JP2021512898A - 複素環ｐ２ｙ１４受容体拮抗薬 - Google Patents

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Abstract

それを必要とする哺乳動物においてP2Y14R受容体アゴニストの拮抗作用に応答する疾患または障害を治療または予防するための式(I)〜(IX)の化合物が開示され（式中、R1〜R8、X、Y、Z、X’、Y’、Z’、およびAは本明細書に定義の通りである。）、それらは喘息、嚢胞性線維症、および腎臓の無菌性炎症などの炎症を利用するのに有用である。
Figure 2021512898

【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2018年2月9日に出願された米国仮特許出願第62/628,699号の利益を主張し、その開示は、全ての目的についてその全体が本明細書に参考として援用される。
連邦支援の調査または開発に関する陳述
本発明は、NIDDK校内調査プログラムによって授与された許可番号ZIA DK031116-29下および米国国立精神保健研究所の精神活性薬スクリーニングプログラムによって授与された契約＃ HHSN-271-2008-00025-C下での政府支援でなされた。政府はこの発明においてある一定の権利を有する。
発明の背景
ストレスまたは損傷の間に組織および臓器によって放出される細胞外ヌクレオチドは、細胞-表面受容体(P2Rs)のクラスを活性化して先天性および適応免疫応答を増加させる(1-3)。このメカニズムは、抗炎症性アデノシン受容体(ARs、P1受容体とも呼ばれる)と共に、シグナル伝達プリノームの時間依存成分として作用し、種々の障害のある状況において有機体を保護する。P2Y14受容体(P2Y14R)は、内因性アゴニストであるウリジン-5’-ジホスホグルコースおよびウリジン-5’-ジフォスフェートに応答し一部分において好中球の運動性を活性化することによって炎症性活性を媒介する(4-6)。構造的に、P2Y14Rはロードポシン(rhodoposin)様G蛋白質-共役受容体(GPCRs)のδ部門に属する。P2YRsの３つのサブタイプは、グアニンヌクレオチド阻害(Gi)蛋白質によってアデニル酸シクラーゼの阻害に選択的に結合する: P2Y12R、P2Y13RおよびP2Y14R。選択的P2Y14R拮抗薬は、喘息、腎臓の無菌性炎症、糖尿病および神経変性の治療のための可能性のある薬剤として探求されている(7-12)。しかしながら、少数のクラスの拮抗薬しか知られておらず、従ってより多様な競合P2Y14R拮抗薬の明らかな要求がある。一般にP2YRファミリーの他のサブタイプ、例えばP2Y2RおよびP2Y6Rもまた、炎症誘発効果に関連しており、そしてそれらの拮抗薬はそれらの抗炎症活性が望まれている(13、14)。
P2Y14Rの拮抗薬は、Blackおよび同僚によって最初に報告され(19)、そして報告された２つのクラス、ナフトエ酸およびピリド[4,3-d]ピリミジンのうち、前者のみが競合拮抗薬であると思われた。従って、多様な競合P2Y14R拮抗薬の満足されない要求がある。
発明の簡単な要旨
本発明は、式(I)の化合物:
Figure 2021512898
（式中、(i) XはNであり、YはCHであり、およびZはCHであり、(ii) XはCHであり、YはNであり、およびZはCHであり、もしくは(iii) XはCHであり、YはCHであり、およびZはNであり、
R1はハロまたはトリフルオロメチルであり、
R2はCOOH、CN、CONH2、または
Figure 2021512898
であり、
Aは、
Figure 2021512898
Figure 2021512898
（式中、R3は、存在ごとに、H、C1-C10アルキル、C3-C10アルキニル、ベンジル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CO(CH2)2O)o(CH2)pQ、または-(CH2)q(CH2)2O)o(CH2)pQ（式中、QはH、C1-C6アルキル、またはNR28R29（式中、R27およびR28は独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、またはC1-C6アルコキシカルボニルである）であり、ならびにR4およびR5はそれぞれHまたはFである）からなる群より選ばれる。）
またはその薬理学的に許容し得る塩を提供する。
本発明はまた、式（II)、(III)、(IV)、または(V)の化合物:
Figure 2021512898
（式中、R6は
Figure 2021512898
からなる群より選ばれ、
R7はCOOH、CONH2、CN、
Figure 2021512898
またはCOCH2NMe2であり、
R8はC1-C10アルキル、-CONHR12R13、-CONH(CH2)m-NHR14R15、
Figure 2021512898
Figure 2021512898
からなる群より選ばれ、
R10はハロまたはCF3であり、
R11はハロ、OH、またはC1-C6アルコキシであり、
R12およびR13は独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
R14およびR15は独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
R16はH、C1-C10、アルキル、またはC3-C10アルキニルであり、および
R17およびR18は両方ともHであるか、または両方ともFであり、
mは1〜約10の整数であり、
(i) XはNであり、YはCHであり、およびZはCHであり、(ii) XはCHであり、YはNであり、およびZはCHであり、もしくは(iii) XはCHであり、YはCHであり、およびZはNであり、
X’およびY’はCまたはNであり、および
Z’はNまたはCR9（式中、R9はHまたはC1-C6アルキルである。）である。）
またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物に本発明の化合物またはその医薬上許容し得る塩を含む、該哺乳動物においてP2Y14R受容体を拮抗する方法を提供する。
本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物に本発明の化合物またはその医薬上許容し得る塩を含む、該哺乳動物において炎症性疾患を治療または予防する方法を提供する。
図1A-1Dは、本発明の態様に従って化合物の調製のための合成ピペリジン-含有中間体の構造を示す。 図1A-1Dは、本発明の態様に従って化合物の調製のための合成ピペリジン-含有中間体の構造を示す。 図1A-1Dは、本発明の態様に従って化合物の調製のための合成ピペリジン-含有中間体の構造を示す。 図1A-1Dは、本発明の態様に従って化合物の調製のための合成ピペリジン-含有中間体の構造を示す。 図1A-1Dは、本発明の態様に従って化合物の調製のための合成ピペリジン-含有中間体の構造を示す。 図1A-1Dは、本発明の態様に従って化合物の調製のための合成ピペリジン-含有中間体の構造を示す。
発明の詳細な説明
態様において、本発明は式(I)の化合物:
Figure 2021512898
（式中、(i) XはNであり、YはCHであり、およびZはCHであり、(ii) XはCHであり、YはNであり、およびZはCHであり、もしくは(iii) XはCHであり、YはCHであり、およびZはNであり、
R1はハロまたはトリフルオロメチルであり、
R2はCOOH、CN、CONH2、または
Figure 2021512898
であり、
Aは、
Figure 2021512898
Figure 2021512898
（式中、R3は、存在ごとに、H、C1-C10アルキル、C3-C10アルキニル、ベンジル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CO(CH2)2O)o(CH2)pQ、または-(CH2)q(CH2)2O)o(CH2)pQ（式中、QはH、C1-C6アルキル、またはNR28R29（式中、R27およびR28は独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、またはC1-C6アルコキシカルボニルである）であり、ならびにR4およびR5はそれぞれHまたはFである）からなる群より選ばれる。）
またはその薬理学的に許容し得る塩を提供する。
ある態様において、X、Y、およびNは全てCHである。
ある態様において、R1はトリフルオロメチルである。
ある態様において、Aは
Figure 2021512898
である。
ある特定の態様において、本化合物は:
Figure 2021512898
Figure 2021512898
Figure 2021512898
からなる群より選ばれる。
別の態様において、本発明は式（II)、(III)、(IV)、または(V)の化合物:
Figure 2021512898
（式中、R6は
Figure 2021512898
からなる群より選ばれ、
R7はCOOH、CONH2、CN、
Figure 2021512898
またはCOCH2NMe2であり、
R8はC1-C10アルキル、-CONHR12R13、-CONH(CH2)m-NHR14R15、
Figure 2021512898
Figure 2021512898
からなる群より選ばれ、
R10はハロまたはCF3であり、
R11はハロ、OH、またはC1-C6アルコキシであり、
R12およびR13は独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
R14およびR15は独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
R16はH、C1-C10、アルキル、またはC3-C10アルキニルであり、および
R17およびR18は両方ともHであるか、または両方ともFであり、
mは1〜約10の整数であり、
(i) XはNであり、YはCHであり、およびZはCHであり、(ii) XはCHであり、YはNであり、およびZはCHであり、もしくは(iii) XはCHであり、YはCHであり、およびZはNであり、
X’およびY’はCまたはNであり、および
Z’はNまたはCR9（式中、R9はHまたはC1-C6アルキルである。）である。）
またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
ある態様において、R7はCOOHである。
ある特定の態様において、本化合物は式（II)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、Z’はCHであり、およびR8はCONH2またはCONH(CH2)3NH2である。
ある特定の態様において、本化合物は式（II)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、Z’はCHであり、およびR8はCONH2、CONH(CH2)3NH2、または
Figure 2021512898
である。
ある特定の態様において、本化合物は式（II)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、R9はHであり、およびR8はCONH2である。
ある特定の態様において、本化合物は式（II)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、Z’はCHであり、およびR8は
Figure 2021512898
である。
ある特定の態様において、本化合物は式（II)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、Z’はCHであり、およびR8はCONH2である。
ある特定の態様において、本化合物は式（II)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、Z’はCHであり、およびR8はCONH2である。
ある特定の態様において、本化合物は式（II)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、Z’はCHであり、およびR8はCONH2である。
ある特定の態様において、本化合物は式（III)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、X、Y、およびZは全てCであり、およびR8はCONH(CH2)3NH2である。
ある特定の態様において、本化合物は式（IV)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、およびR8は
Figure 2021512898
である。
ある特定の態様において、本化合物は式（II)であり、R6は
Figure 2021512898
であり、Z’はCMeであり、およびR8は
Figure 2021512898
である。
さらに特定の態様において、本化合物は式（V)であり、R6は4-フルオロフェニルであり、およびR8は
Figure 2021512898
である。
ここで、本明細書中で一般手的に使用される専門用語に関して、用語「アルキル」は、例えば、1〜約6個の炭素原子、好ましくは、1〜約4個の炭素原子、より好ましくは1〜2個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を意味する。このような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを含む。
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、例えば、約3〜約8個の炭素原子、好ましくは約4〜約7個の炭素原子、およびより好ましくは約4〜約6個の炭素原子を含む環状アルキル置換基を意味する。このような置換基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。シクロアルキル基は、無置換であり得るか、またはメチル基、エチル基などのアルキル基でさらに置換され得る。
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクリル」は、O、N、S、およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる1つ以上のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の５員または６員環系をいう。ヘテロシクリル基は、任意の適切なヘテロシクリル基であり得、そして脂肪族ヘテロシクリル基、芳香族ヘテロシクリル基、またはそれらの組み合わせであり得る。ヘテロシクリル基は、単環式ヘテロシクリル基または二環式ヘテロシクリル基であり得る。適切なヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフリル、オキセタニル、ピロリジニルなどを含む。適切な二環式ヘテロシクリル基は、C6-C10アリール環に縮合した単環式ヘテロシクリル環を含む。ヘテロシクリル基が二環式ヘテロシクリル基である場合、両方の環系は脂肪族または芳香族であり得、あるいは、例えばジヒドロベンゾフランのように、１つの環系は芳香族であり得、そして他の環系は脂肪族であり得る。用語「ヘテロアリール」は、本明細書に記載のような単環式または二環式の５員または６員環系をいい、ここで、ヘテロアリール基は不飽和であり、そしてヒュッケル則を満足する。適切なヘテロアリール基の非限定的な例は、フラニル、チオフェニル(thiopheneyl)、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,2,4-オキサジアゾール-2-イル、5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール、3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(benzothiopheneyl)、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリニル、および キナゾリニルを含む。ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、本明細書に記載の1、2、3、4、または5個の置換基、例えばメチル基、エチル基等のアルキル基、クロロなどのハロ基、またはヒドロキシル基、フェニル基、ナフチル基等のアリール基（ここで、アリール基は、例えばハロ、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ等でさらに置換され得る）で置換されていてもよく、ここで、任意の置換基は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基上の任意の開いている位置で存在し得、またはベンゾ基と共に、例えば、ベンゾフランの基を形成し得る。
本明細書中で使用される用語「アルキルカルボニル」は、カルボニル基に結合し、さらにカルボニル基を介して分子に結合したアルキル基、例えばアルキル-C(=O)-をいう。本明細書中で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基に結合し、さらにカルボニル基を介して分子に結合したアルコキシ基、例えばアルキル-O-C(=O)-をいう。
本明細書中で使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、例えば、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素などのVIIA族から選択される置換基を意味する。
用語「アリール」は、当該分野で一般的に理解されるように、無置換または置換された芳香族炭素環式置換基をいい、そして用語「C6-C10アリール」は、フェニルおよびナフチルを含む。用語アリールは、平面でかつヒュッケル則に従って4n+2π電子を含む環状置換基に適用されることが理解される。
用語「メタロセン」は、典型的には、酸化状態IIの金属中心(M)に結合した２つのシクロペンタジエニルアニオン(Cp、これはC5H5 -である)からなる化合物をいい、結果として一般式（C5H5)2Mになる。金属中心は、Ti、V、Nb、Mo、またはFeであり得る。好ましい態様において、金属中心はFe(II)である。
構造中の原子の数の範囲が示されている場合（例えば、C1-C12、C1-C8、C1-C6、C1-C4、またはC2-C12、C2-C8、C2-C6、C2-C4アルキル、アルケニル、アルキニル等）はいつでも、示された範囲内にある炭素原子の任意の部分的な範囲または個々の数もまた使用され得ることが特に考慮される。従って、例えば、本明細書中で言及される任意の化学基（例えば、アルキル、アルキルアミノ等）に関して使用される1-8個の炭素原子（例えば、C1-C8)、1-6個の炭素原子（例えば、C1-C6)、1-4個の炭素原子（例えば、C1-C4)、1-3個の炭素原子（例えば、C1-C3)、または2-8個の炭素原子（例えば、C2-C8)の範囲の記載は、必要に応じて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、および/または12個の炭素原子、ならびにその任意の部分的な範囲（例えば、必要に応じて、1-2個の炭素原子、1-3個の炭素原子、1-4個の炭素原子、1-5個の炭素原子、1-6個の炭素原子、1-7個の炭素原子、1-8個の炭素原子、1-9個の炭素原子、1-10個の炭素原子、1-11個の炭素原子、1-12個の炭素原子、2-3個の炭素原子、2-4個の炭素原子、2-5個の炭素原子、2-6個の炭素原子、2-7個の炭素原子、2-8個の炭素原子、2-9個の炭素原子、2-10個の炭素原子、2-11個の炭素原子、2-12個の炭素原子、3-4個の炭素原子、3-5個の炭素原子、3-6個の炭素原子、3-7個の炭素原子、3-8個の炭素原子、3-9個の炭素原子、3-10個の炭素原子、3-11個の炭素原子、3-12個の炭素原子、4-5個の炭素原子、4-6個の炭素原子、4-7個の炭素原子、4-8個の炭素原子、4-9個の炭素原子、4-10個の炭素原子、4-11個の炭素原子、および/または4-12個の炭素原子など)を包含し、そして具体的に記載する。同様に、本明細書中で言及される任意の化学基（例えば、アリール）に関して使用される6-10個の炭素原子（例えば、C6-C10)の範囲は、必要に応じて、6、7、8、9、および/または10個の炭素原子、ならびにその任意の部分的な範囲（例えば、必要に応じて、6-10個の炭素原子、6-9個の炭素原子、6-8個の炭素原子、6-7個の炭素原子、7-10個の炭素原子、7-9個の炭素原子、7-8個の炭素原子、8-10個の炭素原子、および/または8-9個の炭素原子など)を包含し、そして具体的に記載する。
任意の上記態様において、式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)、または式（V)の化合物または塩は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し得る。化合物または塩が少なくとも１個の不斉炭素原子を有する場合、化合物または塩は、ラセミ形態、その純粋な光学異性体の形態、または１つの異性体が他の異性体に対して豊富である混合物の形態で存在し得る。特に、本発明に従って、本発明の化合物が１個の不斉炭素原子を有する場合、本発明の化合物は、ラセミ体として、すなわち等量の光学異性体の混合物として、すなわち、等量の２つのエナンチオマーとして、または単一のエナンチオマーの形態で存在し得る。本明細書中で使用される「単一のエナンチオマー」は、50%を超える単一のエナンチオマー(すなわち、60%を超える鏡像体過剰率、70%を超える鏡像体過剰率、80%を超える鏡像体過剰率、90%を超える鏡像体過剰率、または100%までの純粋なエナンチオマー)を含む化合物を含むことが意図される。
化合物または塩が２個以上のキラル中心を有する場合、化合物または塩は、従ってジアステレオマーの混合物としてまたは単一のジアステレオマーの形態で存在し得る。本明細書中で使用される「単一のジアステレオマー」は、50%を超える単一のジアステレオマー(すなわち、60%を超えるジアステレオマー過剰率、70%を超えるジアステレオマー過剰率、80%を超えるジアステレオマー過剰率、90%を超えるジアステレオマー過剰率、または100%までの純粋なジアステレオマー)を含む化合物を意味することが意図される。図1A-1Dは、式(I)-(V)の化合物の調製に有用な合成キラルピペリジン-含有中間体の例の構造を示す。
表現「医薬上許容し得る塩」は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成された非毒性塩を含むことを意図する。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態を、水中または有機溶媒中、あるいはこれらの２つの混合物中、適切な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)において見い出される。
適切な塩基は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩基など、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属カチオンを含むもの、の無機塩基を含む。適切な塩基の非限定的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および炭酸カリウムを含む。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、脂肪酸、長鎖脂肪酸等の有機酸を含む。酸性部分を有する本発明の化合物の好ましい医薬上許容し得る塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩を含む。塩基性部分（例えば、ジメチルアミノアルキル基)を有する本発明の化合物の好ましい医薬上許容し得る塩は、塩酸塩および臭化水素酸塩を含む。酸性部分または塩基性部分を含む本発明の化合物は、遊離塩基または酸の形態、あるいはその医薬上許容し得る塩の形態で有用である。
本発明の任意の塩を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬理学的に許容し得る限り、および対イオンが全体として塩の望ましくない性質に寄与しない限り、通常重大な特質ではないことが認識されるべきである。
上記化合物および塩は、溶媒和物を形成し得るか、または実質的に錯体化されていない形態で、例えば無水形態として存在し得ることがさらに理解される。本明細書中で使用される用語「溶媒和物」は、結晶化溶媒などの溶媒分子が結晶格子中に組み込まれている分子錯体をいう。溶媒和物に組み込まれた溶媒が水である場合、分子錯体は水和物と呼ばれる。医薬上許容し得る溶媒和物は、水和物、メタノール和物およびエタノール和物などのアルコール和物、アセトニトリル和物等を含む。これらの化合物はまた、多形体で存在し得る。
任意の上記態様において、式（I)の化合物または塩は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有し得る。化合物または塩が少なくとも１個の不斉炭素原子を有する場合、化合物または塩は、ラセミ形態、その純粋な光学異性体の形態、または１つの異性体が他の異性体に対して豊富である混合物の形態で存在し得る。特に、本発明に従って、本発明の化合物が１個の不斉炭素原子を有する場合、本発明の化合物は、ラセミ体として、すなわち等量の光学異性体の混合物として、すなわち、等量の２つのエナンチオマーとして、または単一のエナンチオマーの形態で存在し得る。本明細書中で使用される「単一のエナンチオマー」は、50%を超える単一のエナンチオマー(すなわち、100%純粋なエナンチオマーまでの鏡像体過剰率)を含む化合物を含むことが意図される。
化合物または塩が２個以上のキラル中心を有する場合、化合物または塩は、従ってジアステレオマーの混合物としてまたは単一のジアステレオマーの形態で存在し得る。本明細書中で使用される「単一のジアステレオマー」は、50%を超える単一のジアステレオマー(すなわち、100%純粋なジアステレオマーまでのジアステレオマー過剰率)を含む化合物を意味することが意図される。
本発明は、上記の化合物および医薬上許容し得る担体を含有す医薬組成物をさらに提供する。本発明は、医薬上許容し得る担体および本発明の１つ以上の上記化合物またはその塩の有効量、例えば治療有効量（予防有効量を含む）を含有する医薬組成物を提供する。
医薬上許容し得る担体は、従来的に使用される任意のものであり得、そして溶解度および化合物との反応性の欠如などの物理化学的考慮、および投与ルートによってのみ限定される。以下に記載される医薬組成物に加えて;本発明の化合物はシクロデキストリン包摂錯体などの包摂錯体、またはリポソームとして製剤化され得ることが当業者によって認識されるであろう。
本明細書に記載の医薬上許容し得る担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤または希釈剤は、当業者に周知であり、容易に一般に利用可能である。医薬上許容し得る担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であるものであり、また、使用条件下で有害な副作用または毒性を有しないものであることが好ましい。
担体の選択は、一部は特定の活性剤によって、ならびに組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。従って、本発明の医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する。経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、直腸、および膣内投与のための以下の製剤は、単に例示であり、いかようにも限定されない。
経口投与に適切な製剤は、(a)液体溶液、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解した有効量の化合物; (b)カプセル、小袋、錠剤、ドロップおよびトローチ、それぞれ、所定量の活性成分を固体または顆粒として含む; (c)粉末; (d)適切な液体中の懸濁液; および(e)適切な乳濁液からなり得る。液体製剤は、希釈剤、例えば、水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコールを含み得、医薬上許容し得る界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加するあるいは添加しない。カプセル形態は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびコーンスターチを含む通常のハードまたはソフトシェルゼラチンタイプであり得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸の１種以上、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、および薬理学的に適合可能な担体を含み得る。ドロップ形態は、香味料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガガント中の活性成分を含み得、ならびにトローチは、活性成分に加えて、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、乳濁液、ゲルなど中の活性成分を含み、このような担体は当該分野で公知である。
本発明の化合物は、単独でまたは、他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル製剤にされ得る。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧した許容可能な推進剤中に入れられ得る。それらはまた、非加圧製剤のための医薬として、例えば吸入器または噴霧器中に処方され得る。
非経口投与に適切な製剤は、水性および非水性の等張性の滅菌注射溶液、これは、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含み得る、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および保存剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。化合物は、薬学的担体中の生理学的に許容可能な希釈剤中で投与され得、例えば、滅菌液体または液体混合物、水、生理食塩水、水性デキストロース、および関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル、例えば、ポリ(エチレングリコール)400、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドを含み、薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば、石鹸または洗浄剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを添加するまたは添加しない。
非経口製剤に使用され得るオイルは、石油、動物、植物、または合成オイルを含む。オイルの具体例は、ピーナッツ、大豆、ゴマ、綿実、コーン、オリーブ、ペトロラタム、および鉱油を含む。非経口製剤に使用される適切な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤に使用される適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩を含み、適切な洗浄剤は、(a)例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、およびアルキルピリジニウムハライドなどのカチオン性洗浄剤、(b)例えば、アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート、およびスルホスクシネートなどのアニオン性洗浄剤、(c)例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマーなどの非イオン性洗浄剤、(d)例えば、アルキル-ベータ-アミノプロピオネート、および2-アルキル-イミダゾリン４級アンモニウム塩などの両性洗浄剤、および(3)それらの混合物を含む。
非経口製剤は、典型的には、溶液中、約0.5〜約25重量%の式(I)の活性成分を含む。適切な保存剤および緩衝剤は、このような製剤に使用され得る。注射部位での刺激を最小限にするまたは除去するために、このような組成物は、約12〜約17の親水性-親油性バランス(HLB)を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、約5〜約15重量%の範囲である。適切な界面活性剤は、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成されるエチレンオキシドの疎水性基質との高分子量付加物を含む。非経口製剤は、単位用量または複数回投与の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に存在し得、凍結乾燥(凍結乾燥)条件で保存され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを必要とする。即席注射溶液および懸濁液は、前に記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
本発明の化合物は、注射可能製剤にされ得る。注射可能組成物のための有効な薬学的担体の要件は、当業者に周知である。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)およびASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)を参照。
経皮薬物放出に有用である局所製剤を含む局所製剤は、当業者に周知であり、そして皮膚への適用のための本発明の文脈において適切である。局所適用される組成物は、一般に、液体、クリーム、ペースト、ローションおよびゲルの形態である。局所投与は、口腔粘膜、これは、口腔、口腔上皮、口蓋、歯肉、および鼻粘膜を含む、への適用を含む。いくつかの態様では、組成物は、少なくとも１種の活性成分および適切なビヒクルまたは担体を含む。組成物はまた、他の成分、例えば、抗刺激剤を含んでもよい。担体は、液体、固体または半固体であり得る。態様において、組成物は、水溶液である。あるいは、組成物は、種々の成分のための分散液、乳濁液、ゲル、ローションまたはクリームビヒクルであり得る。１つの態様において、第１のビヒクルは、水または実質的に中性であるかまたは実質的に中性にされる生体適合性溶媒である。液体ビヒクルは、所望のpH、濃度および粘度を得るために当該分野で公知の種々の乳化剤または分散剤と共に、他の物質、例えば、緩衝剤、アルコール、グリセリン、および鉱油を含み得る。組成物は、粉末または顆粒などの固体として製造され得ることが可能である。固体は、直接適用され得るか、または使用前に水または生体適合性溶媒に溶解され、実質的に中性であるかまたは実質的に中性にされ、次いで標的部位に適用され得る溶液を形成する。本発明の態様において、皮膚への局所適用のためのビヒクルは、水、緩衝化溶液、種々のアルコール、グリセリンなどのグリコール、脂肪酸などの脂質物質、鉱油、ホスホグリセリド、コラーゲン、ゼラチンおよびシリコーンベースの物質を含み得る。
さらに、本発明の化合物は、乳化基剤または水溶性基剤などの種々の基材と混合することによって坐剤にされ得る。膣内投与に適切な製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、あるいは活性成分に加えて当技術分野において適切であると知られている担体を含む噴霧剤として存在し得る。
本発明に従って哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、所望の反応に影響を与えるに十分であるべきである。このような反応は、治療が望まれる疾患の副作用の好転または予防あるいは所望の利益を引き出すことを含む。当業者は、投薬量がヒトの年齢、状態および体重、ならびにヒトにおける疾患の起源、特定のタイプ、および疾患の程度を含む種々の因子に依存することを認識する。用量の大きさはまた、投与の経路、時期および頻度、ならびに特定の化合物の投与および所望の生理学的効果に伴い得る任意の有害な副作用の存在、性質および程度により決定される。当業者は、種々の状態または病状が複数回投与を含む長期の治療を要求し得ることを理解する。
適切な用量および投薬計画は、当業者に公知の従来の範囲測定技術によって決定され得る。一般に、治療は、化合物の最適用量未満であるより少ない投薬量で開始される。その後、投薬量は、状況下での最適な効果に達するまで少量ずつ増加される。本発明の方法は、典型的には、動物または哺乳動物の体重１kgあたり約0.1〜約300 mgの１種以上の上記化合物の投与を含む。
投与される化合物（単数または複数）の治療有効量は、所望の効果および上述の因子に依存して変化し得る。典型的には、投薬量は、0.01 mg/被検者の体重１kgと250 mg/被検者の体重１kgとの間、およびより典型的には約0.05 mg/被検者の体重１kgと100 mg/被検者の体重１kgとの間、例えば約0.2〜約80 mg/被検者の体重１kg、約5〜約40 mg/被検者の体重１kgまたは約10〜約30 mg/被検者の体重１kgである。従って、単位剤型は、上記の適切な範囲および被検者の体重に基づいて処方され得る。本明細書中で使用される用語「単位剤型」は、治療される被検者に適切な治療剤の身体的に個別の単位をいう。
あるいは、投薬量は、体表面積に基づいて計算され、そして約1 mg/m2〜約200 mg/m2、例えば約5 mg/m2〜約100 mg/m2が１日あたり被検体に投与される。特定の態様において、化合物（単数または複数）の治療有効量の投与は、被検体に１日あたり約5 mg/m2〜約50 mg/m2、例えば約10 mg/m2〜約40 mg/m2投与することを含む。化合物（単数または複数）の単回投薬量が適切であるが、治療有効投薬量は長期間にわたってまたは１日あたり複数回用量供給され得ることが現在考えられている。従って、単位剤型はまた、上記の適切な範囲および所望の投薬計画に基づいて被検体の体表面積を用いて計算され得る。
ある態様において、本発明は、式(I)-(VI)の化合物または塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるP2Y14R受容体の拮抗方法をさらに提供する。
ある態様において、本発明は、式(I)-(VI)の化合物または塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法をさらに提供する。
ある好ましい態様において、炎症性疾患は、喘息、嚢胞性線維症、および腎臓の無菌性炎症からなる群より選ばれる。
ある態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物においてP2Y14R受容体を拮抗するのに使用するための式の(I)〜(VI)の化合物または塩をさらに提供する。
ある態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物において炎症性疾患を治療または予防するのに使用するための式の(I)〜(VI)の化合物または塩をさらに提供する。
ある好ましい態様において、本化合物は、喘息、嚢胞性線維症、および腎臓の無菌性炎症からなる群より選ばれる炎症性疾患の治療または予防における使用のためのものである。
化学合成
スキーム1A〜1D、2、3A〜3D、4A〜4C、および5は、本発明の化合物態様の例示的合成を示す。
スキーム1A
Figure 2021512898
1A. 試薬および条件: (a) B2pin2、PdCl2(dppf)、KOAc、ジオキサン、85℃、4 h、61%; (b) tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、Pd(PPh3)4、K2CO3、DMF、80℃、5 h、59%; (c) TFA:THF = 1:1、rt、1 h、90-93%; (d) CH3IまたはHC≡CCH2BrもしくはCH3(CH2)2I、K2CO3、CH3CN、rtまたは50℃、15 h、55% (43a)または65% (43b) 68% (43c); 43dについて6-ブロモヘキシン-1、K2CO3、DMF、rt、15 h、70%; e) KOH、MeOH、H2O、48-88%; f) H2、Rh/C、MeOH:EtOAc (1:1)、100 psi、92%; (g) tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート、PdCl2(PPh3)2、Na2CO3、1,4-ジオキサン:水(10:1)、80℃、12 h、48%。
スキーム1B
Figure 2021512898
1B. 試薬および条件: (a) Boc-NH-PEG6-CH2CH2COOHまたはmPEG5-CH2CH2COOH、HATU、DIPEA、DMF、rt、1 h、94% (44a)または93% (44b); (b) KOH、MeOH、H2O、50℃、15 h、65% (11)または79% (14); (c) TFA:THF = 1:1、rt、1 h、91%; (d) Ac2O、pyr、rt、1 h、59%。
スキーム1C
Figure 2021512898
1C. 試薬および条件: (a) 4-(4-ブロモフェニル)キヌクリジン96、Pd(PPh3)4、K2CO3、DMF、80℃、3 h、88%; b) KOH、MeOH、H2O、50℃、12h、53%。
スキーム1D
Figure 2021512898
1D. 試薬および条件: (a) B2pin2、PdCl2(dppf)、KOAc、ジオキサン、70℃、15 h、87%; (b) tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、もしくは99、101、104または111、およびPd(PPh3)4、K2CO3、DMF、80℃、3 h、＃-＃%; c) KOH、MeOH、H2O、50℃、＃-＃%; (d) TFA:THF = 2:1、rt、0.5 h、＃-＃%; (e) Pd/C、H2、MeOH、EtOAc、rt、100 psi。
スキーム2
Figure 2021512898
試薬および条件: (a) SOCl2、MeOH、rt、15 h、96%; (b) TMS-アセチレン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF、rt、5 h、92%; (c) TBAF、THF、rt、0.5 h、94%; (d) 1-アジド-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン、CuSO4・5H2O、アスコルビン酸Na、THF:H2O、rt、1 h、46%; (e) B2(pin)2、KOAc、PdCl2(dppf)、ジオキサン、70℃、15 h、76%; (f) 59bについてtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、Pd(PPh)4、K2CO3、DMF、85℃、2h (39%)あるいは4-BrBnCONH2またはtert-ブチル (3-(5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)カルバメート、PdCl2(dppf)2、NaCO3、DME、50℃、46% (59a)または52% (59c); (g) KOH、MeOH、H2O、50℃、15 h、60-99%; (h) TFA:THF = 1:1、rt、1 h、61% (25)または45% (26)。
スキーム3A
Figure 2021512898
3A. 試薬および条件: (a) SOCl2、MeOH、rt、15 h、98%; (b) B2(pin)2、KOAc、PdCl2(dppf)、ジオキサン、95℃、15 h、68%; (c) 4-BrBnCONH2またはtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、Pd(PPh)4、K2CO3、DMF、80℃、15 h、63% (63a)または41% (63b); (d) p-CF3BnCOOHまたは4-(HOCH2)キュバン-1-COOH、HATU、DIPEA、DMF、rt、15 h、99% (64a)または69% (64b); (e) 27についてKOH、MeOH、H2O、50℃、15 h、70%; (f) 28についてi) 1N HCl、ジオキサン、rt、15 h、67%; ii) KOH、MeOH、H2O、50℃、15 h、39%。
スキーム3B
Figure 2021512898
3B. 試薬および条件: (a) H2SO4、CH3OH、60℃、15 h、54%; (b) オキソン(oxone)、DMF、rt、15 h、78%; (c) i) SOCl2、Et3N、DCM、0℃、1 h; ii) p-トリフルオロメチルアニリン、Et3N、DCM、rt、15 h、45%; (d) 4-アミノカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル、PdCl2(PPh3)2、Na2CO3、ジオキサン、H2O、80℃、2 h、63%; (e) KOH、MeOH、H2O、50℃、15 h、72%。
スキーム3C
Figure 2021512898
3C. 試薬および条件: a) ヨード-(トリフルオロメチル)アニリン、PdCl2(PPh)2、CuI、Et3N、rt、1 h、82% (71a)または87% (71b); (b) PdCl2、DMF、110℃、10分、μW、65% (72a)または62% (72b); c) 4-アミノカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル、PdCl2(PPh)2、Na2CO3、ジオキサン、H2O、80℃、15 h、55% (73a)または72% (73b); (d) KOH、MeOH、H2O、70℃、3 h、59% (30)または67% (31)。
スキーム3D
Figure 2021512898
3D. 試薬および条件: (a) Na2S2O5、4-トリフルオロメチル-O-フェニレンジアミン、DMF、130℃、15 h、97%; (b) 4-アミノカルボニル-フェニルボロン酸ピナコールエステル、PdCl2(PPh3)2、Na2CO3、ジオキサン、H2O、80℃、15 h、38%; c) KOH、MeOH、H2O、70℃、3 h、99%
スキーム4A
Figure 2021512898
4A. 試薬および条件: (a) Ts2O、TEA、DCM、rt、3 h; (b) NaOEt、アミノマロン酸ジエチル塩酸塩、EtOH、THF、rt、0.5 h、40%; (c) N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル、PdCl2(dppf)、NaOH、DMF、rt、1 h、78%; (d) NaNO2、NaN3、4M HCl (aq)、0℃〜rt、0.5 h、75%; (e) 4-エチニル-α,α,α-トリフルオロトルエン、アスコルビン酸ナトリウム、CuSO4・5H2O、ジメチルスルホキシド:水 = 9:1、rt、1 h、77%; (f) TFA:THF = 2:1、rt、0.5 h、60%; (g) KOH、MeOH、H2O、50℃、5 h、30%。
スキーム4B
Figure 2021512898
4B. 試薬および条件: (a) TMS-アセチレン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF、rt、5 h、99%; (b) TBAF、THF、rt、0.5 h、93%; (c) 1-アジド-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン、CuSO4・5H2O、アスコルビン酸Na、THF:H2O、rt、1 h、66%; (d) tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、Pd(PPh)4、K2CO3、DMF、85℃、12h、70%; (e) TFA:THF = 2:1、rt、0.5 h、79%; (f) KOH、MeOH、H2O、50℃、5 h、72%。
スキーム4C
Figure 2021512898
4C. 試薬および条件: (a) 4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド、Na2S2O5、DMF、130℃、12h、65%; (b) tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート、Pd(PPh3)4、Na2CO3、1,4-ジオキサン:水(10:1)、80℃、12 h、43%; (c) TFA:THF = 2:1、rt、0.5 h、82%; (d) KOH、MeOH、H2O、50℃、5 h、63%。
スキーム5
Figure 2021512898
試薬および条件: (a) Pd/C、3H2、EtOAc、rt、100 psi; (b) TFA:THF = 2:1、rt、0.5 h; (c) KOH、MeOH、H2O、50℃、5 h。
以下の実施例は本発明をさらに説明するが、もちろん、いかなるようにもその範囲を限定すると解釈されるべきではない。
薬理学的アッセイ
細胞培: hP2Y14-R(CHO-hP2Y14R)を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、10% FBS、100ユニット/mLペニシリン、100 mg/mLストレプトマイシン、2mM L-グルタミンおよび0.500 mg/mL G418サルフェート(Geneticin)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/Ham’s F12(F12) 1:1中で増殖させた。細胞を、37℃および5% CO2(g)で保持した加湿雰囲気および無菌性インキュベーション条件中で維持した。
競合アッセイ: 競合蛍光アッセイを、ソフトウェアBD Bioscience PlateManagerおよびCellQuestと共にBD FACSCaliburフローサイトメーター上で行った。この手順のための全ての細胞培養増殖およびアッセイは、平底96-ウエルプレート上で行った。CHO-hP2Y14R細胞を、アッセイ前に約80-90%の密集度まで増殖させた。96-ウエルプレートのフォーマットは、１回の実施あたり４つの化合物を３回分析することを可能とした。全ての非標識化リガンド化合物は、5 mMジメチルスルホキシド(DMSO)ストック溶液として保存する。各化合物の連続希釈は、完全培地中で調製した。最初に、細胞を非標識化化合物とともに37℃および5% CO2(g)で30分インキュベートした。次いで、細胞を蛍光標識した(AlexaFluor 488)リガンドMRS4174とともに20 nMの最終濃度で30分インキュベートした。Ca2+/Mg2+を含まない無菌1Xダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水(DPBS)中での３回の連続洗浄後、Corning CellstripperTMを用いて細胞をプレートから分離し、hP2Y14R蛋白質の損傷を少なくした。フローサイトメトリーのための最終細胞懸濁液は、Ca2+/Mg2+を含まないDPBS中であった。
IC50値は、プログラムGraphPad Prismバージョン7.0を用いて集めたデータから決定した。
試薬および機器。全ての試薬および溶媒は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)、Ark Pharm, Inc.(Libertyville, IL; 6-ブロモニコチン酸、5-ブロモピコリン酸および5-ブロモピラジン-2-カルボン酸)およびEnamine LLC(Cincinnati, OH; 5-ブロモピラジン-2-カルボン酸)から購入した。1H NMRスペクトルは、溶媒としてCDCl3、CD3OD、およびDMSO-d6を用いてBruker 400分光計で得た。化学シフトは、CDCl3についてテトラメチルシラン(δ 0.00)およびCD3ODについて水(δ 3.30)を用いてδ値(ppm)で示す。NMRスペクトルは、z-勾配[1H,13C,15N]-クライオプローブを備えたBruker AV分光計で集めた。TLC分析は、Sigma-AldrichからのシリカゲルF254(0.2 mm)でプレコートしたガラスシート上で行った。最終化合物の純度は、Zorbax SB-Aq 5 μm分析カラム(50 × 4.6 mm; Agilent Technologies Inc., Palo Alto, CA)を備えたHewlett-Packard 1100 HPLCを用いて確認した。移動相: 線形勾配溶媒系、15分で100:0〜0:100の5 mMリン酸二水素テトラブチルアンモニウム-CH3CN; 流量は0.5 mL/分であった。ピークは、230、254、および280nmでダイオードアレイ検出器を用いたUV吸収により検出した。生物学的活性について試験した全ての誘導体は、HPLC分析(254nmでの検出)により>95%の純度を示した。低解像度質量分析を、グリセロールマトリックスからの脱離に続く6 kV Xe原子を有するJEOL SX102分光計を用いて、またはWaters(Milford, MA) Atlantis C18カラムを有するAgilent LC/MS 1100 MSD上で行った。高解像度質量分光学的(HRMS)測定を、特に記載しない限り、ポリアラニンでの外部較正を用いたプロテオミクス最適化Q-TOF-2(MicromassWaters)上で行った。観察された質量の精度は、公知の機器性能および一連の測定の間に観察された標準化合物の質量の傾向に基づいて予想されるものである。報告された質量は、質量の精度におけるこの時間依存傾向について校正されていない、観察された質量である。cLogPは、ChemDraw Professional (PerkinElmer, Boston, MA, v. 15.0)を用いて計算した。3bを報告された通り調製した。17
実施例1
本実施例は、本発明の態様に従って、化合物の合成を説明する。
一般的手順: 脱保護反応
方法A: メタノール:水(2:1)中の化合物 (1 eq) および水酸化カリウム (5 eq)の混合物を50℃で撹拌した。この混合物をpHが5-6まで1N HClで中和した。わずかに酸性の混合物を減圧下でエバポレートし、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=95:5:0.1)またはセミ分取用HPLC(10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液:アセトニトリル=80:20〜20:80で40分)により精製し、化合物を白色固体として得た。
方法B: 化合物のトリフルオロ酢酸:テトラヒドロフラン(1:1または2:1)溶液を室温で撹拌した。溶媒をトルエンとともに減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=95:5)またはセミ分取用HPLC(10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液:アセトニトリル=80:20〜20:80で40分)により精製し、化合物を白色固体として得た。
4-(4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (3)
Figure 2021512898
方法A: 収率 88%; HPLC純度 95% (Rt = 14.76分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75-8.69 (m, 1H), 8.45-8.40 (m, 1H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.82 (d, J =8.40 Hz, 2H), 7.70 (d, J =8.00 Hz, 1H), 7.64 (d, J =8.00 Hz, 1H), 7.58 (d, J =8.00 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.00 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.23 (broad s, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.56 (t, J =6.00 Hz, 1H), 3.25 (q, J =7.20 Hz, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.66 (broad s, 1H); MS (ESI, m/z) 474.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C29H23NO2F3474.1681, found 474.1683 [M+1]+.
4'-(ピペラジン−１−イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (4)
Figure 2021512898
方法A: 収率 59%; HPLC純度 95% (Rt= 6.41分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 3.51 (broad s, 4H), 3.40 (broad s, 4H); MS (ESI, m/z) 494.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C26H23N5O2F3494.1804, found 494.1807 [M+1]+.
4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (5)
Figure 2021512898
方法A: 収率 65%; HPLC純度 95% (Rt= 12.49分); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (d, J =8.28 Hz, 2H), 7.96-7.86 (m, 5H), 7.46 (d, J =8.48 Hz, 2H), 7.43 (d, J =8.52 Hz, 2H), 2.93 (d, J =11.56 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 4H); MS (ESI, m/z) 490.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C30H27NO2F3490.1994, found 490.1988 [M+1]+.
4-(4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (6)
Figure 2021512898
方法A: 収率 52%; HPLC純度 99% (Rt= 13.64分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 4H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.80 (d, J =8.08 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 4H), 3.74 (broad s, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 3H), 2.15-1.94 (m, 4H); MS (ESI, m/z) 514.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C32H27NO2F3514.1994, found 514.2001 [M+1]+.
4-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (7)
Figure 2021512898
方法A: 収率 56%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 3H), 7.46 (d, J =7.64 Hz, 2H), 7.41 (d, J =7.84 Hz 2H), 3.65 (d, J =11.80 Hz, 2H), 3.19-3.09 (m, 4H), 2.19-2.03 (m, 3H), 1.97 (s, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.08 (t, J =7.32 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 518.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C32H31NO2F3518.2307, found 518.2301 [M+1]+.
4-(4-(1-(ヘキシ-5-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (8)
Figure 2021512898
方法A: 収率 48%.
4-(4-(1-ヘキシルピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (9)
Figure 2021512898
化合物8(4 mg, 0.007 mmol)のメタノール(0.5 mL)および酢酸エチル(0.5 mL)溶液にRh/C触媒を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気(100 psi)中、室温で14 h撹拌した。混合物をセライトのケーキを通して濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートした。残査をセミ分取用HPLC(10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液:アセトニトリル=80:20〜20:80で40分)により精製し、化合物9(3.7 mg, 92%)を白色固体として得た; HPLC純度 95% (Rt = 13.98分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.81-7.77 (m, 3H), 7.46 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.40 (d, J =8.16 Hz, 2H), 3.60 (d, J =11.56 Hz, 2H), 3.04-2.89 (m, 4H), 2.15-2.01 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 8H), 0.95 (t, J =6.80 Hz, 3H), 0.91-0.87 (m, 1H); MS (ESI, m/z) 560.3 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C35H37NO2F3560.2776, found 560.2782 [M+1]+.
4-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (10)
Figure 2021512898
方法A: 収率 71%; HPLC純度 95% (Rt= 16.26分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 4H), 7.93 (d, J =8.72 Hz, 1H), 7.82 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.08 Hz, 2H), 7.44 (d, J =8.12 Hz, 2H), 4.28 (d, J =12.6 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 3H), 1.96 (d, J =12.40 Hz, 2H), 1.77-1.685 (m, 2H), 1.52 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 520.1 [M+1-tert-ブチル]+, 476.2 [M+1-Boc]+.
4-(4-(1-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサイコサン-20-オイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (11)
Figure 2021512898
方法A: 収率 65%; HPLC純度 97% (Rt= 14.01分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 4H), 7.90 (d, J =8.92 Hz, 1H), 7.81 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.44 (d, J =8.20 Hz, 2H), 4.77 (d, J =13.22 Hz, 1H), 4.23 (d, J =13.6 Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 21H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.02 (t, J =11.88 Hz, 2H), 1.87-1.67 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 782.4 [M+1]+, 799.4 [M+NH4 +]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C43H51NO9F3782.3516, found 782.33530 [M+1]+.
4-(4-(1-(1-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘニコサン-21-オイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (12)
Figure 2021512898
方法B: 収率 91%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 4H), 7.91 (d, J =8.84 Hz, 1H), 7.81 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.45 (d, J =8.32 Hz, 2H), 4.79 (d, J =12.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J =13.4 Hz, 1H), 3.83 (t, J =6.06 Hz, 2H), 3.79 (t, J =8.08 Hz, 2H), 3.73-3.67 (m, 21H), 3.16 (t, J =4.86 Hz, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 811.4 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C44H54N2O9F3811.3781, found 811.3793 [M+1]+.
4-(4-(1-(2-オキソ-6,9,12,15,18,21-ヘキサオキサ-3-アザテトラコサン-24-オイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (13)
Figure 2021512898
化合物12(6.3 mg, 7.77 μmol)のピリジン(0.5 mL)溶液に無水酢酸(8 μl, 84 μmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で1 h撹拌した。全ての揮発物を減圧下でエバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製し、化合物13(3.7 mg, 59%)を白色固体として得た; HPLC純度 99% (Rt= 13.38分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98-7.80 (m, 7H), 7.43 (s, 4H), 4.77 (d, J =9.04 Hz, 1H), 4.22 (d, J =11.04 Hz, 1H), 3.82 (d, J =5.24 Hz, 2H), 3.66-3.60 (m, 20H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.96-2.70 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 853.4 [M+1]+, 870.5 [M+NH4 +]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C46H56N2O10F3853.3887, found 853.3893 [M+1]+.
4-(4-(1-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (14)
Figure 2021512898
方法A: 収率 79%; HPLC純度 97% (Rt= 14.17分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.02-7.98 (m, 4H), 7.88 (d, J =8.92 Hz, 1H), 7.80 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.43 (d, J =8.16 Hz, 2H), 4.76 (d, J =12.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J =12.7 Hz, 1H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 20H), 3.49 (t, J =9.52 Hz, 2H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.21 (t, J =5.52 Hz, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.01 (t, J =11.82 Hz, 2H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 811.4 [M+1-Boc]+, 911.4 [M+1]+, 928.4 [M+NH4 +]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C49H62N2O11F3911.4306, found 911.4300 [M+1]+.
4'-(ピペリジン-4-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド (15)
Figure 2021512898
方法B: 収率 72%; HPLC純度 99% (Rt= 9.29分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J =8.12 Hz, 2H), 7.83-7.80 (m, 4H), 7.48 (d, J =8.20 Hz, 2H), 3.56 (d, J =12.80 Hz, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 492.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C27H25N5OF3492.2011, found 492.2013 [M+1]+.
4'-(ピペリジン-4-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル (16)
Figure 2021512898
方法B: 収率 87%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 7.83-7.82 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.55 (d, J =12.4 Hz, 2H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.15 (d, J =13.76 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 474.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C27H23N5F3474.1906, found 474.1912 [M+1]+.
4-(4-(キヌクリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (17)
Figure 2021512898
方法A: 収率 53%; HPLC純度 99% (Rt= 3.44分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 5H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.65-7.54 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 6H), 2.37-2.33 (m, 6H); MS (ESI, m/z) 502.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C31H27NO2F3502.1994, found 502.1993 [M+1]+.
4'-(3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (18)
Figure 2021512898
方法B: 収率 79%; HPLC純度 99% (Rt = 24.09分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.75-7.63 (m, 4H), 7.50-7.40 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.35 (broad s, 2H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 1H); MS (ESI, m/z) 505.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C28H24N4O2F3505.1851, found 505.1848 [M+1]+.
4'-(7,7-ジフルオロ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (19)
Figure 2021512898
方法B:
4'-(2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-5-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (20)
Figure 2021512898
化合物49d(mg, mmol)のメタノール(0.5 mL)および酢酸エチル(0.5 mL)溶液にPd/C触媒を加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気(100 psi)中、室温で14 h撹拌した。混合物をセライトのケーキを通して濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=10:1:0.01)により精製し、化合物20( mg, %)を白色固体として得た。
4'-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (21)
Figure 2021512898
方法B:
4'-カルバモイル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (24)
Figure 2021512898
方法A: 収率 88%; HPLC純度 99% (Rt= 11.77分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.40 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.52 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.24 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) 453.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C23H16N4O3F3453.1175 found 453.1169 [M+1]+.
4'-(ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (25)
Figure 2021512898
方法B: 収率 61%; HPLC純度 95% (Rt= 11.17分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, J =8.52 Hz, 2H), 7.96 (d, J =8.56 Hz, 2H), 7.73 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.12 Hz, 2H), 3.19 (d, J =12.28 Hz, 2H), 2.82-2.74 (m, 3H), 2.67 (s, 3H; OAc salt), 1.89 (d, J =8.24 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 493.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C27H24N4O2F3 493.1851, found 493.1856 [M+1]+.
3-(5-((3-アミノプロピル)カルバモイル)チオフエン−２−イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)安息香酸 (26)
Figure 2021512898
方法B: 収率 45%; HPLC純度 98% (Rt= 10.23分); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.82 (broad s, 1H; NH), 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (d, J =8.44 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J =8.52 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J =3.36 Hz, 1H), 3.35 (水のピークと合わさった), 2.90 (t, J =7.24 Hz, 2H), 1.84 (t, J =7.02 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) 516.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C24H21N5O3F3 32S, 516.1317 found 516.1316 [M+1]+.
4'-カルバモイル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (27)
Figure 2021512898
方法A: 収率 70%; HPLC純度 96% (Rt= 11.11分) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J =7.96 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, J =7.76 Hz, 2H), 7.86 (d, J =7.96 Hz, 2H), 7.81 (d, J =7.80 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) 429.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C22H16N2O4F3429.1062, found 429.1069 [M+1]+.
5-(4-(ヒドロキシメチル)キュバン-1-カルボキサミド)-4'-(ピペリジン-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (28)
Figure 2021512898
方法A: 収率 39%; HPLC純度 96% (Rt= 7.39分); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J =7.88 Hz, 2H), 7.35 (d, J =7.96 Hz, 2H), 4.15 (t, J =4.68 Hz, 3H), 3.80 (t, J =4.50 Hz, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.20 (d, J =11.76 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 3H); MS (ESI, m/z) 457.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C28H29N2O4457.2127, found 457.2129 [M+1]+.
4'-カルバモイル-5-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (29)
Figure 2021512898
方法A: 収率 72%; HPLC純度 99% (Rt= 11.30分) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, J =8.12 Hz, 2H), 7.99 (d, J =8.48 Hz, 2H), 7.87 (d, J =8.12 Hz, 2H), 7.68 (d, J =8.48 Hz, 2H); MS (ESI, m/z) 429.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C22H16N2O4F3429.1062, found 429.1065 [M+1]+.
4'-カルバモイル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (30)
Figure 2021512898
化合物73a(8 mg, 18.2 μmol)および水酸化カリウム(5.2 mg, 91.2 μmol)のメタノール(1 mL)および水(0.5 mL)懸濁液を70℃で3 h撹拌した。反応混合物を酢酸で酸性化し、そして溶媒を減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール:酢酸=10:1:0.01)により精製し、化合物30(4.6 mg, 59%)を白色固体として得た; HPLC純度 96% (Rt = 11.75分); (96%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (d, J =7.84 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J =7.92 Hz, 2H), 7.58 (d, J =8.48 Hz, 1H), 7.40 (d, J =8.44 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H); MS (ESI, m/z) 425.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C23H16N2O3F3425.1113, found 425.1112 [M+1]+.
4'-カルバモイル-5-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (31)
Figure 2021512898
化合物30の調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物73b(20 mg, 50.2 μmol)を白色固体として化合物31(13 mg, 67%)へと変換した; HPLC純度 97% (Rt = 11.94分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.28 Hz, 2H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.30 (d, J =8.64 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H); MS (ESI, m/z) 425.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C23H16N2O3F3425.1113, found 425.1108 [M+1]+.
4'-カルバモイル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (32)
Figure 2021512898
化合物30の調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物75(5 mg, 11.4 μmol)を白色固体として化合物32(5 mg, 99%)へと変換した; HPLC純度 99% (Rt= 10.64分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.48 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 7.79 (d, J =7.92 Hz, 1H), 7.58 (d, J =8.48 Hz, 1H); MS (ESI, m/z) 426.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C22H15N3O3F3426.1066, found 426.1063 [M+1]+.
5-(4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボン酸 (33)
Figure 2021512898
方法A: 収率 30%; HPLC純度 99% (Rt= 10.35分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.80-7.68 (m, 3H), 7.58-49 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.22 (broad s, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 480.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C25H21N5O2F3480.1647, found 480.1649 [M+1]+.
2-メチル-4'-(ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (34)
Figure 2021512898
方法A: 収率 72%; HPLC純度 99% (Rt= 10.37分); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J =8.40 Hz, 2H),8.04 (d, J =8.40 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.01 (d, J =8.40 Hz, 1H), 6.72 (d, J =8.000 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.01-1.83 (m, 4H); MS (ESI, m/z) 507.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C28H26N4O2F3507.2008 found 507.2009 [M+1]+.
4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボン酸 (35)
Figure 2021512898
方法B: 収率 63%; HPLC純度 99% (Rt= 5.59分); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J =8.00 Hz, 2H), 8.28 (broad s, 1H), 8.12-8.02 (m, 3H), 7.89 (d, J =8.40 Hz, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 3.58 (d, J =12.80 Hz, 2H), 3.25 (t, J =13.20 Hz, 2H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 466.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C26H23N3O2F3466.1742 found 466.1747 [M+1]+.
4-(4-(ピペリジン-4-イル-3,4-t2)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエ酸 (36)
Figure 2021512898
方法A:
tert-ブチル 4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ナフタレン−１−イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (38)
Figure 2021512898
1,4-ジオキサン:水(10:1, 5 mL)中の化合物37(60 mg, 0.121 mmol;報告された文献の手順に従って合成した)、tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート(47 mg, 0.121 mmol)、PdCl2(PPh3)2(8 mg, 0.012 mmol)およびNa2CO3(47 mg, 0.240 mmol)の混合物を窒素ガスで15分パージし、次いで窒素雰囲気下、80℃で12h攪拌した。室温で冷却後、混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(10 mL)で分配した。水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水で洗浄し(3 mL)、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、化合物38(35 mg, 48%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.83-7.74 (m, 5H), 7.55-7.49 (m, 4H), 6.17 (broad s, 1H), 4.46 (q, J =7.12 Hz, 2H), 4.14 (broad s, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 2.63 (broad s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.45 (t, J =7.12 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 546.2 [M+1-tert-ブチル]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C32H27NO4F3546.1892, found 546.1902 [M+1-tert-ブチル]+.
エチル 4-(4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエート (39)
Figure 2021512898
方法B: 収率 90%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.69 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.83-7.74 (m, 5H), 7.58-7.52 (m, 4H), 6.16 (broad s, 1H), 4.46 (q, J =7.12 Hz, 2H), 3.95 (broad s, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.93 (broad s, 2H), 1.45 (t, J =7.12 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 502.3 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C31H27NO2F3502.1994, found 502.1996 [M+1]+.
エチル 4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエート (43a)
Figure 2021512898
化合物42(10 mg, 16.2 μmol;報告された文献の手順に従って合成した)のアセトニトリル(1 mL)溶液に炭酸カリウム(6.7 mg, 48.6 μmol)およびヨードメタン(36 μL, 17.8 μmol, 0.5 Mアセトニトリル溶液)を加え、次いでこの反応混合物を室温で15 h撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製し、化合物43a(5 mg, 55%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04-7.93 (m, 5H), 7.82 (d, J =7.96 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 4H), 4.50-4.45 (dd, J =7.03 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 5H), 2.08 (d, J =12.00 Hz, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.47 (t, J =7.00 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 518.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C32H31NO2F3518.2307, found 518.2297 [M+1]+.
エチル 4-(4-(1-(プロプ-2-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエート (43b)
Figure 2021512898
報告された文献の手順に従って合成した化合物42(24 mg, 0.04 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に炭酸カリウム(17.0 mg, 0.12 mmol)を加え、次いで反応混合物に臭化プロパルギル(4 μL, 0.047 mmol, 1 Mアセトニトリル溶液)をN2雰囲気下で滴下した。この反応混合物を50℃の温度で15 h撹拌した。この混合物を酢酸エチル(5 mL)および水(10 mL)で分配した。水層を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水で洗浄し(3 mL)、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、化合物43b(14 mg, 65%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.82 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.48 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.40 (d, J =8.04 Hz, 2H), 4.45 (q, J =7.12 Hz, 2H), 3.42 (broad s, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.64-1.54 (m,2H), 1.44 (t, J =7.12 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 542.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C34H31NO2F3542.2307, found 542.2305 [M+1]+.
エチル 4-(4-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエート (43c)
Figure 2021512898
報告された文献の手順に従って合成した化合物42(5 mg, 8.10 μmol)のアセトニトリル(1 mL)溶液に炭酸カリウム(6.7 mg, 48.6 μmol)および1-ヨードプロパン(9 μL, 8.91 μmol, 1 Mアセトニトリル溶液)を加え、次いでこの反応混合物を室温で15 h撹拌した。反応混合物を減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製し、化合物43c(3 mg, 68%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.86-7.77 (m, 5H), 7.51 (d, J =8.08 Hz, 2H), 7.45 (d, J =8.08 Hz, 2H), 4.48 (q, J =7.12 Hz, 2H), 3.59 (d, J =6.52 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.13 (d, J =12.88 Hz, 2H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.47 (t, J =7.12 Hz, 3H), 1.05 (t, J =7.32 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 546.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C34H35NO2F3546.2620, found 546.2627 [M+1]+.
エチル 4-(4-(1-(ヘキシ-5-イン-1-イル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエート (43d)
Figure 2021512898
報告された文献の手順に従って合成した化合物42(50 mg, 0.081 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に炭酸カリウム(34 mg, 0.024 mmol)および6-ブロモヘキシ-1-イン(65 mg, 0.405 mmol, 1 M N,N-ジメチルホルムアミド溶液)を加え、次いでこの反応混合物を室温で15 h攪拌した。この混合物を酢酸エチル(5 mL)および水(10 mL)で分配した。水層を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水で洗浄し(3 mL)、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、化合物43d(50 mg, 95%)を白色固体として得た。
エチル 4-(4-(1-(2,2-ジメチル-4-オキソ-3,8,11,14,17,20,23-ヘプタオキサ-5-アザヘキサコサン-26-オイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエート (44a)
Figure 2021512898
化合物42(5 mg, 8.10 μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)溶液にBoc-NH-PEG6-CH2-CH2-COOH(7 mg, 15.4 μmol)、HATU(3.4 mg, 0.081 μmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4 μL, 24.3 μmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で1 h攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(5 mL)および水(5 mL)で分配し、そして水層を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=50:1)により精製し、化合物44a(7 mg, 94%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.84 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.50 (d, J =7.92 Hz, 2H), 7.38 (d, J =8.00 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.86 (d, J =13.24 Hz, 1H), 4.48 (q, J =7.12 Hz, 2H), 4.09 (d, J =13.32 Hz, 1H), 3.86 (t, J =6.58 Hz, 2H), 3.71-3.65 (m, 20 H), 3.56 (t, J =5.08 Hz, 2H), 3.33 (d, J =4.88 Hz, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.76 (t, J =6.68 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.49-1.46 (m, 12H); MS (ESI, m/z) 939.5 [M+1]+, 956.4 [M+NH4]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C51H66N2O11F3939.4619, found 939.4625 [M+1]+.
エチル 4-(4-(1-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサイコサン-20-オイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエート (44b)
Figure 2021512898
化合物44aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物42(11 mg, 14.9 μmol)をmPEG5-CH2-CH2-COOH(7.4 mg, 22.8 μmol)を用いて白色泡状体として化合物44b(11 mg, 93%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J =7.88 Hz, 2H), 7.86-7.77 (m, 5H), 7.50 (d, J =7.88 Hz, 2H), 7.38 (d, J =7.88 Hz, 2H), 4.84 (d, J =13.8 Hz, 1H), 4.48 (q, J =7.10 Hz, 2H), 4.10 (d, J =13.6 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 18H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (t, J =12.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J =12.1 Hz, 1H), 2.76 (t, J =12.7 Hz, 2H), 2.04 (t, J =13.5 Hz, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.47 (t, J =7.15 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 810.4 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C45H55NO9F3810.3829, found 810.3831 [M+1]+.
エチル 4-(4-(キヌクリジン-4-イル)フェニル)-7-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ナフトエート (45)
Figure 2021512898
N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の化合物40(10 mg, 0.021 mmol)、Pd(PPh3)4(2 mg, 1.73 μmol)および炭酸カリウム(8 mg, 0.057 mmol)の混合物を窒素ガスで15分パージし、次いで混合物に4-(4-ブロモフェニル)キヌクリジン(96, 7 mg, 0.025 mmol)を加えた。混合物を80℃で3 h撹拌し、次いで室温で冷却した。この混合物を酢酸エチル(5 mL)および水(10 mL)で分配した。水層を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物45(10 mg, 88%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 5H), 7.82 (d, J =8.12 Hz, 2H), 7.62 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.57 (d, J =8.24 Hz, 2H), 4.49 (q, J =7.12 Hz, 2H), 3.58-3.54 (m, 6H), 2.37-2.33 (m, 6H), 1.47 (t, J =7.12 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 530.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C33H31NO2F3530.2307, found 530.2302 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(3'-(メトキシカルボニル)-5'-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (48a)
Figure 2021512898
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)中の化合物47(30 mg, 0.063 mmol)、Pd(PPh3)4(5.0 mg, 4.32 μmol)および炭酸カリウム(25 mg, 0.180 mmol)の混合物を窒素ガスで15分パージし、次いで混合物にtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(26 mg, 0.076 mmol)を加えた。混合物を80℃で3 h攪拌し、次いで室温で冷却した。この混合物を酢酸エチル(5 mL)および水(10 mL)で分配した。水層を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物48a(14 mg, 36%)を無色油状物として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J =7.96 Hz, 2H), 7.77 (d, J =7.96 Hz, 2H), 7.65 (d, J =8.60 Hz, 2H), 7.04 (d, J =8.60 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.62 (broad s, 4H), 3.24 (broad s, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 608.3 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C32H33N5O4F3608.2485, found 608.2483 [M+1]+.
tert-ブチル 6-(3'-(メトキシカルボニル)-5'-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート (48b)
Figure 2021512898
化合物 48aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物47(36 mg, 0.076 mmol)および化合物99(32 mg, 0.091 mmol)を白色固体として化合物48b(15 mg, 32%)へとカップリングした; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.77 (d, J =8.08 Hz, 2H), 7.65 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.08 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (broad s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.08-1.04 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 1H);MS (ESI, m/z) 619.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C34H34N4O4F3619.2532, found 619.2524 [M+1]+.
tert-ブチル 7,7-ジフルオロ-6-(3'-(メトキシカルボニル)-5'-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-カルボキシレート (48c)
Figure 2021512898
化合物48aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物47(mg, mmol)および化合物101(mg, mmol)を白色固体として化合物48c(mg, %)へとカップリングした。
tert-ブチル 5-(3'-(メトキシカルボニル)-5'-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-カルボキシレート (48d)
Figure 2021512898
化合物 48aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物47(mg, mmol)および化合物111(mg, mmol)を白色固体として化合物48d(mg, %)へとカップリングした。
tert-ブチル 5-(3'-(メトキシカルボニル)-5'-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート (48e)
Figure 2021512898
化合物 48aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物47(mg, mmol)および化合物104(mg, mmol)を白色固体として化合物48e(mg, %)へとカップリングした。
メチル 4'-(ピペラジン−１−イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (49a)
Figure 2021512898
方法B: 収率 76%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J =8.12 Hz, 2H), 7.81-7.75 (m, 4H), 7.20 (d, J =8.60 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.54 (broad s, 4H), 3.42 (broad s, 4H); MS (ESI, m/z) 508.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C27H25N5O2F3508.1960, found 508.1964 [M+1]+.
4'-(3-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (49b)
Figure 2021512898
方法A: 収率 76%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.24 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, J =6.6 Hz, 2H), 8.16 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.79 (d, J =8.12 Hz, 2H), 7.72 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.45 (d, J =7.96 Hz, 2H), 3.79 (broad s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (d, J =6.40 Hz, 1H), 1.11-1.06 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 1H); MS (ESI, m/z) 549.2 [M+1-tert-ブチル]+.
4'-(3-(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)-7,7-ジフルオロ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-6-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (49c)
Figure 2021512898
方法A:
4'-(2-ベンジル-2-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-5-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (49d)
Figure 2021512898
方法A:
4'-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-イル)-5-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (49e)
Figure 2021512898
方法A:
tert-ブチル 4-(3'-カルバモイル-5'-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート (51)
Figure 2021512898
化合物50(47 mg, 0.079 mmol;報告された文献の手順に従って合成した)のジメチルホルムアミド(3 mL)溶液にNH4Cl(8.5 mg, 0.159 mmol)、HATU(45 mg, 0.119 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(20 mg, 28 μl, 0.159 mmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で1 h攪拌した。この混合物を酢酸エチル(6 mL)および水(3 mL)で分配した。水層を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、化合物51(48 mg, 99%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.76 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.66 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.38 (d, J =8.20 Hz, 2H), 4.31 (d, J =13.68 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.89 (d, J =12.00 Hz, 2H), 1.67 (水のピークと合わさった), 1.51 (s, 9H); MS (ESI, M/Z) 536.1 [M+1-tert-ブチル]+, 592.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C28H25N5O3F3536.1909, found 536.1911 [M+1-tert-ブチル]+.
tert-ブチル 4-(3'-シアノ-5'-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート (52)
Figure 2021512898
化合物51(41 mg, 0.069 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に0℃で無水トリフルオロ酢酸(97 mg, 64 μl, 0.462 mmol)およびトリエチルアミン(50 mg, 69 μl, 0.494 mmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で1 h攪拌した。この混合物をジクロロメタン(6 mL)および水(3 mL)で分配した。水層をジクロロメタン(5 mL x 2)で抽出し、そして有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物 52(30 mg, 76%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.31 (t, J =1.84 Hz, 1H), 8.07 (d, J =8.08 Hz, 2H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96 (t, J=1.42 Hz, 1H), 7.77 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.62 (d, J =8.28 Hz, 2H), 7.39 (d, J =8.20 Hz, 2H), 4.31 (d, J =12.84 Hz, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 1.89 (d, J =12.04 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 9H); MS (ESI, M/Z) 518.1 [M+1-tert-ブチル]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C28H23N5O2F3518.1804, found 518.1801 [M+1-tert-ブチル]+.
3-ブロモ-5-ヨード安息香酸メチル (54)
Figure 2021512898
3-ブロモ-5-ヨード安息香酸(53, 500 mg, 1.53 mmol)のメタノール(7.5 mL)溶液に塩化チオニル(1.1 mL, 2.18 g, 18.35 mmol)を0℃で滴下し、次いでこの反応混合物を室温で15 h攪拌した。氷浴上で飽和NaHCO3溶液で中和した後、混合物を酢酸エチル(20 mL x2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートし、化合物54(498 mg, 96%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (t, J =1.40 Hz, 1H), 8.15 (t, J =1.58 Hz, 1H), 8.06 (t, J =1.64 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 340.9, 342.9 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C8H7O2I79Br 340.8674, found 340.8672 [M+1]+.
3-ブロモ-5-((トリメチルシリル)エチニル)安息香酸メチル (55)
Figure 2021512898
化合物54(100 mg, 0.293 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にPdCl2(PPh3)2(41 mg, 0.058 mmol)、ヨウ化銅(5 mg, 0.029 mmol)、トリエチルアミン(0.122 mL, 178 mg, 1.76 mmol)、TMS-アセチレン(0.045 mL, 0.322 mmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で5 h撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1)により精製し、化合物55(84 mg, 92%)を無色シロップとして得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (t, J =1.70 Hz, 1H), 8.06 (t, J =1.44 Hz, 1H), 7.79 (t, J =1.68 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 0.27 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 311.0, 313.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C13H16O2 79BrSi 311.0103, found 311.0104 [M+1]+.
3-ブロモ-5-エチニル安息香酸メチル (56)
Figure 2021512898
化合物55(76 mg, 0.244 mmol)のテトラヒドロフラン(2 mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(0.02 mL, 1 Mテトラヒドロフラン溶液)を加え、次いでこの反応混合物を室温で0.5 h攪拌した。酢酸で中和した後、混合物を減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)により精製し、化合物56(55 mg, 94%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J =1.70 Hz, 1H), 8.10 (t, J =1.44 Hz, 1H), 7.82 (t, J =1.68 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.19 (s, 1H); MS (ESI, m/z) 239.0, 241.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C10H8O2 79Br 238.9708, found 238.9709 [M+1]+.
3-ブロモ-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)安息香酸メチル (57)
Figure 2021512898
化合物56(49 mg, 0.205 mmol)および1-アジド-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(60 μL, 0.307 mmol;報告された文献の手順に従って合成した)のテトラヒドロフラン:水(2 mL, 1:1)溶液にCuSO4・5H2O(25 mg, 0.102 mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(61 mg, 0.307 mmol, 新たに調製した1 M水溶液)を加え、次いでこの反応混合物を室温で1 h攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(10 mL)および水(5 mL)で分配し、そして水層をジエチルエーテル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)により精製し、化合物57(40 mg, 46%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (t, J =1.48 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.36 (t, J =1.74 Hz, 1H), 8.18 (t, J =1.64 Hz, 1H), 7.98 (d, J =8.44 Hz, 2H), 7.86 (d, J =8.56 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 426.0, 428.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C17H12N3O2F3 79Br 426.0065, found 426.0063 [M+1]+.
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)安息香酸メチル (58)
Figure 2021512898
化合物57(305 mg, 0.716 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(363 mg, 1.43 mmol)、PdCl2(dppf)(12 mg, 14.3 μmol)および酢酸カリウム(210 mg, 2.15 mmol)を加え、次いでこの反応混合物を70℃で15 h撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(10 mL)で分配し、そして水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、化合物58(258 mg, 76%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (d, J =8.28 Hz, 2H), 7.86 (d, J =8.32 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.41 (s, 12H); MS (ESI, m/z) 474.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C23H24N3O4F10B 474.1812, found 474.1804 [M+1]+.
メチル 4'-カルバモイル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (59a)
Figure 2021512898
ジメトキシエタン(2 mL)および2 M Na2CO3水溶液(0.2 mL)中の化合物58(51 mg, 0.106 mmol)、4-ブロモベンズアミド(26 mg, 0.127 mmol)およびPdCl2(dppf)(9 mg, 10.6 μmol)の混合物を50℃で3 h撹拌した。室温で冷却後、混合物をジエチルエーテル(5 mL)および水(10 mL)で分配した。水層をジエチルエーテル(5 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、化合物59a(24 mg, 46%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.52 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J =8.40 Hz, 2H), 7.97 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.88 (d, J =8.48 Hz, 2H), 7.83 (d, J =8.16 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 467.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C24H18N4O3F3467.1331, found 467.1325 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(3'-(メトキシカルボニル)-5'-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート (59b)
Figure 2021512898
N,N-ジメチルホルムアミド(1.5 mL)中の化合物58(26 mg, 0.055 mmol)、Pd(PPh3)4(3.8 mg, 3.29 μmol)および炭酸カリウム(23 mg, 0.165 mmol)の混合物を窒素ガスで15分パージし、次いで混合物にNBoc-(4-ブロモフェニル)ピペリジン(28 mg, 0.082 mmol)を加えた。混合物を85℃で2 h撹拌し、次いで室温で冷却した。この混合物をジエチルエーテル(5 mL)および水(10 mL)で分配した。水層をジエチルエーテル(5 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物59b(13 mg, 39%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, J =8.44 Hz, 2H), 7.95 (d, J =8.56 Hz, 2H), 7.71 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.41 (d, J =8.20 Hz, 2H), 4.26 (d, J =12.96 Hz, 2H), 2.93 (broad s, 2H), 2.86-2.79 (m, 1H), 1.90 (d, J =12.40 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 551.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C29H26N4O4F3551.1906, found 551.1902 [M+1]+.
3-(5-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバモイル)チオフエン−２−イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)安息香酸メチル (59c)
Figure 2021512898
化合物59aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物58(45 mg, 0.095 mmol)およびtert-ブチル (3-(5-ブロモチオフェン-2-カルボキサミド)プロピル)カルバメート(38 mg, 0.105 mmol)を白色固体として化合物59c(31 mg, 52%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.45-8.44 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, J =8.44 Hz, 2H), 7.87 (d, J =8.56 Hz, 2H), 7.61 (d, J =3.64 Hz, 1H), 7.47 (d, J =3.88 Hz, 1H), 7.36 (broad s, 1H), 4.92 (broad s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.53 (q, J =6.03 Hz, 2H), 3.30 (q, J =5.97 Hz, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 530.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C25H23N5O3F3 32S 530.1474, found 530.1476 [M+1]+.
4'-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 (60b)
Figure 2021512898
方法A: 収率 60%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J =7.92 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.68 (d, J =7.76 Hz, 2H), 7.37 (d, J =7.84 Hz, 2H), 4.25 (d, J =13.12 Hz, 2H), 2.91 (broad s, 2H), 2.80 (t, J =12.02 Hz, 1H), 1.88 (d, J =12.68 Hz, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
3-(5-((3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバモイル)チオフエン−２−イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)安息香酸 (60c)
Figure 2021512898
方法A: 収率 99%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 516.1 [M+1-Boc]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C24H21N5O3F3 32S 516.1317, found [M+1-Boc]+.
3-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチル (61b)
Figure 2021512898
3-ブロモ-5-アミノ安息香酸(61a, 1.01 g, 4.62 mmol)をメタノール(15 mL)中で氷冷しながら撹拌し、そして黄色溶液を塩化チオニル(4.00 mL, 55.0 mmol)で20分かけて滴下して処理した。得られた混合物を室温まで温め、そして15 h撹拌した。反応混合物を0℃で飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。次いで、溶媒を真空下除去し、そして残査を酢酸エチル(200 mL)に懸濁した。有機相を食塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして真空濃縮し、表題化合物61b(1.08 g, 98%)を黄色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (dd, J =1.48, 2.12 Hz, 1H), 7.13 (t, J =1.64 Hz, 1H), 6.96 (t, J =2.00 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 231 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C8H8BrNO2229.9817, found 229.9818 [M+1]+.
3-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸メチル (62)
Figure 2021512898
3-アミノ-5-ブロモ安息香酸メチル(61b, 219 mg, 0.950 mmol)の1,4-ジオキサン(20 mL)溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(290 mg, 1.14 mmol)、PdCl2(dppf)(23 mg, 28.5 μmol)および酢酸カリウム(279 mg, 2.85 mmol)を加え、次いでこの反応混合物を95℃で15 h撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(10 mL)で分配し、そして水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物62(180 mg, 68%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.36 (s, 12H); MS (ESI, m/z) 278.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C14H21NO4 11B 278.1564, found 278.1565 [M+1]+.
メチル 5-アミノ-4'-カルバモイル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (63a)
Figure 2021512898
化合物62(90 mg, 0.325 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(4 mL)溶液に化合物4-ブロモベンズアミド(71 mg, 0.357 mmol)、Pd(PPh3)4(7.5 mg, 6.5 μmol)および炭酸カリウム(90 mg, 0.650 mmol)を加え、次いでこの反応混合物を窒素で30分パージし、そして80℃で15 h攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(10 mL)で分配し、そして水層を酢酸エチル(20 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、化合物63a(55 mg, 63%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J =8.20 Hz, 2H), 7.70-7.68 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (broad s, 1.5H; NH2); MS (ESI, m/z) 271.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C15H15N2O3271.1083, found 271.1080 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(3'-アミノ-5'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート (63b)
Figure 2021512898
化合物63aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物62(90 mg, 0.325 mmol)を白色固体として化合物63b(54 mg, 41%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (CHCl3のピークと合わさった, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 4.03 (broad s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.84 (t, J =12.06 Hz, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.88 (d, J =13.6 Hz, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 355.1 [M+1-tert-ブチル]+, 323.1 [M+1-Boc]+.
メチル 4'-カルバモイル-5-(4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (64a)
Figure 2021512898
化合物63a(20 mg, 0.074 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液に4-(トリフルオロメチル)安息香酸(21 mg, 0.111 mmol)、HATU(31 mg, 0.081 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(39 μL, 0.222 mmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で15 h攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(10 mL)および水(10 mL)で分配し、そして水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、化合物64a(33 mg, 99%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.15 (d, J =9.60 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J =7.80 Hz, 2H), 7.83 (d, J =8.12 Hz, 2H), 7.78 (d, J =8.16 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 443.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C23H18N2O4F3443.1219, found 443.1227 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(3'-(4-(ヒドロキシメチル)キュバン-1-カルボキサミド)-5'-(メトキシカルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート (64b)
Figure 2021512898
化合物64aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物63b(28 mg, 68.2 μmol)および4-(ヒドロキシメチル)キュバン-1-カルボン酸(13 mg, 75.0 μmol)を白色固体として化合物64b(27 mg, 69%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J =7.96 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.28 Hz, 2H), 4.27 (s, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 1.87 (d, J =12.24 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
メチル 5-(4-(ヒドロキシメチル)キュバン-1-カルボキサミド)-4'-(ピペリジン-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (65)
Figure 2021512898
1N HCl/ジオキサン溶液(1 mL)中の化合物64b(20 mg, 35.0 μmol)の反応混合物を室温で15 h攪拌した。全ての揮発物を減圧下でエバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=3:1)により精製し、メチルエステル化合物(65, 11 mg, 67%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (t, J =1.50 Hz, 1H), 7.65 (d, J =8.28 Hz, 2H), 7.41 (d, J =8.24 Hz, 2H), 4.25 (t, J =4.90 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (t, J =4.94 Hz, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.49 (d, J =12.52 Hz, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.11 (d, J =12.84 Hz, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 471.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C29H31N2O4471.2284, found 471.2282 [M+1]+.
3-ブロモ-5-ホルミル安息香酸メチル (66b)
Figure 2021512898
3-ブロモ-5-ホルミル安息香酸(66a, 500 mg, 2.18 mmol)のメタノール(25 mL)溶液に室温で濃H2SO4(1.16 mL, 21.8 mmol)を加え、そしてこの反応混合物を60℃で15 h撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残査を酢酸エチル(20 mL)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)で分配し、そして酢酸エチル(20 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1)により精製し、化合物66b(287 mg, 54%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 243.0, 245.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C9H8O3 79Br 242.9657, found 242.9656 [M+1]+.
3-ブロモ-5-(メトキシカルボニル)安息香酸 (67)
Figure 2021512898
化合物66b(30 mg, 0.123 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)溶液にオキソン(38 mg, 0.123 mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で15 h攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(5 mL)および飽和NaHCO3水溶液(5 mL)で分配し、そして有機層を飽和NaHCO3水溶液(5 ml x 2)で抽出した。塩基性水層を4N HCl溶液で酸性化し、そして酢酸エチル(10 ml x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートし、化合物67(25 mg, 78%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 259.0, 261.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C9H8O4 79Br 258.9606, found 258.9609 [M+1]+.
3-ブロモ-5-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)安息香酸メチル (68)
Figure 2021512898
化合物67(20 mg, 0.0778 mmol)のジクロロメタン(3 mL)溶液に0℃で塩化チオニル(86 μL, 0.0856 mmol; 1Mジクロロメタン溶液)およびトリエチルアミン(16 μL, 0.117 mmol)を加え、そしてこの反応混合物を同温度で1 h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、 残査をジクロロメタンに溶解した。p-(トリフルオロメチル)アニリン(30 μL, 0.234 mmol)およびトリエチルアミン(16 μL, 0.117 mmol)を加え、そして反応混合物を室温で15 h攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(10 mL)および水(5 mL)で分配し、そしてジクロロメタン(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)により精製し、化合物68(14 mg, 45%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, J =8.44 Hz, 2H), 7.67 (d, J =8.52 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 402.0, 404.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C16H12NO3F3 79Br 401.9953, found 401.9950 [M+1]+.
メチル 4'-カルバモイル-5-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (69)
Figure 2021512898
化合物68(13 mg, 32.3 μmol)の1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.2 mL)溶液に 4-アミノカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステルRef(16 mg, 64.6 μmol)、PdCl2(PPh3)2(2.3 mg, 3.23 μmol)および炭酸ナトリウム(6.5 mg, 64.6 μmol)を加え、次いでこの反応混合物を80℃で2 h撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10 mL)および水(5 mL)で分配し、そして水層を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1)により精製し、化合物69(9 mg, 63%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.20 Hz, 2H), 8.00 (d, J =8.36 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.28 Hz, 2H), 7.70 (d, J =8.72 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 443.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C23H18N2O4F3443.1219, found 443.1217 [M+1]+.
3-((2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)-5-ブロモ安息香酸メチル (71a)
Figure 2021512898
2-ヨード-4-(トリフルオロメチル)アニリン(119 mg, 0.417 mmol)、PdCl2(PPh3)2(2.4 mg, 3.47 μmol)およびヨウ化銅(0.7 mg, 3.47 μmol)のトリエチルアミン(6 mL)溶液に70(83 mg, 0.347 mmol)のトリエチルアミン(4 mL)溶液を滴下し、次いで反応混合物を室温で1 h攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(10 mL)で分配し、そして水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物71a(113 mg, 82%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (d, J =8.52 Hz, 1H), 6.78 (d, J =8.56 Hz, 1H), 4.61(broad s, 2H), 3.97 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 398.0, 400.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C17H12NO2F3 79Br 398.0003, found 398.0007 [M+1]+.
3-((2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチニル)-5-ブロモ安息香酸メチル (71b)
Figure 2021512898
化合物71aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物70(60 mg, 0.251 mmol)および2-ヨード-5-(トリフルオロメチル)アニリン(97 mg, 0.301 mmol)を白色固体として化合物71b(87 mg, 87%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (d, J =8.52 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 4.49 (broad s, 2H), 3.98 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 398.0, 400.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C17H12NO2F3 79Br 398.0003, found 398.0009 [M+1]+.
3-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)安息香酸メチル (72a)
Figure 2021512898
N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)中の化合物71a(20 mg, 50.2 μmol)およびPdCl2(1 mg, 5.02 μmol)の混合物をマイクロ波中、110℃で10分撹拌した。マイクロ波照射後、溶媒を減圧下で除去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)により精製し、化合物72a(13 mg, 65%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (d, J =8.48 Hz, 1H), 7.48 (d, J =8.56 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.00 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 398.0, 400.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C17H12NO2F3 79Br 398.0003, found 398.0000 [M+1]+.
3-ブロモ-5-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)安息香酸メチル (72b)
Figure 2021512898
化合物72aの調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物71b(76 mg, 0.191 mmol)を白色固体として化合物72b(47 mg, 62%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (broad s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.40 (d, J =8.44 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 398.0, 400.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C17H12NO2F3 79Br 398.0003, found 398.0002 [M+1]+.
メチル 4'-カルバモイル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (73a)
Figure 2021512898
80℃で15hの化合物69の調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物72a(13 mg, 32.6 μmol)を白色固体として化合物73a(8 mg, 55%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J =7.24 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, J =7.25 Hz, 2H), 7.59 (d, J =8.48 Hz, 1H), 7.41 (d, J =8.20 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.03 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 439.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C24H18N2O3F3439.1270, found 439.1272 [M+1]+.
メチル 4'-カルバモイル-5-(6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (73b)
Figure 2021512898
80℃で15hの化合物69の調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物72b(25 mg, 62.8 μmol)を白色固体として化合物73b(20 mg, 72%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.88 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.30 (d, J =8.60 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 439.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C24H18N2O3F3439.1270, found 439.1272 [M+1]+.
3-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)安息香酸メチル (74)
Figure 2021512898
化合物66b(20 mg, 0.083 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に4-トリフルオロメチル-O-フェニレンジアミン(29 mg, 0.166 mmol)およびメタ重亜硫酸ナトリウム(32 mg, 0.166 mmol)を室温で加え、そしてこの反応混合物を130℃で15 h撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(20 mL)で分配し、そして酢酸エチル(20 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)により精製し、化合物74(32 mg, 97%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.56 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (broad s, 1H), 7.76 (broad s, 1H), 7.60 (d, J =8.24 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 399.0, 401.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C16H11N2O2F3 79Br 398.9956, found 398.9953 [M+1]+.
メチル 4'-カルバモイル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (75)
Figure 2021512898
80℃で15hの化合物69の調製において用いたのと同様の手順を用いて、化合物74(12 mg, 30.1 μmol)を白色固体として化合物75(5 mg, 38%)へと変換した; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.98 (broad s, 1H), 7.92 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.80 (broad s, 1H), 7.60 (d, J =8.08 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 440.1 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C23H17N3O3F3440.1222, found 440.1223 [M+1]+.
エチル 3-アミノ-5-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート (78)
Figure 2021512898
ジクロロメタン(1 mL)中の(4-ブロモベンゾイル)アセトニトリル(76, 287 mg, 1.28 mmol)の混合物にp-トルエンスルホン酸無水物(502 mg, 1.54 mmol)およびトリエチルアミン(194 mg, 0.27 mL, 1.92 mmol)を加え、そして反応混合物を室温で3 h撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10 mL)および水(10 mL)で分配し、そしてジクロロメタン(10 mLx2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートし、ベージュ色固体(526 mg, >100%)を得た。ナトリウムエトキシド(262 mg, 1.25 mL, 3.85 mmol, 21% wtエタノール溶液)のエタノール(4 mL)溶液に、得られたベージュ色固体(426 mg, 1.28 mmol)およびアミノマロン酸ジエチル塩酸塩(281mg, 1.33 mmol)のエタノール(6 mL)およびテトラヒドロフラン(3 mL)溶液を10分かけて滴下した。この反応混合物を室温で30分撹拌し、そして全ての溶媒を減圧下で除去した。残査を酢酸エチル(10 mL)および水(10 mL)で分配し、そして酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、化合物78(127 mg, 76から40%)をベージュ色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J =8.40 Hz, 2H), 7.38 (d, J =8.40 Hz, 2H), 6.03 (d, J =2.84 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.06 Hz, 2H), 1.40 (t, J =7.10 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 309.0, 311.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C13H14N2O2 79Br 309.0239, found 309.0240 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(4-(4-アミノ-5-(エトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (79)
Figure 2021512898
N,N-ジメチルホルムアミド(1 mL)中の化合物78(23 mg, 74.4 μmol)、N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(28 mg, 89.2 μmol)およびPdCl2(dppf)(6 mg, 7.44 μmol)の混合物に2M NaOH(75 μL, 0.148 mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で1 h攪拌した。混合物を酢酸エチル(10 mL)および水(10 mL)で分配し、そして水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、化合物79(24 mg, 78%)をベージュ色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J=8.20 Hz, 2H), 7.42 (d, J =8.28 Hz, 2H), 6.11 (broad s, 1H), 6.05 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 4.37 (q, J =7.01 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.67 (t, J =5.66 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.41 (t, J=7.10 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 412.2 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(4-(4-アジド-5-(エトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (80)
Figure 2021512898
N,N- ジメチルホルムアミド(1.4 mL)および水(0.6 mL)中の79(20 mg, 48.6 μmol)の混合物に4N HCl水溶液(24 μL, 97.2 μmol)を加えた。5分後、上記反応混合物に0℃で亜硝酸ナトリウム(7 mg, 0.101 mmol)を加え、次いで30分後ナトリウムアジドを加えた。混合物を室温で30分攪拌し、そして酢酸エチル(10 mL)および水(15 mL)で分配した。水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物80(16 mg, 75%)をベージュ色固体として得た ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 7.51 (d, J =8.40 Hz, 2H), 7.45 (d, J =8.44 Hz, 2H), 6.40 (d, J =3.08 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.41 (q, J =7.10 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.68 (t, J =5.32 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (t, J =7.06 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 410.2 [M+1-N2]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C23H28N3O4410.2080, found 410.2086 [M+1-N2]+.
tert-ブチル 4-(4-(5-(エトキシカルボニル)-4-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-1H-ピロール-2-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (81)
Figure 2021512898
ジメチルスルホキシド:水(9:1, 1 mL)中の化合物80(15 mg, 34.3 μmol)および4-エチニル-α,α,α-トリフルオロトルエン(9 μL, 9.39 mg, 55.2 μmol)の混合物にアスコルビン酸ナトリウム(10 mg, 51.4 μmol)およびCuSO4・5H2O(4 mg, 17.1 μmol)を連続して加えた。反応混合物を室温で1 h攪拌し、そして酢酸エチル(10 mL)および水(10 mL)の間で分配した。水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、化合物81(16 mg, 77%)をベージュ色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.73 (d, J =8.00 Hz, 2H), 7.61 (d, J =8.08 Hz, 2H), 7.51 (d, J =7.92 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.39 (q, J =7.00 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.69 (t, J =5.40 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.36 (t, J =6.98 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 608.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C32H33N5O4F3608.2485, found 608.2491 [M+1]+.
エチル5-(4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-1-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート (82)
Figure 2021512898
方法B: 収率 60%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.13 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.80 (d, J =8.16 Hz, 2H), 7.62 (d, J =8.44 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.28 (broad s, 1H), 4.29 (q, J=7.12 Hz, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.50 (t, J=6.12 Hz, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 0.91 (t, J=6.12 Hz, 3H); MS (ESI, m/z) 508.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C27H25N5O2F3508.1960, found 508.1960 [M+1]+.
3-ブロモ-2-メチル-5-((トリメチルシリル)エチニル)安息香酸メチル (84)
Figure 2021512898
化合物83(100 mg, 0.281 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液にPdCl2(PPh3)2(40 mg, 0.056 mmol)、ヨウ化銅(6 mg, 0.030 mmol)、トリエチルアミン(0.120 mL, 0.843 mmol)、TMS-アセチレン(0.043 mL, 0.309 mmol)を加え、次いでこの反応混合物を室温で5 h撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1)により精製し、化合物84(91 mg, 99%)を無色シロップとして得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 0.24 (s, 9H).
3-ブロモ-5-エチニル-2-メチル安息香酸メチル (85)
Figure 2021512898
化合物84(91 mg, 0.279 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(0.028 mL, 1 Mテトラヒドロフラン溶液)を加え、次いでこの反応混合物を室温で0.5 h攪拌した。酢酸で中和した後、混合物を減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)により精製し、化合物85(66 mg, 93%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.62 (s, 3H).
3-ブロモ-2-メチル-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)安息香酸メチル (86)
Figure 2021512898
化合物85(66 mg, 0.149 mmol)および1-アジド-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(42 mg, 0.224 mmol;報告された文献の手順に従って合成した)のテトラヒドロフラン:水(2 mL, 1:1)溶液にCuSO4・5H2O(19 mg, 0.076 mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(43 mg, 0.217 mmol, 新たに調製した1 M水溶液)を加え、次いでこの反応混合物を室温で1 h攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル(10 mL)および水(5 mL)で分配し、そして水層をジエチルエーテル(10 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)により精製し、化合物86(76 mg, 66%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.36 Hz, 2H), 7.85 (d, J =8.40 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.68 (s, 3H) ; MS (ESI, m/z) 440.0, 442.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C18H14N3O2F3 79Br 440.0221, found 440.0227 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(3'-(メトキシカルボニル)-2'-メチル-5'-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート (87)
Figure 2021512898
N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中の化合物86(40 mg, 0.090 mmol)、Pd(PPh3)4(6 mg, 5.19 μmol)および炭酸カリウム(37 mg, 0.267 mmol)の混合物を窒素ガスで15分パージし、次いで混合物にtert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(53 mg, 0.136 mmol)を加えた。混合物を85℃で12 h撹拌し、次いで室温で冷却した。この混合物をジエチルエーテル(5 mL)および水(10 mL)で分配した。水層をジエチルエーテル(5 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)により精製し、化合物87(40 mg, 70%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.84 (d, J =8.44 Hz, 2H), 7.07 (d, J =8.52 Hz, 2H), 6.78 (d, J =8.56 Hz, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.95-2.72 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.90 (d, J =13.12 Hz, 2H), 1.80 (d, J =13.12 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI, m/z) 621.3 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C34H36N4O4F3621.2689, found 621.2690 [M+1]+.
メチル 2-メチル-4'-(ピペリジン-4-イル)-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾ−ル-4-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート (88)
Figure 2021512898
方法B: 収率 79%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 3H), 7.84 (d, J =8.52 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.09 (d, J =8.40 Hz, 1H), 6.81 (d, J =8.40 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.62-3.52 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 521.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C29H28N4O2F3521.2164 found 521.2173 [M+1]+.
メチル 4-ブロモ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (90)
Figure 2021512898
化合物89(200 mg, 0.816 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に室温で4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(0.222 mL, 1.632 mmol)およびメタ重亜硫酸ナトリウム(310 mg, 1.632 mmol)を加え、そしてこの反応混合物を130℃で12 h撹拌した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(20 mL)で分配し、そして酢酸エチル(20 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)により精製し、化合物90(212 mg, 65%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (broad s, 1H), 8.25-8.18 (m, 3H), 7.82 (d, J =8.16 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H); MS (ESI, m/z) 399.0, 401.0 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C16H11N2O2F3 79Br 398.9956, found 398.9950 [M+1]+.
メチル 4-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(91)
Figure 2021512898
化合物90(30 mg, 0.075 mmol)およびtert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(34 mg, 0.090 mmol)を脱気した2M Na2CO3水溶液(15 mg, 0.141 mmol)および1,4-ジオキサン(3 mL)に溶解し、次いで反応混合物にPd(PPh3)4(5 mg, 4.32 μmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で12h撹拌した。室温で冷却後、混合物を酢酸エチル(20 mL)および水(10 mL)で分配した。水層を酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出し、次いで合わせた有機層を食塩水(3 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、そして減圧下でエバポレートした。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)により精製し、化合物91(19 mg, 43%)を白色固体として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (broad s, 1H), 8.23-8.17 (m, 3H), 7.79 (d, J =8.04 Hz, 2H), 7.40 (d, J =7.84 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 580.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C32H33N3O4F3580.2423, found 580.2434 [M+1]+.
メチル 4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(92)
Figure 2021512898
方法B: 収率 82%; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J =8.00 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J =8.00 Hz, 2H), 7.88 (d, J =8.40 Hz, 2H), 7.48 (d, J =8.00 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.57 (d, J =13.12 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H); MS (ESI, m/z) 480.2 [M+1]+; ESI-HRMS calcd. m/z for C27H25N3O2F3480.1899 found 480.1902 [M+1]+.
tert-ブチル 4-(4-(3-(エトキシカルボニル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ナフタレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート-3,4-t2 (93)
Figure 2021512898
実施例2
この実施例は、本発明の態様に従って、固定濃度(20 nM)の3aの存在下、全hP2Y14R-CHO細胞のフローサイトメトリーを用いて決定した、hP2Y14R拮抗薬結合の阻害を説明する(平均± SEM, n = 3-6)。式(I)の化合物についての結果を表1に示す。式(II)、(III)、(IV)、(V)、および(VI)の化合物についての結果を表2に示す。
Figure 2021512898
Figure 2021512898
a IC50値は、蛍光拮抗薬トレーサーを用いたhP2Y14R-CHO細胞のフローサイトメトリーによって決定し、そして平均±SEM(n = 3-5)として示した。
b IC50値は、Junker et al.および Yu et al.8,9からのものであった。
c 化合物による阻害は最高濃度で判別できず、従ってIC50>100 μM。
d ALOGPS 2.1プログラム(www.vcclab.org/lab/alogps/)24を用いて計算したcLogP。
Figure 2021512898
a IC50値は、蛍光拮抗薬トレーサーを用いたhP2Y14R-CHO細胞のフローサイトメトリーによって決定し、そして平均±SEM(n = 3-5)として示した。
b IC50値は、Junker et al.および Yu et al.8,9からのものであった。
c 化合物による阻害は最高濃度で判別できず、従ってIC50>100 μM。
d ALOGPS 2.1プログラム(www.vcclab.org/lab/alogps/)24を用いて計算したcLogP。
実施例3
この実施例は、蛍光結合法を用いて、HEK293細胞において発現されたhP2Y14Rに対するmP2Y14Rでの拮抗薬の阻害能力を比較する。結果を表3に示す。
Figure 2021512898
実施例4
この実施例は、本発明の態様に従って、喘息のプロテアーゼ-媒介マウスモデルにおける本発明の化合物の薬効を説明する。
P2Y14R拮抗薬は、喘息のプロテアーゼ-媒介マウスモデルにおいてインビボで試験し、そして気管支肺胞洗浄液中の好酸球の存在を減少させるのに有効であることを見出した。第１に動物を0日目および7日目にオボアルブミン／アスペルギルスオリゼ(Aspergillus oryzae)エキスで感作させた。拮抗薬を14日目にオボアルブミンチャレンジの30分前に10 mg/kgの用量で腹腔内注射した。正規化しそしてベヒクル(100±15%)と比較すると、MRS4458(化合物23、40.3±11.0%)は、PPTN(化合物1、43.9±12.8%)と同様の有益な活性を示した。両方のP2Y14R拮抗薬効果は、ベヒクルコントロールと比較して統計的に有意(P<0.01)であった。
参考文献
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本明細書で引用した公開、特許出願および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個々におよび具体的に参考として援用されると示され、その全体が本明細書中に記載されているかのように、同程度で本明細書中で参考として援用される。
本発明を記載する文脈（特に、以下の請求の範囲の文脈）における用語「a」および「an」および「the」および「少なくとも１種」および類似の指示語は、本明細書中に特に指示しない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。１種以上の項目（例えば、「AおよびBの少なくとも１種」）のリストに続く用語「少なくとも１種」の使用は、本明細書中に特に指示しない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、列挙した項目(AまたはB)から選ばれる１種の項目、または列挙した項目(AおよびB)の２種以上の任意の組み合わせを意味すると解釈されるべきである。用語「含有する」、「有する」、「含む」および「含む」は、特に指示しない限り、オープンエンドの用語(すなわち、「含むが、限定されない」を意味する)と解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の記載は、本明細書中に特に指示しない限り、その範囲内の各別個の値を個別に指す簡便法として働くことを単に意図し、別個の値は本明細書中に個別に記載されているかのように本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載の全ての方法は、本明細書中に特に指示しない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書中で提供される任意のおよび全ての例または例示的言葉(例、「など」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図し、特にクレームしない限り本発明の範囲に限定を課さない。本明細書中の言葉は、任意のクレームしていない要素が本発明の実施に必須であることを示すと解釈されるべきではない。
本発明の好適な実施態様が本明細書に記載されており、本発明を実施するために本発明者らに公知のベストモードを含む。これらの好適な実施態様の変形例は、上記記載を読めば当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がこのような変形例を適切に採用することを期待し、本発明者らは、本発明が本明細書中に具体的に記載した以外の方法で実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法により許可されるように、本明細書に添付の請求の範囲に記載の主題の全ての改変体および等価体を含む。さらに、その全ての可能な変形例における上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書中に特に指示しない限り、または文脈によって明確に矛盾しない限り、本発明に含まれる。

Claims (26)

  1. 式(I)の化合物:
    Figure 2021512898
    （式中、(i) XはNであり、YはCHであり、およびZはCHであり、(ii) XはCHであり、YはNであり、およびZはCHであり、もしくは(iii) XはCHであり、YはCHであり、およびZはNであり、
    R1はハロまたはトリフルオロメチルであり、
    R2はCOOH、CN、CONH2、または
    Figure 2021512898
    であり、
    Aは、
    Figure 2021512898
    Figure 2021512898
    （式中、R3は、存在ごとに、H、C1-C10アルキル、C3-C10アルキニル、ベンジル、C1-C6アルコキシカルボニル、-CO(CH2)2O)o(CH2)pQ、または-(CH2)q(CH2)2O)o(CH2)pQ（式中、QはH、C1-C6アルキル、またはNR28R29（式中、R27およびR28は独立してH、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルカルボニル、またはC1-C6アルコキシカルボニルである）であり、ならびにR4およびR5はそれぞれHまたはFである）からなる群より選ばれる。）
    またはその薬理学的に許容し得る塩。
  2. X、Y、およびZが全てCHである、請求項１記載の化合物または塩。
  3. R1がトリフルオロメチルである、請求項１または２記載の化合物または塩。
  4. Aが
    Figure 2021512898
    である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物または塩。
  5. 化合物が:
    Figure 2021512898
    Figure 2021512898
    Figure 2021512898
    からなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物または塩。
  6. 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物または塩および医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  7. それを必要とする哺乳動物においてP2Y14R受容体を拮抗するのに使用するための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物または塩。
  8. それを必要とする哺乳動物において炎症性疾患を治療または予防するのに使用するための請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物または塩。
  9. 炎症性疾患が喘息、嚢胞性線維症、および腎臓の無菌性炎症からなる群より選ばれる、請求項８記載の使用するための化合物。
  10. 式（II)、(III)、(IV)、または(V)の化合物:
    Figure 2021512898
     （式中、R6は
    Figure 2021512898
    からなる群より選ばれ、
    R7はCOOH、CONH2、CN、
    Figure 2021512898
    またはCOCH2NMe2であり、
    R8はC1-C10アルキル、-CONHR12R13、-CONH(CH2)m-NHR14R15、
    Figure 2021512898
    Figure 2021512898
    からなる群より選ばれ、
    R10はハロまたはCF3であり、
    R11はハロ、OH、またはC1-C6アルコキシであり、
    R12およびR13は独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
    R14およびR15は独立してHまたはC1-C6アルキルであり、
    R16はH、C1-C10、アルキル、またはC3-C10アルキニルであり、および
    R17およびR18は両方ともHであるか、または両方ともFであり、
    mは1〜約10の整数であり、
    (i) XはNであり、YはCHであり、およびZはCHであり、(ii) XはCHであり、YはNであり、およびZはCHであり、もしくは(iii) XはCHであり、YはCHであり、およびZはNであり、
    X’およびY’はCまたはNであり、および
    Z’はNまたはCR9（式中、R9はHまたはC1-C6アルキルである。）である。）
    またはその医薬上許容し得る塩。
  11. R7がCOOHである、請求項１０記載の化合物または塩。
  12. 化合物が式（II)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、Z’がCHであり、およびR8がCONH2またはCONH(CH2)3NH2である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  13. 化合物が式（II)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、Z’がCHであり、およびR8がCONH2、CONH(CH2)3NH2、または
    Figure 2021512898
    である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  14. 化合物が式（II)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、Z’がCHであり、およびR8がCONH2である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  15. 化合物が式（II)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、Z’がCHであり、およびR8が
    Figure 2021512898
    である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  16. 化合物が式（II)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、Z’がCHであり、およびR8がCONH2である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  17. 化合物が式（II)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、Z’がCHであり、およびR8がCONH2である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  18. 化合物が式（II)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、Z’がCHであり、およびR8がCONH2である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  19. 化合物が式（III)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、X、Y、およびZが全てCHであり、およびR8がCONH(CH2)3NH2である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  20. 化合物が式（IV)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、およびR8が
    Figure 2021512898
    である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  21. 化合物が式（II)であり、R6が
    Figure 2021512898
    であり、Z’がCMeであり、およびR8が
    Figure 2021512898
    である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  22. 化合物が式（V)であり、R6が4-フルオロフェニルであり、およびR8が
    Figure 2021512898
    である、請求項１０または１１記載の化合物または塩。
  23. 請求項１０〜２２のいずれか１項記載の化合物または塩および医薬上許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  24. それを必要とする哺乳動物においてP2Y14R受容体を拮抗するのに使用するための請求項１０〜２２のいずれか１項記載の化合物または塩。
  25. それを必要とする哺乳動物において炎症性疾患を治療または予防するのに使用するための請求項１０〜２２のいずれか１項記載の化合物または塩。
  26. 炎症性疾患が喘息、嚢胞性線維症、および腎臓の無菌性炎症からなる群より選ばれる、請求項２５記載の使用するための化合物。
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