JP4834662B2 - Hivインテグラーゼ阻害剤としての二環式ヘテロ環類 - Google Patents
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Description
本出願は米国仮出願第60/603,371号(2004年8月20日出願)及び第60/575,513号(2004年5月28日出願)の利益を主張する。
R1はC1−6(Ar1)アルキルを表し;
R2は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシを表し;
R3は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、CON(R6)(R6)又はAr2を表し
R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル又はC1−6ハロアルコキシを表し;
R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル又はC1−6ハロアルコキシを表し;
R6は水素又はC1−6アルキルを表し;
R7はC1−6アルキルを表し;
Ar1は、基:
Ar2はアミノ、オキソ、ハロ及びC1−6アルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換された、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル又はジキソチアジニル(dixothiazinyl)を表し;
Ar3はハロ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換された、フェニル又はピリジニルを表し;
X−Y−ZはC(R7)2CH2CH2、C(R7)2CH2CH2CH2、C(R7)2CH2CH2CH2CH2、C(Ar3)=CHCH2、C(Ar3)=CHCH2CH2又はC(Ar3)=CHCH2CH2CH2を表す)
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を提供する。
「アルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」及びアルキル部分に関連する用語は、直鎖及び分岐鎖構造であってよい。「C1-6(R)アルキル」のような用語は、置換基Rで置換された炭素数1−6の直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。「ハロアルキル」はモノハロゲン化から過ハロゲン化(perhalo)までを含む全てのハロゲン化アルキル基の組み合わせを包含する。「アリール」は芳香環系を指し炭素環及びヘテロ環系を含む。X-Y-Zのように、ある置換基は二価である。非対称性二価置換基は2つの配置のいずれに結合していても良い。
本発明の化合物は、以下のスキームに記載の方法、具体的な実施態様の項に記載の方法を含む、当該技術分野で既知の種々の方法により製造することができる。合成模式図(スキーム)中の変数は、特許請求の範囲や、明細書の他の箇所に記載されている変数とは別異であり、これらを混同してはならない。スキーム中の変数は、単に、ある種の本発明化合物の作成方法を例示するためのものである。
ある種の化合物は適当な置換ヘテロ環化合物I-1からスキームI(式中、Ra及びPは保護基である)に従って合成することができる。(Greene, T. W. and Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley and Sons, New York参照)。Pがベンジル又は置換ベンジルである場合、水素化分解(H2-Pd/C)又は酸加水分解(トリフルオロ酢酸)により除去し、中間体I−2を得る。I−2アミンI−3と反応させてアミノ基転移に供し、I−4とする。多くの場合、この反応はI-3とI-2とを塩基の存在下で加熱することにより行うことができる。あるいは、アミド結合を形成するために、標準的なアミドカップリング試薬を用いてもよい。Raが低級アルキル基である場合、RaはNaOH、LiOH又はKOH処理のようなエステル加水分解条件下で除去し、対応するカルボン酸I−5を得ることができる。あるいは、Raは、NaIを用いる求核置換によって除去してもよい。Raがベンジルや置換ベンジルである場合、Raは 水素化分解により除去できる。中間体I−5は、BOP、DCC、EDCI、PyBrop、PyBop又は他の試薬などのアミド結合形成試薬を用いてカップリングさせることができる。March, J. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition 1992 John Wiley & Sons, New York参照。得られた中間体I−6の脱保護は、中間体I−1に関して記載した方法により行うことができる。
本発明の他の側面は、式Iの化合物とHIVインテグラーゼを接触させることを含む、HIVインテグラーゼを阻害する方法に関する。
本発明の他の側面は、有効量の式Iの化合物をHIVに感染したヒト細胞に投与することを含む、ヒトDNAへのHIVウイルスDNAの組み込みを阻害する方法に関する。
HIVインテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、5 pmoleのビオチン−標識化基質DNAを100μgのストレプトアビジン被覆(コート)PVT SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)と結合させた。組換えインテグラーゼ(0.26 ng)をビーズと共に、37℃で90分間インキュベートした。コンプレックスを洗浄して非結合酵素を除去し、インヒビターと0.1 fmolのP33標
識化標的DNAを加えた。EDTAを終濃度10 mMで加えて反応を止めた。サンプルをTopCountNXT (Packard)で計数し、組込みの指標としてCPMを用いた。反応条件は文献記載の通りである(A. Engelman and R. Craigie , J. Virol. 69, 5908-5911 (1995))。基質及び標的DNAの配列は文献に記載されている(Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994))。結果を表1に示す。活性がAであるということは、化合物が活性(IC50=0.002〜0.009μM)を有することを意味し、活性がB及びCであるということは、化合物が、それぞれ活性(IC50=0.010〜0.49μM)、及び活性(IC50 > 0.05μM)を有することを意味する。
NL4-3由来のnef遺伝子のあるセクションがウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子で置換されている組換えNL-Rluc ウイルスを構築した。NL-RLucウイルスは、2つのプラスミド、pNLRLucとpVSVenvを用いる同時形質導入(コトランスフェクション)で調製した。pNLRLucはpUC18のPvuII部位にクローンされたNL-Rluc DNAを含有し pVSVenvはLTRプロモーターに結合したVSVGタンパクの遺伝子を含有している。トランスフェクションは比率1:3のpNLRLucとpVSVenvと293T細胞を用い、LipofectAMINE PLUSキット(Invitrogen、Carlsbad, CA)によって、業者の指示に従って行いた。生成した偽型ウイルスをMT-2細胞中で滴定した。
(Fa)= 1/[1+ (ED50/薬物濃度)m]
(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)
化合物の抗ウイルス活性を、3つの血清条件下[10% FBS、15mg/mlヒト血清アルブミン/10% FBS、又は40%ヒト血清/5%FBS]で評価し、少なくとも2つの実験結果を用いてEC50値を計算した。結果を表2に示す。活性Aは、化合物のEC50値が、EC50= 0.001−0.009 μMであることを意味し、活性B及びCは、それぞれ、化合物のEC50値が、EC50 = 0.01−0.02μM及びEC50 > 0.021μMであることを意味する。
本発明の組成物はHIVインテグラーゼを阻害する。ジケト酸化合物に属するHIVインテグラーゼ阻害剤は、細胞内へのウイルス組込と内部でのHIV−1複製を阻害した(Hazuda et al. Science 2000, 287, 646)。近年、HIVインテグラーゼ阻害剤の、AIDS及びHIV感染症のための臨床試験が許可された(Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
本発明にとって適切な、AIDS及びHIV感染の治療に有用な薬剤を表3に示す。
方法A アミド結合を形成する一般的な方法
無水エチルアルコール(5 ml)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)中、中間体エステル(0.15 mmol)とベンジルアミン(0.87 mmol)を18時間加熱環流する。次いで溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルと0.1 N塩酸で分液する。有機相を水及びブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる粗生成物はエタノールまたはメタノールで再結晶することにより、精製することができる。
中間体カルボン酸(0.54 mmol)とベンジルアミン(0.60 mmol)をジクロロメタン(10 ml)中、22℃でトリエチルアミン(0.17 ml、1.22 mmol)、次いで、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP) (0.340 g、0.65 mmol)で処理する。3時間後、反応混合物を酢酸エチルで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、純粋な生成物を得る。
方法C ベンジル基の水素添加分解の一般的な方法
酢酸エチル(25 ml)とエタノール(25 ml)混合物中、ベンジル化中間体(0.56 mmol)を、1atmの水素存在下、10%パラジウム/活性炭素(0.09 g)上、2.5時間、25℃で水素添加分解する。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を留去することにより生成物を得る。
トリフルオロ酢酸(2 mL)中、ベンジル化中間体(0.32 mmol)を室温で2.5時間撹拌し、次いで混合物を減圧濃縮し乾固する。残留油状物質は95%エタノールから結晶化し純粋な生成物を得ることができる。
THF(20 mL)及びDMF(40 mL)に溶解した2,4-ジフルオロベンゾニトリル(10 g, 72 mmol)の溶液に1,2,4-トリアゾール ナトリウム塩(6.3 g, 70 mmol)を加え、得られた混合物を90℃で3時間撹拌した後、ろ過し濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーに供し0%-30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、精製し、表題の化合物を無職の針状晶(2.46 g、収率18%)得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.89 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.24 (1H, m)。
LCMS (M+H):C9H6N4F、計算値:189.05;実測値: 189.13
中間体1、4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル(2.46 g, 13.13 mmol)を熱エタノール(150 mL)に溶解した。水性1N HCl(15 mL)、次いで10% Pd/C (200 mg)を加えた。混合物をH2(55 psi)下、4時間振盪した後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分液した。水層を単離し凍結乾燥して表題の化合物を白色粉末(2.96 g、収率99%)として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.51 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 5.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.20 (2H, s)。
LCMS (M+H):C9H10N4F、計算値: 193.08;実測値: 193.16
CH2Cl2 (100 mL)中、tert-ブチル 4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジルカルバマート(7.70 g, 27.3 mmol; 2-ブロモ-5-フルオロ安息香酸を用いて文献記載の方法で調製)溶液にCF3CO2H(25 mL)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、減圧濃縮し残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし表題の化合物を8.0 g(収率99%)、白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm: 2.93 (3 H, s), 4.20 (2 H, s), 7.35 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz), 7.42 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz), 7.57 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz)
LC/MS m/z 183 (M+H)。
中間体4
ベンジルオキシ酢酸エチル(3.88 g, 0.02 mol)とシュウ酸ジエチル(2.92g, 0.02mol)のテトラヒドロフラン(30 mL)中撹拌混合物に、60% NaH (800 mg, 0.02 mol)をN2下、室温で滴下して処理した。エタノール数滴を加え、7日間撹拌を続けた後、混合物を減圧濃縮した。残渣をエタノール(30mL)に溶解し、そこへ、3,3-ジメチルピロリジン-2-イミン(1.12 g, 0.01 mol, 文献記載の方法で調製)を加えた。混合物をNaH(400 mg, 0.01 mol; 60 % 油中分散液) とトリエチルアミン(2 g)で処理し、16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して暗色オイルを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、9:1 CH2Cl2:エーテル)により精製し表題の化合物(1.3 g)を無色オイルとして得た。これは放置すると結晶化した(収率 = 38%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm:7.39-7.48 (2 H, m), 7.25-7.37 (3 H, m), 5.21 (2 H, s), 4.30 (2 H, q, J=7.3 Hz), 3.99-4.11 (2 H, m), 2.03-2.15 (2 H, m), 1.34 (6 H, s), 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz)。
LC/MS m/z 343 (M+H).
中間体4、3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(650mg, 1.9mmol)をトリフルオロ酢酸(6 mL)で16時間処理した後、減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解しH2Oで洗浄した。CH2Cl2層を濃縮し、固体(430 mg、収率 = 90 %)を得た。これは、さらにジエチルエーテルでトリチュレートして精製することができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.81 (1 H, s) 4.45 (2 H, q, J=7.0 Hz) 3.97-4.12 (2 H, m) 1.95-2.15 (2 H, m) 1.41 (3 H, t, J=7.1 Hz) 1.33 (6 H, s)。
LC/MS m/z 253 (M+H)。
中間体4、3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(342 mg, 1 mmol)をメタノール(5 mL)に懸濁し、LiOH(48 mg, 2 mmol)のH2O(5 mL)溶液で処理した後、室温で1時間撹拌した。反応を1N HCl(2 mL)でクエンチした。得られた沈殿をろ過して収集し乾燥して表題の化合物(260 mg)を結晶状固体として得た(収率 = 83%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.46-7.59 (2 H, m), 7.25-7.40 (3 H, m), 5.44 (2 H, s), 3.98-4.15 (2 H, m), 2.04-2.19 (2 H, m), 1.34 (6 H, s)。
LC/MS m/z 315 (M+H)。
表題の化合物は中間体5と4-フルオロベンジルアミンから、方法Aを用いて調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.12 (1H, s), 7.93 (1H, br), 7.26-7.33 (2H, m), 6.98-7.07 (2H, m), 4.56 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.00-4.08 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 1.28 (6H, s)。
HRMS (ESI) C17H19FN3O3(M+H)、計算値:332.1410;実測値:332.1394。
DMF(2 mL)中、N2下、中間体6、3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸(79 mg, 0.25 mmol)とO-(7-アゾベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、HATU (114 mg, 0.3 mmol)とを共存させ、20分間撹拌した。4-(ジメチルアミノ)ピリジン、DMAP(100 mg, 0.8 mmol)及び中間体3,2-アミノメチル-5-フルオロ-N-メチルベンズアミドトリフルオロ酢酸塩(89 mg, 0.3 mmol)のDMF(1 mL)中溶液を加え、さらに20分間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し残渣をCH2Cl2に溶解しH2Oで洗浄した。CH2Cl2 層を分離し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して表題の化合物(118 mg)を固体として得た(収率 = 95%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.31-8.46 (1 H, m), 7.24-7.46 (5 H, m), 6.95-7.15 (3 H, m), 6.88 (1 H, s), 5.23 (2 H, s), 4.48 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.95-4.10 (2 H, m), 2.93 (3 H, t, J=5.1 Hz), 2.00-2.16 (2 H, m), 1.34 (6 H, s)。
LC/MS m/z 479 (M+H)。
中間体7,N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-8,8-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミドを方法Dに従ってトリフルオロ酢酸で処理し表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.12 (1H, br), 8.71 (1H, br), 7.47 (1H, dd, J=8.1, 5.5 Hz), 7.05 7.2 (2H, m), 6.26 (1H, br), 4.59 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.95-4.06 (2H, m), 3.00 (3H, d, J=4.8 Hz), 1.99-2.08 (2H, m), 1.31 (6H, s)。
HRMS (ESI) C19H22FN4O4 (M+H)、計算値:389.1625;実測値:389.1625。
中間体5と中間体2から、方法Aを用いて表題の化合物を調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.02 (1H, s), 8.70 (1H, t, J=6.2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=8.8, 5.9 Hz), 7.18 (1H, dt, J=8.1, 2.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 4.47 (2H, d, J=6.6 Hz), 3.97-4.09 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 1.30 (6H, s)。
HRMS (ESI) C19H20FN6O6 (M+H)、計算値:399.1581;実測値:399.1599。
中間体8
イソブチロニトリル(13.8 g, 0.2 mol; Aldrich)のヘキサン(200 mL)溶液に2M リチウム ジイソプロピルアミド(100 mL, 0.2 mol; Aldrich)溶液を加え、混合物を窒素雰囲気下、2時間撹拌した。この混合物を1-ブロモ-3-クロロプロパン(34.6 g, 0.22 mol; Aldrich)の溶液に加え、1時間撹拌した。注意深く水を加えて反応をクエンチし、ヘキサン層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 20-50 % CH2Cl2/ヘキサン)で精製し表題の化合物(10 g、68.7 mmol、収率 = 34%)を琥珀色の油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.35 (6H, s, gem-Me), 1.67 (2H, m, CH2), 1.95 (2H, m, CH2), 3.57 (2H, t, J = 6.5 Hz, Cl-CH2)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm 26.73, 28.50, 32.08, 38.47, 44.58, 124.72。
中間体8、5-クロロ-2,2-ジメチルペンタンニトリル(725 mg, 5.0 mmol)と50 % 水性NH2OH (1.0 g, 15 mmol; Aldrich)のエタノール (1.5 mL)溶液を室温で5日間撹拌した後、Na2CO3 (265 mg, 2.5 mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し減圧濃縮して表題の化合物(1.0 g)を粗製の褐色油状固形物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm: 1.29 (6H, s, Me), 1.59 (2H, m, CH2), 1.85 (2H, m, CH2), 3.62 (2H, t, J = 6 Hz, NCH2)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 18.23, 26.63, 33.57, 35.09, 51.85, 162.76。
中間体9、2-イミノ-3,3-ジメチル-ピペリジン-1-オール(1.0 g)のエタノール(5 mL)と水(5 mL)中溶液にジエチル アセチレンジカルボキシラート(935 mg, 5.5 mmol; Avocado organics)を加え、混合物を室温で40分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(ethylcacetate)(20 mL)で抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧濃縮した。暗色油状残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 10% 酢酸エチル/CH2Cl2)で精製し、表題の化合物(816 mg、収率52 % (2工程を通して)を清澄な油状物質として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.17 (3H, t, J = 7 Hz, Me), 1.19 (3H, s, Me), 1.20 (3H, s, Me), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz, Me), 1.49 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 1.88 (2H, m, CH2), 2.79-2.85-3.22-3.27 (2H, ABq, CH2), 3.26-3.43 (2H, m, NCH2), 4.06 (2H, q, J = 7 Hz, OCH2), 4.1-4.3 (2H, m, OCH2)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 13.86, 13.98, 20.29, 26.73, 26.76, 35.47, 37.25, 42.11, 56.07, 60.50, 61.74, 103.27, 168.39, 168.65, 171.82。
HRMS (ESI) C15H25N2O5 (M+H)、計算値:313.1763;実測値:313.1754。
中間体10,2-エトキシカルボニルメチル-8,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2H-[1,2,4]オキサジアゾロ[2,3-a]ピリジン-2-カルボン酸 エチルエステル(600 mg, 1.92 mmol)の1,2,4-トリメチルベンゼン(30 mL)溶液を油浴中、180℃で20時間加熱した。溶媒を減圧留去し油状残渣を酢酸エチル(20 mL)に溶解し1M 炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)と一緒に撹拌した。得られた沈殿をろ過し、水とエーテルで洗浄した後、真空乾燥し表題の化合物(213 mg、0.74 mmol、収率 = 39%)を黄色粉末として得た。ナトリウム塩の一部は遊離形にも変換された。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.34 (6H, s, gem-Me), 1.38 (3H, t, J = 7 Hz, Me), 1.72 (2H, t, J = 6 Hz, CH2), 1.94 (2H, qt, J = 6.5 Hz, CH2), 3.95 (2H, t, J = 6.5 Hz, NCH2), 4.39 (2H, q, J = 7 Hz, OCH2), 10.3 (1H, s, OH)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 14.16, 15.34, 29.79, 35.01, 37.63, 45.03, 62.44, 125.21, 147.23, 155.28, 158.89, 169.55。
HRMS (ESI) C13H19N2O4 (M+H)、計算値:267.1345;実測値:267.1352。
表題の化合物は、中間体11と4-フルオロベンジルアミンから方法Aに従い調製した。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.31 (6H, s, CH3), 1.70-1.74 (2H, m, CH2), 1.91-1.99 (2H, m, CH2), 3.96 (2H, t, J = 6.3 Hz, NCH2), 4.56 (2H, d, J = 6.2 Hz, CH2), 7.02 (2H, t, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.29 (2H, dd, J = 5 Hz, 8.7 Hz, Ar-H), 7.87 (1H, brt, J = 〜5 Hz, NH), 11.7 (1H, s, OH)。
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 18.54, 30.05, 34.87, 37.43, 42.41, 44.97, 115.77, 115.94, 125.38, 129.36, 129.43, 133.35, 145.90, 155.46, 158.85, 161.46, 163.42, 168.58。
HRMS (ESI) C18H21FN3O3 (M+H)、計算値:346.1567;実測値:346.1552。
表題の化合物は3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2a]ピリミジン-2-カルボン酸(中間体11から調製)と中間体3, 2-アミノメチル-5-フルオロ-N-メチル-ベンズアミド トリフルオロ酢酸から、方法Bに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.38 (6 H, s) 1.70-1.78 (2 H, m) 1.90-2.00 (2 H, m) 2.95 (3 H, d, J=4.8 Hz) 3.92 (2 H, t, J=6.2 Hz) 4.51 (2 H, d, J=6.6 Hz) 5.20 (2 H, s) 6.80 (1 H, s) 6.97-7.07 (1 H, m) 7.11 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz) 7.25-7.31 (3 H, m) 7.38 (1 H, dd, J=8.6, 5.3 Hz) 7.48 (2 H, dd, J=7.3, 2.2 Hz) 8.50 (1 H, t, J=6.8 Hz)。
LC/MS m/z 493 (M+H)。
中間体12、N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミドを、方法Dに従ってトリフルオロ酢酸で処理し表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.76 (1 H, br), 8.84 (1 H, t, J=5.9 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 7.04-7.18 (2 H, m), 6.22 (1 H, s), 4.57 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.93 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.00 (3 H, d, J=4.8 Hz), 1.88-2.00 (2 H, m), 1.67-1.74 (2 H, m), 1.33-1.39 (6 H, m)。
HRMS (ESI) C20H24FN4O4 (M+H)、計算値:403.1782;実測値:403.1783。
表題の化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2a]ピリミジン-2-カルボン酸(中間体11から調製した)と中間体2、(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩)から、方法Bに従って調製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.39 (13 H, s), 1.91-2.03 (2 H, m), 3.92 (2 H, t, J=6.4 Hz), 4.40 (2 H, d, J=6.6 Hz), 5.23 (2 H, s), 7.04 (1 H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.09-7.19 (1 H, m), 7.24-7.34 (3 H, m), 7.52 (2 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.6, 6.0 Hz), 8.06 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.60 (1 H, t, J=6.8 Hz)。
LC/MS m/z 503 (M+H)。
中間体13,N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキサミドを、方法Dに従ってトリフルオロ酢酸で処理し、表題の化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.66 (1H, br), 8.88 (1H, t, J=6.2 Hz), 8.44 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=8.4, 5.9 Hz), 7.18 (1H, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 4.43 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.95 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.88-2.00 (2H, m), 1.69 -1.76 (2H, m), 1.37 (6H, s)。
HRMS (ESI) C20H22FN6O3 (M+H)、計算値:413.1737;実測値:413.1719。
中間体14
ジエチルオキサラート(7.66 g, 52.4 mmol)及びベンジルオキシ酢酸エチル(10.2 g, 52.5 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(70 ml)中、22℃で水素化ナトリウム(2.31 gの60 %鉱油中分散液、57.7 mmol)とエタノール (40 μl)で処理した。次いで、テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣をナトリウムエトキシド(26.0 mmol、ナトリウム0.60 gから調製)のエタノール (70 ml)溶液中の2-イミノピペリジン塩酸塩(7.05 g, 52.2 mmol)の混合物で処理し、得られた混合物を60℃で4時間加熱した。酢酸(2 ml)を加えエタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:トルエン/酢酸エチル、1:1)により、表題の化合物(2.37 g、収率=14%)を、白色結晶として得た。mp 97-99℃(酢酸エチルヘキサン)。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.92 (2H, m, CH2), 2.0 (2H, m, CH2), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz, NCH2), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 7.37.51 (5H, m, 芳香族)。
元素分析(C18H20N2O4として)、計算値:C 65.84, H 6.14, N 8.53;実測値: C 65.72, H 6.33, N 8.41。
中間体14,3-ベンジルオキシ-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(1.00 g, 3.05 mmol)と、酢酸ナトリウム(1.50 g)の酢酸(20 ml)中混合物を120℃で加熱した後、臭素(1.5 g, 9.2 mmol)の酢酸(5 ml)溶液で処理した。120℃で1時間経過後、反応混合物を冷却して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中酢酸エチルグラディエント)、表題の物質(0.531 g、収率43 %)を、白色固形物として得た。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 2.60 (2H, m, CH2), 4.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH2), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 5.34 (2H, s, OCH2), 7.05 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.3 7.52 (5H, m, 芳香族)。
中間体15、3-(ベンジルオキシ)-9-ブロモ-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.477 g, 1.18 mmol)をアセトニトリル(15 ml)及び水(15 ml)中でフェニルボロン酸(0.190 g, 1.53 mmol)、炭酸ナトリウム (0.275 g, 2.6 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.200 g)で処理した。反応混合物を脱気しアルゴン気流でフラッシュし、90℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中酢酸エチルグラディエント)、表題の物質(0.325 g、収率68%)を清澄なオイルとして得た。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 2.68 (2H, m, CH2), 4.27 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.32 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH2), 5.34 (2H, s, OCH2), 6.73 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.3 7.55 (10H, m, 芳香族)。
HRMS (ESI+) C24H23N2O4 [M+H +]、計算値: 403.1658;実測値: 403.1659。
中間体16、3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-9-フェニル-6,7-ジヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-カルボン酸エチル(0.320 g, 0.80 mmol)のジクロロメタン(5 ml)溶液をトリフルオロ酢酸 (5 ml)で処理し、残留混合物を25℃で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルでトリチュレートして表題の物質(0.189 g、収率76%)を白色固形物として得た。mp 151℃。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 2.67 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 6.70 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.38 (3H, m, 芳香族), 7.55 (2H, m, 芳香族), 10.70 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C17H17N2O4 [M+H +]、計算値:313.1188; 実測値: 313.1181。
表題の化合物は、中間体17と3,4-ジクロロベンジルアミンから、方法Aを用いて調製した。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.69 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH2), 6.67 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.06 (1H,dd, J = 2.0 Hz and J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.31 (1H, d, J = 2.0 Hz, 芳香族), 7.32 7.39 (5H, m, 芳香族), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.58 (1H, broad, NH), 11.86 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C22H18Cl2N3O3 [M+H +]、計算値:442.0725; 実測値: 442.0714。
表題の化合物は、中間体17と4-フルオロベンジルアミンから、方法Aを用いて調製した。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.68 (2H, m, CH2), 4.33 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.1 Hz, CH2), 6.65 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.05 (2H, m, 芳香族), 7.19 (2H, m, 芳香族), 7.27 7.38 (5H, m, 芳香族), 7.56 (1H, broad, NH),11.98 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C22H19FN3O3 [M+H +]、計算値:392.1410;実測値: 392.1399。
表題の化合物は、中間体16と中間体3から、上記の方法を用いて調製した。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.66 (2H, m, CH2), 2.94 (3H, d, J = 5.1 Hz, CH3), 4.32 (2H, t, J = 7.1 Hz, CH2), 4.53 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH2), 6.17 (1H, broad q, NH), 6.64 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.11 (1H,dd, J = 2.5 Hz and J = 8.0 Hz, 芳香族), 7.15 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 8.8 Hz, 芳香族), 7.36 7.48 (6H, m, 芳香族), 8.31 (1H, broad t, NH), 12.21 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C24H22FN4O4 [M+H +]、計算値: 449.1625;実測値: 449.1618。
1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.69 (2H, m, CH2), 4.14 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 4.41 (2H, d, J = 6.1 Hz, CH2), 7.01 (1H, t, J = 4.8 Hz, CH), 7.17 (2H, m, 芳香族), 7.29 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, dd, J = 5.0 Hz and J = 8.1 Hz, 芳香族), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz, 芳香族), 8.49 (1H, broad t, NH), 8.73 (1H, d, J = 5.0 Hz, 芳香族), 8.84 (1H, s, 芳香族), 12.34 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C21H18FN4O3 [M+H +]、計算値:393.1363;実測値: 393.1366。
1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 2.60 (2H, m, CH2), 2.74 (3H, d, J = 4.5 Hz, CH3), 4.12 (2H, t, J = 7.0 Hz, CH2), 4.44 (2H, d, J = 6.5 Hz, CH2), 6.75 (1H, broad, NH), 7.2 7.4 (4H,m, 芳香族), 7.92 (1H, m, 芳香族), 8.51 (2H, m, 芳香族), 8.59 (1H, s, 芳香族), 12.33 (1H, s, OH)。
HRMS (ESI+) C23H21FN5O4 [M+H +]、計算値:450.1578;実測値: 450.1566。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.39 (s, 6), 1.72 (br m, 6), 4.49 (br s, 2), 4.57 (d, 2), 7.05 (m, 2), 7.31 (m, 2), 7.86 (br m, 1), 11.75 (s, 1)。
Claims (14)
- 式I:
R1はC1−6(Ar1)アルキルを表し;
R2は水素、ヒドロキシ、C1−6アルキル又はC1−6アルコキシを表し;
R3は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、CON(R6)(R6)又はAr2を表し
R4は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル又はC1−6ハロアルコキシを表し;
R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルキル又はC1−6ハロアルコキシを表し;
R6は水素又はC1−6アルキルを表し;
R7はC1−6アルキルを表し;
Ar1は、基:
Ar2はアミノ、オキソ、ハロ及びC1−6アルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換された、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル又はジオキソチアジニルを表し;
Ar3はハロ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換された、フェニル又はピリジニルを表し;
X−Y−ZはC(R7)2CH2CH2、C(R7)2CH2CH2CH2、C(R7)2CH2CH2CH2CH2、C(Ar3)=CHCH2、C(Ar3)=CHCH2CH2又はC(Ar3)=CHCH2CH2CH2を表す)
で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。 - R2が水素である、請求項1記載の化合物。
- R3が水素、クロロ、フルオロ、メチル又はCONHR6;R4が水素、クロロ、フルオロ又はメチル;そしてR5が水素である、請求項1記載の化合物。
- R3が0又は1個のメチル基で置換されたトリアゾリル;R4が水素、クロロ、フルオロ又はメチル;そしてR5が水素である、請求項1記載の化合物。
- R6が水素又はメチルである、請求項1記載の化合物。
- R7がメチルである、請求項1記載の化合物。
- X−Y−ZがC(R7)2CH2CH2、C(R7)2CH2CH2CH2又はC(R7)2CH2CH2CH2CH2である、請求項1記載の化合物。
- X−Y−ZがC(Ar3)=CHCH2、C(Ar3)=CHCH2CH2又はC(Ar3)=CHCH2CH2CH2である、請求項1記載の化合物。
- 以下の群から選択される請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジヒドロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−(ピリジン−3−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド;及び
N−(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド。 - 請求項1記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含有するHIV感染症治療用組成物。
- HIV感染症の治療剤であって、請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩又はその溶媒和物を含む治療剤。
- さらに1又はそれ以上の、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIV侵入阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、免疫賦活剤、又はそれらの組み合わせからなる他のHIV治療剤を含む、請求項13記載の治療剤。
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