KR20210082091A - 개질된 감마탄소 골격 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 개질된 감마 탄소 골격 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것으로, 본 발명의 개질된 감마 탄소 골격 화합물은 제어된 특정한 보호기를 가지는 작용기를 도입함으로써 높은 수율 및 순도로 펩타이드 핵산 모노머를 제조할 수 있어, 펩타이드 핵산 올리고머의 대량생산이 가능하다.
Description
본 발명은 개질된 감마탄소 골격 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 감마탄소에 음전하가 도입되어 개질된 감마탄소 골격의 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.
펩타이드 핵산(PNA)는 현재 산업적으로 유전자 진단분야에서 활발히 이용되고 있으며, 유전자 치료제로 상용하기 위해 많은 연구자들이 끊임없이 연구하고 있다.
일반적인(변형되지 않은, normal) PNA를 사용할 경우 물성이 좋지 않은 단점을 가지고 있는 것으로 알려져 있다.
즉, normal PNA에서는 용해도 및 응집 문제가 흔하게 발생하기 때문에 많은 연구자들은 이를 보안하기 위하여 단량체의 감마 위치에 친수성 작용기를 도입하여 상기와 같은 문제를 보안하려고 연구하고 있다.
뿐만 아니라 감마 위치의 친수성 작용기가 도입되면서 비대칭탄소(chiral carbon)가 동시에 도입되어 유전자와의 결합력을 조절할 수 있으며, 표적유전자와의 선택적 결합능력도 증가시킬 수 있다(Chembiochem. 2015 Jan 19;16(2):209-13).
특히 음전하가 도입된 PNA probe를 사용할 경우 FMCA(fluorescence melting curve analysis)기반의 유전자 진단 분야에서 resolution 이 향상되어 진단분야에서 매우 유용하게 사용될 수 있어, 음전하의 도입이 매우 중요하다 (WO2015152446A1).
따라서 음전하가 도입된 PNA 프로브를 용이하게 합성가능하기위한 펩타이드 핵산 단량체의 제공은 아주 중요하다. 하지만 음전하가 도입된 PNA를 합성하기 위한 기존 보고되어 있는 펩타이드 핵산 단량체는 Fmoc 기반의 단량체(Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No. 7)Fmoc gamma modified monomer)로 이를 이용하여 음전하가 도입된 PNA oligomer 를 합성할 경우 trans acylation 문제로 전반적인 합성수율이 좋지 않은 문제점이 발생한다. 반면 Boc gamma modified monomer(또는 산조건에서 탈보화되는 보호기, mmt 등)를 이용하여 음전하가 도입된 PNA oligomer 를 합성할 경우 상대적으로 높은 수율로 PNA oligomer의 제조 가능한 장점이 있어 Boc chemistry 기반의 음전하가 도입된 gamma modified monomer 및 이의 산업적 대량생산이 가능한 제조방법이 요구된다.
따라서 목적하는 PNA를 단순한 공정으로 높은 순도 및 수율로 효율적으로 제조할 수 있는 PNA 단량체의 제조방법이 요구된다.
Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No. 7
Chembiochem. 2015 Jan 19;16(2):209-13
본 발명은 감마 탄소에 제어된 보호기를 가져 간단한 공정으로 놀랍도록 향상된 순도 및 수율로 대량생산이 가능한 개질된 감마탄소 골격 화합물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 제어된 보호기를 가져 단순한 공정으로, 극히 향상된 순도 및 수율로 펩타이드 핵산 올리고머의 중간체를 제조할 수 있는 개질된 감마탄소 골격 화합물을 제공하는 것으로, 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다.)
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1에서 R1은 보호기 또는 C1-C6알킬이고, R은 보호기 또는 수소이며, n은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 핵산염기는 아데닌, 시토신, 5-메틸시토신, 구아닌, 티민,우라실, 푸린, 2,6-디아미노푸린,N4N4-에타노시토신, N6N6-에타노-2,6-디아미노푸린, 5-(C3-C6)-알키닐우라실, 5-(C3-C6)-알키닐-시토신, 5-(1-프로파길아미노)우라실, 5-(1-프로파길아미노)시토신, 페녹사진, 9-아미노에톡시페녹사진, 5-플루오로우라실, 슈도이소시토신, 5-(하이드록시메틸)우라실, 5-아미노우라실, 슈도우라실, 디하이드로우라실, 5-(C1-C6)-알킬우라실, 5-(C1-C6)-알킬-시토신, 5-(C2-C6)-알케닐시토신, 5-플루오로시토신, 5-클로로우라실, 5-클로로시토신, 5-브로모우라실, 5-브로모시토신, 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 8-아자푸린, 7-데아자-7-치환된푸린, 사이오우라실 또는 인공핵산염기일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 R1, R 및 PG의 보호기는 서로 독립적으로 벤질, 벤질옥시, 알릴옥시, tert-부틸옥시카보닐, 디(tert-부틸옥시카보닐), 시클로헥실, 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 모노메톡시트리틸(Mmt), 디메톡시트리틸(Dmt) 또는 벤조티아졸-2-술포닐(Bts)일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
Boc는 tert-부틸옥시카보닐기이며, n은 0 내지 3의 정수이다.)
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 2에서 R1은 C1-C6알킬일 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조방법은,
환원제 존재 하, 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물 또는 하기 화학식 4의 화합물의 염을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 감마탄소 골격 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
(상기 화학식 1, 3 및 4에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다.)
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 환원제 및 화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물, 1몰에 대해 1.0 내지 2.0몰로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 3은 환원제와 하기 화학식 5를 반응시켜제조되는 것일 수 있다.
[화학식 5]
(화학식 5에서,
R11은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
Z는 -CONR12- 또는 C1-C6알킬렌이며, R12는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다.)
본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물은 감마탄소에 제어된 특정한 보호기를 가짐으로써 이를 이용한 펩타이드 핵산 올리고머 제조 시 부산물의 생성이 억제되어 높은 수율로 펩타이드 핵산 올리고머를 제조할 수 있다.
뿐만 아니라 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물은 감마탄소에 제어된 특정한 보호기를 가지는 골격의 화합물로 이를 이용한 펩타이드 핵산 올리고머 제조 시 입체이성질체의 선택성이 매우 높다.
또한 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물은 제어된 특정한 보호기를 가짐으로써 상기 제어된 특정한 보호기 외의 다른 보호기와 주고받는 영향이 적어 부산물의 생성이 적고, 하나의 탈보호화 시에 다른 하나의 보호기는 안정하여 펩타이드 핵산 올리고머 제조 시 높은 순도 및 수율로 대량생산이 가능하다.
따라서 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조방법은 순도 및 수율이 높고 대량생산이 가능해 상업적 적용에 매우 유리하다.
이하 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물, 이의 제조방법에 대하여 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에 사용된 용어 "감마탄소 골격"은 하기에서 표시된 바와 같이 화합물 골격의 감마탄소에 위치한 개질된 작용기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "보호기"는 유기반응에서 특정한 작용기, 일례로아민 또는 카르복실산기를 보호하기위한 작용기로 유기합성분야의 당업자가 인식할 수 있는 범위의 작용기라면 모두 가능하며, 아민 보호기의 구체적인 일례로 Fmoc(플루오레닐메톡시카보닐), Boc(3급-부틸옥시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐), Bhoc, 알릴옥시카르보닐(Alloc), acetyl, benzoyl, benzyl, Carbamate, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, p-methoxyphenyl, Tosyl, trichloroethyl chloroformate, Sulfonamides, isobutyryl 일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 10, 바람직하게 탄소수 1 내지 6을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 과 -n-데실을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-데틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 3,3-디에틸헥실을 포함한다.
본 명세서에서 "C1-6"와 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-6알킬은 탄소 수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 탄소고리 방향족 그룹을 의미한다. 대표적인 예는 페닐, 톨일(tolyl), 자이릴(xylyl), 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 탄소고리 방향족 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 시클로알킬 그룹의 예는 (C3-C10)시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 시클로알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 시클로알킬 그룹은 모노시클릭 또는 바이시클릭 링(고리)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴아킬"은 알킬의 하나 이상의 수소가 아릴로 치환된 것으로, 벤질 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬"은 알킬의 탄소에 결합된 하나이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CC13, -CHC12, -CH2CI, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CC13, -CH2-CHC12, -CH2-CH2CI, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 여기에서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다.
본 발명은 감마탄소에 특정한 보호기인 시클로헥실기를 가지는 음전하를 도입하여 높은 순도 및 수율로 펩타이드 핵산 올리고머를 제조할 수 있는 개질된 감마탄소 골격 화합물을 제공하는 것으로, 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다.)
본 발명의 일 실시예에 따른 개질된 감마탄소 골격 화합물은 R1O(C=O)를 가지는 화합물 골격의 감마 탄소에 음전하를 도입하기위한 보호기로 시클로헥실기를 가짐으로써 이를 이용한 펩타이드 핵산 올리고머 제조 시 부생성물의 발생이 적은 동시에 수율 및 순도가 높은 펩타이드 핵산 올리고머를 제조할 수 있다.
나아가 본 발명의 일 실시예에 따른 개질된 감마탄소 골격 화합물은 제어된 보호기인 헥실기를 가짐으로써 높은 ee값으로 특정 입체이성질체인 개질된 감마탄소 골격 화합물을 제조할 수 있다.
더구나 본 발명의 일 실시예에 따른 시클로헥실기를 보호기를 가진 개질된 감마탄소 골격 화합물은 강산 조건하에서 탈보호되기 때문에 PG 및 R에 다양한 보호기가 도입 가능할 뿐만 아니라 다양한 환원제 및 산화제에 매우 안정하여 용이하게 펩타이드 핵산 올리고머를 제조할 수 있다.
따라서 본 발명의 감마 탄소에 시클로헥실기로 보호화된 음전하를 가지는 작용기가 도입된 개질된 감마탄소 골격 화합물은 간단한 공정과 높은 수율 및 순도로 펩타이드 핵산 올리고머를 용이하게 대량생산이 가능한 장점을 가진다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 감마탄소에 특정한 보호기인 시클로헥실기를 도입한 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물은 종래의 Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No. 7에서 t-Bu기를 보호기로 도입한 경우와 대비하여 현저하게 향상된 수율 및 순도로 용이하게 제조될 수 있으며, 온화한 조건에서 제조될 수 있는 장점을 가진다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 핵산 염기는 아데닌, 시토신, 5-메틸시토신, 구아닌, 티민,우라실, 푸린, 2,6-디아미노푸린,N4N4-에타노시토신, N6N6-에타노-2,6-디아미노푸린, 5-(C3-C6)-알키닐우라실, 5-(C3-C6)-알키닐-시토신, 5-(1-프로파길아미노)우라실, 5-(1-프로파길아미노)시토신, 페녹사진, 9-아미노에톡시페녹사진, 5-플루오로우라실, 슈도이소시토신, 5-(하이드록시메틸)우라실, 5-아미노우라실, 슈도우라실, 디하이드로우라실, 5-(C1-C6)-알킬우라실, 5-(C1-C6)-알킬-시토신, 5-(C2-C6)-알케닐시토신, 5-플루오로시토신, 5-클로로우라실, 5-클로로시토신, 5-브로모우라실, 5-브로모시토신, 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 8-아자푸린, 7-데아자-7-치환된푸린, 사이오우라실 또는 인공핵산염기일 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1에서 R1은 보호기 또는 C1-C6알킬일 수 있으며, 보다 바람직하게 R1은 C1-C6알킬일 수 있으며, 보다 좋기로는 C1-C4알킬일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1에서 R은 보호기 또는 수소일 수 있으며, 보다 바람직하게는 수소일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1에서 n은 0 내지 3의 정수이며, 보다 바람직하게 0 내지 2의 정수일 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1에서 R1은 보호기 또는 C1-C6알킬이고, R은 보호기 또는 수소이며, n은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1에서 R은 보호기를 포함하거나 포함하지 않은 핵산염기일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 PG는 보호기로 한정이 있는 것은 아니나, 산처리하에서 탈보호화되는 보호기라면 모두 가능하며, 바람직하게 Boc일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 R1, R 및 PG의 보호기는 벤질, 벤질옥시, 알릴옥시, tert-부틸옥시카보닐(Boc), 디(tert-부틸옥시카보닐), 시클로헥실, 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 모노메톡시트리틸(Mmt), 디메톡시트리틸(Dmt) 또는 벤조티아졸-2-술포닐(Bts)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 알킬, 수소 또는 Boc 일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
Boc는 tert-부틸옥시카보닐기이며, n은 0 내지 3의 정수이다.)
본 발명의 개질된 감마탄소 골격의 화합물의 감마탄소에 음전하를 도입하기위해 시클로헥실를 보호기를 채용한 음전하 작용기를 도입하고 아민의 보호기로 Boc을 도입함으로써 양보호기 간의 상호작용이 적어 펩타이드 핵산 올리고머의 제조 시 탈보호화가 용이하여 부산물이 생성이 적어 높은 순도 및 수율로 펩타이드 핵산 올리고머의 대량생산이 가능하다.
더구나 본 발명의 화학식 2로 표시되는 개질된 감마탄소 골격 화합물은 다른 보호기와 대비하여 출발물질의 상업적 구입이 용이하고 보다 친환경적이며, R이 수소인 경우에도 보호기가 탈보호화되어 일어나는 고리화반응이 일어나지 않아 수율 및 순도가 우수한 펩타이드 핵산 올리고머를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로 t-Bu기가 본 발명의 시클로헥실기보다 안정한 보호기이나, 보호기가 t-Bu기는인 경우 Boc-보호기의 탈보화와 반응과 동일한 조건화에서 탈보화됨으로 t-Bu기를 보호기로 사용할 경우 이와 동시에 존재하는 보호기로는 일반통상적으로 Fmoc 보호기를 사용한다. 그러나, PNA 올리고머 제조시 t-Bu 보호기와 Fmoc 보호기가 동시에 존재하는 경우 transacylation으로 인해 수율이 낮으며, 부생성물의 생성이 증가하여 순도 또한 매우 낮은 것을 발견하였다. 또한 당업자라면 Fmoc chemistry 대비 Boc chemistry를 이용하여 PNA 올리고머를 합성할 경우 전반적인 crude purity 증가하는 것은 너무나 자명한 것으로, 본 발명자들은 상기의 문제를 해결하면서도 Boc chemistry에서의 PNA 올리고머를 제조하기위한 골격 화합물을 연구하던 중 음전하가 도입된 감마탄소의 음전하 보호기로 시클로헥실을 도입하여 이러한 문제를 해결할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 2에서 R1은 C1-C4알킬일 수 있으며, 보다 바람직하게는 C1-C2알킬일 수 있다.
보다 바람직하게 상기 화학식 2에서, R1은 C1-C6알킬이며; R은 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며; n은 0 내지 1의 정수일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 개질된 감마탄소 골격 화합물은 하기 화학식 2-1일 수 있다.
[화학식 2-1]
(상기 화학식 2-1에서 n은 0 내지 1의 정수이다.)
또한 본 발명은 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1로 표시되는 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 본 발명의 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조방법은 환원제 존재 하, 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물 또는 하기 화학식 4의 화합물의 염을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 개질된 감마탄소 골격 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
(상기 화학식 1, 3 및 4에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다.)
바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 환원제 및 화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물, 1몰에 대해 1.0 내지 2.0몰로 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1.2 내지 1.7몰로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 3은 당업자가 인식할 수 있는 모든 방법으로 제조될 수 있으며, 바람직하게 환원제 및 하기 화학식 5를 반응시켜 제조되는 것일 수 있다.
[화학식 5]
(화학식 5에서,
R11은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
Z는 -CONR12- 또는 C1-C6알킬렌이며, R12는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다.)
바람직하게 화학식 5에서 R11이 수소일 경우 Z는 -CONR12-이며, R12는 수소 또는 C1-C6알킬일 수 있으며, 바람직하게 R12는 수소일 수 있다.
바람직하게 화학식 5에서 R11이 C1-C6알킬일 경우 Z는 C1-C6알킬렌일 수 있으며, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬렌일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 환원제는 당업자가 인식할 수 있는 범위내에서 사용가능한 환원제라면 모두 가능하며, 한정이 있는 것은 아니나, LiAlH4, SIBX(Stabilized IBX(2-iodoxybenzoic acid)), NaBH4 및 NaBH(OAc)3에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 5는 하기 화학식 6을 환원시키거나 화학식 6과 아민 화합물과 반응시켜 제조되는 것일 수 있다.
[화학식 6]
(상기 화학식 6에서 PG는 보호기이며, n은 0 내지 4의 정수이다.)
구체적으로 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 5는 상기 화학식 6을 적절한 환원제로 환원시켜 제조할 수 있으며, 커플링 시약 존재 하 화학식 6과 적절한 아민 화합물을 이용한 커플링반응으로 제조할 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
발명의 일 실시예에 따른 아민 화합물은 1차, 2차 또는 3차 아민 화합물일 수 있으며, 4차 아민염도 가능하다. 커플링 시약은 당업자가 인식할 수 있는 범위내에서 사용가능하며, EDC(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HATU (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate), PyBOP((benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), HBTU((2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate), DIC(1,3-Diisopropylcarbodiimide) 등을 들 수 있으나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예에 의하여 본 발명의 범주가 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
반응에 사용된 물질 유기용매는 Novabiochem, Alfa aesar, SAMCHUN CHEMICALS, Junsei chemicals co.,Ltd, DUKSAN reagents chemical 등에서 구입하여 사용하였으며 별도의 추가 정제없이 사용하였다. 합성된 화합물의 1H-NMR 분석은 상온에서 Bruker 400 또는 500 MHz을 사용하여 수행하였고 HPLC(waters 1525 Binary hplc pump) 전개용매로 TFA 0.1%가 포함된 MeCN: TFA 0.1%가 포함된 물의 비율이 5:95인 용매를 사용하여 점차 전개용매의 비율을 변화시켜 TFA 0.1%가 포함된 MeCN: TFA 0.1%가 포함된 물의 비율을 20:80으로 20분동안 변화시키고 이후 10분동안은 TFA 0.1%가 포함된 MeCN: TFA 0.1%가 포함된 물의 비율이 95:5인 용매를 사용하여, column heater 60oC 방법으로 분석하였다.
[실시예 1] 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조
화합물 3의 합성
화합물 1을 사용한 것을 제외하고 Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No. 7와동일한 방법으로 화합물 3을 제조하였다.
화합물 4의 합성
화합물 3[Boc-Glu(OcHex)-CHO] 78g을 DCE(dichloroethane) 550 mL에 용해한 후, Glycine methyl ester HCl salt 47g을 투입한 후 10 분 동안 교반시켰다. 이후 ice bath를 이용하여 반응용액의 온도를 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 여기에 DIEA 65 mL를 천천히 투입하여 5분간 교반시킨 후 Acetic acid 15 mL를 투입하여 5분간 교반시켰다. Sodium triacetoxyborohydride 79g을 천천히 투입한 후 1시간 동안 교반시키면서 TLC 모니터링을 통하여 반응 종료를 확인하였다(EA 100 %; rf 0.3, ninhydrin 염색법). 반응완료를 확인한 후 감압증류하여 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 노란색 점성의 오일 75g에 1M KSHO4 750 mL 에 용해 후, Diethyl ether 750 mL를 투입하여 10 분 동안 교반 후 Ether 층을 제거하였다. 이 과정을 3회 반복 하였다. 물층의 온도를 0 내지 5℃로 냉각한 후 sat. sodiumbicarbonate 용액을 천천히 투입하여 pH 6.5 내지 7 로 맞추어 주었다. 물층에 다시 Diethyl ether 8 L 를 투입하여 product를 추출 후 용매를 제거 하여 투명한 점성의 Oil 75g을 수득 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.75 (td, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.67 (qd, J = 12.2, 5.6 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.64 (s, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.49 - 1.21 (m, 14H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.89, 172.86, 155.78, 79.23, 77.23, 72.74, 53.07, 51.74, 50.82, 50.26, 48.24, 31.64, 31.62, 31.42, 28.38 (3C), 25.38, 23.77.
[실시예 2] Monomer(화합물 5(Boc-Glu(OcHex)-A(Z)-OMe)의 제조
의 합성
화합물 4를 이용하여 Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No. 7와 동일한 방법으로하기와 같이 PNA monomer를 제조하였다.
2-[6-(phenylmethoxycarbonylamino)purin-9-yl]acetic acid 4.00 g(12.2 mmol)을 dry N,N-dimethylformamide(DMF) 80 mL에 녹였다. O-(1H-Benzotriazol-1-yl-N,N,N’,N’-tetramethyluroniumhexafluorophosphate) (HBTU) 6.95 g(18.3 mmol)을 넣고, 화합물 4, 4.72 g(12.2 mmol)을 넣은 후 0 ℃에서 N,N-Diisopropylethylamine(DIEA) 6.39 mL (36.7 mmol)을 적가 후 30분 동안 교반 하였다. TLC(전개액 : 5% MeOH/MC) 를 이용하여 반응 종결을 확인 하고, Dichloromethane(MC) 80 mL를 넣었다. 유기층을 포화된 NaHCO3, 0.5 M HCl 로 씻어준 후 Sodium sulfate를 투입하여 물을 제거하고 농축하였다. Silca-column chromatography(용리액 : 5% MeOH/MC)로 정제하여 흰 고체생성물 Boc-Glu(OcHex)-A(Z)-OMe를 얻었다.( 7 g, 82.3 %) (M+1, 696.54)
Claims (9)
- 하기 화학식 1로 표시되는 개질된 감마탄소 골격 화합물.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다. - 제 1항에 있어서,
상기 화학식 1에서 R1은 보호기 또는 C1-C6알킬이고, R은 보호기 또는 수소이며, n은 0 내지 2의 정수인 개질된 감마탄소 골격 화합물. - 제 1항에 있어서,
상기 핵산염기는 아데닌, 시토신, 5-메틸시토신, 구아닌, 티민,우라실, 푸린, 2,6-디아미노푸린,N4N4-에타노시토신, N6N6-에타노-2,6-디아미노푸린, 5-(C3-C6)-알키닐우라실, 5-(C3-C6)-알키닐-시토신, 5-(1-프로파길아미노)우라실, 5-(1-프로파길아미노)시토신, 페녹사진, 9-아미노에톡시페녹사진, 5-플루오로우라실, 슈도이소시토신, 5-(하이드록시메틸)우라실, 5-아미노우라실, 슈도우라실, 디하이드로우라실, 5-(C1-C6)-알킬우라실, 5-(C1-C6)-알킬-시토신, 5-(C2-C6)-알케닐시토신, 5-플루오로시토신, 5-클로로우라실, 5-클로로시토신, 5-브로모우라실, 5-브로모시토신, 7-데아자아데닌, 7-데아자구아닌, 8-아자푸린, 7-데아자-7-치환된푸린, 사이오우라실 또는 인공핵산염기인 개질된 감마탄소 골격 화합물. - 제 1항에 있어서,
상기 R1, R 및 PG의 보호기는 벤질, 벤질옥시, 알릴옥시, tert-부틸옥시카보닐, 디(tert-부틸옥시카보닐), 시클로헥실, 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 모노메톡시트리틸(Mmt), 디메톡시트리틸(Dmt) 또는 벤조티아졸-2-술포닐(Bts)인 개질된 감마탄소 골격 화합물. - 제 1항에 있어서,
상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시되는 개질된 감마탄소 골격 화합물.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
Boc는 tert-부틸옥시카보닐기이며, n은 0 내지 3의 정수이다. - 제 5항에 있어서,
상기 화학식 2에서, R1은 C1-C6알킬인 개질된 감마탄소 골격 화합물. - 환원제 존재 하, 하기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 4의 화합물 또는 하기 화학식 4의 화합물의 염을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 개질된 감마탄소 골격 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 화학식 1로 표시되는 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조방법.
[화학식 1]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 화학식 1, 3 및 4에서,
R1은 보호기, 수소, C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C6-C12아릴, C6-C12아릴C1-C6알킬 또는 할로C1-C6알킬이며;
R은 보호기, 수소 또는 -COCH2-NB이며, NB는 핵산염기이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다. - 제 7항에 있어서
상기 환원제 및 화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물, 1몰에 대해 1.0 내지 2.0몰로 포함되는 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조방법. - 제 7항에 있어서
상기 화학식 3은 환원제 및 하기 화학식 5를 반응시켜 제조되는 것인 개질된 감마탄소 골격 화합물의 제조방법.
[화학식 5]
화학식 5에서,
R11은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
Z는 -CONR12-또는 C1-C6알킬렌이며, R12는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
PG는 보호기이며,
n은 0 내지 4의 정수이다.
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| WO2023136470A1 (ko) * | 2022-01-13 | 2023-07-20 | 주식회사 시선바이오머티리얼스 | Pna 단량체 및 이를 포함하는 pna 올리고머 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005009998A1 (en) | 2003-07-28 | 2005-02-03 | Panagene Inc. | Pna monomer and precursor |
-
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Bull. Korean Chem. Soc. 2010, Vol. 31, No. 7 |
| Chembiochem. 2015 Jan 19;16(2):209-13 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023136470A1 (ko) * | 2022-01-13 | 2023-07-20 | 주식회사 시선바이오머티리얼스 | Pna 단량체 및 이를 포함하는 pna 올리고머 |
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