JP2022537732A - オラパリブの新規結晶形及び調製方法 - Google Patents
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Abstract
特定の態様において、本発明は、オラパリブの新規結晶形（４－［（３－［（４－シクロプロピルカルボニル）ピペラジン－４－イル］カルボニル）－４－フルオロフェニル］メチル（２Ｈ）フタラジン－１－オン）を提供する。関連した態様において、本発明は、オラパリブの新規結晶形を調製するための方法を提供する。前記方法は、粗オラパリブ及び有機溶媒を含む溶液を形成し；前記溶液を逆溶媒に添加して沈殿物を含むスラリーを形成し；前記沈殿物を単離し；そして前記沈殿物を乾燥させてオラパリブの結晶形IIIを得ることを含む。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月１８日に出願された米国出願第１６／４４４，４４２号に対して優先権を主張し、全ての目的のためにその出願全体が本明細書に援用される。
本出願は、２０１９年６月１８日に出願された米国出願第１６／４４４，４４２号に対して優先権を主張し、全ての目的のためにその出願全体が本明細書に援用される。
配列表等への参照と、コンパクトディスク等による提出材料の参照による援用
該当なし。
該当なし。
オラパリブは、下記の構造を有する４－［（３－［（４－シクロプロピルカルボニル）ピペラジン－４－イル］カルボニル）－４－フルオロフェニル］メチル（２Ｈ）フタラジン－１－オンを指す。
オラパリブは、卵巣癌、乳癌、及び前立腺癌を含む癌治療に使用するポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤として開発されたフタラジノン(phthalizinone)系化合物である。オラパリブは、ＢＲＣＡ遺伝子欠損に関連する進行性卵巣癌の女性の治療のため、米国食品医薬品局により承認された。
オラパリブの合成とその化合物の固体形態の特徴は、米国特許８，２４７，４１６；７，６９２，００６；８，１８３，３６９，９，９８１，９５１、及び８，４７５，８４２号に開示されている。具体的には、米国特許第８，２４７，４１６号には４－［３－（４－シクロプロパンカルボニル－ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロ－ベンジル］―２Ｈ－フタラジン－１－オン（化合物Ａ）の実質的な結晶形、そして特に形態Ａが開示されている。当該特許はまた、２－フルオロ－５－（４－オキソ－３，４－ジヒドロ－フタラジン－１－イルメチル）－安息香酸から４－［３－（４ーシクロプロパンカルボニル－ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロ－ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンを合成する方法を開示している。
米国特許第７,６９２,００６号は、結晶形Aとして４－［３－（４－シクロプロパンカルボニルーピペラジン―1―カルボニル）―４―フルオロ－ベンジル］―２Ｈ―フタラジン－１－オン（化合物A）を得る他の方法を開示している。当該特許はまた、オラパリブの調製に有用な２－フルオロ－５－（４－オキソ－３，４－ジヒドロ－フタラジン－１－イルメチル）－安息香酸（ＥＤ）の中間体及びその中間体の合成方法を開示している。
米国特許第８,１８３,３６９は、４－［３－（４－シクロプロパンカルボニル－ピペラジン－1－カルボニル）－４－フルオロ－ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンを結晶形Lとして開示し、そして４－［３－（４－シクロプロパンカルボニル－ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロ－ベンジル］－２Ｈ-フタラジン－１－オンの結晶形Aから前記形態を得る方法を開示している。
米国特許第９,９８１,９５１は、オラパリブの結晶形B（水和結晶形）として記載された固体を開示している。
米国特許第８，４７５，８４２は、４－［３－（４－シクロプロパンカルボニル－ピペラジン－１－カルボニル）－４－フルオロ－ベンジル］－２Ｈ－フタラジン－１－オンの結晶形Ｈとして記載された固体（化合物I）を開示している。
上記の結晶形が開示されているものの、癌治療においてその化合物が発揮する有効性を高めるため、並びにオラパリブの固体形態を含む医薬品製剤の製造方法を改善するために、オラパリブの新規固体形態が依然として必要である。本発明はこのニーズに応え、オラパリブの新規結晶形及びその結晶形を調製する方法を提供する。
第一の態様において、本発明は、オラパリブの結晶形IIIを提供し、本明細書に記載される粉末X線回折データ、熱重量分析データ、及び示差走査熱量測定データによって特徴付けられる。
第二の態様において、本発明は、オラパリブの結晶形IIIを調製するための方法を提供する。この方法は；粗オラパリブ及び有機溶媒を含む溶液を形成し；溶液を逆溶媒に添加して沈殿物を含むスラリーを形成し；沈殿物を単離し；そして沈殿物を乾燥させ、オラパリブの結晶形IIIを得ること、を含む。
Ｉ.概要
本発明は、卓越した結晶性及び安定性により特徴付けられたオラパリブの新規固体形態を提供する。他の利点の中でも、新規固体形態は、大規模生産に適する温和な条件下で高収率な方法を使用して調製されることができる。加えて、新規固体形態は、非結晶形のような他の形態に変換することなく、保存及び／又は医薬品の製造に使用されることができる。
本発明は、卓越した結晶性及び安定性により特徴付けられたオラパリブの新規固体形態を提供する。他の利点の中でも、新規固体形態は、大規模生産に適する温和な条件下で高収率な方法を使用して調製されることができる。加えて、新規固体形態は、非結晶形のような他の形態に変換することなく、保存及び／又は医薬品の製造に使用されることができる。
II.定義
「粗製」は、所望の化合物（例えば、オラパリブ）及び少なくとも一つの他の種(species)（例えば、溶媒、酸又は塩基等の試薬、出発物質、又は所望の化合物を生じさせる反応の副産物）を含む混合物を指す。
「粗製」は、所望の化合物（例えば、オラパリブ）及び少なくとも一つの他の種(species)（例えば、溶媒、酸又は塩基等の試薬、出発物質、又は所望の化合物を生じさせる反応の副産物）を含む混合物を指す。
「溶媒」は、６０℃で少なくとも約２．５％（ｗ/ｗ）の濃度でオラパリブを溶解することができる液体物質を指す。「逆溶媒」は、６０℃で約２．５％ （ｗ/ｗ）の濃度でオラパリブが溶解しない液状物質を指す。より詳細には、オラパリブに適した逆溶媒及び溶媒を、以下の表及び概要に示す。
本明細書に記載される適切な溶媒とは、６０℃で少なくとも約２．５％（ｗ/ｗ）の濃度でオラパリブの高い溶解性を特徴とする溶媒を指す。逆溶媒（anti-solvents）は、一般に「貧溶媒（poor solvents）」と考えられ、６０℃で約２．５％（ｗ/ｗ）未満の濃度でオラパリブの低い溶解性を特徴とする溶媒を指す。上記の表において、良溶媒(good solvents)の例には、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）、酢酸、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。貧溶媒（逆溶媒）の例としては、水、トルエン、アセトニトリル、シクロヘキサン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ｎ－ブタノール、キシレン、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「アルコール」とは、炭素鎖にヒドロキシ基が結合したアルキル基を指し、ここでアルキル基は示された炭素原子数（すなわち、Ｃ1-4は炭素数１～４を意味する）を有する直鎖又は分枝状の、飽和脂肪族ラジカルとして定義される。 例えば、Ｃ1-4アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ-ブタノール、イソブタノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールが挙げられる。本発明で有用なアルコール類は、完全飽和である。当業者は、他のアルコール類が本発明において有用であることを理解するであろう。
「ＰＰＷ」は、「精製処理水(Purified Process water)」を示す。
「沈殿」とは、溶液中の化合物が合体して物質の固体形態（すなわち、沈殿物）に至るプロセスを指す。溶液中の化合物の全体、又はその任意の分画が沈殿し得る。物質の固体形態は、非晶質又は結晶であり得る。
「結晶形」とは、その構成分子が規則的に配列された繰り返しパターンで詰め込まれた化合物の固体形態を指す。結晶形には、三斜晶、単斜晶、斜方晶、正方晶、三方晶、六方晶、及び立方晶の結晶形状（crystal geometries）が挙げられる。結晶形は、明確な結晶境界を有する一つ又は複数の領域、すなわち粒(grains)を含むことができる。結晶性固体は、二つ又はそれ以上の結晶形状を含むことができる。
「非晶質形」とは、明確な結晶構造を持たない、すなわち構成分子が規則正しく配列しておらず、繰り返しパターンの無い化合物の固体形態を指す。
「単離」とは、その物質及び少なくとも一つの追加物質を含む混合物から、第一の物質（例えば、沈殿物）の少なくとも一部を単離するプロセスを指す。場合によっては、単離された物質は、元の混合物中に存在する追加物質の少なくとも一つを実質的に有さない。
本明細書において示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムの「発熱ピークが実質的に無い」とは、目視検査によってＤＳＣサーモグラムの発熱ピーク（複数を含む）が存在しないことを指す。発熱ピークの存在は、曲線下面積（ｍＪ）（すなわち、ピーク面積）を試料重量（ｍｇ）で積分して算出されたエンタルピー変化（ΔＨ）により決定され得る。例えば、米国特許第９，９８１，９５１号（図４のＤＳＣサーモグラム参照）に記載されているように、１９２．８℃における任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は約３３．２Ｊ／ｇである。より具体的には、本明細書において示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムで使用される「発熱ピークが実質的に無い」という用語は、約２．０Ｊ／ｇ以下のエンタルピー変化（ΔＨ）を有する任意の発熱ピークを指す。
「約（about）」及び「大体（around）」という用語は、本明細書において数値の修正に使用され、明示的な数値の近傍の範囲を示す。「Ｘ」が数値の場合、「約Ｘ」又は「大体Ｘ」は０．９Ｘ～１．１Ｘの数値、そしてより好ましくは、０．９５Ｘ～１．０５Ｘの数値を示すことになる。「約Ｘ」又は「大体Ｘ」に関して、少なくとも数値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘを具体的に示す。このように、「約Ｘ」及び「大体Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」という請求項の限定に対する記述支援を教示及び提供することを意図している。
III. オラパリブの結晶形III
第一の態様において、本発明はオラパリブの結晶形IIIを提供する。いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、又は８個のピーク）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは約７．５、１３．６、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のピーク）をさらに含む。
第一の態様において、本発明はオラパリブの結晶形IIIを提供する。いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、又は８個のピーク）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは約７．５、１３．６、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のピーク）をさらに含む。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、約７．５、１３．６、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、７．５、８．３、１２．７、１３．６、１５．０、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、１９．７、２２．０、２３．０、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし、そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは実質的に図１の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
ＸＲＰＤデータを収集する方法は当技術分野で知られており、そして任意のそのような方法はオラパリブの結晶形IIIを特徴付けるために使用されることができる。例えば、本明細書で記載する粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ Ｋα１線を使用して生成され得る。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、熱重量分析で測定された場合、大体１２０℃の加熱で約５％～約６％の重量減少を特徴とする。いくつかの実施形態において、重量減少は大体１５～２０ｍｇの重量の試料を使用し、１０℃／分のランプを使用して３０℃～３００℃の温度範囲の条件で測定される。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは大体７２．０、１４４．６及び２１２．５℃における一つ又は複数の吸熱ピーク（すなわち、１、２又は３個の吸熱ピーク）を含む示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムは大体７２．０、１４４．６及び２１２．５℃における吸熱ピークを含む。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムは、吸熱ピークを含み；そして加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムは大体７２．０、１４４．６及び２１２．５℃における吸熱ピークを含み；そして加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。
いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、目視検査によって決定され、ここで発熱ピークは存在しない。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）によって決定され、ここで任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約２．０Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約１．０Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ、又は約０．１Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約２．０Ｊ／ｇ～約１．０Ｊ／ｇ、約１．０Ｊ／ｇ～約０．５Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ～約０．２Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ～約０．１Ｊ／ｇ、約０．１Ｊ／ｇ～約０．０５Ｊ／ｇ、又はゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）はゼロに近いＪ／ｇである。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、実質的に図３の示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする。いくつかの実施形態において、サーモグラムは、大体２～５ｍｇの重量の試料を使用し、１０℃／分のランプを使用して３０℃～２７０℃の温度範囲の条件で記録される。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、又は８個のピーク）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、目視検査によって決定され、ここで発熱ピークは存在しない。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）によって決定され、ここで任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は約２．０Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約１．０Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ、又は約０．１Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約２．０Ｊ／ｇ～約１．０Ｊ／ｇ、約１．０Ｊ／ｇ～約０．５Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ～約０．２Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ～約０．１Ｊ／ｇ、約０．１Ｊ／ｇ～約０．０５Ｊ／ｇ、又はゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、ゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、約７．５、１３．６、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のピーク）をさらに含む。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、目視検査によって決定され、ここで発熱ピークは存在しない。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）によって決定され、ここで任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は約２．０Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約１．０Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ、又は約０．１Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約２．０Ｊ／ｇ～約１．０Ｊ／ｇ、約１．０Ｊ／ｇ～約０．５Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ～約０．２Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ～約０．１Ｊ／ｇ、約０．１Ｊ／ｇ～約０．０５Ｊ／ｇ、又はゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、ゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、約７．５、１３．６、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、７．５、８．３、１２．７、１３．６、１５．０、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、１９．７、２２．０、２３．０、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θにおけるピークを含む粉末X線回折パターンを特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、目視検査によって決定され、ここで発熱ピークは存在しない。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）によって決定され、ここで任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は約２．０Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約１．０Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ、又は約０．１Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約２．０Ｊ／ｇ～約１．０Ｊ／ｇ、約１．０Ｊ／ｇ～約０．５Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ～約０．２Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ～約０．１Ｊ／ｇ、約０．１Ｊ／ｇ～約０．０５Ｊ／ｇ、又はゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、ゼロに近いＪ／ｇである。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、又は８個のピーク）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは吸熱ピークを含み；そして加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１、２、３、４、５、６、７、又は８個のピーク）を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは大体７２．０、１４４.６及び２１２．５℃における吸熱ピークを含み；そして加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、目視検査によって決定され、ここで発熱ピークは存在しない。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）によって決定され、ここで任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は約２．０Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約１．０Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ、又は約０．１Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約２．０Ｊ／ｇ～約１．０Ｊ／ｇ、約１．０Ｊ／ｇ～約０．５Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ～約０．２Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ～約０．１Ｊ／ｇ、約０．１Ｊ／ｇ～約０．０５Ｊ／ｇ、又はゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、ゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、約７．５、１３．６、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θで一つ又は複数のピーク（すなわち、１，２、３，４，５、６、７、８、９、又は１０個のピーク）をさらに含む。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは吸熱ピークを含み；そして加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、８．３、１２．７、１５．０、１９．７、２２．０及び２３．０±０．２°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは大体７２．０、１４４．６及び２１２．５℃における吸熱ピークを含み；そして加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、目視検査によって決定され、ここで発熱ピークは存在しない。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）によって決定され、ここで任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は約２．０Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約１．０Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ、又は約０．１Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、約２．０Ｊ／ｇ～約１．０Ｊ／ｇ、約１．０Ｊ／ｇ～約０．５Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ～約０．２Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ～約０．１Ｊ／ｇ、約０．１Ｊ／ｇ～約０．０５Ｊ／ｇ、又はゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は、ゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、粉末Ｘ線回折パターンは、約７．５、１３．６、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θにおけるピークをさらに含む。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、７．５、８．３、１２．７、１３．６、１５．０、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、１９．７、２２．０、２３．０、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは吸熱ピークを含み、そして加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、約６．４、６．８、７．５、８．３、１２．７、１３．６、１５．０、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、１９．７、２２．０、２３．０、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θにおけるピークを含む粉末Ｘ線回折を特徴とし；そして示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで示差走査熱量測定サーモグラムは大体７２．０、１４４．６及び２１２．５℃における吸熱ピークを含み；そして加熱プロセスで５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、目視検査によって決定され、ここで発熱ピークは存在しない。いくつかの実施形態において、示差走査熱量測定サーモグラムにおける発熱ピークが実質的に無いことは、発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）によって決定され、ここで任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）は約２．０Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化は約１．０Ｊ／ｇ、約０．５Ｊ／ｇ、約０．２Ｊ／ｇ、又は約０．１Ｊ／ｇ以下である。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化は約２.０Ｊ／ｇ～約１.０Ｊ／ｇ、約１.０Ｊ／ｇ～約０.５Ｊ／ｇ、約０.５Ｊ／ｇ～約０.２Ｊ／ｇ、約０.２Ｊ／ｇ～約０.１Ｊ／ｇ、約０.１Ｊ／ｇ～約０．０５Ｊ／ｇ、又はゼロに近いＪ／ｇである。いくつかの実施形態において、任意の発熱ピークのエンタルピー変化（ΔＨ）はゼロに近いＪ／ｇである。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは実質的に図１の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；そして実質的に図３の示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIは、水和形態である。いくつかの実施形態において、水和形態は、約５％～約６％（ｗ／ｗ）の水を含む。
IV.オラパリブの結晶形IIIを調製する方法
第二の態様において、本発明はオラパリブの結晶形IIIを調製する方法を提供する。その方法は、
a) 粗オラパリブと有機溶媒とを含む溶液を形成し；
b) 溶液を逆溶媒に加えて、沈殿物を含むスラリー液を形成し；
c) 沈殿物を単離し；そして、
d) 沈殿物を乾燥させ、オラパリブの結晶形IIIを得ること、
を含む。
第二の態様において、本発明はオラパリブの結晶形IIIを調製する方法を提供する。その方法は、
a) 粗オラパリブと有機溶媒とを含む溶液を形成し；
b) 溶液を逆溶媒に加えて、沈殿物を含むスラリー液を形成し；
c) 沈殿物を単離し；そして、
d) 沈殿物を乾燥させ、オラパリブの結晶形IIIを得ること、
を含む。
一般に、本発明の方法で使用される粗オラパリブは、オラパリブ及びオラパリブの合成及び／又は精製に関連する少なくとも一つの他の物質（例えば、溶媒；出発物質又は中間体；酸又は塩基等の試薬；又はそれらの組合せ）を含むことができる。一般に、粗オラパリブは、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）のオラパリブを含むことができる。粗オラパリブは、例えば、約５０％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約５５％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約６０％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約６５％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約７０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約７５％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約８０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約８５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約９０％（ｗ／ｗ）～約９５％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、又は約９５％（ｗ／ｗ）～約９９％（ｗ／ｗ）のオラパリブを含むことができる。いくつかの実施形態において、粗オラパリブは、約５０％（ｗ／ｗ）～約９９％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約５５％（ｗ／ｗ）～約９５％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約６０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、約６５％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）のオラパリブ、又は約７０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）のオラパリブを含む。粗オラパリブは、本発明の方法に従って溶解する前に、いくつかの形態で得られることができる。例えば、粗化合物は、結晶形、非晶質形、ガラス、又は泡沫であり得る。
粗オラパリブの溶解に適した任意の溶媒は、本発明のプロセスにおける溶液の形成に使用されることができる。いくつかの実施形態において、有機溶媒はＣ1-4アルコールを含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、又はこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、有機溶媒はメタノールを含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒はメタノールである。
粗オラパリブを溶解するのに適した任意の量の溶媒は、溶液の形成に使用されることができる。一般に、溶媒は、溶液が少なくとも大体１％（ｗ／ｗ）の量の粗オラパリブを含むことができるような量で使用されることができる。いくつかの実施形態において、溶液は、約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で粗オラパリブを含む。溶液は、例えば、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、又は約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の量で粗オラパリブを含むことができる。いくつかの実施形態において、溶液は、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で粗オラパリブを含む。いくつかの実施形態において、溶液は、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、又は約４％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）範囲の量で粗製オラパリブを含む。いくつかの実施形態において、溶液は、約５％（ｗ／ｗ）の量で粗オラパリブを含む。
いくつかの実施形態において、溶液は逆溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶液は水をさらに含む。一般に、水は溶液が少なくとも大体１０％（ｗ／ｗ）の量で水を含むことができる量で使用されることができる。いくつかの実施形態において、溶液は約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で水を含む。溶液は、例えば、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、又は約２５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で水を含むことができる。いくつかの実施形態において、溶液は、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、又は約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で水を含む。いくつかの実施形態において、溶液は、約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で水を含む。いくつかの実施形態において、溶液は、約２３％の量で水を含む。
いくつかの実施形態において、溶液はＣ１～４アルコール及び約１％（ｗ/ｗ）～約２５％（ｗ/ｗ）の範囲の量で溶液中の粗オラパリブを含む。いくつかの実施形態において、溶液はメタノール及び約１％（ｗ/ｗ）～約１０％（ｗ/ｗ）の範囲の量で溶液中の粗オラパリブを含む。いくつかの実施形態において、溶液はメタノール、水、及び粗オラパリブを含むものであって、メタノール及び水は約４：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そして粗オラパリブは約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、溶液はメタノール、水、及び粗オラパリブを含むものであって、メタノール及び水は４：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そして粗オラパリブは約４％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、溶液はメタノール、水、及び粗オラパリブを含むものであって、メタノール及び水は約４：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そして粗オラパリブは約５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
いくつかの実施形態において、溶液の形成（すなわち、工程 a）は溶液の加熱を含む。いくつかの実施形態において、溶液は、少なくとも約５０℃の温度に加熱される。溶液は、例えば、約５０℃～約５５℃、約５５℃～約６０℃、約６０℃～約６５℃、約６５℃～約７０℃、約７０℃～約７５℃、約７５℃～約８０℃、約８０℃～約８５℃、約８５℃～約９０℃、約９０℃～約９５℃、又は約９５℃～約１００℃の温度範囲に加熱され得る。いくつかの実施形態において、溶液は、約５０℃～約１００℃、約５５℃～約９５℃、約６０℃～約９０℃、約６５℃～約８５℃、又は約７０℃～約８０℃の温度範囲に加熱される。いくつかの実施形態において、溶液を形成することは、溶液を約５５℃～約６５℃の温度範囲に加熱することを含む。
当業者は、加熱温度は、部分的には、特定の有機溶媒、溶媒の量、及び粗オラパリブの純度レベルを含む一つ又は複数の要因に依存することを理解するであろう。そのような要因はまた、ある程度、粗化合物を溶解するために必要な時間の長さを決定するだろう。数分から数時間の範囲の任意の適切な時間の長さが使用され得る。例えば、粗オラパリブ及び有機溶媒を含む混合物は、加熱を伴うか又は伴わずに、約１０分、又は約２０分、又は約３０分、又は約４０分、又は約１時間混合され得る。
一般に、工程 b)は工程 a)で形成された溶液を逆溶媒に加え、沈殿物を含むスラリー液を形成することにより実施される。
オラパリブの沈殿に適した任意の液状物質は、オラパリブを結晶形IIIとして調製するプロセスにおいて逆溶媒として使用され得る。いくつかの実施形態において、逆溶媒は水を含む。いくつかの実施形態において、逆溶媒は水である。逆溶媒の任意の量はスラリーを形成するために使用され得る。一般に、逆溶媒は、スラリーが少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）逆溶媒を含む量で使用され得る。いくつかの実施形態において、スラリーは、約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で逆溶媒を含む。いくつかの実施形態において、スラリーは約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で逆溶媒を含む。いくつかの実施形態において、スラリーは、約２５％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、又は約３０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で逆溶媒を含む。いくつかの実施形態において、スラリーは、約３０％（ｗ／ｗ）の量で逆溶媒を含む。いくつかの実施形態において、スラリーは約３５％（ｗ／ｗ）の量で逆溶媒を含む。
いくつかの実施形態において、スラリーはＣ1-4アルコール；約１％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）の範囲の量のオラパリブ；そして約２５％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の水、含む。いくつかの実施形態において、スラリーはメタノール；約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量のオラパリブ；及び約２５％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量の水、を含む。いくつかの実施形態において、スラリーはメタノール；約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量のオラパリブ；約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）の範囲の量の水、を含む。いくつかの実施形態において、スラリーはメタノール、水、及びオラパリブを含むものであって；メタノール及び水は約２：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そしてオラパリブが約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の量の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、スラリーはメタノール、水、及びオラパリブを含むものであって；メタノール及び水は約２：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そしてオラパリブが約４％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）の量の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、スラリーは、メタノール、水、及びオラパリブを含むものであって；メタノール及び水は２：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そしてオラパリブが約５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
いくつかの実施形態において、逆溶媒はオラパリブの種晶を含む。いくつかの実施形態において、工程 b)の前に、前記方法は逆溶媒中にオラパリブの種晶を加えることをさらに含む。いくつかの実施形態において、前記方法の工程 b)は、溶液をオラパリブの種晶を含む逆溶媒に加えて沈殿物を含むスラリー液を形成することを含む。いくつかの実施形態において、工程 b)における水は、オラパリブの種晶を含む。いくつかの実施形態において、方法の工程 b)は溶液をオラパリブの種晶を含む水に加えて沈殿物を含むスラリー液を形成することを含む。
いくつかの実施形態において、沈殿物を単離する（すなわち、工程 c）前に、方法はスラリー中の有機溶媒を含む溶媒を除去し、そして追加の溶媒をスラリー中に添加することによって、スラリーの溶媒を交換することをさらに含む。いくつかの実施形態において、スラリー中の有機溶媒を含む溶媒の除去は、真空下で実施される。いくつかの実施形態において、スラリー中の有機溶媒を含む溶媒の除去は、４０℃以下の温度で真空下で実施される。いくつかの実施形態において、沈殿物を単離する（すなわち、工程 c）前に、方法はスラリー中のメタノールを含む溶媒を除去し、そして追加の水をスラリー中に添加することによって、スラリーの溶媒を交換することをさらに含む。いくつかの実施形態において、スラリー中のメタノールを含む溶媒の除去は、真空下で実施される。いくつかの実施形態において、スラリー中のメタノールを含む溶媒の除去は、４０℃以下の温度で真空下で実施される。
いくつかの実施形態において、前記方法は、沈殿物を単離する前に、スラリーの冷却及び／又はオラパリブの種晶をスラリー中に添加することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は沈殿物を単離する（すなわち、工程 c）の前にスラリーを冷却することをさらに含む。典型的には、スラリーは、３０℃未満の温度で冷却されることができる。いくつかの実施形態において、スラリーは約１０℃～約３０℃の温度で冷却されることができる。スラリーは、例えば、大体２５℃、大体２０℃、又は大体４℃の温度で冷却されることができる。当業者は、冷却温度は、部分的には、溶媒／逆溶媒混合物中のオラパリブの溶解度、並びにプロセスで使用する溶媒及び逆溶媒の量に依存し得ることを理解するであろう。冷却は、典型的には数分から数時間の範囲の、任意の適切な時間の長さで実施されることができる。
溶媒／逆溶媒混合物から沈殿したオラパリブを単離することは、混合物をフィルターに通して固体材料を単離すること、混合物を遠心分離すること、又は溶媒／逆溶媒の上清を除去することを含むいくつかの技術によってスラリー形成後に達成され得る。代替として、スラリーは凍結されることができ、そして溶媒／逆溶媒混合物は昇華を介して沈殿物から除去されることができる。いくつかの実施形態において、オラパリブの沈殿物は、濾過によって懸濁液から単離される。いくつかの実施形態において、プロセスは単離された沈殿物の洗浄をさらに含む。洗浄は、沈殿物を逆溶媒又は溶媒／逆溶媒混合物の追加部分で粉砕（triturating）することにより実施されることができる。洗浄は、残留不純物が存在する場合、残留不純物を除去することができる。いくつかの実施形態において、オラパリブを結晶形IIIとして調製するプロセスは、単離された沈殿物を一つ又は複数の部分の水又は一つ又は複数の部分の水／メタノール溶液で洗浄することを含む。
沈殿したオラパリブを単離した後、追加の洗浄工程を伴うか又は伴わずに、オラパリブは固体材料から溶媒及び逆溶媒を除去するために乾燥される。乾燥は、周囲温度及び圧力下で実施されることができる。溶媒及び逆溶媒の蒸発は、固体材料が空気、窒素、アルゴン、又は他の別のガス若しくはガス混合物の流れに接触することによって促進され得る。いくつかの実施形態において、オラパリブの沈殿物は、室温で窒素置換(nitrogen purging)しながら一定時間乾燥される。いくつかの実施形態において、沈殿物は、減圧下で乾燥される。いくつかの実施形態において、沈殿物は、減圧及び昇温下で乾燥される。いくつかの実施形態において、沈殿物の乾燥は、沈殿物を約３０℃～約８０℃の温度範囲に加熱することを含む。いくつかの実施形態において、沈殿物の乾燥は、沈殿物を約３０℃～約５０℃の温度範囲に加熱することを含む。いくつかの実施形態において、沈殿物の乾燥は、沈殿物を約４０℃の温度に加熱することを含む。任意の適切な圧力、温度、及び乾燥時間は、沈殿したオラパリブから溶媒及び逆溶媒を部分的又は完全に除去するために使用され得る。乾燥は、例えば、減圧及び昇温下で、オラパリブの重量が一定になるまで実施され得る。
いくつかの実施形態において、オラパリブの結晶形IIIを調製する方法は：
a) 粗オラパリブとメタノールとを含む溶液を形成し；
b) 沈殿物を含むスラリー液を形成するために溶液を水に加えて：
c) 沈殿物を単離し；そして、
d) 沈殿物を乾燥させ、オラパリブの結晶形IIIを得ること、
を含む。
a) 粗オラパリブとメタノールとを含む溶液を形成し；
b) 沈殿物を含むスラリー液を形成するために溶液を水に加えて：
c) 沈殿物を単離し；そして、
d) 沈殿物を乾燥させ、オラパリブの結晶形IIIを得ること、
を含む。
いくつかの実施形態において、溶液は水をさらに含む。いくつかの実施形態において、溶液はメタノール、水、及び粗オラパリブを含むものであって、メタノール及び水は約４：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そして粗オラパリブは約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、溶液はメタノール、水、及び粗オラパリブを含むものであって、メタノール及び水は約４：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そして粗オラパリブは約４％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、溶液はメタノール、水、及び粗オラパリブを含むものであって、メタノール及び水は約４：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そして粗オラパリブは約５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。
いくつかの実施形態において、工程b)における水は、オラパリブの種晶を含む。いくつかの実施形態において、方法の工程b）は、溶液をオラパリブの種晶を含む水に添加して、沈殿物を含むスラリー液を形成することを含む。
いくつかの実施形態において、スラリーはメタノール、水、及びオラパリブを含むものであって；メタノール及び水は約２：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そしてオラパリブは約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、スラリーはメタノール、水、及びオラパリブを含むものであって；メタノール及び水は約２：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そしてオラパリブは約４％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。いくつかの実施形態において、スラリーはメタノール、水、及びオラパリブを含むものであって；メタノール及び水は約２：１（ｖ／ｖ）の比率を有し、そしてオラパリブは約５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在する。
いくつかの実施形態において、沈殿物を単離する（すなわち、工程 c）前に、前記方法は、スラリー中のメタノールを含む溶媒を除去し、そして追加の水をスラリー中に添加することによって、スラリー中の溶媒を交換することをさらに含む。いくつかの実施形態において、スラリー中のメタノールを含む溶媒を除去することは、真空下で実施される。いくつかの実施形態において、スラリー中のメタノールを含む溶媒を除去することは、４０℃以下の温度で真空下で実施される。
いくつかの実施形態において、前記方法は、沈殿物を単離する前にスラリーを冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態において、スラリーは１５℃～２５℃の温度に冷却されることができる。
いくつかの実施形態において、オラパリブの沈殿物は、濾過によって懸濁液から単離される。
いくつかの実施形態において、オラパリブの沈殿物は、室温で窒素置換しながら一定期間乾燥される。いくつかの実施形態において、沈殿物は減圧下で乾燥される。いくつかの実施形態において、沈殿物は約４０℃の温度で乾燥される。
Ｖ．実施例
以下の実施例は、オラパリブの結晶形IIIの特性を明らかにする方法及び実験室規模又は工業規模のいずれかに適したオラパリブの結晶形IIIを調製するためのプロセスを記載する。
以下の実施例は、オラパリブの結晶形IIIの特性を明らかにする方法及び実験室規模又は工業規模のいずれかに適したオラパリブの結晶形IIIを調製するためのプロセスを記載する。
実施例１：オラパリブの結晶形IIIの特性を明らかにする方法
粉末Ｘ線回折：粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ Ｋα１線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θゴニオメーター、及び１０ｍｍの発散スリット、Ｇｅモノクロメーター、及びＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折装置で収集した。代表的なＸＲＰＤパターンは、周囲条件下で収集した。スキャンパラメータには、角度範囲５～４０°、ステップサイズ０．０２°、及びスキャン速度０．６秒／ステップを含めた。
粉末Ｘ線回折：粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ Ｋα１線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ－２θゴニオメーター、及び１０ｍｍの発散スリット、Ｇｅモノクロメーター、及びＬｙｎｘＥｙｅ検出器を使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折装置で収集した。代表的なＸＲＰＤパターンは、周囲条件下で収集した。スキャンパラメータには、角度範囲５～４０°、ステップサイズ０．０２°、及びスキャン速度０．６秒／ステップを含めた。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ５００ ＴＧＡで収集した。各試料（１５～２０ ｍｇ）を風袋計量された（pre-tared）白金るつぼに充填し、分析前に天秤と加熱炉(furnace)を窒素で置換し（purged）、流量をそれぞれ４０±５及び６０±５ ｍＬ／分に設定した。加熱プロセスは１０℃／分のランプで３０℃から開始し３００℃で停止するようプログラムした。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣデータは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＭＤＳＣ Ｑ２００で収集した。各試料（２～５ｍｇ）を密閉型パン(hermetic pan)に充填し、分析は一定流量の窒素下（６０ｍＬ／分）で実行した。加熱プロセスは、１０℃／分のランプで３０℃から開始し２７０℃で停止するようにプログラムした。
実施例２：オラパリブの結晶形IIIの調製
オーバーヘッドスターラー、温度計及びＮ2注入口を備えた４口２Ｌフラスコに、粗オラパリブ（５５．００ｇ）、ＭｅＯＨ（１０５６ｍＬ）、及び精製処理水（２６４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５５℃以上の温度に加熱した。固体が溶解した後、得られた溶液をブフナー漏斗で濾過し、異物粒子を除去した。ＭｅＯＨ／精製処理水（５５ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／１）を加えてリンスした。そして、溶液を約３５℃に冷却した。これとは別に、オラパリブの種晶（１．１０ｇ、形態III）及び精製処理水（２７５ｍＬ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計、及びＮ2注入口を備えた４口５Ｌフラスコに添加した。上記で調製した透明な溶液を、室温で１００分かけて５Ｌフラスコにゆっくりと添加した。得られたスラリー液は、留出物（６１０ｍＬ）を除去するため真空下で４０℃以下の温度で蒸留し、次いで精製処理水（６１０ｍＬ）を添加した。スラリーを室温まで冷却し、その後１時間撹拌した。攪拌後、スラリーをブフナー漏斗で濾過し、ウェットケーキを得た。ウェットケーキをＭｅＯＨ／精製処理水（１６５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／２）で洗浄し、そして４０℃で乾燥してオラパリブ（５２．２３ｇ、９４．９６％収率）を得た。
オーバーヘッドスターラー、温度計及びＮ2注入口を備えた４口２Ｌフラスコに、粗オラパリブ（５５．００ｇ）、ＭｅＯＨ（１０５６ｍＬ）、及び精製処理水（２６４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５５℃以上の温度に加熱した。固体が溶解した後、得られた溶液をブフナー漏斗で濾過し、異物粒子を除去した。ＭｅＯＨ／精製処理水（５５ｍＬ、ｖ／ｖ＝４／１）を加えてリンスした。そして、溶液を約３５℃に冷却した。これとは別に、オラパリブの種晶（１．１０ｇ、形態III）及び精製処理水（２７５ｍＬ）を、オーバーヘッドスターラー、温度計、及びＮ2注入口を備えた４口５Ｌフラスコに添加した。上記で調製した透明な溶液を、室温で１００分かけて５Ｌフラスコにゆっくりと添加した。得られたスラリー液は、留出物（６１０ｍＬ）を除去するため真空下で４０℃以下の温度で蒸留し、次いで精製処理水（６１０ｍＬ）を添加した。スラリーを室温まで冷却し、その後１時間撹拌した。攪拌後、スラリーをブフナー漏斗で濾過し、ウェットケーキを得た。ウェットケーキをＭｅＯＨ／精製処理水（１６５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１／２）で洗浄し、そして４０℃で乾燥してオラパリブ（５２．２３ｇ、９４．９６％収率）を得た。
実施例３：オラパリブの結晶形IIIの調製
第一反応器（first reactor）に、粗オラパリブ（１．０５６Ｋｇ）、ＭｅＯＨ（１６Ｋｇ）、及び精製処理水（５．０６Ｋｇ）を添加した。得られた混合物を５７．７℃に加熱した。固体が溶解した後、得られた溶液をインラインフィルター（in-line filter）で濾過し、異物粒子を除去した。ＭｅＯＨ／精製処理水（０．８８Ｋｇ，ｖ／ｖ＝４／１）を加え、リンスした。そして、溶液を約３５℃に冷却した。これとは別に、オラパリブの種晶（２１．０ｇ、形態III）と精製処理水（５．２７Ｋｇ）とを第二反応器（second reactor）に加えた。上記で調製した透明な溶液を、室温で１００分かけてゆっくりと第二反応器に加えた。得られたスラリーは留出物（１４Ｌ）を除去するため真空下で４０℃以下の温度で蒸留し、次いで精製処理水（１４Ｌ）を添加した。スラリーを室温まで冷却し、その後１時間撹拌した。攪拌後、スラリーを濾過し、ウェットケーキを得た。ウェットケーキをＭｅＯＨ／精製処理水（８．８２Ｋｇ、ｖ／ｖ＝１／２）で洗浄し、４０℃で乾燥してオラパリブ（０．９１９Ｋｇ，９５．９％収率）を得た。
第一反応器（first reactor）に、粗オラパリブ（１．０５６Ｋｇ）、ＭｅＯＨ（１６Ｋｇ）、及び精製処理水（５．０６Ｋｇ）を添加した。得られた混合物を５７．７℃に加熱した。固体が溶解した後、得られた溶液をインラインフィルター（in-line filter）で濾過し、異物粒子を除去した。ＭｅＯＨ／精製処理水（０．８８Ｋｇ，ｖ／ｖ＝４／１）を加え、リンスした。そして、溶液を約３５℃に冷却した。これとは別に、オラパリブの種晶（２１．０ｇ、形態III）と精製処理水（５．２７Ｋｇ）とを第二反応器（second reactor）に加えた。上記で調製した透明な溶液を、室温で１００分かけてゆっくりと第二反応器に加えた。得られたスラリーは留出物（１４Ｌ）を除去するため真空下で４０℃以下の温度で蒸留し、次いで精製処理水（１４Ｌ）を添加した。スラリーを室温まで冷却し、その後１時間撹拌した。攪拌後、スラリーを濾過し、ウェットケーキを得た。ウェットケーキをＭｅＯＨ／精製処理水（８．８２Ｋｇ、ｖ／ｖ＝１／２）で洗浄し、４０℃で乾燥してオラパリブ（０．９１９Ｋｇ，９５．９％収率）を得た。
実施例４：オラパリブの結晶形IIIの調製
第一反応器に、粗オラパリブ（４．１９６Ｋｇ）、ＭｅＯＨ（６４．６Ｋｇ）、及び精製処理水（２０．１Ｋｇ）を加えた。得られた混合物は５８℃に加熱した。固体が溶解した後、得られた溶液をインラインフィルターで濾過し、異物粒子を除去した。ＭｅＯＨ／精製処理水（３．３４Ｋｇ、ｖ／ｖ＝４／１）を加え、リンスした。そして、溶液を約３５℃に冷却した。これとは別に、オラパリブの種晶（８４ｇ、形態III）及び精製処理水（２１Ｋｇ）を第二反応器に加えた。上記で調製した透明な溶液を室温で９０分かけてゆっくりと第二反応器に加えた。得られたスラリーは、真空下で４０℃以下の温度で精製処理水（８２Ｋｇ）により溶媒置換(solvent-swapped)した。スラリーを室温まで冷却し、そして２時間攪拌した。攪拌後、スラリーを濾過し、ウェットケーキを得た。ウェットケーキをＭｅＯＨ／ＰＰＷ（２３．６Ｋｇ、ｖ／ｖ＝１／２）で洗浄し、そして４０℃で乾燥させてオラパリブ（３．６８３Ｋｇ、８６％収率）を得た。
第一反応器に、粗オラパリブ（４．１９６Ｋｇ）、ＭｅＯＨ（６４．６Ｋｇ）、及び精製処理水（２０．１Ｋｇ）を加えた。得られた混合物は５８℃に加熱した。固体が溶解した後、得られた溶液をインラインフィルターで濾過し、異物粒子を除去した。ＭｅＯＨ／精製処理水（３．３４Ｋｇ、ｖ／ｖ＝４／１）を加え、リンスした。そして、溶液を約３５℃に冷却した。これとは別に、オラパリブの種晶（８４ｇ、形態III）及び精製処理水（２１Ｋｇ）を第二反応器に加えた。上記で調製した透明な溶液を室温で９０分かけてゆっくりと第二反応器に加えた。得られたスラリーは、真空下で４０℃以下の温度で精製処理水（８２Ｋｇ）により溶媒置換(solvent-swapped)した。スラリーを室温まで冷却し、そして２時間攪拌した。攪拌後、スラリーを濾過し、ウェットケーキを得た。ウェットケーキをＭｅＯＨ／ＰＰＷ（２３．６Ｋｇ、ｖ／ｖ＝１／２）で洗浄し、そして４０℃で乾燥させてオラパリブ（３．６８３Ｋｇ、８６％収率）を得た。
前述の発明は、理解を明確にするために、図面及び実施例を介して若干詳細に説明されているが、当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲内で特定の変更及び修正が実施され得ることを理解するであろう。加えて、本明細書で提供された各参考文献は、各参考文献が個別に参照により援用されるのと同じ程度に、その全体が参照により援用される。本出願と、本明細書で提供された文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優位に立つものとする。
Claims (20)
- オラパリブの結晶形IIIであって 、６．４、６．８、８．３、１２．７、１５.０、１９．７、２２．０及び２３．０°２θ（±０．２°２θ）におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とし；示差走査熱量測定サーモグラムによってさらに特徴付けられ、ここで前記示差走査熱量測定サーモグラムは加熱工程で５０℃～２５０℃における発熱ピークが実質的に無い、オラパリブの結晶形III。
- 前記粉末Ｘ線回折パターンが、７．５、１３．６、１５．８、１６．４、１６．７、１８．０、１８．６、２３．５、２６．２及び２６．８±０．２°２θにおけるピークをさらに含む、請求項１に記載のオラパリブの結晶形III。
- 前記粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図１に従うものである、請求項１に記載のオラパリブの結晶形III。
- 熱重量分析によって測定された場合に、大体１２０℃での加熱時に約５％～約６％の重量減少をさらに特徴とする、請求項１に記載のオラパリブの結晶形III。
- 約７２．０、１４４．６及び２１２．５℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、請求項１に記載のオラパリブの結晶形III。
- 示差走査熱量測定サーモグラムが実質的に図３に従う、請求項５に記載のオラパリブの結晶形III。
- 実質的に図３に従う示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、請求項３に記載のオラパリブの結晶形III。
- 請求項１に記載のオラパリブの結晶形IIIを調製するための方法であって、
a) 粗オラパリブと有機溶媒とを含む溶液を形成し；
b) 前記溶液を逆溶媒に加えて、沈殿物を含むスラリー液を形成し；
c) 前記沈殿物を単離し；そして、
d) 前記沈殿物を乾燥させ、前記オラパリブの結晶形IIIを得ること、
を含む方法。 - 前記溶液を加熱することを含む、前記溶液を形成する請求項８に記載の方法。
- 前記溶液が約５５℃から約６５℃の温度範囲に加熱される、請求項９に記載の方法。
- 工程b）の前に、オラパリブの種晶を前記逆溶媒中に添加することを含む、請求項９に記載の方法。
- 工程c）の前に、前記有機溶媒を構成する前記溶媒を除去し、そして前記逆溶媒を添加することによって、前記スラリー液中の溶媒を交換することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
- 前記スラリーを冷却することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
- 前記スラリーが約１０℃～約３０℃の温度範囲に冷却される、請求項１３に記載の方法。
- 前記有機溶媒がＣ1-4アルコールである、請求項８に記載の方法。
- 前記有機溶媒がメタノールである、請求項１５に記載の方法。
- 前記逆溶媒が水である、請求項８に記載の方法。
- 前記溶液が、約１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で前記粗オラパリブを含む、請求項９に記載の方法。
- 前記スラリーが約１０％（ｗ／ｗ）～４０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で前記逆溶媒を含む、請求項９に記載の方法。
- 沈殿物の乾燥が約４０℃～約７０℃の温度範囲に前記沈殿物を加熱することを含む、請求項９に記載の方法。
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