CN115768753B - 一种gaba抑制剂的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种GABA抑制剂的晶型及其制备方法；本发明所述的GABA晶型具有产品稳定性好、结晶度高等优点，同时该晶型的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。

Description

一种GABA抑制剂的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种GABA抑制剂的新晶型及其制备方法。
背景技术
阿福拉纳是一种GABA(γ-氨基丁酸)抑制剂，其通过抑制GABA氯离子通道，使节肢动物神经高度兴奋导致死亡，是一种强效杀虫剂。新一代犬用口服体外驱虫药尼可信(NexGard，通用名：阿福拉纳咀嚼片)，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。
阿福拉纳的化学名为4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)-苯基)-4，5-二氢-5-(三氟甲基)-3-异恶唑基)-N-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙基-1-萘甲酰胺，结构式如下：
专利CN102947278B公开了阿福拉纳的多种晶型：晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G、晶型H以及甲苯溶剂合物，其中大多数晶型是溶剂合物，如晶型C为乙酸乙酯溶剂合物、晶型D为二氧六环环己烷溶剂合物、晶型F为正丙醇溶剂合物、晶型G为乙腈溶剂合物、晶型H为异丙醇溶剂合物，而晶型A、晶型B、晶型E的结晶度较差，无定型含量高，易转晶，故本专利开发了阿福拉纳的新晶型及其制备方法，大大提高了稳定性和晶型纯度，且操作简单，收率高、易于工业化生产。
发明概述
本发明提供了阿福拉纳的多种晶型。
本发明提供的阿福拉纳晶型XXI和晶型XXII相对于现有技术中的阿福拉纳晶型具有产品稳定性好、结晶度高等优点。
所述阿福拉纳晶型XXI，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为15.8，18.0，18.4，19.6和21.8度的衍射峰。
所述阿福拉纳晶型XXI在高温条件下，具有较好的稳定性，有利于药物制剂的制备。
所述阿福拉纳晶型XXII，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为4.4，10.7，13.2，17.5，19.3和25.2度的衍射峰。
发明详述
本发明第一方面提供了阿福拉纳的晶型。
根据本发明所述实施例，所述阿福拉纳晶型分别命名为晶型XXI和晶型XXII，及晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VIII、晶型IX、晶型X、晶型XI、晶型XII、晶型XIII、晶型XIV、晶型XV、晶型XVI、晶型XVII、晶型XVIII、晶型XIX和晶型XX。
本发明提供的阿福拉纳晶型XXI和晶型XXII相对于现有技术中的阿福拉纳晶型具有产品稳定性好、结晶度高等优点。
本发明所述的阿福拉纳晶型I的X-射线粉末衍射图中包含2θ角为3.9，7.7，9.8，11.5，13.0，15.4，16.6，19.3，20.2，23.2，24.0，26.3，27.1，27.8，31.7，35.1，35.7度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型I，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型I的差示扫描量热曲线在105℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型II的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为11.1，11.8，13.5，15.8，16.8，17.6，18.0，19.1，19.6，20.5，21.8，22.6，23.5，24.4，27.2，27.7度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型II，其X-射线粉末衍射图基本上如图2所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型II的差示扫描量热曲线在73℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型III的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为3.8，11.5，12.9，13.5，15.0，16.1，16.4，17.4，18.9，19.7，19.9，20.6，21.2，21.7，22.0，22.3，22.8，23.6，24.7，25.4，26.0，26.4，27.1，29.6，30.3，30.8，31.1，34.8，36.2，37.6度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型III，其X-射线粉末衍射图基本上如图3所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型III的差示扫描量热曲线在135℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型IV的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为3.9，11.2，12.4，13.5，15.6，16.6，17.0，17.4，19.3，19.9，20.3，20.8，21.0，21.7，21.9，22.3，22.6，23.0，23.3，24.0，25.0，26.2，26.8，27.2，27.6，29.4，29.7，30.0，31.1，31.8，33.2，34.5，37.4度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型IV，其X-射线粉末衍射图基本上如图4所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型IV的差示扫描量热曲线在112℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型V的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为11.4，12.0，12.6，15.4，17.7，18.5，19.2，19.9，20.5，20.7，21.4，21.9，22.5，23.3，24.2，25.4，25.8，27.5，29.8，34.1度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型V，其X-射线粉末衍射图基本上如图5所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型V的差示扫描量热曲线在105℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型VI的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为3.9，11.5，12.6，13.2，14.8，15.8，16.5，17.5，18.1，19.1，19.4，20.2，21.3，22.0，22.3，22.5，22.8，23.4，23.9，25.4，25.7，26.3，26.9，27.4，29.2，29.9，30.3度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型VI，其X-射线粉末衍射图基本上如图6所示。
在一些实施方式中，本发明所述的阿福拉纳晶型VI的差示扫描量热曲线在96℃处具有吸热峰。
在一些实施方式中，本发明所述的阿福拉纳晶型VI的差示扫描量热曲线在113℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型VIII在X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为18.0度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型VIII，其X-射线粉末衍射图基本上如图7所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型VIII的差示扫描量热曲线没有明显吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型IX的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为4.0，9.8，11.3，11.8，12.4，13.6，15.2，16.7，17.0，17.7，19.4，19.6，20.2，20.5，21.4，21.6，22.4，22.7，23.3，23.7，24.4，24.9，25.6，26.5，27.8，29.9，31.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型IX，其X-射线粉末衍射图基本上如图8所示。
在一些实施方式中，本发明所述的阿福拉纳晶型IX的差示扫描量热曲线在106℃处具有吸热峰。
在一些实施方式中，本发明所述的阿福拉纳晶型IX的差示扫描量热曲线在138℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型X的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为11.2，15.1，15.6，16.3，16.6，18.1，19.1，19.5，20.0，20.2，20.4，20.9，22.3，22.8，24.2，24.9，26.1，26.8，27.5度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型X，其X-射线粉末衍射图基本上如图9所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XI的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为11.2，12.4，12.9，14.6，15.5，15.9，16.5，17.3，19.0，19.2，20.1，20.8，21.6，22.2，22.5，23.1，23.4，23.8，24.1，24.9，25.5，25.9，26.8，27.3，28.3，29.1，29.5，29.7，34.1，34.8，39.6度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XI，其X-射线粉末衍射图基本上如图10所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XI的差示扫描量热曲线在77℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XII的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为3.8，11.4，12.7，13.2，14.7，15.8，16.4，17.4，18.8，19.4，19.9，20.5，21.2，21.3，22.0，22.6，22.7，23.2，23.6，24.1，24.5，25.1，25.4，26.1，26.6，26.9，27.3，27.8，28.5，28.9，29.6，29.8，30.3，31.9，34.2，36.2，37.4度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XII，其X-射线粉末衍射图基本上如图11所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XII的差示扫描量热曲线在101℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XIII的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为11.3，11.8，12.5，13.5，15.3，16.5，17.0，18.8，19.5，20.3，21.2，21.7，22.0，22.3，22.7，23.1，24.0，24.4，25.2，25.5，27.2，28.5，29.4，31.0，36.3度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XIII，其X-射线粉末衍射图基本上如图12所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XIII的差示扫描量热曲线在83℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XIV的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为3.9，9.6，11.5，12.1，12.9，16.4，17.7，18.9，19.3，20.2，22.5，23.1，23.9，24.3，25.1，27.1，27.6，29.5，37.4度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XIV，其X-射线粉末衍射图基本上如图13所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XIV的差示扫描量热曲线在77℃、134℃两处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XV的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为4.0，7.8，9.8，11.8，12.5，13.2，15.7，16.8，17.4，18.0，18.3，18.8，19.6，20.5，21.4，21.8，23.0，23.6，23.9，24.4，24.8，25.2，25.5，25.9，27.6，28.2，29.5，29.8，30.2，32.3，36.9度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XV，其X-射线粉末衍射图基本上如图14所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XV的差示扫描量热曲线在104℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XVI的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为11.0，12.1，12.7，14.7，16.4，18.8，19.2，20.5，22.1，24.4，25.4，26.9，35.9度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XVI，其X-射线粉末衍射图基本上如图15所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XVI的差示扫描量热曲线在73℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XVII的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为3.9，7.8，9.9，11.2，12.3，12.9，15.5，16.7，17.0，17.2，17.6，19.4，20.0，20.4，20.8，21.9，22.1，22.5，22.9，23.1，23.4，24.2，24.8，25.9，27.4，27.8，29.6，31.4，33.1，37.0，37.6度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XVII，其X-射线粉末衍射图基本上如图16所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XVII的差示扫描量热曲线在96℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XVIII的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为3.9，7.3，9.9，11.4，12.3，12.9，15.6，16.9，18.1，19.2，20.1，20.9，21.2，21.6，22.0，22.6，24.3，25.0，26.5，27.2，29.4，31.7，33.4，35.0度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XVIII，其X-射线粉末衍射图基本上如图17所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XVIII的差示扫描量热曲线在89℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XIX的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为4.0，9.9，11.1，11.8，12.1，12.7，13.2，15.2，16.9，17.5，18.1，19.1，19.8，20.6，21.2，21.7，21.9，22.6，23.4，23.6，24.1，24.4，24.7，26.1，26.9，27.1，28.3，29.1，29.6，30.7，31.5，32.9，34.1，34.6，35.6度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XIX，其X-射线粉末衍射图基本上如图18所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XIX的差示扫描量热曲线在140℃处具有吸热峰。
在一些实施方式中，本发明所述的阿福拉纳晶型XX的X-射线粉末衍射图谱中包含2θ角为4.4，7.6，8.7，10.8，12.6，13.2，14.3，19.3，20.0，23.2，25.2，27.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XX，其X-射线粉末衍射图基本上如图19所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XX的差示扫描量热曲线在106℃处具有吸热峰。
本发明所述的阿福拉纳晶型XXI，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为15.8，18.0，18.4，19.6和21.8度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XXI，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为4.7，15.8，16.8，18.0，18.4，19.3，19.6和21.8度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XXI，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为4.7，9.3，11.2，15.8，16.8，18.0，18.4，19.3，19.6，19.9，20.8，21.2，21.4，21.8，23.0，23.6，24.0，26.4，28.0和29.7度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XXI，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为4.7，5.7，9.3，10.8，11.2，12.1，12.8，13.8，14.0，15.1，15.8，16.8，18.0，18.4，19.3，19.6，19.9，20.8，21.2，21.4，21.8，23.0，23.6，24.0，24.5，25.3，26.0，26.4，27.2，28.0，29.7和31.4度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XXI，其X-射线粉末衍射图基本上如图20所示。
在一些实施方式中，本发明所述的阿福拉纳晶型XXI的差示扫描量热曲线在116℃-126℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述晶型XXI的差示扫描量热曲线在118℃-123℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述晶型XXI的差示扫描量热曲线在121℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述晶型XXI的差示扫描量热曲线基本上如图21所示。
在一些实施方式中，热重分析曲线显示晶型XXI在30℃-150℃的温度范围内失重0.7％。在一些实施方式中，所述晶型XXI含水。在一些实施方式中，所述晶型XXI含水，阿福拉纳与水的摩尔比约为4∶1。在一些实施例中，所述晶型XXI的热重分析曲线基本上如图22所示。
本发明所述的阿福拉纳晶型XXII，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为10.7，13.2，17.5，19.3和25.2度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XXII，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为4.4，10.7，13.2，17.5，19.3和25.2度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XXII，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为4.4，10.7，12.6，13.2，15.7，17.5，19.3，19.9，23.2，25.2和26.5度的衍射峰。在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XXII，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为4.4，6.6，7.6，8.7，10.7，12.6，13.2，14.2，15.7，16.7，17.5，18.1，19.3，19.9，21.4，23.2，25.2，26.5和27.4度的衍射峰。
在一些实施方式中，所述的阿福拉纳晶型XXII，其X-射线粉末衍射图基本上如图23所示。
在一些实施方式中，本发明阿福拉纳晶型XXII的差示扫描量热曲线在108℃-118℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述晶型XXII的差示扫描量热曲线在110℃-116℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述晶型XXII的差示扫描量热曲线在113℃处具有吸热峰。在一些实施例中，所述晶型XXII的差示扫描量热曲线基本上如图24所示。
在一些实施方式中，热重分析曲线显示晶型XXII在30℃-150℃的温度范围内失重0.1％。在一些实施例中，所述阿福拉纳晶型XXII，其热重分析曲线基本上如图25所示。
在一些实施方式中，本发明所述的阿福拉纳无定型在X-射线粉末衍射图谱，如图26所示。
本发明第二方面，提供了阿福拉纳新晶型的制备方法。该新晶型的制备方法简单，重复性好，适合工业化生产。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型I的制备方法。
本发明所述晶型I的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型I的方法，包括：将阿福拉纳固体溶于丁酮中，降温析出晶体，过滤、干燥，得到晶型I产品。
在一些实施方式中，将阿福拉纳固体溶于丁酮中，溶清后滴加反溶剂至析出晶体，过滤、干燥，得到晶型I产品。根据本发明所述实施例，所述反溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷、异丙醚中是一种或多种；在一些具体实施方式中，所述反溶剂的滴加方式为正滴；在一些具体实施方式中，所述反溶剂的滴加方式为反滴。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于丁酮中，挥发，得到晶型I产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型II的制备方法。
本发明所述晶型II的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型II的方法，包括：将阿福拉纳溶于良溶剂中，溶清后缓慢滴加纯化水至析出晶体，过滤、干燥，得到晶型II产品。根据本发明所述实施例，所述良溶剂为丙酮、异丙醇、乙腈中的一种或多种。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型III的制备方法。
本发明所述晶型III的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型III的方法，包括：将阿福拉纳溶于二氯甲烷中，溶清后滴加反溶剂至析出晶体，过滤、干燥得到晶型III产品；根据本发明所述实施例，所述反溶剂为碳酸二甲酯。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于混合溶剂中，溶清后降温析晶，过滤、干燥，得到晶型III产品；根据本发明所述实施例，所述混合溶剂为二氯甲烷和碳酸二甲酯的混合溶剂。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于混合溶剂中，制备得到晶型III产品。根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为碳酸二甲酯、丁酮、乙酸异丙酯中的一种或多种。在一些具体实施方式中，所述混合溶剂为碳酸二甲酯和丁酮、乙酸异丙酯中的一种的混合溶剂；在一些具体实施方式中，所述制备方式为混悬；在一些具体实施方式中，所述制备方式为挥发。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型IV的制备方法。
本发明所述晶型IV的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型IV的方法，包括：将阿福拉纳溶于正丁醇中，挥发，得到晶型IV产品。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于正丁醇中，溶清后滴加反溶剂至析出晶体，过滤、干燥，得到晶型IV产品。根据本发明所述实施例，所述反溶剂为正庚烷、正己烷、环己烷、异丙醚中的一种或多种；在一些具体实施方式中，所述滴加方式为正滴；在一些具体实施方式中，所述滴加方式为反滴。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于有机溶剂中，降温析出晶体，过滤、干燥，得到晶型IV产品。根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为正丁醇、乙二醇单甲醚，异丙醚中的一种或多种。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型V的制备方法。
本发明所述晶型V的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型V的方法，包括：将阿福拉纳溶于1，4-二氧六环中，反滴水析出固体，过滤、干燥，得到晶型V产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型VI的制备方法。
本发明所述晶型VI的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型VI的方法，包括：将阿福拉纳溶于甲酸丁酯中，挥发，得到晶型VI产品。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于甲酸丁酯中，溶清后加入正庚烷或异丙醚至析出晶体，过滤、干燥，得到晶型VI产品。在一些实施方式中，加入方式为正滴；在一些实施方式中，加入方式为反滴。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型VIII的制备方法。
本发明所述晶型VIII的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型VIII的方法，包括：将阿福拉纳溶于有机溶剂中挥发得到晶型VIII产品。根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、甲醇、异丙醚中的一种或多种。在一些具体实施方式中，所述有机溶剂为甲醇和异丙醚的混合溶剂。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型IX的制备方法。
本发明所述晶型IX的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型IX的方法，包括：，将阿福拉纳置于水和有机溶剂中混悬，过滤干燥得到晶型IX产品。根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、仲丁醇中的一种或多种。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于异丙醇等有机溶剂中冷却，析出固体，过滤、干燥，得到晶型IX产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型X的制备方法。
本发明所述晶型X的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型X的方法，包括：，将阿福拉纳置于水和乙二醇二甲醚混合溶剂中室温下混悬2h-20h，过滤、干燥，得到晶型X产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XI的制备方法。
本发明所述晶型XI的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型IX的方法，包括：，将阿福拉纳溶于有机溶剂中，降温析出固体，过滤、干燥，得到晶型XI产品。根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、正庚烷中的一种或多种。在一些具体实施方式中，所述有机溶剂为乙酸异丙酯、正庚烷的混合溶剂。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于乙酸异丙酯中，将溶清液向正庚烷中缓慢滴加至析出晶体，过滤、干燥得到晶型XI产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XII的制备方法。
本发明所述晶型XII的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XII的方法，包括：将阿福拉纳溶于乙酸乙酯中，将溶清液向甲苯中缓慢滴加至析出晶体，过滤、干燥得到晶型XII产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XIII的制备方法。
本发明所述晶型XIII的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XIII的方法，包括：将阿福拉纳溶于乙二醇二甲醚中，将溶清液向纯化水中缓慢滴加至析出晶体，过滤、干燥，得到晶型XIII产品。
在一些实施方式中，将阿福拉纳于乙二醇二甲醚和纯化水的二元溶剂中于室温下混悬2h-24h，过滤、干燥，得到晶型XIII产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XIV的制备方法。
本发明所述晶型XIV的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XIV的方法，包括：将阿福拉纳溶于甲苯中，降温析出固体，过滤得到晶型XIV产品。根据本发明所述实施例，所述阿福拉纳和所用甲苯体积的比例为10mg/mL～200mg/mL；根据本发明所述实施例，溶解温度为40℃～80℃；根据本发明所述实施例，冷却温度为-20℃～10℃。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XV的制备方法。
本发明所述晶型XV的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XV的方法，包括：将阿福拉纳溶于甲醇有机溶剂中，析出固体，过滤、干燥得到晶型XV产品。根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为甲醇、1，4-二氧六环中的一种或多种。在一些具体实施方式中，所述有机溶剂为1，4-二氧六环和水的混合溶剂；在一些具体实施方式中，所述析出固体操作步骤为挥发；在一些具体实施方式中，所述析出固体操作步骤为降温。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于1，4-二氧六环中，溶清后缓慢滴加纯化水至析出固体，过滤、干燥，得到晶型XV产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XVI的制备方法。
本发明所述晶型XVI的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XVI的方法，包括：将阿福拉纳溶于1-己醇中，降温析出固体，过滤、干燥，得到晶型XVI产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XVII的制备方法。
本发明所述晶型XVII的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XVII的方法，包括：将阿福拉纳溶于有机溶剂中，降温析出固体，过滤、干燥，得到晶型XVII产品。根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为正丙醇、三氟乙醇、乙醇中的一种或多种；根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为正丙醇、三氟乙醇、乙醇与水的混合溶剂。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于三氟乙醇中，溶清后缓慢滴加纯化水至固体析出，过滤、干燥，得到晶型XVII产品。根据本发明所述实施例，滴加方式还可以是反滴。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XVIII的制备方法。
本发明所述晶型XVIII的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XVIII的方法，包括：将阿福拉纳溶于丙酮和水的混合溶剂中，降温析出固体，过滤，干燥，得到晶型XVIII产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XIX的制备方法。
本发明所述晶型XIX的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XIX的方法，包括：将阿福拉纳溶于甲醇中，降温析出固体，过滤，干燥，得到晶型XIX产品。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于N-甲基吡咯烷酮中，将溶消液向纯化水中缓慢滴加至析出固体，过滤，干燥，得到晶型XIX产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XX的制备方法。
本发明所述晶型XX的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XX的方法，包括：将阿福拉纳晶型XIV产品在50℃条件下真空干燥20h，得到晶型XX产品。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XXI的制备方法。
本发明所述晶型XXI的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XXI的方法，包括：在一定温度条件下，将阿福拉纳溶于有机醇类溶剂中，然后与水混合，搅拌析出固体，过滤，在55℃-65℃条件下真空干燥，得到晶型XXI。
在一些实施例中，一种制备阿福拉纳晶型XXI的方法，包括：在一定温度下，将阿福拉纳溶于有机醇类溶剂中，加水，搅拌析出固体，过滤，在60℃条件下真空干燥，得到晶型XXI。
在一些实施例中，所述水包括纯化水。在一些实施例中，所述水为纯化水。
根据本发明所述实施例，所述有机醇类溶剂包括甲醇或者乙醇。在一些实施例中，所述有机醇类溶剂包括甲醇；在一些实施例中，所述有机醇类溶剂包括乙醇。在一些实施例中，所述有机醇类溶剂为乙醇和/或甲醇。
根据本发明所述实施例，按照体积比，水的用量是醇类溶剂的1-10倍。在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的2-10倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的3-10倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的4-10倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的5-10倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的6-10倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的7-10倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的8-10倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的9-10倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的1倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的2倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的3倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的4倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的5倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的6倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的7倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的8倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的9倍；在一些实施例中，水的用量是醇类溶剂的10倍。
根据本发明所述实施例，所述搅拌时间为4h-24h。在一些实施例中，所述搅拌时间为4h-20h；在一些实施例中，所述搅拌时间为4h-16h；在一些实施例中，所述搅拌时间为4h-12h；在一些实施例中，所述搅拌时间为4h-8h；在一些实施例中，所述搅拌时间为4h；在一些实施例中，所述搅拌时间为8h；在一些实施例中，所述搅拌时间为12h；在一些实施例中，所述搅拌时间为16h；在一些实施例中，所述搅拌时间为24h。
根据本发明所述实施例，所述真空干燥时间为16h-40h。在一些实施例中，所述真空干燥时间为16h-36h；在一些实施例中，所述真空干燥时间为16h-30h；在一些实施例中，所述真空干燥时间为16h-24h；在一些实施例中，所述真空干燥时间为16h；在一些实施例中，所述真空干燥时间为24h；在一些实施例中，所述真空干燥时间为30h；在一些实施例中，所述真空干燥时间为36h；在一些实施例中，所述真空干燥时间为40h。
根据本发明所述实施例，所述温度为室温到80℃。在一些实施例中，所述温度为室温-80℃。在一些实施例中，所述温度为20℃-80℃。在一些实施例中，所述温度为室温到70℃；在一些实施例中，所述温度为室温-60℃；在一些实施例中，所述温度为室温-50℃；在一些实施例中，所述温度为室温-40℃；在一些实施例中，所述温度为80℃；在一些实施例中，所述温度为75℃；在一些实施例中，所述温度为70℃；在一些实施例中，所述温度为65℃；在一些实施例中，所述温度为60℃；在一些实施例中，所述温度为55℃；在一些实施例中，所述温度为50℃；在一些实施例中，所述温度为45℃；在一些实施例中，所述温度为40℃；在一些实施例中，所述温度为室温。
在一些具体实施例中，一种制备阿福拉纳晶型XXI的方法，包括：在60℃条件下将阿福拉纳溶于乙醇，加纯化水，搅拌得到晶型XXI。在一些具体实施例中，一种制备阿福拉纳晶型XXI的方法，包括：在室温下将阿福拉纳溶于甲醇，加纯化水，搅拌得到晶型XXI。
本发明提供了所述阿福拉纳晶型XXII的制备方法。
本发明所述晶型XXII的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳晶型XXII的方法，包括：将阿福拉纳晶型VI在50℃-70℃条件下真空干燥16h-48h，得到晶型XXII。
在一些实施例中，一种制备阿福拉纳晶型XXII的方法，包括：将阿福拉纳晶型VI在60℃条件下真空干燥24h，得到晶型XXII。
本发明提供了所述阿福拉纳无定型的制备方法。
本发明所述无定型的制备方法简单，操作方便，条件温和，适用于工业化生产。
一种制备阿福拉纳无定型的方法，包括：将阿福拉纳溶于良溶剂中，溶清后滴加纯化水，析出固体，过滤、干燥，得到无定型产品；根据本发明所述实施例，所述良溶剂为甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种。在一些具体实施方式中，所述滴加方式为正滴；在一些具体实施方式中，所述滴加方式为反滴。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于二氯甲烷中，降温，析出无定型。
在一些实施方式中，将阿福拉纳溶于有机溶剂中，挥干，得到无定型产品。根据本发明所述实施例，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、甲酸丁酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、甲基异丁酮环己烷、甲苯中的一种或多种。在一些具体实施方式中，所述挥干过程为旋转蒸发；在一些具体实施方式中，所述挥干过程为挥发。
术语定义
晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
X-射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的衍射角2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
术语“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
本发明中，mg/mL表示毫克/毫升，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，℃表示摄氏度，mL/min表示毫升/分钟。
附图说明
图1显示了晶型I的XRPD谱图。
图2显示了晶型II的XRPD谱图。
图3显示了晶型III的XRPD谱图。
图4显示了晶型IV的XRPD谱图。
图5显示了晶型V的XRPD谱图。
图6显示了晶型VI的XRPD谱图。
图7显示了晶型VIII的XRPD谱图。
图8显示了晶型IX的XRPD谱图。
图9显示了晶型X的XRPD谱图。
图10显示了晶型XI的XRPD谱图。
图11显示了晶型XII的XRPD谱图。
图12显示了晶型XIII的XRPD谱图。
图13显示了晶型XIV的XRPD谱图。
图14显示了晶型XV的XRPD谱图。
图15显示了晶型XVI的XRPD谱图。
图16显示了晶型XVII的XRPD谱图。
图17显示了晶型XVIII的XRPD谱图。
图18显示了晶型XIX的XRPD谱图。
图19显示了晶型XX的XRPD谱图。
图20显示了晶型XXI的XRD谱图。
图21显示了晶型XXI的DSC谱图。
图22显示了晶型XXI的TGA谱图。
图23显示了晶型XXII的XRD谱图。
图24显示了晶型XXII的DSC谱图。
图25显示了晶型XXII的TGA谱图。
图26显示了无定型的XRPD谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：晶型I的制各
称取600mg阿福拉纳，在室温条件下溶于2mL丁酮，降至0℃析出固体，过滤、干燥，得到562mg晶型I。经检测，其XRD图谱与图1基本一致。
实施例2：晶型II的制各
称取30mg阿福拉纳，溶于0.5mL乙腈中，滴加2mL纯化水析出固体，过滤、干燥，得到20mg晶型II。经检测，其XRD图谱与图2基本一致。
实施例3：晶型III的制各
称取2g阿福拉纳，在50℃下于20mL碳酸二甲酯中打浆8h后过滤、干燥，得到1.65g晶型III产品。经检测，其XRD图谱与图3基本一致。
实施例4：晶型IV的制备
称取300mg阿福拉纳，在60℃下溶于5mL正丁醇中，溶清后缓慢地向20mL正庚烷中滴加，析出固体，过滤、干燥，得到254mg晶型IV。经检测，其XRD图谱与图4基本一致。
实施例5：晶型V的制备
称取60mg阿福拉纳溶于1mL 1，4-二氧六环中，溶清后缓慢地向4mL纯化水中滴加，析出固体，过滤、干燥，得到45mg晶型V。经检测，其XRD图谱与图5基本一致。
实施例6：晶型VI的制各
称取300mg阿福拉纳，室温下溶于5mL甲酸丁酯中，溶清后缓慢滴加20mL正庚烷，析出固体，过滤、干燥，得到274mg晶型VI。经检测，其XRD图谱与图6基本一致。
实施例7：晶型VI的制各
称取100mg阿福拉纳，室温下溶于1mL甲酸丁酯中，溶清后在室温下缓慢挥发，析出固体，干燥得到74mg晶型VI。经检测，其XRD图谱与图6基本一致。
实施例8：晶型VIII的制备
称取50mg阿福拉纳，室温下下溶于1mL乙腈中，溶清后在室温下缓慢挥发，析出固体，过滤、干燥，得到40mg晶型VIII。经检测，其XRD图谱与图7基本一致。
实施例9：晶型IX的制备
称取300mg阿福拉纳，50℃下溶于5mL纯化水和10mL异丙醇的混合溶剂中，降至0℃析出固体，过滤、干燥，得到280mg晶型IX。经检测，其XRD图谱与图8基本一致。
实施例10：晶型IX的制各
称取200mg阿福拉纳，室温下于4.5mL纯化水和1.5mL N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中混悬搅拌24h后，过滤、干燥，得到166mg晶型IX产品。经检测，其XRD图谱与图8基本一致。
实施例11：晶型X的制各
称取60mg阿福拉纳，室温下于1.5mL纯化水和0.5mL乙二醇二甲醚的混合溶剂中混悬搅拌22h后，过滤，得到40mg晶型X。经检测，其XRD图谱与图9基本一致。
实施例12：晶型XI的制各
称取600mg阿福拉纳，50℃下溶于2mL乙酸异丙酯中，降至0℃析出固体，过滤、干燥，得到545mg晶型XI。经检测，其XRD图谱与图10基本一致。
实施例13：晶型XII的制备
称取150mg阿福拉纳，于室温下溶于2mL乙酸乙酯中，溶清后缓慢地向10mL甲苯中滴加，析出固体，过滤、干燥，得到120mg晶型XII。经检测，其XRD图谱与图11基本一致。
实施例14：晶型XIII的制备
称取300mg阿福拉纳，室温下溶于5mL乙二醇二甲醚中，溶清后缓慢地向20mL纯化水中滴加，析出固体，过滤、干燥，得到263mg晶型XIII。经检测，其XRD图谱与图12基本一致。
实施例15：晶型XIV的制备
称取300mg阿福拉纳，60℃下溶于10mL甲苯中，降至0℃析出固体，过滤、干燥，得到190mg晶型XIV。经检测，其XRD图谱与图13基本一致。
实施例16：晶型XV的制各
称取300mg阿福拉纳，在50℃下溶于5mL 1，4-二氧六环和3mL纯化水的混合溶剂中，降至0℃析出固体，过滤、干燥，得到238mg晶型XV。经检测，XRD图谱与图14基本一致。
实施例17：晶型XVI的制备
称取30mg阿福拉纳，于50℃下溶于0.5mL 1-己醇中，溶清后缓慢降至0℃后析出固体，过滤、干燥，得到晶型XVI。经检测，XRD图谱与图15基本一致。
实施例18：晶型XVII的制备
称取150mg阿福拉纳，于50℃下溶于2.5mL正丙醇中，溶清后缓慢降至0℃后析出固体，过滤、干燥，得到120mg晶型XVII。经检测，XRD图谱与图16基本一致。
实施例19：晶型XVIII的制各
称取90mg阿福拉纳，室温下溶于2mL丙酮和1mL纯化水的混合溶剂中，溶清后缓慢降至0℃析出固体，过滤、干燥，得到74mg晶型XVIII。经检测，XRD图谱与图17基本一致。
实施例20：晶型XIX的制各
称取60mg阿福拉纳，室温下溶于0.5mL N-甲基吡咯烷酮中，溶清后缓慢地向2mL纯化水中滴加，析出固体，过滤、干燥，得到45mg晶型XIX。经检测，其XRD图谱与图18基本一致。
实施例21：晶型XX的制备
称取100mg阿福拉纳的晶型XIV，在50℃下真空干燥12h，得到97mg晶型XX。经检测，其XRD图谱与图19基本一致。
实施例22：晶型XXI的制各
称取3g阿福拉纳，在室温下溶于24mL甲醇，滴加8mL纯化水析出固体，搅拌23h，过滤，60℃真空干燥20h，得到2.7g晶型XXI。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图20、21和22基本一致。
实施例23：晶型XXI的制备
称取200mg阿福拉纳，在60℃下溶于1mL乙醇，滴加4mL纯化水析出固体，搅拌28h，过滤，60℃真空干燥10h，得到180mg晶型XXI。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图20、21和22基本一致。
实施例24：晶型XXI的制备
称取400mg阿福拉纳，在60℃下溶于2mL乙醇，滴加8mL纯化水后添加40mgXXI晶种，搅拌4h，过滤，60℃真空干燥16h，得到380mg晶型XXI。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图20、21和22基本一致。
实施例25：晶型XXII的制各
称取5g阿福拉纳的晶型VI，在60℃下真空干燥24h，得到4.5g晶型XXII。经检测，其XRD、DSC、TGA图谱分别与图23、24和25基本一致。
实施例26：无定型的制备
称取800mg阿福拉纳，于室温下溶于10mL甲醇中，溶清后滴加40mL纯化水析出固体，搅拌5h后过滤、干燥得到725mg无定型。经检测，其XRD图谱与图26基本一致。
实施例27：
根据药物制剂稳定性试验指导原则，对晶型IX、XIX、XXI和XXII进行影响因素实验考察，包括高温试验、高湿试验和强光照射试验，考察其晶型的稳定性。
高温试验：分别取上述晶型样品适量，平铺置称量瓶中，在60℃±5℃、RH 75±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况，结果如表1所示。
高湿试验：分别取上述晶型样品适量，平铺置称量瓶中，在25℃、RH 92.5±5％恒温恒湿箱中放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况，结果如表1所示。
光照试验：分别取上述晶型样品适量，平铺至称量瓶中，在可见光4500Lux±500Lux(VIS)、紫外光1.7W*h/m2(UV)的恒温恒湿箱(25℃、RH 60％±5％)条件下放置，然后分别于0、5和15天取上述样品约100mg，采用粉末X-射线粉末衍射(XRPD)测试其晶型情况，结果如表1所示。
表1：晶型IX、XIX、XXI和XXII的稳定性试验结果
实施例28：
为了考察晶型之间的相对稳定性，将等质量的晶型XXI、晶型XXII和CN102947278B公开的晶型A、晶型B分别在水中于室温、37℃及60℃高温下混合搅拌24h，过滤、干燥并测试所得固体的晶型，结果如下表2所示。
表2：新晶型在水中的稳定性考察
实验编号 原料晶型 室温下搅拌24h 37℃下搅拌24h 60℃下搅拌24h
01 XXI+XXII XXI XXI，结晶度差 XXI，结晶度高
02 XXI+B XXI+B XXI+B XXI，结晶度高
03 XXI+A XXI XXI，结晶度差 XXI，结晶度高
04 XXII+B XXII+B XXII+B B
05 XXII+A XXII XXII XXII
06 A+B A+B A+B B
结果：由上表可知，四种晶型分别在三种温度下于水中相互竞争，其中在室温和37℃下，晶型A竞争不过晶型XXII，晶型XXII竞争不过晶型XXI，可以得出结论，稳定性晶型XXI＞晶型XXII＞晶型A，但晶型B与晶型XXI的稳定性尚不好判断。而升温至60℃后，晶型A和晶型XXII都无法与晶型B竞争，但晶型B竞争不过晶型XXI，60℃下晶型B转化为高结晶度的晶型XXI，说明晶型XXI的稳定性高于晶型A和晶型B，即稳定性顺序为：晶型XXI＞晶型B＞晶型XXII＞晶型A。
实施例29：
参照2020版中国药典，测量晶型B、XXI、XXII的堆密度和振实密度，计算相应的卡尔指数。堆密度测量方法：取待测粉末样品100g，缓慢倾入玻璃刻度量筒，小心刮平顶部，避免压紧粉末，以最接近的刻度线，记录表观体积，按公式ρB＝M/VB计算堆密度，式中VB为表观体积，同一批样品平行测量3次取平均值。振实密度测量方法：将已填充松散状态粉末(100g)的量筒固定于托架上，振实多次并记录对应的体积，直至两次连续记录的体积之差小于2mL，按公式ρT＝M/VT计算振实密度，式中VT为振实体积，同一批样品平行测量3次取平均值。卡尔指数的计算公式为C＝(ρT-ρB)/ρT。测量结果如下表3所示。
表3：晶型B与晶型XXI、XXII样品的堆密度、振实密度和卡尔指数
晶型种类 堆密度ρB/(g/mL) 振实密度ρT/(g/mL) 卡尔指数C
晶型B 0.246 0.392 37.2
晶型XXI 0.692 1.004 31.1
晶型XXII 0.154 0.388 60.3
结果：由上表可知，流动性大小顺序为：XXI＞B＞XXII，晶型XXI的堆密度和振实密度都是最大的，且其卡尔指数最小，说明晶型XXI的流动性最好。
仪器参数，测试条件及表征结果
仪器信息：
1)X射线粉末衍射分析仪(PXRD)--PANalytical
2)差示扫描量热仪(DSC)--TA Q2000
3)热重分析仪(TGA)--TA Q500
测试方法：
1)PXRD方法
2)DSC方法
DSC方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(50mL/min)。
3)TGA方法
TGA方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(60mL/min)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (8)

1.一种阿福拉纳晶型，其特征在于，所述晶型为阿福拉纳晶型XXI，其X-射线粉末衍射图中包含2θ角为4.7，5.7，9.3，10.8，11.2，12.1，12.8，13.8，14.0，15.1，15.8，16.8，18.0，18.4，19.3，19.6，
19.9，20.8，21.2，21.4，21.8，23.0，23.6，24.0，24.5，25.3，26.0，26.4，27.2，28.0，29.7和31.4度的衍射峰。
2.根据权利要求1所述的阿福拉纳晶型，其特征在于，其X-射线粉末衍射图如图20所示。
3.根据权利要求1-2任一项所述的阿福拉纳晶型，其特征在于，所述晶型XXI的差示扫描量热曲线在116℃-126℃处具有吸热峰。
4.根据权利要求1-2任一项所述的阿福拉纳晶型，其特征在于，其热重分析曲线显示晶型XXI在30℃-150℃失重小于1.0％。
5.根据权利要求1-2任一项所述的阿福拉纳晶型，其特征在于，所述晶型XXI含水，阿福拉纳与水的摩尔比为4:1。
6.一种制备如权利要求1-5任一项所述阿福拉纳晶型的方法，其特征在于，包括：在一定温度条件下，将阿福拉纳溶于有机醇类溶剂中，所述有机醇类溶剂为甲醇或乙醇；然后与水混合，按照体积比，所述水的用量是有机醇类溶剂的1-10倍，搅拌析出固体，过滤，在55℃-65℃条件下真空干燥，得到晶型XXI。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述搅拌时间为4h-24h。
8.根据权利要求6-7任一项所述的方法，其特征在于，所述温度为室温到80℃。
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