CN114380746A - 依伐卡托新晶型和其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了依伐卡托的新晶型。本发明还提供了一种制备依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5的方法。该方法包括：形成包括粗依伐卡托和溶剂的溶液；向该溶液中加入抗溶剂以形成包括沉淀的浆液；分离沉淀；以及干燥沉淀以获得依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5。
Description
本申请要求2020年10月22日提交的、申请号为US63/104,274的美国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物晶型和制备领域。具体的，本发明涉及依伐卡托的新晶型和其制备方法。
背景技术
依伐卡托(Ivacaftor)是一种化合物，其结构式如下：
其化学名可为N-(2,4-二叔丁基-苯基-5-羟基-苯基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺。
依伐卡托(Ivacaftor)，也被称为Kalydeco或VX-770，是一种用于治疗囊性纤维化的药物，它在囊性纤维化跨膜传导调节器(CFTR)通道处充当增效因子以提高其活性。Ivacaftor已被美国食品和药物管理局批准用于治疗2岁及以上具有CFTR基因突变的囊性纤维化患者。
美国专利号8,410,274公开了依伐卡托的固体形式，包括晶型A、晶型B和非结晶形式及其制备方法。具体而言，依伐卡托的晶型A是通过将依伐卡托作为固体加热到其熔点或以上的温度，例如加热到约250℃，然后冷却到室温来制备的。依伐卡托的晶型B是通过将依伐卡托浆液在回流的乙腈中加热24小时，然后将混合物冷却到约室温，例如约20℃来制备的。无定形的依伐卡托是从依伐卡托的结晶形式，例如晶型A或晶型B中获得的。相应地，通过将依伐卡托的晶型B溶解到溶液中并喷雾干燥该溶液来制备基本无定形的依伐卡托。然而，依伐卡托的晶型A和B的制备有缺陷。例如，生产晶型A需要较高的温度(212-215℃)，这可能导致依伐卡托降解的风险更大。此外，该方法需要高能量消耗，可能不适合大规模生产。至于晶型B，结晶需要很长的时间，因此缺乏效率。此外，晶型B是通过在结晶过程中使用高毒性溶剂(即乙腈)制备的。
美国专利号8,471,029公开了依伐卡托的晶型C及其制备。通过向乙腈中加入过量的依伐卡托并在90℃下搅拌3天，然后冷却到室温来制备晶型C。与上述晶型B的制备类似，依伐卡托的晶型C的制备在结晶过程中存在缺陷，例如使用高毒性溶剂(即乙腈)，而且也很耗时。
美国专利号9,809,551B2公开了依伐卡托的晶型APO-I和MIBK(即甲基异丁基酮)溶剂。依伐卡托的APO-I晶型是通过以下过程制备的，包括：(a)将依伐卡托溶剂加入到有机溶剂或有机溶剂的混合物(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷或其混合物)中，从而形成反应混合物；(b)将反应混合物保持在约0℃至约60℃的温度范围内；以及(c)分离依伐卡托的多晶型APO-I。如所公开的，依伐卡托的溶剂可以是甲醇、乙醇、甲乙酮、乙酸异丙酯、乙腈、甲基异丁基酮或水的溶剂。
CN出版物第104,725,314号披露了通过从乙腈和水的混合溶液中结晶依伐卡托而制备的晶型D。
美国专利号9,957,234公开了依伐卡托的晶型L1-L14及其制备方法。
PCT公开号2009/038683、2013/158121、2014/118805、2015/128882和2016/057730公开了依伐卡托的各种结晶形式，包括盐类、溶解物、共晶体或水合物及其制备。
尽管已经公开了上述依伐卡托的晶体形式，但本领域仍然需要新的依伐卡托的固体形式，以改善其晶体的性质包括稳定性和药物性质，以及改进的制备工艺。特别是，在药物制剂的生产中需要新的依伐卡托的固体形式。本发明满足了这一需求，提供了一种新型的依伐卡托的结晶形式和制备该结晶形式的工艺。
发明内容
在本发明的其中一个方面，提供了一种依伐卡托(Ivacaftor)的晶型S2、S3、S4和S5。在本发明的其中又一个方面，所述依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5具有特征性的X射线粉末衍射数据、热重分析数据、差示扫描热法分析数据和动态蒸气吸附分析数据。
在本发明的另一个方面，提供了制备所述依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5的方法，所述方法包括形成含有粗依伐卡托和有机溶剂的溶液；；向该溶液中加入抗溶剂以形成包括沉淀的浆液；分离沉淀；以及干燥沉淀以获得依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5。
本发明提供了的四种依伐卡托的新型晶型，其具有特殊的和优良的结晶性和稳定性，以及制备这些新晶型的方法。本发明的优点包括但不限于，通过在结晶过程中使用更多的环境友好型溶剂，在温和的条件下得到了高产的新晶型。此外，这些新晶型表现出良好的稳定性，更有利于储存和/或用于制造药物。
定义
“粗”和“粗产物”(例如“粗依伐卡托”)是指包含所需化合物(例如依伐卡托)和至少一种其它物质(例如，溶剂，诸如酸或碱的试剂，起始原料或制备所需化合物的反应的副产物)的混合物。
“溶剂”是指能够在约50℃到约60℃下可溶解依伐卡托的液体物质。“抗溶剂(或称为反溶剂)”是指在约20℃到约30℃下不能溶解依伐卡托的液体物质。更具体地，考虑到工艺操作的便利性和效率、使用更环保的溶剂、温和的结晶条件等所提供的优势，通过溶解度测试选择适适用于依伐卡托的晶型S2的抗溶剂和溶剂例如在下表1所示：
表1：25℃下Ivacaftor在丙酮/水中的溶解度
| 溶剂 | mg/mL |
| 含8％水的丙酮 | 41.2 |
“冷却”是指降低物质或物质混合物的温度的过程。
“加热”是指提高物质或物质混合物的温度的过程。
“沉淀”是指使溶液中的化合物聚结为该物质的固体形式(即沉淀)的过程。可以使溶液中化合物的全部或其任何部分沉淀。该物质的固体形式可以是无定形或结晶的。
“晶型”，或“结晶形式”，是指化合物的一种固体形式，其组成分子以规则有序的重复图案堆积。晶体形式可以包括三斜晶，单斜晶，斜方晶，四方晶，三方晶，六方晶和立方晶的几何形式。结晶形式可包括一个或多个具有显著晶体边界的区域，即晶粒。结晶固体可以包括两种或更多种晶体几何形状。
“无定形”是指化合物的一种固体形式，其没有确定的晶体结构，即缺少组成分子的规则有序的重复图案。
“干燥”是指从某种物质中去除液体，如溶剂。干燥通常是通过加热物质、降低储存物质的压力或两者同时进行。
“分离”是指从包含第一物质和至少一种其它物质的混合物中分离出至少一部分所述第一物质(例如沉淀物)的过程。在某些情况下，分离的物质基本上不含原始混合物中存在的至少一种其它物质。
本文中用来描述数值的术语“大约”和“约”是指包括指定值在内的数值范围，本领域的普通技术人员会认为该范围内的数值与指定值合理相似。在一些实施方案中，术语“大约”和“约”是指在使用本领域普遍接受的测量方法的标准偏差内。在一些实施方案中，“大约”和“约”是指扩展至指定值的±10％的范围。在一些实施方案中，“大约”和“约”是指指定值。
依伐卡托的晶型S2
在本发明的其中一个方面，提供了一种依伐卡托的晶型S2。在本发明的一个实施方式中，依伐卡托的晶型S2的特征如其X射线粉末衍射图显示包括约4.1、8.2、9.3、9.9、10.4、11.7、16.4和17.4度2θ(±0.2度2θ)的一个或多个特征峰(例如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)。在本发明的一个实施方式中，依伐卡托的晶型S2的X射线粉末衍射图谱基本上与图1一致。
获得晶体的X射线粉末衍射图谱的方法是本领域所公知的，这些方法中的任何一种都可以用于获得依伐卡托的晶型的X射线粉末衍射图谱。例如，本公开中涉及的X射线粉末衍射图谱是通过使用Cu Kα1辐射来获得。
在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S2的特征在于，在热重分析测量中，其在加热到约120℃时，重量损失为约3.0％。在本发明的其中一些实施方式中，重量损失的测量是对约15-20mg的样品进行，以10℃/min的斜率施以30℃-300℃的温度。
在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S2以差示扫描量热法热分析图为特征，其在约303℃具有吸热峰。在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S2差示扫描量热图包括在约64℃、192℃和303℃的三个吸热峰和在约253℃的一个放热峰。在本发明的其中一些实施方式中，差示扫描量热法是对约1-5mg的样品进行，以10℃/min的斜率施以30℃-350℃的温度。
依伐卡托的晶型S4
在本发明的其中一个方面，提供了一种依伐卡托的晶型S4。在本发明的一个实施方式中，依伐卡托的晶型S4的特征如其X射线粉末衍射图显示包括约4.3度2θ(±0.2度2θ)的特征峰。在本发明的一个实施方式中，依伐卡托的晶型S4的X射线粉末衍射图谱基本上与图9一致。
获得晶体的X射线粉末衍射图谱的方法是本领域所公知的，这些方法中的任何一种都可以用于获得依伐卡托的晶型的X射线粉末衍射图谱。例如，本公开中涉及的X射线粉末衍射图谱是通过使用Cu Kα1辐射来获得。
在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S4的特征在于，在热重分析测量中，其在加热到约120℃时，重量损失为约3.0％。在本发明的其中一些实施方式中，重量损失的测量是对约15-20mg的样品进行，以10℃/min的斜率施以30℃-300℃的温度。
在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S4以差示扫描量热法热分析图为特征，其在约310℃具有吸热峰。在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S4差示扫描量热图包括在约64℃、195℃和309℃的三个吸热峰和在约250℃的一个放热峰。在本发明的其中一些实施方式中，差示扫描量热法是对约1-5mg的样品进行，以10℃/min的斜率施以30℃-350℃的温度。
依伐卡托的晶型S5
在本发明的其中一个方面，提供了一种依伐卡托的晶型S5。在本发明的一个实施方式中，依伐卡托的晶型S5的特征如其X射线粉末衍射图显示，包括约4.3、4.6、10.0、18.3和18.8度2θ(±0.2度2θ)的一个或多个特征峰(例如1、2、3、4或5个峰)。在本发明的一个实施方式中，依伐卡托的晶型S5的X射线粉末衍射图谱基本上与图13一致。
获得晶体的X射线粉末衍射图谱的方法是本领域所公知的，这些方法中的任何一种都可以用于获得依伐卡托的晶型的X射线粉末衍射图谱。例如，本公开中涉及的X射线粉末衍射图谱是通过使用Cu Kα1辐射来获得。
在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S5的特征在于，在热重分析测量中，其在加热到约200℃时，重量损失为约3.0％-约4.0％。在本发明的其中一些实施方式中，重量损失的测量是对约15-20mg的样品进行，以10℃/min的斜率施以30℃-300℃的温度。
在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S5以差示扫描量热法热分析图为特征，其在约302℃具有吸热峰。在本发明的一些实施方式中，依伐卡托的晶型S5差示扫描量热图包括在约192℃和302℃的两个吸热峰和在约226℃的一个放热峰。在本发明的其中一些实施方式中，差示扫描量热法是对约1-5mg的样品进行，以10℃/min的斜率施以30℃-350℃的温度。
在本发明的其中一个方面，提供了制备依伐卡托的晶型S2、S3、S4和S5的方法。在本发明的其中又一个方面，所述方法包括以下步骤：
a)形成含有粗依伐卡托和溶剂的溶液；
b)向该溶液中加入抗溶剂，以形成包含沉淀的浆液；
c)分离所述沉淀；和
d)在55-65℃干燥该沉淀，以获得依伐卡托的晶型S2、S3、S4或S5。
附图说明
图1为本发明的依伐卡托的晶型S2的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为本发明的依伐卡托的晶型S2的热重分析(TGA)的热分析图。
图3为本发明的依伐卡托的晶型S2的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图4为本发明的依伐卡托的晶型S2的动态蒸气吸附法(DVC)分析图。
图5为本发明的依伐卡托的晶型S3的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图6为本发明的依伐卡托的晶型S3的热重分析(TGA)的热分析图。
图7为本发明的依伐卡托的晶型S3的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图8为本发明的依伐卡托的晶型S3的动态蒸气吸附法(DVC)分析图。
图9为本发明的依伐卡托的晶型S4的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图10为本发明的依伐卡托的晶型S4的热重分析(TGA)的热分析图。
图11为本发明的依伐卡托的晶型S4的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图12为本发明的依伐卡托的晶型S4的动态蒸气吸附法(DVC)分析图。
图13为本发明的依伐卡托的晶型S5的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图14为本发明的依伐卡托的晶型S5的热重分析(TGA)的热分析图。
图15为本发明的依伐卡托的晶型S5的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图16为本发明的依伐卡托的晶型S5的动态蒸气吸附法(DVC)分析图。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步说明本发明的实质内容和有益效果，该实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。
下列实施例描述了一种新的依伐卡托晶型和其表征方式，以及适合于实验室规模或工业规模的制备该新的依伐卡托晶型的方法。
实施例1表征依伐卡托晶型的方法
X射线粉末衍射
X射线粉末衍射图样是通过使用Cu Kα1辐射(40kV，40mA)的Bruker AXS D8Advance衍射仪，θ-2θ测角计，10mm狭缝发散角，Ge单色仪和LynxEye检测器收集的。代表性的XRPD图谱是在环境条件下收集的。扫描参数包括2-40°的角度范围，0.02°的步长和0.6秒/步的扫描速度。
热重分析(TGA)
TGA数据是通过使用TA Instrument Q500 TGA收集的。将每个样品(15–20mg)加至预先去皮重的铂坩埚，用氮气吹扫，然后进行分析，流速分别设置为40±5和60±5mL/min。加热过程被编程为以10℃/min的斜率从室温开始，在300℃停止。
差示扫描量热法分析(DSC)
DSC数据是采用TAInstrument MDSC Q200收集的。将每个样品(1–5mg)上样至密闭锅中，并在恒定的氮气流(60mL/min)下进行分析。加热过程被编程为以10℃/min的斜率从30℃开始并在350℃停止。
动态蒸汽吸附分析(DVS)。样品被放置在DVS样品盘中，初始相对湿度被设定为60％RH。水分以10％RH的增量逐渐进入系统，直到90％RH，然后湿度以类似的趋势下降，进入解吸阶段。在平衡设置为dm/dt 0.001％/min，5分钟/步的情况下收集吸附和解吸数据。每个步骤的最小和最大时间被设定为10和360分钟。进行两个吸收/解吸循环。
实施例2Ivacaftor晶型S2和S3的制备
在室温下将1.658公斤Ivacaftor加入13.46公斤含10％水的丙酮中，加热至55-59℃(回流)。在约58℃时加入0.083公斤活性碳。将得到的悬浮液过滤，用2.69公斤预热的含10％水的丙酮洗涤固体，取得滤液。滤液被加热至约59℃。在约57℃时加入18.24公斤水，然后冷却至20-30℃。将得到的悬浮液过滤，固体在55-65℃下干燥8小时，得到Ivacaftor的结晶形式S3(表4，图5)，然后在130-140℃下干燥约16小时，得到Ivacaftor的结晶形式S2(表3，图1)。
X射线粉末衍射分析数据如下表2和3。
表2：Ivacaftor的结晶形式S2的PXRD峰的数据
表3：Ivacaftor的结晶形式S3的PXRD峰的数据
实施例3Ivacaftor晶型S3的制备
在室温下将10克Ivacaftor加入100mL含10％水的丙酮中，加热到55-59℃(回流)。在大约58℃时加入0.5克活性炭。将得到的悬浮液过滤，用20mL预热的含10％水的丙酮洗涤固体，得到滤液。滤液被加热至约59℃。在50-60℃时加入0.1克晶种，并保持30分钟。在50-60℃时加入110mL水，然后冷却到20～30℃。将得到的悬浮液过滤，固体在55-65℃下干燥约20小时，得到Ivacaftor的晶型S3。记录了干燥后的Ivacaftor的PXRD图谱，其与图5所示的图谱基本相同。
实施例4Ivacaftor晶型S2和S4的制备
将1-2g Ivacaftor的晶型S3在115-125℃下干燥2小时，得到Ivacaftor的晶型S2；然后在115-125℃下再干燥2.5小时，以提供Ivacaftor的晶型S4(见表5)。记录了干燥后的Ivacaftor的PXRD图案，它与图1和图9所示的图案基本相同。
表4：Ivacaftor的结晶形式S4的PXRD峰的数据
实施例5Ivacaftor晶型S5的制备
在室温下将6.279公斤Ivacaftor加入81.90公斤含15％水的丙酮中，加热到40-60℃。在40-60℃时加入0.3公斤活性炭。过滤所得悬浮液，用5.10公斤预热的含15％水的丙酮洗涤固体，得到滤液。滤液被加热到40-60℃。在40-60℃时加入69.10公斤的水，然后冷却到20-30℃。将得到的悬浮液过滤，固体在55-65℃下干燥33-46小时，得到Ivacaftor的晶型S5。记录了干燥后的Ivacaftor的PXRD图案，它与图13中的图案基本相同。表6中总结了PXRD数据。
表5：Ivacaftor晶型S5的PXRD峰的数据
实施例6Ivacaftor晶型S5的性状分析和稳定性测试
将实施例5获得的Ivacaftor晶型S5做长期储存的性状观察和稳定性测试。条件和结果见表6。
储存条件：HDPE瓶/双层LDPE袋
温度：30±2℃
相对湿度：75±5％
表6Ivacaftor晶型S5存放后的性状
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等的常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员是显而易见的。根据本发明的教导，其它许多改变和变化是可行的，因此也在本发明的范围之内。
Claims (17)
1.依伐卡托的晶型S2，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在4.1、8.2、9.3、9.9、10.4、11.7、16.4和17.4度2θ(±0.2度2θ)的峰值。
2.权利要求1的依伐卡托的晶型S2，其中X射线粉末衍射图案基本上与图1一致。
3.根据权利要求1或2所述的依伐卡托的晶型S2，其特征在于，通过热重分析测量，其在加热到约120℃时，重量损失为约3.0％。
4.根据权利要求1或2所述的依伐卡托的晶型S2，其特征在于，其差示扫描量热图包括在约64℃、192℃和303℃的三个吸热峰和在约253℃的一个放热峰。
5.根据权利要求3所述的依伐卡托的晶型S2，其热重分析结果基本上与图2一致。
6.根据权利要求4所述的依伐卡托的晶型S2，其特征在于其差示扫描量热图基本与图3一致。
7.一种用于制备权利要求1所述的依伐卡托的晶型S2的方法，其包括：
a)形成包括粗依伐卡托和溶剂的溶液；
b)向该溶液中加入一种抗溶剂，形成包含沉淀的浆液；
c)分离所述沉淀；以及
d)在100-140℃下干燥所述沉淀，获得依伐卡托的晶型S2。
8.依伐卡托的晶型S5，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括在4.3、4.6、10.0、18.3和18.8度2θ(±0.2度2θ)的峰。
9.依伐卡托的晶型S5，其X射线粉末衍射图案基本上与图13一致。
10.根据权利要求8或9所述的依伐卡托的晶型S5，其特征在于，通过热重分析测量，其在加热到约200℃时，重量损失为约3-4％。
11.根据权利要求8或9所述的依伐卡托的晶型S5，其特征在于，其差示扫描量热图包括在约198℃和302℃的两个吸热峰和在约226℃的一个放热峰。
12.根据权利要求10所述的依伐卡托的晶型S5，其热重分析结果基本上与图14一致。
13.根据权利要求11所述的依伐卡托的晶型S5，其特征在于，其差示扫描量热图基本与图15一致。
14.一种用于制备权利要求8的依伐卡托的晶型S5的方法，其包括：
a)形成包括粗依伐卡托和溶剂的溶液；
b)向该溶液中加入抗溶剂，以形成包含沉淀的浆液；
c)分离沉淀；以及
d)在55-65℃干燥该沉淀，以获得依伐卡托的晶型S5。
15.权利要求14所述的方法，其中所述溶剂是丙酮和水的混合物。
16.权利要求14或15所述的方法，其中所述溶剂是丙酮和水的混合物。
17.权利要求14至16中任一项所述的方法，其中丙酮包含水的量约为15％体积。
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