CZ2010846A3 - Nové farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a zpusob jejich prípravy - Google Patents
Nové farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a zpusob jejich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2010846A3 CZ2010846A3 CZ20100846A CZ2010846A CZ2010846A3 CZ 2010846 A3 CZ2010846 A3 CZ 2010846A3 CZ 20100846 A CZ20100846 A CZ 20100846A CZ 2010846 A CZ2010846 A CZ 2010846A CZ 2010846 A3 CZ2010846 A3 CZ 2010846A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- varenicline
- benzoate
- benzenesulfonate
- producing
- ray
- Prior art date
Links
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical class C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 claims abstract description 119
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 23
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 14
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- -1 hydrated Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N varenicline tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 TWYFGYXQSYOKLK-CYUSMAIQSA-N 0.000 description 4
- 229960003977 varenicline tartrate Drugs 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUCZFANFKYSVKF-UHFFFAOYSA-N varenicline hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC3=NC=CN=C3C=C2C2CC1CNC2 ZUCZFANFKYSVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOPAPXJIQIMSO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrazino[2,3-h][3]benzazepine Chemical compound C1=NC=CC2=CC3=NC=CN=C3CC2=C1 CFOPAPXJIQIMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Rešení se týká dvou nových solí vareniclinu I, - benzoátu vareniclinu II a benzensulfonátu vareniclinu III a zpusobu jejich prípravy. Rešení také zahrnuje ruzné formy solí benzoátu a benzensulfonátu, vcetne jejich hydratovaných, bezvodých nebo skoro bezvodých polymorfních forem.
Description
2.040-^6
Nové, farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká dvou nových soli vareniclinu I, - benzoátu vareniclinu II a benzensulfonátu vareniclinu III a způsobu jejich přípravy. Vynález také zahrnuje různé formy solí benzoátu a benzensulfonátu, včetně jejich hydratovaných, bezvodých nebo skoro bezvodých polymorfních forem.
Dosavadní stav techniky
Vareniclin strukturního vzorce I je obchodní název pro 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-677pyrazino-[2,3-h][3]benzazepin. Vareniclin ve formě soli s kyselinou L-vinnou se užívá pro léčbu závislosti na kouření.
Poprvé byla příprava vareniclinu báze a jeho hydrochloridu popsána v patentu EP 1044189B (WO99/35131). Hydrochlorid byl připraven z báze rozpuštěné vmethanolu přídavkem roztoku HC1 v ethylacetátu, po zakoncentrování methanolu se získá pevná látka, která se krystaluje ze směsi methanol a diethylether.
Dokument EP 1 392 307B1 (W002/092089) popisuje sůl s kyselinou L-vinnou a její polymorfní formy A a B a hydratovanou formu C. Forma A se tvoří z báze v methanolu nebo ethanolu přídavkem 1 ekvivalentu kyseliny L-vinné po smíchání nebo krátké době ekvilibrace. Během míchání dochází k přechodu formy A na formu B. Forma B se tvoří z báze v methanolu s mírným přebytkem kyseliny L-vinné. Hydratovaná forma C vzniká z obou forem vymícháním s vodou nebo stáním v prostředí s 100% vzdušnou vlhkostí.
• · ♦ * « ·· · ·· · · · · · · · · · • ··· · ♦ ♦· ♦ · · · · · · ·· * • · ♦ * · ·* · ··* ·♦ ··· ··♦ ···«·
Známá je i amorfní forma vareniclinu tatrátu, která se podle patentové přihlášky US 09/0318460, připravuje sprejovým sušením vodné methanolového nebo vodné acetonového roztoku vareniclinu tatrátu nebo lyofilizací vodného roztoku vareniclinu tartrátu.
Patentová přihláška firmy Pfízer WO02/092597 nárokuje citrát vareniclinu a jeho polymorfní formu B a nespecifický hydrát, zde označený jako A. Hydratovaná forma A se připravuje reakcí báze s kyselinou citrónovou ve vodném 2-propanolu. Bezvodá forma B vzniká mletím a sušením formy A.
Patent EP 1 461 040 B (W02003/045394) nárokuje sukcinát vareniclinu, jeho bezvodou a hydratovanu formu. Bezvodá forma byla připravena reakcí báze s kyselinou jantarovou ve 2propanolu nebo acetonu. Hydrát byl připraven použitím vodného 2-propanolu nebo acetonu. Patentová přihláška WO 09/109651 uvádí velké množství farmaceuticky přijatelných solí, všímá si i jejich polymorfních forem. Přihláška uvádí nové polymorfní formy I a III vareniclinu hydrochloridu, v příkladech byla připravena i forma II, která je shodná s formou připravenou podle dříve známého patentu WO99/35131. Vareniclin hydrochlorid formy I vznikne z roztoku báze v 2-propanolu působením HC1 a po odstranění 2-propanolu ze směsi. Forma III hydrochloridu vzniká suspendováním nebo rozpuštěním hydrochloridu v různých rozpouštědlech a po jejich odstranění.
Patentová přihláška WO09/143347 zahrnuje p-toluensulfonát vareniclinu, který se využívá jako meziprodukt pro čištění pro přípravu vareniclinu L-tartrátu. p-toluensulfonát vareniclinu tvoří 4 formy, forma I se připravuje z báze vareniclinu působením p-toluensulfonové kyseliny v 2-propanolu. Krystalizace formy I probíhá při ochlazení. Forma II se tvoří z báze rozpuštěné v methanolu po přidání p-toluensulfonové kyseliny a krystalizaci po ochlazení. Forma III vzniká z formy stáním v prostředí s 0% relativní vlhkostí za teploty místnosti nebo sušením formy II při 80 °C. Forma IV byla připravena z báze rozpuštěné v methanolu po přidání ptoluensulfonové kyseliny a krystalizaci. Lze ji získat i z formy II stáním v prostředí s 80% až 100% relativní vlhkostí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou dvě nové soli; benzoát 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano-6ř7pyrazino-[2,3-h][3]benzazepinu vzorce II a benzensulfonát 7,8,9,10-tetrahydro-6,10methano-6/Z-pyrazino-[2,3-h][3]benzazepinu vzorce III a způsob jejich přípravy. Vynález také zahrnuje různé formy solí benzoátu a benzensulfonátu, včetně jejich hydratovaných, bezvodých nebo skoro bezvodých polymorfních forem. Nové soli vareniclinu se vyznačují vysokou chemickou stabilitou, mírnou hygroskopicitou a výbornou rozpustnosti ve vodě. Další jejich výhodou je, že jsou schopny tvořit za určitých přesně daných podmínek specifické polymorfní formy, které mají vhodné vlastnosti pro výrobu farmaceutických kompozic.
III
Benzoát vareniclinu se připravuje z vareniclinu ve formě báze reakci s kyselinou benzoovou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel. U benzoátu vareniclinu byla krystalizaci za použití rozpouštědel s obsahem vody v rozmezí 0 až 0,2 hmotn. % pozorována tvorba jediného polymorfu, zde označován jako forma I s obsahem vody mezi 0 a 0,2 hmotn. %.
Benzensulfonát vareniclinu se připravuje z vareniclinu ve formě báze reakcí s kyselinou benzensulfonovou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel. U benzensulfonátu vareniclinu byla krystalizaci za použití rozpouštědel s obsahem vody v rozmezí 0 - 0,2 hmotn. % pozorována tvorba jediného polymorfu, zde označován jako forma B1 s obsahem vody mezi 0 a 0,5 hmotn. %.
Detailní popis vynálezu
Dosud známé soli vareniclinu krystalují v různých polymorfních formách. Ukázalo se, podle patentové přihlášky W009/109651, že hydrochlorid dokáže tvořit 2 polymorfní formy a ještě jednu formu hydratovanou. Stejné chování je známo podle W002/092089 i v případě tartrátu vareniclinu, který tvoří opět 3 krystalové formy, jedna z nich je hydratovaná forma nebo citrátu, jak je publikováno ve WO02/092597, kde vareniclin citrát se popisuje ve formě více méně bezvodé a hydratované. Přihláška WO09/143 347 popisuje dokonce 4 krystalové formy p-toluensulfonátu vareniclinu, z kterých je opět jedna hydratovaná. Patentová přihláška firmy Medichem WO 2009/109651 se detailně zabývala širokou škálou solí vareniclinu, 3 až ··· ·· ······ • ··· · · · A· ··«· · * · ·· ♦ · · « · · ·· ··· ·· ··· ··· ··· ·· krystalové formy byly zachyceny například u fosforečnanu nebo jablečnanu. Jak je z těchto dokumentů patrné, soli vareniclinu vykazují poměrně velkou variabilitu z hlediska krystalových forem. Tato vlastnost společně se snadnou tvorbou hydrátů klade z hlediska výroby polymorfně jednotného materiálu, který je nutností pro výrobu farmaceutických dávkových forem, velké nároky na zvládnutí technologických operací jako je samotná příprava soli, její isolace, sušení a případně mletí. Nalezení nové soli, která je polymorfně stálá, není hydroskopická, alespoň v rozmezí relativních vlhkostí (RV), které se používají pro stabilitní testování a skladování, a má i vhodné fyzikálně chemické vlastnosti pro formulační vývoj dovolí jednodušší zvládnutí výroby takové soli a je i výhodou pro další použití ve formulačním vývoji léčivého přípravku.
Benzoát vareniclinu se připravuje z vareniclinu ve formě báze reakcí s kyselinou benzoovou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel. U benzoátu vareniclinu byla krystalizaci za použití rozpouštědel s obsahem vody v rozmezí 0 až 0,2 hmotn. % pozorována tvorba jediného polymorfu, zde označován jako forma I s obsahem vody mezi 0 a 0,2 hmotn. %. Krystalizace z různých rozpouštědel s 4 až 5 hmotn. % obsahem vody, nebo působením zvýšené relativní vlhkosti (nad 80 %) na formu I, byla pozorována tvorba benzoátu vareniclinu zde označeného jako hemihydrát, forma II s obsahem vody mezi 2 a 3 hmotn. %. Rozpustnost benzoátu vareniclinu ve vodě je >400 mg/ml.
Obě formy benzoátu byly podrobeny studiu hygroskopicity (vzorek byl vystaven cyklu 0-90-0% RV; RV značí relativní vlhkost). Forma I do 60% RV nenabere téměř žádnou váhu. Nad 80% RV je ale nárůst hmotnosti rapidní kolem 35 až 40 %. Navíc si vzorek po zatížení ponechal 9 až 12 hmotn. % vody. Rovněž dochází ke změně krystalové formy. RTG záznam po zatížení odpovídal krystalové formě II.
Forma II s obsahem vody 2 až 3 % se v testu také jeví jako hydroskopická, a to při hodnotách vlhkosti vyšších než 80 %. Do 75% RV nenabírá žádnou váhu. Při vysoké relativní vlhkosti (nad 80% RV) je ale nárůst kolem 32 hmotn. %. Vzorek si po zatížení ponechává 8 až 10 hmotn. % vody. Po zatížení však na rozdíl od formy I nedochází ke změně polymorfní struktury.
Benzensulfonát vareniclinu se připravuje z vareniclinu ve formě báze reakcí s kyselinou benzensulfonovou ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsích rozpouštědel. U benzensulfonátu vareniclinu byla krystalizaci za použití rozpouštědel s obsahem vody v rozmezí 0 až 0,2 hmotn. % pozorována tvorba jediného polymorfu, zde označován jako forma B1 s obsahem vody mezi 0 a 0,5 hmotn. %. Krystalizace z různých rozpouštědel s obsahem vody 8 až 10 hmotn. %, případně působením zvýšené vlhkosti (nad 80 %) na • · · · · ··· *·* ·· ·»· ··· v·· «« formu Bl, byla pozorována tvorba hydrátu benzensulfonátu vareniclinu zde označeného jako forma B2 s obsahem vody mezi 4 a 5 hmotn. %. Bezvodá forma Bl benzensulfonátu vareniclinu má vysokou tendenci přecházet na hydratovanou formu B2 už i pouhým stáním na vzduchu, působením vzdušní vlhkosti.
V testu hygroskopicity (vzorek byl vystaven cyklu 0-90-0% RV), kterému byly obě formy podrobeny bylo zjištěno, že forma Bl do 35% RV nenabere žádnou váhu. Nad 40% RV je mírně hydroskopická, zvyšuje svoji hmotnost o 4,5 hmotn. % a po dokončení cyklu si ponechá 3 až 3,5 hmotn. % naadsorbované vody, důsledkem čeho byla pozorována konverze polymorfní formy Bl na již dále stabilní formu B2.
Hydratovaná forma B2 s obsahem vody mezi 4 a 5 hmotn. %, na rozdíl od formy Bl je jen málo hydroskopická, nárůst hmotnosti představuje jen 0,9 % při působení 90% relativní vlhkosti, přičemž se po dokončení cyklu obsah vody vrací na původní hodnotu (mezi 4 a 5 hmotn.%) a vše probíhá beze změny polymorfní struktury. Forma B2 je chemicky stabilní i za extrémnějších podmínek, co bylo prokázáno v stresových testech (působení zvýšené teploty, fotodegradace působením denního světla, fotodegradace působením UV záření, kyselá a alkalická hydrolýza). Její výhodou jsou i vhodné fyzikálnČ-chemické vlastnosti, jako je vysoká chemická stabilita a výborná rozpustnost ve vodě (>400 mg/ml), které umožňují její využití při formulaci lékové formy.
Benzensulfonát vareniclinu vzorce III, forma B2, je jen málo hydroskopická a má vysokou rozpustnost ve vodném prostředí. Tyto charakteristiky v kombinaci s vysokou chemickou stabilitou dělá z této soli velmi nadějného kandidáta, který vyhovuje nárokům použití ve farmaceutickém formulačním vývoji léčivého přípravku.
Součásti vynálezu je také proces přípravy benzoátu vareniclinu vzorce II zahrnující kroky přidávání kyseliny benzoové ve vhodném rozpouštědle k roztoku vareniclinu ve formě báze ve vhodném rozpouštědle a krystalizace benzoátu vareniclinu z vhodného rozpouštědla. Benzoát vareniclinu, forma I, se připravuje z vareniclinu ve formě báze reakcí s kyselinou benzoovou ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny Cl až C4 alkoholů, Cl až C4 ketonů, Cl až C5 etherů, esterů kyseliny octové, acetonitrilu, nebo jejich směsí s obsahem vody v rozmezí 0 až 0,2 hmotn. %. S výhodou je vhodným rozpouštědlem 2-propanol. Vareniclin báze se rozpustí ve vhodném rozpouštědle a k roztoku se přidá 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny benzoové rozpuštěné v některém z výše uvedených vhodných rozpouštědel. Proces rozpouštění jako i následné přidávaní roztoku kyseliny benzoové se provádí za míchaní po dobu mezi 1 a 5 hodinami a za teploty mezi 25 °C a refluxem daného rozpouštědla, nejlépe mezi teplotami 40 a 65 °C. Vznikající sůl se ponechá krystalovat po dobu mezi 1 a 24 hodinami a za teploty -30 °C až teplota varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až + 25 °C. Benzoát formy I se vyznačuje RTG záznamem s charakteristickými píky:
| Forma 1 | ||
| Pos. [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [A] = 0,01 nm | Rel. Int. [%] |
| 9,09 | 9,716 | 100,0 |
| 11,45 | 7,721 | 8,0 |
| 12,89 | 6,864 | 4,8 |
| 13,16 | 6,720 | 10,2 |
| 13,92 | 6,356 | 33,0 |
| 17,29 | 5,125 | 49,0 |
| 18,25 | 4,857 | 29,1 |
| 19,03 | 4,659 | 63,0 |
| 21,12 | 4,203 | 28,7 |
| 21,65 | 4,102 | 11,9 |
| 22,59 | 3,934 | 9,2 |
| 25,20 | 3,531 | 9,1 |
| 25,34 | 3,512 | 15,2 |
| 26,58 | 3,351 | 15,3 |
Benzoát vareniclinu, forma II, se připravuje z vareniclinu ve formě báze reakcí s kyselinou benzovou ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny Cl až C4 alkoholů, Cl až C4 ketonů, acetonitrilu, nebo jejich směsí, s obsahem vody 4 až 5 hmotn. %. S výhodou vhodným rozpouštědlem aceton. Vareniclin ve formě báze se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle. K roztoku báze ve vhodném rozpouštědle se přidá 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny benzoové rozpuštěné v některé z výše uvedených vhodných rozpouštědel. Následně je k roztoku přidáno 4 až 5 hmotn. % vody vzhledem k množství rozpouštědla. Proces rozpouštění jako i následné přidávaní roztoku kyseliny benzoové a vody se provádí za míchaní po dobu mezi 1 a 5 hodinami a za teploty mezi 25 °C a refluxem daného rozpouštědla, nejlépe mezi teplotami 40 a 65 °C. Vznikající sůl se ponechá krystalovat po dobu mezi 1 a 24 hodinami a za teploty -30 °C až teplota varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až + 25 °C. Benzoát vareniclinu formy II se vyznačuje RTG záznamem s charakteristickými píky:
| Forma II | ||
| Pos. [°2Th.J | d-meziro vinná vzdálenost [A] =0,0 lnm | Rel. Int. [%] |
| 6,13 | 14,405 | 58,4 |
| 8,67 | 10,186 | 74,7 |
| 11,03 | 8,018 | 31,3 |
| 13,80 | 6,410 | 57,6 |
| 16,55 | 5,352 | 48,4 |
| 17,46 | 5,074 | 65,2 |
| 18,35 | 4,831 | 100,0 |
| 19,11 | 4,640 | 57,4 |
| 21,38 | 4,152 | 59,0 |
| 22,83 | 3,893 | 18,9 |
| 24,86 | 3,579 | 21,9 |
| 26,43 | 3,370 | 19,6 |
| 27,92 | 3,193 | 15,2 |
Součásti vynálezu je také proces přípravy benzensulfonové soli vareniclinu vzorce III, zahrnující kroky přidávání kyseliny benzensulfonové ve vhodném rozpouštědle k roztoku ··* · · ··· ··* ·· ··· ··· ··· ·· vareniclinu ve formě báze ve vhodném rozpouštědle a krystalizace benzensulfonové soli vareniclinu z vhodného rozpouštědla.
Benzensulfonát vareniclinu, forma Bl, se připravuje z vareniclinu ve formě báze reakcí s kyselinou benzensulfonovou ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny Cl až C4 alkoholů, Cl až C4 ketonů, Cl až C5 etherů, esterů kyseliny octové, acetonitrilu, nebo jejich směsí s obsahem vody v rozmezí 0 až 0,2 hmotn. %. Z výhodou vhodným rozpouštědlem byl 2-propanol. Vareniclin báze se rozpustí ve vhodném rozpouštědle a k roztoku se přidá 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny benzensulfonové rozpuštěné v některé z výše uvedených vhodných rozpouštědel. Proces rozpouštění jako i následné přidávaní roztoku kyseliny benzoové se provádí za míchání po dobu mezi 1 a 5 hodinami a za teploty mezi 25 °C a refluxem daného rozpouštědla, nejlépe mezi teplotami 40 a 65 °C. Vznikající sůl se ponechá krystalovat po dobu mezi 1 a 24 hodinami a za teploty -30 °C až teplota varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až + 25 °C. Benzensulfonát vareniclinu formy Bl se vyznačuje RTG záznamem s charakteristickými píky:
| Forma B1 | ||
| Pos. [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [A] = 0,01nm | Rel. Int. [%] |
| 5,89 | 15,004 | 20,0 |
| 6,15 | 14,353 | 20,9 |
| 7,94 | 11,121 | 59,1 |
| 10,05 | 8,791 | 16,1 |
| 10,53 | 8,394 | 25,0 |
| 13,33 | 6,635 | 27,6 |
| 13,68 | 6,469 | 27,6 |
| 14,01 | 6,314 | 36,9 |
| 15,44 | 5,732 | 100,0 |
| 15,79 | 5,608 | 30,2 |
| 16,54 | 5,357 | 22,6 |
| 17,40 | 5,092 | 29,1 |
| 18,75 | 4,728 | 45,2 |
| 19,24 | 4,610 | 28,6 |
| 20,06 | 4,422 | 16,6 |
| 20,44 | 4,342 | 28,7 |
| 20,74 | 4,280 | 40,3 |
| 21,14 | 4,200 | 18,5 |
| 22,29 | 3,985 | 18,5 |
| 22,47 | 3,954 | 19,0 |
| 26,11 | 3,410 | 23,9 |
| 26,39 | 3,375 | 17,1 |
Benzensulfonát vareniclinu, forma B2, se připravuje z vareniclinu ve formě báze reakcí s kyselinou benzensulfonovou ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny Cl až C4 alkoholů, Cl až C4 ketonů, acetonitrilu, nebo jejich směsí s obsahem vody 8 až 10 hmotn. %. Z výhodou, vhodným rozpouštědlem byl 2- propanol. Vareniclin ve formě báze se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle. K roztoku báze se přidá 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny benzensulfonové rozpuštěné v některé z výše uvedených vhodných rozpouštědel. Následně je k roztoku přidáno 8 až 10 hmotn. % vody vzhledem k množství rozpouštědla. Proces rozpouštění jako i následné přidávaní roztoku kyseliny benzensulfonové a vody se provádí za míchaní po dobu mezi 1 a 5 hodinami a za teploty mezi 25 °C a refluxem daného rozpouštědla, nejlépe mezi teplotami 40 a 65 °C. Vznikající sůl se ponechá krystalovat po dobu mezi 1 a 24 hodinami a za teploty -30 °C až teplota varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až + 25 °C. Benzensulfonát vareniclinu formy B2 se vyznačuje RTG záznamem s charakteristickými píky:
| Forma B2 | ||
| Pos. [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [A] = 0,01nm | Ret Int. [%] |
| 7,91 | 11,164 | 41,8 |
| 10,23 | 8,637 | 21,1 |
| 11,89 | 7,434 | 11,3 |
| 12,11 | 7,304 | 11,0 |
| 13,14 | 6,730 | 68,3 |
| 14,53 | 6,092 | 14,2 |
| 15,88 | 5,576 | 96,1 |
| 16,54 | 5,354 | 100,0 |
| 18,93 | 4,685 | 73,7 |
| 19,19 | 4,621 | 52,3 |
| 20,93 | 4,240 | 69,7 |
| 22,38 | 3,969 | 21,6 |
| 23,10 | 3,847 | 31,9 |
| 24,05 | 3,697 | 27,4 |
| 24,92 | 3,571 | 16,4 |
| 26,49 | 3,362 | 43,7 |
| 27,04 | 3,295 | 21,2 |
| 28,95 | 3,081 | 22,3 |
| 30,60 | 2,919 | 12,3 |
Přehled obrázků
Obrázek la RTG práškový záznam - Vareniclin benzoát, forma I
Obrázek lb DSC záznam - Vareniclin benzoát, forma I
Obrázek lc IČ spektrum - Vareniclin benzoát, forma I
Obrázek 2a RTG práškový záznam - Vareniclin benzoát, forma II
Obrázek 2b DSC záznam - Vareniclin benzoát, forma II
Obrázek 2c IČ spektrum - Vareniclin benzoát, forma II; Varenicline benzoate form II, VARIC-29 3191/DM/2010:3055, 2958, 1626, 1548, 1385 cm'1.
Obrázek 3a RTG práškový záznam - Vareniclin benzensulfonát, forma B1
Obrázek 3b DSC záznam - Vareniclin benzensulfonát, forma B1
Obrázek 3c IČ spektrum - Vareniclin benzensulfonát, forma Bl; Varenicline benzosulfonate form B1 VAR-IC-33 3240/DM/2010: 2800, 1615, 1479, 1220,1014 cm’'.
Obrázek 4a RTG práškový záznam - Vareniclin benzensulfonát, forma B2
Obrázek 4b DSC záznam - Vareniclin benzensulfonát, forma B2
Obrázek 4c: IČ spektrum - Vareniclin benzensulfonát, forma B2; Vareniclin benzensulfonát forma B2 VAR-IC-21 2938/DM/2010: 2801, 1624, 1200, 1031, 1016 cm’1.
Příklady provedení
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Vzorky vareniclinu benzoátu v následujících příkladech byly hodnoceny RTG difrakční analýzou následujícím postupem:
Metoda RTG prášková difrakce: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
DSC záznamy byly měřeny na přístroji Pyris 1 (Perkin Elmer). Navážka vzorku byla 3-4 mg, rychlost ohřevu 10 °C/min
Teplotní program:
1) 1 minuta na 50 °C
2) 50-200 °C rychlostí 10 °C/minutu Nosný plyn: N2 20 ml/min.
Příprava vareniclin benzoátu formy I
Příklad 1 g (260,3 mmol) vareniclinu báze se při 55 °C rozpustí ve 300 ml 2-propanolu. Za této teploty se k roztoku přikapává roztok kyseliny benzoové (31,8 g; 260,3 mmol) v 300 ml 2-propanolu po dobu 20 min. Vzniklý roztok byl ponechán za míchaní volně chladnout na teplotu místnosti a při teplotě místnosti byl dále míchán po dobu 2 hodin a pak 3 hodiny za chlazení na teplotu 0 °C a ještě 12 hodin míchán při teplotě 22 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty směsi 2-propanolu a n-hexanu (1:1) a sušeny při 45 °C ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti (16 hodin). Bylo získáno 66,12 g okrově zbarvených krystalů o teplotě tání 162 až 164 °C.
RTG analýza - Charakteristické píky vareniclinu benzoátu formy I
| Forma I | ||
| Pos. [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [A] = 0,0 lnm | Rel. Int. [%] |
| 9,09 | 9,716 | 100,0 |
| 11,45 | 7,721 | 8,0 |
| 12,89 | 6,864 | 4,8 |
| 13,16 | 6,720 | 10,2 |
| 13,92 | 6,356 | 33,0 |
| 17,29 | 5,125 | 49,0 |
| 18,25 | 4,857 | 29,1 |
| Ί Λ | 4,659 | Λ OJ,V |
| 21,12 | 4,203 | 28,7 |
| 21,65 | 4,102 | 11,9 |
| 22,59 | 3,934 | 9,2 |
| 25,20 | 3,531 | 9,1 |
| 25,34 | 3,512 | 15,2 |
| 26,58 | 3,351 | 15,3 |
| • ·· * ♦ • · · | • • | * • · v | v « · • · · |
| • · · | • | • | • · · |
| • · ·« | ·· ♦ | • · · | ♦ · * ·· |
RTG záznam je uveden v příloze na obrázku la, DSC záznam na obrázku lb, a IČ spektrum na obrázku lc.
Příklad 2
14,79 g (70,0 mmol) vareniclinu báze se za varu rozpustí ve 150 ml octanu ethylnatého. Za varu se k roztoku přilije roztok kyseliny benzoové (8,54 g; 1 ekvivalent) v 12 ml methanolu. Vzniklý roztok se nechal zchladnout na teplotu místnosti a ponechal se za míchání krystalovat při teplotě 22 °C po dobu 2 hodin a pak 1 hodiny za chlazení na teplotu +5 °C. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty minimálním množstvím octanu ethylnatého a sušeny nejprve volně při 22 °C a pak při 45 °C ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 15,42 g okrově zbarvených krystalů o teplotě tání 162,9 až 165,2 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 1.
Příklad 3
1,04 g benzoátu vareniclinu bylo za horka rozpuštěno v 10 ml acetonitrilu, za míchání byl roztok nechán samovolně zchladnout na teplotu místnosti, benzoát začal krystalovat. Při teplotě místnosti byla pak směs ponechána míchat 2 hodiny. Vyloučený krystal byl odsát a promyt minimálním množstvím acetonitrilu. Bylo získáno 0,75 g benzoátu vareniclinu.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 1.
Příklad 4
2,11 g (10 mmol) vareniclinu báze bylo rozpuštěno v 10 ml methanolu za teploty místnosti, k roztoku byl přilit roztok 1,22 g (Í0 mmol) kyseliny benzoové v 10 ml methanolu. K výslednému čirému roztoku bylo postupně přidáno 75 ml methyl /erř-butyl etheru. Postupně se začaly vylučovat krystaly benzoátu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a pak byla ponechána krystalovat při teplotě +6°C 18 hodin. Vyloučený krystal byl odsát a sušen volně na vzduchu do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 1,08 g nažloutlých krystalů a teplotě tání 165-166°C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 1.
Příprava vareniclin benzoátu formy II (hemihydrát 2,6 % H2O)
| • ·· | • • · • | • 4 4 4 | • • · « | 44 4 4 4 · | |
| • • ·· | |||||
| 4 4 | 4 | • | • | * 4 | |
| *4 | • 4 | • 4 · | • · « | ··· | ·· |
Příklad 5
1,5 g benzoátu vareniclinu bylo suspendováno v 10 ml butanonu za teploty 70 °C (olejová lázeň), následně bylo přidáno 0,5 ml vody a po rozpuštění suspenze (cca 5 min) byl roztok ponechán krystalovat při teplotě místnosti 15 min. Vyloučený krystal byl odsát, promyt minimálním množstvím butanonu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti (2 hodiny). Bylo získáno 0,32 g oranžových krystalků o teplotě tání 147,2 až 149,1 °C.
RTG analýza - Charakteristické píky vareniclinu benzoátu formy II
| Forma II | ||
| Pos. [°2Th.] | d-mezirovinná vzdálenost [A] =0,0 Inm | Rel. Int. [%] |
| 6,13 | 14,405 | 58,4 |
| 8,67 | 10,186 | 74,7 |
| 11,03 | 8,018 | 31,3 |
| 13,80 | 6,410 | 57,6 |
| 16,55 | 5,352 | 48,4 |
| 17,46 | 5,074 | 65,2 |
| 18,35 | 4,831 | 100,0 |
| 19,11 | 4,640 | 57,4 |
| 't Λ ΛΙ,ΟΟ | 4,152 | 59,0 |
| 22,83 | 3,893 | 18,9 |
| 24,86 | 3,579 | 21,9 |
| 26,43 | 3,370 | 19,6 |
| 27,92 | 3,193 | 15,2 |
RTG záznam je uveden v příloze na obrázku 2a, DSC záznam na obrázku 2b, a IČ spektrum na obrázku 2c.
| • ·· * · • · ·· | • ♦ · * | • ·· • | • • | ·· « · • · |
| < · · | • | ♦ | * * | |
| • · é· | • · · | ··♦ | ··· |
Příklad 6 g benzoátu vareniclinu bylo suspendováno v 7 ml acetonu za teploty 55 °C (olejová lázeň), následně bylo přidáno 0,33 ml vody a po rozpuštění suspenze (cca 5 min) byl roztok ponechán krystalovat při teplotě místnosti 1 hodinu a ještě 3 hodiny za chlazení na teplotu 0 °C. Vyloučený krystal byl odsát, promyt minimálním množstvím acetonu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti (2 hodiny). Bylo získáno 0,4lg nažloutlých krystalků o teplotě tání 147 až 149 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 5.
Přiklad 7 lg benzoátu vareniclinu bylo suspendováno v 7 ml acetonitrilu za teploty 70 °C (olejová lázeň), následně bylo přidáno 0,33 ml vody a po rozpuštění suspenze (cca 5 min) byl roztok ponechán krystalovat při teplotě místnosti 0,5 hodiny a ještě 3 hodiny za chlazení na teplotu 0 °C. Vyloučený krystal byl odsát, promyt minimálním množstvím acetonitrilu a sušen ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti (2 hodiny). Bylo získáno 0,54g jemně nažloutlých krystalků o teplotě tání 145 až 149 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 5.
Přiklad 8 g benzoátu vareniclinu bylo rozpuštěno v 7 ml 2-propanolu za teploty 70 °C (olejová lázeň), následně bylo přidáno 0,33 ml vody a roztok byl míchán 1 hodinu. Pote, byl roztok zahuštěn na vakuové odparce na zhruba 2/3 objemu kdy se začali vylučovat krystalky benzoátu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vyloučený krystal byl odsát, promyt minimálním množstvím 2-propanolu a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti (2 hodiny). Bylo získáno 0,40 g jemně nažloutlých krystalků o teplotě tání 145 až 149 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 5.
Přiklad 9
K 10 g benzoátu vareniclinu bylo přidáno 100 ml acetonu. Do suspenze míchané při teplotě 55 °C bylo přidáno 4,7 ml vody. Vzniklý roztok byl ponechán volně chladnout na teplotu místnosti, při které byl míchán následující 2 hodiny. Pote, byla směs ochlazena na 0 °C a míchaná 3 hodiny, a ještě 12 hodin při teplotě 22 °C. Vyloučený krystal byl odsát, promyt diethyletherem a sušen ve vakuové sušárně při teplotě místnosti do konstantní hmotnosti (7 hodin). Bylo získáno 5,52 g žlutobílých krystalků o teplotě tání 147 až 148 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 5.
Příprava vareniclin benzensulfonátu formy B1
Příklad 10
2,11 g (10 mmol) vareniclinu báze bylo za teploty 55 °C rozpuštěno v 20 ml 2-propanolu, k roztoku byl přilit roztok 1,58 g (10 mmol) kyseliny benzensulfonové v 20 ml 2-propanolu. Vzniklý roztok byl ponechán volně chladnout na teplotu místnosti, při které byl míchán ještě následující 1,5 hodiny. Vyloučený krystal byl odsát, promyt směsí 2-propanolu a hexanu (1:1) a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 35 °C 16 hodin. Bylo získáno 3,30 g žluto-bílých krystalků o teplotě tání 199,1 až 199,5 °C.
| • *· | ♦ · « | ||
| >· · | • · | ·· | |
| • ··· | ♦ | ||
| * · » · | • | ||
| • · ♦ | • | • | |
| 4 4 « · | • w ♦ | a» |
RTG analýza - Charakteristické píky vareniclinu benzensulfonátu formy B1
| Forma B1 | ||
| Pos. [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [A] = 0,0 lnm | Rel. Int. [%] |
| 5,89 | 15,004 | 20,0 |
| 6,15 | 14,353 | 20,9 |
| 7,94 | 11,121 | 59,1 |
| 10,05 | 8,791 | 16,1 |
| 10,53 | 8,394 | 25,0 |
| 13,33 | 6,635 | 27,6 |
| 13,68 | 6,469 | 27,6 |
| 14,01 | 6,314 | 36,9 |
| 15,44 | 5,732 | 100,0 |
| 15,79 | 5,608 | 30,2 |
| 16,54 | 5,357 | 22,6 |
| 17,40 | 5,092 | 29,1 |
| 18,75 | 4,728 | 45,2 |
| 19,24 | 4,610 | 28,6 |
| 20,06 | 4,422 | 16,6 |
| 20,44 | 4,342 | 28,7 |
| 20,74 | 4,280 | 40,3 |
| 21,14 | 4,200 | 18,5 |
| 22,29 | 3,985 | 18,5 |
| 22,47 | 3,954 | 19,0 |
| 26,11 | 3,410 | 23,9 |
| 26,39 | 3,375 | 17,1 |
RTG záznam je uveden v příloze na obrázku 3a, DSC záznam na obrázku 3b, a IČ spektrum na obrázku 3c.
Příklad 11
2,1 lg (10 mmol) vareniclinu báze bylo rozpuštěno v 30 ml methanolu za teploty místnosti, k roztoku byl přilit roztok 1,58 g (10 mmol) kyseliny benzensulfonové v 20 ml methanolu. K výslednému čirému roztoku bylo postupně přidáno 70 ml butanonu. Roztok byl naočkován a dále byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vyloučený krystal byl odsát a promyt minimálním množstvím butanonu a sušen volně na vzduchu do konstantní hmotnosti. Bylo získáno 2,91 g nažloutlých jehliček o teplotě tání 198 až 200 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 10.
Příklad 12
0,2 g (0,54 mmol) benzensulfonátu vareniclinu bylo za refluxu rozpuštěno ve 3 ml 2-propanolu. Vzniklý roztok byl ponechán volně chladnout na teplotu místnosti, při které byl míchán ještě následující 2 hodiny. Vyloučený krystal byl odsát, a sušen ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti při teplotě místnosti. Bylo získáno 0,11 g žlutobílých krystalu o teplotě tání 200 až 201,5 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 10.
Příklad 13
0,2 g (0,54 mmol) benzensulfonátu vareniclinu bylo za refluxu rozpuštěno ve 10 ml
1,4-dioxanu. Suspenze byla rozpuštěna přidáním několika kapek methanolu. Vzniklý roztok byl ponechán volně chladnout na teplotu místnosti, při které byl míchán ještě 20 hodin. Vyloučený krystal byl odsát, a sušen ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti při teplotě místnosti. Bylo získáno 0,13 g žlutobílých jehliček o teplotě tání 200 až 202 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 10.
Příklad 14
0,2 g (0,54 mmol) benzensulfonátu vareniclinu bylo rozpuštěno v 1 ml metanolu za teploty místnosti. Následně bylo do roztoku přilito 4 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok byl míchán po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Vyloučený krystal byl odsát, a sušen ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti při teplotě místnosti. Bylo získáno 0,11 g žlutobílých krystalu o teplote tání 195 až 202 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 10.
Příprava vareniclin benzensulfonátu formy B2 (hydrát 4,6 % H2O)
Příklad 15 g (274,5 mmol) vareniclinu báze se při 55 °C rozpustí v 700 ml 2-propanolu. Za této teploty se k roztoku přikapává roztok kyseliny benzensulfonové (43,43 g; 274,5 mmol) v 600 ml 2-propanolu po dobu 20 min. Následně bylo k roztoku přilito 130 ml H2O a roztok byl ještě 45 minut míchán při teplotě 55 °C. Vzniklý roztok byl ponechán volně chladnout na teplotu místnosti, při které byl míchán ještě 20 hodin. Vzniklé krystaly byly odsáty, promyty směsí 2-propanolu a n-hexanu (1:1) a sušeny při teplotě místnosti ve vakuové sušárně 6 hodin. Bylo získáno 89,22 g okrově zbarvených mírně opalizujících krystalků o teplotě tání 125,2 až 127,4 °C.
• ♦
RTG analýza - Charakteristické píky vareniclinu benzensulfonátu formy B1
| Forma B2 | ||
| Pos. [°2Th.J | d-mezirovinná vzdálenost [A] = 0,01nm | Rel. Int. [%] |
| 7,91 | 11,164 | 41,8 |
| 10,23 | 8,637 | 21,1 |
| 11,89 | 7,434 | 11,3 |
| 12,11 | 7,304 | 11,0 |
| 13,14 | 6,730 | 68,3 |
| 14,53 | 6,092 | 14,2 |
| 15,88 | 5,576 | 96,1 |
| 16,54 | 5,354 | 100,0 |
| 18,93 | 4,685 | 73,7 |
| 19,19 | 4,621 | 52,3 |
| 20,93 | 4,240 | 69,7 |
| 22,38 | 3,969 | 21,6 |
| 23,10 | 3,847 | 31,9 |
| 24,05 | 3,697 | 27,4 |
| 24,92 | 3,571 | 16,4 |
| 26,49 | 3,362 | 43,7 |
| 27,04 | 3,295 | 21,2 |
| 28,95 | 3,081 | 22,3 |
| 30,60 | 2,919 | 12,3 |
• ·· · · « ·· ··· ♦· ·· · · · · ···· · · · «· • · · · · * · » ·· ♦ · · · · · ·· ··· ·· ·♦· *·«·«»
RTG záznam je uveden v příloze na obrázku 4a, DSC záznam na obrázku 4b, a IČ spektrum na obrázku 4c.
Příklad 16
0,2 g (0,54 mmol) benzensulfonátu vareniclinu bylo za teploty 50 °C rozpuštěno ve 2 ml acetonitrilu s přídavkem 0,2 ml H2O. Vzniklý roztok byl ponechán volně chladnout na teplotu místnosti, při které byl míchán ještě následující 3 hodiny. Vyloučený krystal byl odsát, a sušen ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti při teplotě místnosti. Bylo získáno 0,11 g žlutobílých krystalu o teplotě tání 137 až 141 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 15.
Příklad 17
0,2 g (0,54 mmol) benzensulfonátu vareniclinu bylo za teploty 50 °C rozpuštěno rozpuštěno ve 2 ml 2-propanolu s přídavkem 0,2 ml H2O. Vzniklý roztok byl ponechán volně chladnout na teplotu místnosti, při které byl míchán 3 hodiny. Vyloučený krystal byl odsát, a sušen ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti při teplotě místnosti. Bylo získáno 0,13 g žlutobílých jehliček o teplotě tání 127 až 131 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 15,
Příklad 18
0,2 g (0,54 mmol) benzensulfonátu vareniclinu bylo za teploty 50 °C rozpuštěno v 0,5 ml H2O. Následně byly do roztoku přility 3 ml acetonu. Vzniklý roztok byl míchán po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Vyloučený krystal byl odsát, a sušen ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti při teplotě místnosti. Bylo získáno 0,09 g žlutobílých krystalu o teplotě tání 135 až 139 °C.
RTG záznam byl shodný s RTG difraktogramem z příkladu 15.
Claims (24)
1.
Benzoát vareniclinu vzorce II,
2. Benzoát vareniclinu v krystalické formě.
3. Benzoát vareniclinu formy I charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí vykazující tyto charakteristické píky 9,1; 13,9; 17,3; 19,0; 21,Γ 20,
4. Benzoát vareniclinu formy I podle nároku 3 charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí vykazující tyto charakteristické píky 9,1; 13,9; 17,3; 18,3; 19,0; 21,1; 21,6 a 26,6 0 2Θ.
5. Benzoát vareniclinu formy II charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí vykazující tyto charakteristické píky 6,1; 8,7; 13,8; 18,3 a 21,4° 2Θ.
6. Benzoát vareniclinu formy II podle nároku 5 charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí vykazující tyto charakteristické píky 6,1; 8,7; 11,0; 13,8; 16,5; 17,5; 18,3; 19,1 a 21,4° 2Θ.
7. Benzensulfonát vareniclinu vzorce III so3NH2 + A)
III
8. Benzensulfonát vareniclinu v krystalické formě
9. Benzensulfonát vareniclinu formy Bl charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí vykazující tyto charakteristické píky 7,9; 13,7; 14,0; 15,4 a 20,7’ 2Θ
10. Benzensulfonát vareniclinu formy B1 podle nároku charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí vykazující tyto charakteristické píky 5,9; 6,2; 7,9; 13,3; 13,7; 14,0; 15,4; 17,4; 18,8 a 20,7° 2Θ.
11. Benzensulfonát vareniclinu formy B2 charakterizovaný práškovou X-ray difrakcí vykazující tyto charakteristické 7,9; 13,1; 15,9; 16,5 a 20,9° 20.
12. Benzensulfonát vareniclinu formy B2 podle nároku 11 charakterizovaný práškovou Xray difrakcí vykazující tyto charakteristické 7,9; 10,2; 13,1; 15,9; 16,5; 18,9; 19,2; 20,9; 23,1; 26,5 a 29,0“ 20.
13. Způsob výroby benzoátu vareniclinu podle nároku 3 a 4, vyznačující se tím, že se vareniclin ve formě báze převede na sůl reakcí s kyselinou benzoovou ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny Cl až C4 alkoholů, Cl až C4 ketonů, Cl až C5 etherů, esterů kyseliny octové, acetonitrilu, nebo jejich směsí.
14. Způsob výroby benzoátu vareniclinu podle nároku 13, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo má obsah vody v rozmezí 0 až 0,2 hmotn. %.
15. Způsob výroby benzoátu vareniclinu podle nároku 12 a 13, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije 2- propanol.
16. Způsob výroby benzoátu vareniclinu podle nároku 5 a 6, vyznačující se tím, že se vareniclin ve formě báze převede na sůl reakcí s kyselinou benzoovou ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny Cl až C4 alkoholů, Cl až C4 ketonů, acetonitrilu, nebo jejich směsí.
17. Způsob výroby benzoátu vareniclinu podle nároku 16, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo má obsah vody v rozmezí 8 až 10 hmotn. %.
18. Způsob výroby benzoátu vareniclinu podle nároku 17, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo má obsah vody v rozmezí 4 až 5 hmotn. %.
19. Způsob výroby benzoátu vareniclinu vzorce podle nároku 16 až 18, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije aceton.
20. Způsob výroby benzoátu vareniclinu vzorce podle nároku 16 a 18, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije 2-propanol.
21. Způsob výroby benzensulfonátu vareniclinu podle nároku 9 a 101 vyznačující se tím, že se vareniclin ve formě báze převede na sůl reakcí s kyselinou benzensulfonovou ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny Cl až C4 alkoholů, Cl až C4 ketonů, Cl až C5 etherů, esterů kyseliny octové, acetonitrilu, nebo jejich směsí.
22. Způsob výroby benzensulfonátu vareniclinu podle nároku 21, vyznačující se tím, že použité rozpouštědlo má obsah vody v rozmezí 0 až 0,2 hmotn. %.
23. Způsob výroby benzensulfonátu vareniclinu vzorce podle nároku 21 a 22, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije 2-propanol.
24. Způsob výroby benzensulfonátu vareniclinu podle nároku 11 a 12, vyznačující se tím, že se vareniclin ve formě báze převede na sůl reakcí s kyselinou benzensulfonovou ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny Cl až C4 alkoholů, Cl až C4 ketonů, acetonitrilu, nebo jejich směsí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100846A CZ2010846A3 (cs) | 2010-11-16 | 2010-11-16 | Nové farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a zpusob jejich prípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20100846A CZ2010846A3 (cs) | 2010-11-16 | 2010-11-16 | Nové farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a zpusob jejich prípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2010846A3 true CZ2010846A3 (cs) | 2012-05-23 |
Family
ID=46082627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20100846A CZ2010846A3 (cs) | 2010-11-16 | 2010-11-16 | Nové farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a zpusob jejich prípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2010846A3 (cs) |
-
2010
- 2010-11-16 CZ CZ20100846A patent/CZ2010846A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6966590B2 (ja) | オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス | |
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| RU2489435C2 (ru) | Полезные фармацевтические соли 7-[(3r,4r) -3-гидрокси-4- гидроксиметил- пирролидин -1- илметил ]- 3,5- дигидро-пирроло [ 3,2-d] пиримидин-4-она | |
| CZ429599A3 (cs) | Sloučeniny 4-fenylpiperidinu | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| EP3802529B1 (en) | A process for making palbociclib | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ2010846A3 (cs) | Nové farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a zpusob jejich prípravy | |
| CZ295972B6 (cs) | Pseudopolymorfní formy dihydrochloridu 2-[2-[4-[bis(4-fluorfenyl)methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]octové kyseliny | |
| BRPI0922736B1 (pt) | Sal de citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-14,19-dioxa5,7,26-triaza-tetraciclo [19.3.1.1(2,6).1 (8,12)]heptacosa1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaeno, composição farmacêutica compreendendo este e uso deste | |
| WO2013181251A9 (en) | Crizotinib hydrochloride salt in crystalline | |
| WO2022232380A1 (en) | Processes for preparing a vmat2 inhibitor | |
| WO2004089281A2 (en) | Novel polymorphs of tolterodine tartrate | |
| KR20160078359A (ko) | (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체 | |
| WO2014173377A2 (en) | New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation | |
| CN110964017A (zh) | 瑞博西尼单琥珀酸盐的多晶型物及其制备方法和用途 | |
| CZ305096B6 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| JP2009536208A (ja) | 結晶性（３−シアノ−１ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンホスフェート | |
| CN108718526B (zh) | 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 | |
| WO2023121574A1 (en) | Novel polymorph of ruxolitinib hemifumarate and method of preparation | |
| KR20160067843A (ko) | 테노포비르 디소프록실의 인산이수소염 | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| CZ200969A3 (cs) | Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy | |
| CZ2012327A3 (cs) | Cistení prucalopridu prevedením na sul odlisnou od sukcinátu |