CN112142762A - 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112142762A
CN112142762A CN201910565544.5A CN201910565544A CN112142762A CN 112142762 A CN112142762 A CN 112142762A CN 201910565544 A CN201910565544 A CN 201910565544A CN 112142762 A CN112142762 A CN 112142762A
Authority
CN
China
Prior art keywords
degrees
crystal
compound
formula
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910565544.5A
Other languages
English (en)
Inventor
黄浩喜
陈垌晖
刘伟
杜振军
张善军
苏忠海
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd filed Critical Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201910565544.5A priority Critical patent/CN112142762A/zh
Publication of CN112142762A publication Critical patent/CN112142762A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种Btk抑制剂的晶体及其制备方法和用途，本发明提供的晶体具有纯度高、结晶度高、稳定性好等优点，可用于制备治疗或减轻Btk介导的疾病的药物；本发明的晶体制备方法具有收率高，结晶条件温和，适合工业化生产，能够更好地满足制药业需求。

Description

一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途。
背景技术
Btk(Bruton’s tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员。已知Btk主要在B淋巴细胞的各个发育阶段表达，对B细胞受体信号(BCR)通路起非常关键的作用，对B细胞的增殖、分化和凋亡有重要影响。Btk可以通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子来控制B细胞的发育、分化，也能通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达来控制B细胞的存活和增殖。Btk的持续激活是慢性淋巴细胞白血病发展的一个先决条件，BCR-Btk信号传递异常会促进弥漫性大B细胞淋巴瘤中活化B细胞亚型的存活。Btk功能获得型突变也已在大肠癌、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病中得到确证。因此，Btk依赖性通路的异常激活被证明与多种肿瘤的发生发展密切相关。Btk小分子抑制剂已被证实可用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫失调疾病。
除了药理活性外，药物研发者致力于提供具有作为药物的活性分子的适合形式。从获得一种商业上可行的生成方法的角度或者从生产含有活性化合物的药用组合物的角度出发，活性成分的化学稳定性，固态稳定性和储存期限均是非常重要的因素。因此，提供具有所需性质的形式对药物研发至关重要。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂的晶体，所述Btk抑制剂具有如下式I所示的化学结构：
Figure BDA0002109477670000011
本发明一方面提供一种式I化合物的晶体A，所述晶体A的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ为6.10±0.2°、8.23±0.2°、9.86±0.2°、10.91±0.2°、12.32±0.2°、17.17±0.2°、25.00±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述晶体A在2θ为6.10±0.2°、8.23±0.2°、9.86±0.2°、10.91±0.2°、11.86±0.2°、12.32±0.2°、13.05±0.2°、15.47±0.2°、16.20±0.2°、17.17±0.2°、19.80±0.2°、25.00±0.2°的位置具有特征衍射峰；在一个具体的实施例中，所述式I化合物的晶体A的典型XRPD图谱如附图1所示，其具有2θ为如下度数的特征衍射峰：
Figure BDA0002109477670000021
Figure BDA0002109477670000031
本发明所述式I化合物的晶体A的差示扫描热量法(DSC)图谱中在144±5℃(onset)处出现吸热峰；进一步，所述式I化合物的晶体A在315±5℃开始分解。
另一方面，本发明提供一种式I化合物的晶体B，所述晶体B的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ为6.80±0.2°、7.18±0.2°、10.68±0.2°、12.58±0.2°、13.48±0.2°、14.86±0.2°、16.92±0.2°、18.04±0.2°、19.24±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述晶体B在2θ为6.80±0.2°、7.18±0.2°、10.68±0.2°、12.58±0.2°、13.48±0.2°、14.40±0.2°、14.86±0.2°、16.92±0.2°、18.04±0.2°、19.24±0.2°、20.44±0.2°、21.50±0.2°、22.96±0.2°、23.58±0.2°的位置具有特征衍射峰；在一个具体的实施例中，所述式I化合物的晶体B的XRPD图谱如附图4所示，其在2θ为如下角度的位置具有特征衍射峰：
Figure BDA0002109477670000032
Figure BDA0002109477670000041
本发明所述式I化合物的晶体B的DSC图谱中在165±5℃(onset)出现吸热峰；进一步，所述式I化合物的晶体B在315±5℃开始分解。
本发明再一方面提供一种式I化合物的含水晶体C，所述含水晶体C的XRPD图谱中在2θ为8.42±0.2°、8.90±0.2°、11.18±0.2°、12.10±0.2°、13.66±0.2°、15.56±0.2°、16.92±0.2°、19.78±0.2°、21.02±0.2°、23.44±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述含水晶体C的XRPD图谱中在2θ为8.42±0.2°、8.90±0.2°、11.18±0.2°、12.10±0.2°、13.66±0.2°、15.56±0.2°、16.92±0.2°、17.98±0.2°、18.98±0.2°、19.78±0.2°、20.12±0.2°、20.62±0.2°、21.02±0.2°、22.34±0.2°、23.44±0.2°、24.97±0.2°的位置具有特征衍射峰；在一个具体的实施例中，所述式I化合物的含水晶体C的典型XRPD图谱如图7所示，其在2θ为如下角度的位置具有特征衍射峰：
Figure BDA0002109477670000042
Figure BDA0002109477670000051
；本发明所述式I化合物的含水晶体C的DSC图谱中在111±5℃(onset)出现吸热峰；采用热失重分析(TGA)对上述含水晶体C进行分析，显示其在45±5℃前失重10.18％。
本方面再一方面提供一种式I化合物的晶体D，所述晶体D的XRPD图谱中在2θ为5.16±0.2°、9.18±0.2°、9.60±0.2°、10.52±0.2°、12.32±0.2°、15.43±0.2°、17.56±0.2°、18.99±0.2°、22.08±0.2°、23.44±0.2°；优选地，所述晶体D的XRPD图谱如附图10所示，其在2θ为如下角度的位置具有特征衍射峰：
Figure BDA0002109477670000052
本发明再一方面提供一种式I化合物的含水晶体E，所述晶体E的XRPD图谱中在2θ为7.97±0.2°、8.34±0.2°、8.84±0.2°、11.12±0.2°、15.48±0.2°、16.86±0.2°、19.74±0.2°、20.94±0.2°、23.38±0.2°；优选地，所述晶体E的XRPD图谱中在2θ为5.44±0.2°、7.97±0.2°、8.34±0.2°、8.84±0.2°、9.66±0.2°、11.12±0.2°、15.48±0.2°、16.86±0.2°、19.74±0.2°、20.94±0.2°、22.29±0.2°、23.38±0.2°、24.84±0.2°；优选地，所述晶体E的XRPD图谱如附图11所示，其在2θ为如下角度的位置具有特征衍射峰：
Figure BDA0002109477670000053
Figure BDA0002109477670000061
在某些优选的的实施例方案中，TGA分析所述晶型E在45±5℃前，失重10.22％。
本发明再一方面提供一种式I化合物的晶体F，所述晶体F的XRPD图谱中在2θ为8.06±0.2°、9.74±0.2°、13.20±0.2°、12.04±0.2°、14.66±0.2°、15.37±0.2°、17.18±0.2°、18.97±0.2°、21.09±0.2°、23.61±0.2°；优选地，所述晶体F的XRPD图谱中在2θ为6.21±0.2°、8.06±0.2°、9.74±0.2°、13.20±0.2°、12.04±0.2°、14.17±0.2°、14.66±0.2°、15.37±0.2°、17.18±0.2°、18.97±0.2°、21.09±0.2°、23.00±0.2°、23.61±0.2°、24.92±0.2°；优选地，所述晶体F的XRPD图谱如附图12所示，其在2θ为如下角度的位置具有特征衍射峰：
Figure BDA0002109477670000062
Figure BDA0002109477670000071
本发明的另一目的是提供一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体的制备方法。
具体的，本发明提供一种晶体A的制备方法，所述晶体A可选择下述方法中的一种进行制备：
方法1：取式I化合物适量，加入甲醇，升温溶清，析出固体后保温1h，自然冷却析晶，真空干燥，即得；优选地，所述升温溶清的温度为30℃；
方法2：取式I化合物适量，加入甲醇/异丙醚混合溶剂中，悬浮打浆，过滤，干燥即得；优选地，所述悬浮打浆的温度为30±5℃。
本发明还提供一种晶体B的制备方法，包括如下步骤：
1)取式I化合物的晶体A分散于丙酮中，超声溶解至快要澄清，
2)加入二氯甲烷，超声，
3)加入丙酮，超声，
4)离心、干燥后，于130℃保温20min，即得。
本发明进一步提供一种晶体C的制备方法，所述晶体C可采用选自下述方法中的一种进行制备：
方法1：取式I化合物适量，加入溶剂溶清，挥干，即得；其中所述式I化合物于溶剂的质量体积比优选为5-10:1，所述溶剂为甲醇/水或丙酮/水，所述甲醇/水的体积比为4:1，所述丙酮/水的体积比为4:1；
方法2：取式I化合物的晶体A，加入溶剂，室温下悬浮搅拌，离心、干燥即得；优选地，所述溶剂为水或丙酮/水；
方法3：取式I化合物，加溶剂1溶清，搅拌下加入溶剂2，析出固体后继续搅拌30min，即得；其中，所述溶剂1优选为甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，所述溶剂2优选为水；
方法4：取式I化合物，加溶剂溶清，过滤后于冰盐浴下搅拌，析出固体后继续搅拌30min，即得；其中，所述溶剂选自甲醇与水的混合溶剂。
本发明进一步提供一种晶体D的制备方法，包含如下步骤：取式I化合物的晶体C，在100℃下保温5min，即得。
本发明进一步提供一种晶体E的制备方法，包含如下步骤：取式I化合物的晶体A，分散在异丙醇/水中，在60℃下加热溶清，过滤，在冰盐浴下搅拌1h。减压抽滤，干燥，即得。
本发明再进一步提供一种晶体F的制备方法，包含如下步骤：取式I化合物的晶体E，在150℃下保温5min，即得。
本发明的另一目的是提供前述的式I化合物晶体，具体为晶体A、B、C、D、E或F，在制备治疗或减轻Btk介导的疾病的药物中的应用；优选地，所述Btk介导的疾病选自免疫、自身免疫、炎症疾病、过敏症、感染性疾病、增生性疾病和癌症疾病中的一种或多种。
本申请中使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明表述的含义为准。需要说明的是，在X-射线衍射光谱(XRD)中，由结晶化合物得到的衍射谱图对于特定的晶体往往是特征性的，其中谱带的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非是特征性的，判断是否与已知的晶体相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。此外，对任何给定的晶体而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。
另外，本申请中采用差示扫描热量法(DSC)分析了晶型随温度变化所发生的能量变化(各种吸热、放热过程，比如分解、升华、融化、晶型转变)。DSC是指维持供试品与参比物质的温度相同，仪器需供给供试品与参比物质热量的差异，通常参比物质在加热过程中不发生相变。应当理解同种晶型受样品纯度、粒径、不同设备型号、不同的测试方法等的而影响，所得数值存在一定误差。
本申请还采用热失重分析(TGA)对晶体发生分解或升华、蒸发的程度(失去的重量)与温度的关系进行了分析。TGA是指以一定速度升温，测定供试品重量随温度变化的方法。因当理解同种晶型收样品纯度、粒径、不同类型设备、不同的测试方法等的影响，所得到的数值存在一定误差。
本申请制备得到的晶体，具有纯度高、结晶度高、稳定性好等优点；本申请还提供其制备方法，收率高，结晶条件温和，适合工业化生产，能够更好地满足制药业需求。
附图说明
图1显示了式I化合物晶体A的XRPD图谱
图2显示了式I化合物晶体A的DSC图谱
图3显示了式I化合物晶体A的TGA图谱
图4显示了式I化合物晶体B的XRPD图谱
图5显示了式I化合物晶体B的DSC图谱
图6显示了式I化合物晶体B的TGA图谱
图7显示了式I化合物含水晶体C的XRPD图谱
图8显示了式I化合物含水晶体C的DSC图谱
图9显示了式I化合物含水晶体C的TGA图谱
图10显示了式I化合物含水晶体D的XRPD图谱
图11显示了式I化合物含水晶体E的XRPD图谱
图12显示了式I化合物含水晶体F的XRPD图谱
图13显示了式I化合物无定型的XRPD图谱
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步阐述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明中X-射线粉末衍射(XRPD)分析采用Bruker D8 Advance Diffractometer粉末衍射仪，该仪器采用Cu靶照射。检测范围在3°至40°、步长为0.02°、速度为0.2s.step-1。
本发明中差示扫描热量法(DSC)分析仪器为TA Instruments Q200 DSC，热重分析(TGA)分析仪器为TA Instruments Q500TGA；DSC和TGA仪器的升温速率均为10K/min。
本发明中式I化合物参照CN106831787A中实施例22的合成方法制备得到，经XRPD分析显示其为无定型，具体图谱见附图13。
实施例1式I化合物晶体A的制备
称取250mg式I化合物，加入4mL甲醇，升温至30℃溶清，随后有固体析出，再在30℃保温1h，自然冷却析晶，30℃真空干燥19h，即得。将所得样品进行XRPD分析，结果见附图1，其具有如下表1所示的特征衍射峰。
对所得样品进行DSC和TGA分析，结果分别如附图2和3所示。该晶体在144±5℃有吸热峰，TGA图谱显示其在315±5℃分解。
表1
Figure BDA0002109477670000091
Figure BDA0002109477670000101
实施例2式I化合物晶体A的制备
取100mg式I化合物，加入甲醇/异丙醚(2mL/2mL)混合溶液，30℃保温打浆4h左右，抽滤，30℃真空干燥16h，即得。将所得样品进行XRPD分析，结果表明其与实施例1的晶体具有相同的特征衍射峰，证明其为晶体A。
实施例3式I化合物晶体B的制备
取实施例1制备的晶体A 500mg，加入4ml丙酮，超声溶解至快要澄清，加入2ml二氯甲烷，继续超声，出现大量固体；加入4ml丙酮再超声15min,离心，真空干燥。取干燥后的固体于130℃保温20min，即得。对所得样品进行XRPD分析，图谱如附图4所示，其具有如下表2所示的特征衍射峰。
对所得样品进行DSC和TGA分析，结果分别如附图5和6所示。DSC图谱显示该晶体在165±5℃出现吸热峰，TGA图谱显示该晶体在314±5℃出现分解。
表2
Figure BDA0002109477670000102
Figure BDA0002109477670000111
实施例4式I化合物晶体C的制备
取式I化合物600mg，加入8.0ml水，室温下打浆4天。减压抽滤，室温下真空干燥2天，即得。取所得样品进行XRPD分析，结果如附图7所示，其具有如下表3所示的特征衍射峰。
对所得样品进行DSC和TGA分析，结果分别如附图8和9所示。该晶体在111±5℃处出现吸热峰，在45±5℃出现明显失重，失重约10.18％。
表3
Figure BDA0002109477670000112
实施例5式I化合物晶体C的制备
取15mg实施例1制备得到的晶体A，60℃加入1.0ml甲醇/水(3:2，v/v)，得到溶清液液，过滤后置于冰盐浴下搅拌，析出固体后继续搅拌约30min，即得。将所得样品进行XRPD分析，结果证明与实施例4的晶体特征峰相同，说明是式I化合物的晶体C。
实施例6式I化合物晶体C的制备
取10mg式I化合物，加入0.5ml丙酮/水(4:1，v/v)，得到溶清液，室温下挥干，即得。将所得样品进行XRPD分析，结果证明与实施例4的晶体特征峰相同，说明是式I化合物的晶体C。
实施例7式I化合物晶体C的制备
取10mg式I化合物，加入0.4ml乙醇，得到溶清液，搅拌下缓慢加入0.3ml水，析出固体后继续搅拌30min，即得。将所得样品进行XRPD分析，结果证明与实施例4的晶体特征峰相同，说明是式I化合物的晶体C。
实施例8式I化合物晶体C的制备
取10mg式I化合物，加入0.4ml四氢呋喃，得到溶清液，搅拌下缓慢加入0.5ml水，析出固体后继续搅拌30min，即得。将所得样品进行XRPD分析，结果证明与实施例4的晶体特征峰相同，说明是式I化合物的晶体C。
实施例9式I化合物晶体D的制备
取20mg晶体C，在100℃保温5min。将所得样品进行XRPD分析，结果如图10所示，其具有如下表4所示的特征衍射峰。
表4
Figure BDA0002109477670000121
实施例10式I化合物晶体E的制备
取100mg晶体A，加入2.0ml异丙醇和4.5ml水，在60℃下加热溶清，过滤，在冰盐浴下搅拌1h，洗出白色固体，离心、干燥，即得。对所得固体进行XRPD分析，结果见附图11，其具有如下表5所示的特征衍射峰。对所得晶型进行TGA分析，结果表明其在45±5℃前，失重10.22％。
表5
Figure BDA0002109477670000131
Figure BDA0002109477670000141
实施例11式I化合物晶体F的制备
取30mg结晶E，在150℃保温5min，即得。对所得样品进行XRPD分析，结果见附图12。该晶型具有如下表6所示的特征衍射峰。
表6
Figure BDA0002109477670000142
实施例12晶体稳定性试验
分别取式(I)化合物无定型和晶体A、B、C适量，放置在表面皿内，铺成约3～5毫米厚度薄层；分别置于表7所示的条件下，检测其晶型及化学稳定性，相关数据及结果如表7所示。
表7
Figure BDA0002109477670000143
Figure BDA0002109477670000151

Claims (10)

1.一种式I化合物的晶体A，
Figure FDA0002109477660000011
其特征在于，所述晶体A的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为6.10±0.2°、8.23±0.2°、9.86±0.2°、10.91±0.2°、12.32±0.2°、17.17±0.2°、25.00±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述晶体A在2θ为6.10±0.2°、8.23±0.2°、9.86±0.2°、10.91±0.2°、11.86±0.2°、12.32±0.2°、13.05±0.2°、15.47±0.2°、16.20±0.2°、17.17±0.2°、19.80±0.2°、25.00±0.2°的位置具有特征衍射峰；更优选地，所述晶体A的差示扫描热量法图谱中在144±5℃处出现吸热峰；所述式I化合物的晶体A在315±5℃开始分解。
2.一种式I化合物的晶体B，
Figure FDA0002109477660000012
其特征在于，所述晶体B的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为6.80±0.2°、7.18±0.2°、10.68±0.2°、12.58±0.2°、13.48±0.2°、14.86±0.2°、16.92±0.2°、18.04±0.2°、19.24±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述晶体B在2θ为6.80±0.2°、7.18±0.2°、10.68±0.2°、12.58±0.2°、13.48±0.2°、14.40±0.2°、14.86±0.2°、16.92±0.2°、18.04±0.2°、19.24±0.2°、20.44±0.2°、21.50±0.2°、22.96±0.2°、23.58±0.2°的位置具有特征衍射峰；更优选地，所述式I化合物的晶体B的DSC图谱中在165±5℃出现吸热峰；所述式I化合物的晶体B在315±5℃开始分解。
3.一种式I化合物的含水晶体C，
Figure FDA0002109477660000021
其特征在于，所述含水晶体C的XRPD图谱中在2θ为8.42±0.2°、8.90±0.2°、11.18±0.2°、12.10±0.2°、13.66±0.2°、15.56±0.2°、16.92±0.2°、19.78±0.2°、21.02±0.2°、23.44±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述含水晶体C的XRPD图谱中在2θ为8.42±0.2°、8.90±0.2°、11.18±0.2°、12.10±0.2°、13.66±0.2°、15.56±0.2°、16.92±0.2°、17.98±0.2°、18.98±0.2°、19.78±0.2°、20.12±0.2°、20.62±0.2°、21.02±0.2°、22.34±0.2°、23.44±0.2°、24.97±0.2°的位置具有特征衍射峰；更优选地，所述式I化合物的含水晶体C的DSC图谱中在111±5℃出现吸热峰；热失重分析显示其在45±5℃前失重10.18％。
4.一种式I化合物的晶体D，
Figure FDA0002109477660000022
其特征在于，所述晶体D的XRPD图谱中在2θ为5.16±0.2°、9.18±0.2°、9.60±0.2°、10.52±0.2°、12.32±0.2°、15.43±0.2°、17.56±0.2°、18.99±0.2°、22.08±0.2°、23.44±0.2°的位置具有特征衍射峰。
5.一种式I化合物的含水晶体E，
Figure FDA0002109477660000023
其特征在于，所述晶体E的XRPD图谱中在2θ为7.97±0.2°、8.34±0.2°、8.84±0.2°、11.12±0.2°、15.48±0.2°、16.86±0.2°、19.74±0.2°、20.94±0.2°、23.38±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述晶体E的XRPD图谱中在2θ为5.44±0.2°、7.97±0.2°、8.34±0.2°、8.84±0.2°、9.66±0.2°、11.12±0.2°、15.48±0.2°、16.86±0.2°、19.74±0.2°、20.94±0.2°、22.29±0.2°、23.38±0.2°、24.84±0.2°的位置具有特征衍射峰；更优选地，所述晶体E的TGA分析图谱中在45±5℃前，失重10.22％。
6.一种式I化合物的晶体F，
Figure FDA0002109477660000031
其特征在于，所述晶体F的XRPD图谱中在2θ为8.06±0.2°、9.74±0.2°、13.20±0.2°、12.04±0.2°、14.66±0.2°、15.37±0.2°、17.18±0.2°、18.97±0.2°、21.09±0.2°、23.61±0.2°的位置具有特征衍射峰；优选地，所述晶体F的XRPD图谱中在2θ为6.21±0.2°、8.06±0.2°、9.74±0.2°、13.20±0.2°、12.04±0.2°、14.17±0.2°、14.66±0.2°、15.37±0.2°、17.18±0.2°、18.97±0.2°、21.09±0.2°、23.00±0.2°、23.61±0.2°、24.92±0.2°的位置具有特征衍射峰。
7.权利要求1所述晶体A的制备方法，其特征在于，采用选自下述方法中的一种进行制备：
方法1：取式I化合物适量，加入甲醇，升温溶清，析出固体后保温1h，自然冷却析晶，真空干燥，即得；优选地，所述升温溶清的温度为30℃；
方法2：取式I化合物适量，加入甲醇/异丙醚混合溶剂中，悬浮打浆，过滤，干燥即得；优选地，所述悬浮打浆的温度为30±5℃。
8.权利要求2所述晶体B的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)取式I化合物的晶体A分散于丙酮中，超声溶解至快要澄清，
2)加入二氯甲烷，超声，
3)加入丙酮，超声，
4)离心、干燥后，于130℃保温20min，即得。
9.权利要求3所述晶体C的制备方法，其特征在于采用选自下述方法中的一种进行制备：
方法1：取式I化合物适量，加入溶剂溶解，挥干，即得；其中所述式I化合物于溶剂的质量体积比优选为5-10:1，所述溶剂为甲醇/水或丙酮/水，所述甲醇/水的体积比为4:1，所述丙酮/水的体积比为4:1；
方法2：取式I化合物的晶体A，加入溶剂，室温下悬浮搅拌，离心、干燥即得；优选地，所述溶剂为水或丙酮/水；
方法3：取式I化合物，加溶剂1溶清，搅拌下加入溶剂2，析出固体后继续搅拌30min，即得；其中，所述溶剂1优选为甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，所述溶剂2优选为水；
方法4：取式I化合物，加溶剂溶清，过滤后于冰盐浴下搅拌，析出固体后继续搅拌30min，即得；其中，所述溶剂选自甲醇与水的混合溶剂。
10.权利要求1-9中任一项所述式I化合物晶体在制备治疗或减轻Btk介导的疾病的药物中的应用；优选地，所述Btk介导的疾病选自免疫、自身免疫、炎症疾病、过敏症、感染性疾病、增生性疾病和癌症疾病中的一种或多种。
CN201910565544.5A 2019-06-27 2019-06-27 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途 Pending CN112142762A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910565544.5A CN112142762A (zh) 2019-06-27 2019-06-27 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910565544.5A CN112142762A (zh) 2019-06-27 2019-06-27 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112142762A true CN112142762A (zh) 2020-12-29

Family

ID=73868619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910565544.5A Pending CN112142762A (zh) 2019-06-27 2019-06-27 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112142762A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021179996A1 (zh) * 2020-03-09 2021-09-16 成都倍特药业股份有限公司 咪唑并吡嗪化合物枸橼酸盐固体形态
CN115702898A (zh) * 2021-08-04 2023-02-17 成都倍特药业股份有限公司 一种btk抑制剂固体制剂及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831787A (zh) * 2017-01-20 2017-06-13 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831787A (zh) * 2017-01-20 2017-06-13 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA著: "《Crystalline polymorphism of organic compounds》", 31 January 1998 *
吕扬、杜冠华主编: "《晶型药物》", 31 October 2009 *
方亮主编: "《药剂学 第3版》", 31 March 2016 *
聂建军主编: "《药物化学》", 30 November 2015 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021179996A1 (zh) * 2020-03-09 2021-09-16 成都倍特药业股份有限公司 咪唑并吡嗪化合物枸橼酸盐固体形态
CN115210241A (zh) * 2020-03-09 2022-10-18 成都倍特药业股份有限公司 咪唑并吡嗪化合物枸橼酸盐固体形态
CN115210241B (zh) * 2020-03-09 2023-09-08 成都倍特药业股份有限公司 咪唑并吡嗪化合物枸橼酸盐固体形态
CN115702898A (zh) * 2021-08-04 2023-02-17 成都倍特药业股份有限公司 一种btk抑制剂固体制剂及其制备方法
CN115702898B (zh) * 2021-08-04 2024-02-09 成都倍特药业股份有限公司 一种btk抑制剂固体制剂及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015390714B2 (en) Process for the preparation of dicycloplatin
CN107915725B (zh) Azd9291的药用盐及其制备方法
CN105980389B (zh) 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法
NO329618B1 (no) Nye krystallinske former av forbindelsen ZD1839, solvat derav, fremgangsmate for fremstilling av slike samt farmasoytisk preparat innholdende slike
CN112142762A (zh) 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶体及其制备方法和用途
TWI816791B (zh) 一種稠環嘧啶類化合物的鹽、晶型及其製備方法和應用
CN105980390B (zh) 一种jak激酶抑制剂的硫酸氢盐的结晶形式及其制备方法
CN110903239A (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
CN107216314A (zh) 一种盐酸替匹嘧啶的晶型及其制备方法
CN111018820B (zh) 一种漆黄素的晶型a及其制备方法和应用
CN114539161A (zh) 一种奥拉帕尼-尿素共晶及其制备方法
CN114644681B (zh) 一种奈玛特韦异丙醇溶剂化物晶型及其制备方法
CN111848580B (zh) 含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用
CN114656468B (zh) 酪蛋白激酶1ε抑制剂的晶型、制备方法及其应用
CN114380746A (zh) 依伐卡托新晶型和其制备方法
CN107868117B (zh) 司坦唑醇糖精盐及其制备方法和应用
CN106957311B (zh) 雷替曲塞的溶剂化物及其制备方法
CN114685326A (zh) 抗hiv类药物中间体新晶型及其制备方法
CN113801182A (zh) 一种阿扎胞苷晶型d
CN110317159A (zh) 一种Lu AE58054的新晶型及其制备方法
BR112017021590B1 (pt) Processo de preparação de dicicloplatina
CN114907342A (zh) 含氮稠杂环化合物游离碱的多晶型及其制备方法和用途
WO2018072702A1 (zh) 一种咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法
CN116209444A (zh) 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法
CN117534678A (zh) 一种乌帕替尼的新结晶形式及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201229

RJ01 Rejection of invention patent application after publication