KR20160078359A - (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체 - Google Patents

(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체 Download PDF

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KR20160078359A KR1020167011175A KR20167011175A KR20160078359A KR 20160078359 A KR20160078359 A KR 20160078359A KR 1020167011175 A KR1020167011175 A KR 1020167011175A KR 20167011175 A KR20167011175 A KR 20167011175A KR 20160078359 A KR20160078359 A KR 20160078359A
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Abstract

화학식 1의, (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민(시타글립틴)과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체(Z1 형태)는 특히 제2형 당뇨병의 치료용으로 의도된 의약 제품의 활성 약제학적 성분의 매우 적합한 형태이다. 시타글립틴과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체(Z1 형태)의 제조 방법뿐만 아니라 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도가 또한 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure pct00002

Description

(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 안정한 다형체{A STABLE POLYMORPH OF THE SALT OF (2R)-4-OXO-4-[3-(TRIFLUOROMETHYL)-5,6-DIHYDRO[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-α]PYRAZIN-7(8H)-YL]-1-(2,4,5-TRIFLUOROPHENYL)BUTAN-2-AMINE WITH L-TARTARIC ACID}
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민(시타글립틴)은 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제에 의해 영향받는 질환 및 상태의 치료 및 예방을 위해 사용된다. 대표적인 예는 제2형 당뇨병, 비만 또는 고혈압이다. 약리학에서, 시타글립틴은 인산과의 염의 형태로 사용된다.
특허 문서 제US 6699871호(2004년 허여됨) 및 제WO 2003/004498호는 강력한 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제인 베타-아미노 테트라하이드로트리아졸로-[4,3-α]피라진의 유도체를 기술하고 있다. 2개의 상기 언급된 특허 문서는 또한 특히 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민(시타글립틴)을 언급하고 있다. 상기 언급한 특허 문서의 영역은 일반적으로 또한 염을 포함한다. 그러나, 상기 언급한 특허 문서는 어떠한 특수한 염도 언급하지 않았다. 시타글립틴의 일부 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조 방법은 제EP 1　654　263호(2004), 제EP 1　909　776호(2006) 및 제WO2009/085990호에 기술되어 있다. 특허원 제WO 2005/072530호는 타르타르산과의 염 및 이의 결정형을 포함하는, 시타글립틴의 다른 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 제2형 당뇨병의 치료용으로 의도된 의약 제품의 활성의 약제학적 성분의 매우 적합한 형태인, 화학식 1의, l-타르타르산과의 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민(시타글립틴)의 염의 신규의, 안정한 다형체(Z1 형태)을 제공한다.
(화학식 1)
Figure pct00001
본 발명은 L-타르타르산과 시타글립틴의 염의 안정한 다형체(Z1 형태)의 제조 방법 뿐만 아니라 약제학적 조성물을 제조하기 위한 이의 용도도 또한 제공한다.
본 발명은 다음의 매개변수: CuKα(λ=1.542 Å = 0.1542nm, 여기 전압: 45kV, 애노드 전류(anode current): 40mA, 측정 범위: 2 - 40° 2θ, 증분(increment): 0.01°2θ에서, X-선 분말 패턴에서의 다음의 반사: 5.9; 9.8; 14.2; 19.5; 23.8 및 26.2 ± 0.2° 2-쎄타에 의해 특징화되는, L-타르타르산과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민(시타글립틴)의 신규하고, 안정한 다형체(Z1 형태)를 도입한다.
상이한 결정형의 출현인 다형성은 일부 분자 및 분자 복합체(용매화물, 공결정, 배위 화합물)의 특징이다. (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민의 염(시타글립틴)과 같은 화합물은 예를 들면, 상이한 융점, X-선 회절 패턴, 열 무게 분석("TGA") 또는 시차 주사 열량측정법("DSC")의 기록에 의해 나타난, 상이한 물리적 특징을 갖는 보다 결정성인 형태를 생성할 수 있다. 개개의 다형체는 또한 상이한 안전성을 나타낸다.
덜 안정한 형태는 이후 적합한 조건 하에서 보다 안정한 결정형으로 될 수 있다. 활성 약제학적 화합물의 가장 중요한 특징 중의 하나는 물 속에서의 이들의 수용성이며, 이는 이들의 생물학적 이용성에 고려할한 정도로 영향을 미친다. 동일한 약제학적 화합물의 상이한 결정형은, 용해도가 상이할 수 있으며 대부분의 경우에 또한 상이한 용해도를 가지므로 또한 생물학적 이용성이 상이하다. 이러한 이유로, 약제학적 화합물의 화학 안정성외에도, 또한 특수한 결정형의 안정성을 보장하는 것이 절대적으로 필요하다.
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민(시타글립틴)의 염의 특성을 연구하는 경우, L-타르타르산과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민(시타글립틴)의 염의 최신의 다형체(Z1 형태)이 성공적으로 수득되어 왔으며, 이는 X-선 분말 패턴에서 다음의 반사를 특징으로 한다: 5.9; 9.8; 14.2; 19.5; 23.8 및 26.2 ± 0.2° 2-쎄타. 추가의 실험에서, X-선 분말 패턴에서 다음의 반사: 5.8; 12.9; 16.1; 18.0; 21.3; 23.4 및 26.2 ± 0.2° 2-쎄타를 특징으로 하는, 상기 염의 앞서 기술된 결정형(제WO 2005/072530호에 발표됨)이 X-선 분말 패턴에서 다음의 반사: 5.9; 9.8; 14.2; 19.5; 23.8 및 26.2 ± 0.2° 2-쎄타를 특징으로 하는, 본 발명자들에 의해 발견된, L-타르타르산과 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민(시타글립틴)의 염의 신규한 결정형(Z1 형태)보다 유의적으로 덜 안정함이 놀랍게도 밝혀졌다. 본 발명자의 신규의, 보다 안정한 결정형(Z1 형태)에 의한 원래의 다형체의 사소한 오염의 경우에도 이미, X-선 분말 패턴에 있어서 다음의 반사: 5.8; 12.9; 16.1; 18.0; 21.3; 23.4 및 26.2 ± 0.2°2-쎄타를 특징으로 하는 원래의 결정형이 제조되는 조건하에서도, 원래의 다형체의, X-선 분말 패턴에 있어서 다음의 반사: 5.9; 9.8; 14.2; 19.5; 23.8 및 26.2 ± 0.2° 2-쎄타를 특징으로 하는, 본 발명자의 신규하고, 보다 안정한 다형체(Z1 형태)로의 매우 신속한 전환이 일어남이 매우 예상치 못하게도 발견되었다.
시타글립틴 L-타르트레이트(Z1 형태)의 신규의 안정한 다형체는 시타글립틴 유리 염기를 적합한 유기 용매 또는 2개 이상의 유기 용매의 혼합물 속에 용해하고 적합한 유기 용매 또는 물 속에 용해된 L-타르타르산의 용액을 첨가하여 편리하게 제조할 수 있다. 특히 유리한 것은 극성 용매 속에서, 특히 C1-C5 알킬 알코올 또는 이들의 혼합물, 또는 물과 이들의 혼합물의 그룹으로부터의 용매 속에서 시타글립틴 유리 염기의 용해, 및 극성 용매, 특히 C1-C5 알킬 알코올의 그룹으로부터의 용매 속에서 또는 물 속에서 또는 C1-C5 알킬 알콜의 혼합물 속에서 또는 C1-C5 알킬 알코올과 물의 혼합물 속의 L-타르타르산의 용해이다. 특히 유리한 구현예는 시타글립틴의 용액과 L-타르타르산의 용액을 혼합하기 직전에, 시타글립틴 유리 염기의 용액 내로 또는 L-타르타르산의 용액으로 미리-제조한 다형체 Z1의 소량의 첨가를 포함한다. 시타글립틴 L-타르트레이트의 안정한 다형체(Z1 형태)의 제조를 위한 양호한 단계는 상기 혼합물을 승온, 특히 소정의 압력에서 25℃ 내지 사용된 용매 또는 용매의 혼합물의 비등점의 범위 내의 온도까지, 특히 50 내지 82℃의 온도까지 가열하거나, 당해 온도까지의 가열을 반복하는 것이다.
시타글립틴 L-타르트레이트(Z1 형태)의 신규의 안정한 다형체는 또한 특허 문서 제WO 2005/072530호에 따라 제조된, 시타글립틴 L-타르트레이트를 적합한 유기 용매 또는 2개 이상의 유기 용매의 혼합물 또는 유기 용매와 물의 혼합물 속에 현탁시키고 당해 현탁액을 필요한 기간 동안 혼합함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 특히 유리한 구현예는 극성 용매, 특히 C1-C5 알킬 알코올 또는 이들의 혼합물, 또는 물과 소량의 미리-제조된 다형체 Z1이 첨가된 이들의 혼합물의 그룹로부터의 용매 속에서, 제WO 2005/072530호에 따라 수득된 시타글립틴 L-타르타르산을 현탁시키는 것으로 이루어진다. 시타글립틴 L-타르트레이트의 안정한 다형체(Z1 형태)의 제조를 위해 선호되는 것은 소량의 시타글립틴 L-타르트레이트(Z1 형태)가 첨가된 제WO 2005/072530호의 공정에 의해 수득된 L-타르트레이트의 현탁액을 승온, 특히 소정의 압력에서 25℃ 내지 사용된 용매 또는 용매의 혼합물의 비등점, 특히, 50 내지 82℃의 온도까지 가열하는 것, 또는 당해 온도까지의 반복된 가열이다.
도 1은 시타글립틴 L-타르트레이트의 Z1 형태의 DSC 기록을 나타낸다.
도 2는: 시타글립틴 L-타르트레이트의 Z1 형태의 TGA 기록을 나타낸다.
도 3은 시타글립틴 L-타르트레이트의 Z1 형태의 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 제WO 2005/072530호에 기술된 시타글립틴 L-타르트레이트의 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
분석 방법의 목록
X-선
XRPD의 측정 매개변수: 회절 패턴은 X'PERT PRO MPD PANalytical 회절계, 사용된 방사선 CuKα(λ=1.542 Å = 0.1542nm), 여기 전압: 45 kV, 애노드 전류: 40mA, 측정된 범위: 2 - 40° 2θ, 증분: 0.01° 2θ를 사용하여 측정하였다. 측정을 위해, Si 플레이트 상에 위치시킨 편평한 분말 시료를 사용하였다. 주요 광학 장치의 셋팅을 위하여, 10mm의 시료의 조사된 범위, 0.02 라드 솔라 슬릿(rad Soller slit) 및 ¼°항-확산 슬릿이 장착된 프로그램화가능한 발산 슬릿(programmable divergence slit)을 사용하였다. 제2의 광학 장치의 셋팅을 위해, 최대 개구부(opening)의 검출 슬롯, 0.02 라드 솔러 슬릿 및 5.0mm 항-확산 슬릿이 장착된 X'셀러레이터 검출기(X'Celerator detector)를 사용하였다.
DSC
시차 주사 열량측정법의 기록은 퍼킹 엘머(Perking Elmer)로부터의 DSC Pyris 1 장치를 사용하여 측정하였다. 표준 Al 포트(20μL)내 시료 투입량(charge)은 3 내지 4mg이고 가열 속도는 10℃/분이었다. 사용된 온도 프로그램은 50℃의 온도에서 1분 안정화에 이어 10℃/분의 가열 속도로 250℃까지의 가열로 이루어진다. 4.0N2는 20ml/분의 유량으로 운반 기체로서 사용되었다.
TGA :
열중량(TGA) 기록은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) TGA 6 장치를 사용하여 측정하였다. 시료를 세라믹 포트내로 칭량하고 질소 스트림(4N2 20ml/분) 속에서 측정하였다. TGA 측정은 10℃/분의 가열 속도에서 20℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서 수행하였다. 시료의 중량은 대략 20.9mg으로 변하였다.
실시예 1 - 참조 실시예
제WO2005/072530호(제15면, 실시예 2)에 따른 (2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 제조
시타글립틴 유리 염기(9g)를 450ml의 프로판-2-올 속에 50℃까지 가열함으로써 용해하였다. 탈염수 속에 용해된 L-타르타르산(45ml 중 3.37 g)을 투명한 용액에 가하였다. 수분 내에 분리된 진한 백색 현탁액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 및 여과한 후, 시타글립틴과 타르타르산의 수득된 염을 프로판-2-올로 세척하고 진공 건조기 속에서 40℃에서 건조시켰다. 수분 함량이 1.6%인 무색 생성물 12g을 수득하였다. 수득된 다형체를 XRPD를 사용하여 특성화하였다.
위치[°2쎄타] d-간격[nm] 상대 강도[%]
5.82 1.5166 100.0
8.01 1.1036 18,1
8.96 0.9866 20.6
11,66 0.7585 32.4
12,93 0.6840 40.2
13,99 0.6324 36.6
15,26 0.5801 33.8
16,05 0.5519 78.9
17,17 0.5161 87.2
17,99 0.4926 92.0
18,62 0.4761 42.8
20.45 0.4340 34.4
21.35 0.4159 68.5
21.74 0.4085 23.6
23.43 0.3794 59.0
25.80 0.3451 92.4
26.17 0.3402 94.5
28.26 0.3156 21.9
31.81 0.2811 14,4
32.33 0.2767 13,9
37.75 0.2381 15,3
(회절 피크의 표)
실시예 2
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염의 신규 다형체(Z1 형태)의 제조
시타글립틴 유리 염기(9g)를 400ml의 프로판-2-올 및 50ml의 메탄올의 혼합물 속에 50℃까지 가열함으로써 용해하였다. 탈염수 속에 용해된 L-타르타르산(45ml 중 3.37g)을 투명한 용액에 가하였다. 수분 내에 분리된 진한 백색 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 5℃/h의 속도에서 실온(20℃)까지 냉각시켰다. 냉각 및 여과한 후, 시타글립틴과 타르타르산의 수득된 염을 소량의 프로판-2-올로 세척하고 진공 건조기 속에서 40℃에서 건조시켰다. 수분 함량이 1.7%인 11.8g의 무색 생성물을 수득하였다. 수득된 다형체 Z1은 XRPD, DSC 및 TGA을 사용하여 특성화하였다.
위치[°2쎄타] d-간격[nm] 상대 강도[%]
5.93 1.4880 63.5
8.37 1.0557 5.1
9.82 0.8999 30.9
11,88 0.7443 15,6
13.08 0.6766 6.0
14.23 0.6219 100.0
15.61 0.5673 37.9
15.97 0.5545 24.6
16.79 0.5277 17.5
17.51 0.5060 21.0
17.86 0.4963 17.2
18.22 0.4865 15.4
19.00 0.4667 15.6
19.52 0.4545 73.6
20.93 0.4241 11.2
21.65 0.4102 17.2
23.82 0.3733 57.7
25.16 0.3537 20.8
26.17 0.3403 94.5
27.29 0.3265 9.7
27.93 0.3192 19.4
31.85 0.2808 7.0
(회절 피크의 표)
실시예 3
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염(Z1 형태)의 제조
시타글립틴 유리 염기(9g)를 450ml의 프로판-2-올 속에 50℃까지 가열하여 용해시켰다. 실시예 2에 따라 제조된 50mg의 다형체 Z1을 투명한 용액에 가한 후 탈염수 속에 용해된 L-타르타르산(45ml 중 3.37g)을 가하였다. 매우 신속하게 분리된 진한 백색 현탁액을 60℃에서 1시간 동안 교반한 후 5℃/분의 속도에서 실온(20℃)으로 냉각시켰다. 냉각 및 여과 후, 시타글립틴과 L-타르타르산의 수득된 염을 소량의 프로판-2-올로 세척하고 진공 건조기 속에서 40℃에서 건조시켰다. 수분 함량이 1.7%인 12g의 무색 생성물을 수득하였다. 수득된 다형체는 XRPD, DSC 및 TGA를 사용하여 특성화하였다.
실시예 4
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염(형태들의 혼합물)의 제조
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 실시예 1에 따라 제조된 L-타르타르산의 염(제WO 2005/072530호에 따름)(2g)을 프로판-2-올(50ml) 속에 현탁시키고 당해 현탁액을 일정하게 교반하면서 50℃까지 가열하였다. 실시예 2에 따라 제조된 다형체 Z1(0.1g)을 백색 현탁액에 가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고 20℃로 냉각한 후 생성물을 여과하고 소량의 프로판-2-올로 세척하였다. 수득된 생성물을 진공 건조기 속에서 40℃에서 건조시켰다. 1.9g의 형태들의 혼합물을 수득하였으며, Z1 형태가 현저하게 풍부하였다.
실시예 5
(2R)-4-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진-7(8H)-일]-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-아민과 L-타르타르산의 염(Z1 형태)의 제조
실시예 4에 따라 제조된 시타글립틴 L-타르트레이트의 다형체 형태의 혼합물(1.1g)을 2ml의 탈염수 속에 현탁시켰다. 당해 현탁액을 실온(20℃)에서 5분 동안 교반한 후 20ml의 프로판-2-올로 희석시켰다. 진한 현탁액을 60℃까지 가열하였다. 당해 온도에서, 이를 10분 동안 진탕시킨 후 20℃/h의 속도에서 실온(20℃)으로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 소량의 프로판-2-올로 세척하였다. 수득된 생성물을 진공 건조기 속에서 40℃에서 건조시켰다. 수분 함량이 1.6%인 1.0의 순수한 Z1 형태를 수득하였다. 수득된 다형체를 XRPD, DSC 및 TGA를 사용하여 특성화하였다.

Claims (7)

  1. CuKα 방사선 λ = 1.542 Å = 0.1542nm을 사용한, x-선 분말 패턴에서의 반사가 5.9; 9.8; 14.2; 19.5; 23.8 및 26.2 ± 0.2° 2-쎄타인 것을 특징으로 하는, 시타글립틴과 L-타르타르산의 염의 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형의 융점이 201 내지 204℃인 것을 특징으로 하는, 시타글립틴과 L-타르타르산의 염의 결정형.
  3. 제1항 또는 제2항에 따르는 상기 결정형의 존재를 나타내는 것을 특징으로 하는, 시타글립틴과 L-타르타르산의 염.
  4. 시타글립틴 유리 염기를 C1-C5 알킬 알코올 및 물 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 용매 속에 용해하는 단계, C1-C5 알킬 알코올 및 물 및 이의 혼합물을 포함하는 그룹으로부터 선택된 용매 속에서 L-타르타르산의 용액과 혼합하는 단계, 및 상기 제조된 혼합물을 25℃와 사용된 용매의 비등점의 온도 사이에서 유지시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 시타글립틴 L-타르트레이트의 결정형의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 시타글립틴 유리 염기가 프로판-2-올 속에 용해되고, L-타르타르산이 물 속에 용해되며 제조된 혼합물이 40 내지 60℃, 바람직하게는 50℃의 온도에서 유지되는 것을 특징으로 하는 시타글립틴 L-타르트레이트의 결정형의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 시타글립틴 유리 염기가 프로판-2-올 및 메탄올의 혼합물 속에 용해되고, L-타르타르산이 물 속에 용해되며 제조된 혼합물이 40 내지 60℃, 바람직하게는 50℃의 온도에서 유지되는 것을 특징으로 하는 시타글립틴 L-타르트레이트의 결정형의 제조 방법.
  7. 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 시타글립틴 L-타르트레이트의 결정형의 용도.
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