CN115448886A - 一种奥拉帕利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥拉帕利的制备方法，包括由2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯腈与水合肼反应合成2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯腈，再与强碱反应生成2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸，使用N,N'‑羰基二咪唑作为缩合剂，得到N‑[2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酰基]咪唑，再与1‑环丙甲酰基哌嗪反应合成奥拉帕利。该合成方法避免了内酯水解的副反应，避免了草酰氯或二氯亚砜等强腐蚀性化合物的使用，同时简化了生产操作过程，降低了生产成本，同时提高了奥拉帕利的产品品质。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种抗癌药——奥拉帕利的制备方法。
背景技术
奥拉帕利(式Ⅶ化合物))是FDA批准的首个口服多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,通过抑制PARP酶活性和防止PARP与DNA解离,协同DNA损伤修复功能缺陷,杀死肿瘤细胞。其原研厂家是阿斯利康,该产品于2014年先后在欧盟和美国获批上市,商品名为Lynparza。现在印度、日本、中国等很多国家实现了上市。
文献“奥拉帕利的合成工艺改进”(华侨大学学报，2017年07月，第38卷，第4期)中报道了奥拉帕利的合成。合成路线如下：
这条反应路线的缺点是式2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(式Ⅱ化合物)先与氢氧化钠反应生成2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸钠盐(式Ⅷ化合物)再与水合肼反应生成2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(式Ⅳ化合物)，在与氢氧化钠反应时，2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈(式Ⅱ化合物)中的内酯也会水解开环，影响收率与产品纯度；另外，这条合成路线中反应用到草酰氯，该试剂腐蚀性很强，且反应时会生成副产一氧化碳，极具危险性；因此，该合成路线存在明显的缺陷，不适合工业化生产。
中国专利公开号CN105503739B报道了奥拉帕利的合成。合成路线如下：
该合成路线中以2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(式Ⅳ化合物)与DCI(N,N'-羰基二咪唑，式Ⅴ化合物)在非质子性溶剂中反应生成酰胺活性中间体(式Ⅵ化合物)，将反应液浓缩至干，然后在缚酸剂作用下与1-环丙甲酰基哌嗪(式Ⅶ化合物)在疏水性溶剂中反应，得到奥拉帕利。该路线中两步反应分别使用了两种不同的反应溶剂，反应生成酰胺活性中间体后还有浓缩至干的步骤，过程太过繁杂；另外反应中加入了缚酸剂，即增加了生产成本，也增加了后期废物处理的难度。因此，该合成路线生产过程繁杂、生产成本高、环保不友好，不利于工业化生产的实现。
总之，通过以上文献方法生产的奥拉帕利，或者质量与收率上存有瑕疵，或者生产过程繁杂、生产周期长，或者生产成本高、环保上也不友好，这些方案都不是好的选择。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种奥拉帕利的新制备方法，相对已知文献方案，该方法可以提高产品的质量与收率，生产过程更简便，且有成本优势，环保也更加友好。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种奥拉帕利的制备方法，包含以下步骤：
(1)将2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物与水合肼在水中反应得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物；
(2)将上步所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物与强碱反应得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物；
(3)将上步所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物与N,N'-羰基二咪唑反应生成N-[2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰基]咪唑式Ⅵ化合物；
(4)将上步所得N-[2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰基]咪唑式Ⅵ化合物与1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物反应生成奥拉帕利式Ⅰ化合物；
其化学反应流程如下：
进一步地，所述步骤(1)中，通过常规化学处理方法，把反应所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物从反应液中提纯处理出来，再投料下一步；所述步骤(2)中，通过常规化学处理方法，把反应所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物从反应液中提纯处理出来，再投料下一步；所述步骤(3)中，直接将反应液投料下一步；所述步骤(4)中，通过常规化学处理方法，把反应所得奥拉帕利从反应液中提纯处理，得到高纯度的奥拉帕利。
进一步地，所述步骤(1)中，反应溶剂是水，反应液中水合肼的质量浓度为15％～30％；所述步骤(2)中，强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂是水；所述步骤(3)与步骤(4)中，反应溶剂优选二氯甲烷。
进一步地，所述步骤(1)与步骤(2)中，水合肼与2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例选自3～8：1，碱与2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例选自1.5～3：1；所述步骤(3)与步骤(4)中，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物、N,N'-羰基二咪唑、1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物三者的的投料摩尔比是1.0：1.1：1.1。
进一步地，所述步骤(1)中，反应温度选自60～80℃；所述步骤(2)中，反应温度选自85～95℃，反应完成后，优选乙酸中和碱性物质，析出2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物；所述步骤(3)中，反应温度选自20℃～30℃；步骤(4)中，反应温度选自20℃～30℃。
进一步地，所述步骤(1)中，反应时间选自5至24小时；所述步骤(2)中，反应的时间选自5至24小时；所述步骤(3)中，反应时间选自1至5小时；所述步骤(4)中，反应时间选自5至24小时。
本发明更为具体的一种奥拉帕利的制备方法，采用如下技术方案：
一种奥拉帕利的制备方法，包含以下步骤：
(1)2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物的合成
将2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈、水加入到反应釜中，搅拌下再加入质量浓度为80％的水合肼，反应液中水合肼的质量浓度在15％～30％，水合肼与2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例是3～8：1，升温至60～80℃，反应5至24小时，冷却，过滤，适量水洗，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物；
(2)2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物的合成
把上步所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物投到反应釜中，加入水，氢氧化钠或者氢氧化钾，与上步2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例是1.5～3：1；搅拌均匀，升温到85～95℃，反应5～24小时，加适量活性炭脱色过滤，滤液降温，用适量乙酸乙酯萃取二次，水层中加入适量乙酸，调溶液PH值至4.0，继续搅拌，过滤，滤饼用适量水洗，得类白色固体，烘干，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物；
(3)N-[2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰基]咪唑式Ⅵ化合物的合成
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物，二氯甲烷加入到反应釜中，20～30℃搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物、N,N'-羰基二咪唑投料摩尔比是1.0：1.1，搅拌反应1～5小时，反应液待用；
(4)奥拉帕利式Ⅰ化合物的合成
上步反应液中，加入1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物，所述反应中，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物、N,N'-羰基二咪唑、1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物三者的的投料摩尔比是1.0：1.1：1.1，在20～30℃搅拌反应5～24小时，蒸去二氯甲烷，加入适量水与乙酸乙酯，搅拌，冷却到10℃，过滤，适量水洗滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥得奥拉帕利；
其化学反应方程式如下：
关于合成奥拉帕利的文献已有很多报道，本发明的主要优点是：
2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物的合成分为两步进行，先由2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物与水合肼反应合成2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物，再与强碱反应生成2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸。这种合成方案避免了了内酯水解的副反应，提高了反应的收得率；分步处理使得产品的品质得到提高；本方案在第一步反应中，以水作为溶剂，避免了有机溶媒的使用，对环保更友好，同时降低了反应中的安全风险。
由2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(式Ⅳ化合物)合成奥拉帕利，使用DCI(N,N'-羰基二咪唑)作为缩合剂，避免了草酰氯或二氯亚砜等强腐蚀性化合物的使用，同时产品品质得到提高；二步反应只使用二氯甲烷一种溶剂，简化了操作过程，有利于生产成本的降低。
根据本方法所得产品奥拉帕利，化学纯度在99.9％以上，更符合医药行业对原料药质量的期望，产品已得到国内外多家药品生产企业的好评，为公司带来了较好的利润。
附图说明
图1：2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物化学纯度HPLC检测色谱图空白；
图2：实施例1A中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物化学纯度HPLC检测色谱图；
图3：实施例1B中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物化学纯度HPLC检测色谱图；
图4：奥拉帕利式Ⅰ化合物化学纯度HPLC检测色谱图空白；
图5：实施例2A中奥拉帕利式Ⅰ化合物化学纯度HPLC检测色谱图；
图6：实施例2B中奥拉帕利式Ⅰ化合物化学纯度HPLC检测色谱图。
具体实施方式
以下通过若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。
实施例1A
2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物的合成
将2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物26.5公斤(100mol)、水138.9公斤加入到反应釜中，搅拌下加入质量浓度80％的水合肼32.05公斤(800mol)，升温至80℃，反应24小时。冷却到20度，过滤，适量水洗，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物湿品。
2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物的合成
把上步所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物湿品一批，投到反应釜中，加入5％的氢氧化钠(300mol)，搅拌均匀，升温到85℃反应24小时，加适量活性炭脱色过滤，滤液降温至50℃用适量乙酸乙酯萃取二次，水层中加入适量乙酸，调溶液PH值至4.0，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用适量水洗，得类白色固体，烘干，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物28.9公斤，摩尔收率97％，纯度检测在99.5％以上,见附图2。
实施例1B
2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物的合成
将2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物26.5公斤(100mol)、水20公斤加入到反应釜中，搅拌下加入质量浓度80％的水合肼12.02公斤(300mol)，升温至60℃，反应5小时。冷却到20度，过滤，适量水洗，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈的湿品。
2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物的合成
把上步所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物湿品一批，投到反应釜中，加入5％的氢氧化钾(150mol)，搅拌均匀，升温到95℃反应5小时，加适量活性炭脱色过滤，滤液降温至50℃用适量乙酸乙酯萃取二次，水层中加入适量乙酸，调溶液PH值至4.0，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用适量水洗，得类白色固体，烘干，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物，28.9公斤，摩尔收率97％，纯度检测在99.5％以上,见附图3。
实施例2A
N-[2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰基]咪唑式Ⅵ化合物的合成
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物29.8公斤(100mol)，二氯甲烷240公斤加入到反应釜中，控温在30℃，搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑17.8公斤(110mol)，搅拌反应1小时，反应液待用。
奥拉帕利(式Ⅰ化合物)的合成
上步反应液中，加入1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物17.0公斤(110mol)，在20℃搅拌搅拌反应24小时，蒸去二氯甲烷，加入适量水与乙酸乙酯,搅拌1小时，冷却到10℃，过滤，过滤，适量水洗滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥得奥拉帕利41.3公斤，摩尔收率95％，纯度99.9％以上,见附图5。
实施例2B
N-[2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰基]咪唑式Ⅵ化合物的合成
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物29.8公斤(100mol)，二氯甲烷240公斤加入到反应釜中，控温在20℃，搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑17.8公斤(110mol)，搅拌反应5小时，反应液待用。
奥拉帕利(式Ⅰ化合物)的合成
上步反应液中，加入1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物17.0公斤(110mol)，在30℃搅拌搅拌反应5小时，蒸去二氯甲烷，加入适量水与乙酸乙酯,搅拌1小时，冷却到10℃，过滤，适量水洗滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥得奥拉帕利41.3公斤，摩尔收率95％，纯度99.9％以上,见附图6。
实施例3
奥拉帕利(式Ⅰ化合物)的重结晶
将实验例2A、实验例2A中所得奥拉帕利用50％的乙醇水溶液重结晶，得到熔点为210～212℃的结晶性粉末。
实施例4A
2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(式Ⅳ化合物)HPLC色谱条件：
色谱柱：安捷伦C18,4.6*250mm*5u；检测波长230nm，柱温，30℃，流速1ml/min，进样量10微升，样品浓度0.3毫克/毫升，(稀释剂为甲醇)，梯度洗脱。
实施例4B
奥拉帕利(式Ⅰ化合物)HPLC色谱条件：
色谱柱：迪马C18(2)，4.68*150mm*5u；检测波长275nm，柱温30℃，流速1ml/min，进样量20微升，样品浓度1毫克/毫升，(稀释剂为乙腈/水＝1/1)，梯度洗脱。
Claims (7)
1.一种奥拉帕利的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)将2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物与水合肼在水中反应得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物；
(2)将上步所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物与强碱反应得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物；
(3)将上步所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物与N,N'-羰基二咪唑反应生成N-[2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰基]咪唑式Ⅵ化合物；
(4)将上步所得N-[2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰基]咪唑式Ⅵ化合物与1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物反应生成奥拉帕利式Ⅰ化合物；
其化学反应流程如下：
2.根据权利要求1所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，通过常规化学处理方法，把反应所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物从反应液中提纯处理出来，再投料下一步；所述步骤(2)中，通过常规化学处理方法，把反应所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物从反应液中提纯处理出来，再投料下一步；所述步骤(3)中，直接将反应液投料下一步；所述步骤(4)中，通过常规化学处理方法，把反应所得奥拉帕利从反应液中提纯处理，得到高纯度的奥拉帕利。
3.根据权利要求2所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应溶剂是水，反应液中水合肼的质量浓度在15％～30％；所述步骤(2)中，强碱是指氢氧化钠或氢氧化钾，反应溶剂是水；所述步骤(3)与步骤(4)中，反应溶剂是二氯甲烷。
4.根据权利要求3所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)与步骤(2)中，水合肼与2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例是3～8：1，碱与2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例是1.5～3：1；所述步骤(3)与步骤(4)中，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物N,N'-羰基二咪唑、1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物三者的的投料摩尔比是1.0：1.1：1.1。
5.根据权利要求4所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度是60～80℃；所述步骤(2)中，反应温度是85～95℃，反应完成后，用乙酸中和碱性物质，析出2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物；所述步骤(3)中，反应温度是20℃～30℃；步骤(4)中，反应温度是20～30℃。
6.根据权利要求5所述的奥拉帕利的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应时间是5至24小时；所述步骤(2)中，反应的时间是5至24小时；所述步骤(3)中，反应时间是1至5小时；所述步骤(4)中，反应时间是5至24小时。
7.一种奥拉帕利的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：
(1)2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物的合成
将2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈、水加入到反应釜中，搅拌下再加入质量浓度为80％的水合肼，反应液中水合肼的质量浓度在15％～30％，水合肼与2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例是3～8：1，升温至60～80℃，反应5至24小时，冷却，过滤，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物；
(2)2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物的合成
把上步所得2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯腈式Ⅲ化合物投到反应釜中，加入水、氢氧化钠或者氢氧化钾，氢氧化钠或者氢氧化钾与上步2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈式Ⅱ化合物的投料摩尔比例是1.5～3：1；搅拌均匀，升温到85～95℃，反应5～24小时，加适量活性炭脱色过滤，滤液降温，用适量乙酸乙酯萃取二次，水层中加入适量乙酸，调溶液PH值至4.0，继续搅拌，过滤，滤饼用适量水洗，得类白色固体，烘干，得到2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物；
(3)N-[2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酰基]咪唑式Ⅵ化合物的合成
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物，二氯甲烷加入到反应釜中，20～30℃搅拌下加入N,N'-羰基二咪唑，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物、N,N'-羰基二咪唑投料摩尔比是1.0：1.1，搅拌反应1～5小时，反应液待用；
(4)奥拉帕利式Ⅰ化合物的合成
上步反应液中，加入1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物，所述反应中，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸式Ⅳ化合物、N,N'-羰基二咪唑、1-环丙甲酰基哌嗪式Ⅶ化合物三者的的投料摩尔比是1.0：1.1：1.1，在20～30℃搅拌反应5～24小时，蒸去二氯甲烷，加入适量水与乙酸乙酯，搅拌，冷却到10℃，过滤，适量水洗滤饼，适量乙酸乙酯洗涤滤饼，干燥得奥拉帕利。
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