この作用による、HIV感染症およびAIDSを処置するのに有用な化合物をも提供する。本発明は更に、HIVに感染した患者を処置するための医薬組成物および方法をも提供する。

Description

関連出願
本出願は、米国仮出願番号60/713,080号(2005年8月31日出願)(これは、本明細書の一部を構成する)の優先権の利益を主張する。
本発明は、式Iで示される化合物(医薬的に許容し得る塩を含む)、それらの医薬組成物、並びにHIVインテグラーゼを阻害しおよびHIVに感染した患者を処置するための方法を提供する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、致命的な疾患(これは、免疫系の破壊、および生命を危うくする日和見性感染症を撃退する能力がないことを特徴とする)に関与する病原体として同定されている。最近の統計学(UNAIDS:世界的なHIV/AIDS流行病についての報告(Report on the Global HIV/AIDS Epidemic)、1998年12月)は、世界中の33百万ほどの人々が該ウイルスに感染していることを示唆する。既に感染している多数の個体に加えて、ウイルスは広がり続けている。1998年からの見積もりは、その年だけで6百万近い新たな感染を指摘している。同年において、HIVおよびAIDSに関係する約2.5百万の死亡が存在した。
現在、該感染症と闘うために利用可能な多数の抗ウイルス薬物が存在する。これらの薬物は、それらが標的とするウイルスタンパク質およびそれらの作用様式に基づいて、3クラスに分類することができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、およびアンプレナビルは、HIVによって発現するアスパルチルプロテアーゼの競合的なインヒビターである。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、およびアバカビルは、ウイルスcDNA合成を停止するために、基質模倣物として作用するヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである。非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである、ネバリピン(nevaripine)、デラビルジン、およびエファビレンツは、非競合的な(または、不競合的な)機構によってウイルスcDNAの合成を阻害する。単独で使用する場合に、これらの薬物は、ウイルス複製を減少するのに有効である。ウイルスは全ての公知の剤に対する耐性を容易に生み出すので、該効果はほんの一時的なものである。しかしながら、併用療法は、多数の患者においてウイルスを減少しそして耐性の出現を抑制することの両方において非常に有効であることが分かった。併用療法が広く許容されている米国において、HIV関連の死亡数は低下している(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
残念なことに、全ての患者が応答性であるわけではなく、そして多数はこの療法に失敗する。実際に、約30〜50%の患者が結局、併用療法に失敗する。ほとんどの場合における処置の失敗は、ウイルス耐性の出現によって引き起こされる。ウイルス耐性は、感染の期間中のHIV−1の速いターンオーバー、および高いウイルス突然変異の割合との組み合わせによって生じる。これらの状況下で、不十分な薬物効力、該複雑な薬物レジメンに対するコンプライアンスの低さ、並びに曝露に対する内在する薬理学的な障壁によって生じる不完全なウイルス抑制は、耐性が出現する豊富な素因を与える。より妨害なことは、ウイルス血中レベルが検出可能なレベル以下(<50コピー/mL)に低下する場合でさえも、低レベルの複製が続くことを示唆する最近の発見である(Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390)。明らかに、新規な抗ウイルス剤(耐性の割合を低下し、そして更にはウイルス複製を抑制しさえするために、他のウイルス酵素を標的とすることが好ましい)に対する要求が存在する。
HIVは、3つの酵素、逆転写酵素、アスパルチルプロテアーゼ、およびインテグラーゼを発現する。3つ全てが、AIDSおよびHIV感染症を処置するための標的である。HIVインテグラーゼは、ウイルスcDNAの宿主細胞ゲノム中へのインサート(これは、ウイルスの生活環において重要な段階である)を触媒する。ジケト酸化合物のクラスに属するHIVインテグラーゼインヒビターは、ウイルス組み込みを防止し、そして細胞中でのHIV−1複製を阻害した(Hazudaらによる, Science 2000, 287, 646)。また最近、HIVインテグラーゼインヒビターは、AIDSおよびHIV感染症を処置するための臨床治験において承認された(Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
(発明の概要)
本発明は、式Iの化合物(医薬的に許容し得る塩を含む)、それらの医薬組成物、およびHIVイングテラーゼを阻害しそしてHIVに感染した患者を処置するための方法を包含する。
(詳細な記載)
本発明の1態様は、式I:
Figure 2009508817
[式中、
は、(Ar)アルキルであり;
は、水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、C4〜6ラクタミル、N(R)SO、N(R)COR、N(R)CO、OCOR、OCO、OCON(R)(R)、COR、CO、CON(R)(R)、SOR、SO、SON(R)(R)、P(O)(OR)、Arであり;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり;
は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり;
は、水素、アルキル、シクロアルキルであり;
は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
は、水素またはアルキルであり;
は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アルコキシ)アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここで、該フェニルおよびベンジルは、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
Arは、
Figure 2009508817
であり;
Arは、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはジオキソチアジニルであり、これらは、アミノ、オキソ、ハロ、およびアルキルからなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;そして、
X−Y−Zは、N(R)C(R)C(R)、N(R)C(R)C(R)C(R)、またはN(R)C(R)C(R)C(R)C(R)である]
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。
本発明の別の態様は、Rは、式:
Figure 2009508817
である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Rは、式:
Figure 2009508817
であり、但しRは水素ではない、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Rは、式:
Figure 2009508817
であり、そして、Rは、C4〜6ラクタミル、N(R)SO、N(R)COR、N(R)CO、OCOR、OCO、OCON(R)(R)、COR、CO、CON(R)(R)、SOR、SO、SON(R)(R)、またはArである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Rは水素である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Rは0〜1個のメチル基で置換されたトリアジニルであり、Rは水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり、そしてRは水素である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Rは水素またはアルキルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Rはアルキルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Rは水素またはメチルである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、X−Y−ZはN(R)CHCH、N(R)CHCHCH、またはN(R)CHCHCHCHである、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、以下の構造式:
Figure 2009508817
の1つに記載の化合物である。
本発明の別の態様は、以下の構造式:
Figure 2009508817
に記載の化合物である。
本発明の別の態様は、Rはアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アルコキシ)アルキル、フェニル、またはベンジルである、式Iの化合物である。
式Iの化合物の場合に、R、R、R、R、R、R、R、R、R、Ar、Ar、およびX−Y−Zのいずれかの範囲は、いずれかの他の置換基のいずれかの範囲とは独立して使用することができる。
「C4〜6ラクタミル」とは、4〜6員のラクタム(例えば、カプロラクタム)を意味する。
「ジオキソチアジニル」は、式:
Figure 2009508817
を意味する。
特に断らない限り、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」とは、1〜6個の炭素からなる直鎖または分枝のアルキル基を意味する。「アルケニル」とは、少なくとも1個の二重結合を有する、2〜6個の炭素からなる直鎖または分枝のアルキル基を意味する。「アルキニル」とは、少なくとも1個の三重結合を有する、2〜6個の炭素からなる直鎖または分枝のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素からなる単環式環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、モノハロからペルハロまでの全てのハロゲン化された異性体を含む。炭化水素分子を有する用語(例えば、アルオキシ)とは、該炭化水素部分についての直鎖または分枝の異性体を含む。「アリール」とは、炭素環式およびヘテロ環式の芳香族置換基を含む。括弧でくくられた(Parenthetic)および多重括弧でくくられた(multiparenthetic)用語は、当該分野の当業者に対して結合関係を明確にすることを意図する。例えば、((R)アルキル)等の用語は、更に置換基Rで置換されたアルキル置換基を意味する。
本発明は、該化合物の全ての医薬的に許容し得る塩形態を含む。医薬的に許容し得る塩とは、対イオンが該化合物の生理学的な活性または毒性に有意に寄与せず、例えば薬理学的な等価物として機能する、塩である。これらの塩は、商業的に入手可能な試薬を使用する通常の有機学的な技術に従って製造することができる。アニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩(glucouronate)、臭化水素塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノフォエート(xinofoate)を含む。カチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン(tromethamine)、および亜鉛の塩を含む。
本発明のいくつかの化合物は、立体異性の形態で存在する。本発明は、該化合物の全ての立体異性形態(例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む)を含む。立体異性体を製造しそして分離する方法は、当該分野において知られる。
本発明は、該化合物の全ての互変異性体形態を含む。互変異性の対の例を以下に示す。
Figure 2009508817
(合成方法)
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法(例えば、以下のスキームおよび具体的な実施態様の項目のものを含む)によって製造し得る。該合成スキーム中に示す変量は、特許請求の範囲または明細書の残りの部分とは区別され、そして混乱すべきでない。該スキーム中の変量は、本発明の化合物の製造方法を単に例示するものであると意図する。
いくつかの式Iの化合物は、スキームIに従って、適当に置換されたヘテロ環I−1から製造することができる。ここで、RおよびPは保護基として機能し得る(Greene, T. W.およびWutz, P. G. M.による, Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, 1991, John Wiley and Sons, New Yorkを参照)。Pがベンジルまたは置換ベンジルである場合には、そのものは水素化分解(H−Pd/C)または酸による加水分解(トリフルオロ酢酸)によって除去して、中間体I−2を得ることができる。I−2を、アミンI−3と反応させることによって、I−4に変換し得る。Rが低級アルキル基である場合には、Rはエステル加水分解条件下(例えば、NaOH、LiOH、またはKOHを用いる処理)で除去して、対応するカルボン酸I−5を与えることができる。別法として、RはNaIを用いる求核置換反応によって除去し得る。Rがベンジルおよび置換ベンジルである場合には、Rは水素化分解によって除去し得る。中間体I−5を、アミド結合形成試薬(例えば、DCC、PyBOP、BOP、または他の試薬(Marchによる, J. Advanced Organic Chemistry, 第4版, 1992 John Wiley & Sons, New Yorkを参照)を用いてカップリングし得る。得られた中間体I−6を、中間体I−1について記載する通りに脱保護し得る。
Figure 2009508817
いくつかの二環式ヘテロ環は、様々な方法(そのうちのいくつかの例はスキームII中に例示する)に従って製造することができる。Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime, S.; Raymond, K. N.による, Inorg. Chem. 2001, 40, 6756-6756中に記載する方法と同様な方法を用いて、II−1およびII−2を縮合して中間体II−3を得ることができる。中間体II−3をチオウレアと反応させて、ピリミジノンII−4を得ることができる。ピリミジノンII−4は、該ピリミジノンのN−3への適当に置換されたエチルアミンの添加によって、II−5に変換することができる。II−4のスルフィドは、適当な酸化剤(例えば、mCPBA)を用いて処理することによって求核置換のために活性化し得て、スルホンII−6を得ることができる。該スルホンを、適当に官能化されたアミノ基によって置換して、II−7を得ることができる。この化合物を、スキームI中に記載する方法に従って、最終生成物へと実施することができる。
Figure 2009508817
スキームIIIにおいて、スキームIIと同様な様式で製造する。環状グアニジン(例えば、III−2)との縮合により、二環式中間体III−3を得て、そしてこのものをスキーム1中に記載する通り、最終化合物へと実施する。
Figure 2009508817
(生物学的な方法)
本発明の別の態様は、式Iの化合物をHIVインテグラーゼと接触させることを含むHIVインテグラーゼを抑制するための方法である。
本発明の別の態様は、HIVに感染したヒト細胞へ治療学的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む、ヒトDNA中へのHIVウイルスcDNAの組み込みを抑制するための方法である。
(生物学的な方法)
HIV−インテグラーゼ阻害活性
HIV−インテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、ビオチン標識基質DNA(5pmol)をストレプトアビジンでコーティングしたPVT SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech社製)(100μg)と結合した。組み換えインテグラーゼ(0.26ng)を該ビーズと一緒に37℃で90分間インキュベートした。未結合酵素を、該複合体を洗浄することによって除去し、続いてインヒビターおよびP33標識標的DNA(0.1fmol)を加えた。該反応をEDTAを加えることによって停止させて、最終濃度を10mMとした。標本をTopCountNXT(Packard社製)中でカウントし、そして該CPMを組み込みの基準として使用した。該反応条件は、A. EngelmanおよびR. Craigieによる, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)中に記載する通りとした。基質および標的DNAの配列は、Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)中に記載した。結果を、表1中に示す。Aに相当する活性は、IC50=0.005〜0.010μMを有する化合物を意味し、一方でBおよびCは、それぞれIC50=0.010〜0.030μM、およびIC50 0.030μMを有する化合物を示す。
Figure 2009508817
(HIV複製の阻害)
組み換えNL−Rlucウイルスを構築し、ここで、NL4−3由来のnef遺伝子のセクションはウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子で置き換えた。該NL−RLucウイルスを、2個のプラスミド、pNLRLucおよびpVSVenvの同時形質移入によって調製した。該pNLRLucは、PvuII部位上でpUC18中にクローニングしたNL−Rluc DNAを含み、一方で該pVSVenvは、LTRプロモーターと結合したVSV Gタンパク質についての遺伝子を含む。形質移入は、製造主の指示に従って、リポフェクトアミンプラス(LipofectAMINE PLUS)キット(インビトロゲン社製)(Carlsbad, CA)を用いて、293T細胞上でpVSVenvに対するpNLRLucの比率が1:3で行ない、そして生成する該偽型ウイルスをMT−2細胞中で力価した。
化合物に対するウイルスの感受性は、該化合物の段階希釈の存在下でインキュベートすることによって測定した。50%有効濃度(EC50)は、半有効式の指数関数的な形、(Fa)=1/[1+(ED50/薬物濃度)](Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press. 1990)を用いることによって算出した。化合物の抗ウイルス活性は、3個の血清条件、10%FBS、15mg/mLヒト血清アルブミン/10%FBS、または40%ヒト血清/5%FBS下で評価し、そして少なくとも2個の実験からの結果を用いて、該EC50値を算出した。結果を、表2に示す。Aに相当する活性は、EC50=0.004〜0.030μMを有する化合物を意味し、一方でBおよびCは、それぞれEC50=0.030〜0.1μM、およびEC50>0.1μMを有する化合物を示す。
Figure 2009508817
(医薬組成物および使用方法)
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼを阻害する。ジケト酸化合物のクラスに属するHIVインテグラーゼインヒビターは、ウイルス組み込みを防止し、そして細胞中でのHIV−1複製を阻害した(Hazudaらによる, Science 2000, 287, 646)。最近、HIVインテグラーゼインヒビターが、AIDSおよびHIV感染症を処置するための臨床治験において承認されている(Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
従って、本発明の別の態様は、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量を、医薬的に許容し得る担体と一緒に投与することを含む、ヒト患者におけるHIV感染症を処置するための方法である。
本発明の別の態様は、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量を、AIDSまたはHIV感染症の処置のために使用される少なくとも1つの他の剤の治療学的に有効な量と一緒に投与することを含む、ヒト患者におけるHIV感染症を処置するための方法である。いくつかの適当な剤とは、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼーインヒビター、HIV融合インヒビター、HIV接着インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV出芽もしくは成熟インヒビター、およびHIVインテグラーゼインヒビターである。
本発明の別の態様は、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量を、医薬的に許容し得る担体と一緒に投与することを含む、ヒト患者におけるHIV感染症を処置するための組成物である。
式Iで示される化合物を少なくとも1つの抗HIV剤と一緒に投与することを意味する「組み合わせ」、「同時投与」、「併用]および同様な用語とは、AIDSおよびHIV感染症の分野における当業者によって理解されている通り、該成分が併用抗レトロウイルス療法または非常に活性な抗レトロウイルス療法(HAART)の部分であることを意味する。
「治療学的に有効な」とは、AIDSおよびHIV感染症の分野における当業者によって理解されている通り、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる剤の量を意味する。通常、処置の目標は、ウイルス量(viral load)の抑制、免疫機能の回復および保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率および死亡率の低下である。
「患者」とは、HIVウイルスによって感染され、そしてAIDSおよびHIV感染症の分野における当業者によって理解されている療法に適当であるヒトを意味する。
「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染症」、「ARC」、「AIDS」、並びに関連用語は、AIDSおよびHIV感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
本発明の化合物は通常、式Iで示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物として提供され、そして通常の賦形剤を含み得る。治療学的に有効な量とは、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる量である。医薬的に許容し得る担体とは、許容し得る安全性プロファイルを有する慣習的に知られる担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態(例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤を含む)、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤(例えば、結合剤および湿潤剤)およびビヒクル(例えば、水およびアルコール)は一般的に、組成物のために使用される。
固体組成物は通常、用量単位で製剤化され、そして用量当たり活性成分の約1〜1000mgを供する組成物が好ましい。ある用量の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg、および1000mgが挙げられる。通常、他の抗レトロウイルス剤が、臨床的に使用される該クラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは0.25〜1000mg/単位である。
液体組成物は通常、用量単位レンジである。通常、該液体組成物は、1〜100mg/mLの単位用量レンジである。用量の例は、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、および100mg/mLである。通常、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるクラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは、1〜100mg/mLである。
本発明は、全ての通常の投与様式を包含し;経口および非経口の方法が好ましい。通常、該投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と同様である。典型的には、該1日用量は、1日当たり1〜100mg/体重kgである。通常、経口的にはより多くの化合物が必要とされ、そして非経口的にはより少ない。しかしながら、該具体的な用量レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
本発明はまた、該化合物が組み合わせ療法として与えられる方法をも包含する。すなわち、該化合物は、AIDSおよびHIV感染症を処置するのに有用な他の剤と組み合わせて(但し、別々にする)使用することができる。これらの剤のいくつかは、HIV接着インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV細胞融合インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、HIVヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、発芽および成熟インヒビター、免疫調節剤、および抗感染症剤を含む。これらの併用方法において、式Iで示される化合物は通常、他の薬物と組み合わせて毎日、1〜100mg/体重kgの1日用量で与える。該他の剤は通常、治療学的に使用される量で与える。しかしながら、該具体的な投与レジメは、正常な医学的な判断を用いて医師によって決定される。
表3は、本発明に適当であるAIDSおよびHIV感染症を処置する際に有用な剤を例示する。
Figure 2009508817
Figure 2009508817
Figure 2009508817
Figure 2009508817
Figure 2009508817
Figure 2009508817
(具体的な実施態様の記載)
中間体1
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル
乾燥テトラヒドロフラン(70mL)中のシュウ酸ジエチル(7.66g、52.4mmol)およびベンジルオキシ酢酸エチル(10.2g、52.5mmol)を、22℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の2.31g、57.7mmol)を用いて処理した。次いで、エタノール(40μL)を加え、そして該混合物をアルゴン下で16時間撹拌した。次いで、該テトラヒドロフランを減圧下で濃縮し、そして該残渣を、ナトリウムエトキシド(26.0mmol、これはナトリウム(0.60g)から調製する)のエタノール(70mL)溶液中の1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩(9.45g、52.5mmol)(J. V. Grennhillらによる, J. Chem. Soc. Perkin Trans.II, 1985, 1255-1264)の混合物を用いて処理し、そして得られた混合物を60℃で3時間加熱した。酢酸(2mL)を加え、そして該エタノールを減圧下で蒸発させた。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(酢酸エチル中のエタノール0〜20%の溶出勾配)により、白色結晶の中間体1(5.33g、30%収率)を得た。mp 135−137℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.03 (3H, s, NCH3), 3.71 (2H, t, J = 9.1 Hz, CH2), 4.15 (2H, t, J = 9.1 Hz, CH2), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 5.10 (2H, s, CH2), 7.3-7.51 (5H, m, 芳香族)。元素分析(C1719として計算)計算値:C 61.99, H 5.81, N 12.75;実測値: C 61.73, H 5.78, N 12.73。
中間体2
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸
テトラヒドロフラン(20mL)およびエタノール(20mL)の混合物中の6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル(0.971g、2.95mmol)の溶液を、1N 水酸化ナトリウム(15mL)を用いて処理し、そして該混合物を40℃で30分間撹拌した。次いで、該溶媒を減圧下で濃縮し、そして該残渣を1N 塩酸(20mL)を用いて酸性とした。得られた沈降物をろ過し、水洗し、そして真空下で乾燥して白色固体の標題酸(0.874g、98%収率)を得た;mp 203℃(分解;酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.87 (3H, s, NCH3), 3.66 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.01 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.91 (2H, s, CH2), 7.3-7.45 (5H, m, 芳香族)。HRMS(ESI)(C1516として計算)[M+H]計算値:302.1141;実測値:302.1127。
中間体3
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
アセトニトリル(15mL)中の6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.393 g、1.30mmol)および4−フルオロベンジルアミン(0.163g、1.30mmol)の混合物を、25℃でトリエチルアミン(0.42mL、2.5mmol)、続いてベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.662g、1.49mmol)を用いて処理した。3時間後に、該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、0.1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインを用いて連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。該残留固体を酢酸エチルから結晶化することにより、白色立方晶の標題アミド(0.40g、76%収率)を得た。mp 189−191℃。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.02 (3H, s, NCH3), 3.70 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.15 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz, NCH2), 5.11 (2H, s, CH2), 7.0 (2H, m, 芳香族), 7.24 (2H, m, 芳香族), 7.3-7.45 (5H, m, 芳香族), 7.71 (1H, 幅広いt, NH)。元素分析(C2221FNとして計算)計算値:C 64.69, H 5.18, N 13.71;実測値: C 64.41, H 5.10, N 13.72。
実施例1
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
酢酸エチル(150mL)およびエタノール(20mL)の混合物中のN−(4−フルオロベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.202g、0.495mmol)の25℃溶液を、水素(1気圧)下、10%パラジウム/活性炭素(50mg)を用いて1時間水素添加して、白色針状晶の標題化合物(0.130g、83%収率)を得た。mp 212℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.93 (3H, s, CH3), 3.63 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.07 (2H, m, 芳香族), 7.33 (2H, m, 芳香族), 7.89 (1H, 幅広いt, NH), 11.57 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C1516FNとして計算)[M+H]計算値:319.1206;実測値:319.1191。
中間体4
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
中間体3の製造についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.439g、1.46mmol)と4−フルオロ−3−メチルベンジルアミン(0.203g、1.46mmol)とのカップリング反応により、白色結晶の標題アミド(0.372g、60%収率)を得た。mp 182−184℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.12 (3H, s, CH3), 2.90 (3H, s, NCH3), 3.66 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.33 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 4.88 (2H, s, CH2), 6.97 (1H, m, 芳香族), 7.11-7.2 (2H, m, 芳香族), 7.3-7.4 (5H, m, 芳香族), 8.81 (1H, 幅広いt, NH)。HRMS(ESI)(C2324FNとして計算)[M+H]計算値:423.1832;実測値:423.1827。
実施例2
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
実施例1の記載と同様に、N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.338g、0.80mmol)の水素化分解により、白色結晶の標題化合物(0.191g、72%収率)を得た。mp 187−189℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.30 (3H, s, CH3), 2.93 (3H, s, CH3), 3.63 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.54 (2H, d, J = 6.2 Hz, NCH2), 7.0 (1H, m, 芳香族), 7.12-7.18 (2H, m, 芳香族), 7.87 (1H, 幅広いt, NH), 11.59 (1H, s, OH)。元素分析(C1617FNとして計算)計算値:C 57.82, H 5.15, N 16.85;実測値: C 57.51, H 5.27, N 16.69。
中間体5
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
中間体3の製造についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.300g、1.0mmol)と2−(アミノメチル)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(0.295g、1.0mmol)とのカップリング反応により、白色結晶の標題アミド(0.253g、54%収率)を得た。mp 184℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.78 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 2.91 (3H, s, NCH3), 3.66 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.2 Hz, NCH2), 4.90 (2H, s, CH2), 7.04 (1H, m, 芳香族), 7.25 (1H, dd, J = 2.6 HzおよびJ = 9.1 Hz, 芳香族), 7.29-7.46 (6H, m, 芳香族), 8.49 (1H, 幅広いq, NH), 8.78 (1H, 幅広いt, NH)。HRMS(ESI)(C2425FNとして計算)[M+H]計算値:466.1891;実測値:466.1899。
実施例3
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
実施例1についての記載と同様に、N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−メチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.223g、0.48mmol)の水素化分解により、白色固体の標題化合物(0.048g、27%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.80 (3H, d, J = 4.5 Hz, CH3), 2.89 (3H, s, NCH3), 3.56 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 3.97 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.53 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.27-7.4 (3H, m, 芳香族), 8.54 (1H, 幅広いq, NH), 9.18 (1H, 幅広いt, NH), 11.60 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C1719FNとして計算)[M+H]計算値:376.1421;実測値:376.14109。
中間体6
Figure 2009508817
1−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩
メタノール(10mL)中のN−イソプロピルエチレンジアミン(10.0g、0.097mmol)の溶液を0℃まで冷却し、そして温度を10℃以下に保ちながら、メタノール(25mL)中の臭化シアン(10.37g、0.098mol)の溶液を用いて滴下処理した。次いで、該反応混合物を80℃まで45分間加熱し、冷却し、そして減圧下で濃縮した。該残渣の冷エタノールからの結晶化により、白色結晶の標題生成物(10.4g、50.5%収率)を得た。mp 154〜155℃。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.27 (6H, d, J = 6.6 Hz, 2×CH3), 3.57-3.75 (4H, m, 2×CH2), 4.41 (1H, m, CH)。
中間体7
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル
中間体1についての記載と同様に、シュウ酸ジエチルの付加物(7.26g、49.7mmol)、ベンジルオキシ酢酸エチル(9.65g、49.7mmol)、および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の2.19g、54.7mmol)と1−イソプロピル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩(10.33g、49.7mmol)との反応により、白色結晶の標題エステル(6.79g、38%収率)を得た。mp 131−132℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2×CH3), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.66 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 4.40 (1H, m, CH), 5.08 (2H, s, CH2), 7.3-7.39 (3H, m, 芳香族), 7.49 (2H, m, 芳香族)。元素分析(C1923として計算)計算値:C 63.85, H 6.48, N 11.75;実測値: C 63.57, H 6.76, N 11.98。
中間体8
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸
中間体2についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル(2.00g、5.60mmol)のけん化により、白色固体の標題酸(1.84g、100%収率)を得た。mp 163−165℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (6H, d, J = 6.7 Hz, 2×CH3), 3.67 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.34 (1H, m, CH), 5.23 (2H, s, CH2), 7.3-7.39 (3H, m, 芳香族), 7.57 (2H, m, 芳香族)。HRMS(ESI)(C1720として計算)[M+H]計算値:330.1454;実測値:330.1458。
中間体9
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
中間体3の製造と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.300g、0.91mmol)と4−フルオロベンジルアミン(0.120g、0.96mmol)とのカップリング反応により、白色結晶の標題アミド(0.385g、96%収率)を得た。mp 166−167℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2×CH3), 3.67 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.42 (1H, m, CH), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.09 (2H, s, CH2), 7.0 (2H, m, 芳香族), 7.25 (2H, m, 芳香族), 7.3-7.37 (3H, m, 芳香族), 7.46 (2H, m, 芳香族), 7.69 (1H, 幅広いt, NH)。元素分析(C2425FNとして計算)計算値:C 66.04, H 5.77, N 12.83;実測値: C 65.84, H 5.85, N 12.58。
実施例4
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
実施例1ついての記載の同様に、N−(4−フルオロベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.200g、0.46mmol)の水素化分解により、白色固体の標題化合物(0.134g、84%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2×CH3), 3.60 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.22 (1H, m, CH), 4.59 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 7.07 (2H, m, 芳香族), 7.33 (2H, m, 芳香族), 7.88 (1H, 幅広いt, NH), 11.51 (1H, 幅広い, OH)。HRMS(ESI)(C1720FNとして計算)[M+H]計算値:347.1519;実測値:347.1520。
中間体10
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
中間体3の製造と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.300g、0.91mmol)と4−フルオロ−3−メチルベンジルアミン(0.133g、0.95mmol)とのカップリング反応により、白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン)の標題アミド(0.384g、93%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz, 2×CH3), 2.25 (3H, 幅広いd, J = 1.8 Hz, CH3), 3.67 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.41 (1H, m, CH), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz, NCH2), 5.08 (2H, s, CH2), 6.94 (1H, m, 芳香族), 7.04-7.08 (1H, m, 芳香族), 7.11 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.36 (3H, m, 芳香族), 7.42-7.46 (2H, m, 芳香族), 7.69 (1H, 幅広いt, NH)。HRMS(ESI)(C2528FNとして計算)[M+H]計算値:451.2145;実測値:451.2141。
実施例5
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
実施例1についての記載と同様に、N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.200g、0.44mmol)の水素化分解により、白色固体の標題化合物(0.130g、81%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.21 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2×CH3), 2.29 (3H, d, J = 1.7 Hz, CH3), 3.60 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.22 (1H, m, CH), 4.55 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 7.0 (1H, m, 芳香族), 7.15 (2H, m, 芳香族), 7.86 (1H, 幅広いt, NH), 11.54 (1H, 幅広い, OH)。HRMS(ESI)(C1822FNとして計算)[M+H]計算値:361.1676;実測値:361.1691。
中間体11
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
中間体3の製造についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.300g、0.91mmol)と2−(アミノメチル)−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド トリフルオロ酢酸塩(0.210g、0.96mmol)とのカップリング反応により、白色結晶の標題アミド(0.328g、72%収率)を得た。mp 197−198℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2×CH3), 2.98 (3H, d, J = 5 Hz, NCH3), 3.66 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.43 (1H, m, CH), 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.09 (2H, s, CH2), 7.05 (1H, m, 芳香族), 7.13-7.17 (2H, m, 芳香族), 7.3-7.35 (4H, m, NHおよび芳香族), 7.43-7.46 (2H, m, 芳香族), 8.35 (1H, 幅広いt, NH)。元素分析(C2628FNとして計算)計算値:C 63.27, H 5.71, N 14.19;実測値: C 63.06, H 5.65, N 14.02。
実施例6
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
実施例1についての記載と同様に、N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.200g、0.40mmol)の水素化分解により、白色結晶の標題化合物(0.125g、77%収率)を得た。mp 205℃(分解)(ジクロロメタン−酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz, 2×CH3), 3.04 (3H, d, J = 5.0 Hz, NCH3), 3.59 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.09 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.31 (1H, m, CH), 4.61 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.42 (1H, 幅広い, NH), 7.10-7.20 (2H, m, 芳香族), 7.49 (1H, dd, J = 5.5 HzおよびJ = 8.5 Hz, 芳香族), 8.65 (1H, 幅広いt, NH), 11.45 (1H, 幅広い, OH)。元素分析(C1922FNとして計算)計算値:C 56.57, H 5.49, N 17.36;実測値: C 56.34, H 5.24, N 17.26。
中間体12
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
中間体3の製造についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.300g、0.91mmol)と(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン 塩酸塩(0.210g、0.96mmol)とのカップリング反応により、白色結晶の標題アミド(0.349g、76%収率)を得た。mp 171−172℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2×CH3), 3.66 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.41 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 4.43 (1H, m, CH), 5.10 (2H, s, CH2), 7.06 (1H, dd, J = 2.6 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.17 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.31 (3H, m, 芳香族), 7.45-7.48 (2H, m, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 5.9 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.0 (1H, s, CH), 8.36 (1H, 幅広いt, NH), 8.39 (1H, s, CH)。元素分析(C2626FNとして計算)計算値:C 62.01, H 5.20, N 19.47;実測値: C 62.00, H 5.20, N 19.50。
実施例7
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
実施例1についての記載と同様に、N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.200g、0.40mmol)の水素化分解により、白色結晶の標題化合物(酢酸エチル)(0.134g、82%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.27 (6H, d, J = 6.5 Hz, 2×CH3), 3.60 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.25 (1H, m, CH), 4.48 (2H, d, J = 6.8 Hz, NCH2), 7.13 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.4 Hz, 芳香族), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 5.8 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.18 (1H, s, CH), 8.46 (1H, s, CH), 8.66 (1H, 幅広いt, NH), 11.41 (1H, 幅広い, OH)。HRMS(ESI)(C1921FNとして計算)[M+H]計算値:414.1690;実測値:414.1677。
中間体13
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−6−ベンジルオキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
中間体3の製造についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.150g、0.45mmol)と4−フルオロ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジルアミン 塩酸塩(0.147g、0.55mmol)とのカップリング反応により、白色結晶の標題アミド(0.190g、75%収率)を得た。mp 161−163℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz, 2×CH3), 2.85 (6H, s, 2×NCH3), 3.65 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 9 Hz, CH2), 4.40 (1H, m, CH), 4.81 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.13 (2H, s, CH2), 7.22 (1H, m, 芳香族), 7.28-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.49-7.52 (2H, m, 芳香族), 7.55 (1H, dd, J = 2.6 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 5.6 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.26 (1H, 幅広いt, NH)。元素分析(C2630FNSとして計算)計算値:C 57.44, H 5.56, N 12.88;実測値: C 57.40, H 5.46, N 12.85。
実施例8
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(10mL)中のN−(4−フルオロ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−6−ベンジルオキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.155g、0.28mmol)の溶液を25℃で72時間撹拌した。次いで、該溶媒を減圧下で蒸発させ、そして該残渣を、プレパラティブHPLC(カラム YMCパック(Pack)C-18, 5μ, 20×250mm、アセトニトリル−水 0.1%トリフルオロ酢酸の溶出勾配)によって精製して、白色固体の標題アミド(0.105g、81%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz, 2×CH3), 2.91 (6H, s, 2×NCH3), 3.59 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.11 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.24 (1H, m, CH), 4.84 (2H, d, J = 6.8 Hz, NCH2), 7.30 (1H, m, 芳香族), 7.56 (1H, dd, J = 2.8 HzおよびJ = 8.3 Hz, 芳香族), 7.70 (1H, dd, J =5.3 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.52 (1H, 幅広いt, NH), 11.4 (1H, 幅広い, OH)。MS(ESI)m/e 454[M+H]。
中間体14
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ(1,2−a)ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン)。(75%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.23 (6H, d, J = 6.9 Hz, 2×CH3), 2.46 (3H, s, CH3), 3.66 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.43 (1H, m, CH), 4.44 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.10 (2H, s, CH2), 7.05 (1H, dd, J = 2.7 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.14 (1H, m, 芳香族), 7.27-7.28 (3H, m, 芳香族), 7.42-7.45 (2H, m, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 6.1 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.26 (1H, 幅広いt, NH), 8.26 (1H, s, CH)。MS(ESI)m/e 518[M+H]。
実施例9
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(100%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.24 (6H, d, J = 6.6 Hz, 2×CH3), 2.55 (3H, s, CH3), 3.60 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.31 (1H, m, CH), 4.49 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.10 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.3 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.70 (1H, dd, J = 6.0 HzおよびJ = 8.7 Hz, 芳香族), 8.35 (1H, s, CH), 8.61 (1H, 幅広いt, NH), 11.56 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 428[M+H]。
中間体15
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 158−159℃(酢酸エチル)(71%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.24 (6H, d, J = 6.5 Hz, 2×CH3), 2.44 (3H, s, CH3), 3.66 (2H, t, J = 8.8 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.8 Hz, CH2), 4.23 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 4.44 (1H, m, CH), 5.11 (2H, s, CH2), 6.99 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.3 Hz, 芳香族), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.48-7.50 (2H, m, 芳香族), 7.66 (1H, dd, J = 6.0 HzおよびJ = 8.7 Hz, 芳香族), 7.89 (1H, s, CH), 8.10 (1H, 幅広いt, NH)。MS(ESI)m/e 518[M+H]。
実施例10
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 212℃(酢酸エチル)(61%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.27 (6H, d, J = 6.8 Hz, 2×CH3), 2.47 (3H, s, CH3), 3.60 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.11 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.28 (1H, m, CH), 4.31 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.03 (1H, dd, J = 2.8 HzおよびJ = 8.3 Hz, 芳香族), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.67 (1H, dd, J = 6.0 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.00 (1H, s, CH), 8.35 (1H, 幅広いt, NH), 11.35 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 428[M+H]。
中間体16
Figure 2009508817
1−ブチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩
中間体6の製造についての記載と同様に、N−ブチルエチレンジアミン(10.7g、0.092mol)の臭化シアン(9.76g、0.092mol)との反応により、白色結晶の標題化合物(エーテル−ヘキサン)(11.77g、57%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz, CH3), 1.41 (2H, m, CH2), 1.60 (2H, m, CH2), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH2), 3.64-3.74 (4H, m, 2×CH2), 7.58および7.7 (幅広いs, NH)。MS(ESI)m/e 142[M+H]。
中間体17
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル
中間体1の記載と同様に、シュウ酸ジエチルの付加物(5.71g、39.1mmol)、ベンジルオキシ酢酸エチル(7.59g、39.1mmol)、および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の1.71g、42.7mmol)と1−ブチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩(8.68g、39.1mmol)との反応により、透明油状物の標題エステル(5.55g、38%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.39 (2H, m, CH2), 1.56-1.63 (2H, m, CH2), 3.41 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.69 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 5.09 (2H, s, CH2), 7.3-7.4 (3H, m, 芳香族), 7.49 (2H, m, 芳香族)。MS(ESI)m/e 372[M+H]。
中間体18
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸
中間体2についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル(5.50g、14.8mmol)のけん化により、白色固体の標題酸(5.08g、100%収率)を得た。mp 132−135℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.34-1.44 (2H, m, CH2), 1.56-1.63 (2H, m, CH2), 3.39 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.71 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.15 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 5.23 (2H, s, CH2), 7.3-7.4 (3H, m, 芳香族), 7.58 (2H, m, 芳香族)。MS(ESI)m/e 344[M+H]。
中間体19
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
中間体3の製造についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸(0.300g、0.87mmol)と4−フルオロベンジルアミン(0.120g、0.96mmol)とのカップリング反応により、白色結晶の標題アミド(0.349g、88%収率)を得た。mp 107−109℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.33-1.43 (2H, m, CH2), 1.56-1.63 (2H, m, CH2), 3.41 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.70 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.50 (2H, d, J = 5.8 Hz, NCH2), 5.10 (2H, s, CH2), 7.0 (2H, m, 芳香族), 7.25 (2H, m, 芳香族), 7.33-7.37 (3H, m, 芳香族), 7.46-7.48 (2H, m, 芳香族), 7.68 (1H, 幅広いt, NH)。MS(ESI)m/e 451[M+H]。
実施例11
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−1−ブチル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
実施例1の記載と同様に、N−(4−フルオロベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド(0.350g、0.77mmol)の水素化分解により、白色固体の標題化合物(0.278g、99%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.33-1.42 (2H, m, CH2), 1.54-1.67 (2H, m, CH2), 3.31 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 3.63 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.59 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 7.07 (2H, m, 芳香族), 7.33 (2H, m, 芳香族), 7.86 (1H, 幅広いt, NH), 11.52 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 361[M+H]。
中間体20
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(90%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.35-1.43 (2H, m, CH2), 1.56-1.63 (2H, m, CH2), 2.25 (3H, d, J = 1.8 Hz, CH3), 3.41 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2), 3.70 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.15 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.46 (2H, d, J = 5.8 Hz, NCH2), 5.09 (2H, s, CH2), 6.94 (1H, m, 芳香族), 7.04-7.07 (1H, m, 芳香族), 7.10 (1H, d, J = 7.2 Hz, 芳香族), 7.30-7.36 (3H, m, 芳香族), 7.44-7.47 (2H, m, 芳香族), 7.67 (1H, 幅広いt, NH)。MS(ESI)m/e 465[M+H]。
実施例12
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1−ブチル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(94%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.28-1.42 (2H, m, CH2), 1.54-1.63 (2H, m, CH2), 2.29 (3H, d, J = 1.8 Hz, CH3), 3.31 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH2), 3.63 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.54 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 7.0 (1H, m, 芳香族), 7.11-7.17 (2H, m, 芳香族), 7.84 (1H, 幅広いt, NH), 11.55 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 375[M+H]。
中間体21
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(87%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.37-1.44 (2H, m, CH2), 1.56-1.63 (2H, m, CH2), 2.98 (3H, d, J = 4.8 Hz, CH3), 3.42 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.68 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.10 (2H, s, CH2), 7.02-7.09 (2H, m, 芳香族およびNH), 7.14 (1H, dd, J = 2.8 HzおよびJ = 8.9 Hz, 芳香族), 7.30-7.37 (4H, m, 芳香族), 7.44-7.49 (2H, m, 芳香族), 8.42 (1H, 幅広いt, NH)。MS(ESI)m/e 508[M+H]。
実施例13
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1−ブチル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 175−177℃(酢酸エチル)(92%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.40-1.45 (2H, m, CH2), 1.58-1.64 (2H, m, CH2), 3.03 (3H, d, J = 5.0 Hz, CH3), 3.38 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.61 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.10 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.59 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 6.40 (1H, 幅広いq, NH), 7.11-7.15 (1H, m, 芳香族), 7.18 (1H, dd, J = 2.7 HzおよびJ = 8.8 Hz, 芳香族), 7.48 (1H, dd, J = 5.4 HzおよびJ = 8.5 Hz, 芳香族), 8.81 (1H, 幅広いt, NH), 11.48 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 418[M+H]。
中間体22
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(95%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.34-1.44 (2H, m, CH2), 1.55-1.66 (2H, m, CH2), 2.85 (6H, s, 2×NCH3), 3.41 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.68 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.80 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.12 (2H, s, CH2), 7.2-7.25 (1H, m, 芳香族), 7.27-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.50-7.52 (2H, m, 芳香族), 7.55 (1H, dd, J = 2.7 HzおよびJ = 8.5 Hz, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 5.3 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.30 (1H, 幅広いt, NH)。MS(ESI)m/e 558[M+H]。
実施例14
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−1−ブチル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(91%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.30-1.44 (2H, m, CH2), 1.56-1.63 (2H, m, CH2), 2.91 (6H, s, 2×NCH3), 3.34 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 3.62 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH2), 4.83 (2H, d, J = 6.8 Hz, NCH2), 7.26-7.31 (1H, m, 芳香族), 7.55 (1H, dd, J = 2.6 HzおよびJ = 8.4 Hz, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 5.3 Hz およびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.55 (1H, 幅広いt, NH), 11.40 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 468[M+H]。
中間体23
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 172−173℃(酢酸エチル−ヘキサン)(64%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.33-1.42 (2H, m, CH2), 1.55-1.63 (2H, m, CH2), 2.47 (3H, s, CH3), 3.42 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2), 3.69 (2H, t, J = 8.8 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 8.8 Hz, CH2), 4.42 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.11 (2H, s, CH2), 7.05 (1H, dd, J = 2.7 HzおよびJ = 8.5 Hz, 芳香族), 7.11-7.16 (1H, m, 芳香族), 7.24-7.28 (3H, m, 芳香族), 7.41-7.44 (2H, m, 芳香族), 7.68 (1H, dd, J = 6.0 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.24 (1H, 幅広いt, NH), 8.29 (1H, s, CH)。MS(ESI)m/e 532[M+H]。元素分析(C2830FNSとして計算)計算値:C 63.26, H 5.68, N 18.44;実測値: C 63.18, H 5.79, N 18.32。
実施例15
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−1−ブチル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 214℃(酢酸エチル)(93%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3), 1.33-1.43 (2H, m, CH2), 1.56-1.64 (2H, m, CH2), 2.55 (3H, s, CH3), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz, CH2), 3.62 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.49 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.09 (1H, dd, J = 2.6 HzおよびJ = 8.4 Hz, 芳香族), 7.17-7.22 (1H, m, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 6.1 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 8.32 (1H, s, CH), 8.57 (1H, 幅広いt, NH), 11.60 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 442[M+H]。
中間体24
Figure 2009508817
1−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩
中間体6の製造についての記載と同様に、N−ベンジルエチレンジアミン(15.02g、0.10mol)と臭化シアン(10.6g、0.10mol)との反応により、白色結晶の標題生成物(23.82g、93%収率)を得た。mp 202−204℃(エタノール)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.48-3.56 (4H, m, 2×CH2), 4.57 (2H, m, NCH2), 7.30-7.44 (5H, m, 芳香族), 7.92および8.18 (幅広いs, NH)。元素分析(C1013・HBrとして計算)計算値:C 46.89, H 5.50, N 16.40;実測値: C 47.03, H 5.49, N 16.24。
中間体25
Figure 2009508817
1−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル
中間体1についての記載と同様に、シュウ酸ジエチルの付加物(7.66g、52.4mmol)、ベンジルオキシ酢酸エチル(10.2g、52.5mmol)、および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の2.31g、57.9mmol)と1−ベンジル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩(13.39g、52.5mmol)との反応により、白色結晶の標題エステル(3.98g、18%収率)を得た。mp 93℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.56 (2H, t, J = 9.1 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 9.1 Hz, CH2), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 4.60 (2H, s, NCH2), 5.12 (2H, s, CH2), 7.3-7.52 (10H, m, 芳香族)。元素分析(C2323として計算)計算値:C 68.13, H 5.71, N 10.36;実測値: C 67.98, H 5.70, N 10.40。
中間体26
Figure 2009508817
1−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸
中間体2についての記載と同様に、1−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル(2.04g、5.04mmol)のけん化により、白色結晶の標題酸(1.90g、100%収率)を得た。mp 191℃(分解)(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.58 (2H, t, J = 8.8 Hz, CH2), 4.05 (2H, t, J = 8.8 Hz, CH2), 4.53 (2H, s, NCH2), 4.93 (2H, s, CH2), 7.32-7.45 (10H, m, 芳香族), 13.41 (1H, s, OH)。元素分析(C2119として計算)計算値:C 66.83, H 5.07, N 11.13;実測値: C 66.73, H 5.16, N 10.97。
中間体27
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−1−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 125℃(酢酸エチル−ヘキサン)(88%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.58 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 4.60 (2H, s, NCH2), 5.13 (2H, s, CH2), 7.0 (2H, m, 芳香族), 7.24-7.38 (10H, m, 芳香族), 7.47-7.49 (2H, m, 芳香族), 7.71 (1H, 幅広いt, NH)。HRMS(ESI)(C2826FNとして計算)[M+H]計算値:485.1989;実測値:485.1993。
実施例16
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 225℃(酢酸エチル−ヘキサン)(97%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.53 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.50 (2H, s, NCH2),4.59 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.06 (2H, m, 芳香族), 7.25-7.4 (7H, m, 芳香族), 7.87 (1H, 幅広いt, NH), 11.60 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2120FNとして計算)[M+H]計算値:395.1519;実測値:395.1508。
中間体28
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(81%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.24 (3H, s, CH3), 3.57 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.47 (2H, d, J = 5.6 Hz, NCH2), 4.58 (2H, s, NCH2), 5.12 (2H, s, CH2), 6.93 (1H, m, 芳香族), 7.05-7.12 (2H, m, 芳香族), 7.28-7.40 (8H, m, 芳香族), 7.47-7.49 (2H, m, 芳香族), 7.69 (1H, 幅広いt, NH)。HRMS(ESI)(C2928FNとして計算)[M+H]計算値:499.2145;実測値:499.2132。
実施例17
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 204℃(分解)(酢酸エチル)(78%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.29 (3H, s, CH3), 3.53 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.13 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.50 (2H, s, NCH2), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.02 (1H, m, 芳香族), 7.1-7.4 (7H, m, 芳香族), 7.84 (1H, 幅広いt, NH), 11.63 (1H, s, OH)。元素分析(C2221FNとして計算)計算値:C 64.69, H 5.18, N 13.71;実測値: C 64.42, H 5.26, N 13.55。
中間体29
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(95%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.97 (3H, d, J = 5.14 Hz, CH3), 3.55 (2H, t, J = 8.8 Hz, CH2), 4.09 (2H, t, J = 8.8 Hz, CH2), 4.50 (2H, d, J = 6.28 Hz, NCH2), 4.60 (2H, s, NCH2), 5.12 (2H, s, CH2), 7.03-7.08 (2H, m, 芳香族), 7.14 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.28-7.48 (9H, m, NHおよび芳香族), 7.54-7.57 (2H, m, 芳香族), 8.46 (1H, 幅広いt, NH)。HRMS(ESI)(C3029FNとして計算)[M+H]計算値:542.2204;実測値:542.2214。
実施例18
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 206℃(分解)(酢酸エチル)(72% 収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.75 (3H, d, J = 4.4 Hz, NCH3), 3.49 (2H, t, J = 8.3 Hz, CH2), 3.99 (2H, t, J = 8.3 Hz, CH2), 4.54 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 4.57 (2H, s, NCH2), 7.25-7.4 (8H, m, 芳香族), 8.53 (1H, 幅広い, NH), 9.31 (1H, 幅広い, NH), 11.64 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2323FNとして計算)[M+H]計算値:452.1734;実測値:452.1720。
中間体30
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−1−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(91%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.57 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.04 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.30 (2H, d, J = 6.05 Hz, NCH2), 4.57 (2H, s, NCH2), 4.91 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.53 (12H, m, 芳香族), 8.23 (1H, s, CH), 8.88 (1H, 幅広いt, NH), 8.99 (1H, s, CH)。HRMS(ESI)(C3027FNとして計算)[M+H]計算値:552.2159;実測値:552.2173。
実施例19
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−1−ベンジル−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 242℃(分解)(酢酸エチル)(74%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.49 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH2), 4.00 (2H, t, J = 8.4 Hz, CH2), 4.41 (2H, d, J = 6.2 Hz, NCH2), 4.61 (2H, s, NCH2), 7.3-7.56 (8H, m, 芳香族), 8.24 (1H, s, CH), 9.03 (1H, s, CH), 9.28 (1H, 幅広いt, NH), 11.49 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2321FNとして計算)[M+H]計算値:462.1690;実測値:462.1682。
中間体31
Figure 2009508817
1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩
中間体6の製造についての記載と同様に、N−フェニルエチレンジアミン(9.80g、0.072mol)と臭化シアン(7.62g、0.072mol)との反応により、エタノールからの白色結晶の標題生成物(11.76g、67%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.68 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.08 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 7.40-7.54 (5H, m, 芳香族), 8.08 (幅広いs, NH)。MS(ESI)m/e 162[M+H]。
中間体32
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル
中間体1についての記載と同様に、シュウ酸ジエチルの付加物(7.06g、48.3mmol)、ベンジルオキシ酢酸エチル(9.38g、48.3mmol)、および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の2.12g、53.1mmol)と1−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩(11.70g、48.3mmol)との反応より、白色結晶の標題エステル(1.99g、11%収率)を得た。mp 132−134℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 4.23-4.29 (4H, m, 2×CH2), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 5.18 (2H, s, CH2), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.53 (7H, m, 芳香族), 7.73 (2H, m, 芳香族)。元素分析(C2221として計算)計算値:C 67.50, H 5.40, N 10.73;実測値: C 67.44, H 5.68, N 10.73。
中間体33
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸
中間体2についての記載と同様に、6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル(1.94g、4.05mmol)のけん化により、白色結晶の標題酸(1.78g、98%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 4.17-4.20 (4H, m, 2×CH2), 5.00 (2H, s, CH2), 7.13 (1H, m, 芳香族), 7.35-7.46 (7H, m, 芳香族), 7.78 (2H, m, 芳香族), 13.52 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2018として計算)[M+H]計算値:364.1297;実測値:364.1292。
中間体34
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 199−200℃(ジクロロメタン−酢酸エチル)(85%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 4.22-4.31 (4H, m, 2×CH2), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.19 (2H, s, CH2), 7.02 (2H, m, 芳香族), 7.14-7.5 (10H, m, 芳香族), 7.62 (1H, 幅広いt, NH), 7.67-7.71 (2H, m, 芳香族)。HRMS(ESI)(C2724FNとして計算)[M+H]計算値:471.1832;実測値:471.1833。
実施例20
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(ジクロロメタン−ヘキサン)(81%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 4.16 (2H, m, CH2), 4.28 (2H, m, CH2), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.05 (2H, m, 芳香族), 7.15 (1H, m, 芳香族), 7.30 (2H, m, 芳香族), 7.37 (2H, m, 芳香族), 7.50 (2H, m, 芳香族), 7.72 (1H, 幅広いt, NH), 11.69 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2018FNとして計算)[M+H]計算値:381.1363;実測値:381.1378。
中間体35
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 147℃(酢酸エチル)(86%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.12 (3H, s, CH3), 4.12-4.25 (4H, m, 2×CH2), 4.38 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 4.97 (2H, s, CH2), 6.99 (1H, m, 芳香族), 7.12-7.21 (3H, m, 芳香族), 7.33-7.43 (7H, m, 芳香族), 7.81 (2H, m, 芳香族), 8.82 (1H, 幅広いt, NH)。HRMS(ESI)(C2826FNとして計算)[M+H]計算値:485.1989;実測値:485.1976。
実施例21
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(酢酸エチル)(61%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.22 (3H, s, CH3), 4.14 (4H, 幅広いs, 2×CH2), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz, NCH2), 7.11 (2H, m, 芳香族), 7.20 (2H, m, 芳香族), 7.4 (2H, m, 芳香族), 7.8 (2H, m, 芳香族), 8.83 (1H, 幅広いt, NH), 12.06 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2120FNとして計算)[M+H]計算値:395.1519;実測値:395.1521。
中間体36
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 194−195℃(酢酸エチル)(76%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.79 (3H, d, J = 4.52 Hz, NCH3), 4.14-4.25 (4H, m, 2×CH2), 4.49 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.0 (2H, s, CH2), 7.08 (1H, m, 芳香族), 7.14 (1H, m, 芳香族), 7.29 (1H, dd, J = 2.7 HzおよびJ = 9.3 Hz, 芳香族), 7.33-7.45 (8H, m, 芳香族), 7.82 (2H, m, 芳香族), 8.52 (1H, 幅広いq, NH), 8.80 (1H, 幅広いt, NH)。元素分析(C2926FNとして計算)計算値:C 66.02, H 4.96, N 13.27;実測値: C 65.77, H 5.19, N 13.28。
実施例22
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(酢酸エチル)(60%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.88 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 4.12 (4H, 幅広いs, 2×CH2), 4.54 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.11 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.5 (5H, m, 芳香族), 7.86 (2H, m, 芳香族), 8.68 (H, 幅広いq, NH), 9.18 (1H, 幅広い, NH), 12.0 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2221FNとして計算)[M+H]計算値:438.1578;実測値:438.1576。
中間体37
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 187−190℃(酢酸エチル)(74% 収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 4.13-4.25 (4H, m, 2×CH2), 4.33 (2H, d, J = 6.08 Hz, NCH2), 5.0 (2H, s, CH2), 7.11-7.17 (2H, m, 芳香族), 7.32-7.43 (7H, m, 芳香族), 7.47-7.58 (2H, m, 芳香族), 7.76-7.81 (2H, m, 芳香族), 8.29 (1H, s, CH), 8.80 (1H, 幅広いt, NH), 9.0 (1H, s, CH)。HRMS(ESI)(C2925FNとして計算)[M+H]計算値:538.20038;実測値:538.1993。
実施例23
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(ジクロロメタン−エタノール)(53%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 4.13 (4H, s, 2×CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.11 (1H, m, 芳香族), 7.34-7.45 (3H, m, 芳香族), 7.61 (2H, m, 芳香族), 7.77 (2H, m, 芳香族), 8.29 (1H, s, CH), 8.81 (1H, 幅広いt, NH), 9.09 (1H, s, CH), 11.89 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2219FNとして計算)[M+H]計算値:448.1533;実測値:448.1550。
中間体38
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 147−148℃(酢酸エチル)(84%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.33 (3H, s, CH3), 4.20-4.32 (4H, m, 2×CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.21 (2H, s, CH2), 7.07 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.10-7.18 (2H, m, 芳香族), 7.27-7.35 (5H, m, 芳香族), 7.42-7.46 (2H, m, 芳香族), 7.69-7.73 (3H, m, 芳香族), 8.26 (1H, s, CH), 8.29 (1H, 幅広いt, NH)。MS(ESI)m/e 552[M+H]。
実施例24
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(酢酸エチル)(71%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.23 (3H, s, CH3), 4.18 (2H, m, CH2), 4.29 (2H, m, CH2), 4.49 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.09-7.15 (2H, m, 芳香族), 7.18-7.23 (1H, m, 芳香族), 7.28-7.32 (2H, m, 芳香族), 7.6-7.7 (3H, m, 芳香族), 8.33 (1H, s, CH), 8.62 (1H, 幅広いt, NH), 11.91 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 462[M+H]。
中間体39
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 181℃(酢酸エチル)(72%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.44 (3H, s, CH3), 4.23-4.32 (6H, m, 2×CH2およびNCH2), 5.22 (2H, s, CH2), 7.00 (1H ,dd, J = 2.7 HzおよびJ = 8.5 Hz, 芳香族), 7.16-7.22 (2H, m, 芳香族), 7.28-7.33 (3H, m, 芳香族), 7.39-7.43 (2H, m, 芳香族), 7.49-7.51 (2H, m, 芳香族), 7.69-7.73 (3H, m, 芳香族), 7.81 (1H, s, CH), 8.05 (1H, 幅広いt, NH)。元素分析(C3026FNとして計算)計算値:C 65.32, H 4.75, N 17.77;実測値: C 65.03, H 4.56, N 17.49。
実施例25
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(65%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.50 (3H, s, CH3), 4.19 (2H, m, CH2), 4.28 (4H, m, 2×CH2), 7.04 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.3 Hz, 芳香族), 7.15-7.27 (2H, m, 芳香族), 7.44 (2H, m, 芳香族), 7.65-7.75 (2H, m, 芳香族), 7.90 (1H, s, CH), 8.42 (1H, 幅広いt, NH), 11.87 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 462[M+H]。
中間体40
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(アセトニトリル)(75%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.80 (6H, s, 2×NCH3), 4.16-4.26 (4H, m, 2×CH2), 4.72 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 5.03 (2H, s, CH2), 7.13-7.23 (2H, m, 芳香族), 7.32-7.46 (7H, m, 芳香族), 7.57-7.63 (2H, m, 芳香族), 7.80-7.82 (2H, m, 芳香族), 8.83 (1H, 幅広いt, NH)。HRMS(ESI)(C2929FNSとして計算)[M+H]計算値:578.1873;実測値:578.1852。
実施例26
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(N,N−ジメチルスルファモイル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(酢酸エチル)(90%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.85 (6H, s, 2×NCH3), 4.13 (4H, s, 2×CH2), 4.82 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.11 (1H, m, 芳香族), 7.42 (2H, m, 芳香族), 7.55-7.65 (3H, m, 芳香族), 7.78 (2H, m, 芳香族), 8.77 (1H, 幅広いt, NH), 11.76 (1H, s, OH)。HRMS(ESI)(C2223FNSとして計算)[M+H]計算値:488.1404;実測値:488.1419。
中間体41
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(酢酸エチル)(58%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.23 (2H, m, CH2), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz, CH2), 3.79 (2H, t, J = 7.0 Hz, CH2), 4.15-4.30 (4H, m, 2×CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.22 (2H, s, CH2), 6.91 (1H, dd, J = 2.6 HzおよびJ = 9.4 Hz, 芳香族), 6.99 (1H, m, 芳香族), 7.14 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.46 (5H, m, 芳香族), 7.44 (1H, dd, J = 6.1 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.50-7.52 (2H, m, 芳香族), 7.69-7.71 (2H, m, 芳香族), 7.95 (1H, 幅広いt, NH)。MS(ESI)m/e 554[M+H]。
実施例27
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(78%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.15 (2H, m, CH2), 2.55 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 3.81 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 4.13 (4H, 幅広いs, 2×CH2), 4.41 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.28 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 10 Hz, 芳香族), 7.36-7.40 (2H, m, 芳香族), 7.45 (1H, dd, J = 6.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.82-7.84 (2H, m, 芳香族), 8.87 (1H, 幅広いt, NH), 12.10 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 464[M+H]。
中間体42
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(酢酸エチル)(22%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.10 (2H, t, J = 4.4 Hz, CH2), 3.73 (2H, t, J = 4.4 Hz, CH2), 4.19-4.31 (4H, m, 2×CH2), 4.60 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.21 (2H, s, CH2), 6.88 (1H, m, 芳香族), 6.93 (1H, dd, J = 2.4 HzおよびJ = 9.7 Hz, 芳香族), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.31 (3H, m, 芳香族), 7.39-7.43 (2H, m, 芳香族), 7.47-7.48 (2H, m, 芳香族), 7.54 (1H, dd, J = 6.3 HzおよびJ = 8.3 Hz, 芳香族), 7.70-7.72 (2H, m, 芳香族), 8.25 (1H, 幅広いt, NH)。MS(ESI)m/e 540[M+H]。
実施例28
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶(ジクロロメタン)(67%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.17 (2H, t, J = 4.4 Hz, CH2), 3.82 (2H, t, J = 4.4 Hz, CH2), 4.13 (4H, 幅広いs, 2×CH2), 4.59 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.07-7.11 (2H, m, 芳香族), 7.23 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 10.4 Hz, 芳香族), 7.37-7.41 (2H, m, 芳香族), 7.45 (1H, dd, J = 6.6 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.82-7.84 (2H, m, 芳香族), 9.04 (1H, 幅広いt, NH), 12.03 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 450[M+H]。
中間体43
Figure 2009508817
1−(2−メトキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩
中間体6の製造についての記載と同様に、N−(2−メトキシエチル)エチレンジアミン(R. C. F. JonesおよびJ. R. Nicholsによる, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 1767-1770)(16.0g、0.135mol)と臭化シアン(14.34g、0.135mol)との反応により、大きい白色プリズム晶の標題生成物(エタノール)(26.86g、88%収率)を得た。mp 143−145℃。1HNMR 400. 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.28 (3H, s, CH3), 3.48 (4H, s, 2×CH2), 3.52 (2H, m, CH2), 3.67 (2H, m, CH2), 7.87 (幅広いs, NH)。元素分析(C13O・HBrとして計算)計算値:C 32.15, H 6.29, N 18.75;実測値: C 32.23, H 6.14, N 18.85。
中間体44
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル
中間体1についての記載と同様に、シュウ酸ジエチルの付加物(16.95g、0.116mol)、ベンジルオキシ酢酸エチル(22.53g、0.116mol)、および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の5.10g、0.127mol)と1−(2−メトキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩(26.0g、0.116mol)との反応により、透明油状物の標題エステル(5.37g、12%収率)を得た。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.38 (3H, s, CH3), 3.61 (4H, s, 2×CH2), 3.84 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 5.09 (2H, s, CH2), 7.3-7.38 (3H, m, 芳香族), 7.49 (2H, m, 芳香族)。MS(ESI)m/e 374[M+H]。
中間体45
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸
白色結晶;mp 125−126℃(酢酸エチル)(97%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.38 (3H, s, CH3), 3.61 (4H, s, 2×CH2), 3.86 (2H, t, J = 9.0 Hz, CH2), 4.16 (2H, t, J = 9.0 Hz, CH2), 5.26 (2H, s, CH2), 7.35-7.40 (3H, m, 芳香族), 7.57 (2H, m, 芳香族)。元素分析(C1719として計算)計算値:C 59.12, H 5.54, N 12.16;実測値: C 59.04, H 5.55, N 12.10。
中間体46
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 150℃(酢酸エチル)(79%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.38 (3H, s, CH3), 3.61 (4H, s, 2×CH2), 3.84 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.10 (2H, s, CH2), 6.99 (2H, m, 芳香族), 7.24 (2H, m, 芳香族), 7.33-7.36 (3H, m, 芳香族), 7.43-7.45 (2H, m, 芳香族), 7.67 (1H, 幅広いt, NH)。元素分析(C2425FNとして計算)計算値:C 63.70, H 5.56, N 12.38;実測値: C 64.00, H 5.41, N 12.10。
実施例29
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 166℃(エタノール)(96%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.38 (3H, s, CH3), 3.51 (2H, m, CH2), 3.59 (2H, m, CH2), 3.76 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.14 (2H, t, J = 8.6 Hz, CH2), 4.58 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.07 (2H, m, 芳香族), 7.32 (2H, m, 芳香族), 7.85 (1H, 幅広いt, NH), 11.57 (1H, s, OH)。元素分析(C1719FNとして計算)計算値:C 56.34, H 5.28, N 15.46;実測値: C 56.39, H 5.37, N 15.27。
中間体47
Figure 2009508817
1−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩
中間体6の製造についての記載と同様に、2−(2−アミノエチルアミノ)エタノール(8.0g、76.8mmol)と臭化シアン(8.13g、76.8mmol)との反応により、大きい白色プリズム晶の標題生成物(13.27g、82%収率)を得た。mp 112−115℃。1HNMR 400. 1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.36 (2H, t, J = 5.3 Hz, CH2), 3.50-3.58 (4H, m, 2×CH2), 3.69 (2H, m, CH2), 4.97 (1H, t, J = 5.0 Hz, OH), 7.73および7.85 (幅広いs, NH)。元素分析(C11FNO・HBrとして計算)計算値:C 28.58, H 5.75, N 20.00;実測値: C 28.79, H 5.58, N 20.12。
中間体48
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル
中間体1についての記載と同様に、シュウ酸ジエチルの付加物(14.61g、0.10mol)、ベンジルオキシ酢酸エチル(19.42g、0.10mol)、および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の4.40g、0.11mol)と1−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン 臭化水素塩(21.0g、0.10mol)との反応により、白色結晶の標題エステル(3.37g、9%収率)を得た。mp 104−106℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.53 (2H, m, CH2), 3.83 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 3.90 (2H, m, CH2), 4.19 (2H, t, J = 8.9 Hz, CH2), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 5.11 (2H, s, CH2), 7.35-7.40 (3H, m, 芳香族), 7.51 (2H, m, 芳香族)。元素分析(C1821として計算)計算値:C 60.16, H 5.89, N 11.69;実測値: C 60.24, H 5.89, N 11.77。
中間体49
Figure 2009508817
6−(ベンジルオキシ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸
白色結晶(酢酸エチル)(80%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.36 (2H, t, J = 5.8 Hz, CH2), 3.58 (2H, 幅広いt, CH2), 3.76 (2H, t, J = 9.1 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, J = 9.1 Hz, CH2), 4.85 (1H, 幅広い, OH), 4.90 (2H, s, CH2), 7.34-7.43 (5H, m, 芳香族), 13.3 (H, 幅広い, OH)。MS(ESI)m/e 332[M+H]。
中間体50
Figure 2009508817
6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル
酢酸エチル(300mL)およびエタノール(75mL)の混合物中の6−(ベンジルオキシ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル(1.40g、3.89mmol)の25℃溶液を、10%パラジウム/活性炭(200mg)を用いて、水素(1気圧)下、4時間水素添加して、淡黄色針状晶の標題化合物(1.05g、100%収率)を得た。mp 155−156℃(酢酸エチル)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.46 (2H, m, CH2), 3.75 (2H, t, J = 8.3 Hz, CH2), 3.92 (2H, m, CH2), 4.20 (2H, t, J = 8.3 Hz, CH2), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 10.20 (1H, s, OH)。元素分析(C1115として計算)計算値:C 49.06, H 5.61, N 15.60;実測値: C 49.09, H 5.73, N 15.58。
実施例30
Figure 2009508817
N−(4−フルオロベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
無水エタノール(5mL)中の6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボン酸エチル(0.110g、0.408mmol)および4−フルオロベンジルアミン(0.200g、1.6mmol)の溶液を6時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を酢酸エチルを用いて希釈して、0.1N 塩酸およびブラインを用いて連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。該残留固体のエタノールからの結晶化により、白色立方晶の標題アミド(0.116g、82%収率)を得た。mp 203℃。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.54 (2H, t, J = 5.0 Hz, CH2), 3.80 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 3.89 (2H, t, J = 5.0 Hz, CH2), 4.15 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.57 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.07 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.92 (1H, 幅広いt, NH), 11.68 (1H, s, OH)。元素分析(C1617FNとして計算)計算値:C 55.17, H 4.92, N 16.08;実測値: C 55.22, H 5.06, N 15.89。
中間体51
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−(ベンジルオキシ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色固体(67%収率)。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.55 (2H, t, J = 5.0 Hz, CH2), 3.81 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 3.88 (2H, t, J = 5.0 Hz, CH2), 4.17 (2H, t, J = 8.7 Hz, CH2), 4.42 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.13 (2H, s, CH2), 7.06 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.25-7.31 (3H, m, 芳香族), 7.39-7.41 (2H, m, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 5.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.98 (1H, s, CH), 8.27 (1H, 幅広いt, NH), 8.38 (1H, s, CH)。MS(ESI)m/e 506[M+H]。
実施例31
Figure 2009508817
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド
白色結晶;mp 220−222℃(エタノール)(86%収率)。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 3.42 (2H, t, J = 5.8 Hz, CH2), 3.62 (2H, m, CH2), 3.68 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 3.98 (2H, t, J = 8.5 Hz, CH2), 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 4.79 (1H, t, J = 5.6 Hz, OH), 7.42 (1H, m, 芳香族), 7.53 (1H, dd, J = 6.1 HzおよびJ = 8.6 Hz, 芳香族), 7.57 (1H, dd, J = 2.7 HzおよびJ = 9.3 Hz, 芳香族), 8.34 (1H, s, CH), 9.06 (1H, s, CH), 9.16 (1H, 幅広いt, NH), 11.43 (1H, s, OH)。MS(ESI)m/e 416[M+H]。
式Iの化合物のいくつかの他の例を表4中に例示する。
Figure 2009508817
Figure 2009508817
Figure 2009508817

Claims (14)

  1. 式I:
    Figure 2009508817
    [式中、
    は、(Ar)アルキルであり;
    は、水素、ヒドロキシ、アルキル、またはアルコキシであり;
    は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、C4〜6ラクタミル、N(R)SO、N(R)COR、N(R)CO、OCOR、OCO、OCON(R)(R)、COR、CO、CON(R)(R)、SOR、SO、SON(R)(R)、P(O)(OR)、Arであり;
    は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり;
    は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり;
    は、水素、アルキル、シクロアルキルであり;
    は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
    は、水素またはアルキルであり;
    は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アルコキシ)アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここで、該フェニルおよびベンジルは、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
    Arは、
    Figure 2009508817
    であり;
    Arは、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはジオキソチアジニルであり、これらは、アミノ、オキソ、ハロ、およびアルキルからなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;そして、
    X−Y−Zは、N(R)C(R)C(R)、N(R)C(R)C(R)C(R)、またはN(R)C(R)C(R)C(R)C(R)である]
    の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  2. は、式:
    Figure 2009508817
    である、請求項1記載の化合物。
  3. は、式:
    Figure 2009508817
    であり、但しRは水素ではない、請求項1記載の化合物。
  4. は、式:
    Figure 2009508817
    であり、そして、Rは、C4〜6ラクタミル、N(R)SO、N(R)COR、N(R)CO、OCOR、OCO、OCON(R)(R)、COR、CO、CON(R)(R)、SOR、SO、SON(R)(R)、またはArである、請求項1記載の化合物。
  5. は水素である、請求項1記載の化合物。
  6. は0〜1個のメチル基で置換されたトリアジニルであり、Rは水素、クロロ、フルオロ、またはメチルであり、そしてRは水素である、請求項1記載の化合物。
  7. は水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物。
  8. はアルキルである、請求項1記載の化合物。
  9. X−Y−Zは、N(R)CHCH、N(R)CHCHCH、またはN(R)CHCHCHCHである、請求項1記載の化合物。
  10. は、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、(アルコキシ)アルキル、フェニル、またはベンジルである、請求項1記載の化合物。
  11. N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−((4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−メチル−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−(フェニルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−(フェニルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−(フェニルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−(フェニルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[2−((ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−ブチル−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−ブチル−N−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−ブチル−N−[[4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−ブチル−N−[[2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−シクロヘキシル−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−シクロヘキシル−N−[(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−シクロヘキシル−N−[[4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−ブチル−N−[[4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−シクロヘキシル−N−[[2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(2−オキソ−1−アゼチジニル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(2−ヒドロキシエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(1−メチルエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−4−フルオロフェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    1−ブチル−N−[[4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;
    N−[[4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]−1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−5−オキソ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−カルボキサミド;および、
    [5−フルオロ−2−[[[(1,2,3,5−テトラヒドロ−6−ヒドロキシ−5−オキソ−1−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]−リン酸ジメチルエステル
    からなる群から選ばれる請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
  12. 治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する組成物。
  13. 治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を処置が必要な患者に投与することを含む、HIV感染症を処置するための方法。
  14. 更に、HIVプロテアーゼインヒビター、HIVヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、HIV−侵入インヒビター、HIVインテグラーゼインヒビター、および免疫調節剤からなる群から選ばれる他のHIV治療剤の1個以上またはその組合せの治療学的に有効な量を含有する、請求項13記載の方法。
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