JP2016535045A - （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 - Google Patents
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016535045A JP2016535045A JP2016527233A JP2016527233A JP2016535045A JP 2016535045 A JP2016535045 A JP 2016535045A JP 2016527233 A JP2016527233 A JP 2016527233A JP 2016527233 A JP2016527233 A JP 2016527233A JP 2016535045 A JP2016535045 A JP 2016535045A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sitagliptin
- tartaric acid
- salt
- trifluorophenyl
- triazolo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 title abstract description 12
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Chemical group 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- LLWBUOBEDINITI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine Chemical compound CCC(N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LLWBUOBEDINITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- -1 2,4,5-trifluorophenyl Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
特に２型糖尿病の治療を目的とした医薬品の医薬品有効成分の非常に安定な形態である、式１の、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の安定な多形（形態Ｚ１）。シタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形（形態Ｚ１）の調製方法、並びに医薬組成物の調製のためのその使用。
Description
技術分野
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬により影響を受ける疾患及び症状の治療及び予防のために使用される。典型的な例は２型糖尿病、肥満又は高血圧である。薬理学において、シタグリプチンはリン酸との塩の形態で用いられる。
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）は、ジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬により影響を受ける疾患及び症状の治療及び予防のために使用される。典型的な例は２型糖尿病、肥満又は高血圧である。薬理学において、シタグリプチンはリン酸との塩の形態で用いられる。
背景技術
特許文献ＵＳ６６９９８７１（２００４年発行）及びＷＯ２００３／００４４９８は、強力なジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬であるベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ−［４，３−α］ピラジンの誘導体を記載する。２つの上述の特許文献は特に、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）についても言及する。上述の特許文献の範囲は一般に塩も含む。しかしながら、上述の特許文献は特定の塩については言及していなかった。
特許文献ＵＳ６６９９８７１（２００４年発行）及びＷＯ２００３／００４４９８は、強力なジペプチジルペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）阻害薬であるベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ−［４，３−α］ピラジンの誘導体を記載する。２つの上述の特許文献は特に、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）についても言及する。上述の特許文献の範囲は一般に塩も含む。しかしながら、上述の特許文献は特定の塩については言及していなかった。
いくつかのシタグリプチンの薬学的に許容される塩及びそれらの調製は、特許出願ＥＰ１６５４２６３（２００４）、ＥＰ１９０９７７６（２００６）及びＷＯ２００９／０８５９９０に記載される。特許出願ＷＯ２００５／０７２５３０は、酒石酸との塩及びその結晶形を含む、シタグリプチンのその他の塩に関する。
発明の開示
本発明は、特に２型糖尿病の治療を目的とした医薬品の医薬品有効成分の非常に安定な形態である、式１の、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の、新規で安定な多形（形態Ｚ１）を提供する。
本発明は、特に２型糖尿病の治療を目的とした医薬品の医薬品有効成分の非常に安定な形態である、式１の、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の、新規で安定な多形（形態Ｚ１）を提供する。
本発明はさらに、シタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形（形態Ｚ１）の調製方法、並びに医薬組成物の調製のためのその使用を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、以下のパラメータ：ＣｕＫαを使用した放射線（λ＝１．５４２Å＝０．１５４２ｎｍ）、励起電圧：４５ｋＶ、アノード電流：４０ｍＡ、測定範囲：２〜４０° ２θ、増分：０．０１° ２θで、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２° ２シータ、を特徴とする、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の、新規で安定な多形（形態Ｚ１）をもたらす。上述のシタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の結晶形は、２０１から２０４℃の融点を示す。
本発明は、以下のパラメータ：ＣｕＫαを使用した放射線（λ＝１．５４２Å＝０．１５４２ｎｍ）、励起電圧：４５ｋＶ、アノード電流：４０ｍＡ、測定範囲：２〜４０° ２θ、増分：０．０１° ２θで、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２° ２シータ、を特徴とする、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の、新規で安定な多形（形態Ｚ１）をもたらす。上述のシタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の結晶形は、２０１から２０４℃の融点を示す。
異なる結晶形の発生である多形は、いくつかの分子及び分子複合体（溶媒、共結晶、配位化合物）の性質である。（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）の塩などの化合物は、例えば、異なる融点、Ｘ線回折パターン、熱重量分析（「ＴＧＡ」）又は示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）の記録によって明示される異なった物理的特性を有する、より多くの結晶形を生じ得る。個々の多形は異なった安定性も示す。より不安定な形態はその後好適な条件下で、より安定な結晶形へと変化し得る。
活性医薬化合物の最も重要な特徴の一つは、それらの生物学的利用能に相当な程度まで影響する、それらの水への溶解性である。同一の医薬化合物の異なる結晶形は、異なる溶解性を有し、従って異なる生物学的利用能も有することがあり、ほとんどの場合にも、異なる溶解性を有し、従って異なる生物学的利用能も有する。それらの理由により、医薬化合物の化学的安定性のほかに、特定の結晶形の安定性も保証することが絶対的に必要である。
２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）の塩の性質を研究した際に、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２° ２シータ、を特徴とする、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の、非常に新規な多形（形態Ｚ１）を得ることに成功した。驚くべきことに、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．８；１２．９；１６．１；１８．０；２１．３；２３．４及び２６．２±０．２° ２シータ、を特徴とする前述の当該塩の結晶形（ＷＯ２００５／０７２５３０により公開）は、本発明者らにより発見された、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２° ２シータ、を特徴とする、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミン（シタグリプチン）とＬ−酒石酸との塩の新規な結晶形（形態Ｚ１）よりも著しく不安定であるということが、さらなる実験により発見された。すでに本発明者らの新規でより安定な結晶形（形態Ｚ１）による最初の多形のわずかな混入の場合、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．８；１２．９；１６．１；１８．０；２１．３；２３．４及び２６．２±０．２° ２シータ、を特徴とする最初の結晶形が調製される条件下であっても、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２° ２シータ、を特徴とする、本発明者らの新規でより安定な多形（形態Ｚ１）への最初の多形の非常に急速な転移が起こるということが非常に予想外に発見された。
シタグリプチンＬ−酒石酸塩の新規で安定な多形（形態Ｚ１）は、好適な有機溶媒又は２以上の有機溶媒の混合物中へのシタグリプチン遊離塩基の溶解、及び、好適な有機溶媒又は水中に溶解させたＬ−酒石酸の溶液の添加によって簡便に調製され得る。特に有利なことは、極性溶媒中、特にＣ１〜Ｃ５アルキルアルコール又はそれらの混合物あるいは水とそれらの混合物の群からの溶媒中へのシタグリプチン遊離塩基の溶解、及び、極性溶媒中、特にＣ１〜Ｃ５アルキルアルコールの群からの溶媒中、又は水中、あるいはＣ１〜Ｃ５アルキルアルコールの混合物、又は水とＣ１〜Ｃ５アルキルアルコールの１つとの混合物中への、Ｌ−酒石酸の溶解である。特に有利な実施形態は、Ｌ−酒石酸の溶液とシタグリプチンの溶液の混合直前に、シタグリプチン遊離塩基の溶液中へ、又はＬ−酒石酸の溶液への、少量の事前に調製した多形Ｚ１の添加を含む。シタグリプチンＬ−酒石酸塩の安定な多形（形態Ｚ１）の調製のための好ましいステップは、高温まで、特に一定の圧力で、２５℃から使用される溶媒又は溶媒の混合物の沸点までの範囲の温度まで、とりわけ５０℃と８２℃との間の温度まで、当該混合物を加熱すること、あるいは当該温度まで繰り返し加熱することである。
シタグリプチンＬ−酒石酸塩の新規で安定な多形（形態Ｚ１）は、好適な有機溶媒又は２以上の有機溶媒の混合物あるいは水と有機溶媒の混合物中で、特許文献ＷＯ２００５／０７２５３０に従って調製されたシタグリプチンＬ−酒石酸塩の懸濁、及び必要な時間にわたる当該懸濁液の混合によって簡便に調整することもできる。特に有利な実施形態は、極性溶媒中、特にＣ１〜Ｃ５アルキルアルコール又はそれらの混合物あるいは水とそれらの混合物の群からの溶媒中で、ＷＯ２００５／０７２５３０に従って得られるシタグリプチンＬ−酒石酸塩を懸濁すること、及び、少量の事前に調製した多形Ｚ１の添加を有することにある。シタグリプチンＬ−酒石酸塩の安定な多形（形態Ｚ１）の調製のために好ましいことは、ＷＯ２００５／０７２５３０の方法により得られるＬ−酒石酸の懸濁液を、シタグリプチンＬ−酒石酸塩（形態Ｚ１）のわずかな添加とともに、高温まで、特に一定の圧力で、２５℃から使用される溶媒又は溶媒の混合物の沸点までの範囲の温度まで、とりわけ５０℃と８２℃との間の温度まで、加熱すること、あるいは当該温度まで繰り返し加熱することである。
分析方法のリスト
Ｘ線
ＸＲＰＤの測定パラメータ：回折パターンをＸ´ＰＥＲＴ ＰＲＯ ＭＰＤ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計、ＣｕＫαを使用した放射線（λ＝１．５４２Å＝０．１５４２ｎｍ）、励起電圧：４５ｋＶ、アノード電流：４０ｍＡ、測定範囲：２〜４０° ２θ、増分：０．０１° ２θ、を使用して測定した。測定にはＳｉプレート上に置いた平板粉末試料を使用した。一次光学機器の設定のために、１０ｍｍの試料の照射領域を有するプログラム可能な発散スリット、０．０２ｒａｄのソーラースリット、及び１／４°の拡散防止スリット（ａｎｔｉ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｓｌｉｔ）を使用した。二次光学機器の設定のために、検出スロットの最大開口を有するＸ´Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、０．０２ｒａｄのソーラースリット、及び５．０ｍｍの拡散防止スリットを使用した。
Ｘ線
ＸＲＰＤの測定パラメータ：回折パターンをＸ´ＰＥＲＴ ＰＲＯ ＭＰＤ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計、ＣｕＫαを使用した放射線（λ＝１．５４２Å＝０．１５４２ｎｍ）、励起電圧：４５ｋＶ、アノード電流：４０ｍＡ、測定範囲：２〜４０° ２θ、増分：０．０１° ２θ、を使用して測定した。測定にはＳｉプレート上に置いた平板粉末試料を使用した。一次光学機器の設定のために、１０ｍｍの試料の照射領域を有するプログラム可能な発散スリット、０．０２ｒａｄのソーラースリット、及び１／４°の拡散防止スリット（ａｎｔｉ−ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｓｌｉｔ）を使用した。二次光学機器の設定のために、検出スロットの最大開口を有するＸ´Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器、０．０２ｒａｄのソーラースリット、及び５．０ｍｍの拡散防止スリットを使用した。
ＤＳＣ
示差走査熱量測定の記録をパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎｇ Ｅｌｍｅｒ）製のＤＳＣ Ｐｙｒｉｓ １装置を使用して測定した。標準のＡｌポット（２０μＬ）中の充填試料は３ｍｇと４ｍｇとの間であり、加熱速度は１０℃／分であった。使用された温度プログラムは、５０℃の温度で１分の安定化、及びその後の、１０℃／分の加熱速度で２５０℃までの加熱からなる。４．０ Ｎ2をキャリアガスとして２０ｍｌ／分の流速で使用した。
示差走査熱量測定の記録をパーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎｇ Ｅｌｍｅｒ）製のＤＳＣ Ｐｙｒｉｓ １装置を使用して測定した。標準のＡｌポット（２０μＬ）中の充填試料は３ｍｇと４ｍｇとの間であり、加熱速度は１０℃／分であった。使用された温度プログラムは、５０℃の温度で１分の安定化、及びその後の、１０℃／分の加熱速度で２５０℃までの加熱からなる。４．０ Ｎ2をキャリアガスとして２０ｍｌ／分の流速で使用した。
ＴＧＡ：
熱重量（ＴＧＡ）の記録をパーキンエルマーＴＧＡ ６装置を使用して測定した。試料をセラミックポットに秤り、窒素流中（４Ｎ2 ２０ｍｌ／分）で測定した。１０℃／分の加熱速度で２０℃から２５０℃までの範囲の温度において、ＴＧＡ測定を行った。試料の重量は約２０．９ｍｇで変動した。
熱重量（ＴＧＡ）の記録をパーキンエルマーＴＧＡ ６装置を使用して測定した。試料をセラミックポットに秤り、窒素流中（４Ｎ2 ２０ｍｌ／分）で測定した。１０℃／分の加熱速度で２０℃から２５０℃までの範囲の温度において、ＴＧＡ測定を行った。試料の重量は約２０．９ｍｇで変動した。
実施例１−参考例
ＷＯ２００５／０７２５３０（ページ１５、実施例２）に係る、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４５０ｍｌのプロパン−２−オール中に溶解した。脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を６０℃で１８時間撹拌した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩をプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．６％の含水量を有する１２ｇの無色の生成物を得た。得られた多形をＸＲＰＤによって特徴づけた。
ＷＯ２００５／０７２５３０（ページ１５、実施例２）に係る、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４５０ｍｌのプロパン−２−オール中に溶解した。脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を６０℃で１８時間撹拌した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩をプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．６％の含水量を有する１２ｇの無色の生成物を得た。得られた多形をＸＲＰＤによって特徴づけた。
実施例２
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の新規な多形（形態Ｚ１）の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４００ｍｌのプロパン−２−オール及び５０ｍｌのメタノールの混合物中に溶解した。脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、その後５℃／時間の速度で室温（２０℃）まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩を少量のプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．７％の含水量を有する１１．８ｇの無色の生成物を得た。得られた多形Ｚ１をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の新規な多形（形態Ｚ１）の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４００ｍｌのプロパン−２−オール及び５０ｍｌのメタノールの混合物中に溶解した。脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、その後５℃／時間の速度で室温（２０℃）まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩を少量のプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．７％の含水量を有する１１．８ｇの無色の生成物を得た。得られた多形Ｚ１をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
実施例３
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態Ｚ１）の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４５０ｍｌのプロパン−２−オール中に溶解した。５０ｍｇの実施例２に従って調製した多形Ｚ１を透明な溶液に添加し、その後、脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を添加した。非常に急速に分離した濃白色の懸濁液を６０℃で１時間撹拌し、その後５℃／分の速度で室温（２０℃）まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られたシタグリプチンとＬ−酒石酸との塩を少量のプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．７％の含水量を有する１２ｇの無色の生成物を得た。得られた多形をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態Ｚ１）の調製
シタグリプチン遊離塩基（９ｇ）を、５０℃まで加熱することにより４５０ｍｌのプロパン−２−オール中に溶解した。５０ｍｇの実施例２に従って調製した多形Ｚ１を透明な溶液に添加し、その後、脱塩水に溶解させたＬ−酒石酸（４５ｍｌ中３．３７ｇ）を添加した。非常に急速に分離した濃白色の懸濁液を６０℃で１時間撹拌し、その後５℃／分の速度で室温（２０℃）まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られたシタグリプチンとＬ−酒石酸との塩を少量のプロパン−２−オールで洗浄して、真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．７％の含水量を有する１２ｇの無色の生成物を得た。得られた多形をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
実施例４
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態の混合物）の調製
実施例１（ＷＯ２００５／０７２５３０に係る）に従って調製した、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（２ｇ）を、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）中に懸濁し、懸濁液を一定の撹拌下で５０℃まで加熱した。実施例２に従って調製した多形Ｚ１（０．１ｇ）を白色の懸濁液に添加した。混合物を同じ温度で２０分間撹拌して、２０℃まで冷却した後に、生成物をろ過し、少量のプロパン−２−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。形態Ｚ１が相当に豊富である、１．９ｇの形態の混合物を得た。
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態の混合物）の調製
実施例１（ＷＯ２００５／０７２５３０に係る）に従って調製した、（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（２ｇ）を、プロパン−２−オール（５０ｍｌ）中に懸濁し、懸濁液を一定の撹拌下で５０℃まで加熱した。実施例２に従って調製した多形Ｚ１（０．１ｇ）を白色の懸濁液に添加した。混合物を同じ温度で２０分間撹拌して、２０℃まで冷却した後に、生成物をろ過し、少量のプロパン−２−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。形態Ｚ１が相当に豊富である、１．９ｇの形態の混合物を得た。
実施例５
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態Ｚ１）の調製
実施例４に従って調製したシタグリプチンＬ−酒石酸塩の多形形態の混合物（１．１ｇ）を２ｍｌの脱塩水中に懸濁した。懸濁液を室温（２０℃）で５分間撹拌し、その後２０ｍｌのプロパン−２−オールで希釈した。濃懸濁液を６０℃まで加熱した。当該温度で濃懸濁液を１０分間撹拌し、その後２０℃／時間の速度で室温（２０℃）まで冷却した。生成物をろ過し、少量のプロパン−２−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．６％の含水率を有する１．０の純粋な形態Ｚ１を得た。得られた多形をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩（形態Ｚ１）の調製
実施例４に従って調製したシタグリプチンＬ−酒石酸塩の多形形態の混合物（１．１ｇ）を２ｍｌの脱塩水中に懸濁した。懸濁液を室温（２０℃）で５分間撹拌し、その後２０ｍｌのプロパン−２−オールで希釈した。濃懸濁液を６０℃まで加熱した。当該温度で濃懸濁液を１０分間撹拌し、その後２０℃／時間の速度で室温（２０℃）まで冷却した。生成物をろ過し、少量のプロパン−２−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により４０℃で乾燥させた。１．６％の含水率を有する１．０の純粋な形態Ｚ１を得た。得られた多形をＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＴＧＡによって特徴づけた。
Claims (7)
- ＣｕＫα線 λ＝１．５４２Å＝０．１５４２ｎｍを使用する、Ｘ線粉末パターンにおける以下の反射：５．９；９．８；１４．２；１９．５；２３．８及び２６．２±０．２° ２シータ、を特徴とする、シタグリプチンとＬ−酒石酸との塩の結晶形。
- 融点が２０１から２０４℃であることを特徴とする、請求項１に記載のL−酒石酸とシタグリプチンとの塩の結晶形。
- 請求項１から２のいずれか一項に記載の結晶形の存在を示すことを特徴とする、シタグリプチンとＬ−酒石酸との塩。
- シタグリプチン遊離塩基をＣ１〜Ｃ５アルキルアルコール及び水ならびにそれらの混合物を含む群から選択される溶媒に溶解すること、Ｃ１〜Ｃ５アルキルアルコール及び水ならびにそれらの混合物を含む群から選択される溶媒中のＬ−酒石酸の溶液と混合すること、そして、調製された混合物を、２５℃と使用される溶媒の沸点との間の温度で維持すること、を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に定義されたシタグリプチンＬ−酒石酸塩の結晶形を調製する方法。
- シタグリプチン遊離塩基をプロパン−２−オールに溶解し、Ｌ−酒石酸を水に溶解し、そして、調製された混合物を４０から６０℃、好ましくは５０℃の温度で維持することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
- シタグリプチン遊離塩基をプロパン−２−オール及びメタノールの混合物に溶解し、Ｌ−酒石酸を水に溶解し、そして、調製された混合物を４０から６０℃、好ましくは５０℃の温度で維持することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
- 医薬組成物の調製のための、請求項１から３のいずれか一項に定義されたシタグリプチンＬ−酒石酸塩の結晶形の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZPV2013-842 | 2013-11-01 | ||
| CZ2013-842A CZ2013842A3 (cs) | 2013-11-01 | 2013-11-01 | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
| PCT/CZ2014/000125 WO2015062562A1 (en) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2016535045A true JP2016535045A (ja) | 2016-11-10 |
Family
ID=52130030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016527233A Pending JP2016535045A (ja) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9862723B2 (ja) |
| EP (1) | EP3063151B1 (ja) |
| JP (1) | JP2016535045A (ja) |
| KR (1) | KR20160078359A (ja) |
| CN (1) | CN105705505A (ja) |
| CZ (1) | CZ2013842A3 (ja) |
| EA (1) | EA030029B1 (ja) |
| ES (1) | ES2694350T3 (ja) |
| IL (1) | IL245263A0 (ja) |
| LT (1) | LT3063151T (ja) |
| MX (1) | MX2016005173A (ja) |
| PL (1) | PL3063151T3 (ja) |
| PT (1) | PT3063151T (ja) |
| TR (1) | TR201815737T4 (ja) |
| UA (1) | UA119655C2 (ja) |
| WO (1) | WO2015062562A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201602731B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ27898U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-02 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
| CZ27930U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-10 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| WO2005072530A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Merck & Co., Inc. | Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| EP1909776A2 (en) | 2005-07-25 | 2008-04-16 | Merck & Co., Inc. | Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| EP2599781A1 (en) | 2007-12-20 | 2013-06-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2013
- 2013-11-01 CZ CZ2013-842A patent/CZ2013842A3/cs unknown
-
2014
- 2014-10-30 JP JP2016527233A patent/JP2016535045A/ja active Pending
- 2014-10-30 CN CN201480059174.3A patent/CN105705505A/zh active Pending
- 2014-10-30 KR KR1020167011175A patent/KR20160078359A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-30 ES ES14815215.0T patent/ES2694350T3/es active Active
- 2014-10-30 WO PCT/CZ2014/000125 patent/WO2015062562A1/en active Application Filing
- 2014-10-30 PT PT14815215T patent/PT3063151T/pt unknown
- 2014-10-30 UA UAA201605947A patent/UA119655C2/uk unknown
- 2014-10-30 MX MX2016005173A patent/MX2016005173A/es unknown
- 2014-10-30 LT LTEP14815215.0T patent/LT3063151T/lt unknown
- 2014-10-30 TR TR2018/15737T patent/TR201815737T4/tr unknown
- 2014-10-30 PL PL14815215T patent/PL3063151T3/pl unknown
- 2014-10-30 US US15/030,879 patent/US9862723B2/en active Active
- 2014-10-30 EA EA201690869A patent/EA030029B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-30 EP EP14815215.0A patent/EP3063151B1/en active Active
-
2016
- 2016-04-20 ZA ZA2016/02731A patent/ZA201602731B/en unknown
- 2016-04-21 IL IL245263A patent/IL245263A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201602731B (en) | 2017-07-26 |
| US9862723B2 (en) | 2018-01-09 |
| IL245263A0 (en) | 2016-06-30 |
| EP3063151B1 (en) | 2018-08-29 |
| US20160251360A1 (en) | 2016-09-01 |
| EP3063151A1 (en) | 2016-09-07 |
| CZ2013842A3 (cs) | 2015-05-13 |
| UA119655C2 (uk) | 2019-07-25 |
| EA030029B1 (ru) | 2018-06-29 |
| KR20160078359A (ko) | 2016-07-04 |
| CN105705505A (zh) | 2016-06-22 |
| TR201815737T4 (tr) | 2018-11-21 |
| ES2694350T3 (es) | 2018-12-20 |
| EA201690869A1 (ru) | 2016-08-31 |
| PT3063151T (pt) | 2018-11-19 |
| LT3063151T (lt) | 2018-12-10 |
| MX2016005173A (es) | 2016-07-08 |
| WO2015062562A1 (en) | 2015-05-07 |
| PL3063151T3 (pl) | 2019-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2733460T3 (es) | Co-cristales de Ibrutinib | |
| EP3436016A1 (en) | Novel co-crystals | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| JPWO2015163447A1 (ja) | ４環性化合物の新規結晶 | |
| WO2017174044A1 (en) | Solid forms of ibrutinib | |
| WO2016127960A1 (en) | Ibrutinib sulphate salt | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| WO2018046028A1 (en) | Solid forms of eluxadoline | |
| JP2016535045A (ja) | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| JP2012511006A (ja) | アザビシクロ−トリフルオロメチルベンズアミド誘導体の新規な結晶多形 | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| NO327100B1 (no) | Sitronsyre-salt, farmasoytisk preparat inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament til medisinsk behandling | |
| JP2019529410A (ja) | 純粋で安定な結晶のラルテグラビルカリウム３型の製造方法 | |
| EP4208434A2 (en) | Novel salts, crystals, and co-crystals | |
| CZ2017125A3 (cs) | Pevné formy lesinuradu | |
| CZ2015641A3 (cs) | Soli ceritinibu | |
| WO2016198031A1 (en) | A salt of bedaquiline with citric acid | |
| CZ2015579A3 (cs) | Krystalická forma A Rilpivirin Adipátu a způsob její přípravy | |
| CZ2015366A3 (cs) | Pevné formy Daclatasviru | |
| CZ27898U1 (cs) | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu | |
| CZ27930U1 (cs) | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |