CN111018820B - 一种漆黄素的晶型a及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种漆黄素的晶型A及其制备方法和应用,该晶型A为漆黄素的乙酸一水合物,该漆黄素的晶型A的结构式中,漆黄素、乙酸和水的比例为1:1:1;通过:(1)将漆黄素溶解结晶,得到晶种;(2)将漆黄素溶解,加入晶种,挥发得到;该漆黄素的晶型A可以应用在药物中。与现有技术相比,本发明具有溶解度更高、提高药效,减小药载量等优点。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域,尤其是涉及一种漆黄素的晶型A及其制备方法和应用。
背景技术
漆黄素(Fisetin),化学名为3,3’,4’,7-四羟基黄酮,是天然存在的低分子量多酚化合物,广泛存在于各种蔬菜,水果,坚果和茶叶中。作为黄酮类天然化合物具有丰富的生物学特性,包括心脏保护,神经保护,抗过敏,抗氧化剂,抗炎,抗癌等特性,加之广泛的食物来源和无毒性,是非常优良的健康促进剂的选择,因此具有广泛的科学兴趣。
漆黄素为黄色结晶性粉末,易溶于甲醇,乙醇,乙酸,丙酮,几乎不溶于水,乙醚,二氯甲烷,三氯甲烷,环己烷,正己烷。
药物的生物利用度、溶解度,溶出速率和稳定性等物理化学性质,决定了药物的价值,药效,以及能够被大众接受的程度,在大多数情况下,固态药物的这些理化性质和药物固态形式下的分子堆积结构密切相关,固态药物分子的不同堆积排列又决定了药物的晶型,因此寻找优势晶型去改善药物理化性质是我们工作的重点。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种溶解度更高、提高药效,减小药载量的漆黄素晶型A及其制备方法和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
漆黄素晶型A为漆黄素乙酸一水合物,结构式如式(1)所示:
其中,漆黄素、乙酸和水的比例为1:1:1。
进一步地,漆黄素晶型A的X-射线衍射图谱在衍射角2θ=约7.25、8.41、9.02、11.69、13.99、14.20、14.52、14.99、16.23、16.91、17.72、18.28、19.31、19.97、20.40、21.61、22.67、23.25、24.00、25.74、26.74、27.20、27.62、28.17、28.73、30.21、30.96、31.77、33.41、34.06、34.57、36.31、37.31、38.00、38.86、39.67(±0.2)度处有特征峰,如图1所示。
进一步地,漆黄素晶型A的DSC图谱在147.8±5℃,331.7±5℃处存在吸热峰,如图2所示。
漆黄素往往具有很多种晶型,而本发明制备出的晶型从微观结构来讲,满足如图1-2所示的图谱以及如上所述的晶胞参数,从组成上来讲它是漆黄素乙酸一水合物,本发明将同时满足这几种条件的晶型命名为漆黄素的晶型A。
一种如上所述的漆黄素晶型A的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)将漆黄素溶解于正溶剂中,其次加入乙酸和水,再加入反溶剂,挥发析出结晶,得到晶种;该步骤为小批量生产。
(2)将漆黄素溶解在正溶剂中,其次加入乙酸,水和反溶剂,冷却静置后,加入晶种,搅拌,并挥发析出漆黄素的晶型A。该步骤为大批量生产。
进一步地,所述的正溶剂包括甲醇或丙酮中的一种或两种。
进一步地,所述的反溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷或正己烷中的一种或几种。
进一步地,步骤(1)中所述的漆黄素、正溶剂、乙酸、水和反溶剂的质量体积比为(10-20)mg:(1-5)mL:(0.5-2)mL:(0.1-1)mL:1mL。
进一步地,步骤(1)中所述挥发的时间为7-9天。
进一步地,步骤(2)中所述的漆黄素、正溶剂、乙酸、水、反溶剂和晶种的质量体积比为(20-50)mg:(0.45-0.7)mL:(0.1-0.2)mL:(0.05-0.1)mL:(0.15-0.25)mL:1mg。
进一步地,步骤(2)中所述的溶解温度为60-80℃,所述静置的时间为12-36h,所述挥发的时间为5-7天。
其中一种优选方案为:将漆黄素在70℃下溶解在正溶剂中,其次加入乙酸,水和反溶剂,形成反应液,常温下冷却静置一天后,加入晶种,搅拌,并挥发析出晶体;反应液中漆黄素的浓度为20-50mg/mL,优选25mg/mL,反应液中乙酸体积为10-20%,水体积为5-10%,反溶剂体积为15-25%,余量为正溶剂。
一种如上所述的漆黄素的晶型A的应用,该漆黄素的晶型A,也就是具有本发明所述晶型A的漆黄素乙酸一水合物应用在药物中。
本发明获得的晶体在常温干燥条件下储存60天后,产品颜色,形态,纯度未发生变化,在常温干燥条件下稳定。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
(1)由于漆黄素的不同晶型通常会表现出不同的生物利用度、溶解度,溶出速率,稳定性等物理化学性质;因此通过对药物不同固态形式的筛选研究,有助于获得更加有益的理化性质的药物,提高药物的治疗效果;
(2)本发明通过正溶剂和反溶剂的使用,筛选出在常温干燥条件下储存60天后,产品颜色,形态,纯度未发生变化,在常温干燥条件下稳定的漆黄素晶型,并将之命名为漆黄素的晶型A;
(3)漆黄素的晶型A的与已知漆黄素相比,溶解度更高,溶出速率更快,对于提高药效,减小药载量具有重大意义。
附图说明
图1为实施例1中漆黄素的晶型A的粉末XRD图;
图2为实施例1中漆黄素的晶型A的DSC图;
图3为实施例1中漆黄素的晶型A与漆黄素粉末溶出图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1:漆黄素的晶型A的批量制备方法
将15mg漆黄素完全溶解在2mL丙酮,1mL乙酸,1mL二氯甲烷,0.5mL水的混合溶液中,室温下挥发7-9天获得漆黄素的晶型A作为晶种。
将漆黄素250mg加入到2.5mL甲醇和2.5mL丙酮溶液中,形成混悬液,再加入2mL乙酸,1mL水,2mL二氯甲烷混合溶液中,溶液在70℃完全溶解后在通风橱中静置1天,冷却至室温,加入10mg晶种,搅拌后静置室温挥发5-7天,得到漆黄素的晶型A。
(1)本实施例制备的漆黄素的晶型A的粉末X-射线衍射检测
粉末XRD图谱是在X-射线粉末衍射仪(D8 ADVANCE,德国Bruker公司)上收集,具体采集信息如下:以Cu Kα为射线源,配备LynxEye检测器,在40KV的工作电压,20mA工作电流的条件下进行测试。实验在室温下进行,扫描步长为0.02°,驻留时间为0.1s,2θ范围3-40°。
衍射结果如图1和表1所示,漆黄素的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置有对应的特征衍射峰,将这样一种晶型命名为:漆黄素的晶型A。
表1漆黄素的晶型A的X-射线粉末衍射表征数据
(2)漆黄素的晶型A的差示扫面量热法(DSC)检测
称取3-5mg的本实施例制备的漆黄素的晶型A样品放置在铝坩埚中,使用非密封盖密封后,将样品负载到DSC(TA,Q2000)仪器上采集。样品以10℃/min扫描速度,在氮气保护下,从30℃加热到350℃。数据如图2所示,在147.8℃,331.7℃下出现吸热峰。
(3)漆黄素的晶型A的单晶-X射线衍射(SXRD)检测
挑选本实施例制备的漆黄素的晶型A中质量好的晶体,使用美国Agilent公司Xcalibur Atlas Gemini单晶衍射仪进行测试,采用Mo Kα靶作为X射线源测试温度为296K。使用CrysAlisPro(Agilent Technologies,版本1.171.36.32,2013)软件采集数据。通过直接法求解晶体结构,使用SHELXL 2017程序,通过全矩阵最小二乘法进行精修,碳上的氢原子坐标按理论计算加入,氧原子上的氢原子坐标根据地址密度图计算加入。晶胞参数结果如表2所示。
表2漆黄素的晶型A的晶胞参数
(4)漆黄素的晶型A与漆黄素原料平衡溶解度对比。
各称取100mg漆黄素和本实施例制备的漆黄素的晶型A,在37℃条件下,溶解在100mL的pH=6.8的磷酸氢二钾/磷酸二氢钾缓冲溶液中,转速300r/min搅拌,配置成饱和溶液,分别在1个小时,4个小时,24小时后通过高效液相色谱法(HPLC)测定溶液中样品的浓度,使用液相色谱(Waters 2535,Milford,MA)配以C18色谱柱(GraceSmart RP C18,4.6mm×250mm,5μm)和PDA检测器,在检测波长为360nm,乙腈:水=1:1作为流动相,流动相流速为1mL/min条件下进行浓度测定。实验结果如表3所示。可以观测到漆黄素的晶型A相比于漆黄素,有更高的平衡溶解度。
表3漆黄素的晶型A与漆黄素原料溶解度对比研究
(5)漆黄素的晶型A与漆黄素原料粉末溶解度对比。
在37℃条件下,准确称取300mg漆黄素原料和本实施例制备的漆黄素的晶型A,溶解在500mL的pH=6.8的磷酸氢二钾/磷酸二氢钾缓冲溶液中,分别在1min,3min,5min,10min,20min,30min,60min,120min,240min,480min,720min,1200min,1440min取样通过HPLC测定溶液中样品的浓度,测定条件为使用液相色谱(Waters 2535,Milford,MA)配以C18色谱柱(GraceSmart RP C18,4.6mm×250mm,5μm)和PDA检测器,在检测波长为360nm,乙腈:水=1:1作为流动相,流动相流速为1mL/min。实验结果如图3所示,其中图示1为漆黄素原料,图示2为本实施例制备的漆黄素的晶型A,可观测的最大浓度中,原料为7.9μg/mL,漆黄素的晶型A达到16.5μg/mL,为漆黄素原料最大可观测溶解度2.09倍,溶解度得到大幅度提升。观测到两者浓度随时间的变化,发现漆黄素的晶型A相比于原料具有更快的溶出速率。
实施例2
将10mg漆黄素完全溶解在1mL丙酮,0.5mL乙酸,1mL二氯甲烷,0.1mL水的混合溶液中,室温下挥发7-9天获得漆黄素的晶型A作为晶种。
将漆黄素200mg加入到2mL甲醇和2.5mL丙酮溶液中,形成混悬液,再加入1mL乙酸,0.5mL水,1.5mL二氯甲烷混合溶液中,溶液在70℃完全溶解后在通风橱中静置半天,冷却至室温,加入10mg晶种,搅拌后静置室温挥发5天,得到结晶粉末即为漆黄素的晶型A。
实施例3
将20mg漆黄素完全溶解在5mL丙酮,2mL乙酸,1mL二氯甲烷,1mL水的混合溶液中,室温下挥发7-9天获得漆黄素的晶型A作为晶种。
将漆黄素原料500mg加入到2.5mL甲醇和4.5mL丙酮溶液中,形成混悬液,再加入2mL乙酸,1mL水,2.5mL二氯甲烷混合溶液中,溶液在70℃完全溶解后在通风橱中静置1.5天,冷却至室温,加入10mg晶种,搅拌后静置室温挥发7天,得到结晶粉末即为漆黄素的晶型A。
综上所述,本发明所获得的漆黄素的晶型A,具有独特的粉末XRD、DSC指纹图谱以及晶胞参数,在常温常压条件下稳定存在,且其平衡溶解度高于漆黄素,粉末溶出表明其可观测的最大溶解度相较于漆黄素有大幅度的提升。
Claims (8)
1.一种漆黄素的晶型A,其特征在于,该漆黄素的晶型A为漆黄素乙酸一水合物,其X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.25°±0.2°、8.41°±0.2°、9.02°±0.2°、11.69°±0.2°、13.99°±0.2°、14.20°±0.2°、14.52°±0.2°、14.99°±0.2°、16.23°±0.2°、16.91°±0.2°、17.72°±0.2°、18.28°±0.2°、19.31°±0.2°、19.97°±0.2°、20.40°±0.2°、21.61°±0.2°、22.67°±0.2°、23.25°±0.2°、24.00°±0.2°、25.74°±0.2°、26.74°±0.2°、27.20°±0.2°、27.62°±0.2°、28.17°±0.2°、28.73°±0.2°、30.21°±0.2°、30.96°±0.2°、31.77°±0.2°、33.41°±0.2°、34.06°±0.2°、34.57°±0.2°、36.31°±0.2°、37.31°±0.2°、38.00°±0.2°、38.86°±0.2°、39.67°±0.2°处具有特征峰;
所述的漆黄素乙酸一水合物的结构式如式(1)所示:
其中,漆黄素、乙酸和水的比例为1:1:1。
2.根据权利要求1所述的一种漆黄素的晶型A,其特征在于,该晶型A的X射线衍射图与图1一致。
3.根据权利要求1所述的一种漆黄素的晶型A,其特征在于,该晶型A在147.8±5℃和331.7±5℃处存在吸热峰。
4.根据权利要求1所述的一种漆黄素的晶型A,其特征在于,该晶型A的差示扫描热分析图与图2一致。
5.一种如权利要求1所述的漆黄素的晶型A的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(1)将漆黄素溶解于正溶剂中,其次加入乙酸和水,再加入反溶剂,挥发析出结晶,得到晶种;
(2)将漆黄素溶解在正溶剂中,其次加入乙酸,水和反溶剂,冷却静置后,加入晶种,搅拌,并挥发析出漆黄素的晶型A结晶性粉末;
其中,所述的正溶剂为甲醇或丙酮中的一种或两种;所述的反溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求5所述的一种漆黄素的晶型A的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的漆黄素、正溶剂、乙酸、水和反溶剂的质量体积比为(10-20)mg:(1-5)mL:(0.5-2)mL:(0.1-1)mL:1mL;所述挥发的时间为7-9天。
7.根据权利要求5所述的一种漆黄素的晶型A的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的漆黄素、正溶剂、乙酸、水、反溶剂和晶种的质量体积比为(20-50)mg:(0.45-0.7)mL:(0.1-0.2)mL:(0.05-0.1)mL:(0.15-0.25)mL:1mg;所述溶解的温度为60-80℃,所述静置的时间为12-36h,所述挥发的时间为5-7天。
8.一种如权利要求1所述的漆黄素的晶型A的应用,其特征在于,该漆黄素的晶型A应用于药物的制备。
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