CN111718300A - 奥拉帕尼新晶型和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了奥拉帕尼的新晶型。本发明还提供了制备所述奥拉帕尼新晶型的方法，所述方法包括形成含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的溶液；将所述溶液添加到反溶剂中以形成含有沉淀物的浆液；分离所述沉淀物；和干燥所述沉淀物以获得奥拉帕尼的晶型III。

Description

奥拉帕尼新晶型和其制备方法
技术领域
本发明涉及药物晶型和制备领域。具体的，本发明涉及奥拉帕尼的新晶型和其制备方法。
背景技术
奥拉帕尼(Olaparib)，化学名为4-[(3-[(4-环丙烷羰基)哌嗪-4-基)羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮或4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，其具有下式：
Figure BDA0002429052410000011
奥拉帕尼(Olaparib)是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)抑制剂，可用于治疗包括卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌在内的癌症。奥拉帕尼已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗患有与BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌的妇女。
奥拉帕尼的合成和其化合物的固体形式的表征公开在美国专利No.8,247,416、No.7,692,006、No.8,183,369、No.9,981,951和No.8,475,842。具体而言，美国专利No.8,247,416公开了基本上为晶体形式，特别是晶型A的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮(4-[3-(4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl)-4-fluoro-benzyl]-2H-pthalazin-1-one)(化合物A)。该专利还公开了一种由2-氟-5-(4-氧代3,4-二氢酞菁-1-基甲基)-苯甲酸(2-fluoro-5-(4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylmethyl)-benzoic acid)合成4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮的方法。
美国专利No.7,692,006公开了其它制备晶型A的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物A)的方法。该专利还公开了一种可用于制备奥拉帕尼的中间体2-氟-5-(4-氧代3,4-二氢酞菁-1-基甲基)-苯甲酸(ED)和合成该中间体的方法。
美国专利No.8,183,369公开了晶型L的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮，以及从晶型A的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮得到该晶型L的方法。
美国专利No.9,981,951公开了一种被称为晶型B的奥拉帕尼的固体(一种水合晶体形式)。
美国专利No.8,475,842公开了一种被称为晶型H的4-[(3-(4-环丙基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物I)。
中国专利申请CN105439961A公开了一种被称为晶型I的奥拉帕尼。CN105439961A还公开了由晶型A的奥拉帕尼制备奥拉帕尼晶型I的方法。
中国专利CN 105753789 B公开了奥拉帕尼和尿素的共晶及其制备方法，其中将奥拉帕尼和尿素在醇类、酮类、烷基腈、环醚类中的一种或多种溶剂体系中反应，通过挥发、搅拌或降温析晶得到奥拉帕尼和尿素的共晶。
制药行业对在药物制剂中使用的活性化合物的质量和纯度提出很高要求。因此，对药物中的活性化合物的制备、重复制备、副产物和稳定性情况，管理部门有非常严格的规定。
因此，尽管本领域已经公开了上述各种晶体形式的奥拉帕尼，仍然需要新的固体形式的奥拉帕尼来增强该化合物在癌症治疗中已证明的功效，以及改善含有奥拉帕尼固体形式的药物制剂的稳定性，特别是长期稳定性。本发明满足了这种需求，提供了奥拉帕尼的新结晶形式和制备该结晶形式的方法。
发明内容
本发明提供了奥拉帕尼的新型晶体，其特征在于优异的结晶性和稳定性。本发明提供的奥拉帕尼的新型固体形式具有各种优点，其中包括可以在温和条件下使用高产率方法制备得到，适合大规模生产。另外，本发明提供的奥拉帕尼的新型固体形式可以长期存储，适于用于制造药物，而不会转化为其它晶型或非结晶形式。
具体的，在本发明的其中一个方面，提供了一种奥拉帕尼晶型III。在本发明的其中又一个方面，所述奥拉帕尼晶型III具有特征性的X射线粉末衍射数据和/或热重分析数据和/或差示扫描热法分析数据。
在本发明的另一个方面，提供了制备所述奥拉帕尼新晶型的方法，所述方法包括形成含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的溶液；将所述溶液添加到反溶剂中以形成含有沉淀物的浆液；分离所述沉淀物；和干燥所述沉淀物以获得奥拉帕尼的晶型III。
定义
“粗产物”是指包含所需化合物(例如奥拉帕尼)和至少一种其它物质(例如，溶剂，诸如酸或碱的试剂，起始原料或制备所需化合物的反应的副产物)的混合物。
“溶剂”是指能够在60℃下以至少约2.5％(w/w)的浓度溶解奥拉帕尼的液体物质。“反溶剂(或称为抗溶剂)”是指在60℃下不能以约2.5％(w/w)的浓度溶解奥拉帕尼的液体物质。更具体地说，适用于奥拉帕尼的反溶剂和溶剂如下表所示：
表1奥拉帕尼的溶解度
Figure BDA0002429052410000041
表2奥拉帕尼的溶剂和反溶剂
Figure BDA0002429052410000042
本文描述的合适的溶剂是指在60℃下奥拉帕尼的浓度至少为约2.5％(w/w)的高溶解度的溶剂。反溶剂通常被认为是“不良溶剂”，是指在60℃时奥拉帕尼的溶解度低于约2.5％(w/w)的溶剂。如表2所述，合适的溶剂的例子包括但不限于醇(例如甲醇或乙醇)，乙酸，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜和吡啶。不良溶剂(反溶剂)的例子包括但不限于水，甲苯，乙腈，环己烷，异丙醇，四氢呋喃，正丁醇，二甲苯，乙酸乙酯和正庚烷。
“醇”是指具有与碳链相连的羟基的烷基，其中该烷基被定义为具有所示碳原子数的直链或支链的饱和脂族基团(即，C1-4表示1至4个碳)。例如，C1-4醇包括甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，异丁醇和叔丁醇。完全饱和的醇可用于本发明。本领域技术人员将理解，其它醇也可用于本发明。
“PPW”是指“纯净水(Purified Process Water)”。
“沉淀”是指使溶液中的化合物聚结为该物质的固体形式(即沉淀物)的过程。可以使溶液中化合物的全部或其任何部分沉淀。该物质的固体形式可以是无定形或结晶的。
“结晶形式”是指化合物的一种固体形式，其组成分子以规则有序的重复图案堆积。晶体形式可以包括三斜晶，单斜晶，斜方晶，四方晶，三方晶，六方晶和立方晶的几何形式。结晶形式可包括一个或多个具有显著晶体边界的区域，即晶粒。结晶固体可以包括两种或更多种晶体几何形状。
“无定形”是指化合物的一种固体形式，其没有确定的晶体结构，即缺少组成分子的规则有序的重复图案。
“分离”是指从包含第一物质和至少一种其它物质的混合物中分离出至少一部分所述第一物质(例如沉淀物)的过程。在某些情况下，分离的物质基本上不含原始混合物中存在的至少一种其它物质。
“基本上没有放热峰”，例如如本文在差示扫描量热法(DSC)热分析图中的“基本上没有放热峰”，是指在DSC热分析图中目测不存在放热峰。放热峰的存在可以通过对样品重量(mg)上曲线下面积(mJ)(即峰面积)的积分计算出的焓变(ΔH)来确定。例如，如美国专利No.9,981,951(参见图4中的DSC热分析图)中，在192.8℃下任何放热峰的焓变(ΔH)为约33.2J/g。更具体地，本文在差示扫描量热法(DSC)热分析图中使用的术语“基本上没有放热峰”是指具有不超过约2.0J/g的焓变(ΔH)的任何放热峰。
本文中用来描述数值的术语“大约”和“约”是指围绕某个确切值的接近范围的数值。如果“X”是该确切值，则“大约X”或“约X”是指从0.9X到1.1X的值，更优选地，是指从0.95X到1.05X的值。在本发明中，“约X”或“大约X”至少表示包括X，0.95X，0.96X，0.97X，0.98X，0.99X，1.01X，1.02X，1.03X，1.04X和1.05X等的值。
奥拉帕尼晶型III
在本发明的其中一个方面，提供了一种奥拉帕尼晶型III。在本发明的其中又一个方面，奥拉帕尼晶型III的特征在于其X射线粉末衍射图，包括2θ值为约6.4、6.8、8.3、12.7、15.0、19.7、22.0和23.0±0.2度的一个或多个特征峰(例如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)，并且进一步以差示扫描量热法热分析图为特征，其中在差示扫描量热法热分析图在50℃至250℃之间的加热过程中基本上没有放热峰。在本发明的其中又一个方面，所述奥拉帕尼晶型III的X射线粉末衍射图还包括2θ值为约7.5、13.6、15.8，16.4、16.7、18.0、18.6、23.5、26.2和26.8±0.2度的一个或多个特征峰(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰)。
在本发明的其中一个方面，提供了一种奥拉帕尼晶型III，所述奥拉帕尼晶型III的特征在于其X射线粉末衍射图，包括2θ值为约6.4、6.8、8.3、12.7、15.0、19.7、22.0和23.0±0.2度的特征峰，并且进一步以差示扫描量热法热分析图为特征，其中在差示扫描量热法热分析图在50℃至250℃之间的加热过程中基本上没有放热峰。在本发明的其中又一个方面，所述奥拉帕尼晶型III的X射线粉末衍射图还包括2θ值为大约7.5、13.6、15.8，16.4、16.7、18.0、18.6、23.5、26.2和26.8±0.2度的特征峰。
在本发明的其中一个方面，提供了一种奥拉帕尼晶型III，所述奥拉帕尼晶型III的特征在于其X射线粉末衍射图包括2θ值为约6.4、6.8、7.5、8.3 12.7、13.6、15.0、15.8、16.4、16.7、18.0、18.6、19.7、22.0，23.0、23.5、26.2和26.8±0.2度的特征峰，并且进一步以差示扫描量热法热分析图为特征，其中在差示扫描量热法热分析图在50℃至250℃之间的加热过程中基本上没有放热峰。
在本发明的其中一个方面，提供了一种奥拉帕尼晶型III，所述奥拉帕尼晶型III的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
获得晶体的X射线粉末衍射图谱的方法是本领域所公知的，这些方法中的任何一种都可以用于获得奥拉帕尼晶型III的X射线粉末衍射图谱。例如，本公开中涉及的X射线粉末衍射图谱是通过使用Cu Kα1辐射来获得。
在本发明的其中一个方面，所述奥拉帕尼晶型III的特征在于，通过热重分析测定，在约120℃下加热时的重量损失为约5％至约6％。在本发明的其中又一个方面，热重分析测定使用约15-20mg重量的样品来测量重量损失，该样品以10℃/min的斜率经受30℃至300℃的温度。
在本发明的其中一个方面，所述奥拉帕尼的晶型III的特征在于其差示扫描量热法热分析图包括在约72.0、144.6和212.5℃的一个或多个吸热峰(即1、2或3个吸热峰)。在本发明的其中又一个方面，所述奥拉帕尼晶型III的差示扫描量热法热分析图包括在约72.0、144.6和212.5℃的吸热峰。在本发明的其中又一个方面，所述奥拉帕尼晶型III的差示扫描量热法热分析图包括吸热峰，并且在50℃至250℃之间的加热过程中基本上没有放热峰。在本发明的其中又一个方面，所述奥拉帕尼晶型III的差示扫描量热法热分析图包括在约72.0、144.6和212.5℃的吸热峰，并且在50℃至250℃之间的加热过程中基本上没有放热峰。
在本发明的其中又一个方面，上述在差示扫描量热法热分析图中基本上没有放热峰是通过目测来确定，其中目测认为不存在放热峰。在本发明的其中又一个方面，上述在差示扫描量热法热分析图中基本上没有放热峰是由放热峰的焓变(ΔH)确定，其中任何放热峰的焓变(ΔH)不大于约2.0J/g。在本发明的其中又一个方面，在差示扫描量热法热分析图中任何放热峰的焓变(ΔH)不大于约1.0J/g，约0.5J/g，约0.2J/g或约0.1J/g。在本发明的其中又一个方面，在差示扫描量热法热分析图中任何放热峰的焓变(ΔH)接近0J/g。
在本发明的其中一个方面，本发明的奥拉帕尼晶型III的差示扫描量热法热分析图基本如图3所示。在本发明的其中又一个方面所述热分析图使用约2-5mg重量的样品，以10℃/min的斜率经受30℃至270℃的温度来记录。
在本发明的其中一个方面，本发明的奥拉帕尼晶型III的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示，并且其差示扫描量热法热分析图基本如图3所示。
在本发明的其中又一个方面，本发明的奥拉帕尼晶型III为水合形式。在本发明的其中又一个方面，所述水合形式的奥拉帕尼晶型III含有约5％到约6％(w/w)的水。
在本发明的其中一个方面，提供了制备奥拉帕尼晶型III的方法。在本发明的其中一个方面，所述奥拉帕尼晶型III具有如前所述的特征性的X射线粉末衍射数据和/或热重分析数据和/或差示扫描热法分析数据。本发明提供的制备奥拉帕尼晶型III的方法包括以下步骤：
a)形成含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的溶液；
b)将所述溶液与反溶剂混合以形成含有沉淀物的浆液；
c)分离所述沉淀物；和
d)干燥所述沉淀物以获得奥拉帕尼的晶型III。
用于本发明方法的粗奥拉帕尼可以包括奥拉帕尼和与奥拉帕尼的合成和/或纯化有关的至少一种其它物质(例如，溶剂；起始原料或中间体；试剂，例如酸或碱；或其组合)。通常，粗奥拉帕尼可包含至少50％(w/w)的奥拉帕尼。粗奥拉帕尼可包括，例如，约50％(w/w)至约55％(w/w)的奥拉帕尼，约55％(w/w)至约60％(w/w)的奥拉帕尼，约60％(w/w)至约65％(w/w)的奥拉帕尼，约65％(w/w)至约70％(w/w)的奥拉帕尼，约70％(w/w)至约75％(w/w)的奥拉帕尼，从约75％(w/w)到约80％(w/w)的奥拉帕尼，从约80％(w/w)到约85％(w/w)的奥拉帕尼，从约85％(w/w)至约90％(w/w)的奥拉帕尼，约90％(w/w)至约95％(w/w)的奥拉帕尼或约95％(w/w)的奥拉帕尼约99％(w/w)的奥拉帕尼。在一些实施方案中，粗奥拉帕尼包含约50％(w/w)至约99％(w/w)的奥拉帕尼，约55％(w/w)至约95％(w/w)的奥拉帕尼，60％(w/w)至约90％(w/w)的奥拉帕尼，约65％(w/w)至约85％(w/w)的奥拉帕尼或约70％(w/w)至约80％(w/w)的奥拉帕尼。在本发明提供的方法，在溶解之前，可以获得以多种形式存在的粗奥拉帕尼。例如，粗奥拉帕尼可以是结晶形式，无定形形式，玻璃态的或泡沫状的。
适于溶解粗奥拉帕尼的任何溶剂均可用于在本发明的方法中形成所述溶液。在本发明的其中一个方面，有机溶剂包括C1-4醇。在一些实施方案中，所述有机溶剂是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，异丁醇，叔丁醇或其组合。在一些实施方案中，所述有机溶剂包括甲醇。在一些实施方案中，所述有机溶剂是甲醇。
适于溶解粗奥拉帕尼的任何量的溶剂可用于形成所述溶液。通常，溶剂的使用量应使得所述溶液可以包含至少约1％(w/w)的粗奥拉帕尼。在一些实施方案中，所述溶液包含约1％(w/w)至约25％(w/w)的量的粗奥拉帕尼。所述溶液可以包括，例如，其量为约1％(w/w)至约10％(w/w)，约5％(w/w)至约10％(w/w)，约10％(w/w)至约15％(w/w)，约15％(w/w)至约20％(w/w)或约20％(w/w)至约25％(w/w)的粗奥拉帕尼。在一些实施方案中，所述溶液包含约1％(w/w)至约10％(w/w)的量的粗奥拉帕尼。在一些实施方案中，所述溶液包含的粗奥拉帕尼的量为约1％(w/w)至约10％(w/w)，约3％(w/w)至约10％(w/w)，约4％(w/w)至约10％(w/w)，约4％(w/w)至约8％(w/w)或约4％(w/w)至约7％(w/w)。在一些实施方案中，所述溶液包含约5％(w/w)的粗奥拉帕尼。
在本发明的一些实施方案中，所述溶液还包含反溶剂。在一些实施方案中，溶液还包含水。通常，以使得所述溶液可以包含至少约10％(w/w)的量的水的量使用水。在一些实施方案中，所述溶液包含的水的量为约10％(w/w)至约30％(w/w)。该溶液可以包括，例如，其量为约10％(w/w)至约15％(w/w)，约15％(w/w)至约20％(w/w)，约20％(w/w)到约25％(w/w)，或从约25％(w/w)到约30％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述溶液包含的水的量为约10％(w/w)至约15％(w/w)，约15％(w/w)至约20％(w/w)，或从约20％(w/w)到约25％(w/w)。在一些实施方案中，所述溶液包含的水的量为约20％(w/w)至约25％(w/w)。在一些实施方案中，所述溶液包含约23％(w/w)的水。
在本发明的一些实施方案中，所述溶液包含C1-4醇，其中粗奥拉帕尼量为约1％(w/w)至约25％(w/w)。在一些实施方案中，所述溶液包含甲醇和量为约1％(w/w)至约10％(w/w)的粗奥拉帕尼。在一些实施方案中，所述溶液包含甲醇，水和粗奥拉帕尼，其中甲醇和水的比例为约4:1(v/v)，并且粗奥拉帕尼的量为约1％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，所述溶液包含甲醇，水和粗奥拉帕尼，其中甲醇和水的比例为约4:1(v/v)，并且粗奥拉帕尼的量为约4％(w/w)到约7％(w/w)。在一些实施方案中，所述溶液包含甲醇，水和粗奥拉帕尼，其中甲醇和水的比例为约4:1(v/v)，并且粗奥拉帕尼的量为约5％(w/w)。
在本发明的一些实施方案中，形成所述溶液(即步骤a)包括加热所述溶液。在一些实施方案中，将溶液加热至至少约50℃的温度。溶液可以例如在约50℃至约55℃，约55℃至约60℃，约60℃至约65℃，约65℃至约70℃，约70℃至约75℃，约75℃至约80℃，约80℃至约85℃，约85℃至约90℃，约90℃至约95℃，或约95℃至约100℃的温度下加热。在一些实施方案中，将溶液在约50℃至约100℃，约55℃至约95℃，约60℃至约90℃，约65℃至约85℃，或约70℃至约80℃的温度范围内加热。在一些实施方案中，形成溶液包括将溶液加热至约55℃至约65℃的温度。
本领域技术人员能够理解，加热温度取决于一种或多种因素，包括特定的有机溶剂，溶剂的量以及奥拉帕尼粗品的纯度等。这些因素还将在一定程度上确定溶解粗化合物所需的时间长度。可以使用任何合适的时间长度，范围从几分钟到几小时。例如，可以在加热或不加热的情况下将包含粗奥拉帕尼和有机溶剂的混合物混合约10分钟或约20分钟或约30分钟或约40分钟或约1小时。
通常，步骤b)是通过将由步骤a)形成的溶液与反溶剂混合以形成包括沉淀物的浆液(或称为浆料溶液)而进行的。
在本发明的一些实施方案中，步骤b)是通过将反溶剂加入到由步骤a)形成的溶液中进行的。
在本发明的又一些实施方案中，步骤b)是通过将由步骤a)形成的溶液加入到反溶剂中而进行的。
任何适合沉淀奥拉帕尼的液体物质都可以在本发明的制备奥拉帕尼晶型III的方法中用作反溶剂。在本发明的一些实施方案中，所述反溶剂包括水。在本发明的一些实施方案中，所述反溶剂是水。任何量的反溶剂可用于形成浆料。通常，可以以使得浆料包含至少约10％(w/w)的反溶剂的量使用反溶剂。在一些实施方案中，浆料包含的反溶剂的量为约10％(w/w)至约40％(w/w)，约10％(w/w)至约35％(w/w)，约10％(w/w)至约30％(w/w)，约20％(w/w)至约40％(w/w)，约20％(w/w)至约35％(w/w)，约25％(w/w)至约40％(w/w)，约25％(w/w)至约35％(w/w)，约30％(w/w)至约40％(w/w)，或约30％(w/w)至约35％(w/w)。在一些实施方案中，浆料包含的反溶剂的量为约20％(w/w)至约40％(w/w)，约20％(w/w)至约35％(w/w)，约25％(w/w)至约40％(w/w)，约25％(w/w)至约35％(w/w)，约30％(w/w)至约40％(w/w)，或约30％(w/w)至约35％(w/w)。在一些实施方案中，浆料包含的反溶剂的量为约25％(w/w)至约40％(w/w)，约25％(w/w)至约35％(w/w)，约30％(w/w)至约40％(w/w)或约30％(w/w)至约35％(w/w)。在一些实施方案中，浆料包含约30％(w/w)的量的反溶剂。在一些实施方案中，浆料包含约35％(w/w)的量的反溶剂。
在本发明的一些实施方案中，所述浆液包含C1-4醇、量为约1％(w/w)至约25％(w/w)的奥拉帕尼；和量在约25％(w/w)至约40％(w/w)的水。在一些实施方案中，所述浆液包含甲醇；量为约1％(w/w)至约10％(w/w)的奥拉帕尼；和量在约25％(w/w)至约40％(w/w)的水。在一些实施方案中，浆液包含甲醇；和量为约1％(w/w)至约10％(w/w)的奥拉帕尼；和量在约25％(w/w)至约35％(w/w)的水。在本发明的另一些实施方案中，所述浆液包含甲醇，水和奥拉帕尼；其中甲醇和水的比例为约2:1(v/v)，奥拉帕尼的量为约1％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，浆液包括甲醇，水和奥拉帕尼；其中甲醇和水的比例为约2:1(v/v)，奥拉帕尼的量为约4％(w/w)至约7％(w/w)。在一些实施方案中，浆液包括甲醇，水和奥拉帕尼；其中甲醇和水的比例约为2:1(v/v)，奥拉帕尼的含量约为5％(w/w)。
在本发明的一些实施方案中，在前述的反溶剂中含有奥拉帕尼的晶种。在一些实施方案中，在步骤b)之前，本发明提供的方法还包括将奥拉帕尼的晶种添加到所述反溶剂中。在一些实施方案中，该方法的步骤b)包括将所述溶液添加到包含奥拉帕尼晶种的反溶剂中以形成包含沉淀物的浆液。在一些实施方案中，步骤b)中的水含有奥拉帕尼的晶种。在一些实施方案中，该方法的步骤b)包括将溶液添加到包含奥拉帕尼晶种的水中以形成包含沉淀物的浆液。
在本发明的一些实施方案中，在分离沉淀物(即步骤c)之前，该方法还包括通过除去所述浆料中包括有机溶剂的溶剂并向其中添加另外的反溶剂来交换浆料的溶剂。在一些实施方案中，在真空下除去浆料中包括有机溶剂的溶剂。在一些实施方案中，在不超过40℃的温度下在真空下进行除去浆料中包括有机溶剂的溶剂。在一些实施方案中，在分离沉淀物(即步骤c)之前，该方法还包括通过除去浆液中包含甲醇的溶剂并将另外的水添加至浆液中来交换浆液的溶剂。在一些实施方案中，在真空下除去浆料中包括甲醇的溶剂。在一些实施方案中，在不超过40℃的温度下在真空下进行除去浆料中包括甲醇的溶剂。
在本发明的一些实施方案中，该方法还包括在分离沉淀物之前，冷却浆料和/或将奥拉帕尼的晶种添加到浆液中。在一些实施方案中，该方法还包括在分离沉淀物(即步骤c)之前冷却浆液。通常，可以将浆液冷却至低于30℃的温度。在一些实施方案中，可以将浆液冷却至约10℃至约30℃的温度。可以将浆液冷却至例如约25℃，约20℃或约4℃的温度。本领域技术人员将理解，冷却温度可以部分取决于奥拉帕尼在溶剂/反溶剂混合物中的溶解度以及该方法中使用的溶剂和反溶剂的量。冷却可以进行任何合适的时间长度，通常为几分钟到几小时。
在浆液形成后，可通过多种技术将沉淀的奥拉帕尼从溶剂/反溶剂混合物中分离出来，包括将混合物通过过滤器以分离固体物质，离心混合物或去除溶剂/反溶剂上清液。或者可以将浆液冷冻，并且可以通过升华从沉淀物中除去溶剂/反溶剂混合物。在一些实施方案中，通过过滤从悬浮液中分离奥拉帕尼的沉淀。在一些实施方案中，该方法进一步包括洗涤分离的沉淀物。可以通过将沉淀物与反溶剂或溶剂/反溶剂混合物的其它部分一起研磨来进行洗涤。洗涤可以除去残留的杂质(如果存在)。在一些实施方案中，制备奥拉帕尼晶型III的方法包括用一或多次水，或一次或多次水/甲醇溶液洗涤分离的沉淀。
在分离沉淀的奥拉帕尼之后，在有或没有其他洗涤步骤的情况下，将奥拉帕尼干燥以从固体材料中去除溶剂和反溶剂。干燥可以在环境温度和压力下进行。通过使固体材料与空气，氮气，氩气或其它气体或气体混合物流接触，可以促进溶剂和反溶剂的蒸发。在一些实施方案中，奥拉帕尼的沉淀物在室温下用氮气吹扫干燥一段时间。在一些实施方案中，将沉淀物在减压下干燥。在一些实施方案中，将沉淀物在减压和高温下干燥。在一些实施方案中，干燥沉淀物包括将沉淀物加热至约30℃至约80℃的温度。在一些实施方案中，干燥沉淀物包括将沉淀物加热至约30℃至约50℃的温度。在一些实施方案中，干燥沉淀物包括将沉淀物加热至约40℃的温度。可以使用任何合适的压力，温度和干燥时间来从沉淀的奥拉帕尼中部分或完全除去溶剂和反溶剂。干燥例如可以在减压和高温下进行直到奥拉帕尼的重量保持恒定。
在本发明的其中一个方面，提供了制备奥拉帕尼晶型III的方法，包括：
a)形成含有粗奥拉帕尼和甲醇的溶液；
b)将所述溶液与水混合以形成含有沉淀物的浆液；
c)分离所述沉淀物；和
d)干燥所述沉淀物以获得奥拉帕尼的晶型III。
在本发明的其中又一个方面，其中所述溶液还包含水。在本发明的其中又一个方面，所述溶液包含甲醇，水和粗奥拉帕尼，其中甲醇和水的比例为约4:1(v/v)，并且粗奥拉帕尼的量为约1％(w/w)至约10％(w/w)。
在本发明的其中又一个方面，步骤b)是通过将水加入到由步骤a)形成的溶液中进行的。
在本发明的又一些实施方案中，步骤b)是通过将由步骤a)形成的溶液加入到水中而进行的。在本发明的其中又一个方面，在前述的反溶剂中含有奥拉帕尼的晶种。在一些实施方案中，该方法的步骤b)包括将溶液添加到包含奥拉帕尼晶种的水中以形成包含沉淀物的浆液。
在本发明的其中又一个方面，所述浆液包含甲醇，水和奥拉帕尼；其中甲醇和水的比例为约2:1(v/v)，奥拉帕尼的量为约1％(w/w)至约10％(w/w)。在一些实施方案中，浆液包括甲醇，水和奥拉帕尼；其中甲醇和水的比例约为2:1(v/v)，奥拉帕尼的含量约为5％(w/w)。
在本发明的其中又一个方面，在分离沉淀物(即步骤c)之前，该方法还包括通过除去浆液中包含甲醇的溶剂并将另外的水添加至浆液中来交换浆液的溶剂。在一些实施方案中，在真空下除去浆料中包括甲醇的溶剂。在一些实施方案中，在不超过40℃的温度下在真空下进行除去浆料中包括甲醇的溶剂。
在本发明的其中又一个方面，该方法还包括在分离沉淀物之前，冷却浆液。在一些实施方案中，将浆液冷却至约15℃至约25℃的温度。
在本发明的其中又一个方面，通过过滤从悬浮液中分离奥拉帕尼的沉淀。
在本发明的其中又一个方面，奥拉帕尼的沉淀物通过在室温下用氮气吹扫一段时间进行干燥。在一些实施方案中，将沉淀物在减压下干燥。在一些实施方案中，将沉淀物在约40℃的温度下干燥。
附图说明
图1示例性地显示本发明的奥拉帕尼晶型III的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2示例性地显示本发明的奥拉帕尼晶型III的热重分析(TGA)的热分析图。
图3示例性地显示本发明的奥拉帕尼晶型III的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
图4为美国专利No.9,981,951中公开的奥拉帕尼晶型B的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步说明本发明的实质内容和有益效果，该实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。
下列实施例描述了表征奥拉帕尼晶型III的方法和适合于实验室规模或工业规模的制备奥拉帕尼晶型III的方法。
实施例1表征奥拉帕尼晶型III的方法
X射线粉末衍射
X射线粉末衍射图样是通过使用Cu Kα1辐射(40kV，40mA)的Bruker AXS D8Advance衍射仪，θ-2θ测角计，10mm狭缝发散角，Ge单色仪和LynxEye检测器收集的。代表性的XRPD图谱是在环境条件下收集的。扫描参数包括5-40°的角度范围，0.02°的步长和0.6秒/步的扫描速度。
热重分析(TGA)
TGA数据是通过使用TA Instrument Q500 TGA收集的。将每个样品(15–20mg)加至预先去皮重的铂坩埚，用氮气吹扫，然后进行分析，流速分别设置为40±5和60±5mL/min。加热过程被编程为以10℃/min的斜率从30℃开始，在300℃停止。
差示扫描量热法分析(DSC)
DSC数据是采用TA Instrument MDSC Q200收集的。将每个样品(2–5mg)上样至密闭锅中，并在恒定的氮气流(60mL/min)下进行分析。加热过程被编程为以10℃/min的斜率从30℃开始并在270℃停止。
实施例2奥拉帕尼晶型III的制备
向配备有顶置式搅拌器，温度计和氮气入口的4颈烧瓶中加入粗奥拉帕尼(3.00g)，MeOH(60mL)和PPW(15mL)。将得到的混合物加热到约48℃的温度至完全溶解后，冷却至约15℃。添加PPW(70mL)，然后搅拌1小时。搅拌后，将浆液通过布氏漏斗过滤，得到湿滤饼。在40℃下真空干燥，得到奥拉帕尼(2.78g，92.67％产率)。
对获得的奥拉帕尼做X射线粉末衍射分析、热重分析(TGA)和差示扫描量热法分析(DSC)。X射线粉末衍射分析结果如图1所示。TGA结果如图2所示。差示扫描量热法分析结果如图3所示。
实施例3奥拉帕尼晶型III的制备
向配备有顶置式搅拌器，温度计和氮气入口的4颈2L烧瓶中加入粗奥拉帕尼(55.00g)，MeOH(1056mL)和PPW(264mL)。将得到的混合物加热到不低于55℃的温度。固体溶解后，将所得溶液通过布氏漏斗过滤以除去异物。加入MeOH/PPW(55mL，v/v＝4/1)以冲洗。然后将溶液冷却至约35℃。另外，将奥拉帕尼晶种(1.10g，晶型III)和PPW(275mL)添加到一个配有顶置式搅拌器，温度计和N2入口的4颈5L烧瓶中。将前面得到的澄清溶液在室温下在100分钟内缓慢加入5L烧瓶中。在不超过40℃的温度下在真空下蒸馏得到的浆液以除去馏出物(610mL)，然后添加PPW(610mL)。将浆液冷却至室温，然后搅拌1小时。搅拌后，将浆液通过布氏漏斗过滤，得到湿滤饼。湿滤饼用MeOH/PPW(165mL，v/v＝1/2)洗涤，然后在40℃下干燥，得到奥拉帕尼(52.23g，94.96％产率)。
对获得的奥拉帕尼做X射线粉末衍射分析、热重分析(TGA)和差示扫描量热法分析(DSC)。X射线粉末衍射分析结果与图1所示相似。TGA结果如图2所示相似。差示扫描量热法分析结果如图3所示相似。
实施例4奥拉帕尼晶型III的制备
向第一反应器中加入粗奥拉帕尼(1.056Kg)，MeOH(16Kg)和PPW(5.06Kg)。将所得混合物加热至57.7℃。固体溶解后，将所得溶液通过管路过滤器过滤以除去异物。加入MeOH/PPW(0.88Kg，v/v＝4/1)以冲洗。然后将溶液冷却至约35℃。分别地将奥拉帕尼晶种(21.0g，III型)和PPW(5.27Kg，5体积)加入第二反应器中。在室温下于100分钟内将上述制备的澄清溶液缓慢加入第二反应器中。在不超过40℃的温度下在真空下蒸馏得到的浆液以除去馏出物(14L)，然后添加PPW(14L)。将浆液冷却至室温，然后搅拌1小时。搅拌后，将浆液过滤，得到湿滤饼。将湿滤饼用MeOH/PPW(8.82Kg，v/v＝1/2)洗涤，然后在40℃下干燥，得到奥拉帕尼(0.919Kg，95.9％产率)。
对获得的奥拉帕尼做X射线粉末衍射分析、热重分析(TGA)和差示扫描量热法分析(DSC)。X射线粉末衍射分析结果与图1所示相似。TGA结果如图2所示相似。差示扫描量热法分析结果如图3所示相似。
实施例5奥拉帕尼晶型III的制备
向第一反应器中加入粗奥拉帕尼(4.196Kg)，MeOH(64.6Kg)和PPW(20.1Kg)。将所得混合物加热至58℃。固体溶解后，将所得溶液通过管路过滤器过滤以除去异物。加入MeOH/PPW(3.34Kg，v/v＝4/1)以冲洗。然后将溶液冷却至约35℃。分别地将奥拉帕尼晶种(84g，III型)和PPW(21Kg)添加至第二反应器中。将上述制备的澄清溶液在室温下于90分钟内缓慢加入第二反应器中。在不超过40℃的温度下在真空下用PPW(82Kg)将所得的浆液进行溶剂交换。将浆液冷却至室温，然后搅拌2小时。搅拌后，将浆液过滤，得到湿滤饼。湿滤饼用MeOH/PPW(23.6Kg，v/v＝1/2)洗涤，然后在40℃下干燥，得到奥拉帕尼(3.683Kg，86％产率)。
对获得的奥拉帕尼做X射线粉末衍射分析、热重分析(TGA)和差示扫描量热法分析(DSC)。X射线粉末衍射分析结果与图1所示相似。TGA结果如图2所示相似。差示扫描量热法分析结果如图3所示相似。
实施例6奥拉帕尼晶型III的性状分析和稳定性测试
将实施例5获得的奥拉帕尼晶型III做长期储存的性状观察和稳定性测试。条件和结果见表3。
储存条件：HDPE瓶/双层LDPE袋
温度：30±2℃
相对湿度：75±5％
表3奥拉帕尼存放后的性状
Figure BDA0002429052410000181
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等的常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员是显而易见的。根据本发明的教导，其它许多改变和变化是可行的，因此也在本发明的范围之内。

Claims (16)

1.奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱包括2θ值为6.4、6.8、8.3、12.7、15.0、19.7、22.0和23.0±0.2度的特征峰，并且其差示扫描量热法热分析图在50℃至250℃之间基本上没有放热峰。
2.权利要求1的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱还包括2θ值为7.5、13.6、15.8、16.4、16.7、18.0、18.6、23.5、26.2和26.8±0.2度的特征峰。
3.权利要求2的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
4.权利要求1-3中任一项的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其热重分析测定在约120℃下加热时的重量损失为约5％至约6％。
5.权利要求1-4中任一项的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其差示扫描量热法热分析图包括在约72.0、144.6和212.5℃的吸热峰。
6.权利要求5的奥拉帕尼晶型III，其特征在于，其差示扫描量热法热分析图基本如图3所示。
7.制备权利要求1-6中任一项的奥拉帕尼晶型III的方法，其包括：
a)形成含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的溶液；
b)将所述溶液与反溶剂混合以形成含有沉淀物的浆液；
c)分离所述沉淀物；和
d)干燥所述沉淀物以获得奥拉帕尼的晶型III。
8.权利要求7的方法，其中所述形成含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的溶液包括加热所述溶液，优选的，所述溶液被加热至约55℃到约65℃的温度。
9.权利要求7的方法，其中在步骤b)之前还包括将奥拉帕尼晶种加入到所述反溶剂中。
10.权利要求8的方法，其中在步骤c)之前还包括更换浆液中的溶剂的步骤，其通过去除含有所述有机溶剂的溶剂和加入反溶剂。
11.权利要求10的方法，其中还包括冷却所述浆液，优选的，所述浆液被冷却至约10℃到约30℃的温度。
12.权利要求7的方法，其中所述有机溶剂是C1-4醇，例如为甲醇。
13.权利要求7的方法，其中所述反溶剂是水。
14.权利要求8的方法，其中所述含有粗奥拉帕尼和有机溶剂的溶液含有粗奥拉帕尼的量为约1％(w/w)到10％(w/w)。
15.权利要求8的方法，其中所述浆液含有反溶剂的量为约10％(w/w)到40％(w/w)。
16.权利要求8的方法，其中干燥所述沉淀物包括将沉淀物加热至约40℃到约70℃的温度。
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