TW202216668A - 依伐卡托(ivacaftor)之新穎結晶形及其製備方法 - Google Patents

依伐卡托(ivacaftor)之新穎結晶形及其製備方法 Download PDF

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Abstract

在某些態樣中，本發明提供依伐卡托(ivacaftor) N-(2,4-二-第三丁基-苯基-5-羥基-苯基)-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺之結晶形。在相關態樣中，本發明提供製備該依伐卡托之結晶形S2、S3、S4及S5之方法。該方法包括：形成包括粗製依伐卡托及溶劑之溶液；將反溶劑添加至該溶液以形成包括沈澱物之漿液；分離該沈澱物；及將該沈澱物乾燥以獲得該依伐卡托之結晶形S2、S3、S4及S5。

Description

依伐卡托(IVACAFTOR)之新穎結晶形及其製備方法
依伐卡托(Ivacaftor)係指具有以下結構之N-(2,4-二-第三丁基-苯基-5-羥基-苯基)-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺：
Figure 02_image001
。
依伐卡托(亦稱為Kalydeco或VX-770)係用於治療囊腫纖維化之藥物，其充當囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CFTR)通道之增效劑以改良其活性。依伐卡托已由美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准用於治療在CFTR基因中具有突變之2歲及以上患者之囊腫纖維化。
美國專利第8,410,274號揭示依伐卡托之固體形式(包括結晶形A、結晶形B及非晶形)及其製備。特定地，依伐卡托之結晶形A係藉由將作為固體之依伐卡托加熱至等於或高於其熔點之溫度(例如約250℃)且然後冷卻至室溫來製備。依伐卡托之結晶形B係藉由將依伐卡托之漿液在回流乙腈中加熱24小時且然後將混合物冷卻至約室溫(例如，約20℃)來製備。非晶形依伐卡托係自依伐卡托之結晶形(例如結晶形A或結晶形B)獲得。因此，依伐卡托之實質上非晶形係藉由將依伐卡托之結晶形B溶於溶液中並噴霧乾燥該溶液來製備。然而，依伐卡托之結晶形A及B之製備具有不足之處。舉例而言，結晶形A之產生需要升高之溫度(212-215℃)，此可導致較高之依伐卡托降解風險。另外，方法需要高能量消耗，此可能不適於大規模製造。至於結晶形B，結晶花費較長時期，因此缺乏效率。此外，結晶形B係藉由在結晶方法中使用高毒性溶劑(即，乙腈)製備。
美國專利第8,471,029號揭示依伐卡托之結晶形C及其製備。結晶形C係藉由將過量依伐卡托添加於乙腈中並在90℃下攪拌3天且然後冷卻至室溫來製備。類似於上述結晶形B之製備，依伐卡托之結晶形C之製備在結晶方法中具有缺點(例如使用高毒性溶劑(即，乙腈))且亦係耗時的。
美國專利第9,809,551 B2號揭示依伐卡托與MIBK (即，甲基異丁基酮)溶劑合物之結晶形APO-I。依伐卡托之形式APO-I係藉由包括以下之方法製備：(a) 將依伐卡托溶劑合物添加至有機溶劑或有機溶劑之混合物(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷或其混合物)，由此形成反應混合物；(b) 將反應混合物維持在約0℃至約60℃之溫度範圍下；及(c) 分離依伐卡托之多晶形APO-I。如所揭示，依伐卡托溶劑合物可為甲醇、乙醇、甲基乙基酮、乙酸異丙酯、乙腈、甲基異丁基酮或水之溶劑合物。
CN公開案第104,725,314號揭示藉由依伐卡托自乙腈及水之混合溶液結晶製備之結晶形D。
美國專利第9,957,234號揭示依伐卡托之結晶形L1-L14及其製備。
PCT公開案第2009/038683號、第2013/158121號、第2014/118805號、第2015/128882號及第2016/057730號揭示依伐卡托之各種結晶形(包括鹽、溶劑合物、共晶體或水合物)及其製備。
儘管已揭示上文提及之結晶形，但仍需要依伐卡托之新的固體形式以增強依伐卡托在癌症治療中之效能以及改良其製備方法。具體而言，在醫藥調配物之製造中需要依伐卡托之新的固體形式。本發明滿足此需求，提供依伐卡托之新穎結晶形及用於製備結晶形之方法。
在第一態樣中，本發明提供依伐卡托之結晶形S2、S3、S4及S5，其特徵在於本文所述之X-射線粉末繞射資料、熱重分析資料、差示掃描量熱法資料及動態蒸氣吸附資料。
在第二態樣中，本發明提供製備依伐卡托之結晶形S2、S3、S4及S5之方法。該方法包括：形成含有粗製依伐卡托及溶劑之溶液；將反溶劑添加至溶液以形成含沈澱物之漿液；分離沈澱物；及乾燥該沈澱物以獲得依伐卡托之結晶形S2、S3、S4及S5。
I. 概述
本發明提供依伐卡托之四種新穎結晶形，其具有特殊結晶度及穩定性。除其他優點外，該等新穎結晶形係藉由在結晶期間使用更環境友好之溶劑在溫和條件下以高產率製備。此外，新穎結晶形展現良好穩定性且可儲存及/或用於藥劑製造。 II. 定義
「粗製物」係指包括期望化合物(例如依伐卡托)及至少一種其他物種(例如，溶劑、諸如酸或鹼之試劑、起始材料或給出期望化合物之反應的副產物)之混合物。
「溶劑」係指在約50℃至約60℃下能夠溶解依伐卡托之液體物質。術語「反溶劑」係指在約20℃至約30℃下不能溶解依伐卡托之液體物質。更具體而言，適於依伐卡托之結晶形S2之溶劑及反溶劑係慮及製程操作之方便性及效率、使用更環境友好之溶劑、溫和結晶條件及其他所提供之優點藉由溶解度測試選擇，例如下表1。 表1：依伐卡托在25℃下在丙酮/水中之溶解度
溶劑 mg/mL
於丙酮中之8%水 41.2
「冷卻」係指降低物質或物質混合物之溫度之製程。
「加熱」係指增加物質或物質混合物之溫度之製程。
「沈澱」係指使溶液中之化合物聚結成物質之固體形式(即，沈澱物)之製程。可使溶液中之全部化合物或其任何部分沈澱。物質之固體形式可為非晶形或結晶。
「結晶形」係指化合物之固體形式，其中組成分子係以規則有序、重複圖案堆積。結晶形可包括三斜、單斜、斜方、正方、三方、六方及正方晶體幾何形狀。結晶形可包括具有不同晶界之一或多個區域(即，晶粒)。結晶固體可包括兩種或以上晶體幾何形狀。
「非晶形」係指不具有確定晶體結構(即，缺乏組成分子之規則有序、重複圖案)之化合物之固體形式。
「分離」係指將至少一部分第一物質(例如，沈澱物)自包括該物質及至少一種額外物質之混合物分離之製程。在一些情形中，經分離物質實質上不含原始混合物中所存在額外物質中之至少一者。
「乾燥」係指自物質去除液體，例如溶劑。乾燥通常係藉由加熱物質、降低物質儲存之壓力或二者實施。
「約」意指包括給定值在內之一系列值，熟習此項技術者將認為其與給定值合理相似。在一些實施例中，術語「約」意指在使用此項技術通常可接受之量測之標準偏差內。在一些實施例中，約意指擴展至給定值之+/- 10%之範圍。在一些實施例中，約意指給定值。 III. 依伐卡托之結晶形 S2
在第一態樣中，本發明提供依伐卡托之結晶形S2。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S2之特徵在於包括在4.1、8.2、9.3、9.9、10.4、11.7、16.4及17.4° 2θ (± 0.2° 2θ)處之一或多個峰(即，1、2、3、4、5、6、7或8個峰)之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S2之特徵在於實質上與圖1一致之X-射線粉末繞射。
收集XRPD資料之方法為業內已知，且任何該等方法均可用於表徵依伐卡托之結晶形。舉例而言，本文所述之X射線粉末繞射圖案可使用Cu Kα1輻射生成。
在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S2之特徵在於在約120℃下加熱時之重量損失為約3%，如藉由熱重分析所量測。在一些該等實施例中，重量損失係使用重約15-20 mg之試樣量測，該試樣使用10℃/min之斜坡經受自30℃至300℃之溫度。
在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S2之特徵在於包括在約303℃處之吸熱峰之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S2之特徵在於包括在約64℃、192℃及303℃處之三個吸熱峰及在約253℃處之一個放熱峰之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，溫度記錄圖係使用重約1-5 mg之試樣記錄，該試樣使用10℃/min之斜坡經受自30℃至350℃之溫度。 IV. 依伐卡托之結晶形 S4
在第一態樣中，本發明提供依伐卡托之結晶形S4。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S4之特徵在於包括在4.3° 2θ (± 0.2° 2θ)處之一個峰之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S4之特徵在於實質上與圖9一致之X-射線粉末繞射。
收集XRPD資料之方法為業內已知，且任何該等方法均可用於表徵依伐卡托之結晶形。舉例而言，本文所述之X射線粉末繞射圖案可使用Cu Kα1輻射生成。
在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S4之特徵在於在約120℃下加熱時之重量損失為約3%，如藉由熱重分析所量測。在一些該等實施例中，重量損失係使用重約15-20 mg之試樣量測，該試樣使用10℃/min之斜坡經受自30℃至300℃之溫度。
在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S4之特徵在於包括在約310℃處之吸熱峰之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S4之特徵在於包括在約64℃、195℃及309℃處之三個吸熱峰及在約250℃處之一個放熱峰之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，溫度記錄圖係使用重約1-5 mg之試樣記錄，該試樣使用10℃/min之斜坡經受自30℃至350℃之溫度。 V. 依伐卡托之結晶形 S5
在第一態樣中，本發明提供依伐卡托之結晶形S5。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S5之特徵在於包括在4.3、4.6、10.0、18.3及18.8° 2θ (± 0.2° 2θ)處之一或多個峰(即，1、2、3、4或5個峰)之X射線粉末繞射圖案。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S5之特徵在於實質上與圖13一致之X-射線粉末繞射。
收集XRPD資料之方法為業內已知，且任何該等方法均可用於表徵依伐卡托之結晶形。舉例而言，本文所述之X射線粉末繞射圖案可使用Cu Kα1輻射生成。
在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S5之特徵在於在約200℃下加熱時之重量損失為約3%至約4%，如藉由熱重分析所量測。在一些該等實施例中，重量損失係使用重約15-20 mg之試樣量測，該試樣使用10℃/min之斜坡經受自30℃至300℃之溫度。
在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S5之特徵在於包括在約302℃處之吸熱峰之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，依伐卡托之結晶形S5之特徵在於包括在約198℃及302℃處之兩個吸熱峰及在約226℃處之一個放熱峰之差示掃描量熱法溫度記錄圖。在一些實施例中，溫度記錄圖係使用重約1-5 mg之試樣記錄，該試樣使用10℃/min之斜坡經受自30℃至350℃之溫度。 VI. 製備依伐卡托之結晶形 S2 、 S3 、 S4 及 S5 之方法
在第二態樣中，本發明提供製備依伐卡托之結晶形S2、S3、S4或S5之方法。方法包括： a) 形成包括粗製依伐卡托及溶劑之溶液； b) 將反溶劑添加至溶液以形成包括沈澱物之漿液； c) 分離該沈澱物；及 d) 在55-140℃下乾燥該沈澱物以獲得依伐卡托之結晶形S2、S3、S4或S5。
實例
以下實例闡述依伐卡托之新穎結晶形及適於在實驗室規模或工業規模上製備其之方法。本發明包括(但不限於)實例中所述之實施例。 實例 1 ：表徵依伐卡托之固體形式之方法
X射線粉末繞射. 粉末X射線繞射圖係在Bruker AXS D8繞射儀上使用Cu Kα1輻射(40 kV, 40 mA)、θ-2θ測角器、Ge單色器及LynxEye檢測器進行收集。XRPD圖案係在環境條件下收集。掃描參數包括2-40°之角範圍、0.02°之步長及0.6 sec/步之掃描速度。
熱重分析(TGA). TGA資料係在TA Instrument Q500 TGA上收集。將每一試樣(15-20 mg)加載於預先稱重之鉑坩堝上，在分析前用氮氣吹掃天平及爐，其中流速分別設定為40 ± 5及60 ± 5 mL/min。加熱過程經程式化為在環境溫度下開始且在300℃停止，其中斜坡為10℃/min。
差示掃描量熱法(DSC). DSC資料係在TA Instrument MDSC Q200上收集。將每一試樣(1-5 mg)加載於具有針孔蓋之T-zero密封盤並在恆定氮氣流(60 mL/min)下實施分析。加熱過程經程式化為自30℃開始且在350℃停止，其中斜坡為10℃/min。
動態蒸氣吸附(DVS). 將試樣放置於DVS試樣盤中並將起始相對濕度設定為60%RH。將水分以10%RH增量逐漸引入至系統中直至90%RH且然後濕度以相似趨勢下降用於解吸階段。收集吸附及解吸資料，其中平衡設定為dm/dt 0.001%/min，持續5 min/步。每一步之最小及最大時間設定為10及360 min。實施兩個吸附/解吸循環。 實例 2 ：製備依伐卡托之結晶形 S2 及 S3
在室溫下將1.658 kg依伐卡托添加至13.46 kg於丙酮中之10%水，加熱至55-59℃(回流)。在約58℃下添加0.083 kg活性碳。將所得懸浮液過濾且固體用2.69 kg預熱之於丙酮中之10%水洗滌，以獲得濾液。將濾液加熱至約59℃。在約57℃下添加18.24 kg水，然後冷卻至20-30℃。將所得懸浮液過濾並將固體在55-65℃下乾燥8小時，以提供依伐卡托之結晶形S3 (表4，圖5)且然後在130-140℃下乾燥約16小時，以提供依伐卡托之結晶形S2 (表3，圖1)。 PXRD資料匯總於下表3及4中。 表3：依伐卡托結晶形S2之PXRD峰資料
角度 (2θ) 強度 (Cps) 強度 (%)
4.119 21.435 100
8.217 10.751 27.5
9.268 9.535 25.5
9.941 8.891 31.7
10.404 8.496 34.4
11.714 7.549 35.4
16.402 5.4 34.3
17.408 5.09 34.3
表4：依伐卡托結晶形S3之PXRD峰資料
角度 (2θ) 強度 (Cps) 強度 (%)
4.158 21.232 100
5.781 15.275 17.5
6.468 13.654 20.1
7.769 11.37 12.8
8.326 10.611 33.6
9.209 9.595 16.1
9.735 9.078 34
10.412 8.489 31.7
10.7 8.261 37.5
11.612 7.614 21
12.01 7.363 7.6
12.531 7.058 19.2
13.03 6.789 8.3
13.568 6.521 11.5
13.746 6.437 12.4
14.257 6.208 7.4
15.615 5.671 13.6
16.113 5.496 9.6
16.762 5.285 20.4
17.14 5.169 16.2
17.792 4.981 21.8
18.099 4.897 12.2
19.029 4.66 17
19.757 4.49 13.6
20.027 4.43 12.1
21.585 4.114 14.5
21.921 4.051 14.8
22.215 3.998 10.2
22.955 3.871 8.4
23.422 3.795 15.8
23.898 3.721 20.6
24.363 3.651 9.3
25.129 3.541 8.8
25.867 3.442 17.4
26.328 3.382 14.1
27.43 3.249 8.9
28.324 3.148 5
31.077 2.875 4.3
33.721 2.656 3
34.435 2.602 4.3
34.533 2.595 4.3
36.337 2.47 3.2
實例 3 ：製備依伐卡托之結晶形 S3
在室溫下將10 g依伐卡托添加至100mL於丙酮中之10%水，加熱至55-59℃(回流)。在約58℃下添加0.5 g活性碳。將所得懸浮液過濾且固體用20mL預熱之於丙酮中之10%水洗滌，以獲得濾液。將濾液加熱至約59℃。在50-60℃下添加0.1g晶種並保持30 min.。在50-60℃下添加110 mL水且然後冷卻至20至30℃。將所得懸浮液過濾並將固體在55-65℃下乾燥約20小時，以提供依伐卡托之結晶形S3。記錄經乾燥依伐卡托之PXRD圖案，其實質上與圖5中所圖解說明之圖案一致。 實例 4 ：製備依伐卡托之結晶形 S2 及 S4
將1-2 g依伐卡托之結晶形S3在115-125℃下乾燥2小時，以提供依伐卡托之結晶形S2；然後在115-125℃下再乾燥2.5小時，以提供依伐卡托之結晶形S4。記錄經乾燥依伐卡托之PXRD圖案，其實質上與圖1及9中所圖解說明之圖案一致。 表5：依伐卡托結晶形S4之PXRD峰資料
角度 (2θ) 強度 (Cps) 強度 (%)
4.259 20.729 100
實例 5 ：製備依伐卡托之結晶形 S5
在室溫下將6.279 kg依伐卡托添加至81.90 kg於丙酮中之15%水，加熱至40-60℃。在40-60℃下添加0.3 kg活性碳。將所得懸浮液過濾且固體用5.10 kg預熱之於丙酮中之15%水洗滌，以獲得濾液。將濾液加熱至40-60℃。在40-60℃下添加69.10 kg水，然後冷卻至20-30℃。將所得懸浮液過濾並將固體在55-65℃下乾燥33-46小時，以提供依伐卡托之結晶形S5。記錄經乾燥依伐卡托之PXRD圖案，其實質上與圖13中所圖解說明之圖案一致。PXRD資料匯總於下表6。 表6：依伐卡托結晶形S5之PXRD峰資料
角度 (2θ) 強度 (Cps) 強度 (%)
4.253 20.76 100
4.611 19.148 55
10.011 8.828 47.6
18.327 4.837 36.5
18.75 4.729 35.9
16.769 5.283 34.2
20.042 4.427 33
12.707 6.961 31.5
13.891 6.37 31.3
15.283 5.793 30.8
儘管出於清晰理解之目的已藉助說明及實例相當詳細地闡述了上述發明，但熟習此項技術者將瞭解，可在隨附申請專利範圍之範圍內實踐某些變化及修改。另外，本文所提供之每一參考文獻均以整體引用的方式併入，如併入程度如同每一參考文獻均以引用的方式個別併入一般。在本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
圖1顯示針對依伐卡托之結晶形S2記錄之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖2顯示針對依伐卡托之結晶形S2記錄之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
圖3顯示針對依伐卡托之結晶形S2記錄之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖4顯示針對依伐卡托之結晶形S2記錄之DVS動態蒸氣吸附(「DVS」)量測圖表。
圖5顯示針對依伐卡托之結晶形S3記錄之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖6顯示針對依伐卡托之結晶形S3記錄之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
圖7顯示針對依伐卡托之結晶形S3記錄之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖8顯示針對依伐卡托之結晶形S3記錄之DVS動態蒸氣吸附(「DVS」)量測圖表。
圖9顯示針對依伐卡托之結晶形S4記錄之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖10顯示針對依伐卡托之結晶形S4記錄之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
圖11顯示針對依伐卡托之結晶形S4記錄之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖12顯示針對依伐卡托之結晶形S4記錄之DVS動態蒸氣吸附(「DVS」)量測圖表。
圖13顯示針對依伐卡托之結晶形S5記錄之X-射線粉末繞射(XRPD)圖案。
圖14顯示針對依伐卡托之結晶形S5記錄之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。
圖15顯示針對依伐卡托之結晶形S5記錄之差示掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。
圖16顯示針對依伐卡托之結晶形S5記錄之DVS動態蒸氣吸附(「DVS」)量測圖表。
Figure 110134044-A0101-11-0002-1

Claims (17)

  1. 一種依伐卡托(ivacaftor)之結晶形S2，其特徵在於包含在4.1、8.2、9.3、9.9、10.4、11.7、16.4及17.4° 2θ (± 0.2° 2θ)處之峰之X射線粉末繞射圖案。
  2. 如請求項1之依伐卡托之結晶形S2，其中該X射線粉末繞射圖案實質上與圖1一致。
  3. 如請求項1或2之依伐卡托之結晶形S2，其特徵進一步在於在加熱至約120℃時約3.0%之重量損失，如藉由熱重分析所量測。
  4. 如請求項1或2中任一項之依伐卡托之結晶形S2，其特徵進一步在於包含在約64℃、192℃及303℃處之三個吸熱峰及在約253℃處之一個放熱峰之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  5. 如請求項3之依伐卡托之結晶形S2，其中該熱重分析實質上與圖2一致。
  6. 如請求項4之依伐卡托之結晶形S2，其特徵進一步在於實質上與圖3一致之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  7. 一種製備如請求項 1之依伐卡托之結晶形S2之方法，該方法包含： a) 形成包含粗製依伐卡托及溶劑之溶液； b) 將反溶劑添加至該溶液以形成包含沈澱物之漿液； c) 分離該沈澱物；及 d) 將該沈澱物在100-140℃下乾燥，以獲得該依伐卡托之結晶形S2。
  8. 一種依伐卡托之結晶形S5，其特徵在於包含在4.3、4.6、10.0、18.3及18.8° 2θ (± 0.2° 2θ)處之峰之X射線粉末繞射圖案。
  9. 如請求項8之依伐卡托之結晶形S5，其中X射線粉末繞射圖案實質上與圖13一致。
  10. 如請求項8至9中任一項之依伐卡托之結晶形S5，其特徵進一步在於在加熱至約200℃時重量損失為約3-4%，如藉由熱重分析所量測。
  11. 如請求項8至9中任一項之依伐卡托之結晶形S5，其特徵進一步在於包含在約198℃及302℃處之兩個吸熱峰及在約226℃處之一個放熱峰之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  12. 如請求項10之依伐卡托之結晶形S5，其中該熱重分析實質上與圖14一致。
  13. 如請求項11之依伐卡托之結晶形S5，其特徵進一步在於實質上與圖15一致之差示掃描量熱法溫度記錄圖。
  14. 一種製備如請求項8之依伐卡托之結晶形S5之方法，該方法包含： a) 形成包含粗製依伐卡托及溶劑之溶液； b) 將反溶劑添加至該溶液以形成包含沈澱物之漿液； c) 分離該沈澱物；及 d) 將該沈澱物在55-65℃下乾燥，以獲得該依伐卡托之結晶形S5。
  15. 如請求項14之方法，其中該溶劑係丙酮及水之混合物。
  16. 如請求項14至15中任一項之方法，其中該溶劑係丙酮及水之混合物。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其中該丙酮包含約15體積%之量的水。
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