CN116209444A - 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents

苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116209444A
CN116209444A CN202180055613.3A CN202180055613A CN116209444A CN 116209444 A CN116209444 A CN 116209444A CN 202180055613 A CN202180055613 A CN 202180055613A CN 116209444 A CN116209444 A CN 116209444A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal
formula
preparation
crystal form
ray powder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180055613.3A
Other languages
English (en)
Inventor
鲁霞
张晓宇
马明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Crystal Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Crystal Pharmatech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Crystal Pharmatech Co Ltd filed Critical Crystal Pharmatech Co Ltd
Publication of CN116209444A publication Critical patent/CN116209444A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

涉及苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法。提供了式(I)化合物的一种晶型J、无定形及其制备方法和用途。提供的式(Ⅰ)化合物晶型J，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(Ⅰ)化合物的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
Figure DDA0004213539000000011

Description

苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是胞质蛋白质酪氨酸激酶家族成员，可在巨噬细胞，肥大细胞，嗜碱性粒细胞，血小板和B细胞等免疫细胞中选择性表达，与B细胞发育过程中发挥着重要作用。研究显示，BTK相关基因变异与B细胞相关的自身免疫疾病，包括布鲁顿低丙种球蛋白血症、多发性硬化症、哮喘、特应性皮炎、荨麻疹，以及慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤等肿瘤的发生与发展有着密切的关系，以BTK为作用靶点的小分子抑制剂研究获得药物研究领域的广泛关注。
N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺是一种强效、高选择性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，对慢性荨麻疹、哮喘、干燥综合症有效，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2021112397-APPB-000001
专利WO2015079417A1公开了式(I)化合物及其合成，公开的合成方法需利用二氯甲烷、甲醇及氨水混合溶剂通过色谱柱提纯，分离工艺复杂，溶剂消耗量大，较难满足药物工业化生产对能耗以及环保的要求。与柱分离相比，采用结晶的方式对化学产品进行分离纯化不需要专门的色谱设备，与上下游工艺衔接性好，溶剂消耗少，更适于工业生产，是化学分离提纯工艺中优先选择的方法。专利WO2020234779A1中公开了式(I)化合物的结晶形式Form A、Form B与Form C。根据专利报道，Form A、Form B与Form C都是式(I)化合物的无水晶型，Form B与Form C不稳定，在一定条件下会转变为Form A。对比稳定性、引湿性等性质，Form A优于其他已经披露的晶型。药物在生物媒介中的溶解度，是影响药物生物体内吸收与利用的关键因素，不同的晶型会体现出不同的溶解度，进而表现出不同的体内吸收与利用。开发具有更优溶解度的晶型，对于提升药物的吸收与利用具有重要的意义。
此外，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。基于此，有必要对式(I)化合物进行多晶型筛选，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的一种晶型J和无定形及其制备方法和用途。
1.式(I)所示化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺J型晶体、即晶型J，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为6.0°±0.2°,12.6°±0.2°,6.8°±0.2°处有特征峰，
Figure PCTCN2021112397-APPB-000002
2.上述1所述的晶型J，其X射线粉末衍射在2θ值为17.1°±0.2°,20.6°±0.2°,21.0°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
3.上述1或2所述的所述晶型J，其X射线粉末衍射在2θ值为17.1°±0.2°,20.6°±0.2°,21.0°±0.2°处有特征峰。
4.上述1～3中任意一项所述的晶型J的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物溶解于有机溶剂中，过滤后挥发直至有固体析出，得到晶型J。
5.药物组合物，其包含上述中所述的晶体和制药学可接受的载体。
6.具有BTK抑制活性的药物组合物，其含有上述1中项所述的晶体作为有效成分。
7.慢性荨麻疹、哮喘、干燥综合症的预防药或治疗药，其含有上述1中所述的晶体作为有效成分。
根据本发明，作为原料的所述式(I)化合物指其固体(晶体或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的式(I)化合物为固体粉末形式。所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，X射线衍射图中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致，本文所述“X射线衍射图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型J是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
本发明提供的式(I)化合物晶型J，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(I)化合物的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
图1实施例1晶型J的XRPD图
图2实施例1晶型J的TGA图
图3实施例1晶型J的DSC图
图4实施例1晶型J的 1HNMR图
图5实施例2无定形的XRPD图
图6实施例3晶型A的DVS图
图7实施例3DVS测试前后晶型A的XRPD对比
图8实施例3晶型J的DVS图
图9实施例3DVS测试前后晶型J的XRPD图对比
图10实施例3无定形的DVS图
图11实施例3DVS测试前后无定形的XRPD图对比
图12实施例4SGF中的动态溶解度图
图13实施例4FaSSIF中的动态溶解度图
图14实施例4FeSSIF中的动态溶解度图
图15实施例4纯水中的动态溶解度图
图16实施例5晶型溶出曲线
图17实施例6晶型J稳定性25℃/60％RH的XRPD对比图
图18实施例6晶型J稳定性40℃/75％RH的XRPD对比图
具体实施方式
晶型J
式(I)所示化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的J型晶体，即晶型J，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为6.0°±0.2°,6.8°±0.2°,20.6°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施例中，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为12.2°±0.2°, 13.7°±0.2°,25.8°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施例中，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为12.2°±0.2°,13.7°±0.2°,25.8°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施例中，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为18.0°±0.2°,21.0°±0.2°,27.6°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施例中，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为18.0°±0.2°,21.0°±0.2°,27.6°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施例中，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为6.0°±0.2°,6.8°±0.2°,12.2°±0.2°,13.7°±0.2°,18.0°±0.2°,20.6°±0.2°,21.0°±0.2°,25.8°±0.2°,27.6°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施例中，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为6.0°±0.2°,6.8°±0.2°,12.2°±0.2°,13.7°±0.2°,18.0°±0.2°,20.6°±0.2°,21.0°±0.2°,25.8°±0.2°,27.6°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施例中，晶型J的X射线粉末衍射图如图1所示。
在本发明的一个实施例中，所述晶型J的制备方法，其特征在于：
将式(I)化合物溶解于有机溶剂中，过滤得到清液，室温条件下、挥发直至有固体析出，得到晶型J。
在本发明的一个实施例中，所述有机溶剂为二溴甲烷。
无定形
式(I)所示化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的固体，即无定形。
在本发明的一个实施例中，无定形的X射线粉末衍射图如图5所示。
在本发明的一个实施例中，所述无定形的制备方法，其特征在于：
将式(I)化合物溶解于混合有机溶剂中，过滤得到清液，加热条件下减压旋蒸至无明显液体，加热条件下经真空油泵抽成泡沫状固体，得到无定形。
在本发明的一个实施例中，所述混合有机溶剂为二氯甲烷、甲醇。
在本发明的一个实施例中，所述加热条件为30℃至50℃。
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中“室温”如果没有特别说明，通常是指25℃。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
1HNMR：核磁共振氢谱
DVS：动态水分吸附
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical(帕纳科)公司的Empyrean型及X'Pert 3型X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Kα1
Figure PCTCN2021112397-APPB-000003
1.54060；Kα2
Figure PCTCN2021112397-APPB-000004
1.54443
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45千伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度(2θ角)
本发明所述的差示扫描量热分析图在TA公司的Q200型及Discovery DSC 2500型差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析图在TA公司的Discovery TGA 5500型及Q5000型热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述的动态水分吸附图在SMS公司的Intrinsic型及Intrinsic Plus型动态水分吸附仪上采集。本发明所述的动态水分吸附测试的方法参数如下：
温度：25℃
保护气体及流量：N 2，200毫升/分钟
dm/dt：0.002％/分钟
最小dm/dt平衡时间：10分钟
最大平衡时间：180分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH-0％RH、50％RH-95％RH-0％RH
相对湿度梯度：10％(0％RH-90％RH-0％RH)、5％(90％RH-95％RH和95％RH-90％RH)
本发明所述式(I)化合物可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：晶型J的制备
室温条件下称取适量的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入3.0毫升的二溴甲烷以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的5毫升玻璃小瓶中，使用封口膜封口后于其上扎4个针孔，而后置于室温条件下缓慢挥发，直至有固体析出。
经检测，本实施例得到的固体为晶型J，所得固体XRPD图如图1所示，X射线粉末衍射数据如表1所示，该样品在约6.0°±0.2°,约6.8°±0.2°,约12.2°±0.2°,约13.7°±0.2°,约17.1°±0.2°,约18.0°±0.2°,约20.6°±0.2°,约21.0°±0.2°,约21.7°±0.2°,约25.8°±0.2°,约27.6°±0.2°。该样品的TGA、DSC、 1H NMR数据分别如图2～4所示。其中，TGA数据显示将晶型J样品加热至150℃失重为1.6％，DSC数据显示晶型J的熔融温度约为167℃(起始温度)。
表1
衍射角2θ d值 强度％
5.95 14.86 45.23
衍射角2θ d值 强度％
6.82 12.96 100.00
11.16 7.93 1.05
12.17 7.27 7.51
12.60 7.02 7.07
13.12 6.75 5.75
13.66 6.48 12.12
15.37 5.77 1.18
17.10 5.19 2.85
18.04 4.92 5.32
19.13 4.64 2.98
20.56 4.32 21.90
21.04 4.22 19.07
21.70 4.10 3.86
23.40 3.80 1.93
23.75 3.74 1.83
24.15 3.68 3.19
25.40 3.50 2.79
25.75 3.46 12.14
26.42 3.37 2.75
26.95 3.31 1.85
27.55 3.24 4.54
32.51 2.75 0.96
实施例2：无定形的制备
室温条件下称取适量的式(I)化合物固体置于20毫升的玻璃瓶中，加入4.0毫升的二氯甲烷和14.0毫升的甲醇以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至50毫升茄型烧瓶中，45℃加热、减压旋蒸至无明显液体，40℃加热条件下经真空油泵抽成泡沫状固体，得到无定形。
经检测，本实施例得到的固体为无定形，所得固体XRPD图如图5所示。
实施例3：引湿性对比研究
称取所购物料约10mg，即WO2020234779A1所述式(I)化合物的晶型A，称取本发明晶型J、无定形各约10mg进行动态水分吸附(DVS)测试，然后取样测XRPD。晶型A、晶型J、无定形的DVS图分别如图6、8、10所示，DVS测试前后的XRPD对比分别如图7、9、11所示，实验结果汇总于表2中。
表2
Figure PCTCN2021112397-APPB-000005
根据《中国药典2010年版》中对药物引湿性的界定，本发明所述晶型J，在80％相对湿度与90％相对湿度下吸湿增重略低于晶型A，显著低于无定形，在90％相对湿度下吸湿增重0.60％，属于略有引湿性，在高湿条件下仍能够保持性状稳定，在生产、储存与使用过程中，无需特定的控湿条件即可保持稳定，能够很好地满足药物生产与使用的要求。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
实施例4：晶型的溶解度
将本发明实施例1制备的晶型J、实施例2制备的无定形与WO2020234779A1所述式(I)化合物的晶型A用SGF(模拟人工胃液)、FaSSIF(空腹状态下人工肠液)、FeSSIF(饱食状态下人工肠液)和纯水分别配制成悬浊液，在1小时、4小时和24小时平衡后过滤，得到饱和溶液。通过高效液相色谱法(HPLC)测定饱和溶液中样品的含量。可知，本发明晶型J在SGF、FaSSIF、FeSSIF和纯水中的溶解度高于无定形及现有技术固体形态晶型A。实验结果汇总于表3中。动态溶解度图分别如图12、图13、图14、图15。
表3
Figure PCTCN2021112397-APPB-000006
Figure PCTCN2021112397-APPB-000007
实施例5：晶型的溶出速率
称取本发明实施例1制备的晶型J、WO2020234779A1所述式(I)化合物的晶型A各约100mg，倒入溶出模具，在10kN压力下持续1min，制成表面积1.0cm 2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试溶出速率。晶型溶出曲线如图16，累计溶出量如表4所示。结果表明，本发明晶型J的总溶出量较现有技术固体形态晶型A更大，溶出速率较现有技术固体形态晶型A更快。
表4
Figure PCTCN2021112397-APPB-000008
实施例6：晶型J的稳定性
称取适量本发明实施例1制备的晶型J置于5毫升玻璃瓶中，使用封口膜封口后于其上扎5个孔。样品放置在温度25℃、相对湿度60％和温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中。分别于相应时间点取出样品测试液相纯度和XRPD。XRPD对比图如图17、图18所示，实验结果汇总在表5中。实验结果显示，在温度25℃、60％相对湿度和温度40℃、75％相对湿度条件下分别放置8周后，晶型J样品的晶型与纯度均未发生显著变化，具有良好的稳定性，能够满足药品生产以及使用过程中对稳定性的要求。
表5
Figure PCTCN2021112397-APPB-000009
Figure PCTCN2021112397-APPB-000010
实施例7：晶习对比研究
称取本发明实施例1制备的晶型J和WO2020234779A1晶型A各约10mg，分别置于载玻片上，滴加少许真空硅油分散样品，然后盖上盖玻片，置于偏光显微镜下观察。本发明晶型J与现有技术晶型A相比具有更优的晶习。
实施例8：粒径分布对比研究
称取本发明实施例1制备的晶型J和WO2020234779A1晶型A各约10-30mg，然后加入约5mL Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入SDC进样系统中，使遮光度达到合适范围，开始实验，超声30秒后进行粒径分布的测试。本发明晶型J与现有技术晶型A相比具有更加均匀的粒径分布。
实施例9：黏附性对比研究
称取本发明实施例1制备的晶型J和WO2020234779A1晶型A各约30mg，然后加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累积的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。本发明晶型J的黏附性优于现有技术晶型A。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

  1. 式(I)所示化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺J型晶体、即晶型J，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型J的X射线粉末衍射在2θ值为6.0°±0.2°,6.8°±0.2°,20.6°±0.2°处有特征峰，
    Figure PCTCN2021112397-APPB-100001
  2. 权利要求1所述的晶型J，其X射线粉末衍射在2θ值为12.2°±0.2°,13.7°±0.2°,25.8°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
  3. 权利要求1或2所述的所述晶型J，其X射线粉末衍射在2θ值为12.2°±0.2°,13.7°±0.2°,25.8°±0.2°处有特征峰。
  4. 权利要求1～3中任意一项所述的晶型J的制备方法，其特征在于，
    将式(I)化合物溶解于有机溶剂中，过滤后挥发直至有固体析出，得到晶型J。
  5. 药物组合物，其包含权利要求1中所述的晶体和制药学可接受的载体。
  6. 具有BTK抑制活性的药物组合物，其含有权利要求1中所述的晶体作为有效成分。
  7. 慢性荨麻疹、哮喘、干燥综合症的预防药或治疗药，其含有权利要求1中所述的晶体作为有效成分。
CN202180055613.3A 2020-08-14 2021-08-13 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法 Pending CN116209444A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010816335 2020-08-14
CN2020108163356 2020-08-14
PCT/CN2021/112397 WO2022033569A1 (zh) 2020-08-14 2021-08-13 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116209444A true CN116209444A (zh) 2023-06-02

Family

ID=80247728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180055613.3A Pending CN116209444A (zh) 2020-08-14 2021-08-13 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20230265056A1 (zh)
CN (1) CN116209444A (zh)
WO (1) WO2022033569A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9512084B2 (en) * 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
WO2016164580A1 (en) * 2015-04-07 2016-10-13 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
BR112021023054A2 (pt) * 2019-05-23 2022-03-29 Novartis Ag Formas cristalinas de um inibidor de btk

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022033569A1 (zh) 2022-02-17
US20230265056A1 (en) 2023-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4011867B1 (en) Crystal forms c and e of pyrazin-2(1h)-one compound and preparation method therefor
EP3805229B1 (en) Salt of fused ring pyrimidine compound, crystal form thereof and preparation method therefor and use thereof
EP3981771A1 (en) Synthesis method of furoimidazopyridine compound, crystal form of furoimidazopyridine compound, and crystal form of salt thereof
EP3981398A1 (en) Method for synthesizing furoimidazopyridine compound, polymorphic substance and polymorphic substance of salt
CN116209444A (zh) 苯甲酰胺类化合物的晶型及其制备方法
CN108976234B (zh) 一种依鲁替尼和糖精的共无定型物及其制备方法
WO2023280132A1 (zh) 氧代二氢咪唑并吡啶类化合物的晶型及其制备方法
CN110036003B (zh) Ap26113的新晶型及其制备方法
CN109563097A (zh) 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法
CN116802183A (zh) 二氮杂双环类化合物的对甲苯磺酸盐新晶型及其制备方法
CN116456986A (zh) 一种喹唑啉酮衍生物的新晶型及其制备方法
WO2022237808A1 (zh) 吡咯并嘧啶类化合物的晶型及其制备方法
EP4144737A1 (en) Crystal forms of sulfonamide compound and preparation method therefor
CN117003702B (zh) 氟胞嘧啶-乳清酸盐及其制备方法和应用
CN117003701B (zh) 氟胞嘧啶-异乳清酸盐及其制备方法和应用
WO2023078424A1 (zh) Kras突变体抑制剂的晶型、其制备方法及其应用
WO2022007752A1 (zh) 苯甲酰胺类化合物及其二盐酸盐的新晶型及其制备方法
EP4023648A1 (en) Crystal of carcinogenic fused kinase inhibitor and applications thereof
CN116283919A (zh) Vimseltinib的新晶型及其制备方法
WO2018209667A1 (zh) 多环杂环化合物的晶型、其制备方法、应用及组合物
CN114105969A (zh) Btrx-335140的晶型及其制备方法
JP2024505670A (ja) 窒素含有縮合複素環化合物の塩、結晶形およびその製造方法、医薬組成物および使用
WO2018059420A1 (zh) E52862盐酸盐晶型h及其制备方法
CN116554177A (zh) 一种含氮杂环化合物的盐型、晶型及其应用
CN116462735A (zh) 奈玛特韦溶剂化物、晶型a、其制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination