TWI788675B

TWI788675B - 奧拉帕尼之新結晶形式及其製備方法

Info

Publication number: TWI788675B
Application number: TW109120088A
Authority: TW
Inventors: 林文煒; 胡聰成; 黃原章; 張永宏; 王冠勛
Original assignee: 台灣神隆股份有限公司
Priority date: 2019-06-18
Filing date: 2020-06-15
Publication date: 2023-01-01
Also published as: CN111718300A; US10703728B1; TW202114997A; WO2020256636A1; EP3986870A1; JP2022537732A; EP3986870A4

Abstract

本發明提供了奧拉帕尼的新結晶形式。本發明還提供了製備所述奧拉帕尼新結晶形式的方法，所述方法包括形成含有粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液；將所述溶液添加到反溶劑中以形成含有沉澱物的漿料；分離所述沉澱物；和乾燥所述沉澱物以獲得奧拉帕尼的結晶形式III。

Description

奧拉帕尼之新結晶形式及其製備方法

本發明涉及藥物結晶形式和製備領域。具體的，本發明涉及奧拉帕尼的新結晶形式和其製備方法。

本申請案主張2019年6月18日申請之美國專利申請案第16/444,442號申請之美國專利申請案號之優先權。此專利申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。

奧拉帕尼(Olaparib)，化學名為4-[(3-[(4-環丙烷羰基)哌嗪-4-基)羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮或4-[3-(4-環丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其具有下式：

奧拉帕尼(Olaparib)是一種聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)抑制劑，可用於治療包括卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌在內的癌症。奧拉帕尼已被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准用於治療患有與BRCA基因缺陷相關的晚期卵巢癌的婦女。

奧拉帕尼的合成和其化合物的固體形式的特性公開在美國專利No.8,247,416、No.7,692,006、No.8,183,369、No.9,981,951和No.8,475,842。具體地，美國專利No.8,247,416公開了基本上為結晶形式，特別是結晶形式A的4-[(3-(4-環丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮(4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-pthalazin-1-one)(化合物A)。該專利還公開了一種由2-氟-5-(4-氧代3,4-二氫酞菁-1-基甲基)-苯甲酸(2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-benzoic acid)合成4-[(3-(4-環丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮的方法。

美國專利No.7,692,006公開了其它製備結晶形式A的4-[(3-(4-環丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)的方法。該專利還公開了一種可用於製備奧拉帕尼的中間體2-氟-5-(4-氧代3,4-二氫酞菁-1-基甲基)-苯甲酸(ED)和合成該中間體的方法。

美國專利No.8,183,369公開了結晶形式L的4-[(3-(4-環丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，以及從結晶形式A的4-[(3-(4-環丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮得到該結晶形式L的方法。

美國專利No.9,981,951公開了一種稱之為結晶形式B的奧拉帕尼的固體(一種水合晶體形式)。

美國專利No.8,475,842公開了一種稱之為結晶形式H的4-[(3-(4-環丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物I)。

中國專利申請CN 105439961 A公開了一種稱之為結晶形式I的奧拉帕尼。CN 105439961 A還公開了由結晶形式A的奧拉帕尼製備奧拉帕尼結晶形式I的方法。

中國專利CN 105753789 B公開了奧拉帕尼和尿素的共晶及其製備方法，其中將奧拉帕尼和尿素在醇類、酮類、烷基腈、環醚類中的一種或多種溶劑體系中反應，通過揮發、攪拌或降溫析晶得到奧拉帕尼和尿素的共晶。

製藥產業對於在藥物製劑中使用的活性化合物的品質和純度要求甚高。因此，對藥物中活性化合物的製備、重複製備、副產物和穩定性的狀況，藥品監管部門有非常嚴格的規定。

因此，儘管本領域已經公開了上述各種晶體形式的奧拉帕尼，但仍需要新的固體形式的奧拉帕尼來增強該化合物在癌症治療中已證明的功效，以及改善含有奧拉帕尼固體形式的藥物製劑的穩定性，特別是長期穩定性。本發明滿足了這方面的需求，提供了奧拉帕尼的新結晶形式和製備該結晶形式的方法。

I.概述

本發明提供了奧拉帕尼的新結晶形式，其特徵在於優異的結晶性和穩定性。本發明提供的奧拉帕尼的新型固體形式具有各種優點，其中包括可以在溫和條件下使用高產率方法製備得到，適合大規模生產。另外，本發明提供的奧拉帕尼的新型固體形式可以長期存儲，適於用於製造藥物，而不會轉化為其它結晶形式或非結晶形式。

具體地，在本發明的第一方面，提供了一種奧拉帕尼結晶形式III，其特徵在於本文所描述的X射線粉末繞射資料、熱重分析資料和差示掃描量熱資料。

在本發明的第二方面，提供了製備所述奧拉帕尼新結晶形式的方法，所述方法包括形成含有粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液；將所述溶液添加到反溶劑中以形成含有沉澱物的漿料；分離所述沉澱物；和乾燥所述沉澱物以獲得奧拉帕尼的結晶形式III。

II.定義

術語「粗製」指包含所需化合物(例如奧拉帕尼)和至少一種其它物質(例如，溶劑，諸如酸或鹼的試劑，起始原料或製備所需化合物的反應的副產物)的混合物。

術語「溶劑」指能夠在60℃下以至少約2.5%(w/w)的濃度溶解奧拉帕尼的液體物質。「反溶劑(或稱為抗溶劑)」是指在60℃下不能以約2.5%(w/w)的濃度溶解奧拉帕尼的液體物質。更具體地說，適用於奧拉帕尼的反溶劑和溶劑如下表所示：表1奧拉帕尼的溶解度

本文中所描述的合適的溶劑意指在60℃下奧拉帕尼的濃度至少為約2.5%(w/w)的高溶解度的溶劑。術語「反溶劑」通常意指「不良溶劑」，是指在60℃時奧拉帕尼的溶解度低於約2.5%(w/w)的溶劑。如表2所述，合適的溶劑的例子包括但不限於醇(例如甲醇或乙醇)、乙酸、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸和吡啶。不良溶劑(反溶劑)的例子包括但不限於水、甲苯、乙腈、環己烷、異丙醇、四氫呋喃、正丁醇、二甲苯、乙酸乙酯和正庚烷。

“醇”意指具有與碳鏈相連的羥基的烷基，其中該烷基定義為具有所示碳原子數的直鏈或支鏈的飽和脂族基團(即，C_1-4表示1至4個碳)。例如，C_1-4醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇和叔丁醇。完全飽和的醇可用於本發明。本領域技術人員將理解，其它醇也可用於本發明。

“PPW”意指純淨水(Purified Process Water)。

“結晶形式”意指化合物的一種固體形式，其組成分子以規則有序的重複圖案堆積。結晶形式可以包括三斜晶，單斜晶，斜方晶，四方晶，三方晶，六方晶和立方晶的幾何形式。結晶形式可包含一個或多個具有不同晶體邊界的區域，即晶粒。結晶固體可以包括兩種或多種晶體幾何形狀。

“無定形形式”意指化合物的一種固體形式，其沒有確定的晶體結構，即缺少組成分子的規則有序的重複圖案。

“分離”意指從含第一物質(例如沉澱物)和至少一種額外物質的混合物中分離出至少一部分該第一物質的方法。在某些情況下，分離的物質基本上不含原始混合物中存在的至少一種額外物質。

“實質上沒有放熱峰”，如本文在差示掃描量熱(DSC)熱分析圖中的“實質上沒有放熱峰”，意指在DSC熱分析圖中目測不存在放熱峰。放熱峰的存在可以透過對樣品重量(mg)上曲線下面積(mJ)(即峰面積)的積分計算出的焓變(△H)來確定。例如，如美國專利No.9,981,951(參見圖4中的DSC熱分析圖)中，在192.8℃下任何放熱峰的焓變(△H)為約33.2J/g。更具體地，本文在差示掃描量熱(DSC)熱分析圖中使用的術語“實質上沒有放熱峰”意指具有不超過約2.0J/g的焓變(△H)的任何放熱峰。

本文中用來修飾數值的術語“約”和“周圍”是指接近該明確值的範圍。若“X”是該值，則“約X”或“在X周圍”表示從0.9X到1.1X的值，較佳為從0.95X到1.05X的值。對“約X”或“在X周圍”的任何引用具體指明至少為數值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“約X”和“在X周圍”旨在教導並對例如“0.98X”的請求項限制的書面描述提供支持。

III.奧拉帕尼結晶形式III的實施態樣

在本發明的第一方面，提供了一種奧拉帕尼結晶形式III。在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的特徵在於其X射線粉末繞射圖，包括2θ值為約6.4、6.8、8.3、12.7、15.0、19.7、22.0和23.0±0.2度的一個或多個峰(例如1、2、3、4、5、6、7或8個峰)，並進一步以差示掃描量熱熱分析圖為特徵，其中差示掃描量熱熱分析圖於50℃至250℃之間的加熱過程中實質上沒有放熱峰。在一些實施態樣中，所述奧拉帕尼結晶形式III的X射線粉末繞射圖還包括2θ值為約7.5、13.6、15.8、16.4、16.7、18.0、18.6、23.5、26.2和26.8±0.2度的一個或多個峰(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個峰)。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的特徵在於其X射線粉末繞射圖，包括2θ值為約6.4、6.8、8.3、12.7、15.0、19.7、22.0和23.0±0.2度的特性峰，並進一步以差示掃描量熱熱分析圖為特徵，其中差示掃描量熱熱分析圖於50℃至250℃之間的加熱過程中實質上沒有放熱峰。在一些實施態樣中，所述奧拉帕尼結晶形式III的X射線粉末繞射圖還包括2θ值為大約7.5、13.6、15.8、16.4、16.7、18.0、18.6、23.5、26.2和26.8±0.2度的特性峰。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的特徵在於其X射線粉末繞射圖包括2θ值為約6.4、6.8、7.5、8.312.7、13.6、15.0、15.8、16.4、16.7、18.0、18.6、19.7、22.0、23.0、23.5、26.2和26.8±0.2度的特性峰，並進一步以差示掃描量熱熱分析圖為特徵，其中差示掃描量熱熱分析圖於50℃至250℃之間的加熱過程中實質上沒有放熱峰。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的X射線粉末繞射圖實質上與圖1的X射線粉末繞射圖保持一致。

收集XRPD資料的方法是本領域已知的，並且任何這樣的方法可以用於表徵奧拉帕尼的結晶形式。例如，本文所述的X射線粉末繞射圖可使用Cu Kα1輻射生成。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的特徵在於，當通過熱重分析測定，在約120℃下加熱時，的失重範圍為約5%至約6%。在一些此類的實施態樣中，使用重量約10-20mg的樣品測量重量損失，使用10℃/min的升溫速率使樣品承受範圍為30℃至300℃的溫度。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼的結晶形式III的特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖在約72.0、144.6和212.5℃處包括一個或多個吸熱峰(即1、2或3個吸熱峰)。在一些實施態樣中，該差示掃描量熱熱分析圖在約72.0、144.6和212.5℃處包括吸熱峰。在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的差示掃描量熱熱分析圖包括吸熱峰，並於50℃至250℃之間的加熱過程中實質上沒有放熱峰。在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的差示掃描量熱熱分析圖在約72.0、144.6和212.5℃處包括吸熱峰，並且在50℃至250℃之間的加熱過程中實質上沒有放熱峰。

在一些實施態樣中，上述在差示掃描量熱熱分析圖中實質上沒有放熱峰是通過目測來確定，其中目測認為放熱峰不存在。在一些實施態樣中，在差示掃描量熱熱分析圖中實質上沒有放熱峰是由放熱峰的焓變(△H)確定，其中任何放熱峰的焓變(△H)不大於約2.0J/g。在一些實施態樣中，在差示掃描量熱熱分析圖中任何放熱峰的焓變(△H)不大於約1.0J/g，約0.5J/g，約0.2J/g或約0.1J/g。在一些實施態樣中，在差示掃描量熱熱分析圖中任何放熱峰的焓變(△H)接近0J/g。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的差示掃描量熱熱分析圖實質如圖3所示。在一些實施態樣中，使用重量約2-5mg的樣品記錄熱分析圖，其使用10℃/min的升溫速率使樣品承受範圍為30℃至270℃的溫度。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III的X射線粉末繞射圖實質上與如圖1的X射線粉末繞射圖保持一致，且其差示掃描量熱熱分析圖實質上與圖3的差示掃描量熱熱分析圖保持一致。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III為水合形式。在一些實施態樣中，該水合形式的奧拉帕尼結晶形式III含有約5%(w/w)到約6%(w/w)的水。

IV.製備奧拉帕尼結晶形式III的方法

在本發明的第二方面，提供了製備奧拉帕尼結晶形式III的方法。在一些實施態樣中，奧拉帕尼結晶形式III具有如前所述特徵的X射線粉末繞射資料、熱重分析資料和差示掃描熱分析資料。本發明提供了一種製備奧拉帕尼結晶形式III的方法。該方法包括：a)形成含有粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液；b)將所述溶液與反溶劑混合以形成含有沉澱物的漿料；c)分離所述沉澱物；和d)乾燥所述沉澱物以獲得奧拉帕尼結晶形式III。

通常，用於本發明方法的粗製奧拉帕尼包含奧拉帕尼和至少一種與奧拉帕尼的合成和/或純化相關的其它物質(例如溶劑、起始物或中間體、試劑例如酸或鹼、或其組合)。通常，粗製奧拉帕尼可包含至少50%(w/w)的奧拉帕尼。所述粗製奧拉帕尼可包括例如約50%(w/w)至約55%(w/w)的奧拉帕尼，或約55%(w/w)至約60%(w/w)的奧拉帕尼，或約60%(w/w)至約65%(w/w)的奧拉帕尼，或約65%(w/w)至約70%(w/w)的奧拉帕尼，或約70%(w/w)至約75%(w/w)的奧拉帕尼，或約75%(w/w)到約80%(w/w)的奧拉帕尼，或約80%(w/w)到約85%(w/w)的奧拉帕尼，或約85%(w/w)至約90%(w/w)的奧拉帕尼，或約90%(w/w)至約95%(w/w)的奧拉帕尼，或約95%(w/w)的奧拉帕尼至約99%(w/w)的奧拉帕尼。在一些實施態樣中，所述粗製奧拉帕尼包含約50%(w/w)至約99%(w/w)的奧拉帕尼，或約55%(w/w)至約95%(w/w)的奧拉帕尼，或約60%(w/w)至約90%(w/w)的奧拉帕尼，或約65%(w/w)至約85%(w/w)的奧拉帕尼，或約70%(w/w)至約80%(w/w)的奧拉帕尼。根據本發明的方法，在溶解之前，可以多種形式獲得所述粗製奧拉帕尼。例如，所述粗製的化合物可以是結晶形式、無定形形式、玻璃狀或泡沫狀。

在本發明的方法中，適用於溶解所述粗製奧拉帕尼的任何溶劑可用於形成所述溶液。在一些實施態樣中，有機溶劑包括C_1-4醇。在一些實施態樣中，所述有機溶劑是甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，仲丁醇，異丁醇，叔丁醇或其組合。在一些實施態樣中，所述有機溶劑包括甲醇。在一些實施態樣中，所述有機溶劑是甲醇。

適於溶解所述粗製奧拉帕尼的任何量的溶劑可用於形成所述溶液。通常，溶劑的使用量應使得所述溶液包含至少含量約1%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。在一些實施態樣中，所述溶液包含含量範圍為約1%(w/w)至約25%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。該溶液可以包含，例如，含量範圍為約1%(w/w)至約10%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼，或約5%(w/w)至約10%(w/w)，或約10%(w/w)至約15%(w/w)，或約15%(w/w)至約20%(w/w)，或約20%(w/w)至約25%(w/w)。在一些實施態樣中，所述溶液包含含量範圍為約1%(w/w)至約10%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼。在一些實施態樣中，所述溶液包含含量範圍為約1%(w/w)至約10%(w/w)的所述粗製奧拉帕尼，或約3%(w/w)至約10%(w/w)，或約4%(w/w)至約10%(w/w)，或約4%(w/w)至約8%(w/w)，或約4%(w/w)至約7%(w/w)。在一些實施態樣中，所述溶液包含約5%(w/w)的粗製奧拉帕尼。

在一些實施態樣中，所述溶液還包含反溶劑。在一些實施態樣中，溶液還包含水。通常，水將以使得所述溶液包含至少約10%(w/w)水的量使用。在一些實施態樣中，所述溶液包含的水量為約10%(w/w)至約30%(w/w)。該溶液可以包括，例如，其量為約10%(w/w)至約15%(w/w)，或約15%(w/w)至約20%(w/w)，或約20%(w/w)至約25%(w/w)，或約25%(w/w)至約30%(w/w)的水。在一些實施態樣中，所述溶液包含的水量為約10%(w/w)至約15%(w/w)，或約15%(w/w)至約20%(w/w)，或約20%(w/w)到約25%(w/w)。在一些實施態樣中，所述溶液包含的水量為約20%(w/w)至約25%(w/w)。在一些實施態樣中，所述溶液包含約23%(w/w)的水。

在一些實施態樣中，所述溶液包含C_1-4醇，其中粗製奧拉帕尼量為約1%(w/w)至約25%(w/w)。在一些實施態樣中，所述溶液包含甲醇和量為約1%(w/w)至約10%(w/w)的粗製奧拉帕尼。在一些實施態樣中，所述溶液包含甲醇、水和粗製奧拉帕尼，其中甲醇和水的比例為約4：1(v/v)，並且粗製奧拉帕尼的量為約1%(w/w)至約10%(w/w)。在一些實施態樣中，所述溶液包含甲醇、水和粗製奧拉帕尼，其中甲醇和水的比例為約4：1(v/v)，並且粗製奧拉帕尼的量為約4%(w/w)至約7%(w/w)。在一些實施態樣中，所述溶液包含甲醇、水和粗製奧拉帕尼，其中甲醇和水的比例為約4：1(v/v)，並且粗製奧拉帕尼的量為約5%(w/w)。

在一些實施態樣中，形成所述溶液(即步驟a)包括加熱所述溶液。在一些實施態樣中，將溶液加熱至至少約50℃的溫度。例如可以在約50℃至約55℃的溫度下加熱該溶液，或約55℃至約60℃，或約60℃至約65℃，或約65℃至約70℃，或約70℃至約75℃，或約75℃至約80℃，或約80℃至約85℃，或約85℃至約90℃，或約90℃至約95℃，或約95℃至約100℃。在一些實施態樣中，可以在約50℃至約100℃的溫度範圍內加熱該溶液，或約55℃至約95℃，或約60℃至約90℃，或約65℃至約85℃，或約70℃至約80℃。在一些實施態樣中，形成溶液包括將溶液加熱至約55℃至約65℃的溫度。

本領域技術人員將理解，所述加熱溫度將部分取決於一種或多種因素，包括特定的有機溶劑、溶劑的量和所述粗製奧拉帕尼的純度水準。這些因素還將在一定程度上決定溶解所述粗製化合物所需的時間長度。可以使用任何合適的時間長度，範圍從幾分鐘到幾小時。例如，含所述粗製奧拉帕尼和所述有機溶劑的混合物可以在加熱或不加熱的情況下進行混合約10分鐘，或約20分鐘，或30分鐘，或約40分鐘，或約1小時。

通常，步驟b)是通過將由步驟a)形成的溶液與反溶劑混合以形成包括沉澱物的漿料(或稱為漿料溶液)來進行。

在一些實施態樣中，步驟b)是通過將反溶劑加入到由步驟a)形成的溶液中來進行。

在一些實施態樣中，步驟b)是通過將由步驟a)形成的溶液加入到反溶劑中來進行。

適合於沉澱奧拉帕尼的任何液體物質可以用作製備奧拉帕尼結晶形式III方法中的反溶劑。在一些實施態樣中，所述反溶劑包括水。在一些實施態樣中，所述反溶劑是水。任何反溶劑的量可用於形成所述漿料。通常，所述反溶劑將以使得所述漿料包含至少約50%(w/w)反溶劑的量使用。在一些實施態樣中，所述漿料可以含有範圍為約10%(w/w)至約40%(w/w)的量的反溶劑，或約10%(w/w)至約35%(w/w)，或約10%(w/w)至約30%(w/w)，或約20%(w/w)至約40%(w/w)，或約20%(w/w)至約35%(w/w)，或約25%(w/w)至約40%(w/w)，或約25%(w/w)至約35%(w/w)，或約30%(w/w)至約40%(w/w)，或約30%(w/w)至約35%(w/w)。在一些實施態樣中，所述漿料包含含量範圍為約20%(w/w)至約40%(w/w)的反溶劑，或約20%(w/w)至約35%(w/w)，或約25%(w/w)至約40%(w/w)，或約25%(w/w)至約35%(w/w)，或約30%(w/w)至約40%(w/w)，或約30%(w/w)至約35%(w/w)。在一些實施態樣中，漿料包含含量範圍為約25%(w/w)至約40%(w/w)的反溶劑，或約25%(w/w)至約35%(w/w)，或約30%(w/w)至約40%(w/w)，或約30%(w/w)至約35%(w/w)。在一些實施態樣中，漿料包含含量範圍為約30%(w/w)的反溶劑。在一些實施態樣中，漿料包含含量為約35%(w/w)的反溶劑。

在一些實施態樣中，所述漿料包含C_1-4醇；含量範圍為約1%(w/w)至約25%(w/w)的奧拉帕尼；和含量範圍為約25%(w/w)至約40%(w/w)的水。在一些實施態樣中，所述漿料包含甲醇；含量範圍為約1%(w/w)至約10%(w/w)的奧拉帕尼；和含量範圍為約25%(w/w)至約40%(w/w)的水。在一些實施態樣中，所述漿料包含甲醇；含量範圍為約1%(w/w)至約10% (w/w)的奧拉帕尼；和含量範圍在約25%(w/w)至約35%(w/w)的水。在一些實施態樣中，所述漿料包含甲醇、水和奧拉帕尼；其中甲醇和水的比例為約2：1(v/v)，奧拉帕尼的量為約1%(w/w)至約10%(w/w)。在一些實施態樣中，漿料包括甲醇，水和奧拉帕尼；其中甲醇和水的比例為約2：1(v/v)，奧拉帕尼的量為約4%(w/w)至約7%(w/w)。在一些實施態樣中，漿料包括甲醇、水和奧拉帕尼；其中甲醇和水的比例約為2：1(v/v)，奧拉帕尼的含量為約5%(w/w)。

在一些實施態樣中，在前述的反溶劑中含有奧拉帕尼的晶種。在一些實施態樣中，在步驟b)之前，本發明提供的方法還包括將奧拉帕尼的晶種添加到所述反溶劑中。在一些實施態樣中，該方法的步驟b)包括將所述溶液添加到包含奧拉帕尼晶種的反溶劑中以形成包含沉澱物的漿料。在一些實施態樣中，步驟b)中的水含有奧拉帕尼的晶種。在一些實施態樣中，該方法的步驟b)包括將溶液添加到包含奧拉帕尼晶種的水中以形成包含沉澱物的漿料。

在一些實施態樣中，在分離沉澱物(即步驟c)之前，所述方法還包括通過除去所述漿料中包括有機溶劑的溶劑並向其中添加另外的反溶劑來交換漿料的溶劑。在一些實施態樣中，真空去除漿料中包括有機溶劑的溶劑。在一些實施態樣中，在不超過40℃的溫度下真空去除漿料中包括有機溶劑的溶劑。在一些實施態樣中，在分離沉澱物(即步驟c)之前，該方法還包括通過去除漿料中包含甲醇的溶劑並將額外的水添加至漿料中來交換漿料的溶劑。在一些實施態樣中，真空去除漿料中包括甲醇的溶劑。在一些實施態樣中，在不超過40℃的溫度下真空去除漿料中包括甲醇的溶劑。

在一些實施態樣中，所述方法還包括在分離沉澱物之前，冷卻漿料和/或將奧拉帕尼的晶種添加到漿料中。在一些實施態樣中，該方法還包括在分離沉澱物(即步驟c)之前冷卻漿料。通常，可以將漿料冷卻至低於30℃的溫度。在一些實施態樣中，可以將漿料冷卻至約10℃至約30℃的溫度。例如，可以將漿料冷卻至約25℃的溫度、約20℃、或約4℃的溫度。本領域技術人員將理解所述冷卻溫度可以部分取決於奧拉帕尼在溶劑/反溶劑混合物中的溶解度以及在該方法中使用的溶劑和反溶劑的量。所述冷卻可以在任何合適的時間長度進行，通常為幾分鐘至幾小時。

在漿料形成後，可通過許多技術完成從溶劑/反溶劑混合物中分離所述經沉澱的奧拉帕尼，包括使混合物通過濾器以分離固體物料或離心所述混合物並除去溶劑/反溶劑上清液。或者，可以將漿料冷凍並且可以經由昇華從沉澱物中除去溶劑/反溶劑混合物。在一些實施態樣中，該方法還包括洗滌分離的沉澱物。洗滌可以通過用另外部分的反溶劑或溶劑/反溶劑混合物研磨沉澱物來進行。如果雜質存在的話，可通過該洗滌而去除。在一些實施態樣中，製備奧拉帕尼結晶形式III的方法包括用一份或多份水或一份或多份水/甲醇溶液洗滌分離的沉澱物。

在分離所述沉澱的奧拉帕尼之後，在有或沒有其他洗滌步驟的情況下，將奧拉帕尼乾燥以從固體物料中除去溶劑和反溶劑。乾燥可以在環境溫度和壓力下進行。可通過使固體物料與空氣，氮氣，氬氣或其它氣體或氣體混合物的氣流接觸來促進溶劑和反溶劑的蒸發。在一些實施態樣中，奧拉帕尼的沉澱物在室溫下用氮氣吹掃乾燥一段時間。在一些實施態樣中，將沉澱物在減壓下乾燥。在一些實施態樣中，將沉澱物在減壓和升高的溫度下乾燥。在一些實施態樣中，乾燥沉澱物包括將沉澱物加熱至約30℃至約80℃的溫度。在一些實施態樣中，乾燥沉澱物包括將沉澱物加熱至約30℃至約 50℃的溫度。在一些實施態樣中，乾燥沉澱物包括將沉澱物加熱至約40℃的溫度。可以使用任何合適的壓力、溫度和乾燥時間以從所述沉澱的奧拉帕尼中部分或完全除去溶劑和反溶劑。例如，可在減壓和升高的溫度下進行乾燥，直到所述奧拉帕尼的重量保持恆定。

在一些實施態樣中，提供了製備奧拉帕尼結晶形式III的方法，包括：a)形成含有粗製奧拉帕尼和甲醇的溶液；b)將所述溶液與水混合以形成含有沉澱物的漿料；c)分離所述沉澱物；和d)乾燥所述沉澱物以獲得奧拉帕尼的結晶形式III。

在一些實施態樣中，其中所述溶液還包含水。在一些實施態樣中，所述溶液包含甲醇、水和粗製奧拉帕尼，其中甲醇和水的比例為約4：1(v/v)，並且粗製奧拉帕尼的量為約1%(w/w)至約10%(w/w)。

在一些實施態樣中，步驟b)是通過將水加入到由步驟a)形成的溶液中來進行。

在一些實施態樣中，步驟b)是通過將由步驟a)形成的溶液加入到水中來進行。在一些實施態樣中，在前述的反溶劑中含有奧拉帕尼的晶種。在一些實施態樣中，該方法的步驟b)包括將溶液添加到包含奧拉帕尼晶種的水中以形成包含沉澱物的漿料。

在一些實施態樣中，所述漿料包含甲醇、水和奧拉帕尼；其中甲醇和水的比例為約2：1(v/v)，奧拉帕尼的含量範圍為約1%(w/w)至約10%(w/w)。在一些實施態樣中，漿料包括甲醇、水和奧拉帕尼；其中甲醇和水的比例約為2：1(v/v)，奧拉帕尼的含量為約5%(w/w)。

在一些實施態樣中，在分離沉澱物(即步驟c)之前，所述方法還包括通過除去漿料中包含甲醇的溶劑並將額外的水添加至漿料中以交換漿料的溶劑。在一些實施態樣中，真空去除漿料中包括甲醇的溶劑。在一些實施態樣中，在不超過40℃的溫度下真空去除漿料中包括甲醇的溶劑。

在一些實施態樣中，所述方法還包括在分離沉澱物之前，冷卻漿料。在一些實施態樣中，將漿料冷卻至約15℃至約25℃的溫度。

在一些實施態樣中，通過過濾從懸浮液中分離奧拉帕尼的沉澱。

在一些實施態樣中，奧拉帕尼的沉澱物通過在室溫下用氮氣吹掃一段時間進行乾燥。在一些實施態樣中，將沉澱物在減壓下乾燥。在一些實施態樣中，將沉澱物在約40℃的溫度下乾燥。

圖1示例性地顯示本發明的奧拉帕尼結晶形式III的X射線粉末繞射(XRPD)圖。

圖2示例性地顯示本發明的奧拉帕尼結晶形式III的熱重分析(TGA)的熱分析圖。

圖3示例性地顯示本發明的奧拉帕尼結晶形式III的差示掃描量熱(DSC)熱分析圖。

圖4為美國專利No.9,981,951中公開的奧拉帕尼結晶形式B的差示掃描量熱(DSC)熱分析圖。

下文將結合實施例進一步說明本發明的實質內容和優點，該實施例僅用於說明本發明而非對本發明的限制。

下列實施例描述了表徵奧拉帕尼結晶形式III的方法和適於在實驗室規模或工業規模上製備奧拉帕尼結晶形式III的方法。

實施例1 表徵奧拉帕尼結晶形式III的方法

X射線粉末繞射 在Bruker AXS D8 Advance衍射儀上使用Cu Kα1輻射(40kV，40mA)，θ-2θ測角儀，10mm狹縫發散角，Ge單色器和LynxEye探測器收集X射線粉末繞射圖。在環境條件下收集代表性的XRPD圖。掃描參數包括5-40°的角度範圍、0.02°的步長和0.6秒/步的掃描速度。

熱重分析(TGA) 在TA Instrument Q500 TGA上收集TGA資料。將每個樣品(15-20mg)裝載到預配衡的鉑坩堝上，並在分析之前用氮氣吹掃天平和爐子，流速分別設定為40±5和60±5mL/min。程式設計加熱過程以10℃/min的升溫速率從30℃開始並且在300℃停止。

差示掃描量熱分析(DSC) 在TA Instrument MDSC Q200上收集DSC資料。將每個樣品(2-5mg)裝載到密封盤上，並在恆定氮氣流量(60mL/min)下進行分析。程式設計加熱過程以10℃/min的升溫速率從30℃開始並且在270℃停止。

實施例2 奧拉帕尼結晶形式III的製備

在配備有頂置式攪拌器、溫度計和氮氣入口的4頸燒瓶中加入粗製奧拉帕尼(3.00g)，MeOH(60mL)和PPW(15mL)。將得到的混合物加熱到約48℃的溫度至完全溶解後，冷卻至約15℃。添加PPW(70mL)，然後攪拌1小時。攪拌後，將漿料通過布氏漏斗過濾，得到濕濾餅。在40℃下真空乾燥，得到奧拉帕尼(2.78g，92.67%產率)。

將獲得的奧拉帕尼進行X射線粉末繞射分析、熱重分析 (TGA)和差示掃描量熱分析(DSC)。X射線粉末繞射分析結果如圖1所示。TGA結果如圖2所示。差示掃描量熱分析結果如圖3所示。

實施例3 奧拉帕尼結晶形式III的製備

在配備有頂置式攪拌器，溫度計和氮氣入口的4頸2L燒瓶中加入粗製奧拉帕尼(55.00g)、MeOH(1056mL)和PPW(264mL)。將得到的混合物加熱到不低於55℃的溫度。固體溶解後，將所得溶液通過布氏漏斗過濾以除去異物。加入MeOH/PPW(55mL，v/v=4/1)進行沖洗。然後將溶液冷卻至約35℃。另外，將奧拉帕尼晶種(1.10g，結晶形式III)和PPW(275mL)添加到一個配有頂置式攪拌器、溫度計和N₂入口的4頸5L燒瓶中。將上述製備的澄清溶液在室溫下於100分鐘內緩慢加入5L燒瓶中。在不超過40℃的溫度下真空蒸餾所得到的漿料以除去餾出物(610mL)，然後添加PPW(610mL)。將漿料冷卻至室溫，然後攪拌1小時。攪拌後，將漿料通過布氏漏斗過濾，得到濕濾餅。濕濾餅用MeOH/PPW(165mL，v/v=1/2)洗滌，然後在40℃下乾燥，得到奧拉帕尼(52.23g，94.96%產率)。

將獲得的奧拉帕尼進行X射線粉末繞射分析、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱分析(DSC)。X射線粉末繞射分析結果實質上與圖1所示的圖相同。TGA結果實質上與圖2所示的圖相同。差示掃描量熱分析結果實質上與圖3所示的圖相同。

實施例4 奧拉帕尼結晶形式III的製備

在第一反應器中加入粗製奧拉帕尼(1.056Kg)、MeOH(16Kg)和PPW(5.06Kg)。將所得混合物加熱至57.7℃。固體溶解後，將所得溶液通過管線過濾器過濾以除去異物。加入MeOH/PPW(0.88Kg，v/v=4/1)進行沖洗。然後將溶液冷卻至約35℃。分別地將奧拉帕尼晶種(21.0g， III型)和PPW(5.27Kg，5體積)加入第二反應器中。在室溫下於100分鐘內將上述製備的澄清溶液緩慢加入第二反應器中。在不超過40℃的溫度下真空蒸餾所得到的漿料以除去餾出物(14L)，然後添加PPW(14L)。將漿料冷卻至室溫，然後攪拌1小時。攪拌後，將漿料過濾，得到濕濾餅。將濕濾餅用MeOH/PPW(8.82Kg，v/v=1/2)洗滌，然後在40℃下乾燥，得到奧拉帕尼(0.919Kg，95.9%產率)。

實施例5 奧拉帕尼結晶形式III的製備

在第一反應器中加入粗製奧拉帕尼(4.196Kg)、MeOH(64.6Kg)和PPW(20.1Kg)。將所得混合物加熱至58℃。固體溶解後，將所得溶液通過管線過濾器過濾以除去異物。加入MeOH/PPW(3.34Kg，v/v=4/1)進行沖洗。然後將溶液冷卻至約35℃。分別地將奧拉帕尼晶種(84g，III型)和PPW(21Kg)添加至第二反應器中。將上述製備的澄清溶液在室溫下於90分鐘內緩慢加入第二反應器中。在不超過40℃的溫度及真空環境下，用PPW(82Kg)將所得的漿料進行溶劑交換。將漿料冷卻至室溫，然後攪拌2小時。攪拌後，將漿料過濾，得到濕濾餅。濕濾餅用MeOH/PPW(23.6Kg，v/v=1/2)洗滌，然後在40℃下乾燥，得到奧拉帕尼(3.683Kg，86%產率)。

將獲得的奧拉帕尼進行X射線粉末繞射分析、熱重分析 (TGA)和差示掃描量熱分析(DSC)。X射線粉末繞射分析結果實質上與圖1所示的圖相同。TGA結果實質上與圖2所示的圖相同。差示掃描量熱分析結果實質上與圖3所示的圖相同。

實施例6 奧拉帕尼結晶形式III的性狀分析和穩定性測試

將實施例5獲得的奧拉帕尼結晶形式III做長期儲存的性狀觀察和穩定性測試。條件和結果見表3。

儲存條件：HDPE瓶/雙層LDPE袋

溫度：30±2℃

相對濕度：75±5%

雖然出於清楚理解的目的，藉由說明和例舉的方式對上述發明進行了某些細節性的描述，但本領域技術人員應該理解，可在附帶的請求項範圍內作出特定的改變和改進。此外，所提及的各篇參考文獻均藉由引用全文納入本文中，其納入程度就如同每一篇文獻單獨引用作為參考那般。

Claims

一種奧拉帕尼結晶形式III，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜包括2θ值為6.4、6.8、8.3、12.7、15.0、19.7、22.0和23.0±0.2度的特性峰，並且其差示掃描量熱熱分析圖在50℃至250℃之間實質上沒有放熱峰。
根據請求項1所述之的奧拉帕尼結晶形式III，其特徵在於其X射線粉末繞射圖譜還包括2θ值為7.5、13.6、15.8、16.4、16.7、18.0、18.6、23.5、26.2和26.8±0.2度的特性峰。
根據請求項2所述之奧拉帕尼結晶形式III，其特徵在於其X射線粉末繞射圖實質上與圖1一致。
根據請求項1-3中任一項所述之奧拉帕尼結晶形式III，其特徵在於，其熱重分析測定在約120℃下加熱時，其失重範圍為5%至6%。
根據請求項1-3中任一項所述之奧拉帕尼結晶形式III，其特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖包括在約72.0、144.6和212.5℃處含有吸熱峰。
根據請求項5所述之的奧拉帕尼結晶形式III，其特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖實質上與圖3一致。
根據請求項3所述之的奧拉帕尼結晶形式III，其特徵在於其差示掃描量熱熱分析圖實質上與圖3一致。
一種製備根據請求項1至7中任一項所述之奧拉帕尼結晶形式III的方法，其包括：a)形成含有粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液，並加熱所述溶液；b)將所述溶液與反溶劑混合以形成含有沉澱物的漿料，其中所述漿料含有反溶劑的量為10%(w/w)至40%(w/w)；c)分離所述沉澱物；和d)乾燥所述沉澱物以獲得奧拉帕尼的結晶形式III。
根據請求項8所述之方法，其中所述溶液的加熱溫度範圍為55℃至65℃。
根據請求項8所述之方法，其中在步驟b)之前還包括將奧拉帕尼晶種加入到所述反溶劑中。
根據請求項8所述之方法，其中在步驟c)之前還包括通過去除含有所述有機溶劑的溶劑和加入反溶劑以更換漿料中溶劑的步驟。
根據請求項11所述之方法，其中還包括冷卻所述漿料。
根據請求項12所述之方法，其中所述漿料冷卻的溫度範圍為10℃至30℃。
根據請求項8所述之方法，其中所述有機溶劑是C_1-4的醇類。
根據請求項14所述之方法，其中所述有機溶劑是甲醇。
根據請求項8所述之方法，其中所述反溶劑是水。
根據請求項8所述之方法，其中其中所述含有粗製奧拉帕尼和有機溶劑的溶液含有粗製奧拉帕尼的量為1%(w/w)至10%(w/w)。
根據請求項8所述之方法，其中乾燥所述沉澱物包括將沉澱物加熱至溫度範圍為40℃至70℃。