CN109563080A - 奥拉帕尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了制备4‑[(3‑[(4‑环丙基羰基)哌嗪‑1‑基]羰基)‑4‑氟苯基]甲基(2H)酞嗪‑1‑酮(奥拉帕尼)及其中间体的新工艺和方法。奥拉帕尼是一种聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可用于治疗癌症。本公开内容的益处包括使用毒性较小的化合物和提高产率。

Description

奥拉帕尼的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年8月24日提交的序列号为62/379,026的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。
对发明权利的声明联邦政府资助的研究和开发
不适用
参考“序列表”、表格或计算机程序列表附录在光盘上提交
不适用
发明背景
奥拉帕尼(Olaparib，AZD-2281，商品名Lynparza)是FDA批准的癌症靶向治疗药物，由库多斯制药公司开发，后来由阿斯利康开发。奥拉帕尼以50毫克胶囊的形式获得批准。它是一种抑制聚ADP核糖聚合酶(PARP)的PARP抑制剂，PARP是一种参与DNA修复的酶。它可以对抗遗传性BRCA1或BRCA2突变患者的癌症，包括一些卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。2014年12月，奥拉帕尼被EMA和FDA批准用作单一药剂。美国食品和药物管理局批准用于已接受过三次或更多次的化疗的种系BRCA突变(gBRCAm)的晚期卵巢癌。处方信息指示医生“根据有害或疑似有害生殖系BRCA突变的存在，选择奥拉帕尼治疗晚期卵巢癌的患者”。
阿斯利康最近宣布，FDA已批准口服聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂LynparzaTM(奥拉帕尼)的突破性治疗指定(BTD)，在接受过紫杉烷类化疗和至少一种较新的激素药物(阿比特龙或恩杂鲁胺)的患者中，用于BRCA1/2或ATM基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的单药治疗。
鉴于该化合物的巨大用途，本领域需要有效和高效地合成奥拉帕尼。
制备奥拉帕尼的关键中间体是2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(化合物D)。奥拉帕尼的两种合成方法是该公司开发的主要设计，它们在美国专利No.7,449,464,7,692,006和8,247,416中公开或要求保护。下面的方案1说明了这些专利中描述的合成方案。
方案1：奥拉帕尼的制备公开于美国专利No.7,449,464；7,692,006；和8,247,416。
所述‘006的方法包括在HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)存在下使化合物D与1-Boc-哌嗪在二甲基乙酰胺(DMA)中接触以提供4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)，然后加入浓HCl除去叔丁氧基羰基(Boc)，并得到4-[4-氟-3-(哌嗪-1-羰基)苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物B)，然后化合物B与环丙烷碳酰氯偶联得到粗4-[3-(4-环羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(即粗制奥拉帕尼)。
所述‘416的方法涉及在HBTU存在下将化合物D与1-(环丙基羰基)哌嗪(化合物I)或1-(环丙基羰基)哌嗪HCl盐(化合物I')直接偶联反应，以得到粗制奥拉帕尼(方案1)。
根据上述‘006的方法，在昂贵(且难以溶解)的酰胺偶联剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)存在下，二甲基乙酰胺(DMA)中用1-Boc-哌嗪处理化合物D，形成化合物C，产率仅为78％。
参见方案2。
方案2：由化合物D合成化合物C。
在‘006的方法的下一步骤中，化合物C在酸性条件下(在MeOH中的浓HCl(aq))进行脱Boc反应，得到化合物B，产率仅为58.5％。参见方案3。
方案3：由化合物C合成化合物B
随后，将预混合的三乙胺(Et3N)和环丙烷碳酰氯的二氯甲烷溶液滴加到搅拌的化合物B的二氯甲烷溶液中。完成后，将反应混合物用5％柠檬酸(水性)、5％Na2CO3(水性)和水萃取，然后蒸馏二氯甲烷并用乙醇代替馏出物。过滤所得混合物，将固体在水中重结晶，得到奥拉帕尼，产率90％。参见方案4。然而，该反应包括使用有毒化学品如二氯甲烷，并且需要在后处理步骤中蒸馏溶剂。
方案4由化合物B合成奥拉帕尼
根据‘416的方法，在酰胺偶联剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)和乙腈中的碱存在下，用1-(环丙基羰基)哌嗪或其无机酸盐处理化合物D直接形成奥拉帕尼。参见方案5。然而，‘416专利中描述的方法在重结晶后仅得到84％或62％产率的奥拉帕尼。此外，该反应包括使用昂贵的(并且难以溶解的)偶联剂(HBTU)以及在有毒且高度易燃的溶剂乙腈。
方案5通过使用化合物I或I'从化合物D合成奥拉帕尼。
鉴于上述情况，需要一种生产奥拉帕尼的改进方法，该方法具有商业上可接受的产率，提高的效率和利用较低毒性的化学品。
发明内容
在第一方面，本发明提供了4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法
包括步骤：
(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)
与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C
(b)使化合物C和酸接触，得到化合物L
其中X是阴离子；和
(c)使化合物L与环丙烷碳酰氯和无机碱在包含水和第二有机溶剂的两相反应体系中接触，得到奥拉帕尼。
在第二方面，本发明提供了4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)的制备方法
包括：
(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)
与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C。
在第三方面，本发明提供了化合物L的制备方法
包括：
(b)将化合物C
和酸接触，以提供化合物L，其中
X是阴离子。
在第四方面，本发明提供了4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法
包括：
(c)使化合物L或其游离碱
与环己烷碳酰氯和无机碱在包括水和第二有机溶剂的双相反应体系中接触，得到奥拉帕尼，其中
X是阴离子。
在本公开内容第一和第二方面的一些实施方式中，叔胺选自：三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。
在本公开内容的第一和第二方面的一些实施方式中，叔胺是N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
在本公开内容的第一和第二方面的一些实施方式中，第一有机溶剂是二烷基酮。在一些实施方式中，二烷基酮选自丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。在一些实施方式中，二烷基酮是丙酮。
在本公开内容的第一和第三方面的一些实施方式中，步骤(b)中使用的酸是对甲苯磺酸。
在本公开内容的第一和第三方面的一些实施方式中，阴离子是甲苯磺酸根。
在本公开内容的第一和第四方面的一些实施方式中，步骤(c)中使用的无机碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，及其组合。在一些实施方式中，碱金属碳酸盐选自Li2CO3、Na2CO3、K2CO3，及其组合。在一些实施方式中，碱金属碳酸盐是K2CO3。在一些实施方式中，碱金属碳酸氢盐选自LiHCO3、NaHCO3，及其组合。
在本公开内容的第一和第四方面的一些实施方式中，第二有机溶剂是C1-10烷基乙酸酯。在一些实施方式中，C1-10烷基乙酸酯是乙酸乙酯。
在本公开内容的第一方面的一些实施方式中，步骤(a)和(b)在单个反应容器中进行。在一些实施方式中，将所述酸直接加入所述反应容器中以提供化合物L.
在第五方面，本公开内容提供了4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法
包括：在有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)
与N-环丙酰基哌嗪对甲苯磺酸盐(化合物A)
新戊酰氯和叔胺接触得到奥拉帕尼。
在本公开内容的第五方面的一些实施方式中，叔胺选自：三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。
在本公开内容的第五方面的一些实施方式中，叔胺是N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
在本公开内容的第五方面的一些实施方式中，有机溶剂是二烷基酮。在一些实施方式中，二烷基酮选自丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。在一些实施方式中，二烷基酮是丙酮。
发明详述
I.概述
本发明提供了制备4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)及其中间体的改进方法。奥拉帕尼是一种聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可用于治疗癌症。奥拉帕尼作为遗传性BRCA1或BRCA2突变患者的癌症治疗特别有用，包括一些卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。
更具体地，本公开内容提供了两种用于制备奥拉帕尼及其中间体的改进化学方法。每种途径都涉及使用化合物2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基)甲基)-苯甲酸(化合物D)作为制备奥拉帕尼的起始原料。两个公开的方法中的每个步骤都提供了超过已知方法的进步，例如产率提高，纯度提高，使用毒性较低的试剂和溶剂，和/或更有效地分离相对高纯度的奥拉帕尼。因此，本发明节省时间，更环保，并且适用于工业制造。
尽管在实施方式的描述中提供了完整的合成方案(参见方案6)，但本领域技术人员将理解，本方法的选定步骤是新颖的并且可以独立于起始原料或中间体的来源实施。
II.定义
除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C1-8表示1-8个碳)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如本文所用，术语“甲苯磺酸根”或“对甲苯磺酸根”是指对甲苯磺酸(CH3C6H4SO3-)的阴离子。该术语也可以缩写为TsO-。
如本文所用，术语“接触”是指使至少两种不同物质接触以使它们反应的过程。然而，应该理解，所得反应产物可以直接由添加的试剂之间的反应产生，或者在反应混合物中由一种或多种添加的试剂产生的中间体产生。
如本文所用，术语“双相反应系统”是指具有两相的反应系统。双相反应体系的一个例子是含有水相和有机相的体系。
III.发明的实施方式
本申请中包括两种本发明的合成路线。如这里所使用的，本发明的第一路线称为“路线A”，另一路线称为“路线B”。参见方案6。
方案6：奥拉帕尼的制备-路线A和B
A.路线B
根据本公开内容的路线B，奥拉帕尼的合成可以通过以下方式进行
(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)
与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C
(b)使化合物C和合适的酸接触，得到化合物L
其中X是阴离子；和
(c)使化合物L与环丙烷碳酰氯、无机碱在包含水和第二有机溶剂的两相反应体系中接触，得到奥拉帕尼。
如上文一般性描述部分所述，本领域技术人员将理解，该方法中的选定步骤可独立于原料或中间体的来源进行。因此，步骤(a)、(b)和/或(c)可以独立地进行，同时保持在本公开内容的范围内。
路线B的步骤(a)使用新戊酰氯作为偶联剂在含叔胺和第一有机溶剂的反应混合物中形成酰胺键，得到化合物C。参见方案8。本文所述的步骤(a)的实施方式不仅提高了该转化率，而且还使用更便宜的偶联剂使该方法在工业上更适用。
方案8：新戊酰氯作为偶联剂合成C
在将化合物D成功转化为化合物C时，加入化合物和溶剂不需要特定的顺序。通常，可以将溶解在有机溶剂中的化合物D与DIPEA和新戊酰氯混合。在适当的时间后，将1-(叔丁氧基羰基)哌嗪加入到该反应混合物中。在一些实施方式中，同时加入所有试剂和溶剂。
根据路线B的步骤(a)，化合物D向化合物C的转化可以在各种温度下进行。例如，反应可在约5至100℃，约10至60℃，约15至40℃，或约20至30℃下进行。在一些实施方式中，DIPEA的添加在不高于30℃的温度下进行。本领域技术人员将认识到完成反应的时间取决于温度。
在一些实施方式中，路线B的步骤(a)中使用的叔胺选自三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。在一些实施方式中，步骤(a)中使用的叔胺是N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
在一些实施方式中，路线B的步骤(a)中使用的第一有机溶剂是二烷基酮。在一些实施方式中，二烷基酮选自丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。在一些实施方式中，二烷基酮是丙酮。
在一些实施方式中，路线B中步骤(a)的产率大于80、85、90、92、95或96％。在一些实施方式中，产率大于或等于97％。
路线B的步骤(b)是用酸进行的脱Boc反应。参见方案9。
方案9：由化合物C合成化合物L
在一些实施方式中，步骤(b)中使用的合适的酸是对甲苯磺酸。在一些实施方式中，阴离子(X)是甲苯磺酸根。
本领域普通技术人员将认识到，在将化合物C成功转化为化合物L时，添加化合物和溶剂的顺序不作要求。通常，可以将化合物C与酸、第一有机溶剂和水混合。
根据路线B的步骤(b)，化合物C向化合物L的转化可以在各种温度下进行。例如，反应可在约10至100℃、约30至90℃、约50至80℃、或约60至70℃下进行。在一些实施方式中，反应温度为约65℃。本领域技术人员将认识到完成反应的时间取决于温度。
本文描述的路线B的步骤(b)的实施方式极大地提高了该转化的产率。在一些实施方式中，步骤(b)的产率大于70、80、85或90％。在一些实施方式中，产率大于或等于91％。相反，如方案3中所示的‘006的方法产生化合物B的游离碱形式，产率仅为58.5％。
路线B的步骤(c)提供了包含水和第二有机溶剂的双相溶剂系统，其能够以非常高的产率和纯度有效地将化合物L或其游离碱有效转化为奥拉帕尼。在一些实施方式中，步骤(c)的转化用第二有机溶剂、无机碱和环丙烷碳酰氯进行。方案10显示了根据路线B的步骤(c)从化合物J(化合物L范围内的特定化合物)开始制备奥拉帕尼。方案10显示为该转化的说明性实例，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
方案10：由化合物J在乙酸乙酯/水中合成API
本领域普通技术人员将认识到，在将化合物L或其游离碱成功转化为奥拉帕尼时，添加化合物和溶剂的顺序不作要求。通常，可以将第二有机溶剂和水混合，然后加入化合物L或其游离碱和无机碱。在足够的时间后，将环丙烷碳酰氯加入到反应混合物中。在一些实施方式中，所有化合物和溶剂同时加入。
化合物L或其游离碱向奥拉帕尼的转化可在各种温度下进行。例如，反应可在约10至100℃，约15至80℃，约17至60℃，或约20至40℃下进行。在一些实施方式中，反应温度为约25℃。本领域技术人员将认识到完成反应的时间取决于温度。
在一些实施方式中，与起始材料相比，通过路线B的步骤(c)产生的奥拉帕尼在反应溶剂中的溶解度降低。在一些实施方式中，将反应冷却至较低温度以促进奥拉帕尼从反应溶剂中沉淀。较低的反应温度可包括低于20℃的任何温度。例如，较低的反应温度可包括低于15℃、10℃、5℃、0℃或-10℃的温度。在一些实施方式中，较低的反应温度为约0℃。
可以使用各种无机碱实现路线B的步骤(c)的转化。在一些实施方式中，步骤(c)中使用的无机碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，及其组合。在一些实施方式中，碱金属碳酸盐选自Li2CO3、Na2CO3、K2CO3，及其组合。在一些实施方式中，碱金属碳酸盐是K2CO3。在一些实施方式中，碱金属碳酸氢盐选自LiHCO3和NaHCO3。
在一些实施方式中，路线B的步骤(c)中使用的第二有机溶剂是C1-10烷基乙酸酯。在一些实施方式中，C1-10烷基乙酸酯是乙酸乙酯。
与根据‘006专利的方法不同，根据路线B的步骤(c)的方法在后处理步骤中不需要额外的蒸馏步骤来除去任何溶剂。参见方案4。相反，步骤(c)的产物(奥拉帕尼)在双相溶剂系统中沉淀。这大大减少了后处理和分离工作，大大提高了其工业适用性。在一些实施方式中，在两相溶剂体系中加入环丙烷碳酰氯后，在几分钟内观察到相当量的沉淀物。
根据路线B的步骤(c)的方法可以产生高产率和高纯度的奥拉帕尼。在一些实施方式中，路线B的步骤(c)的产率可以大于85、90或95。在一些实施方式中，步骤(c)中获得的奥拉帕尼的纯度可以大于90、95、97或99％纯度。
在一些实施方式中，路线B中化合物L的合成可简化为单一一锅法，其中步骤(a)和(b)在单一反应容器中进行。根据这些实施方式的方法不需要分离化合物C。可以将步骤(b)的合适酸加入步骤(a)的反应混合物中而合并步骤(a)和(b)，而不分离化合物C。在一些实施方式中，合适的酸是对甲苯磺酸。在一些实施方式中，向水中加入合适的酸。
在一些实施方式中，当加入合适的酸时，加热路线B的一锅法。在一些实施方式中，在适当的时间后冷却一锅法以完成两个反应。合适的时间可以是1、2、3、4或更多小时。
在一些实施方式中，当在反应完成后冷却一锅法时，化合物L从反应中沉淀出来。化合物L的沉淀大大提高了该方法的工业实用性和效率。
在一个实施方式中，当在丙酮中，新戊酰氯和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)的反应混合物中的化合物D与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪反应完成时，将p-TSA和水直接加入反应器中且将所得混合物加热至回流。随后，将反应冷却至约0℃，结果观察到化合物J的沉淀。过滤并用丙酮洗涤后，所得化合物J可用于制备奥拉帕尼而不损失任何质量。
B.路线A
根据本公开内容的路线A，奥拉帕尼的合成可以通过以下方式进行
在有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)
与N-环丙酰基哌嗪对甲苯磺酸盐(化合物A)
新戊酰氯和叔胺接触得到奥拉帕尼。
本领域普通技术人员将认识到，在将化合物D成功转化为奥拉帕尼时，添加化合物和溶剂的顺序不作要求。通常，可以将溶解在有机溶剂中的化合物D与DIPEA和新戊酰氯混合。在合适的时间后，将化合物A加入到该反应混合物中。
路线A的方法可以在各种温度下进行。例如，当加入化合物和/或溶剂时，反应混合物的温度可为约0℃，并且在加入化合物/溶剂后，反应混合物可为约24℃。在一些实施方式中，当加入化合物和/或溶剂时，反应混合物的温度为约-40至20℃。在一些实施方式中，当加入化合物和/或溶剂时的温度为约-10至10℃。在一些实施方式中，加入化合物和/或溶剂后的温度为约10至50℃。在一些实施方式中，加入化合物和/或溶剂后的温度为约20至30℃。
根据本公开内容的路线A，优选使用对甲苯磺酸(p-TSA)作为酸源，通过4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的脱Boc反应制备化合物A。申请人惊奇地发现，与1-(环丙基羰基)哌嗪及其无机酸盐相比，化合物A是非吸湿性的并且结晶良好。已经发现，在制备奥拉帕尼的过程中，这些性质令人惊讶地更有益于化合物A的处理和储存。
‘416专利中使用的偶联剂HBTU需要高极性溶剂如乙腈溶解。相反，根据路线A的方法使用新戊酰氯作为偶联剂。新戊酰氯更易溶，可用于各种有机溶剂。通过转换偶联剂，本文公开的奥拉帕尼的制备方法除去了昂贵的偶联剂HBTU，以及有毒和高度易燃的溶剂乙腈。
在一些实施方式中，路线A中使用的有机溶剂是二烷基酮。在一些实施方式中，二烷基酮选自丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。在一些实施方式中，二烷基酮是丙酮。
在一些实施方式中，路线A中使用的叔胺选自三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。在一些实施方式中，叔胺是N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
在一些实施方式中，路线A还包括分离奥拉帕尼。奥拉帕尼的分离可以使用本领域中的各种已知方法进行。例如，可以使用液-液萃取分离奥拉帕尼。在一些实施方式中，通过用含水溶剂萃取反应混合物来分离奥拉帕尼。在一些实施方式中，含水溶剂包含水、碱和盐。在一些实施方式中，碱是NaHCO3，盐是NaCl。在一些实施方式中，提取还包括添加有机溶剂。在一些实施方式中，有机溶剂是EtOAc。
在一些实施方式中，路线A包括重结晶分离的奥拉帕尼。在一些实施方式中，将分离的奥拉帕尼溶解在溶剂中并升温至升高的温度，然后加入反溶剂以沉淀奥拉帕尼。在一些实施方式中，溶剂是MeOH。在一些实施方式中，反溶剂是水。在一些实施方式中，升高的温度为约40至80℃。在一些实施方式中，升高的温度为60-70℃。在一些实施方式中，升高的温度为约65℃。在一些实施方式中，将溶剂和反溶剂的溶液冷却至室温以促进沉淀。
在一些实施方式中，使用路线A产生的重结晶奥拉帕尼的产率大于70％。在一些实施方式中，路线A的产率大于75、80或85％。在一些实施方式中，路线A产生的重结晶奥拉帕尼的纯度可以大于90、95、97或99％纯度。
路线A的方法的另一个优点是新戊酰氯可以在后处理步骤中用水快速淬灭以产生新戊酸，其具有对人体和环境的刺激性温和并且毒性小得多。因此，与目前已知的合成路线相比，路线A是制备奥拉帕尼的改进方法。
IV.实施例
提供以下实施例以说明但不限制本发明。
实施例1
N-环丙酰基哌嗪对甲苯磺酸盐(化合物A)的制备
将N-Boc-4-环丙酰哌嗪(20.00g，78.64mmol，1.0当量)和对甲苯磺酸(p-TSA)一水合物(15.71g，82.60mmol，1.05当量)和乙酸乙酯(EtOAc)(160mL,8体积)加入配有5cm搅拌棒、冷凝器、热电偶和N2入口的250mL三颈烧瓶中。将所得混合物加热至50℃过夜。通过TLC监测反应。完成后，将悬浮液在冰浴中冷却至0℃并搅拌1小时。搅拌后，将所得浆液通过布氏漏斗过滤。将得到的湿滤饼用EtOAc(20.0mL，1体积)洗涤两次(并在不高于60℃的真空下干燥过夜，得到化合物A，为白色固体(23.12g，70.83mmol，收率90.08％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.75(m,2H),0.94(m,2H),1.61(m,1H),2.35(s,3H),3.23(br,4H),3.86(br,4H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),9.20(br,1H).
由5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)制备奥拉帕尼
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)(1.012g，3.393mmol，1.0当量)和丙酮(10.0mL，10体积)装入配有2cm搅拌棒、热电偶和N2入口的50mL三颈烧瓶中。将所得悬浮液冷却至0℃。在0℃下，将N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.67mL，4.1mmol，1.2当量)滴加到上述得到的悬浮液中，然后在0℃下加入新戊酰氯(0.50mL，4.1mmol，1.2当量)。加完后，将所得混合物升温至室温并搅拌3小时。完成后，将混合物冷却至0℃。在0℃下分批加入N-环丙酰基哌嗪对甲苯磺酸盐(化合物A)(1.21g，4.00mmol，1.1当量)，然后加入丙酮(0.5mL)进行清洗。随后，在0℃下将N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.83mL，5.0mmol，1.5当量)滴加到上述烧瓶中。加完后，将所得混合物升温至室温并搅拌3小时。完成后，将悬浮液用NaHCO3(水性)(20mL)和EtOAc(20mL)稀释，然后在0℃下在冰浴中搅拌1小时。搅拌后，将混合物通过布氏漏斗过滤，得到灰白色(off-white)固体。将滤液用EtOAc(20mL)萃取三次。将合并的有机部分用NaHCO3(水性)(20mL)、水(20mL)和NaCl(水性)(20mL)洗涤，得到澄清的EtOAc溶液。将上面得到的灰白色固体与EtOAc溶液合并，浓缩。将所得固体溶于甲醇(MeOH)(25mL)中并在65℃下搅拌，然后缓慢加入水(50mL)。将所得澄清溶液冷却至室温并搅拌过夜。将浆液通过布氏漏斗过滤。将得到的湿滤饼用水(25mL)洗涤两次并在不高于60℃的真空下干燥过夜，得到化合物A，为灰白色固体(1.32g，3.04mmol，收率89.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.74(m,4H),1.94(br,1H),3.20(br,2H),3.37-3.75(m,6H),4.33(s,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,1H),7.38(m,1H),7.44(m,1H),7.83(dt,J＝7.4和0.8Hz,1H),7.89(t,J＝7.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(dd,J＝7.9和1.0Hz,1H),12.60(s,1H).
实施例2：
由5-(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)制备4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)(100.0g，335.2mmol，1.0当量)和丙酮(800.0mL，8体积)装入配有顶置式搅拌器(8cm搅拌叶片，搅拌速度：240rpm)、热电偶和N2入口的3L夹套反应器中。室温下加入新戊酰氯(50.0mL，402mmol，1.2当量)，1分钟，然后在不超过30℃下，将N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(67.0mL，402mmol，1.2当量)加入上述夹套反应器中，10分钟。添加后，将所得溶液在室温下搅拌不少于1小时。完成后，在室温下将1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(75.0g，402mmol，1.2当量)一次性加入上述夹套反应器中，并加入丙酮(30mL，0.3体积)进行清洗。将所得混合物在室温下搅拌不少于1小时。当反应完成时，在室温(15至25℃)下将水(1600mL，16体积)加入上述夹套反应器中。将所得混合物在室温下搅拌不少于1小时，然后在0-5℃下搅拌不少于2小时。搅拌后，将所得浆液通过布氏漏斗过滤。将得到的湿滤饼用水(300.0mL，3体积)洗涤三次，并在不高于60℃的真空下干燥过夜，得到化合物C，为灰白色固体(151.7g，325.2mmol，收率97.00％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(s,9H),3.24(br,2H),3.36(m,2H),3.49(br,2H),3.72(br,2H),4.26(s,2H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.69(m,1H),7.72-7.76(m,2H),8.45(m,1H),10.52(s,1H).
实施例3
由4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)制备4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-哌嗪对甲苯磺酸盐(化合物J)
将化合物C(3.00g，6.43mmol，1.0当量)、对甲苯磺酸(p-TSA)一水合物(2.45g，12.9mmol，2.0当量)、水(2.4mL，0.8vol)和丙酮(18.0mL，6体积)装入配有2.5cm搅拌棒、冷凝器、热电偶和N2入口的100mL三颈烧瓶中。将所得混合物加热至回流不少于4小时(T入:56.9℃,T出:65℃)。完成后，加入丙酮(57mL，19体积)。将所得浆液冷却至0℃并搅拌不少于2小时，然后过滤。将得到的湿滤饼用丙酮(9.0mL，3体积)洗涤三次，并在不高于60℃的真空下干燥，得到化合物J，为灰白色固体(3.18g，5.90mmol，91.20％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.28(s,3H),3.01(br,2H),3.19(m,2H),3.42(br,2H),3.79(br,2H),4.33(s,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(t,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝6.4和2.0Hz,1H),7.47-7.49(m,3H),7.81-7.96(m,3H),8.25-8.28(dd,J＝7.8和1.0Hz,1H),8.79(br,2H),12.60(s,1H).
实施例4
由5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)一锅法制备4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-哌嗪对甲苯磺酸盐(化合物J)
将5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)(10.03g，33.62mmol，1.0当量)和丙酮(80.0mL，8体积)其装入配有顶置式搅拌器(6cm搅拌叶片，搅拌速度246rpm)、热电偶和N2入口的250mL三颈夹套反应器中。在室温下加入新戊酰氯(4.60mL，36.9mmol，1.1当量)。在不高于30℃的温度下将N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(6.1mL，36.9mmol，1.1当量)加入上述夹套反应器中。添加后，将所得溶液在室温下搅拌不少于1小时。完成后，在室温下将1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(7.54g，40.5mmol，1.2当量)加入上述夹套反应器中。将所得混合物在室温下搅拌不少于1小时。当反应完成时，在室温下将对甲苯磺酸(p-TSA)一水合物(19.31g，101.5mmol，3当量)和水(8mL，0.8体积)加入上述夹套反应器中。将所得混合物加热至回流并搅拌不少于3小时(T入:56.9℃,T出:65℃)。完成后，加入丙酮(120mL，12体积)。将所得浆液冷却至0℃并搅拌不少于1小时，然后过滤。将得到的湿滤饼用丙酮(30.0mL，3体积)洗涤三次，并在NMT 50℃下真空干燥，得到化合物J，为灰白色固体(17.09g，31.73mmol，收率94.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.30(s,3H),3.02(br,2H),3.20(m,2H),3.39(br,2H),3.81(br,2H),4.35(s,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(t,J＝8.8Hz,1H),7.39(dd,J＝6.4和2.0Hz,1H),7.47-7.51(m,3H),7.82-7.97(m,3H),8.27-8.29(dd,J＝7.8和1.0Hz,1H),8.83(br,2H),12.60(s,1H).
实施例5
由4-[2-氟-5-(4-氧代-3,4-二氢-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰基]-哌嗪对甲苯磺酸盐(化合物J)制备奥拉帕尼
向配有2.5cm搅拌棒，温度计和N2入口的50mL三颈烧瓶中加入EtOAc(20mL，10体积)和水(10mL，5体积)。然后，将化合物J(2.01g，3.73mmol，1.00当量)和K2CO3(1.54g，11.1mmol，3.00当量)加入上述烧瓶中。将所得悬浮液在室温下搅拌不少于1小时，以形成澄清的两相溶液。在室温下将环丙烷碳酰氯(0.41mL，4.46mmol，1.2当量)加入上述澄清溶液中。添加后，将混合物在室温下搅拌2小时。完成后，将悬浮液冷却至约0℃并再搅拌2小时。将悬浮液通过布氏漏斗过滤，得到浅黄色滤饼。将浅黄色滤饼用水(6.0mL，3体积)洗涤三次并用EtOAc(4mL，2体积)洗涤一次，然后在不高于60℃的真空下干燥，得到奥拉帕尼(1.60g)，3.68mmol，产率98.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.74(m,4H),1.94(br,1H),3.19(br,2H),3.37-3.74(m,6H),4.33(s,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,1H),7.37(m,1H),7.44(m,1H),7.83(dt,J＝7.4和0.8Hz,1H),7.89(t,J＝7.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),8.26(dd,J＝7.9和1.0Hz,1H),12.59(s,1H)
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，某些可实施的改变和修改在所附权利要求的范围内。另外，本文提供的每篇参考文献通过引用整体并入，其程度如同每篇参考文献通过引用单独并入。如果本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突，则以本申请为准。

Claims (25)

1.一种4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法
包括步骤：
(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D):
与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C
(b)使化合物C和酸接触，得到化合物L
其中X是阴离子；和
(c)使化合物L与环丙烷碳酰氯和无机碱在包含水和第二有机溶剂的两相反应体系中接触，得到奥拉帕尼。
2.一种4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物C)的制备方法
包括：
(a)在第一有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D):
与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪、新戊酰氯和叔胺接触得到化合物C。
3.一种化合物L的制备方法
包括：
(b)将化合物C
和酸接触，以提供化合物L，其中
X是阴离子。
4.一种4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法
包括：
(c)使化合物L或其游离碱
与环己烷碳酰氯和无机碱在包括水和第二有机溶剂的双相反应体系中接触，得到奥拉帕尼，其中
X是阴离子。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述叔胺选自：三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述叔胺为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂是二烷基酮。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述二烷基酮选自丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述二烷基酮为丙酮。
10.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于，步骤(b)中使用的所述酸是对甲苯磺酸。
11.如权利要求1、3或4中任一项所述的方法，其特征在于，所述阴离子是甲苯磺酸根。
12.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，步骤(c)中使用的所述无机碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐，及其组合。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐选自Li2CO3、Na2CO3、K2CO3，及其组合。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐是K2CO3。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸氢盐选自LiHCO3、NaHCO3，及其组合。
16.如权利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述第二有机溶剂是C1-10烷基乙酸酯。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述C1-10烷基乙酸酯是乙酸乙酯。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)和(b)在单一反应容器中进行。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，将所述酸直接加入所述反应容器中以提供化合物L。
20.一种4-[(3-[(4-环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基)-4-氟苯基]甲基(2H)酞嗪-1-酮(奥拉帕尼)的制备方法
包括：在有机溶剂中，使5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(化合物D)
与N-环丙酰基哌嗪对甲苯磺酸盐(化合物A)
新戊酰氯和叔胺接触得到奥拉帕尼。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述叔胺选自：三甲胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉(NMM)、三丁胺、2,2,6,6-四甲基哌啶(TMP)、1,2,2,6,6-五甲基哌啶(PMP)、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述叔胺为N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为二烷基酮。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述二烷基酮选自丙酮、苯乙酮、丁酮、二乙基酮、乙基异丙基酮、2-己酮、异佛尔酮、异亚丙基丙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮、2-戊酮、环己酮和环戊酮。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述二烷基酮是丙酮。
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