RU2676269C1 - Способ получения дициклоплатина - Google Patents
Способ получения дициклоплатина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676269C1 RU2676269C1 RU2017136078A RU2017136078A RU2676269C1 RU 2676269 C1 RU2676269 C1 RU 2676269C1 RU 2017136078 A RU2017136078 A RU 2017136078A RU 2017136078 A RU2017136078 A RU 2017136078A RU 2676269 C1 RU2676269 C1 RU 2676269C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboplatin
- dicycloplatin
- solid phase
- solvent
- cyclobutanedicarboxylic acid
- Prior art date
Links
- IIJQICKYWPGJDT-UHFFFAOYSA-L azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound N.N.[Pt+2].OC(=O)C1(C([O-])=O)CCC1.OC(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 IIJQICKYWPGJDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims abstract description 70
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims abstract 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 3
- DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N azane;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum Chemical compound N.N.[Pt].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 DVQHYTBCTGYNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 19
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AENCTOAEVOLYHR-UHFFFAOYSA-N azanide cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1.OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 AENCTOAEVOLYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N azanide;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2] UMWYYMCOBYVEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения дициклоплатина формулы (I).Способ включает объединение карбоплатина с соответствующей пропорцией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и растворителя с образованием суспензии, отделение образовавшейся осажденной твердой фазы от суспензии и сушку твердой фазы, где твердая фаза содержит дициклоплатин формулы (I) без присутствия обнаруживаемого количества карбоплатина. Молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от примерно 1:1,15 до примерно 1:50. Способ по изобретению прост в применении, включает умеренные условия, быстрое время реакции, высокую воспроизводимость и позволяет получить продукт, не содержащий карбоплатин в выявляемом количестве. 13 з.п. ф-лы, 7 ил., 10 табл., 11 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новому способу получения противоопухолевого производного комплекса удвоенной дикарбоновой кислоты и диаминоплатины, названного дициклоплатином.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Цисплатин широко используется в клинической медицине в качестве противоопухолевого лекарственного средства, с тех пор как был обнаружен противоопухолевый эффект цис-дихлордиаминоплатины. Rosenberg et al. Nature, 1965, 205: 698; Nature, 1972, 222: 385. Несмотря на то, что лекарственное средство такого типа проявляет терапевтические эффекты при раковых заболеваниях, таких как рак мочеполовой системы, рак носоглотки, цефалоциркулярный рак и рак легких, он является токсичным и приводит к серьезным побочным эффектам. Некоторые нежелательные эффекты, такие как нефротоксичность, нейротоксичность, ототоксичность, тошнота и рвота, являются препятствиями для его рекомендуемой дозировки и длительного использования. Карбоплатин, один из противоопухолевых препаратов второго поколения аналогов платины, имеет противоопухолевый спектр, подобный спектру цисплатина, и вызывает перекрестную лекарственную устойчивость. Терапевтический эффект карбоплатина несколько ниже, чем у цисплатина. Несмотря на то, что токсичность и связанные с ней побочные эффекты карбоплатина значительно меньше, чем у цисплатина, миелосуппрессия тем не менее существует, и цисплатин нестабилен в виде водного раствора. В результате, активные исследования в поисках сильнодействующих противоопухолевых препаратов из аналогов платины с низкой токсичностью и широким спектром действия были продолжены.
Дициклоплатин (DCP) представляет собой супермолекулу, состоящую из карбоплатина (СВР) и 1,1-циклобутандикарбоксилата (CBDCA), соединенных вместе водородными связями. Растворимость и стабильность комплексов платины имеют прямое отношение к их активности, токсичности и фармакокинетике. Доклинические исследования показали, что DCP решает проблему нестабильности СВР в водном растворе при сохранении противораковых эффектов СВР. Клиническая оценка в Фазе 1 исследования с увеличением дозы у пациентов с опухолями показала, что DCP был переносим при дозах от 100 до 550 мг/м2 и показывал потенциальную эффективность у китайцев, больных раком. DCP показывал благоприятную биодоступность и стабильность in vivo, при этом рекомендуемая доза для Фазы II химиотерапии, включающей DCP, составляла 450 мг/м2. DCP в настоящее время исследуют в качестве монотерапии в нескольких типах рака, таких как рак предстательной железы, и в сочетании с паклитакселом в Фазе II исследования немелкоклеточного рака легкого. Химическая структура DCP показана в виде формулы I:
Дициклоплатин (DCP) впервые был описан в патенте США 6699901, который раскрывал химическую структуру и способ получения DCP.
Кристаллическая структура DCP была определена и описана в "Structural studies of dicycloplatin-an antitumor supramolecule." Yang X. et al., Science China Chemistry, 40(5): 485-491 (2010), где показан дициклоплатин в виде сокристалла, состоящего из карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоксилата.
Однако, способы, раскрытые в патенте США 6699901, которые были протестированы изобретателями по настоящему изобретению, не могут обеспечить удовлетворительных результатов и их трудно расширить до масштабов промышленного производства. Получение дициклоплатина в соответствии со способом, описанным в патенте США 6699901, обеспечивало смесь карбоплатина и дициклоплатина, приводя к высокой токсичности и неприемлемым продуктам.
Поэтому, желательно обеспечить надежные и простые для расширения способы кристаллизации для эффективного получения чистого дициклоплатина с высоким выходом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к неожиданно обнаруженному новому способу получения дициклоплатина, обладающему преимуществами легкого осуществления, мягких реакционных условий, короткого времени реакции и высокой воспроизводимости.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу получения дициклоплатина, включающему: суспендирование на единицу карбоплатина в соответствующей пропорции 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и растворителя (растворителей); с последующей кристаллизацией или осаждением дициклоплатина путем перемешивания, испарения растворителя (растворителей) и/или охлаждения.
Одним аспектом изобретения является способ получения дициклоплатина формулы (I),
включающий: объединение карбоплатина с соответствующей пропорцией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и растворителя с образованием суспензии; отделение сформированной осажденной твердой фазы от суспензии; и сушку твердой фазы, где твердая фаза содержит дициклоплатин формулы (I) без какого-либо количества карбоплатина, обнаруживаемого с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD).
Согласно одному варианту реализации, способ дополнительно включает охлаждение осаждающейся твердой фазы до этапа разделения.
Согласно одному варианту реализации, способ дополнительно включает перемешивание суспензии после этапа объединения и перед стадией разделения.
Согласно одному варианту реализации, твердая фаза состоит по существу из дициклоплатина.
Согласно одному варианту реализации, твердая фаза состоит состоит из дициклоплатина.
Согласно одному варианту реализации, растворитель, используемый в способе, представляет собой воду.
Согласно одному варианту реализации, молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от примерно 1:15 до примерно 1:50.
Согласно одному варианту реализации, молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения, составляет от примерно 1:1,15 до 1:2.
Согласно одному варианту реализации, молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от 1:3 до примерно 1:50.
Согласно одному варианту реализации, молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от 1:5 до 1:10.
Согласно одному варианту реализации, пропорция массы карбоплатина в граммах и объема растворителя в мл на стадии объединения составляет от примерно 1:2 до примерно 1:50.
Согласно одному варианту реализации, пропорция массы карбоплатина в граммах и объема растворителя в мл на стадии объединения составляет от примерно 1:3 до примерно 1:5.
Согласно одному варианту реализации, дициклоплатин имеет картину рентгеновской порошковой дифракции, по существу, как показано на Фиг. 2.
Согласно одному варианту реализации, температура реакции на стадии объединения составляет от 0°С до 80°С.
Согласно одному варианту реализации, температура реакции на стадии объединения составляет от 10 до 25°С.
Согласно одному варианту реализации, растворитель представляет собой органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофурана (ТГФ), дихлорметана (ДХМ), изопропанола, этанола, этилацетата (EtOAc), диметилформамида (ДМФА), 1,4-диоксана, ацетона, толуола, изобутилацетата, изопропилацетата, хлороформа, 2-метоксиэтанола, метилизобутилкетона (МИБК), метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ), 1,2-дихлорэтана и их смеси.
Согласно одному варианту реализации, растворитель представляет собой смесь воды и органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из: ТГФ, ДХМ, изопропанола, этанола, EtOAc, ДМФА, 1,4-диоксана, ацетона, толуола, изобутилацетата, изопропилацетата, хлороформа, 2-метоксиэтанола, МИБК, МТБЭ, 1,2-дихлорэтана и их смеси.
Согласно одному варианту реализации, температура реакции на стадии объединения составляет от 0°С до 80°С.
Согласно одному варианту реализации, температура реакции на стадии объединения составляет от 20 до 35°С.
Согласно некоторым вариантам реализации, конечный продукт не содержит карбоплатина в количестве, обнаруживаемом с помощью рентгеновской порошковой дифракции (XRPD).
Согласно некоторым вариантам реализации, конечный продукт не содержит карбоплатина в количестве, обнаруживаемом с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC).
Согласно некоторым вариантам реализации, конечный продукт не содержит карбоплатина в количестве, обнаруживаемом с помощью или XRPD, или DSC.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Нижеследующие фигуры основаны на Примерах 7-9, описанных в настоящем документе, и использованы только в качестве иллюстраций конкретных вариантов реализации настоящего изобретения и без намерения ограничивать объем изобретения.
На Фиг. 1 показан типичный 1H-ЯМР-спектр продукта, где продукт содержит дициклоплатин и растворен в ДМСО-d6.
На Фиг. 2 показана типичная картина рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) продукта, где продукт содержит дициклоплатин, (нижняя дифрактограмма) и она сопоставлена со стандартной картиной XRPD дициклоплатина (верхняя дифрактограмма).
На Фиг. 3 показана типичная картина XRPD продукта, где продукт содержит дициклоплатин (нижняя дифрактограмма), и она сопоставлена с картиной XRPD карбоплатина (верхняя дифрактограмма).
На Фиг. 4 показана типичная термограмма продукта, полученная методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), где продукт содержит дициклоплатин (нижняя дифрактограмма), и она сопоставлена с DSC-термограммой 1,1-циклобутана дикарбоксилата (верхняя дифрактограмма).
На Фиг. 5 показана типичная термограмма продукта, полученная методом термогравиметрического анализа (ТГА), где продукт содержит дициклоплатин (нижняя фигура).
На Фиг. 6 показаны типичные картины XRPD продукта, и картины сопоставлены со стандартными картинами для дициклоплатина и карбоплатина.
На Фиг. 7 показана типичная картина XRPD продукта, где продукт содержит дициклоплатин, и она сопоставлена со стандартной картиной XRPD дициклоплатина и карбоплатина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Нижеследующее описание некоторых вариантов (вариантов) является только иллюстративным по своей природе и никоим образом не предназначено для ограничения изобретения, его применения или использования. Использованные по всему описанию диапазоны, использованы как условное обозначение для описания всякого и каждого значения, находящегося в пределах диапазона. Любое значение в пределах диапазона может быть выбрано как граничная точка диапазона. Кроме того, все ссылки, приведенные в настоящем документе, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. В случае конфликта в определении в настоящем описании и в цитированной ссылке, настоящее изобретения описание доминирует.
Согласно настоящему изобретению, предложен новый способ получения дициклоплатина, который прост в применении, включает умеренные условия реакции и имеет короткое время реакции. Новый способ является воспроизводимым и легко расширяемым для промышленного применения. В некоторых вариантах реализации в качестве растворителя используют только воду (то есть не органический растворитель). В некоторых вариантах реализации используют только один органический растворитель или смесь органических растворителей. В некоторых вариантах реализации используют смесь органического растворителя и воды.
В иллюстративном варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения дициклоплатина, включающему суспендирование карбоплатина в соответствующей пропорции 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и растворителя с образованием суспензии; перемешивание суспензии с образованием осажденной твердой фазы; и сушку твердой фазы, где твердая фаза содержат дициклоплатин формулы I и не содержит карбоплатин.
В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает охлаждение осаждающейся твердой фазы. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает фильтрацию осаждающейся твердой фазы. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает перекристаллизацию твердой фазы.
В некоторых вариантах реализации растворитель представляет собой воду.
В некоторых вариантах реализации молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты меньше, чем 1:1. В некоторых вариантах реализации молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты меньше чем 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:3,5, 1:4, 1:4,5, 1:5, 1:5,5, 1:6, 1:6,5, 1:7, 1:7,5, 1:8, 1:8,5, 1:9, 1:9,5, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:45 или 1:50.
В некоторых конкретных вариантах реализации молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты находится в диапазоне от при мерно 1:1,15 до примерно 1:2, от примерно 1:1,15 до примерно 1:3, от примерно 1:1,15 до примерно 1:4, от примерно 1:1,15 до примерно 1:5 от примерно 1:1,15 до примерно 1:6 от примерно 1:1,15 до примерно 1:7 от примерно 1:1,15 до примерно 1:8 от примерно 1: От 1,15 до 1:9, от примерно 1:1,15 до примерно 1:10, от примерно 1:1,15 до примерно 1:15, от примерно 1:1,15 до примерно 1:20, от примерно 1:1,15 до примерно 1:25, от примерно 1:1,15 до примерно 1:30, от примерно 1:1,15 до примерно 1:40, от примерно 1:1,15 до примерно 1:50.
В некоторых вариантах реализации пропорция карбоплатина (масса, г) и растворителя (объем, мл) находится в пределах от примерно 1:2 до примерно 1:50. В некоторых конкретных вариантах реализации пропорция карбоплатина (масса, г) и растворителя (объем, мл) находится в пределах от примерно 1:3 до примерно 1:5.
В некоторых вариантах реализации конечный продукт дициклоплатина не содержит карбоплатина в количестве более чем 5%, 3%, 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%, 0,005% или 0,001% конечного продукта по массе.
В некоторых вариантах реализации конечный продукт дициклоплатина является по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 99,9% чистым.
Реакции обычно проводят при умеренной температуре. Однако реакции можно также проводить при высоких температурах или низких температурах. Реакции обычно проводят при нормальном давлении. Однако реакции можно также проводить при повышенном давлении или пониженном давлении.
В некоторых вариантах реализации в качестве растворителя могут быть использованы органические растворители для получения желаемых продуктов. Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваются ими, ТГФ, ДХМ, изопропанол, этанол, EtOAc, ДМФА, 1,4-диоксан, ацетон, толуол, изобутилацетат, изопропилацетат, хлороформ, 2-метоксиэтанол, МИБК, МТБЭ, 1,2-дихлорэтан и смеси двух или более растворителей или смесей воды и органических растворителей. В некоторых конкретных вариантах реализации органический растворитель представляет собой ДХМ.
Следующие неограничивающие примеры дополнительно иллюстрируют некоторые аспекты настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD)
Аналитический инструмент: Panalytical Empyrean. Рентгеновскую порошковую дифрактометрию проводили путем установки образца в держатель для кристаллических материалов из монокристаллического кремния Si с низким фоном и распределения образца тонким слоем с помощью предметного стекла микроскопа. Угол 2-тета (2-θ) был откалиброван по порошковому стандарту Si 640 от компании Panalytical. Образец облучали рентгеновскими лучами, создаваемыми медной острофокусной рентгеновской трубкой работающей при 45 кВ и 40 мА с длиной волны Kα1 = 1,540589 ангстрем, и Kα2 = 1,544426 ангстрем (отношение интенсивности Kα2/Kα1 равно 0,50). Коллимированный пучок рентгеновских лучей пропускали через запрограммированную щель расходимости, установленную на 10 мм, и отраженное излучение направляли через анти-рассеивающую щель 5,5 мм. Образец экспонировали в течение 16,3 секунд на 0,013° 2-тэта-инкремент (режим непрерывного сканирования) в диапазоне от 3 до 40 градусов 2-тета в тета-тета-режиме. Время работы составляло 3 минуты и 57 секунд. Прибор был оснащен детектором RTMS (X'Celerator). Управление и сбор данных осуществляли с помощью Dell Optiplex 780 ХР, работающего с программным обеспечением для сбора данных.
В данной области техники известно, что на относительные интенсивности пиков могут влиять, например, зерна размером более 30 микрон, и что неравномерные соотношения сторон могут влиять на анализ образцов. Также известно, что на положение отражений может влиять точная высота, на которой образец находится на дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Плоскостность поверхности образца также может иметь ограниченный эффект. В результате, представленные данные дифракционной картины не должны ограничиваться абсолютными значениями.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) использовали в качестве термоаналитического метода для измерения разницы в количестве тепла, необходимого для повышения температуры образца, и эталон измеряли как функцию температуры. Общий процесс DSC является известным, и конкретные инструменты и условия, используемые в описанных Примерах, были следующими:
Аналитический прибор: Дифференциальный сканирующий калориметр (DSC) Q2000 от компании ТА Instruments
Скорость нагрева: 10°С в минуту; а также
Газ для продувки: азот.
Термальный гравиметрический анализ (TGA)
TGA использовали для измерения изменений физических и химических свойств образцов в зависимости от повышения температуры (с постоянной скоростью нагрева) или в зависимости от времени (с постоянной температурой и/или постоянной потерей массы). Общий процесс TGA известен, и конкретные инструменты и условия в описанных Примерах были следующими:
Аналитический прибор: Термальный гравиметрический анализатор (TGA) Q5000 от компании ТА Instruments;
Скорость нагрева: 10°С в минуту; а также
Газ для продувки: азот.
1Н Ядерный магнитный резонанс (1Н ЯМР)
Общий процесс 1Н-ЯМР-спектроскопии известен, и конкретные инструменты и условия, используемые в описанных Примерах, были следующими: раствор ЯМР собирали на спектрометре ЯМР Bruker 400М с использованием DMSO-d6.
Пример 1. Методы получения дициклоплатина
1. Загружали 5,0 г карбоплатина (13,47 ммоль) и 2,232 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (15,50 ммоль) в стеклянный сосуд емкостью 20 мл.
2) Добавляли 12,5 мл деионизированной воды в один флакон и перемешивали смесь при RT (комнатная температура) с образованием однородной суспензии, удерживая флакон вдали от света.
3) Охлаждали смесь до 5°С со скоростью 0,33°С/мин и выдерживали при 5°С в течение 20 часов для образования осадка.
4) Фильтровали вод вакуумом и промывали осадок 5 мл деионизированной воды, а затем высушивали под вакуумом влажный осадок.
5) Собирали твердую фазу из высушенного осадка и измеряли количество дициклоплатина.
6) Получали 6,49 г дициклоплатина с общим выходом 93,2%.
Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC, TGA и 1Н ЯМР.
Результаты 1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 2Н), 4,09 (с, 6Н), 2,67 (т, J=7,9 Гц, 4Н), 2,37 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 1,95-1,76 (м, 2Н), 1,73-1,55 (м, 2Н). Данные XRPD приведены в Таблице 1.
Пример 2. Методика получения дициклоплатина
1) Загружали 1,0 г карбоплатина (2,69 ммоль) и 776,4 мг 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (5,39 ммоль) в стеклянный сосуд емкостью 20 мл.
2) Добавляли 5 мл деионизированной воды в один флакон и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 6 часов, удерживая флакон вдали от света для образования осадка.
3) Фильтровали под вакуумом и быстро промывали осадок 2,8 мл деионизированной воды, а затем высушивали под вакуумом влажный осадок.
4) Собирали твердую фазу из высушенного осадка и измеряли количество дициклоплатина.
Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC, TGA и 1Н ЯМР.
Результаты 1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,65 (с, 2Н), 4,09 (с, 6Н), 2,67 (т, J=7,9 Гц, 4Н), 2,37 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 1,92-1,77 (м, 2Н), 1,72-1,57 (м, 2Н).
Данные XRPD приведены в Таблице 2.
Пример 3. Методы получения дициклоплатина
1) Загружали 5,0 г карбоплатина (13,47 ммоль) и 2,523 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (17,52 ммоль) в 100-миллилитровьш стеклянный флакон.
2) Добавляли 25 мл деионизированной воды в тот же флакон и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 5 часов, удерживая флакон вдали от света, для образования осадка.
3) Фильтровали под вакуумом и быстро промывали осадок 5 мл деионизированной воды, а затем высушивали под вакуумом влажный осадок.
4) Собирали твердую фазу из высушенного осадка и измеряли количество дициклоплатина.
5) получали 5,88 г дициклоплатина с общим выходом 84,2%.
Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC, TGA и 1Н ЯМР.
Результаты 1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 2Н), 4,09 (с, 6Н), 2,67 (т, J=7,9 Гц, 4Н), 2,37 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 1,90-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,59 (м, 2Н).
Данные XRPD приведены в Таблице 3.
Пример 4. Методы получения дициклоплатина
1) Взвешивали 5,0 г карбоплатина (13,47 ммоль) и 2,523 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (17,52 ммоль) в 100-миллилитровый стеклянный флакон.
2) Добавляли 25 мл деионизированной воды в тот же флакон и перемешивали смесь при комнатной температуре с образованием однородной суспензии, удерживая флакон вдали от света.
3) Охлаждали смесь до 5°С со скоростью 0,33°С/мин и выдерживали при 5°С в течение 19 часов для образования осадка.
4) Фильтровали под вакуумом и высушивали влажный осадок.
5) Собирали твердую фазу из высушенного осадка и измеряли количество дициклоплатина.
6) Получали 6,11 г дициклоплатина с общим выходом 87,1%.
Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC, TGA и 1Н ЯМР.
Результаты 1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,65 (с, 2Н), 4,09 (с, 6Н), 2,67 (т, J=7,9 Гц, 4Н), 2,37 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 1,94-1,77 (м, 2Н), 1,74-1,51 (м, 2Н).
Данные XRPD приведены в Таблице 4.
Пример 5. Методы получения дициклоплатина
1) Добавляли 60,08 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (417,22 ммоль) и 593 мл деионизированной воды в 1-L кристаллизатор из темного стекла.
2) Загружали 118,6 г карбоплатина (319,46 ммоль) в тот же кристаллизатор, и перемешивали смесь в течение 6 часов при комнатной температуре.
3) Охлаждали смесь до 5°С со скоростью 0,33°С/мин и выдерживали при 5°С в течение 19 часов для образования осадка.
4) Фильтровали под вакуумом и промывали осадок 120 мл деионизированной воды, а затем высушивали под вакуумом влажный осадок.
5) Собирали твердую фазу из высушенного осадка и измеряли количество дициклоплатина.
6) Получали 148,52 г дициклоплатина с общим выходом 90,2%.
Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC, TGA и 1Н ЯМР.
Результаты 1H-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 2Н), 4,09 (с, 6Н), 2,67 (т, J=7,9 Гц, 4Н), 2,37 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 1,95-1,77 (м, 2Н), 1,73-1,55 (м, 2Н).
Данные XRPD приведены в Таблице 5.
Пример 6. Методы получения дициклоплатина
1) Добавляли 2,239 г 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (15,55 ммоль) и 15 мл деионизированной воды в стеклянный сосуд емкостью 20 мл.
2) Загружали 5,0 г карбоплатина (13,47 ммоль) в тот же флакон и перемешивали смесь при комнатной температуре.
3) Охлаждали смесь до 5°С со скоростью 0,33°С/мин и выдерживали при 5°С в течение 19 часов для образования осадка.
4) Фильтровали под вакуумом и промывали осадок 5 мл деионизированной воды, а затем высушивали под вакуумом влажный осадок.
5) Собирали твердую фазу и измеряли количество циклоплатина.
6) Получали 6,40 г дициклоплатина с общим выходом 92,2%.
Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC, TGA и 1H ЯМР.
Результаты 1Н-ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,63 (с, 2Н), 4,09 (с, 6Н), 2,67 (т, J=7,9 Гц, 4Н), 2,37 (т, J=8,0 Гц, 4Н), 1,93-1,75 (м, 2Н), 1,74-1,51 (м, 2Н).
Данные XRPD приведены в Таблице 6.
Типичные Результаты из Примеров 1-6
Спектры 1Н-ЯМР из Примеров 1-6 очень схожи. На Фиг. 1 показан типичный 1H-ЯМР-спектр продукта, полученного в Примере 1. Спектр 1H-ЯМР показывает, что продукт содержит дициклоплатин, и что молярное соотношение двух компонентов (1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и карбоплатина) в дициклоплатине составляет 1:1.
Картины рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) из Примеров 1-6 также являются очень похожими. На Фиг. 2 показана типичная картина XRPD продукта, полученного в Примерах 1 и 2, по сравнению со стандартной картиной XRPD дициклоплатина (из Yang et al., Science China Chemistry, 40 (5): 485-491 (2010)), что указывает на то, что образец представлял собой дициклоплатин.
На Фиг. 3 показана типичная картина XRPD продукта, полученного в Примере 5, по сравнению со стандартной картиной XRPD карбоплатина, что указывает на отсутствие выявляемого карбоплатина в образце, полученном в приведенных выше Примерах.
Термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) из Примеров 1-6 также очень схожи. На Фиг. 4 показана типичная DSC-термограмма дициклоплатина, полученная в Примере 5, показывающая что, что не было обнаружено присутствия 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (то есть не было сигнала о температуре плавления 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты при 159,7°С), в продуктах, полученных в приведенных выше Примерах.
Типичные термограммы термогравиметрического анализа (ТГА) из Примеров 1-6 являются также очень похожими. На Фиг. 5 показана типичная TGA термограмма продукта, полученного в Примере 5. Дициклоплатин имеет TGA термограмму, содержащую примерно 0,5% потерю массы до 150°С.
Пример 7. Методы получения дициклоплатина
1) Растворяли 50,0 мг карбоплатина (135 мкмоль) в 2,8 мл воды в стеклянном флаконе объемом 3 мл при комнатной температуре.
2) Добавляли 19,4 мг 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (135 мкмоль) в тот же флакон.
3) Перемешивали суспензию при комнатной температуре, для получения прозрачного раствора.
4) Переносили прозрачный раствор в круглодонную колбу емкостью 25 мл и выпаривали на роторном испарителе при температуре от 50 до 55°С для получения белой кристаллической твердой фазы.
5) Высушивали на воздухе твердую фазу, для получения продукта. Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC и TGA.
Данные XRPD приведены в Таблице 7.
Пример 8. Методы получения дициклоплатина
1) Растворяли 15,1 мг карбоплатина (41 мкмоль) и 5,9 мг 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (41 мкмоль) в 1,0 мл воды, в стеклянном флаконе объемом 3 мл.
2) После фильтрования через фильтровальную мембрану 0,45 мкм, фильтрат переносили в 4-мл флакон. Закрывали флакон алюминиевой фольгой, чтобы держать раствор вдали от света и оставляли для свободного испарения раствора при комнатной температуре.
Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC и TGA.
Данные XRPD приведены в Таблице 8.
Пример 9. Способы получения дициклоплатина
1) Загружали 49,7 мг карбоплатина (134 мкмоль) в 2,8 мл воды, в 3 мл флакон и перемешивали суспензию с получением прозрачного раствора при комнатной температуре.
2) Добавляли 19,4 мг 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (135 мкмоль) в тот же флакон.
3) Перемешивали раствор во флаконе, обернутом алюминиевой фольгой при комнатной температуре.
4) Осаждение твердой фазы из суспензии наблюдали в течение примерно 15 мин и отделяли центрифугированием.
Продукт анализировали с помощью XRPD, DSC и TGA.
Данные XRPD приведены в Таблице 9.
Испытание в соответствии с описанным способом.
Примеры 7-9 представляют эксперименты, проведенные в соответствии со способом, заявленным в патенте США 6699901. Кратко, карбоплатин растворяли в воде и к раствору добавляли циклобутандикарбоновую кислоту при перемешивании. Молярное соотношение карбоплатина и циклобутандикарбоновой кислоты составляло 1:1. Смесь полностью растворяли и раствор выпаривали с получением высушенного продукта. Результаты картины XRPD для продукта показаны на Фиг. 6.
Результаты XRPD показаны на Фиг. 6. По шкале соответствующей или выше, чем примерно 250 мг, конечный продукт содержал не только дициклоплатин, но также значительное количество карбоплатина, демонстрируемое картинами XRPD на Фиг. 6, где картины XRPD продукта иллюстрируют аналогичные пики по сравнению со стандартным XRPD карбоплатина. Кроме того, оказалось, что карбоплатин трудно удалить, что делает весь продукт непригодным для использования.
Высокий уровень карбоплатина, присутствующего в конечном продукте, может быть обусловлен несколькими причинами. Использование молярного соотношения 1:1 может быть одной из причин того, что карбоплатин все еще присутствует. Поскольку в описанном способе необходимо испарение, дициклоплатин разрушался в продукте, поскольку он чувствителен к высокой температуре.
Кроме того, в дополнительных исследованиях полиморфных форм дициклоплатина было установлено, что использование более коротких алифатических спиртов (описанных в патенте США 6699901), таких как метанол, этанол, изопропанол и бутанол, приводило к тому, что значительное количество карбоплатина оставалось в продукте из-за диспропорционирования. Кроме того, растворимость дициклоплатина в воде является ограниченной (40 мг/мл при комнатной температуре), и было отмечено, что суспензия дициклоплатина в горячей воде вызывает частичный гидролиз). Таким образом, перекристаллизация в воде была неэффективной и ее трудно было увеличить.
Как видно из результатов текущих Примеров, описанный способ не был полноценным и его трудно было расширить.
Пример 10. Получение дициклоплатина с использованием дихлорметана (ДХМ) в качестве растворителя.
1) Загружали 500 мг карбоплатина (1,347 ммоль) в 20 мл ДХМ в колбу на 50 мл и перемешивали суспензию для получения прозрачного раствора при комнатной температуре.
2) В эту же колбу добавляли 582 мг 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты (4,038 ммоль).
3) Перемешивали раствор во флаконе, обернутом алюминиевой фольгой при температуре 20~35°С.
4) Перемешивали в течение 12 часов, а затем фильтровали, промывали DSM.
Продукт, полученный в этом Примере, анализировали с помощью XRPD, DSC и TGA.
На Фиг. 7 показана типичная картина XRPD для продукта, полученного в соответствии со способом Примера 10. Результаты показывают, что продукт содержит дициклоплатин, и не содержит карбоплатин в выявляемом количестве.
Пример 11. Получение дициклоплатина с использованием различных растворителей. Для приготовления дициклоплатина использовали различные растворители, включая органические растворители. Сводная информация о продуктах приведена в Таблице 10.
(1) А: карбоплатин; В: 1,1-циклобутанкарбоновая кислота; С: дициклоплатин
(2) * указывает, что по существу чистый дициклоплатин был получен в значительном количестве после дополнительной обработки, такой как фильтрование, промывка и сушка.
Таблица 10 показывает исходный продукт после осаждения. 1,1-циклобутанкарбоновая кислота может быть легко удалена, но карбоплатин не может быть удален. Поэтому для получения чистого дициклоплатина следует предотвращать совместное осаждение карбоплатина.
Claims (21)
1. Способ получения дициклоплатина формулы (I),
включающий:
объединение карбоплатина с соответствующей пропорцией 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты и растворителя с образованием суспензии;
отделение образовавшейся осажденной твердой фазы от суспензии; и
сушку твердой фазы,
где твердая фаза содержит дициклоплатин формулы (I) без присутствия обнаруживаемого количества карбоплатина,
где молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от примерно 1:1,15 до примерно 1:50.
2. Способ по п. 1, в котором твердая фаза состоит по существу из дициклоплатина или состоит из дициклоплатина.
3. Способ по п. 1, в котором растворителем является вода.
4. Способ по п. 1, в котором молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от примерно 1:15 до примерно 1:50.
5. Способ по п. 1, в котором молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от примерно 1:1,15 до 1:2.
6. Способ по п. 1, в котором пропорция массы карбоплатина в граммах и объема растворителя в мл на стадии объединения составляет от примерно 1:2 до примерно 1:50.
7. Способ по п. 1, в котором пропорция массы карбоплатина в граммах и объема растворителя в мл на стадии объединения составляет от примерно 1:3 до примерно 1:5.
8. Способ по п. 1, в котором твердая фаза имеет картину рентгеновской порошковой дифракции, по существу, как показано на Фиг. 2.
9. Способ по п. 1, в котором температура реакции на стадии объединения составляет от 0°С до 80°С.
10. Способ по п. 1, в котором температура реакции на стадии объединения составляет от 10 до 25°С.
11. Способ по п. 1, где растворитель представляет собой органический растворитель, выбранный из группы, состоящей из: ТГФ, ДХМ, изопропанола, этанола, EtOAc, ДМФА, 1,4-диоксана, ацетона, толуола, изобутилацетата, изопропилацетата, хлороформа, 2-метоксиэтанола, МИБК, МТБЭ, 1,2-дихлорэтана и их смеси.
12. Способ по п. 1, в котором растворитель представляет собой смесь воды и органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из: ТГФ, ДХМ, изопропанола, этанола, EtOAc, ДМФА, 1,4-диоксана, ацетона и их смеси.
13. Способ по п. 8 или 9, в котором молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от 1:3 до примерно 1:50.
14. Способ по п. 8 или 9, в котором молярное соотношение карбоплатина и 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты на стадии объединения составляет от 1:5 до 1:10.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2015/025334 WO2016164040A1 (en) | 2015-04-10 | 2015-04-10 | Process for the preparation of dicycloplatin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2676269C1 true RU2676269C1 (ru) | 2018-12-27 |
Family
ID=56895556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017136078A RU2676269C1 (ru) | 2015-04-10 | 2015-04-10 | Способ получения дициклоплатина |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9447130B1 (ru) |
| EP (1) | EP3280408B1 (ru) |
| JP (1) | JP6925318B2 (ru) |
| KR (1) | KR102432526B1 (ru) |
| CN (1) | CN106132408B (ru) |
| AU (1) | AU2015390714B2 (ru) |
| CA (1) | CA2981158C (ru) |
| DK (1) | DK3280408T3 (ru) |
| ES (1) | ES2765648T3 (ru) |
| IL (1) | IL254894B (ru) |
| MX (1) | MX2017012985A (ru) |
| RU (1) | RU2676269C1 (ru) |
| WO (1) | WO2016164040A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201706795B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016205785A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Syn-Nat Products Enterprise LLC | Pharmaceutical composition of carboplatin based co-crystals and use thereof |
| KR20180014834A (ko) | 2015-06-19 | 2018-02-09 | 신-낫 프로덕츠 엔터프라이즈 엘엘씨 | 카보플라틴을 함유하는 조성물 및 용도 |
| CA2989001A1 (en) * | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Syn-Nat Products Enterprise LLC | Pharmaceutical co-crystal composition and use thereof |
| CN106995467B (zh) * | 2017-05-03 | 2019-06-21 | 江苏大红鹰恒顺药业有限公司 | 一种微波催化合成双环铂的方法 |
| CN109053808B (zh) | 2017-06-21 | 2020-12-29 | 宋勤华 | 一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法 |
| US20200361973A1 (en) * | 2017-11-21 | 2020-11-19 | Medoncare Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination product comprising dicycloplatin and preparation method and use thereof |
| CN108780053A (zh) * | 2018-02-09 | 2018-11-09 | 北京索普兴大医药研究有限公司 | 双环铂药物检测方法 |
| CN108884119A (zh) * | 2018-02-22 | 2018-11-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的制备方法 |
| CN108521780A (zh) * | 2018-02-22 | 2018-09-11 | 昆明贵研药业有限公司 | 一锅法制备双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的方法 |
| CN112262123B (zh) * | 2018-09-18 | 2023-12-15 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种双二羧酸二氨络铂(ii)衍生物的纯化方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2067099C1 (ru) * | 1991-03-23 | 1996-09-27 | Санкионг Индастриз Лтд. | Комплексные соединения платины (ii), способ их получения, промежуточные соединения и способы их получения |
| US6699901B1 (en) * | 2000-03-03 | 2004-03-02 | Xuqing Yang | Dicarboxylato diammine platinum derivatives and compositions comprising them as anti-tumor agents |
| US20090082438A1 (en) * | 2005-03-18 | 2009-03-26 | Kazunori Kataoka | Coordination Compound Composed of Diaminocyclohexane Platinum (II) and Block Copolymer and Anti-Cancer Agent Comprising the Same |
| RU2008135369A (ru) * | 2006-01-30 | 2010-03-10 | Платко Текнолоджис (Проприэтэри) Лимитед (Za) | Получение комплексов платины(ii) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5455270A (en) * | 1993-08-11 | 1995-10-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents |
| US7259270B2 (en) * | 2001-11-30 | 2007-08-21 | Jingzun Wang | Supermolecular carboplatin derivatives, their preparation and pharmaceutical composition containing them as active ingredient and applications of the compositions |
| WO2006103691A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dabur Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents |
| AU2008264866A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Platco Technologies (Proprietary) Limited | Platinum (IV) complexes |
-
2015
- 2015-04-10 AU AU2015390714A patent/AU2015390714B2/en active Active
- 2015-04-10 EP EP15888686.1A patent/EP3280408B1/en active Active
- 2015-04-10 KR KR1020177032550A patent/KR102432526B1/ko active IP Right Grant
- 2015-04-10 DK DK15888686.1T patent/DK3280408T3/da active
- 2015-04-10 RU RU2017136078A patent/RU2676269C1/ru active
- 2015-04-10 MX MX2017012985A patent/MX2017012985A/es unknown
- 2015-04-10 JP JP2018503718A patent/JP6925318B2/ja active Active
- 2015-04-10 WO PCT/US2015/025334 patent/WO2016164040A1/en active Application Filing
- 2015-04-10 CN CN201580002750.5A patent/CN106132408B/zh active Active
- 2015-04-10 ES ES15888686T patent/ES2765648T3/es active Active
- 2015-04-10 CA CA2981158A patent/CA2981158C/en active Active
-
2016
- 2016-04-12 US US15/097,071 patent/US9447130B1/en active Active
-
2017
- 2017-10-03 IL IL254894A patent/IL254894B/en active IP Right Grant
- 2017-10-09 ZA ZA2017/06795A patent/ZA201706795B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2067099C1 (ru) * | 1991-03-23 | 1996-09-27 | Санкионг Индастриз Лтд. | Комплексные соединения платины (ii), способ их получения, промежуточные соединения и способы их получения |
| US6699901B1 (en) * | 2000-03-03 | 2004-03-02 | Xuqing Yang | Dicarboxylato diammine platinum derivatives and compositions comprising them as anti-tumor agents |
| US20090082438A1 (en) * | 2005-03-18 | 2009-03-26 | Kazunori Kataoka | Coordination Compound Composed of Diaminocyclohexane Platinum (II) and Block Copolymer and Anti-Cancer Agent Comprising the Same |
| RU2008135369A (ru) * | 2006-01-30 | 2010-03-10 | Платко Текнолоджис (Проприэтэри) Лимитед (Za) | Получение комплексов платины(ii) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2981158A1 (en) | 2016-10-13 |
| BR112017021590A2 (pt) | 2018-07-03 |
| JP2018510914A (ja) | 2018-04-19 |
| US9447130B1 (en) | 2016-09-20 |
| CN106132408A (zh) | 2016-11-16 |
| DK3280408T3 (da) | 2020-02-03 |
| IL254894A0 (en) | 2017-12-31 |
| KR102432526B1 (ko) | 2022-08-12 |
| CA2981158C (en) | 2022-05-24 |
| CN106132408B (zh) | 2018-02-13 |
| IL254894B (en) | 2021-02-28 |
| EP3280408A1 (en) | 2018-02-14 |
| KR20170134737A (ko) | 2017-12-06 |
| ES2765648T3 (es) | 2020-06-10 |
| EP3280408B1 (en) | 2019-10-23 |
| AU2015390714B2 (en) | 2021-02-04 |
| AU2015390714A1 (en) | 2017-10-26 |
| US20160297842A1 (en) | 2016-10-13 |
| EP3280408A4 (en) | 2018-10-17 |
| JP6925318B2 (ja) | 2021-08-25 |
| WO2016164040A1 (en) | 2016-10-13 |
| MX2017012985A (es) | 2018-05-22 |
| ZA201706795B (en) | 2019-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2676269C1 (ru) | Способ получения дициклоплатина | |
| WO2015067224A1 (en) | Salts of 6-[2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-e-[2-(pyridin-2-yl)ethanyl] indazole | |
| WO2017040872A1 (en) | Solid state forms of selexipag | |
| WO2019228485A1 (zh) | 一种甲磺酸乐伐替尼新晶型及其制备方法 | |
| WO2017125097A1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)pyrazol-l-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| Liu et al. | sp2 CH⋯ Cl hydrogen bond in the conformational polymorphism of 4-chloro-phenylanthranilic acid | |
| RU2648990C1 (ru) | Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике | |
| EP3322709B1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| US10098859B2 (en) | Cocrystals of p-coumaric acid | |
| WO2018113801A1 (en) | Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation | |
| US10004726B2 (en) | Polymorphs of cocrystals of P-coumaric acid:nicotinamide | |
| JP2022525125A (ja) | ブレイアコニチンａのｅ結晶形及びその製造方法と応用 | |
| Markad et al. | An exploration into the amide–pseudo amide hydrogen bonding synthon between a new coformer with two primary amide groups and theophylline | |
| Fernandes et al. | Studies on polymorph conversion in a new cyclodextrin inclusion compound | |
| CN112142762A (zh) | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途 | |
| WO2012160568A1 (en) | Process for preparing docetaxel trihydrate polymorph | |
| CA3130247C (en) | Fgfr inhibitor compound in solid form and preparation method therefor | |
| WO2017032349A1 (en) | Salts of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof | |
| EP2771312B1 (en) | Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof | |
| US9365601B2 (en) | 1,2-cyclohexanediaminplatinum(II)-bis-(4-methylbenzenesulfonate) and the hydrates thereof | |
| BR112017021590B1 (pt) | Processo de preparação de dicicloplatina | |
| WO2016188506A1 (en) | Solid forms of 5-fluoro-3-phenyl-2-[(1s)-1-(9h-purin-6-ylamino)propyl]quinazolin-4-one and preparation thereof | |
| Bratu et al. | New solid form of Norfloxacin: structural studies | |
| CN108718526B (zh) | 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 | |
| WO2015169269A1 (en) | Salts of 2-chloro-n-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide |