JP2016535045A - (2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩の安定な多形 - Google Patents
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩の安定な多形 Download PDFInfo
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Abstract
特に2型糖尿病の治療を目的とした医薬品の医薬品有効成分の非常に安定な形態である、式1の、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)とL−酒石酸との塩の安定な多形(形態Z1)。シタグリプチンとL−酒石酸との塩の安定な多形(形態Z1)の調製方法、並びに医薬組成物の調製のためのその使用。
Description
技術分野
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)は、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害薬により影響を受ける疾患及び症状の治療及び予防のために使用される。典型的な例は2型糖尿病、肥満又は高血圧である。薬理学において、シタグリプチンはリン酸との塩の形態で用いられる。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)は、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害薬により影響を受ける疾患及び症状の治療及び予防のために使用される。典型的な例は2型糖尿病、肥満又は高血圧である。薬理学において、シタグリプチンはリン酸との塩の形態で用いられる。
背景技術
特許文献US6699871(2004年発行)及びWO2003/004498は、強力なジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害薬であるベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ−[4,3−α]ピラジンの誘導体を記載する。2つの上述の特許文献は特に、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)についても言及する。上述の特許文献の範囲は一般に塩も含む。しかしながら、上述の特許文献は特定の塩については言及していなかった。
特許文献US6699871(2004年発行)及びWO2003/004498は、強力なジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害薬であるベータ−アミノテトラヒドロトリアゾロ−[4,3−α]ピラジンの誘導体を記載する。2つの上述の特許文献は特に、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)についても言及する。上述の特許文献の範囲は一般に塩も含む。しかしながら、上述の特許文献は特定の塩については言及していなかった。
いくつかのシタグリプチンの薬学的に許容される塩及びそれらの調製は、特許出願EP1654263(2004)、EP1909776(2006)及びWO2009/085990に記載される。特許出願WO2005/072530は、酒石酸との塩及びその結晶形を含む、シタグリプチンのその他の塩に関する。
発明の開示
本発明は、特に2型糖尿病の治療を目的とした医薬品の医薬品有効成分の非常に安定な形態である、式1の、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)とL−酒石酸との塩の、新規で安定な多形(形態Z1)を提供する。
本発明は、特に2型糖尿病の治療を目的とした医薬品の医薬品有効成分の非常に安定な形態である、式1の、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)とL−酒石酸との塩の、新規で安定な多形(形態Z1)を提供する。
本発明はさらに、シタグリプチンとL−酒石酸との塩の安定な多形(形態Z1)の調製方法、並びに医薬組成物の調製のためのその使用を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、以下のパラメータ:CuKαを使用した放射線(λ=1.542Å=0.1542nm)、励起電圧:45kV、アノード電流:40mA、測定範囲:2〜40° 2θ、増分:0.01° 2θで、X線粉末パターンにおける以下の反射:5.9;9.8;14.2;19.5;23.8及び26.2±0.2° 2シータ、を特徴とする、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)とL−酒石酸との塩の、新規で安定な多形(形態Z1)をもたらす。上述のシタグリプチンとL−酒石酸との塩の結晶形は、201から204℃の融点を示す。
本発明は、以下のパラメータ:CuKαを使用した放射線(λ=1.542Å=0.1542nm)、励起電圧:45kV、アノード電流:40mA、測定範囲:2〜40° 2θ、増分:0.01° 2θで、X線粉末パターンにおける以下の反射:5.9;9.8;14.2;19.5;23.8及び26.2±0.2° 2シータ、を特徴とする、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)とL−酒石酸との塩の、新規で安定な多形(形態Z1)をもたらす。上述のシタグリプチンとL−酒石酸との塩の結晶形は、201から204℃の融点を示す。
異なる結晶形の発生である多形は、いくつかの分子及び分子複合体(溶媒、共結晶、配位化合物)の性質である。(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)の塩などの化合物は、例えば、異なる融点、X線回折パターン、熱重量分析(「TGA」)又は示差走査熱量測定(「DSC」)の記録によって明示される異なった物理的特性を有する、より多くの結晶形を生じ得る。個々の多形は異なった安定性も示す。より不安定な形態はその後好適な条件下で、より安定な結晶形へと変化し得る。
活性医薬化合物の最も重要な特徴の一つは、それらの生物学的利用能に相当な程度まで影響する、それらの水への溶解性である。同一の医薬化合物の異なる結晶形は、異なる溶解性を有し、従って異なる生物学的利用能も有することがあり、ほとんどの場合にも、異なる溶解性を有し、従って異なる生物学的利用能も有する。それらの理由により、医薬化合物の化学的安定性のほかに、特定の結晶形の安定性も保証することが絶対的に必要である。
2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)の塩の性質を研究した際に、X線粉末パターンにおける以下の反射:5.9;9.8;14.2;19.5;23.8及び26.2±0.2° 2シータ、を特徴とする、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)とL−酒石酸との塩の、非常に新規な多形(形態Z1)を得ることに成功した。驚くべきことに、X線粉末パターンにおける以下の反射:5.8;12.9;16.1;18.0;21.3;23.4及び26.2±0.2° 2シータ、を特徴とする前述の当該塩の結晶形(WO2005/072530により公開)は、本発明者らにより発見された、X線粉末パターンにおける以下の反射:5.9;9.8;14.2;19.5;23.8及び26.2±0.2° 2シータ、を特徴とする、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン(シタグリプチン)とL−酒石酸との塩の新規な結晶形(形態Z1)よりも著しく不安定であるということが、さらなる実験により発見された。すでに本発明者らの新規でより安定な結晶形(形態Z1)による最初の多形のわずかな混入の場合、X線粉末パターンにおける以下の反射:5.8;12.9;16.1;18.0;21.3;23.4及び26.2±0.2° 2シータ、を特徴とする最初の結晶形が調製される条件下であっても、X線粉末パターンにおける以下の反射:5.9;9.8;14.2;19.5;23.8及び26.2±0.2° 2シータ、を特徴とする、本発明者らの新規でより安定な多形(形態Z1)への最初の多形の非常に急速な転移が起こるということが非常に予想外に発見された。
シタグリプチンL−酒石酸塩の新規で安定な多形(形態Z1)は、好適な有機溶媒又は2以上の有機溶媒の混合物中へのシタグリプチン遊離塩基の溶解、及び、好適な有機溶媒又は水中に溶解させたL−酒石酸の溶液の添加によって簡便に調製され得る。特に有利なことは、極性溶媒中、特にC1〜C5アルキルアルコール又はそれらの混合物あるいは水とそれらの混合物の群からの溶媒中へのシタグリプチン遊離塩基の溶解、及び、極性溶媒中、特にC1〜C5アルキルアルコールの群からの溶媒中、又は水中、あるいはC1〜C5アルキルアルコールの混合物、又は水とC1〜C5アルキルアルコールの1つとの混合物中への、L−酒石酸の溶解である。特に有利な実施形態は、L−酒石酸の溶液とシタグリプチンの溶液の混合直前に、シタグリプチン遊離塩基の溶液中へ、又はL−酒石酸の溶液への、少量の事前に調製した多形Z1の添加を含む。シタグリプチンL−酒石酸塩の安定な多形(形態Z1)の調製のための好ましいステップは、高温まで、特に一定の圧力で、25℃から使用される溶媒又は溶媒の混合物の沸点までの範囲の温度まで、とりわけ50℃と82℃との間の温度まで、当該混合物を加熱すること、あるいは当該温度まで繰り返し加熱することである。
シタグリプチンL−酒石酸塩の新規で安定な多形(形態Z1)は、好適な有機溶媒又は2以上の有機溶媒の混合物あるいは水と有機溶媒の混合物中で、特許文献WO2005/072530に従って調製されたシタグリプチンL−酒石酸塩の懸濁、及び必要な時間にわたる当該懸濁液の混合によって簡便に調整することもできる。特に有利な実施形態は、極性溶媒中、特にC1〜C5アルキルアルコール又はそれらの混合物あるいは水とそれらの混合物の群からの溶媒中で、WO2005/072530に従って得られるシタグリプチンL−酒石酸塩を懸濁すること、及び、少量の事前に調製した多形Z1の添加を有することにある。シタグリプチンL−酒石酸塩の安定な多形(形態Z1)の調製のために好ましいことは、WO2005/072530の方法により得られるL−酒石酸の懸濁液を、シタグリプチンL−酒石酸塩(形態Z1)のわずかな添加とともに、高温まで、特に一定の圧力で、25℃から使用される溶媒又は溶媒の混合物の沸点までの範囲の温度まで、とりわけ50℃と82℃との間の温度まで、加熱すること、あるいは当該温度まで繰り返し加熱することである。
分析方法のリスト
X線
XRPDの測定パラメータ:回折パターンをX´PERT PRO MPD PANalytical回折計、CuKαを使用した放射線(λ=1.542Å=0.1542nm)、励起電圧:45kV、アノード電流:40mA、測定範囲:2〜40° 2θ、増分:0.01° 2θ、を使用して測定した。測定にはSiプレート上に置いた平板粉末試料を使用した。一次光学機器の設定のために、10mmの試料の照射領域を有するプログラム可能な発散スリット、0.02radのソーラースリット、及び1/4°の拡散防止スリット(anti−diffusion slit)を使用した。二次光学機器の設定のために、検出スロットの最大開口を有するX´Celerator検出器、0.02radのソーラースリット、及び5.0mmの拡散防止スリットを使用した。
X線
XRPDの測定パラメータ:回折パターンをX´PERT PRO MPD PANalytical回折計、CuKαを使用した放射線(λ=1.542Å=0.1542nm)、励起電圧:45kV、アノード電流:40mA、測定範囲:2〜40° 2θ、増分:0.01° 2θ、を使用して測定した。測定にはSiプレート上に置いた平板粉末試料を使用した。一次光学機器の設定のために、10mmの試料の照射領域を有するプログラム可能な発散スリット、0.02radのソーラースリット、及び1/4°の拡散防止スリット(anti−diffusion slit)を使用した。二次光学機器の設定のために、検出スロットの最大開口を有するX´Celerator検出器、0.02radのソーラースリット、及び5.0mmの拡散防止スリットを使用した。
DSC
示差走査熱量測定の記録をパーキンエルマー(Perking Elmer)製のDSC Pyris 1装置を使用して測定した。標準のAlポット(20μL)中の充填試料は3mgと4mgとの間であり、加熱速度は10℃/分であった。使用された温度プログラムは、50℃の温度で1分の安定化、及びその後の、10℃/分の加熱速度で250℃までの加熱からなる。4.0 N2をキャリアガスとして20ml/分の流速で使用した。
示差走査熱量測定の記録をパーキンエルマー(Perking Elmer)製のDSC Pyris 1装置を使用して測定した。標準のAlポット(20μL)中の充填試料は3mgと4mgとの間であり、加熱速度は10℃/分であった。使用された温度プログラムは、50℃の温度で1分の安定化、及びその後の、10℃/分の加熱速度で250℃までの加熱からなる。4.0 N2をキャリアガスとして20ml/分の流速で使用した。
TGA:
熱重量(TGA)の記録をパーキンエルマーTGA 6装置を使用して測定した。試料をセラミックポットに秤り、窒素流中(4N2 20ml/分)で測定した。10℃/分の加熱速度で20℃から250℃までの範囲の温度において、TGA測定を行った。試料の重量は約20.9mgで変動した。
熱重量(TGA)の記録をパーキンエルマーTGA 6装置を使用して測定した。試料をセラミックポットに秤り、窒素流中(4N2 20ml/分)で測定した。10℃/分の加熱速度で20℃から250℃までの範囲の温度において、TGA測定を行った。試料の重量は約20.9mgで変動した。
実施例1−参考例
WO2005/072530(ページ15、実施例2)に係る、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩の調製
シタグリプチン遊離塩基(9g)を、50℃まで加熱することにより450mlのプロパン−2−オール中に溶解した。脱塩水に溶解させたL−酒石酸(45ml中3.37g)を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を60℃で18時間撹拌した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩をプロパン−2−オールで洗浄して、真空乾燥機により40℃で乾燥させた。1.6%の含水量を有する12gの無色の生成物を得た。得られた多形をXRPDによって特徴づけた。
WO2005/072530(ページ15、実施例2)に係る、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩の調製
シタグリプチン遊離塩基(9g)を、50℃まで加熱することにより450mlのプロパン−2−オール中に溶解した。脱塩水に溶解させたL−酒石酸(45ml中3.37g)を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を60℃で18時間撹拌した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩をプロパン−2−オールで洗浄して、真空乾燥機により40℃で乾燥させた。1.6%の含水量を有する12gの無色の生成物を得た。得られた多形をXRPDによって特徴づけた。
実施例2
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩の新規な多形(形態Z1)の調製
シタグリプチン遊離塩基(9g)を、50℃まで加熱することにより400mlのプロパン−2−オール及び50mlのメタノールの混合物中に溶解した。脱塩水に溶解させたL−酒石酸(45ml中3.37g)を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を50℃で1時間撹拌し、その後5℃/時間の速度で室温(20℃)まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩を少量のプロパン−2−オールで洗浄して、真空乾燥機により40℃で乾燥させた。1.7%の含水量を有する11.8gの無色の生成物を得た。得られた多形Z1をXRPD、DSC及びTGAによって特徴づけた。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩の新規な多形(形態Z1)の調製
シタグリプチン遊離塩基(9g)を、50℃まで加熱することにより400mlのプロパン−2−オール及び50mlのメタノールの混合物中に溶解した。脱塩水に溶解させたL−酒石酸(45ml中3.37g)を透明な溶液に添加した。数分間で分離した濃白色の懸濁液を50℃で1時間撹拌し、その後5℃/時間の速度で室温(20℃)まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られた酒石酸とシタグリプチンとの塩を少量のプロパン−2−オールで洗浄して、真空乾燥機により40℃で乾燥させた。1.7%の含水量を有する11.8gの無色の生成物を得た。得られた多形Z1をXRPD、DSC及びTGAによって特徴づけた。
実施例3
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩(形態Z1)の調製
シタグリプチン遊離塩基(9g)を、50℃まで加熱することにより450mlのプロパン−2−オール中に溶解した。50mgの実施例2に従って調製した多形Z1を透明な溶液に添加し、その後、脱塩水に溶解させたL−酒石酸(45ml中3.37g)を添加した。非常に急速に分離した濃白色の懸濁液を60℃で1時間撹拌し、その後5℃/分の速度で室温(20℃)まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られたシタグリプチンとL−酒石酸との塩を少量のプロパン−2−オールで洗浄して、真空乾燥機により40℃で乾燥させた。1.7%の含水量を有する12gの無色の生成物を得た。得られた多形をXRPD、DSC及びTGAによって特徴づけた。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩(形態Z1)の調製
シタグリプチン遊離塩基(9g)を、50℃まで加熱することにより450mlのプロパン−2−オール中に溶解した。50mgの実施例2に従って調製した多形Z1を透明な溶液に添加し、その後、脱塩水に溶解させたL−酒石酸(45ml中3.37g)を添加した。非常に急速に分離した濃白色の懸濁液を60℃で1時間撹拌し、その後5℃/分の速度で室温(20℃)まで冷却した。冷却及びろ過後に、得られたシタグリプチンとL−酒石酸との塩を少量のプロパン−2−オールで洗浄して、真空乾燥機により40℃で乾燥させた。1.7%の含水量を有する12gの無色の生成物を得た。得られた多形をXRPD、DSC及びTGAによって特徴づけた。
実施例4
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩(形態の混合物)の調製
実施例1(WO2005/072530に係る)に従って調製した、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩(2g)を、プロパン−2−オール(50ml)中に懸濁し、懸濁液を一定の撹拌下で50℃まで加熱した。実施例2に従って調製した多形Z1(0.1g)を白色の懸濁液に添加した。混合物を同じ温度で20分間撹拌して、20℃まで冷却した後に、生成物をろ過し、少量のプロパン−2−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により40℃で乾燥させた。形態Z1が相当に豊富である、1.9gの形態の混合物を得た。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩(形態の混合物)の調製
実施例1(WO2005/072530に係る)に従って調製した、(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩(2g)を、プロパン−2−オール(50ml)中に懸濁し、懸濁液を一定の撹拌下で50℃まで加熱した。実施例2に従って調製した多形Z1(0.1g)を白色の懸濁液に添加した。混合物を同じ温度で20分間撹拌して、20℃まで冷却した後に、生成物をろ過し、少量のプロパン−2−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により40℃で乾燥させた。形態Z1が相当に豊富である、1.9gの形態の混合物を得た。
実施例5
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩(形態Z1)の調製
実施例4に従って調製したシタグリプチンL−酒石酸塩の多形形態の混合物(1.1g)を2mlの脱塩水中に懸濁した。懸濁液を室温(20℃)で5分間撹拌し、その後20mlのプロパン−2−オールで希釈した。濃懸濁液を60℃まで加熱した。当該温度で濃懸濁液を10分間撹拌し、その後20℃/時間の速度で室温(20℃)まで冷却した。生成物をろ過し、少量のプロパン−2−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により40℃で乾燥させた。1.6%の含水率を有する1.0の純粋な形態Z1を得た。得られた多形をXRPD、DSC及びTGAによって特徴づけた。
(2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩(形態Z1)の調製
実施例4に従って調製したシタグリプチンL−酒石酸塩の多形形態の混合物(1.1g)を2mlの脱塩水中に懸濁した。懸濁液を室温(20℃)で5分間撹拌し、その後20mlのプロパン−2−オールで希釈した。濃懸濁液を60℃まで加熱した。当該温度で濃懸濁液を10分間撹拌し、その後20℃/時間の速度で室温(20℃)まで冷却した。生成物をろ過し、少量のプロパン−2−オールで洗浄した。得られた生成物を真空乾燥機により40℃で乾燥させた。1.6%の含水率を有する1.0の純粋な形態Z1を得た。得られた多形をXRPD、DSC及びTGAによって特徴づけた。
Claims (7)
- CuKα線 λ=1.542Å=0.1542nmを使用する、X線粉末パターンにおける以下の反射:5.9;9.8;14.2;19.5;23.8及び26.2±0.2° 2シータ、を特徴とする、シタグリプチンとL−酒石酸との塩の結晶形。
- 融点が201から204℃であることを特徴とする、請求項1に記載のL−酒石酸とシタグリプチンとの塩の結晶形。
- 請求項1から2のいずれか一項に記載の結晶形の存在を示すことを特徴とする、シタグリプチンとL−酒石酸との塩。
- シタグリプチン遊離塩基をC1〜C5アルキルアルコール及び水ならびにそれらの混合物を含む群から選択される溶媒に溶解すること、C1〜C5アルキルアルコール及び水ならびにそれらの混合物を含む群から選択される溶媒中のL−酒石酸の溶液と混合すること、そして、調製された混合物を、25℃と使用される溶媒の沸点との間の温度で維持すること、を含むことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に定義されたシタグリプチンL−酒石酸塩の結晶形を調製する方法。
- シタグリプチン遊離塩基をプロパン−2−オールに溶解し、L−酒石酸を水に溶解し、そして、調製された混合物を40から60℃、好ましくは50℃の温度で維持することを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- シタグリプチン遊離塩基をプロパン−2−オール及びメタノールの混合物に溶解し、L−酒石酸を水に溶解し、そして、調製された混合物を40から60℃、好ましくは50℃の温度で維持することを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 医薬組成物の調製のための、請求項1から3のいずれか一項に定義されたシタグリプチンL−酒石酸塩の結晶形の使用。
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