CZ2012327A3 - Cistení prucalopridu prevedením na sul odlisnou od sukcinátu - Google Patents
Cistení prucalopridu prevedením na sul odlisnou od sukcinátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2012327A3 CZ2012327A3 CZ20120327A CZ2012327A CZ2012327A3 CZ 2012327 A3 CZ2012327 A3 CZ 2012327A3 CZ 20120327 A CZ20120327 A CZ 20120327A CZ 2012327 A CZ2012327 A CZ 2012327A CZ 2012327 A3 CZ2012327 A3 CZ 2012327A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- prucalopride
- maleate
- benzoate
- succinate
- base
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title description 2
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 claims abstract description 41
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- QZRSNVSQLGRAID-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 QZRSNVSQLGRAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229950010671 prucalopride succinate Drugs 0.000 claims abstract description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- -1 prucalopride monohydrate Chemical class 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HIXAJGFVNMKLML-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-amine Chemical compound COCCCN1CCC(N)CC1 HIXAJGFVNMKLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- QFWBXLYVHOMANN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-one Chemical compound COCCCN1CCC(=O)CC1 QFWBXLYVHOMANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(O)=O KRMUVKSAOVLXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxypropane Chemical compound COCCCBr CEVMYGZHEJSOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methoxypropane Chemical compound COCCCCl BQLHMMQUVJCTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFCANNJTSJXLS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-piperidin-4-yl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C2CCOC2=C1C(=O)NC1CCNCC1 ARFCANNJTSJXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob cistení prucalopridu vzorce I, pricemz z prucalopridu báze se pripraví sul s kyselinou maleinovou nebo benzoovou ve vhodném rozpoustedle, vzniklý benzoát nebo maleinát se krystaluje z C1 - C4 alifatických alkoholu, prípadne s prídavkem vody, a z rekrystalované soli se vhodnou bází uvolní prucaloprid báze, ze které se pak v posledním kroku pripraví pusobením kyseliny jantarové prucaloprid sukcinát.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu čištění 4-amino-5-chlor-7/-[l-(3-methoxypropyl)piperidin-4yl]-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamidu vzorce (1)
známého pod generickým názvem prucaloprid.
Dosavadní stav techniky
V CZ 292847 B6, zveřejněném 17. září 1997, jsou popsány tři způsoby přípravy prucalopridu: alkylací 4-amino-5-chlor-A-(4-piperidyl)-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamidu (tento intermediát je popsán v EP 0 445 862 Bl) l-chlor-3-methoxypropanem, a nebo kondenzací 4amino-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny s l-(3-methoxypropyl)piperidin4-aminem za použití ethyl chlorformiátíi nebo l,l’-karbonyldiimidazolu (Schéma 1).
Schéma 1 * ·
Z hlediska výtěžku je z těchto příprav nejvýhodnější kondenzace 4-amino-5-chlor-2,3dihydrobenzofuran-7-karboxylové kyseliny s l-(3-methoxypropyl)piperidin-4-aminem za použití Ι,Γ-karbonyldiimidazolu poskytující prucaloprid monohydrát s výtěžkem 85 %. Z prucaloprid monohydrátu vzniká účinkem kyseliny jantarové příslušná sůl, která se užívá perorálně při léčení zhoršené gastrointestinální motility. Ve výše uvedené literatuře není uvedena ani komentována chemická čistota připraveného prucalopridu nebo jeho solí. Pro vyráběné aktivní farmaceutické ingredience je žádoucí obsah každé jednotlivé nečistoty pod 0,1 %.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká způsobu čištění prucalopridu vzorce 1,
který spočívá v tom že se z prucalopridu báze připraví sůl s kyselinou maleinovou nebo benzoovou ve vhodném rozpouštědle, přičemž vzniklý benzoát nebo maleinát se krystaluje z krystalizačního rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel a z rekrystalované soli se vhodnou bází uvolní prucaloprid báze, ze kterého se pak v posledním kroku připraví působením kyseliny jantarové prucaloprid sukcinát.
Pro přípravu benzoátu a maleinátu se jako vhodné rozpouštědlo použijí Cl až C4 alifatické alkoholy, jako výhodné rozpouštědlo se použije ethanol. Vzniklý maleinát a benzoát se krystaluje z Cl až C4 alifatických alkoholů, případně s přídavkem vody. Jako nejvýhodnější se ukazuje ethanol, případně s přídavkem vody.
Prucaloprid benzoát vykazuje tyto hlavní reflexe v práškovém X-ray difraktogramu 6,0; 11,9;
20,7 a 23,0 ± 0,2° 20 a dále tyto další chakteristické reflexe 17,4 a 24,0 ± 0,2° 20. Prucaloprid benzoát je látka s teplotou tání v rozmezí 101-110 °C.
Prucaloprid maleinát vykazuje tyto hlavní reflexe v práškovém X-ray difraktogramu 12,7; 15,3; 18,3; 20,9; a 25,6 ± 0,2° 20 a dále tyto další charakteristické reflexe 10,6; 14,9; 17,7; 21,1; 23,8; 25,3 ± 0,2° 20. Prucaloprid maleinát je látka s teplotou tání v rozmezí 190-191 °C.
Zjistili jsme, že tímto způsobem připravený prucaloprid sukcinát obsahoval jako majoritní nečistotu 0,27 % neznámé sloučeniny s relativním retenčním časem 1,90 a dále 0,11 % neznámé sloučeniny s relativním retenčním časem 1,49. Prostou dvojnásobnou krystalizací ze směsi ethanol-voda se sice podařilo snížit obsah nečistoty s relativním retenčním časem 1,90 na přijatelných 0,05 %, ale obsah neznámé sloučeniny s relativním retenčním časem 1,49 během těchto operací dokonce mírně stoupl na konečných 0,14 %. Pro vyčištění prucaloprid sukcinátu od této nečistoty je tedy čištění krystalizací neúčinné a pro vyčištění od nečistoty RRT 1,90 je krystalizace použitelná jen za cenu opakovaných krystalizací s poměrně výrazným snížením výtěžku. Obsah obou zmíněných nečistot je však možné zmenšit převedením volné báze prucalopridu na jinou sůl odlišnou od sukcinátu. Jako výhodné se ukázalo použití soli organické karboxylové nebo sulfonové kyseliny. Jako obzvlášť výhodné použití maleinové nebo benzoové kyseliny, u kterých klesl obsah obou nečistot pod 0,1 % již po jediné krystalizací. Příslušná sůl zbavená nečistot může být obráceně přeměněna zpracováním s bází na volnou bazickou formu prucalopridu, z níž pak může být připraven prucaloprid sukcinát.
Použití jiného rozpouštědla, než je směs ethanol-voda, pro krystalizací prucaloprid sukcinátu je obtížně realizovatelné, protože soli prucalopridu jsou dobře rozpustné ve vodě, ale v alkoholech jsou rozpustné jen omezeně a v méně polárních rozpouštědlech jsou prakticky nerozpustné.
Příklady provedení
Body tání byly stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány.
XRPD bylo měřeno na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 0,1542 pm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka V°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
DSC byla měřena na DSC Pyris 1 (PerkinElmer). Vzorky byly zkoumány v N2 atmosféře s navážkou asi 2 mg v uzavřených hliníkových mističkách.
TGA (termogravimetrická analýza) byla prováděna na přístroji TGA 6 (Perkin Elmer). Vzorky byly zkoumány v N2 atmosféře s navážkou asi 20 mg.
HPLC analýzy byly provedeny s UV detekcí při 230 nm, délka kolony 250 mm, vnitřní průměr kolony 4,6 mm, stacionární fáze Xterra RP18 (5 pm), teplota 30 °C, průtoková rychlost 1 ml/min, mobilní fáze A: fosfátový pufr (10 mM KH2PO4 adjustován na pH 2,5 pomocí H3PO4), mobilní fáze B: acetonitril, gradientová eluce: na počátku 80 % A + 20 % B, v čase 13 min 40 % A + 60 % B. Typický retenční čas prucalopridu za těchto podmínek byl 6 min.
GC analýzy byly provedeny na koloně CP-Sil 5CB (30 m, 0,32 mm ID, 3,0 pm df); teplotní profd: 40 °C (0 min), gradient 15 °C/min up to 160 °C, 160 °C (0 min); nosný plyn He, 2,2 ml/min; injektor: split flow 4,0 ml/min, 165 °C; detektor: FID, 300 °C, Range: 1, Attn: -5.
Příklad 1. Příprava l-(3-methoxypropyl)piperidin-4-onu
K míchané směsi 4-piperidonu monohydrátu hydrochloridu (76,81 g), jemně rozetřeného uhličitanu draselného (152 g) a acetonitrilu (400 ml) byl při 25 °C přidán l-brom-3methoxypropan (84,16 g). Směs byla míchána 20 h při 25 °C. Potom byl přidán ethylacetát (400 ml), soli byly odfiltrovány a filtrační koláč byl promyt 2 x 100 ml ethylacetátu. Odpařením spojených organických filtrátů na odparce při 50 °C bylo získáno 90,29 g l-(3methoxypropyl)piperidin-4-onu (2) jako žlutého oleje. Čistota 95 % (GC).
Příklad 2. Příprava l-(3-methoxypropyI)piperidin-4-aminu
V autoklávu obsahu 3 litry byl rozpuštěn l-(3-methoxypropyl)piperidin-4-on (2) (90,25 g, 95 % čistoty) v methanolu předem nasyceném amoniakem při 0 °C (1710 ml). Po přidání palladia na aktivním uhlí (8,56 g, 2,35 % Pd) bylo víko autoklávu uzavřeno a směs byla míchána za tlaku 1 MPa vodíku 24 h při 25 °C. Černá suspenze byla filtrována a filtrační koláč promyt methanolem. Odpařením spojených organických filtrátů na odparce při 50 °C bylo získáno 92,0 g l-(3-methoxypropyl)piperidin-4-aminu (3) jako oleje. Čistota 89,4 % (GC), obsah ΛζΛ-bisfl(3-methoxypropyl)piperidyl]aminu 7,8 %, obsah l-(3-methoxypropyl)piperidin-4-onu 0,06 %. Tento produkt byl použit bez dalšího čištění pro přípravu prucalopridu monohydrátu.
♦ *
Příklad 3. Příprava prucalopridu monohydrátu
Baňka obsahu 2 litry byla postupně naplněna 4-amino-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7karboxylovou kyselinou (42,72 g, připravena podle B. Willemsens, A. Copmans, D. Beerens,
S. Leurs, D. de Smaele, M. Rey, S. Farkas ACS Symposium Series, 870 (Chemical Process Research), 125-139, 2004), Ι,Γ-karbonyldiimidazolem (33,08 g) a suchým tetrahydrofuranem (300 ml) při 10 °C. Hrdlo baňky bylo uzátkováno uzávěrem propouštějícím vznikající oxid uhličitý ven. Po 30 min míchání při 25 °C byla směs homogenní a vývoj oxidu uhličitého ustal. Směs byla ochlazena na 10 °C a při této teplotě byl přikapán surový l-(3methoxypropyl)piperidin-4-amin (3) (40,53 g, 89,4 % čistoty) a stříkačka byla vypláchnuta tetrahydrofuranem (3x5 ml). Směs byla míchána 16 h při 25 °C. Po přidání vody (400 ml) byla většina tetrahydrofuranu odpařena na odparce při 200 - 60 mbar / 40 °C, což způsobilo vylučování produktu v krystalické formě. Po dokončení krystalizace při 10 °C byl produkt odfiltrován a promyt ledovou vodou (2 x 25 ml). Produkt byl sušen ve vakuu 16 h při 25 °C. Výtěžek 64,35 g, čistota (HPLC) 98,3 %, obsah neznámé nečistoty (RRT 1,90) 0,55 %, obsah neznámé nečistoty (RRT 1,49) 0,11 %. Voda (K.F.) 4,70 %.
Příklad 4. Příprava solí prucalopridu
Prucaloprid monohydrát (0,965 g, 2,5 mmol) byl rozpuštěn v teplém ethanolu (4,2 ml). Potom byl přidán teplý roztok příslušné kyseliny (2,6 mmol) ve směsi vody (0,4 ml) a ethanolu (1,5 ml). Směs byla míchána 16 h při 25 °C. Krystaly byly odfiltrovány a promyty chladným ethanolem (0,7 ml). Produkt byl sušen ve vakuu 16 h při 25 °C. Vlastnosti a HPLC čistoty připravených solí jsou uvedeny v Tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1: Čistota připravených solí prucalopridu
| Použitá kyselina | Výtěžek (%) | HPLC čistota (%) | Nečistota RRT 1,49 (%) | Nečistota RRT 1,90 (%) |
| Šťavelová dihydrát | 93 | 99,03 | 0,14 | 0,42 |
| Benzoová | 83 | 99,49 | 0,05 | 0,26 |
| Maleinová | 79 | 99,55 | 0,08 | 0,14 |
| 4-Toluensulfono- vá monohydrát | 92 | 99,05 | 0,15 | 0,50 |
| Jantarová | 88 | 99,45 | 0,11 | 0,27 |
RRT = relativní retenční čas nečistoty vzhledem k prucalopridu • 9
Tabulka 2: Vlastnosti připravených solí prucalopridu
| Sůl | Bod tání soli (°C) | XRPD tabulka difr. píků | XRPD záznam | DSC a TGA |
| Oxalát | 203-208 | Tab.4 | Obr.l | Obr.6 |
| Benzoát | 101-110 | Tab.5 | Obr.2 | Obr.7 |
| Maleinát | 190-191 | Tab.6 | Obr.3 | Obr.8 |
| 4-Toluensulfonát | 247-248 | Tab.7 | Obr.4 | Obr.9 |
| Sukcinát | 202-203 | Tab.8 | Obr. 5 | Obr. 10 |
Příklad 5. Čištění solí prucalopridu krystalizací
Sůl prucalopridu (2 mmol) byla rozpuštěna ve směsi vody (0,6 ml) a ethanolu (5,2 ml) za varu pod zpětným chladičem. Pokud nevznikl čirý roztok, byla po kapkách přidávána voda do rozpuštění. Směs byla nechána vychladnout na 25 °C a nechána stát 10 h při 10 °C. Krystaly byly odfiltrovány a promyty chladným ethanolem (0,7 ml). Produkt byl sušen ve vakuu 16 h při 25 °C. HPLC čistoty krystalovaných solí jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3: Čistota krystalovaných solí prucalopridu
| Sůl | Výtěžek (%) | HPLC čistota (%) | Nečistota RRT 1,49 (%) | Nečistota RRT 1,90 (%) |
| Oxalát | 94 | 99,37 | 0,13 | 0,26 |
| Benzoát | 85 | 99,78 | 0,06 | 0,09 |
| Maleinát | 81 | 99,84 | 0,05 | 0,08 |
| 4-T oluensulfonát | 94 | 99,35 | 0,15 | 0,25 |
| Sukcinát | 87 | 99,64 | 0,15 | 0,13 |
| Sukcinát* | 87 | 99,79 | 0,14 | 0,05 |
RRT = relativní retenční čas nečistoty vzhledem k prucalopridu * = opakování krystalizace podle stejného postupu
Příklad 6. Převedení prucaloprid maleinátu na prucaloprid monohydrát
Prucaloprid maleinát (0,78 g, 1,6 mmol, čistota viz Tabulka 3) byl rozpuštěn ve vodě (4,8 ml) za varu. K čirému roztoku byl přikapán 50 % vodný NaOH (0,13 g, 1,625 mmol) a směs byla • · * • · nechána krystalizovat 10 h při 10 °C. Krystaly byly odfiltrovány a promyty ledovou vodou (2 x 0,2 ml). Produkt byl sušen ve vakuu 16 h při 25 °C. Výtěžek 0,58 g (94 %), HPLC čistota 99,86 %, obsah nečistot: RRT 1,49 - 0,05 %, RRT 1,90 - 0,07 %.
Příklad 7. Příprava prucaloprid sukcinátu
Prucaloprid monohydrát (0,54 g, 1,4 mmol; připravený z prucaloprid maleinátu) byl rozpuštěn v teplém ethanolu (2,4 ml). Potom byl přidán teplý roztok kyseliny jantarové (0,17 g) ve směsi vody (0,2 ml) a ethanolu (0,8 ml). Směs byla míchána 16 h při 10 °C. Krystaly byly odfiltrovány a promyty chladným ethanolem (0,4 ml). Produkt byl sušen ve vakuu 16 h při 25 °C. Výtěžek 0,60 g (88 %), HPLC čistota 99,85 %, obsah nečistot: RRT 1,49 - 0,06 %, RRT 1,90-0,07 %.
Tabulka 4: Tabulka difrakčních plků prucaloprid oxalátu
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] - 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 3,14 | 28,122 | 93,0 |
| 4,93 | 17,930 | 19,8 |
| 6,32 | 13,967 | 38,5 |
| 8,00 | 11,049 | 14,8 |
| 8,53 | 10,364 | 12,6 |
| 9,55 | 9,259 | 12,9 |
| 10,18 | 8,683 | 23,3 |
| 10,56 | 8,369 | 100,0 |
| 12,34 | 7,169 | 39,2 |
| 12,73 | 6,948 | 57,6 |
| 13,39 | 6,606 | 13,0 |
| 16,62 | 5,330 | 11,2 |
| 17,14 | 5,168 | 62,2 |
| 18,30 | 4,844 | 31,4 |
| 19,95 | 4,446 | 15,9 |
| 22,15 | 4,011 | 24,2 |
| 22,99 | 3,866 | 20,3 |
| 23,93 | 3,716 | 61,4 |
| 25,55 | 3,483 | 14,3 |
| 28,90 | 3,087 | 8,1 |
Tabulka 5: Tabulka difrakčních plků prucaloprid benzoátu
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 5,95 | 14,849 | 100,0 |
| 11,92 | 7,420 | 9,6 |
| 13,63 | 6,490 | 1,1 |
| 14,58 | 6,070 | 1,1 |
| 17,38 | 5,098 | 1,4 |
| 17,86 | 4,962 | 1,0 |
| 18,61 | 4,763 | 1,3 |
| 20,03 | 4,430 | 1,4 |
| 20,73 | 4,282 | 6,1 |
| 23,00 | 3,863 | 6,8 |
| 23,98 | 3,707 | 3,5 |
| 24,87 | 3,577 | 2,7 |
| 26,92 | 3,310 | 0,8 |
| 27,77 | 3,210 | 1,0 |
| 30,70 | 2,910 | 1,3 |
| 36,31 | 2,472 | 0,9 |
Tabulka 6: Tabulka difrakčních píků prucaloprid maleinátu
| Pos. [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 10,60 | 8,342 | 19,0 |
| 12,72 | 6,956 | 25,4 |
| 13,50 | 6,553 | 7,0 |
| 14,90 | 5,940 | 11,3 |
| 15,25 | 5,805 | 78,1 |
| 17,70 | 5,006 | 50,7 |
| 18,25 | 4,858 | 80,3 |
| 20,89 | 4,249 | 100,0 |
| 21,07 | 4,213 | 73,0 |
| 23,77 | 3,741 | 37,3 |
| 25,29 | 3,519 | 24,0 |
| 25,64 | 3,472 | 36,7 |
| 26,94 | 3,307 | 13,0 |
| 30,66 | 2,913 | 8,1 |
| 32,19 | 2,778 | 12,1 |
• ·
Tabulka 7: Tabulka difrakčních plků prucaloprid 4-toluensulfonátu
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] = 0,1 nm | Rel. Int. [%] |
| 5,68 | 15,549 | 100,0 |
| 8,88 | 9,951 | 3,3 |
| 11,37 | 7,777 | 16,7 |
| 12,98 | 6,814 | 5,3 |
| 13,36 | 6,624 | 17,1 |
| 17,25 | 5,136 | 5,4 |
| 17,82 | 4,974 | 9,0 |
| 18,14 | 4,885 | 9,9 |
| 18,52 | 4,786 | 8,1 |
| 19,63 | 4,519 | 4,9 |
| 20,57 | 4,315 | 11,9 |
| 21,01 | 4,225 | 5,2 |
| 21,97 | 4,043 | 16,6 |
| 22,73 | 3,908 | 3,3 |
| 23,59 | 3,768 | 6,1 |
| 26,32 | 3,384 | 19,8 |
| 26,54 | 3,356 | 9,4 |
| 35,45 | 2,530 | 3,4 |
| 36,90 | 2,434 | 2,5 |
Tabulka 8: Tabulka difrakčních píků prucaloprid sukcinátu
| Pos. [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] 0,1nm] | Rel. Int. [%] |
| 7,71 | 11,462 | 23,6 |
| 9,11 | 9,705 | 29,9 |
| 9,90 | 8,930 | 30,6 |
| 13,70 | 6,458 | 25,6 |
| 15,48 | 5,721 | 33,7 |
| 15,75 | 5,623 | 32,0 |
| 18,30 | 4,845 | 20,4 |
| 20,25 | 4,383 | 25,0 |
| 22,10 | 4,019 | 100,0 |
| 24,05 | 3,697 | 25,4 |
| 24,56 | 3,621 | 26,3 |
| 25,12 | 3,542 | 8,0 |
| 26,31 | 3,384 | 8,4 |
| 27,31 | 3,263 | 7,3 |
| 28,36 | 3,145 | 8,1 |
| 28,77 | 3,101 | 8,7 |
| 29,85 | 2,991 | 4,0 |
| 36,61 | 2,452 | 3,7 |
Ή 2.041-323-
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění prucalopridu vzorce 1 vyznačující se tím, že se z prucalopridu báze připraví sůl s kyselinou maleinovou nebo benzoovou ve vhodném rozpouštědle, vzniklý benzoát nebo maleinát se krystaluje z krystalizačního rozpouštědla, kterým je Cl až C4 alifatický alkohol, případně směs Cl až C4 alifatického alkoholu s přídavkem vody, z rekrystalované soli se vhodnou bází uvolní prucaloprid báze, ze kterého se pak v posledním kroku připraví působením kyseliny jantarové prucaloprid sukcinát.
- 2. Čištění podle nároku 1 vyznačující se tím, že vhodné rozpouštědlo pro přípravu benzoátu nebo maleinátu je ethanol.
- 3. Čištění podle nároků 1 vyznačující se tím, že jako krystalizační rozpouštědlo se použije směs ethanolu a vody.
- 4. Prucaloprid benzoát vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 6,0; 11,9; 20,7 a 23,0 ± 0,2° 20.
- 5. Prucaloprid benzoát podle nároku 4 vyznačující se tím, že vykazuje tyto další charakteristické reflexe 17,4 a 24,0 ± 0,2° 2Θ.
- 6. Prucaloprid maleinát vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 12,7; 15,3; 18,3; 20,9; a 25,6 ± 0,2° 20.
- 7. Prucaloprid maleinát vyznačující se tím, že vykazuje tyto další charakteristické reflexe 10,6;
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120327A CZ2012327A3 (cs) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | Cistení prucalopridu prevedením na sul odlisnou od sukcinátu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20120327A CZ2012327A3 (cs) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | Cistení prucalopridu prevedením na sul odlisnou od sukcinátu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012327A3 true CZ2012327A3 (cs) | 2013-11-27 |
Family
ID=49620335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20120327A CZ2012327A3 (cs) | 2012-05-18 | 2012-05-18 | Cistení prucalopridu prevedením na sul odlisnou od sukcinátu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2012327A3 (cs) |
-
2012
- 2012-05-18 CZ CZ20120327A patent/CZ2012327A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2489435C2 (ru) | Полезные фармацевтические соли 7-[(3r,4r) -3-гидрокси-4- гидроксиметил- пирролидин -1- илметил ]- 3,5- дигидро-пирроло [ 3,2-d] пиримидин-4-она | |
| US8034816B2 (en) | Hydrates and polymorphs of 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament | |
| RU2663663C2 (ru) | Соль омекамтива мекарбила и способ ее получения | |
| US20100069637A1 (en) | CRYSTALLINE SALT FORMS OF A 5,6,7,8-TETRAHYDRO-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVE | |
| US9737539B2 (en) | Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof | |
| EP2985277A1 (en) | Dipyrromethene crystal and method for manufacturing same | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| WO2014138368A1 (en) | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| DK3057965T3 (en) | SALT AND CRYSTAL FORMS OF PLK-4 INHIBITOR | |
| CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
| KR20180093995A (ko) | 푸마길롤 유도체 및 그의 다형체 | |
| US9169262B2 (en) | Crystalline salts of Asenapine with organic di-acids and tri-acids | |
| US20120022099A1 (en) | Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative | |
| CZ2012327A3 (cs) | Cistení prucalopridu prevedením na sul odlisnou od sukcinátu | |
| US11434226B2 (en) | Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| MX2014001756A (es) | Compuesto de sal y polimorfo de pirazolopirimidinona, y composición farmacéutica que lo contiene, método de preparación y uso del mismo. | |
| TWI443100B (zh) | 培美曲塞鹽的製法 | |
| US7655800B2 (en) | Crystalline 1H-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine, 7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1H-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| US20250326743A1 (en) | Crystal forms of triazine dione derivative and preparation method therefor | |
| EP4461727A1 (en) | Crystal form of 7-azaspiro[4,5]decane-6,10-dione compound and preparation method therefor | |
| DK2164848T3 (en) | Polymorphic form of granisetronbase, to processes for obtaining them as well as the formulation containing the | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| KR20250160477A (ko) | 1,4-디히드로-1,6-나프티리딘아미드 화합물의 약학적으로 사용 가능한 염, 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| WO2025185704A1 (zh) | 一种kif18a抑制剂的晶型及其制备方法和应用 |