CN116456986A - 一种喹唑啉酮衍生物的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供了式(1)晶型D、晶型AJ、晶型AL、晶型AZ、晶型AF、晶型Z和晶型AE及其制备方法和用途。上述晶型在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(1)化合物的药物制剂的制备提供了新的更好的选择,对于药物开发具有非常重要的意义。
Description
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种喹唑啉酮衍生物的新晶型及其制备方法。
TPRV1(VR-1、香草酸受体或辣椒素受体)是一种非选择性的阳离子通道，主要分布于伤害性感觉神经元，在介导炎性痛、内脏痛和癌痛甚至痛觉敏化等多种疼痛中起重要作用，此外参与了炎症和免疫激活、气道的高反应性应激过程等。4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈是一种口服活性、强效的TPRV1拮抗剂，其结构式如下所示：
式(I)可通过阻断辣椒碱、质子、热等激活TPRV1的效应，阻断疼痛信号的传导的作用，从而产生镇痛作用，可用于治疗或预防慢性疼痛或急性疼痛，以及用作于治疗炎性反应、疾病或病症的抗炎剂、抗水肿剂和治疗过敏性反应等，如术后痛、痛风、癌痛、银屑病、哮喘等。临床试验已表明式(I)在术后痛、神经源性膀胱功能障碍等有一定的治疗潜力。
专利WO2005120510A1中首次公开了式(I)的制备方法，在专利WO2010084050A2保护了式(I)的一种晶体形式Form B，有着较为复杂的制备和洗涤方法，在专利WO2020165840A1保护了式(I)的8种晶体形式Form A/C/E/F/G/J/K/L。另外，目前尚未有其它晶型在专利中公开。
同一药物的多晶型可能会改变其物理化学性质，如溶解度、溶解速率、熔点和稳定性，进而可能会影响药物在人体内的作用效果。因此，有必要对式(I)的游离形式进行全面系统的晶型筛选，开发出溶解度好、稳定性高的晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。
发明内容
本发明提供了式(I)晶型D、晶型AJ、晶型AL、晶型AZ、晶型AF、晶型Z和晶型AE的制备方法和用途。
1.式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的D型晶体、即晶型D，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为6.7°±0.2°,10.5°±0.2°,4.2°±0.2°处有特征峰，
2.上述1中所述的晶型D的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)化合物溶解于醇类及其与纯水的混合溶剂中，挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型D；或
(2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶液中加入式(I)化合物质量的0.5％～15％的高聚物，该高聚物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠或羟乙基纤维素；在高聚物诱导下将溶液挥发，固体析出，得到晶型D。
3.式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AL型晶体、即晶型AL，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为7.4°±0.2°,14.9°±0.2°,12.0°±0.2°处有特征峰，
4.上述3中所述的晶型AL的制备方法，其特征在于，
(1)将式(I)化合物溶解于酯类溶剂中，将溶液挥发直至有固体析出，将前述固体加热至264℃，得到晶型AL；或
(2)将式(I)化合物溶解于环醚类溶剂中，将溶液挥发直至有固体析出，得到晶型AL。
5.式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的Z型晶体、即晶型Z，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为11.1°±0.2°,18.5°±0.2°,20.1°±0.2°处有特征峰，
6.上述5中所述的晶型Z的制备方法，其特征包括，
(1)将式(I)化合物溶解于酯类溶剂中，将溶液挥发，得到晶型Z；或
(2)将式(I)化合物溶解于酮类、酯类、换醚类溶剂，在高温下挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型Z；或
(3)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶液中逐滴加入烷烃类溶剂，固体析出，得到晶型Z。
7.式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AJ型晶体、即晶型AJ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为24.5°±0.2°,14.0°±0.2°,10.5°±0.2°处有特征峰，
8.上述7中所述的晶型AJ的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物溶解于醇类、酮类、换醚类溶剂中，向溶液中逐滴加入纯水或烷烃类溶剂，固体析出，室温晾干后，将得到的固体在氮气吹扫下加热至200℃～261℃，得到晶型AJ。
9.式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AZ型晶体、即晶型AZ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为7.3°±0.2°,7.9°±0.2°,17.2°±0.2°处有特征峰，
10.上述9中所述的晶型AZ的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物的溶于酯类溶剂中，向溶液中逐滴加入烷烃类溶剂，固体析出，室温晾干，并静置约2个月，得到晶型AZ。
11.式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AF型晶体、即晶型AF，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为8.6°±0.2°,10.0°±0.2°,7.6°±0.2°处有特征峰，
12.上述11中所述的晶型AF的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物溶解于酮类溶剂中，将溶液挥发直至固体析出，将前述固体加热50℃～75℃，再冷却至室温，即得到晶型AF。
13.式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AE型晶体、即晶型AE，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为12.6°±0.2°,4.9°±0.2°,14.0°±0.2°处有特征峰，
14.上述13中所述的晶型AE的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物溶解于酯类、醚类溶剂，将溶液挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型AE。
15.药物组合物，其包含上述1、3、5、7、9、11和13中任一项所述的晶体和制药学可接受的载体。
16.具有TPRV1拮抗剂的药物组合物，其含有上述1、3、5、7、9、11和13中任一项所述的晶体作为有效成分。
17.术后痛、神经源性膀胱功能障碍、癌痛、肌筋膜疼痛、炎性疾病、银屑病、湿疹、哮喘和尘肺病等方面的预防药或治疗药，其含有上述1、3、5、7、9、11和13中任一项所述的晶体作为有效成分。
与现有技术相比，发明提供的式(I)化合物的晶型D、晶型AJ、晶型AL、晶型AZ、晶型AF、晶型Z和晶型AE，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为这种新型的TPRV1拮抗剂的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
图1晶型D的XRPD图
图2晶型AJ的XRPD图
图3晶型AL的XRPD图
图4晶型AZ的XRPD图
图5晶型AF的XRPD图
图6晶型Z的XRPD图
图7晶型AE的XRPD图
图8晶型D的TGA曲线
图9晶型D的DSC曲线
图10晶型D的
1H NMR图
图11晶型AZ的TGA曲线
图12晶型AZ的DSC曲线
图13晶型AZ的
1H NMR图
图14晶型AF的TGA曲线
图15晶型AF的DSC曲线
图16晶型Z的TGA曲线
图17晶型Z的DSC曲线
图18晶型AE的TGA曲线
图19晶型AE的DSC曲线
图20晶型AE的
1H NMR图
图21晶型AL的TGA曲线
图22晶型AL的DSC曲线
图23晶型AL的
1H NMR图
图24不同晶型SGF中的溶解度曲线
图25不同晶型FaSSIF中的溶解度曲线
图26晶型D在25℃/60％和40℃/75％相对湿度下稳定性测试XRPD对比图
图27晶型AL在25℃/60％和40℃/75％相对湿度下稳定性测试XRPD对比图
图28晶型Z在25℃/60％和40℃/75％相对湿度下稳定性测试XRPD对比图
图29 Form B的动态水分吸附脱附图
图30 Form B测试DVS前后的XRPD对比图
图31晶型Z的动态水分吸附脱附图
图32晶型Z测试DVS前后的XRPD对比图
图33晶型Z的PLM图
图34晶型AL的PLM图
图35晶型D的PSD图
图36 Form B的PSD图
式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的的D型晶体、即晶型D，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为6.7°±0.2°,10.5°±0.2°,4.2°±0.2°处有特征峰，
在本发明的一个实施方式中，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为21.0°±0.2°,8.5°±0.2°,24.0°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为21.0°±0.2°,8.5°±0.2°,24.0°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为13.5°±0.2°,27.3°±0.2°,14.6°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为13.5°±0.2°,27.3°±0.2°,14.6°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为6.7°±0.2°,10.5°±0.2°,4.2°±0.2°,21.0°±0.2°,8.5°±0.2°,24.0°±0.2°,13.5°±0.2°,27.3°±0.2°,14.6°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为6.7°±0.2°,10.5°±0.2°,4.2°±0.2°,21.0°±0.2°,8.5°±0.2°,24.0°±0.2°,13.5°±0.2°,27.3°±0.2°,14.6°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型D的X射线粉末衍射图如图1所示。
所述晶型D的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)合物溶解于醇类溶剂及其与纯水的混合溶剂中，挥发溶剂至有固体析出，即得晶型D。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解及挥发温度为20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为甲醇。
(2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶剂中加入高聚物，并在其诱导下挥发，直至有固体析出，得到晶型D。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为甲醇。
在本发明的一个实施方式中，所述挥发温度为20℃到30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述高聚物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠或羟乙基纤维素。
式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的的AJ型晶体、即晶型AJ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为24.5°±0.2°,14.0°±0.2°,10.5°±0.2°处有特征峰，
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为16.4°±0.2°,22.1°±0.2°,19.0°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为16.4°±0.2°,22.1°±0.2°,19.0°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为23.1°±0.2°,12.0°±0.2°,18.5°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为23.1°±0.2°,12.0°±0.2°,18.5°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为24.5°±0.2°,14.0°±0.2°,10.5°±0.2°,16.4°±0.2°,22.1°±0.2°,19.0°±0.2°,23.1°±0.2°,12.0°±0.2°,18.5°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为24.5°±0.2°,14.0°±0.2°,10.5°±0.2°,16.4°±0.2°,22.1°±0.2°,19.0°±0.2°,23.1°±0.2°,12.0°±0.2°,18.5°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型AJ的X射线粉末衍射图如图2所示。
所述晶型AJ的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物溶解于正溶剂中，过滤后向其中逐滴加入反溶剂，固体析出。将该固体在氮气吹扫下加热至一定温度，得到晶型AJ。所述正溶剂选自甲醇、丙酮和四氢呋喃，反溶剂选自水、正庚烷。
在本发明的一个实施方式中，所述加热温度为200℃到261℃，例如253℃。
式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的的AL型晶体、即晶型AL，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为7.4°±0.2°,14.9°±0.2°,12.0°±0.2°处有特征峰，
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为19.2°±0.2°,16.5°±0.2°,17.8°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为19.2°±0.2°,16.5°±0.2°,17.8°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为11.2°±0.2°,18.7°±0.2°,28.4°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为11.2°±0.2°,18.7°±0.2°,28.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为7.4°±0.2°,11.2°±0.2°,12.0°±0.2°,14.9°±0.2°,16.5°±0.2°,17.8°±0.2°,18.7°±0.2°,19.2°±0.2°,28.4°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为7.4°±0.2°,11.2°±0.2°,12.0°±0.2°,14.9°±0.2°,16.5°±0.2°,17.8°±0.2°,18.7°±0.2°,19.2°±0.2°,28.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型AL的X射线粉末衍射图如图3所示。
所述晶型AL的制备方法，其特征在于，
(1)将式(I)化合物溶解于酯类溶剂中，将溶液挥发直至有固体析出，将得到的固体加热至264℃，得到晶型AL。
在本发明的一个实施方式中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、挥发温度为20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述升温速率为5～20℃/分钟，例如10℃/分钟。
在本发明的一个实施方式中，所述降温为降至20～40℃，例如30℃。
(2)将式(I)化合物溶解于环醚类溶剂中，将溶液挥发直至固体析出，得到晶型AL。
在本发明的一个实施方式中，所述环醚类溶剂为环己基甲醚。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、挥发温度为50℃至100℃，例如80℃。
式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的的AZ型晶体、即晶型AZ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为7.3°±0.2°,7.9°±0.2°,17.2°±0.2°处有特征峰，
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为21.1°±0.2°,22.6°±0.2°,16.4°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为21.1°±0.2°,22.6°±0.2°,16.4°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为12.3°±0.2°,26.6°±0.2°,27.5°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为12.3°±0.2°,26.6°±0.2°,27.5°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为7.3°±0.2°,7.9°±0.2°,17.2°±0.2°,21.1°±0.2°,22.6°±0.2°,16.4°±0.2°,12.3°±0.2°,26.6°±0.2°,27.5°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为7.3°±0.2°,7.9°±0.2°,17.2°±0.2°,21.1°±0.2°,22.6°±0.2°,16.4°±0.2°,12.3°±0.2°,26.6°±0.2°,27.5°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型AZ的X射线粉末衍射图如图4所示。
所述晶型AZ的制备方法，其特征包括，
将式(I)化合物溶解于正溶剂中，向溶液中边搅拌边逐滴加入反溶剂，析出固体，室温晾干，并静置约2月，得到晶型AZ。
在本发明的一个实施方式中，所述正溶剂为乙酸乙酯，所述反溶剂为正庚烷。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、析出、晾干温度为20℃到30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述搅拌温度为-25℃到28℃，例如25℃。
式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的的AF型晶体、即晶型AF，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为8.6°±0.2°,10.0°±0.2°,7.6°±0.2°处有特征峰，
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为17.3°±0.2°,12.4°±0.2°,28.3°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为17.3°±0.2°,12.4°±0.2°,28.3°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为22.2°±0.2°,20.0°±0.2°,14.8°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为22.2°±0.2°,20.0°±0.2°,14.8°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为8.6°±0.2°,10.0°±0.2°,7.6°±0.2°,17.3°±0.2°,12.4°±0.2°,28.3°±0.2°,22.2°±0.2°,20.0°±0.2°,14.8°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为8.6°±0.2°,10.0°±0.2°,7.6°±0.2°,17.3°±0.2°,12.4°±0.2°,28.3°±0.2°,22.2°±0.2°,20.0°±0.2°,14.8°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型AF的X射线粉末衍射图如图5所示。
所述晶型AF的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物溶解于酮类溶剂中，将溶液挥发直至固体析出，将前述固体加热至某一温度，恒温一段时间，降至室温，得到晶型AF。
在本发明的一个实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、挥发温度为20℃至30℃。
在本发明的一个实施方式中，所述加热温度为50℃到75℃，例如为55℃。
式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的的Z型晶体、即晶型Z，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为11.1°±0.2°,18.5°±0.2°,20.1°±0.2°处有特征峰，
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为12.1°±0.2°,21.9°±0.2°,19.1°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为12.1°±0.2°,21.9°±0.2°,19.1°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为23.3°±0.2°,22.5°±0.2°,26.5°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为23.3°±0.2°,22.5°±0.2°,26.5°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为11.1°±0.2°,18.5°±0.2°,20.1°±0.2°,12.1°±0.2°,21.9°±0.2°,19.1°±0.2°,23.3°±0.2°,22.5°±0.2°,26.5°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为11.1°±0.2°,18.5°±0.2°,20.1°±0.2°,12.1°±0.2°,21.9°±0.2°,19.1°±0.2°,23.3°±0.2°,22.5°±0.2°,26.5°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型Z的X射线粉末衍射图如图6所示。
所述晶型Z的制备方法，其特征包括：
(1)将式(I)化合物溶解于酯类溶剂中，高温条件下达到溶解平衡，将该溶液缓慢降温，无固体析出，转移至-20℃静置约7天，再转移至室温挥发，固体析出，得到晶型Z。
在本发明的一个实施方式中，所述酯类溶剂为乙酸异丙酯。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解温度为40℃到60℃，例如为50℃。
在本发明的一个实施方式中，降温速率为0.05℃/分钟到0.5℃/分钟，例如为0.1℃/分钟。
在本发明的一个实施方式中，所述挥发温度为20℃到30℃。
(2)将式(I)化合物加入至有机溶剂中平衡一段时间进行溶解，将溶液转移至高温下挥发至有固体析出，即得晶型Z。所述有机溶剂选自甲基异丁基酮、乙酸异丙酯、环戊基甲醚。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解温度为40℃至80℃，例如为60℃。
在本发明的一个实施方式中，所述挥发温度为40℃至100℃，例如为80℃。
(3)将式(I)化合物溶解于酯类溶剂中，高温条件下达到溶解平衡，将该溶液快速降温至某一温度，并静置一段时间，无固体析出，转移至室温挥发，得到晶型Z。
在本发明的一个实施方式中，所述酯类溶剂为乳酸乙酯。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解温度为40℃到60℃，例如为50℃。
在本发明的一个实施方式中，所述所述某一设定低温，例如为-20℃。
在本发明的一个实施方式中，所述低温静置时间为1天到12天，例如为10天。
在本发明的一个实施方式中，所述挥发温度为20℃到30℃。
(4)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向该溶液中边搅拌边逐滴加入烷烃类溶剂，固体析出，得到晶型Z。
在本发明的一个实施方式中，所述醇类溶剂为乙醇。
在本发明的一个实施方式中，所述烷烃类溶剂为正庚烷。
在本发明的一个实施方式中，所述溶解、搅拌温度为20℃到30℃，例如25℃。
式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的的AE型晶体、即晶型AE，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为12.6°±0.2°,4.9°±0.2°,14.0°±0.2°处有特征峰，
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为15.8°±0.2°,11.4°±0.2°,25.3°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为15.8°±0.2°,11.4°±0.2°,25.3°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为18.7°±0.2°,23.7°±0.2°,27.9°±0.2°中的一处或两处或三处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为18.7°±0.2°,23.7°±0.2°,27.9°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为12.6°±0.2°,4.9°±0.2°,14.0°±0.2°,15.8°±0.2°,11.4°±0.2°,25.3°±0.2°,18.7°±0.2°,23.7°±0.2°,27.9°±0.2°中的任意4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为12.6°±0.2°,4.9°±0.2°,14.0°±0.2°,15.8°±0.2°,11.4°±0.2°,25.3°±0.2°,18.7°±0.2°,23.7°±0.2°,27.9°±0.2°处有特征峰。
在本发明的一个实施方式中，晶型AE的X射线粉末衍射图如图7所示。
所述晶型AE的制备方法，其特征在于，
将式(I)化合物溶解于酯类、醚类溶剂中，将溶液挥发，直至固体析出，即得晶型AE。
在本发明的一个实施方式中，所述酯类溶剂为乙酸异丙酯。
在本发明的一个实施方式中，所述醚类溶剂为环戊基甲醚。
在本发明的一个实施方式中，所述挥发温度为20℃至80℃。
根据本发明，作为原料的所述式(I)和/或其盐指其固体(晶体或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的化合物和/或其盐为固体粉末形式。所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
本发明中，“晶体”或“多晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致，本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同，相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。
在一些实施方案中，本发明的晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动范围多以术语“约”来表示。
本发明提供的式(I)晶型D/AJ/AL/AZ/AF/Z/AE，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为含式(I)化合物的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
与现有技术相比，发明提供的式(I)的新晶型，在溶解度、熔点、稳定性、溶出度、引湿性、黏附性、流动性、生物有效性以及加工性能、提纯作用、制剂生产、安全性等方面中的至少一方面上存在优势，为TPRV1拮抗剂的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
实施例
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中“室温”如果没有特别说明，通常是指20℃至30℃。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
UPLC：超高效液相色谱
1H NMR：液态氢谱核磁
本发明所述的X射线粉末衍射图在PANalytacal(帕纳科)公司的Empyrean型及X’Pert3型射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线光源：Cu,Kα
Kα1
：1.540598；Kα2
：1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析曲线在TA公司的Q2000型及Discovery DSC 2500型差式扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析曲线在TA公司的Discovery TGA 5500型及Q5000型热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明中高效液相色谱(UPLC)数据采自于Waters H Class，所用检测器为二极管阵列检测器(PDA)。本发明所述的测试纯度和溶解度的UPLC方法参数如下：
1、色谱柱：Waters Xbridge C18,150×4.6mm,5μm
2、流动相：A：0.05％TFA水溶液
B：0.05％TFA乙腈溶液
洗脱梯度如下：
| Time(min) | ％B |
| 0.0 | 5.0 |
| 3.0 | 40.0 |
| 3.5 | 90.0 |
| 3.8 | 90.0 |
| 3.9 | 5.0 |
| 5.0 | 5.0 |
3、流速：0.5mL/min
4、进样量：1μl
5、检测波长：254nm
6、柱温：30℃
7、稀释剂：Acetonitrile/H
2O 1:1
本发明中离子色谱(IC)数据采自于ThermoFisher ICS-1100，本发明所述的测试氯离子含量的IC方法参数如下：
1、色谱柱：IonPac AS18 Analytical Column(4×250mm)
2、流动相：25mM氢氧化钠水溶液
3、流速：1.0mL/min
4、进样量：25μl
6、柱温：35℃
7、样品室温度：35℃
8、电流：80mA
7、运行时间：7min
本发明所述的动态水分吸附图在SMS公司的Intrinsic型及Intrinsic Plus型动态水分吸附仪上采集。本发明所述的动态水分吸附测试的方法参数如下：
温度：25℃
保护气体及流量：N
2，200毫升/分钟
dm/dt：0.002％/分钟
最小dm/dt平衡时间：10分钟
最大平衡时间：180分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH-0％RH
相对湿度梯度：10％(0％RH-90％RH-0％RH)、5％(90％RH-95％RH和95％RH-90％RH)
本发明中所述的粒径分布结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。
Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G(含0.2％卵磷脂)。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下：
| 粒度分布：体积分布 | 采集时间：10秒 |
| 分散介质：Isopar G | 粒度坐标：标准 |
| 采集次数：3次 | 分散介质折射率：1.42 |
| 透明度：透明 | 残差：启用 |
| 颗粒折射率：1.59 | 流速：60％* |
| 颗粒形状：不规则 | 过滤：启用 |
| 超声功率：30瓦 | 超声时间：超声30秒 |
*：流速60％为65毫升/s的60％
本发明中所述的固有溶出速率数据是在Agilent公司的Agilent 708DS型溶出仪上采集。所述的固有溶出测试条件如下：
| 溶出仪 | Agilent 708DS |
| 方法 | 浆法 |
| 介质 | pH 6.8磷酸盐缓冲液 |
| 介质体积 | 900毫升 |
| 转速 | 100转/分 |
| 介质温度 | 37℃ |
| 取样点 | 1,2,3,4,5,10,15,20,25,30分钟 |
| 补充介质 | No |
本发明中所述的偏光显微镜照片是通过蔡司显微镜Axio Scope.A1在室温条件下采集，显微镜配备Axiocam 305彩色相机以及5×、10×、20×和50×物镜。
下述实施例中所使用的化合物(I)游离碱起始物可根据现有技术制备得到，例如根据专利WO2005120510A1中所记载的方法制备获得，但起始晶型并非制备本发明晶型的限定条件。
实施例1：晶型D的制备(缓慢挥发法)
室温条件下称取11.1毫克的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.8毫升的甲醇以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，使用封口膜封口后于其上扎4个针孔，而后置于室温条件下缓慢挥发，直至有固体析出，得到晶型D。其X射线粉末衍射数据如表1所示，衍射图如图1所示，TGA、DSC、
1H NMR数据分别如图8～10所示。
表1
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 4.24 | 20.86 | 22.96 |
| 5.25 | 16.83 | 2.70 |
| 6.70 | 13.19 | 100.00 |
| 8.55 | 10.34 | 13.07 |
| 10.48 | 8.44 | 68.68 |
| 12.93 | 6.85 | 1.45 |
| 13.54 | 6.54 | 8.16 |
| 14.59 | 6.07 | 3.45 |
| 18.91 | 4.69 | 1.38 |
| 20.36 | 4.36 | 1.45 |
| 21.02 | 4.23 | 20.28 |
| 22.46 | 3.96 | 0.52 |
| 24.00 | 3.71 | 11.05 |
| 25.02 | 3.56 | 2.72 |
| 25.75 | 3.46 | 3.66 |
| 27.34 | 3.26 | 10.73 |
| 38.07 | 2.36 | 0.60 |
实施例2：晶型D的制备(气液渗透法)
室温条件下，将15.0毫克的式(I)化合物置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.8毫升的甲醇以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，敞口置于盛有4毫升水的20毫升玻璃瓶中。封口后置于室温条件下气液渗透8天，固体析出，得到晶型D。其X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 4.24 | 20.85 | 33.31 |
| 5.24 | 16.87 | 5.29 |
| 6.71 | 13.17 | 100.00 |
| 8.59 | 10.29 | 19.72 |
| 10.49 | 8.44 | 61.59 |
| 12.79 | 6.92 | 2.19 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 13.59 | 6.52 | 7.38 |
| 14.62 | 6.06 | 3.68 |
| 17.01 | 5.21 | 1.46 |
| 19.03 | 4.66 | 2.68 |
| 21.11 | 4.21 | 13.66 |
| 24.05 | 3.70 | 10.12 |
| 25.04 | 3.56 | 5.14 |
| 25.78 | 3.46 | 6.23 |
| 26.49 | 3.37 | 2.51 |
| 27.34 | 3.26 | 6.46 |
| 33.39 | 2.68 | 0.36 |
| 34.14 | 2.63 | 0.87 |
实施例3：晶型AJ的制备(熔融析晶法)
室温条件下称取14.7毫克的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入1毫升的甲醇以溶解固体，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的20毫升玻璃小瓶中，随后在磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)下向其中逐滴加入水，固体析出，室温晾干得到固体。称取约3～5毫克的该固体置于XRPD样品槽中，在氮气保护下以10℃/分钟的速率由室温加热至253℃，得到晶型AJ。其X射线粉末衍射数据如表3所示，衍射图如图2所示。
表3
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 6.89 | 12.82 | 1.29 |
| 9.37 | 9.44 | 4.83 |
| 10.46 | 8.46 | 29.45 |
| 11.00 | 8.04 | 2.58 |
| 12.05 | 7.35 | 19.99 |
| 12.31 | 7.19 | 4.40 |
| 12.50 | 7.08 | 5.43 |
| 12.71 | 6.96 | 4.97 |
| 13.09 | 6.76 | 11.82 |
| 14.04 | 6.31 | 76.12 |
| 14.58 | 6.08 | 7.57 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 14.83 | 5.98 | 11.93 |
| 15.26 | 5.81 | 6.46 |
| 15.68 | 5.65 | 5.41 |
| 15.84 | 5.59 | 5.71 |
| 16.29 | 5.44 | 13.70 |
| 16.44 | 5.39 | 79.08 |
| 17.12 | 5.18 | 5.59 |
| 17.90 | 4.95 | 7.70 |
| 18.08 | 4.91 | 8.45 |
| 18.49 | 4.80 | 14.80 |
| 19.03 | 4.66 | 61.96 |
| 19.74 | 4.50 | 5.76 |
| 20.53 | 4.33 | 5.80 |
| 21.28 | 4.18 | 11.55 |
| 22.05 | 4.03 | 54.82 |
| 23.06 | 3.86 | 29.28 |
| 23.76 | 3.74 | 6.71 |
| 24.21 | 3.68 | 8.22 |
| 24.54 | 3.63 | 100.00 |
| 24.89 | 3.58 | 8.05 |
| 26.00 | 3.43 | 7.39 |
| 26.41 | 3.37 | 12.05 |
| 26.46 | 3.37 | 11.54 |
| 26.69 | 3.34 | 7.06 |
| 27.36 | 3.26 | 6.87 |
| 27.70 | 3.22 | 6.33 |
| 28.05 | 3.18 | 9.49 |
| 28.73 | 3.10 | 4.81 |
| 31.09 | 2.87 | 9.58 |
| 32.21 | 2.78 | 4.16 |
| 32.55 | 2.75 | 2.90 |
| 34.10 | 2.63 | 1.82 |
| 35.80 | 2.51 | 1.79 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 36.33 | 2.47 | 3.12 |
| 37.18 | 2.42 | 1.90 |
| 37.48 | 2.40 | 1.69 |
实施例4：晶型AL的制备(快速挥发-DSC加热法)
室温条件下称取488.1毫克的式(I)化合物固体置于65毫升的玻璃小瓶中，加入40毫升乙酸乙酯溶剂得到澄清溶液。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的65毫升玻璃小瓶中，而后置于室温条件下挥发，直至有固体析出。
室温条件下称取适量的前述固体置于DSC坩埚中，以10℃/分钟的速率加热至264℃，继而降温至30℃，得到晶型AL，其X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 7.44 | 11.88 | 100.00 |
| 11.28 | 7.84 | 1.71 |
| 12.05 | 7.35 | 1.43 |
| 12.61 | 7.02 | 1.63 |
| 14.18 | 6.25 | 1.66 |
| 14.93 | 5.93 | 85.35 |
| 15.47 | 5.73 | 3.56 |
| 16.47 | 5.38 | 4.98 |
| 18.77 | 4.73 | 0.87 |
| 19.22 | 4.62 | 6.73 |
| 21.59 | 4.12 | 0.92 |
| 22.31 | 3.98 | 3.16 |
| 22.70 | 3.92 | 1.03 |
| 23.40 | 3.80 | 1.19 |
| 24.89 | 3.58 | 1.26 |
| 25.61 | 3.48 | 0.38 |
| 26.19 | 3.40 | 1.45 |
| 26.83 | 3.32 | 0.60 |
| 27.49 | 3.24 | 0.33 |
| 28.44 | 3.14 | 6.93 |
| 30.13 | 2.97 | 0.91 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 30.71 | 2.91 | 0.54 |
| 31.24 | 2.86 | 3.85 |
| 32.57 | 2.75 | 0.87 |
| 36.23 | 2.48 | 0.35 |
实施例5：晶型AL的制备(高温快速挥发法)
室温条件下称取250.4毫克的式(I)化合物固体置于65毫升的玻璃小瓶中，加入35毫升环己基甲醚溶剂得到澄清溶液。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的65毫升玻璃小瓶中，而后置于80℃条件下挥发，直至有固体析出，得到晶型AL。其XRPD粉末衍射数据如表5所示。其XRPD图如图3所示，TGA、DSC、
1H NMR图分别如图21～23所示。
表5
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 7.44 | 11.88 | 70.80 |
| 11.24 | 7.87 | 1.49 |
| 11.44 | 7.74 | 0.58 |
| 12.05 | 7.34 | 10.49 |
| 12.62 | 7.01 | 2.25 |
| 13.46 | 6.58 | 0.37 |
| 14.18 | 6.25 | 2.29 |
| 14.92 | 5.94 | 100.00 |
| 15.47 | 5.73 | 3.15 |
| 16.47 | 5.38 | 3.47 |
| 17.81 | 4.98 | 0.40 |
| 18.74 | 4.73 | 0.67 |
| 19.24 | 4.61 | 8.82 |
| 21.59 | 4.12 | 0.64 |
| 22.29 | 3.99 | 1.81 |
| 22.48 | 3.96 | 1.97 |
| 22.69 | 3.92 | 1.52 |
| 23.41 | 3.80 | 1.53 |
| 24.22 | 3.67 | 0.15 |
| 24.93 | 3.57 | 2.02 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 25.43 | 3.50 | 0.26 |
| 26.21 | 3.40 | 1.98 |
| 26.82 | 3.32 | 1.04 |
| 27.54 | 3.24 | 0.25 |
| 28.41 | 3.14 | 3.17 |
| 29.06 | 3.07 | 0.19 |
| 30.11 | 2.97 | 1.80 |
| 30.68 | 2.91 | 0.62 |
| 31.22 | 2.86 | 3.93 |
| 32.54 | 2.75 | 0.43 |
| 36.24 | 2.48 | 0.26 |
| 37.84 | 2.38 | 0.21 |
实施例6：晶型AZ的制备(固态转晶法)
室温条件下称取15.3毫克的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入1毫升乙酸乙酯以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的20毫升玻璃小瓶中，随后在磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)下向其中逐滴加入正庚烷，滴加3毫升正庚烷，固体析出。将前述固体室温晾干2个月，得到晶型AZ，样品的X射线粉末衍射数据如表6所示，衍射图如图4所示，TGA、DSC和
1H NMR数据分别如图11～13所示。
表6
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 7.32 | 12.08 | 100.00 |
| 7.94 | 11.12 | 18.55 |
| 9.31 | 9.49 | 0.38 |
| 10.52 | 8.41 | 0.74 |
| 12.28 | 7.21 | 1.93 |
| 13.75 | 6.44 | 0.62 |
| 14.73 | 6.01 | 3.49 |
| 15.12 | 5.86 | 2.50 |
| 16.39 | 5.41 | 2.27 |
| 17.17 | 5.16 | 6.93 |
| 17.81 | 4.98 | 1.24 |
| 19.18 | 4.63 | 1.02 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 21.10 | 4.21 | 3.59 |
| 22.56 | 3.94 | 3.48 |
| 24.72 | 3.60 | 1.52 |
| 26.61 | 3.35 | 1.64 |
| 27.46 | 3.25 | 1.76 |
| 28.33 | 3.15 | 1.67 |
| 29.88 | 2.99 | 0.81 |
| 31.39 | 2.85 | 0.83 |
| 33.48 | 2.68 | 0.27 |
| 34.65 | 2.59 | 0.12 |
实施例7：晶型AF的制备(加热转晶法)
室温条件下称取15.0毫克的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.4毫升丙酮以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，使用封口膜封口后于其上扎4个针孔，而后置于室温条件下缓慢挥发7天，固体析出。
室温条件下称取适量的前述固体置于DSC坩埚中，以10℃/分钟的速率加热至55℃，并恒温3分钟，继而以30℃/分钟的速率降温至30℃，得到晶型AF。其X射线粉末衍射数据如表7所示，衍射图如图5所示，该样品TGA和DSC分别如图14～15所示。
表7
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 3.79 | 23.30 | 5.70 |
| 7.25 | 12.19 | 4.14 |
| 7.55 | 11.71 | 31.30 |
| 8.62 | 10.26 | 100.00 |
| 8.85 | 10.00 | 64.95 |
| 9.96 | 8.88 | 87.62 |
| 10.54 | 8.39 | 1.43 |
| 12.37 | 7.16 | 10.57 |
| 13.01 | 6.80 | 0.79 |
| 14.76 | 6.00 | 5.64 |
| 15.35 | 5.77 | 3.10 |
| 16.32 | 5.43 | 0.96 |
| 17.28 | 5.13 | 29.78 |
| 17.65 | 5.02 | 1.20 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 18.29 | 4.85 | 1.27 |
| 18.64 | 4.76 | 3.06 |
| 19.99 | 4.44 | 9.79 |
| 20.94 | 4.24 | 3.30 |
| 21.21 | 4.19 | 1.90 |
| 22.23 | 4.00 | 10.35 |
| 24.51 | 3.63 | 1.08 |
| 24.87 | 3.58 | 1.91 |
| 25.68 | 3.47 | 2.20 |
| 26.00 | 3.43 | 1.64 |
| 26.40 | 3.37 | 0.80 |
| 26.67 | 3.34 | 1.48 |
| 27.57 | 3.23 | 1.50 |
| 27.93 | 3.19 | 2.66 |
| 28.34 | 3.15 | 13.10 |
| 30.17 | 2.96 | 1.40 |
| 34.94 | 2.57 | 0.61 |
| 35.82 | 2.51 | 0.50 |
实施例8-10：晶型Z的制备(高温快速挥发法)
室温条件下称取适量的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入相应体积的溶剂得到悬浊液。将该悬浊液在60℃条件下恒温约1小时后，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液趁热过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，敞口置于80℃加热板上快速挥发，直至有固体析出，得到晶型Z。本实施例中所涉详细试验条件如表8所示，实施例8样品的X射线粉末衍射数据如表9所示，其衍射图如图6所示。
表8
表9
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 11.13 | 7.95 | 100.00 |
| 12.10 | 7.31 | 38.91 |
| 21.90 | 4.06 | 35.67 |
| 19.11 | 4.64 | 21.32 |
| 18.50 | 4.80 | 17.70 |
| 20.08 | 4.42 | 17.51 |
| 23.28 | 3.82 | 16.82 |
| 22.53 | 3.95 | 12.57 |
| 27.38 | 3.26 | 7.57 |
| 26.55 | 3.36 | 7.53 |
| 13.58 | 6.52 | 4.45 |
| 28.66 | 3.11 | 4.06 |
| 24.39 | 3.65 | 3.64 |
| 29.78 | 3.00 | 2.31 |
| 31.04 | 2.88 | 1.80 |
实施例11：晶型Z的制备(缓慢降温-快速挥发法)
室温条件下称取13.7毫克的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.6毫升的乙酸异丙酯得到悬浊液。将该悬浊液在50℃条件下恒温约两小时后，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液趁热过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，将澄清滤液封口后以0.1℃每分钟的速率从50℃降温至5℃，之后于5℃恒温静置约4天，无固体析出，将样品转移至-20℃条件下静置约6天，无固体析出，转移至室温挥发至固体析出，得到晶型Z。其X射线粉末衍射数据如表10所示，TGA和DSC数据分别如图16～17所示。
表10
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 11.14 | 7.95 | 100.00 |
| 12.18 | 7.27 | 20.75 |
| 13.60 | 6.51 | 1.96 |
| 17.00 | 5.22 | 2.88 |
| 18.50 | 4.80 | 10.56 |
| 19.11 | 4.65 | 10.26 |
| 20.13 | 4.41 | 7.61 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 21.91 | 4.06 | 29.42 |
| 22.47 | 3.96 | 31.24 |
| 23.24 | 3.83 | 14.77 |
| 26.54 | 3.36 | 8.57 |
| 29.80 | 3.00 | 3.67 |
实施例12：晶型Z的制备(快速降温-快速挥发法)
室温条件下称取13.7毫克的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入0.4毫升的三氟乙醇得到悬浊液。将该悬浊液在50℃条件下恒温约两小时后，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液趁热过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，封口后转移至-20℃条件下静置约10天，无固体析出，将样品转移至室温挥发至固体析出，得到晶型Z，其X射线粉末衍射数据如表11所示。
表11
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 11.15 | 7.94 | 100.00 |
| 12.12 | 7.31 | 28.40 |
| 12.27 | 7.21 | 20.47 |
| 13.57 | 6.53 | 2.07 |
| 14.95 | 5.93 | 0.49 |
| 15.37 | 5.77 | 0.39 |
| 17.45 | 5.08 | 0.34 |
| 18.48 | 4.80 | 3.76 |
| 19.08 | 4.65 | 4.97 |
| 19.68 | 4.51 | 3.82 |
| 20.05 | 4.43 | 3.50 |
| 21.74 | 4.09 | 10.83 |
| 21.93 | 4.05 | 39.83 |
| 22.46 | 3.96 | 46.23 |
| 22.93 | 3.88 | 2.70 |
| 23.27 | 3.82 | 14.51 |
| 24.41 | 3.65 | 1.39 |
| 26.50 | 3.36 | 3.21 |
| 26.93 | 3.31 | 0.97 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 27.35 | 3.26 | 3.31 |
| 28.61 | 3.12 | 1.34 |
| 29.14 | 3.07 | 0.64 |
| 29.78 | 3.00 | 0.90 |
| 31.01 | 2.88 | 0.26 |
| 33.03 | 2.71 | 0.87 |
| 33.91 | 2.64 | 0.64 |
| 34.72 | 2.58 | 1.08 |
| 35.45 | 2.53 | 1.22 |
| 38.87 | 2.32 | 0.41 |
实施例13：晶型Z的制备(反溶剂添加法)
室温条件下称取15.1毫克的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入1毫升乙醇以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的20毫升玻璃小瓶中，随后在磁力搅拌(转速约为1000转/分钟)下向其中逐滴加入约6毫升正庚烷，固体析出，得到晶型Z，样品的X射线粉末衍射数据如表12所示。
表12
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 11.13 | 7.95 | 100.00 |
| 12.11 | 7.31 | 57.30 |
| 13.56 | 6.53 | 5.01 |
| 15.05 | 5.89 | 5.30 |
| 16.51 | 5.37 | 3.66 |
| 17.54 | 5.06 | 2.62 |
| 18.54 | 4.79 | 46.26 |
| 19.15 | 4.63 | 54.34 |
| 19.74 | 4.50 | 11.80 |
| 20.15 | 4.41 | 45.84 |
| 21.43 | 4.15 | 19.85 |
| 21.85 | 4.07 | 30.93 |
| 22.37 | 3.97 | 13.59 |
| 23.21 | 3.83 | 20.00 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 24.35 | 3.66 | 12.09 |
| 24.59 | 3.62 | 9.84 |
| 26.50 | 3.36 | 11.20 |
| 26.90 | 3.32 | 6.80 |
| 27.36 | 3.26 | 10.67 |
| 28.62 | 3.12 | 7.90 |
| 29.10 | 3.07 | 3.57 |
| 29.80 | 3.00 | 5.70 |
| 31.07 | 2.88 | 7.09 |
| 35.21 | 2.55 | 1.99 |
| 36.28 | 2.48 | 1.56 |
| 37.13 | 2.42 | 2.63 |
| 38.75 | 2.32 | 3.48 |
| 39.76 | 2.27 | 3.94 |
实施例14：晶型AE的制备(快速挥发法)
室温条件下，将约10.0毫克式(I)化合物溶解于2.0毫升环戊基甲醚中，超声使其溶清，使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，置于室温条件下敞口挥发，直至有固体析出，得到晶型AE，其样品X射线粉末衍射数据如表13所示，衍射图如图7所示。
表13
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 4.95 | 17.87 | 26.62 |
| 11.42 | 7.75 | 22.05 |
| 12.60 | 7.02 | 100.00 |
| 13.98 | 6.34 | 43.29 |
| 14.95 | 5.93 | 3.01 |
| 15.40 | 5.75 | 4.98 |
| 15.77 | 5.62 | 35.30 |
| 18.74 | 4.74 | 12.48 |
| 21.49 | 4.14 | 3.48 |
| 22.79 | 3.90 | 3.31 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 23.70 | 3.75 | 9.11 |
| 25.25 | 3.53 | 67.85 |
| 25.76 | 3.46 | 28.46 |
| 27.20 | 3.28 | 10.07 |
| 27.93 | 3.19 | 14.01 |
| 28.32 | 3.15 | 10.90 |
| 29.48 | 3.03 | 4.94 |
实施例15：晶型AE的制备(缓慢挥发法)
室温条件下称取10.4毫克的式(I)化合物固体置于3毫升的玻璃小瓶中，加入2毫升乙酸异丙酯以溶解固体。使用0.45微米孔径的聚四氟乙烯滤膜将样品溶液过滤至新的3毫升玻璃小瓶中，将澄清滤液使用封口膜封口后于其上扎4个针孔，而后置于室温条件下缓慢挥发，直至有固体析出，得到晶型AE。其X射线粉末衍射数据如表14所示，TGA、DSC和
1H NMR数据分别如图18～20所示。
表14
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 4.95 | 17.87 | 28.49 |
| 6.48 | 13.63 | 0.26 |
| 9.92 | 8.91 | 0.87 |
| 11.35 | 7.80 | 0.80 |
| 12.14 | 7.29 | 0.75 |
| 12.57 | 7.04 | 100.00 |
| 13.95 | 6.35 | 0.54 |
| 14.93 | 5.93 | 1.96 |
| 15.37 | 5.76 | 0.33 |
| 15.71 | 5.64 | 0.62 |
| 18.70 | 4.75 | 0.22 |
| 23.63 | 3.76 | 0.48 |
| 25.04 | 3.56 | 2.31 |
| 25.36 | 3.51 | 17.13 |
| 27.98 | 3.19 | 0.50 |
| 31.20 | 2.87 | 0.07 |
| 35.33 | 2.54 | 0.09 |
| 36.54 | 2.46 | 0.06 |
| 衍射角2θ | d值 | 强度％ |
| 38.41 | 2.34 | 0.72 |
| 38.50 | 2.34 | 0.92 |
实施例16：晶型的溶解度
将本发明晶型D/AL/Z和现有技术中披露的Form B用SGF(模拟人工胃液)分别配制成悬浊液，在1小时、2小时和4小时平衡后过滤，得到饱和溶液。通过高效液相色谱法(HPLC)测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表15所示，溶解度曲线分别如图24所示。实验结果显示，本发明晶型D/AL/Z在SGF的溶解度高于Form B。
将本发明晶型D/Z和现有技术中披露的Form B用FaSSIF(模拟空腹状态下人工肠液)分别配制成悬浊液，在1小时、2小时和4小时平衡后过滤，得到饱和溶液。通过高效液相色谱法(HPLC)测定饱和溶液中样品的含量。实验结果如表16所示，溶解度曲线分别如图25所示。实验结果显示，本发明晶型D/Z在FaSSIF中的溶解度高于Form B。
表15
表16
实施例17：晶型的可压性
采用手动压片机进行压片，压片时，选择可以压制成圆柱体片剂的圆形平冲，分别加入一定量的本发明晶型和现有技术中披露的Form B，采用10kN压力压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)。采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强度越大的，表示其可压性越好。结果表明，本发明晶型较现有技术中披露的Form B的抗张强度更大，具有更优的可压性。
实施例18：晶型的固有溶出速率
称取本发明晶型和现有技术中披露的Form B各约100毫克，倒入固有溶出模具，在5kN压力下持续1分钟，制成表面积0.5cm
2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出速率，溶出条件如表33所示，根据10～30分钟之间的测定点计算斜率，以毫克/毫升表示，根据斜 率进一步计算固有溶出速率(Intrinsic dissolution rate,IDR)，以毫克/分钟/cm
2表示。结果表明，本发明晶型的溶出速率较现有技术中披露的Form B更快。
表17
| 溶出仪 | CSE-051 Agilent 708DS |
| 方法 | 浆法 |
| 介质 | pH 6.8磷酸盐缓冲液 |
| 介质体积 | 900毫升 |
| 转速 | 100转/分 |
| 介质温度 | 37℃ |
| 取样点 | 1,2,3,4,5,10,15,20,25,30min |
| 补充介质 | No |
实施例19：稳定性对比研究
称取本发明晶型D(起始纯度99.59％)、晶型AL(起始纯度100.00％)、晶型Z(起始纯度99.30％)各约3毫克，敞口放置于25℃/60％RH条件以及40℃/75％RH条件的稳定箱中，在7天后取样测XRPD和HPLC。实验结果如表18所示，晶型D的稳定性如图26所示，晶型AL的稳定性如图27所示，晶型Z的稳定性如图28所示。试验结果显示，本发明晶型D/AL/Z在25℃/60％RH、40℃/75％RH条件下具有较好的物理/化学稳定性。
表18
实施例20：引湿性对比研究
称取本发明晶型Z和现有技术中披露的Form B各约10毫克进行动态水分吸附(DVS)测试，然后取样测XRPD，试验结果如表19所示，Form B的DVS如图29所示，Form B测试DVS前后的XRPD对比图如图30所示，晶型Z的DVS如图31所示，晶型Z测试DVS前后的XRPD对比图如图32所示。由结果可知，本发明晶型Z与现有技术中披露的Form B相比具有更低的引湿性。
表19
| 晶型 | 80％相对湿度的增重 | 引湿性 |
| Form B | 0.2485 | 略有引湿性 |
| 晶型Z | 0.0303 | 无或几乎无引湿性 |
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
实施例21：晶习对比研究
称取本发明晶型Z/AL各约10毫克，分别置于载玻片上，滴加少许真空硅油分散样品，然后盖上盖玻片，置于偏光显微镜下观察。晶型Z的PLM图如图33所示，晶型AL的PLM图如图34所示。实验结果显示，本发明晶型Z/AL为规则的晶体，推测具有较好的流动性。
实施例22：粒径分布对比研究
称取本发明晶型D和现有技术中披露的Form B约10-30毫克，然后加入约5毫升Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入SDC进样系统中，使遮光度达到合适范围，开始实验，超声30秒后进行粒径分布的测试。试验结果如表20所示，晶型D的粒径分布图如图35所示，Form B的粒径分布图如图36所示。实验结果显示，本发明晶型D与现有技术中披露的Form B相比具有更加均匀的粒径分布。
表20
| 晶型 | 平均粒径(微米) | D10(微米) | D50(微米) | D90(微米) |
| 晶型D | 116.2 | 53.9 | 117.2 | 175.9 |
| Form B | 795.2 | 62.3 | 1085.0 | 1331.0 |
实施例23：黏附性对比研究
称取本发明晶型和现有技术中披露的Form B各约30毫克，然后加入到8毫米圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两次后，记录冲头累积的最终黏附量、压制过程中的最高黏附量和平均黏附量。本发明晶型的黏附性优于现有技术中披露的Form B。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
- 式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的D型晶体、即晶型D，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型D的X射线粉末衍射在2θ值为6.7°±0.2°,10.5°±0.2°,4.2°±0.2°处有特征峰，
- 权利要求1中所述的晶型D的制备方法，其特征包括：(1)将式(I)化合物溶解于醇类及其与纯水的混合溶剂中，挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型D；或(2)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶液中加入式(I)化合物质量的0.5％～15％的高聚物，该高聚物选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠或羟乙基纤维素；在高聚物诱导下将溶液挥发，固体析出，得到晶型D。
- 式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AL型晶体、即晶型AL，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AL的X射线粉末衍射在2θ值为7.4°±0.2°,14.9°±0.2°,12.0°±0.2°处有特征峰，
- 权利要求3中所述的晶型AL的制备方法，其特征在于，(1)将式(I)化合物溶解于酯类溶剂中，将溶液挥发直至有固体析出，将前述固体加热至264℃，得到晶型AL；或(2)将式(I)化合物溶解于环醚类溶剂中，将溶液挥发直至有固体析出，得到晶型AL。
- 式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的Z型晶体、即晶型Z，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型Z的X射线粉末衍射在2θ值为11.1°±0.2°,18.5°±0.2°,20.1°±0.2°处有特征峰，
- 权利要求5中所述的晶型Z的制备方法，其特征包括，(1)将式(I)化合物溶解于酯类溶剂中，将溶液挥发，得到晶型Z；或(2)将式(I)化合物溶解于酮类、酯类、换醚类溶剂，在高温下挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型Z；或(3)将式(I)化合物溶解于醇类溶剂中，向溶液中逐滴加入烷烃类溶剂，固体析出，得到晶型Z。
- 式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AJ型晶体、即晶型AJ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AJ的X射线粉末衍射在2θ值为24.5°±0.2°,14.0°±0.2°,10.5°±0.2°处有特征峰，
- 权利要求7中所述的晶型AJ的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物溶解于醇类、酮类、换醚类溶剂中，向溶液中逐滴加入纯水或烷烃类溶剂，固体析出，室温晾干后，将得到的固体在氮气吹扫下加热至200℃～261℃，得到晶型AJ。
- 式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AZ型晶体、即晶型AZ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AZ的X射线粉末衍射在2θ值为7.3°±0.2°,7.9°±0.2°,17.2°±0.2°处有特征峰，
- 权利要求9中所述的晶型AZ的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物的溶于酯类溶剂中，向溶液中逐滴加入烷烃类溶剂，固体析出，室温晾干，并静置约2个月，得到晶型AZ。
- 式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AF型晶体、即晶型AF，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AF的X射线粉末衍射在2θ值为8.6°±0.2°,10.0°±0.2°,7.6°±0.2°处有特征峰，
- 权利要求11中所述的晶型AF的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物溶解于酮类溶剂中，将溶液挥发直至固体析出，将前述固体加热50℃～75℃，再冷却至室温，即得到晶型AF。
- 式(I)所示化合物4-(7-羟基-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-苄腈的AE型晶体、即晶型AE，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型AE的X射线粉末衍射在2θ值为12.6°±0.2°,4.9°±0.2°,14.0°±0.2°处有特征峰，
- 权利要求13中所述的晶型AE的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物溶解于酯类、醚类溶剂，将溶液挥发溶剂直至有固体析出，得到晶型AE。
- 药物组合物，其包含权利要求1、3、5、7、9、11和13中任一项所述的晶体和制药学可接受的载体。
- 具有TPRV1拮抗剂的药物组合物，其含有权利要求1、3、5、7、9、11和13中任一项所述的晶体作为有效成分。
- 术后痛、神经源性膀胱功能障碍、癌痛、肌筋膜疼痛、炎性疾病、银屑病、湿疹、哮喘和尘肺病等方面的预防药或治疗药，其含有权利要求1、3、5、7、9、11和13中任一项所述的晶体作为有效成分。
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