CN105705505A - (2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸的盐的稳定多晶型物 - Google Patents
(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸的盐的稳定多晶型物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种式1的由(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[152,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2s4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀(sitagliptin))与L-酒石酸形成的盐的稳定多晶型物(形式Z1),所述多晶型物是特别意图用于治疗2型糖尿病的医药产品的活性药物成分的一种非常合适的形式。本发明提供了一种制备西他列汀与L-酒石酸的盐的稳定多晶型物(形式Z1)的方法以及它用于制备药物组合物的用途。
Description
技术领域
(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)被用于治疗和预防受二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂影响的疾病和病况。典型实例是2型糖尿病、肥胖或高血压。在药理学中,西他列汀是以与磷酸形成的盐的形式使用的。
背景技术
专利文件US6699871(在2004年授权)和WO2003/004498描述了作为强二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的β-氨基四氢三唑并-[4,3-α]吡嗪的衍生物。这两件上述专利文件还特别提到了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)。上述专利文件的范围大体上还包含盐。然而,上述专利文件并没有提到任何具体的盐。
西他列汀的一些药学上可接受的盐以及它们的制备描述于专利申请EP1654263(2004年)、EP1909776(2006年)以及WO2009/085990中。专利申请WO2005/072530涉及西他列汀的其它盐,包括与酒石酸形成的盐和它的晶形。
发明内容
本发明提供了一种式1的由(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)与L-酒石酸的盐的新型稳定的多晶型物(形式Z1),所述多晶型物是特别意图用于治疗2型糖尿病的医药产品的活性药物成分的一种非常合适的形式。
式1
本发明进一步提供了一种制备西他列汀与L-酒石酸的盐的稳定多晶型物(形式Z1)的方法以及它用于制备药物组合物的用途。
具体实施方式
本发明介绍了一种由(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)与L-酒石酸的盐的新型稳定的多晶型物(形式Z1),所述多晶型物的特征在于在X射线粉末图谱中的下列反射:5.9±0.2°;9.8±0.2°;14.2±0.2°;19.5±0.2°;23.8±0.2°;以及26.2±0.2°2-θ,这是以下列参数测量的:所用辐射:CuKα激发电压:45kV;阳极电流:40mA;测量范围:2°-40°2θ;增量:0.01°2θ。西他列汀与L-酒石酸形成的盐的上述晶形表现出201℃至204℃的熔点。
多晶型现象是存在不同的晶形,这是一些分子和分子复合体(溶剂化物、共晶体、配位化合物)的一种特性。诸如(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)的盐的化合物可以形成具有不同的物理特征的更多的晶形,这些不同的物理特征表现在例如不同的熔点、X射线衍射图、热重分析(“TGA”)或差示扫描量热法(“DSC”)的记录。各个多晶型物还表现出不同的稳定性。不太稳定的形式则可以在合适的条件下变成更稳定的晶形。
活性药物化合物的最重要的特征之一在于它们在水中的溶解度,这在相当大的程度上影响它们的生物利用度。相同药物化合物的不同晶形可能具有并且在大多数情况下还具有不同的溶解度,并且因此还具有不同的生物利用度。出于这些原因,除了药物化合物的化学稳定性之外,还确保特定晶形的稳定性是绝对必要的。
当研究(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)的盐的特性时,已经成功地获得了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)与L-酒石酸形成的盐的一种完全新型的多晶型物(形式Z1),所述多晶型物的特征在于X射线粉末图谱中的下列反射:5.9±0.2°;9.8±0.2°;14.2±0.2°;19.5±0.2°;23.8±0.2°;以及26.2±0.2°2-θ。在进一步的实验中已经惊人地发现,先前描述的这种盐的晶形(在WO2005/072530中公开)与由我们所发现的由(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺(西他列汀)与L-酒石酸形成的盐的新型晶形(形式Z1)相比显著不太稳定,该先前描述的晶形的特征在于X射线粉末图谱中的下列反射:5.8±0.2°;12.9±0.2°;16.1±0.2°;18.0±0.2°;21.3±0.2°;23.4±0.2°;以及26.2±0.2°2-θ,该新型晶形的特征在于X射线粉末图谱中的下列反射:5.9±0.2°;9.8±0.2°;14.2±0.2°;19.5±0.2°;23.8±0.2°;以及26.2±0.2°2-θ。已经相当出乎意料地发现,在原始多晶型物被我们的新型的更稳定的晶形(形式Z1)不显著污染的情况下,已经出现原始多晶型物非常快速转化成我们的新型更稳定的多晶型物(形式Z1),该形式Z1的特征在于X射线粉末图谱中的下列反射:5.9±0.2°;9.8±0.2°;14.2±0.2°;19.5±0.2°;23.8±0.2°;以及26.2±0.2°2-θ,即使是在其中制备特征在于X射线粉末图谱中的下列反射的原始晶形的条件下也是如此:5.8±0.2°;12.9±0.2°;16.1±0.2°;18.0±0.2°;21.3±0.2°;23.4±0.2°;以及26.2±0.2°2-θ。
西他列汀L-酒石酸盐的新型稳定的多晶型物(形式Z1)可以方便地通过将西他列汀游离碱溶解在合适的有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物中并且添加L-酒石酸溶解于合适的有机溶剂或水中的溶液来制备。特别有利的是将西他列汀游离碱溶解在极性溶剂中,特别是溶解在来自C1-C5烷基醇或它们的混合物、或它们与水的混合物的组的溶剂中,以及将L-酒石酸溶解在极性溶剂中,特别是溶解在来自C1-C5烷基醇的组的溶剂中或溶解在水中或溶解在C1-C5烷基醇的混合物或C1-C5烷基醇之一与水的混合物中。一个特别有利的实施方案包括在即将混合西他列汀的溶液与L-酒石酸的溶液之前将少量预先制备的多晶型物Z1添加到西他列汀游离碱的溶液或L-酒石酸的溶液中。用于制备西他列汀L-酒石酸盐的稳定多晶型物(形式Z1)的有利步骤是将这一混合物加热到高温,特别是加热到如下范围的温度:25℃至在给定压力下所用溶剂或溶剂混合物的沸点,特别是加热到50℃至82℃的温度,或重复加热到这一温度。
西他列汀L-酒石酸盐的新型稳定的多晶型物(形式Z1)还可以方便地通过将根据专利文件WO2005/072530所制备的西他列汀L-酒石酸盐悬浮在合适的有机溶剂或2种或更多种有机溶剂的混合物或有机溶剂与水的混合物中并且将这一悬浮液混合必要的时间段来制备。一个特别有利的实施方案在于将根据WO2005/072530所获得的西他列汀L-酒石酸盐悬浮在极性溶剂中,特别是悬浮在来自C1-C5烷基醇或它们的混合物、或它们与水的混合物的组的溶剂中以及添加少量的预先制备的多晶型物Z1。对于制备西他列汀L-酒石酸盐的稳定多晶型物(形式Z1)来说有利的是将通过WO2005/072530的方法获得的L-酒石酸盐的悬浮液在少量添加西他列汀L-酒石酸盐(形式Z1)的情况下加热到高温,特别是加热到如下范围的温度:25℃至在给定压力下所用溶剂或溶剂混合物的沸点,特别是加热到50℃至82℃的温度,或重复加热到这一温度。
附图说明
图1:西他列汀L-酒石酸盐的形式Z1的DSC记录。
图2:西他列汀L-酒石酸盐的形式Z1的TGA记录。
图3:西他列汀L-酒石酸盐的多晶型物Z1的X射线衍射图。
图4:WO2005/072530中所述的西他列汀L-酒石酸盐的X射线衍射图。
分析方法清单
X射线
XRPD的测量参数:使用X'PERTPROMPDPANalytical衍射仪测量衍射图,所用辐射:CuKα激发电压:45kV,阳极电流:40mA,测量范围:2°-40°2θ,增量:0.01°2θ。对于测量,使用平坦粉末样品,将该样品放置到Si板上。对于主光学设备的设置,使用具有10mm的样品的照射面积的可编程发散狭缝、0.02拉德索拉狭缝(Sollerslit)以及1/4°防散射狭缝。对于副光学设备的设置,使用具有检测狭槽的最大开口的X'Celerator检测器、0.02拉德索拉狭缝以及5.0mm防散射狭缝。
DSC
使用来自珀金埃尔默公司(PerkingElmer)的DSCPyris1装置测量差示扫描量热法的记录。标准铝制坩埚(20μL)中的样品装量是3mg至4mg并且加热速率是10℃/分钟。所使用的温度程序由在50℃的温度稳定1分钟,然后以10℃/分钟的加热速率加热到250℃组成。以20毫升/分钟的流速使用4.0N2作为载气。
TGA:
使用PerkinElmerTGA6装置测量热重(TGA)记录。将样品称重放入陶瓷坩埚中并且在氮气流(4N2,20毫升/分钟)中测量。以10℃/分钟的加热速率在20℃至250℃的温度范围进行TGA测量。样品的重量变化约20.9mg。
实施例
实施例1:参考实施例
根据WO2005/072530(第15页,实施例2)制备(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸形成的盐
通过加热到50℃将西他列汀游离碱(9g)溶解于450ml的丙-2-醇中。将溶解于脱矿质水中的L-酒石酸(3.37g于45ml中)添加到澄清溶液中。在60℃将在几分钟内分离的稠厚白色悬浮液搅拌18小时。在冷却和过滤之后,将所获得的由西他列汀与酒石酸形成的盐用丙-2-醇洗涤并且在真空干燥器中在40℃干燥。获得具有1.6%的水含量的12g无色产物。借助于XRPD对所获得的多晶型物进行表征。
衍射峰的表:
实施例2
制备(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸形成的盐的新型多晶型物(形式Z1)
通过加热到50℃将西他列汀游离碱(9g)溶解于400ml丙-2-醇和50ml甲醇的混合物中。将溶解于脱矿质水中的L-酒石酸(3.37g于45ml中)添加到澄清溶液中。在50℃将在几分钟内分离的稠厚白色悬浮液搅拌1小时,然后以5℃/小时的速率冷却到室温(20℃)。在冷却和过滤之后,将所获得的由西他列汀与酒石酸形成的盐用少量丙-2-醇洗涤并且在真空干燥器中在40℃干燥。获得具有1.7%的水含量的11.8g无色产物。借助于XRPD、DSC以及TGA对所获得的多晶型物Z1进行表征。
衍射峰的表:
实施例3
制备(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸形成的盐(形式Z1)
通过加热到50℃将西他列汀游离碱(9g)溶解于450ml的丙-2-醇中。将根据实施例2所制备的50mg的多晶型物Z1添加到澄清溶液中,然后添加溶解于脱矿质水中的L-酒石酸(3.37g于45ml中)。在60℃将非常快速分离的稠厚白色悬浮液搅拌1小时,然后以5℃/分钟的速率冷却到室温(20℃)。在冷却和过滤之后,将所获得的由西他列汀与L-酒石酸形成的盐用少量丙-2-醇洗涤并且在真空干燥器中在40℃干燥。获得具有1.7%的水含量的12g无色产物。借助于XRPD、DSC以及TGA对所获得的多晶型物进行表征。
实施例4
制备(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸形成的盐(多种形式的混合物)
将根据实施例1(根据WO2005/072530)所制备的由(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸形成的盐(2g)悬浮在丙-2-醇(50ml)中并且在恒定搅拌下将悬浮液加热到50℃。将根据实施例2所制备的多晶型物Z1(0.1g)添加到白色悬浮液中。在相同温度将混合物搅拌20分钟并且在冷却到20℃之后,将产物滤出并且用少量丙-2-醇洗涤。在真空干燥器中在40℃干燥所获得的产物。获得1.9g的多种形式的混合物,形式Z1被相当多地富集。
实施例5
制备(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺与L-酒石酸形成的盐(形式Z1)
将根据实施例4所制备的西他列汀L-酒石酸盐的多种多晶型形式的混合物(1.1g)悬浮在2ml脱矿质水中。在室温(20℃)将悬浮液搅拌5分钟,然后用20ml丙-2-醇稀释。将稠厚悬浮液加热到60℃。在这一温度,将它搅拌10分钟,然后以20℃/小时的速率冷却到室温(20℃)。将产物滤出并且用少量丙-2-醇洗涤。在真空干燥器中在40℃干燥所获得的产物。获得具有1.6%的水含量的1.0纯形式Z1。借助于XRPD、DSC以及TGA对所获得的多晶型物进行表征。
Claims (7)
1.一种西他列汀与L-酒石酸的盐的晶形,其特征在于在X射线粉末图谱中的下列反射:5.9±0.2°;9.8±0.2°;14.2±0.2°;19.5±0.2°;23.8±0.2°以及26.2±0.2°2-θ,所述X射线粉末图谱使用CuKα辐射λ=1.542=0.1542nm。
2.根据权利要求1所述的西他列汀与L-酒石酸的盐的晶形,特征在于其熔点是201℃至204℃。
3.一种西他列汀与L-酒石酸的盐,特征在于其展现出根据权利要求1至2中任一项所述的晶形的存在。
4.一种制备如权利要求1至3中任一项所述的西他列汀与L-酒石酸的盐的晶形的方法,特征在于其包括将西他列汀游离碱溶解在选自包括C1-C5烷基醇和水以及其混合物的组的溶剂中;与L-酒石酸于选自包括C1-C5烷基醇和水以及其混合物的组的溶剂中的溶液混合;以及将所制备的混合物维持在25℃至所用溶剂的沸点之间的温度。
5.根据权利要求4所述的方法,特征在于所述西他列汀游离碱被溶解在丙-2-醇中,L-酒石酸被溶解在水中,并且所制备的混合物被维持在40℃至60℃,优选地50℃的温度。
6.根据权利要求4所述的方法,所述方法的特征在于所述西他列汀游离碱被溶解在丙-2-醇和甲醇的混合物中,L-酒石酸被溶解在水中,并且所制备的混合物被维持在40℃至60℃,优选地50℃的温度。
7.如权利要求1至3中任一项所述的西他列汀L-酒石酸盐的晶形用于制备药物组合物的用途。
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CZ27898U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-02 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
CZ27930U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-10 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005072530A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
WO2007035198A2 (en) * | 2005-07-25 | 2007-03-29 | Merck & Co., Inc. | Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
CN100430397C (zh) * | 2003-06-24 | 2008-11-05 | 默克公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的磷酸盐 |
CN101903390A (zh) * | 2007-12-20 | 2010-12-01 | 雷迪博士实验室有限公司 | 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100430397C (zh) * | 2003-06-24 | 2008-11-05 | 默克公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的磷酸盐 |
WO2005072530A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
WO2007035198A2 (en) * | 2005-07-25 | 2007-03-29 | Merck & Co., Inc. | Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
CN101903390A (zh) * | 2007-12-20 | 2010-12-01 | 雷迪博士实验室有限公司 | 制备西他列汀及其药学上可接受的盐的方法 |
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