TR201815737T4 - (2r)-4-okso-4-[3-(tri̇florometi̇l)-5,6-di̇hi̇dro[1,2,4]tri̇azol[4,3-α#&]pi̇razi̇n-7(8h)-i̇l]-1-(2,4,5-tri̇florofeni̇l)bütan-2-ami̇n i̇le l-tartari̇k asi̇di̇n tuzunun stabi̇l bi̇r poli̇morfu - Google Patents
(2r)-4-okso-4-[3-(tri̇florometi̇l)-5,6-di̇hi̇dro[1,2,4]tri̇azol[4,3-α#&]pi̇razi̇n-7(8h)-i̇l]-1-(2,4,5-tri̇florofeni̇l)bütan-2-ami̇n i̇le l-tartari̇k asi̇di̇n tuzunun stabi̇l bi̇r poli̇morfu Download PDFInfo
- Publication number
- TR201815737T4 TR201815737T4 TR2018/15737T TR201815737T TR201815737T4 TR 201815737 T4 TR201815737 T4 TR 201815737T4 TR 2018/15737 T TR2018/15737 T TR 2018/15737T TR 201815737 T TR201815737 T TR 201815737T TR 201815737 T4 TR201815737 T4 TR 201815737T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- sitagliptin
- tartaric acid
- salt
- temperature
- tartrate
- Prior art date
Links
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims abstract description 32
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- LLWBUOBEDINITI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine Chemical compound CCC(N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LLWBUOBEDINITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Buluş, Sitagliptinin L-tartarik asit ile tuzunun bir kristal formu olup, λ#&=1.542 Å = 0.1542 nm değerlerinde CuKa radyasyonu kullanılarak, X ışını toz deseninde 5.9; 9.8; 14.2; 19.5; 23.8 ve 26.2 ± 0.2° 2-teta yansımaları ile karakterize edilir.
Description
TARIFNAME
(2R)--
IL]-1-(BUTAN-2-AMIN iLE L-TARTARIK ASIDIN TUZUNUN
STABIL BIR POLIMORFU
Teknik Alan
fenil)bütan-2-amin (sitagliptin), dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörlerinin etkiledigi
hastaliklarin ve durumlarin tedavisi ve Önlenmesi için kullanilir. Bunlarin bir tipik `Örnegi, diyabet
tip 2, obezite veya yüksek kan basincidir. Farmakolojide sitagliptin, fosforik asit ile tuzu
formunda kullanilir.
Onceki Teknik
kuvvetli dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörleri konumundaki beta-amino tetrahidrotriazol-
fenil)bütan-2-amin (sitagliptin) bilesiginden bahseder. Yukarida bahsedilen patent
dokümanlarinin kapsami, genel itibariyla tuzlari da kapsar. Ancak yukarida bahsedilen patent
dokümanlari özel tuzlardan bahsetmemektedir.
Sitagliptin ajaninin farmasötik olarak kabul edilebilir bazi tuzlari ve bunlarin hazirlanmasi,
olmak üzere, sitagliptin ajaninin baska tuzlari ile ilgilidir.
Bulusun Açiklamasi
Bu bulus, özellikle diyabet tip 2 tedavisini hedefleyen tibbi ürünlerin çok uygun bir etkin
tartarik asit ile tuzunun yeni, stabil bir polimorfunu (Form Z1) saglamaktadir.
OH Formül I
Dahasi bu bulus, sitagliptin ajaninin L-tartarik asit ile tuzunun stabil bir polimorfunun (Form Z1)
hazirlanmasina yönelik bir yöntemi ve bunun, bir farmasötik bilesimin hazirlanmasi için
kullanimini saglamaktadir.
Bulusun Detayli Açiklamasi
Bu bulus, X isini toz deseninde asagidaki yansimalar ile karakterize edildigi üzere, (2R)-4-
bütan-2-amin (sitagliptin) bilesiginin L-tartarik asit ile tuzunun yeni, stabil bir polimorfunu (form
tartarik asit ile tuzunun kristal formu tercih edildigi haliyle 201 ila 204 “C'lik bir erime noktasi
sergiler.
Farkli kristal formlarinin bulunmasi anlamina gelen polimorfizm, bazi moleküllerin ve moleküler
komplekslerin (solvatlar, kokristaller, koordinasyon bilesikleri) bir özelligidir. Ornek olarak (2R)-
bütan-2-amin (sitagliptin) ajanin tuzlari gibi bilesikler, örnegin farkli bir erime noktasi, farkli bir
X isini kirinim deseni, farkli bir termogravimetrik analiz kaydi ("TGA") veya farkli bir diferansiyel
taramali kalorimetri ("DSC") sonucu ile kendilerini gösteren farkli kristal karakteristikler
sergileyen daha fazla kristal formlari sergileyebilir. Münferit polimorflar ayrica farkli stabiliteler
sergiler. Bu durumda daha az stabil olan formlar, uygun sartlar altinda daha stabil kristal
formlarina geçebilir.
Etkin farmasötik bilesiklerin en önemli karakteristiklerinden biri, sudaki çözünürlükleridir, ki bu
özellikleri, bunlarin biyolojik yararlanimini kayda deger bir derecede etkiler. Ayni farmasbtik
bilesigin farkli kristal formlari ayni zamanda farkli çözünürlükere ve dolayisiyla ayrica farkli
biyolojik yararlanimlara sahip olabilir ve hatta çogu durumda sahip olur. Bu sebeplerle,
farmasötik bilesigin kimyasal stabilitesinin yani sira, ilgili kristal formun stabilitesinin güvence
altina alinmasi da mutlaka gereklidir.
fenil)bütan-2-amin (sitagliptin) tuzlarinin özellikleri arastirilirken, (2R)-4-oks0-4-[3-(trifloro-
(sitagliptin) ajaninin L-tartarik asit ile tuzunun oldukça yeni bir polimorfu (Form Z1), ki X isini
toz deseninde asagidaki yansimalari sergilemektedir, basarili sekilde elde edilmistir: 5.9; 9.8;
karakterize edilen, önceden tarif edilen kristal formunun, tarafimizca kesfedildigi ve 5.9; 9.8;
(2,4,5-triflorofenil)bütan-2-amin (sitagliptin) ajaninin L-tartarik asit ile tuzunun yeni kristal
formundan anlamli ölçüde daha az stabil oldugu sasirtici sekilde bulunmustur. Orijinal
polimorfun, bizim yeni ve daha stabil kristal formu (Form 21) ile önemsiz bir kirlenmesi
ve 26.2 ± O.2°2-teta yansimalari ile karakterize e dilen yeni ve daha stabil polimorfa (Form Z1);
kristal formun hazirlandigi sartlar altinda dahi, çok hizli sekilde dönüstügü beklenmedik sekilde
bulunmustur.
Sitagliptin L-tartrat (Form Z1) formunun yeni stabil polimorfu, sitagliptin serbest bazi, bir
propan-2-ol ve metanol karisimi içinde çözülerek, L-tartarik asit, su içerisinde çözülerek ve
hazirlanan karisim, 40 ila 60°C'Iik, tercih edildigi haliyle 50°C'Iik bir sicaklikta muhafaza
edilerek uygun sekilde hazirlanabilir. Ozellikle avantajli bir yapilanma, önceden hazirlanmis
polimorf Z1'in küçük bir miktarinin, sitagliptin serbest bazinin bir çözeltisine, ya da L-tartarik
asidin bir çözeltisine eklenmesini, hemen sonra sitagliptin çözeltisinin, L-tartarik asit çözeltisi
ile karistirilmasini içerir. Sitagliptin L-tartratin stabil polimorfunun (Form Z1) hazirlanmasindaki
uygun bir adim, bu karisimin yüksek bir sicakliga, 'özellikle de 25°C'den, kullanilan solventin
veya solventler karisiminin belirli bir basinçtaki kaynama noktasina kadar uzanan bir araliktaki
bir sicakliga, özellikle de 50 ve 82°C arasindaki bir sicakliga isitilmasi, ya da bu sicakliga
tekrar tekrar isitilmasidir.
26.2 ± 0.2° 2-teta yansimalari ile karakterize edilen L-tartratin, küçük miktarda sitagliptin L-
tartrat (Form Z1) eklenen bir süspansiyonunun, 25“C 'den, kullanilan solventin veya solventler
karisiminin belirli bir basinçtaki kaynama noktasina kadar uzanan bir araliktaki bir sicakliga,
özellikle de 50 ve 82“C arasindaki bir sicakliga isitilmasini, ya da bu sicakliga tekrar tekrar
isitilmasini içeren bir prosedür ile de uygun sekilde hazirlanabilir.
Sekillerin Kisa Açiklamasi
Sekil 1: Sitagliptin L-tartrat Form Z1'in DSC kaydi
Sekil 2: Sitagliptin L-tartrat Form Z1 'in TGA kaydi
Sekil 3: Sitagliptin L-tartrat Z1 polimorfunun X isini kirinim deseni
Analitik metotlarin listesi
XRPD ölçüm parametreleri: Kirinim deseni, bir X'PERT PRO MPD PANaIytical difraktometre
kullanilarak ölçülmüstür (kullanilan radyasyon CuKoi (A=1.542 A = 0.1542 nm), uyarim voltaji:
plaka üzerine yerlestirilen bir yassi toz örnegi kullanilmistir. Primer optik ekipmanin
ayarlanmasi amaciyla, 10 mm'lik örnegin isinlama alani ile programlanabilir saptirma yariklari,
0.02 rad Soller yariklar ve %° anti-difüzyon yari gi kullanilmistir. Sekonder optik ekipmanin
ayarlanmasi amaciyla, deteksiyon yariginin maksimum açikligina sahip bir X'Celerator
detektör, 0.02 rad Soller yariklar ve 5.0 mm'lik bir anti-difüzyon yarigi kullanilmistir.
Diferansiyel taramali kalorimetri kayitlari, bir DSC Pyris 1 aleti (Perking Elmer) kullanilarak
ölçülmüstür. Bir standart Al yuvasindaki örnek yükü (20 uL), 3 ve 4 mg arasinda tutulmus ve
isitma hizi ise 10“C/dk olarak ayarlanmistir. Kullanilmis olan sicaklik programi, 50'C'lik
sicaklikta 1 dk stabilizasyon ve daha sonra 10CC/dk 'lik isitma hizinda 250“C'ye kadar isitma
yapilmasindan olusmustur. Tasiyici gaz olarak, 20 ml/dk debide 4.0 N2 kullanilmistir.
Termogravimetrik (TGA) kayit, bir Perkin Elmer TGA 6 aleti kullanilarak ölçülmüstür. Örnekler,
tartilarak seramik krozeler içerisine konulmus ve bir azot akimi (4N2 20 ml/dk) içerisinde
ölçülmüstür. TGA ölçümleri, 20“C ila 250°C'Iik sicaklik ara Iiginda 10°C/dk'lik isitma hizinda
gerçeklestirilmistir. Orneklerin agirligi, yaklasik 20.9 mg civarindadir.
Ornekler
Ornek 1 - referans örnegi
(sayfa 15, Ornek 2) hazirlanmasi
Sitagliptin serbest bazi (9 g), 450 ml propan-2-0I içerisinde 50“C sicakliga isitilarak
çözülmüstür. Demineralize su (3.37 9 in 45 ml) içinde çözülmüs L-tartarik asit, berrak çözeltiye
ilave edilmistir. Birkaç dakika içinde ayrilan kivamli beyaz renkli süspansiyon, 60°C sicaklikta
18 saat süresince karistirilmistir. Sogutma ve filtreleme yapildiktan sonra, sitagliptin ajaninin
tartarik asit ile elde edilen tuzu, propan-2-ol ile yikanmis ve bir vakumlu kurutucu içerisinde
40“C sicaklikta kurutulmu stur. %1 .6'Iik bir su içerigine sahip 12 g renksiz ürün elde edilmistir.
Elde edilen polimorf, XRPD vasitasiyla karakterize edilmistir.
Kirinim piklerinin tablosu:
Poz. [“2Th.] d araligi [nm] Gör. Yeg. [%]
triflorofenil)bütan-2-amin ajaninin L-tartarik asit ile tuzunun yeni polimorfunun (Form Z1)
hazirlanmasi
Sitagliptin serbest bazi (9 g), 400 ml propan-2-0I ve 50 ml metanol içeren bir karisim içerisinde
50 °C sicakliga isitilarak çözülmüstür. Demineralize su (3.37 9 in 45 ml) içinde çözülmüs L-
tartarik asit, berrak çözeltiye ilave edilmistir. Birkaç dakikada ayrilan kivamli beyaz renkli
süspansiyon, 50°C sicaklikta 1 saat ajite edilmis ve daha sonra 5°Clsa`lik bir hizda oda
sicakligina (20°C) so gutulmustur. Sogutma ve filtreleme yapildiktan sonra, sitagliptin ajaninin
tartarik asit ile elde edilen tuzu, az miktarda propan-2-0l ile yikanmis ve bir vakumlu kurutucu
içerisinde 40°C sicaklikta kurutulmu stur. %1 .7'Iik bir su içerigine sahip 11.8 9 renksiz 'ürün elde
edilmistir. Elde edilen polimorf Z1, XRPD, DSC ve TGA vasitasiyla karakterize edilmistir.
Kirinim piklerinin tablosu:
Poz. [°2Th.] d araligi [nm] Gör. Yeg. [%]
Poz. [“2Th.] d araligi [nm] G'Ör. Yeg. [%]
triflorofenil)bütan-2-amin ajaninin L-tartarik asit ile tuzunun (Form Z1) hazirlanmasi
çözülmüstür. Ornek 2 ile uygun olarak hazirlanan 50 mg polimorf Z1, berrak çözeltiye eklenmis
ve daha sonra demineralize su içinde çözülmüs olan L-tartarik asit (45 ml içinde 3.37 9) ilave
edilmistir. Çok hizli sekilde ayrilan kivamli beyaz renkli süspansiyon, hizla 60“C sicaklikta 1
saat ajite edilmis ve daha sonra 5°Clsa'lik bir hizda oda sicakligina (20°C) so gutulmustur.
Sogutma ve filtreleme yapildiktan sonra, sitagliptin ajaninin L-tartarik asit ile elde edilen tuzu,
az miktarda propan-2-ol ile yikanmis ve bir vakumlu kurutucu içerisinde 40“C sicaklikta
kurutulmustur. %1.7'Iik bir su içerigine sahip 12 g renksiz ürün elde edilmistir. Elde edilen
polimorf; XRPD, DSC ve TGA vasitasiyla karakterize edilmistir.
triflorofenil)bütan-2-amin ajaninin L-tartarik asit ile tuzunun (formlar karisimi) hazirlanmasi
ajaninin L-tartarik asit ile tuzu (2 g), propan-2-0I (50 ml) içinde süspansiyon haline getirilmis ve
süspansiyon sabit ajitasyon esliginde 50“C'ye isitilmi stir. Ornek 2 ile uygun olarak hazirlanan
polimorf Z1 (0.1 9), beyaz renkli süspansiyona eklenmistir. Karisim, ayni sicaklikta 20 dakika
süresince ajite edilmis ve 20°C'ye so gutulduktan sonra ürün, filtrelenmis ve küçük miktarda
propan-2-0l ile yikanmistir. Elde edilen ürün 4OC'Iik bir sicaklikta bir vakumlu kurutucuda
kurutulmustur. Formlarin 1.9 g'lik bir karisimi elde edilmis ve Form Z1, kayda deger sekilde
zenginlestirilmistir.
triflorofenil)bütan-2-amin ajaninin L-tartarik asit ile tuzunun (Form Zi) hazirlanmasi
Ornek 4 ile uygun sekilde hazirlanan sitagliptin L-tartrat polimorfik formlarinin karisimi, 2 ml
demineralize su içinde süspansiyon haline getirilmistir. Süspansiyon, oda sicakliginda (20°C)
dakika süresince ajite edilmis ve daha sonra 20 ml propan-2-ol ile seyreltilmistir. Kivamli
süspansiyon 60°C sicakliga isitilmistir. Bu sicaklikta 10 dakika ajite edilmis ve daha sonra
20CC/sa'lik bir hizda oda sicakligina (20“C) so gutulmustur. Ur'ün filtrelenmis ve az miktarda
propan-2-ol ile yikanmistir. Elde edilen 'ürün 40“C'lik bir sicaklikta bir vakumlu kurutucuda
kurutulmustur. %1.6'Iik bir su içerigine sahip 1.0 saf Form Z1 elde edilmistir. Elde edilen
polimorf; XRPD, DSC ve TGA vasitasiyla karakterize edilmistir.
Claims (2)
1.542 Ã = 0.1542 nm degerlerinde CuKa radyasyonu kullanilarak, X isini toz deseninde asagidaki yansimalar Istem 1ie uygun sitagliptinin L-tartarik asit ile tuzunun bir kristal formu olup, 'özelligi, erime noktasinin 201 ila 204“C olmasidir. Sitagliptinin L-tartarik asit ile bir tuzu olup, 'özelligi, 1 ila 2. istemlerin birinde tanimlanan kristal formun varligini sergilemesidir. istem 1ila 3*ten herhangi birinde tanimlanan sitagliptin L-tartrat kristal formunu hazirlamaya yönelik bir proses olup, 'özelligi, sitagliptin serbest bazinin; propan-2-ol ve metanolun bir karisiminda çözülmesi, L-tartarik asidin, su içinde çözülmesi ve hazirlanan karisimin, 40 ila 60°C'Iik bir sicaklikta, tercih edildi gi haliyle 50°C'de muhafaza edilmesidir. istem 1 veya 2rden herhangi birinde tanimlanan sitagliptin L-tartrat kristal formunu süspansiyonunun, 1 veya
2. Istemin herhangi birinde tanimlanan, az miktarda sitagliptin L-tartrat eklenerek, 25C'den, kullanilan solventin veya solventler karisiminin kaynama noktasina kadar uzanan bir araliktaki bir sicakliga, tercihen 50 ve 82°C arasindaki bir sicakliga isitilmasi, ya da bu sicakliga tekrar tekrar isitilmasidir. Istem1 ila 3'ten herhangi birinde tanimlanan söz konusu L-tartrat kristal formunun, bir farmas'otik bilesimin hazirlanmasi için kullanimi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-842A CZ2013842A3 (cs) | 2013-11-01 | 2013-11-01 | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201815737T4 true TR201815737T4 (tr) | 2018-11-21 |
Family
ID=52130030
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/15737T TR201815737T4 (tr) | 2013-11-01 | 2014-10-30 | (2r)-4-okso-4-[3-(tri̇florometi̇l)-5,6-di̇hi̇dro[1,2,4]tri̇azol[4,3-α#&]pi̇razi̇n-7(8h)-i̇l]-1-(2,4,5-tri̇florofeni̇l)bütan-2-ami̇n i̇le l-tartari̇k asi̇di̇n tuzunun stabi̇l bi̇r poli̇morfu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9862723B2 (tr) |
| EP (1) | EP3063151B1 (tr) |
| JP (1) | JP2016535045A (tr) |
| KR (1) | KR20160078359A (tr) |
| CN (1) | CN105705505A (tr) |
| CZ (1) | CZ2013842A3 (tr) |
| EA (1) | EA030029B1 (tr) |
| ES (1) | ES2694350T3 (tr) |
| IL (1) | IL245263A0 (tr) |
| LT (1) | LT3063151T (tr) |
| MX (1) | MX2016005173A (tr) |
| PL (1) | PL3063151T3 (tr) |
| PT (1) | PT3063151T (tr) |
| TR (1) | TR201815737T4 (tr) |
| UA (1) | UA119655C2 (tr) |
| WO (1) | WO2015062562A1 (tr) |
| ZA (1) | ZA201602731B (tr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ27898U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-02 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
| CZ27930U1 (cs) * | 2015-01-13 | 2015-03-10 | Zentiva, K.S. | Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| EP1708571A4 (en) * | 2004-01-16 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER |
| US20090221592A1 (en) | 2005-07-25 | 2009-09-03 | Ellison Martha E | Dodecylsulfate Salt Of A Dipeptidyl Peptidase-Iv Inhibitor |
| EP2599781A1 (en) | 2007-12-20 | 2013-06-05 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof |
-
2013
- 2013-11-01 CZ CZ2013-842A patent/CZ2013842A3/cs unknown
-
2014
- 2014-10-30 PL PL14815215T patent/PL3063151T3/pl unknown
- 2014-10-30 WO PCT/CZ2014/000125 patent/WO2015062562A1/en active Application Filing
- 2014-10-30 ES ES14815215.0T patent/ES2694350T3/es active Active
- 2014-10-30 JP JP2016527233A patent/JP2016535045A/ja active Pending
- 2014-10-30 UA UAA201605947A patent/UA119655C2/uk unknown
- 2014-10-30 EA EA201690869A patent/EA030029B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-30 KR KR1020167011175A patent/KR20160078359A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-30 PT PT14815215T patent/PT3063151T/pt unknown
- 2014-10-30 US US15/030,879 patent/US9862723B2/en active Active
- 2014-10-30 CN CN201480059174.3A patent/CN105705505A/zh active Pending
- 2014-10-30 EP EP14815215.0A patent/EP3063151B1/en active Active
- 2014-10-30 TR TR2018/15737T patent/TR201815737T4/tr unknown
- 2014-10-30 MX MX2016005173A patent/MX2016005173A/es unknown
- 2014-10-30 LT LTEP14815215.0T patent/LT3063151T/lt unknown
-
2016
- 2016-04-20 ZA ZA2016/02731A patent/ZA201602731B/en unknown
- 2016-04-21 IL IL245263A patent/IL245263A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2016005173A (es) | 2016-07-08 |
| PT3063151T (pt) | 2018-11-19 |
| KR20160078359A (ko) | 2016-07-04 |
| EP3063151A1 (en) | 2016-09-07 |
| WO2015062562A1 (en) | 2015-05-07 |
| ES2694350T3 (es) | 2018-12-20 |
| US20160251360A1 (en) | 2016-09-01 |
| EP3063151B1 (en) | 2018-08-29 |
| UA119655C2 (uk) | 2019-07-25 |
| CZ2013842A3 (cs) | 2015-05-13 |
| CN105705505A (zh) | 2016-06-22 |
| EA201690869A1 (ru) | 2016-08-31 |
| IL245263A0 (en) | 2016-06-30 |
| JP2016535045A (ja) | 2016-11-10 |
| LT3063151T (lt) | 2018-12-10 |
| PL3063151T3 (pl) | 2019-05-31 |
| US9862723B2 (en) | 2018-01-09 |
| ZA201602731B (en) | 2017-07-26 |
| EA030029B1 (ru) | 2018-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2707368B1 (en) | Polymorph of linagliptin benzoate | |
| JP6349435B2 (ja) | ７−｛（３ｓ、４ｓ）−３−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１、４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の結晶 | |
| RU2676269C1 (ru) | Способ получения дициклоплатина | |
| WO2015163447A1 (ja) | ４環性化合物の新規結晶 | |
| KR20190093651A (ko) | ((5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐)아미노)아세트산의 신규한 결정질 형태 및 이의 제조 방법 | |
| JP2021527043A (ja) | 新規の塩および結晶 | |
| WO2017174044A1 (en) | Solid forms of ibrutinib | |
| TR201815737T4 (tr) | (2r)-4-okso-4-[3-(tri̇florometi̇l)-5,6-di̇hi̇dro[1,2,4]tri̇azol[4,3-&#945#&]pi̇razi̇n-7(8h)-i̇l]-1-(2,4,5-tri̇florofeni̇l)bütan-2-ami̇n i̇le l-tartari̇k asi̇di̇n tuzunun stabi̇l bi̇r poli̇morfu | |
| WO2018046028A1 (en) | Solid forms of eluxadoline | |
| JP2022506137A (ja) | Ｂｃｌ－２阻害薬の新規な塩、関連する結晶形、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| WO2016058564A1 (en) | Salts of bedaquiline | |
| Otsuka et al. | Developmental considerations for ethanolates with regard to stability and physicochemical characterization of efonidipine hydrochloride ethanolate | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| JP2020536940A (ja) | エダラボン塩 | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| Mortko et al. | Risk assessment and physicochemical characterization of a metastable dihydrate API phase for intravenous formulation development | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| WO2020182978A1 (en) | Crystalline salt of a 5-ht2a receptor antagonist | |
| JP2015534989A (ja) | ｛ｓ−３−（４−アミノ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）（ピペリジン−３，４，４，５，５−ｄ５）−２，６−ジオン｝の固体形態 | |
| WO2013082302A1 (en) | Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof | |
| EP4177257A1 (en) | Succinate of octahydrothienoquinoline compound, and crystals thereof | |
| WO2022017448A1 (zh) | 一种二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的盐及晶型 | |
| US20220098206A1 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |