JP6997172B2 - オラパリブの製造方法 - Google Patents

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Description

〔関連出願についての相互参照〕
本出願は、2016年8月24日出願の米国仮特許出願第62/379,026号の優先権を主張し、その全内容があらゆる目的で参照として援用される。
〔合衆国政府支援による研究と開発のもとで実施された発明の権利に関する陳述〕
該当せず
〔コンパクトディスクで提出される「配列一覧表」、表またはコンピューター・プログラム一覧付属物への参照〕
該当せず
オラパリブ〔AZD-2281、商標名リムパーザ（Lynparza）〕は、KuDOS Pharmaceuticals社と後にAstraZeneca社により開発されたFDA承認済の分子標的癌治療薬である。リムパーザは50 mgカプセル錠の剤形で承認されている。それは、DNA修復に係る酵素であるポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）を阻害するPARP阻害剤である。それは遺伝性BRCA1またはBRCA2変異をもつ個体の癌（ある種の卵巣癌、乳癌および前立腺癌を含む）に対して作用する。2014年12月、オラパリブはEMAとFDAにより単剤としての使用が認可された。FDAの承認は、サードライン（三次治療）以降の既存化学療法を受けた生殖細胞系列BRCA遺伝子変異（gBRCAm）を有する進行性卵巣癌に対するものである。処方情報は、医師に「有害または有害と思われる生殖細胞系列BRCA変異の存在に基づいてリムパーザによる進行性卵巣癌の治療用に適応患者の選択を行う」よう指示している。
アストラゼネカ（AstraZeneca）社は最近、FDAが経口ポリADP-リボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤のリムパーザTM（商標）（オラパリブ）に対し、タキサン系の既存化学療法および少なくとも１つの新ホルモン製剤（アビラテロンまたはエンザルタミド）による前治療を受けたBRCA1/2またはATM遺伝子変異を有する転移性去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）患者への単剤療法として画期的治療薬指定（the Breakthrough Therapy Designation；BTD）を付与したことを発表した。
この化合物の有用性に基づくと、オラパリブを効果的かつ効率的に合成する技術的必要性がある。
オラパリブを調製する工程での重要な中間体は2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸（化合物Ｄ）である。オラパリブの２つの合成アプローチは、当社により開発された主な様式であり、それらの方法は米国特許第7,449,464号、同第7,692,006号および同第8,247,416号明細書中に開示されまたは特許請求されている。下記のスキーム１は、上記特許明細書中に記載の合成スキームの概要を示す。
Figure 0006997172000001
スキーム１：米国特許第7,449,464号；同第7,692,006号および同第8,247,416号明細書に開示されたオラパリブの調製
第’006号のアプローチは、化合物ＤをHBTU（2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の存在下でジメチルアセトアミン（DMA）中1-Boc-ピペラジンと接触させ、4-[2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（化合物Ｃ）を提供し、次いで濃HClを加えてtert-ブトキシカルボニル（Boc）基を除去し、4-[4-フルオロ-3-(ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル]-2H-フタラジン-1-オン（化合物Ｂ）を得、次いで化合物Ｂをシクロプロパンカルボニルクロリドとカップリングさせて粗製4-[3-(4-シクロカルボニルピペラジン-1-カルボニル)-4-フルオロベンジル]-2H-フタラジン-1-オン（即ち粗製オラパリブ）を得ることを含む。
第’416号のアプローチは、HBTUの存在下での化合物Ｄと1-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン（化合物Ｉ）または1-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジンHCl塩（化合物Ｉ′）との直接カップリング反応により粗製オラパリブを得ることに関する（スキーム１）。
上記第’006号のアプローチによれば、高価な（かつ溶解が困難な）アミドカップリング試薬 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）の存在下での1-Boc-ピペラジンによる化合物Ｄの処理は、わずか78％の収率で化合物Ｃを形成した。スキーム２参照。
Figure 0006997172000002
上記第’006号のアプローチの次の工程では、化合物Ｃが酸性条件（MeOH中濃HCl（水性））下で脱Boc反応を受け、わずか58.5％の収率で化合物Ｂを与えた。スキーム３参照。
Figure 0006997172000003
続いて、ジクロロメタン中でのトリエチルアミン（Et3N）とシクロプロパンカルボニルクロリドの予め混合した溶液を、ジクロロメタン中の化合物Ｂの攪拌溶液に滴下添加した。添加完了後、反応混合物を5％クエン酸（水性）、5％Na2CO3（水性）および水で抽出し、次いでジクロロメタンを留去し、そして蒸留物をエタノールで置換した。生じた混合物をろ過し、固体を水から再結晶し、90％の収率でオラパリブを得た。スキーム４参照。しかしながら、この反応は、ジクロロメタンのような毒性化学薬品を使用し、後処理工程での溶媒の留去を必要とする。
Figure 0006997172000004
上記第’416号アプローチによれば、アセトニトリル中のアミドカップリング試薬 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）と塩基の存在下での1-（シクロプロピルカルボニル）ピペラジンまたはその無機酸塩による化合物Ｄの処理が、直接オラパリブの形成をもたらした。スキーム５参照。しかしながら、’416号特許明細書に記載の方法は、再結晶後わずか84％または62％の収率でオラパリブを提供した。更に、この反応は高価な（かつ溶解が困難な）カップリング試薬（HBTU）に加えて、毒性で極めて引火性の溶媒アセトニトリルの使用を伴う。
Figure 0006997172000005
上記のことを鑑みると、商業的に受け入れられる収率で、高い効率でかつ毒性の低い化学薬品を用いてオラパリブを製造する改善方法が求められている。
第一の観点では、本開示は4-[(3-[(4-シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル)-4-フルオロフェニル]メチル(2H)フタラジン-1-オン（オラパリブ）
Figure 0006997172000006
の調製方法であって、次の工程:
(a) 5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）：
Figure 0006997172000007
を第一の有機溶媒中で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン、塩化ピバロイルおよび第三級アミンと接触させて化合物Ｃ
Figure 0006997172000008
を提供し、
(b) 化合物Ｃと酸を接触させて化合物Ｌ
Figure 0006997172000009
（ここで、Ｘはアニオンである）
を提供し；そして
(c) 水と第二の有機溶媒とを含む二相反応系において化合物Ｌをシクロプロパンカルボニルクロリドおよび無機塩基と接触させることを含む方法を提供する。
第二の観点では、本開示は4-[(2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（化合物Ｃ）
Figure 0006997172000010
の調製方法であって、
(a) 5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）
Figure 0006997172000011
を第一の有機溶媒中で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン、塩化ピバロイルおよび第三級アミンと接触させて化合物Ｃを与えることを含む方法を提供する。
第三の観点では、本開示は、化合物Ｌ
Figure 0006997172000012
（ここで、Ｘはアニオンである）
の調製方法であって、
(b) 化合物Ｃ
Figure 0006997172000013
と酸とを接触させて化合物Ｌを得ることを含む方法を提供する。
第四の観点では、本開示は4-[(3-[(4-シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル)-4-フルオロフェニル]メチル(2H)フタラジン-1-オン（オラパリブ）
Figure 0006997172000014
の調製方法であって、
(c) 化合物Ｌまたはその遊離塩基
Figure 0006997172000015
（ここでＸはアニオンである）
を、水と第二の有機溶媒を含む二相反応系中でシクロプロパンカルボニルクロリドおよび無機塩基と接触させ、オラパリブを提供することを含む方法を提供する。
本開示の第一と第二の観点の幾つかの実施態様では、第三級アミンがトリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン（NMM）、トリブチルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（TMP）、ペンピジン（PMP）、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジンから成る群より選択される。
本開示の第一と第二の観点の幾つかの実施態様では、第三級アミンがN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。
本開示の第一と第二の観点の幾つかの実施態様では、第一の有機溶媒がジアルキルケトンである。ある態様では、ジアルキルケトンがアセトン、アセトフェノン、ブタノン、ジエチルケトン、エチルイソプロピルケトン、2-ヘキサノン、イソホロン、メシチルオキシド、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、3-メチル-2-ペンタノン、2-ペンタノン、シクロヘキサノン、およびシクロペンタノンから成る群より選択される。ある態様では、ジアルキルケトンがアセトンである。
本開示の第一と第三の観点の幾つかの実施態様では、工程(b)で用いられる酸がp-トルエンスルホン酸である。
本開示の第一と第三の観点の幾つかの実施態様では、アニオンがトシレートである。
本開示の第一と第四の観点の幾つかの実施態様では、工程(c)で用いられる無機塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩およびそれらの組み合わせから成る群より選択される。ある実施態様では、アルカリ金属炭酸塩がLi2CO3、Na2CO3、K2CO3およびそれの組み合わせから成る群より選択される。ある実施態様では、アルカリ金属炭酸塩がK2CO3である。ある実施態様では、アルカリ金属炭酸水素塩がLiHCO3、NaHCO3およびそれの組み合わせから成る群より選択される。
本開示の第一と第四の観点の幾つかの実施態様では、第二の有機溶媒がC1-10アルキルアセテートである。ある実施態様では、C1-10アルキルアセテートが酢酸エチルである。
本開示の第一の観点での幾つかの実施態様では、工程(a)と(b)が単一の反応容器中で実施される。ある実施態様では、前記酸が前記反応容器に直接添加され、化合物Ｌを提供する。
第五の観点では、本開示は4-[(3-[(4-シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル)-4-フルオロフェニル]メチル(2H)フタラジン-1-オン（オラパリブ）
Figure 0006997172000016
の調製方法であって、5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）：
Figure 0006997172000017
を、有機溶媒中でN-シクロプロパノイルピペラジニウムp-トルエンスルホネート（化合物Ａ）
Figure 0006997172000018
と、塩化ピバロイルおよび第三級アミンと接触させてオラパリブを得ることを含む方法を提供する。
本開示の第五の観点の幾つかの実施態様では、第三級アミンがトリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン（NMM）、トリブチルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（TMP）、ペンピジン（PMP）、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジンから成る群より選択される。
本開示の第五の観点の幾つかの実施態様では、第三級アミンがN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。
本開示の第五の観点の幾つかの実施態様では、有機溶媒がジアルキルケトンである。ある実施態様では、ジアルキルケトンがアセトン、アセトフェノン、ブタノン、ジエチルケトン、エチルイソプロピルケトン、2-ヘキサノン、イソホロン、メシチルオキシド、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、3-メチル-2-ペンタノン、2-ペンタノン、シクロヘキサノンおよびシクロペンタノンから成る群より選択される。ある態様では、ジアルキルケトンがアセトンである。
〔発明の詳細な説明〕
I. 概論
本発明は4-[(3-[(4-シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル)-4-フルオロフェニル]メチル(2H)フタラジン-1-オン（オラパリブ）およびその中間体の改良調製方法を提供する。オラパリブはポリADPリボースポリメラーゼ（PARP）阻害剤であり、癌の治療に有用である。オラパリブは特に遺伝性BRCA1またはBRCA2変異を有する個体の癌（ある種の卵巣癌、乳癌および前立腺癌を含む）治療薬として特に有用である。
より詳しくは、本開示は、オラパリブおよびその中間体の調製のための２種類の改良された化学的方法を提供する。各ルートは、オラパリブの調製における出発物質として化合物2-フルオロ-5-((4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イル)メチル)安息香酸（化合物Ｄ）の使用を含む。２つの開示される方法の各工程は、改善された収率、改善された純度、低毒性の試薬と溶媒の使用といった、既知方法を上回る利点を提供し、そして／または比較的高い純度のオラパリブの一層効率的な単離を提供する。従って、本発明は、時間節約型であり、より環境に優しく、工業的生産に適している。
実施態様の説明において完全な合成スキームが提供されるけれども（スキーム６参照）、当業者は、当該方法の特定の工程が新規であり、かつ出発物質または中間体の起源に関係なく実施できることを理解するだろう。
II.定義
それ自体でのまたは別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、異なって言及されない限り、指摘した数の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する（すなわち、C1-8は１～８個の炭素を有する）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等が挙げられる。
本明細書中で用いる時、用語「トシレート」または「p-トルエンスルホネート」は、p-トルエンスルホン酸のアニオン（CH3C6H4SO3 -）を指す。この用語はTsO-と略記することもできる。
本明細書中で用いる時、用語「接触させる」とは、それらが反応できるように少なくとも２つの異なる種を接触させる工程を言う。しかしながら、生成する反応生成物が、添加された試薬間の反応から直接製造できるか、または１もしくは複数の添加された試薬からの中間体（反応混合物中に生成されてもよい）より製造できることを理解すべきである。
本明細書中で用いる時、用語「二相反応系」とは、二相を有する反応系を言う。二相反応系の例は水相と有機相を含むものである。
III.発明の実施態様
本明細書中に含まれるのは本発明の２つの合成経路である。本明細書中で用いる時、本発明の第一経路は「ルートＡ」と呼ばれ、他方の第二経路は「ルートＢ」と呼ばれる。スキーム６を参照のこと。
Figure 0006997172000019
スキーム６：オラパリブの調製－ルートＡとルートＢ
A.ルートＢ
本開示のルートＢによれば、オラパリブの合成は
(a) 5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）：
Figure 0006997172000020
を、第一の有機溶媒中で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン、塩化ピバロイルおよび第三級アミンと接触させ、化合物Ｃ
Figure 0006997172000021
を提供し、
(b) 化合物Ｃを適当な酸と接触させて化合物Ｌ
Figure 0006997172000022
（ここで、Ｘはアニオンである）を得；そして
(c) 化合物Ｌを、水と第二の有機溶媒とを含む二相反応系中で、シクロプロパンカルボニルクロリドおよび無機塩基と接触させ、オラパリブを与えることにより実施することができる。
上記一般的記載の項目に記載した通り、当業者は、該方法の特定の工程が出発物質や中間体の起源とは無関係に実施できることを十分理解するだろう。従って、工程(a)、(b)および／または(c)は、本発明の範囲内に維持したままで独立に（個別に）実施することができる。
ルートＢの工程(a)は、第三級アミンと第一の有機溶媒との反応混合物中で、カップリング試薬として塩化ピバロイルを使ってアミド結合を形成させることにより、化合物Ｃを提供する。スキーム８を参照のこと。ここに記載された工程(a)の態様は、この変換収率を改善するだけでなく、該方法をより工業的に利用可能にする、より安価なカップリング試薬を使用する。
Figure 0006997172000023
化合物と溶媒の特定の添加順序は、化合物Ｄを化合物Ｃに変換する上で要求されない。典型的には、有機溶媒中に溶解された化合物ＤをDIPEAと塩化ピバロイルと混合する。適当量の時間の後、この反応混合物に1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンを添加する。ある態様では、全ての試薬と溶媒が同時に添加される。
ルートＢの工程(a)に従った化合物Ｄから化合物Ｃへの変換は、様々な温度で実施することができる。例えば、反応は約５～100℃、約10～60℃、約15～40℃、または約20～30℃で実施することができる。ある態様では、DIPEAの添加が30℃以下の温度で実施される。当業者は、反応を完結させるための時間が温度に依存することを知っているだろう。
ある態様では、ルートＢの工程(a)で使われる第三級アミンが、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン（NMM）、トリブチルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（TMP）、ペンピジン（PMP）、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジンから成る群より選択される。ある態様では、工程(a)で使われる第三級アミンがN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。
ある態様では、ルートＢの工程(a)で使われる第一の有機溶媒がジアルキルケトンである。ある態様では、ジアルキルケトンがアセトン、アセトフェノン、ブタノン、ジエチルケトン、エチルイソプロピルケトン、2-ヘキサノン、イソホロン、メシチルオキシド、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、3-メチル-2-ペンタノン、2-ペンタノン、シクロヘキサノン、およびシクロペンタノンから成る群より選択される。ある態様では、ジアルキルケトンがアセトンである。
ある態様では、ルートＢの工程(a)の収率が80, 85, 90, 92, 95または96％より大きい。ある態様では、該収率が97％より高いかまたはそれに等しい。
ルートＢの工程(b)は、酸を使って実施される脱Boc反応である。スキーム９を参照のこと。
Figure 0006997172000024
ある態様では、工程(b)で使われる適当な酸がp-トルエンスルホン酸である。ある態様では、アニオン（X）がトシレートである。
当業者は、化合物と溶媒の添加順序が、化合物Ｃから化合物Ｌへの好結果の変換に要求されないことを認識するだろう。典型的には、化合物Ｃを酸、第一の有機溶媒および水と共に混合する。
ルートＢの工程(b)に従った化合物Ｃから化合物Ｌへの変換は、様々な温度で実施することができる。例えば、該反応は、約10～100℃、約30～90℃、約50～80℃、または約60～70℃で実施できる。ある態様では、反応の温度が約65℃である。当業者は、反応を完結させるための時間が温度に依存することが分かるだろう。
ルートＢの工程(b)の実施態様は、この変換収率を大幅に改善する。ある態様では、工程(b)の収率が70, 80, 85または90％より大きい。ある態様では、該収率が91％より大きいかまたはそれに等しい。対比して、スキーム３に示される第’006号特許のアプローチは、わずか58.5％の収率で化合物Ｂの遊離塩基形を生成する。
ルートＢの工程(c)は、非常に高い収率と純度で化合物Ｌまたはその遊離塩基をオラパリブに効率的に変換することができる、水と第二の有機溶媒を含む二相溶媒系を提供する。ある態様では、工程(c)の変換が第二の有機溶媒、無機塩基およびシクロプロパンカルボニルクロリドを使って実施される。スキーム10は、ルートＢの工程(c)に従った、化合物Ｊ（化合物Ｌの範囲内の特定化合物）から出発するオラパリブの調製を示す。スキーム10は、この変換の典型例として示され、決して本発明の範囲を限定する意図のものではない。
Figure 0006997172000025
当業者は、化合物と溶媒の添加順序が、化合物Ｌまたはその遊離塩基からオラパリブへの好結果の変換に要求されないことを理解するだろう。典型的には、第二の有機溶媒と水を混合した後、化合物Ｌまたはその遊離塩基と無機塩基を添加する。十分量の時間の後、反応混合物にシクロプロパンカルボニルクロリドを添加する。ある態様では、全ての化合物と溶媒が同時に添加される。
化合物Ｌまたはその遊離塩基からオラパリブへの変換は、様々な温度で実施することができる。例えば、該反応は約10～100℃、約15～80℃、約17～60℃、または約20～40℃で実施することができる。ある態様では、反応温度は約25℃である。当業者は、反応を完了させるための時間が温度に依存することを理解するだろう。
ある態様では、ルートＢの工程(c)経由で製造されるオラパリブは、出発物質に比較して反応溶媒中の溶解度が低い。ある場合には、反応溶媒からのオラパリブの析出を促進するために、反応液が低温に冷却される。低反応温度は20℃以下の任意温度を含む。例えば、低反応温度は、15℃、10℃、5℃、0℃または-10℃より低い温度を含みうる。ある態様では、低反応温度が約0℃である。
ルートＢの工程(c)の変換は、多様な無機塩基を使って達成できる。ある態様では、工程(c)に使われる無機塩基が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩およびそれの組み合わせから成る群より選択される。ある態様では、アルカリ金属炭酸塩がLi2CO3、Na2CO3、K2CO3およびそれの組み合わせから成る群より選択される。ある態様では、アルカリ金属炭酸塩がK2CO3である。ある態様では、アルカリ金属炭酸水素塩がLiHCO3およびNaHCO3から成る群より選択される。
ある態様では、ルートＢの工程(c)で用いられる第二の有機溶媒がC1-10アルキルアセテートである。ある態様では、C1-10アルキルアセテートが酢酸エチルである。
第’006号特許に係る方法とは異なり、ルートＢの工程(c)に従った方法は、後処理工程において任意の溶媒を除去するための追加の蒸留工程を必要としない。スキーム４参照。代わりに、工程(c)の生成物（オラパリブ）が二相溶媒系で沈殿する。これは後処理や単離の労作を大幅に削減し、それの産業上利用可能性を大きく向上させる。ある態様では、二相溶媒系中へのシクロプロパンカルボニルクロリドの添加後、数分以内に相当量の沈殿が観察された。
ルートＢの工程(c)による方法は、高収率と高純度のオラパリブを生成することができる。ある態様では、ルートＢの工程(c)の収率が85、90または95％より高い。ある態様では、工程(c)で得られるオラパリブの純度が90、95、97または99％純度より高い。
ルートＢの化合物Ｌの合成は、工程(a)と(b)が単一の反応容器中で実施される単一ワンポット法に単純化することができる。これらの態様に従った方法は、化合物Ｃを単離する必要性を取り除く。化合物Ｃを単離するのではなく、工程(a)の反応混合物中に工程(b)の適当な酸を添加することによって、工程(a)と(b)を融合することができる。ある態様では、適当な酸がp-トルエンスルホン酸である。ある態様では、適当な酸と共に水が添加される。
ある態様では、ルートＢのワンポット法は、適当な酸を添加した際に加熱される。ある態様では、ワンポット法は、２つの反応を完了させるために適当量の時間の後で冷却される。その適当量の時間は1, 2, 3, 4またはそれ以上の時間である。
ある態様では、反応が完了した後ワンポット法が冷却される時に化合物Ｌが反応液から沈殿する。化合物Ｌの沈殿はこの方法の産業上利用可能性と有効性を大幅に改善する。
ある態様では、アセトン中塩化ピバロイルとN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）を含む反応混合物中での化合物Ｄと1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジンとの反応が完了した際、p-TSAと水を直接反応器に添加し、生じた混合物を加熱して還流させた。その後、反応液を約０℃に冷却し、その結果として、化合物Ｊの沈殿が観察された。ろ過しアセトンで洗浄した後、得られた化合物Ｊを使用して、品質の低下なくオラパリブを調製することができた。
Ｂ．ルートＡ
本開示のルートＡによれば、オラパリブの合成は5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）：
Figure 0006997172000026
を、有機溶媒中でN-シクロプロパノイルピペラジニウムp-トルエンスルホネート（化合物Ａ）
Figure 0006997172000027
、塩化ピバロイル、および第三級アミンと接触させてオラパリブを提供することにより実施することができる。
当業者は、化合物と溶媒の添加順序が、化合物Ｄからオラパリブへの好結果の変換に要求されないことを理解するだろう。典型的には、有機溶媒中に溶かした化合物ＤをDIPEAと塩化ピバロイルと混合する。適当量の時間の後、反応混合物に化合物Ａを添加する。
ルートＡの方法は様々な温度で実施することができる。例えば、化合物および／または溶媒を添加する時の反応混合物の温度は約０℃であることができ、そして混合物／溶媒の添加後の反応混合物は約24℃であることができる。ある態様では、化合物および／または溶媒を添加する時の反応混合物の温度は約-40～20℃である。ある態様では、化合物および／または溶媒を添加する時の温度は約-10～10℃である。ある態様では、化合物および／または溶媒を添加する時の温度は約10～50℃である。ある態様では、化合物および／または溶媒を添加する時の温度は約20～30℃である。
本開示のルートＡによれば、p-トルエンスルホン酸（p-TSA）が酸の入手源として好ましく使用され、4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの脱Boc反応を通して化合物Ａを調製した。驚くべきことに、化合物Ａが1-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジンおよびその無機酸塩に比較して非吸湿性でありかつ良好に結晶化されることが発見された。それらの特性は、オラパリブを製造する過程での化合物Ａの処理と保存のために予想外に有益であることがわかった。
第’416号特許に用いられるカップリング剤のHBTUは、溶解させるのにアセトニトリルのような高極性溶媒を必要とする。対比して、ルートＡによる方法はカップリング剤として塩化ピバロイルを使用する。塩化ピバロイルはずっと易溶であり、多様な有機溶媒に使用できる。カップリング剤を変更することにより、本明細書に開示されるオラパリブの製造方法は、高価なカップリング剤であるHBTUと、毒性で非常に引火性の溶媒であるアセトニトリルの両者を削除する。
ある実施態様では、ルートＡで使用する有機溶媒がジアルキルケトンである。ある実施態様では、ジアルキルケトンがアセトン、アセトフェノン、ブタノン、ジエチルケトン、エチルイソプロピルケトン、2-ヘキサノン、イソホロン、メシチルオキシド、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、3-メチル-2-ペンタノン、2-ペンタノン、シクロヘキサノン、およびシクロペンタノンから成る群より選択される。ある実施態様では、ジアルキルケトンがアセトンである。
ある実施態様では、ルートＡで使用する第三級アミンがトリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン（NMM）、トリブチルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（TMP）、ペンピジン（PMP）、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジンから成る群より選択される。ある実施態様では、第三級アミンがN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である。
ある態様では、ルートＡがオラパリブを単離することを更に含む。オラパリブの単離は、当業界で既知の様々な手段を使って実施できる。例えば、オラパリブを液相-液相抽出を使って単離することができる。ある態様では、反応混合物を水性溶媒で抽出することによりオラパリブを単離する。ある態様では、水性溶媒が、水、塩基および塩を含む。ある態様では、塩基がNaHCO3であり、塩がNaClである。ある態様では、抽出が有機溶媒の添加を更に含む。ある実施態様では、有機溶媒がEtOAcである。
ある実施態様では、ルートＡが、単離されたオラパリブを再結晶することを含む。ある実施態様では、単離されたオラパリブを溶媒中に溶解し、昇温に加温し、次いで逆溶媒を添加してオラパリブを沈殿させる。ある実施態様では、溶媒がMeOHである。ある実施態様では、逆溶媒が水である。ある実施態様では、昇温が約40～80℃である。ある実施態様では、昇温が60～70℃である。ある実施態様では、昇温が約65℃である。ある実施態様では、沈殿を促進するために溶媒と逆溶媒の溶液が室温に冷却される。
ある態様では、ルートＡを使って製造された再結晶後のオラパリブの収率が70％より高い。ある態様では、ルートＡの収率が75、80または85％より高い。ある態様では、ルートＡにより製造された再結晶後のオラパリブの純度が90、95、97または99％より高い。
ルートＡの方法の追加の利点は、後処理工程において塩化ピバロイルを水で迅速にクエンチングし、ピバル酸を生成できることである。ピバル酸は人体および環境に対してより低刺激性でかつ非常に低毒性である。従って、ルートＡは、現在知られている合成経路に比較して改善されたオラパリブ調製方法である。
IV.実施例
次の実施例は本発明を更に例証するが本発明を限定するものではない。
実施例１：N-シクロプロパノイルピペラジニウムp-トルエンスルホネート（化合物Ａ）の調製
Figure 0006997172000028
N-Boc-4-シクロプロパノイルピペラジン（20.00 g、78.64ミリモル、1.0当量）とp-トルエンスルホン酸（p-TSA）一水和物（15.71 g、82.60ミリモル、1.05当量）と酢酸エチル（EtOAc）（160 mL、８容(vol.)）を、5 cmの攪拌棒、冷却器、熱電対およびN2注入口を取り付けた250 mL三つ口フラスコに添加した。得られた混合物を50℃に一晩加熱した。反応はTLCでモニタリングした。反応完了後、懸濁液を氷浴中で0℃に冷却し、１時間攪拌した。攪拌後、生じたスラリーをブフナー漏斗を通してろ過した。得られた湿潤ケークをEtOAc（20.0 mL、１容(vol.)）で２回洗浄し、次いで60℃以下で一晩真空乾燥して白色固体として化合物Ａを得た（23.12 g、70.83ミリモル、収率90.08％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.75 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.23 (br, 4H), 3.86 (br, 4H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.20 (br, 1H)。
5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）からのオラパリブの調製
Figure 0006997172000029
5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）（1.012 g、3.393ミリモル、1.0当量）とアセトン（10.0 mL、10容(vol.)）を、2 cmの攪拌棒、冷却器、熱電対およびN2注入口を取り付けた50 mL三つ口フラスコに装填した。生じた懸濁液を0℃に冷却した。生じた上記懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（0.67 mL、4.1ミリモル、1.2当量）を0℃にて滴下添加し、次いで塩化ピバロイル（0.50 mL、4.1ミリモル、1.2当量）を0℃にて添加した。添加後、生じた混合物を室温に温め、３時間攪拌した。反応完了後、混合物を0℃に冷却した。N-シクロプロパノイルピペラジニウムp-トルエンスルホネート（化合物Ａ）（1.21 g、4.00ミリモル、1.1当量）を0℃にて少しずつ添加し、次いでアセトン（0.5 mL）を加えてすすいだ。その後、上記フラスコにN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（0.83 mL、5.0ミリモル、1.5当量）を0℃で滴下添加した。添加後、生じた混合物を室温に温め、３時間攪拌した。完了後、懸濁液をNaHCO3（水性）（20 mL）とEtOAc（20 mL）で希釈し、次いで氷浴中で0℃にて１時間攪拌した。攪拌後、混合物を、ブフナー漏斗を通してろ過してオフホワイト色固体を分離した。ろ液をEtOAc（20 mL）で３回抽出した。合わせた有機相をNaHCO3（水性）（20 mL）、水（20 mL）およびNaCl（水性）（20 mL）で順次洗浄して透明なEtOAc溶液を与えた。上記で得られたオフホワイト色固体をそのEtOAc溶液と混合し、濃縮した。生じた固体をメタノール（25 mL）に溶かし、65℃で攪拌し、次いで水（50 mL）をゆっくり添加した。生じた透明溶液を室温に冷却し、一晩攪拌した。スラリーを、ブフナー漏斗を通してろ過した。得られた湿潤ケークを水（25 mL）で２回洗浄し、60℃以下の温度で一晩真空乾燥し、オフホワイト色固体としてオラパリブ（1.32 g、3.04ミリモル、収率89.5％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.74 (m, 4H), 1.94 (br, 1H), 3.20 (br, 2H), 3.37-3.75 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (m,1H), 7.44 (m, 1H), 7.83 (dt, J = 7.4 & 0.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.9 & 1.0 Hz, 1H), 12.60 (s, 1H)。
実施例２：5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）からの4-[2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（化合物Ｃ）の調製
Figure 0006997172000030
5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）（100.0 g、335.2ミリモル、1.0当量）とアセトン（800.0 mL、8容(vol.)）を、頭上撹拌機（8 cm攪拌羽、攪拌速度240 rpm）、熱電対およびN2注入口を取り付けた3 Lジャケット付リアクターに装填した。塩化ピバロイル（50.0 mL、402ミリモル、1.2当量）を室温にて１分間に渡り添加し、次いで上記ジャケット付リアクターに30℃以下の温度で10分間にわたりN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（67.0 mL、402ミリモル、1.2当量）を添加した。添加後、生じた溶液を室温で少なくとも１時間攪拌した。完了後、上記ジャケット付リアクターに1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン（75.0 g、402ミリモル、1.2当量）を室温で一度に添加し、次いでアセトン（30 mL、0.3容(vol.)）を加えてすすいだ。生じた混合物を室温で少なくとも１時間攪拌した。反応が完了した時、上記ジャケット付リアクターに室温（15～25℃）で水（1600 mL、16容(vol.)）を添加した。生じた混合物を室温で少なくとも１時間攪拌し、次いで0～5℃で少なくとも２時間攪拌した。攪拌後、生じたスラリーを、ブフナー漏斗を通してろ過した。得られた湿潤ケークを水（300.0 mL、３容(vol.)）で３回洗浄し、60℃以下の温度で一晩真空乾燥して、オフホワイト色固体として化合物Ｃを得た（151.7 g、325.2ミリモル、収率97.00％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 3.24 (br, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.49 (br, 2H), 3.72 (br, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 2H), 8.45 (m, 1H), 10.52 (s, 1H)。
実施例３：4-[2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（化合物Ｃ）からの4-[2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]ピペラジニウムp-トルエンスルホネート（化合物Ｊ）の調製
Figure 0006997172000031
化合物Ｃ（3.00 g、6.43ミリモル、1.0当量）、p-トルエンスルホン酸（p-TSA）一水和物（2.45 g、12.9ミリモル、2.0当量）、水（2.4 mL、0.8容(vol.)）およびアセトン（18.0 mL、6容(vol.)）を、2.5 cmの攪拌棒、冷却器、熱電対およびN2注入口を取り付けた100 mL三つ口フラスコに装填した。得られた混合物を少なくとも４時間加熱して還流させた（Ｔin: 56.9℃、Ｔout：65℃）。完了後、アセトン（57 mL、19容(vol.)）を添加した。生じたスラリーを0℃に冷却し、少なくとも２時間攪拌し、次いでろ過した。得られた湿潤ケークをアセトン（9.0 mL、３容(vol.)）で３回洗浄し、60℃以下の温度で真空乾燥し、オフホワイト色固体として化合物Ｊを得た（3.18 g、5.90ミリモル、収率91.20％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.28 (s, 3H), 3.01 (br, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.42 (br, 2H), 3.79 (br, 2H), 4.33 (s, 2H),7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 6.4 & 2.0 Hz,1H), 7.47-7.49 (m, 3H), 7.81-7.96 (m, 3H), 8.25-8.28 (dd, J = 7.8 & 1.0 Hz,1H), 8.79 (br, 2H), 12.60 (s, 1H)。
実施例４：
5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）からの4-[2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]ピペラジニウムp-トルエンスルホネート（化合物Ｊ）のワンポット調製
Figure 0006997172000032
5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）（10.03 g、33.62ミリモル、1.0当量）とアセトン（80.0 mL、8容(vol.)）を、頭上撹拌機（6 cm攪拌羽、攪拌速度246 rpm）、熱電対およびN2注入口を取り付けた250 mL三つ口ジャケット付リアクターに装填した。塩化ピバロイル（4.60 mL、36.9ミリモル、1.1当量）を室温で添加した。上記ジャケット付リアクターにN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）（6.1 mL、36.9ミリモル、1.1当量）を30℃以下の温度で添加した。添加後、生じた溶液を室温で少なくとも１時間攪拌した。完了後、上記ジャケット付リアクターに室温で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン（7.54 g、40.5ミリモル、1.2当量）を室温で添加した。生じた混合物を室温で少なくとも１時間攪拌した。反応が完了したら、上記ジャケット付リアクターにp-トルエンスルホン酸（p-TSA）一水和物（19.31 g、101.5ミリモル、３当量）と水（8 mL、0.8容(vol.)）を室温で添加した。生じた混合物を加熱して還流させ、少なくとも３時間攪拌した（Ｔin: 56.9℃、Ｔout：65℃）。完了後、アセトン（120 mL、12容(vol.)）を添加した。生じたスラリーを0℃に冷却し、少なくとも１時間攪拌し、次いでろ過した。得られた湿潤ケークをアセトン（30.0 mL、３容(vol.)）で３回洗浄し、NMT 50℃で真空乾燥し、オフホワイト色固体として化合物Ｊを得た（17.09 g、31.73ミリモル、収率94.4％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.30 (s, 3H), 3.02 (br, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.39 (br, 2H), 3.81 (br, 2H), 4.35 (s, 2H),7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 6.4 & 2.0 Hz,1H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.82-7.97 (m, 3H), 8.27-8.29 (dd, J = 7.8 & 1.0 Hz, 1H), 8.83 (br, 2H), 12.60 (s, 1H)。
実施例５：
4-[2-フルオロ-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロフタラジン-1-イルメチル)ベンゾイル]ピペラジニウムp-トルエンスルホネート（化合物Ｊ）からのオラパリブの調製
Figure 0006997172000033
2.5 cm攪拌棒、熱電対およびN2注入口を装備した50 mL三つ口フラスコに、EtOAc（20 mL、10容(vol.)）と水（10 mL、5容(vol.)）を加えた。次いで、上記フラスコに化合物Ｊ（2.01 g、3.73ミリモル、1.00当量）とK2CO3（1.54 g、11.1ミリモル、3.00当量）を添加した。生じた懸濁液を室温で少なくとも１時間攪拌し、透明な二相溶液を得た。前記透明溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド（0.41 mL、4.46ミリモル、1.2当量）を室温で添加した。添加後、混合物を室温で２時間攪拌した。完了後、懸濁液を０℃に冷却し、更に２時間攪拌した。懸濁液を、ブフナー漏斗を通してろ過し、薄黄色ケークを得た。この薄黄色ケークを水（6.0 mL、３容(vol.)）で３回、次いでEtOAc（4 mL、２容(vol.)）で１回洗浄し、次いで60℃以下の温度で真空乾燥してオラパリブを得た（1.60 g、3.68ミリモル、収率98.7％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.74 (m, 4H), 1.94 (br, 1H), 3.19 (br, 2H), 3.37-3.74 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (m,1H), 7.44 (m, 1H), 7.83 (dt, J = 7.4 & 0.8 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.9 & 1.0 Hz, 1H), 12.59 (s, 1H)。
今まで本発明を理解の明確化の目的で説明と実施例によって幾分詳細に記載してきたが、当業者は添付の特許請求の範囲内で何らかの変更と改良を実施できることを理解するだろう。更に、本明細書中に提供する参考文献は、各参考文献があたかも個別に参照として援用されるのと同程度に、その全内容が参照として援用される。本出願と本文中に与えられた参考文献との間に矛盾が存在する場合、本出願が優先される。

Claims (21)

  1. 4-[(3-[(4-シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル)-4-フルオロフェニル]メチル(2H)フタラジン-1-オン（オラパリブ）
    Figure 0006997172000034
     の調製方法であって、
    (a) 5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）：
    Figure 0006997172000035
     を第一の有機溶媒中で1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン、塩化ピバロイルおよび第三級アミンと接触させて化合物Ｃ
    Figure 0006997172000036
     を提供する工程；
    (b) 化合物Ｃと酸とを接触させて化合物Ｌ
    Figure 0006997172000037
     （ここで、Ｘはアニオンである）
    を提供する工程；および
    (c) 水と第二の有機溶媒とを含む二相反応系において化合物Ｌをシクロプロパンカルボニルクロリドおよび無機塩基と接触させてオラパリブを得る工程
    を含む方法。
  2. 4-[(3-[(4-シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル)-4-フルオロフェニル]メチル(2H)フタラジン-1-オン（オラパリブ）
    Figure 0006997172000038
     の調製方法であって、
    (c) 化合物Ｌ
    Figure 0006997172000039
     （ここで、Ｘはアニオンである）
    を、水と第二の有機溶媒を含む二相反応系中でシクロプロパンカルボニルクロリドおよび無機塩基と接触させ、オラパリブを提供することを含む方法。
  3. 前記第三級アミンがトリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン（NMM）、トリブチルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（TMP）、ペンピジン（PMP）、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジンから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記第三級アミンがN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記第一の有機溶媒がアセトン、アセトフェノン、ブタノン、ジエチルケトン、エチルイソプロピルケトン、2-ヘキサノン、イソホロン、メシチルオキシド、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、3-メチル-2-ペンタノン、2-ペンタノン、シクロヘキサノン、およびシクロペンタノンから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記第一の有機溶媒がアセトンである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記工程(b)で使用される酸がp-トルエンスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記アニオンがトシレートである、請求項１または２に記載の方法。
  9. 前記工程(c)で使用される無機塩基がアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩およびそれの組み合わせから成る群より選択される、請求項１または２に記載の方法。
  10. 前記アルカリ金属炭酸塩がLi2CO3、Na2CO3、K2CO3およびそれの組み合わせから成る群より選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記アルカリ金属炭酸塩がK2CO3である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記アルカリ金属炭酸水素塩がLiHCO3、NaHCO3およびそれの組み合わせから成る群より選択される、請求項９に記載の方法。
  13. 前記第二の有機溶媒がC1-10アルキルアセテートである、請求項１または２に記載の方法。
  14. 前記C1-10アルキルアセテートが酢酸エチルである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記工程(a)と(b)が単一の反応容器中で実施される、請求項１に記載の方法。
  16. 前記工程(a)の後、前記酸が前記反応容器に直接添加されて化合物Ｌを提供する、請求項１５に記載の方法。
  17. 4-[(3-[(4-シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]カルボニル)-4-フルオロフェニル]メチル(2H)フタラジン-1-オン（オラパリブ）
    Figure 0006997172000040
     の調製方法であって、5-[(3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1-フタラジニル)メチル]-2-フルオロ安息香酸（化合物Ｄ）：
    Figure 0006997172000041
     を、有機溶媒中でN-シクロプロパノイルピペラジニウムp-トルエンスルホネート（化合物Ａ）
    Figure 0006997172000042
     と、塩化ピバロイルおよび第三級アミンと接触させてオラパリブを得ることを含む方法。
  18. 前記第三級アミンがトリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン（NMM）、トリブチルアミン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン（TMP）、ペンピジン（PMP）、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジンおよびそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記第三級アミンがN,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）である、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記有機溶媒がアセトン、アセトフェノン、ブタノン、ジエチルケトン、エチルイソプロピルケトン、2-ヘキサノン、イソホロン、メシチルオキシド、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、3-メチル-2-ペンタノン、2-ペンタノン、シクロヘキサノン、およびシクロペンタノンから成る群より選択される、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記有機溶媒がアセトンである、請求項２０に記載の方法。
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